Міорелаксанти. Мінімальна альвеолярна концентрація

2.2.2. Інгаляційні анестетики та їх властивості

Ідеальний інгаляційний анестетик повинен мати наступні властивості: швидке надходження і виведення, хорошу керованість, достатню аналгезію і м'язову релаксацію без токсичних побічних дій. На жаль, відомі зараз інгаляційні анестетики не відповідають усім переліченим вимогам. За будь-якої інгаляційної анестезії в умовах проведення оперативного втручання можуть виникнути кардіопульмональні ускладнення різної вираженості. Чим вище доза інгаляційного анестетика, що застосовується, тим вираженіші ці ускладнення. Розглянемо загалом основні властивості інгаляційних анестетиків, що застосовуються у ветеринарній медицині, та дамо їх порівняльну характеристику.

Характеристика розподілу анестетиків у крові

Коефіцієнт розподілу анестетиків у крові – це міра розчинності інгаляційного анестетика. Чим вище розчинність газу, тим більшої площі він поширюється, і що більше цієї речовини надійшло в організм, то вище його парціальний тиск у крові. Чим вище розчинність інгаляційного анестетика, тим повільніше етап введення в анестезію, відповідно анестезія при цьому добре керована та зміни її глибини незначні. З практичної точки зору важливо, що фторотан або метоксифлуран в протилежність ізофлурану, севофлурану або дезфлурану мають більшу розчинність у крові. Ця властивість визначає повільне введення в сон, оскільки через швидку розчинність у крові парціальний тиск анестетика в альвеолах довго залишається на низькому рівні. Щоб настав необхідний сну рівень рівноваги анестетика між парціальним тиском в альвеолах і його напругою в крові, потрібен більший час. З цієї причини у метоксифлурану та фторотану етап введення в анестезію більш тривалий. Розчинність інгаляційних анестетиків, що застосовуються в даний час, знаходиться в наступній послідовності:

Характеристика розподілу анестетиків у тканинах

Коефіцієнти олія/газі олія/кровє мірою розчинності анестетика у жирах. З їхньою допомогою можна визначити концентрацію анестетика в жировій тканині, відповідно і в головному мозку після досягнення рівноваги в розподілі. Чим краща розчинність інгаляційного анестетика в жирах (тобто чим вище коефіцієнт розподілу олія/газ), тим менша концентрація анестетика, необхідна для підтримки анестезії.

Мінімальна альвеолярна концентрація

Значення мінімальної альвеолярної концентрації(МАС) – є експериментальна величина, яка кожної тварини має визначатися заново. Вона відображає ту концентрацію інгаляційного анестетика в альвеолах (наприкінці видиху), коли 50 % пацієнтів не реагують на розріз шкіри рухової реакцією. Чим нижче МАС інгаляційного анестетика, тим вища сила його дії. Незалежно від виду тварини, за величиною МАС анестетики прийнято розташовувати в наступному порядку:

Таким чином, при розподілі рівноваги для підтримки анестезії у тварини потрібно більше ізофлурану, ніж фторотану або метоксифлурану. Величина МАС знижується (тобто пацієнту потрібно менше інгаляційного анестетика) при одночасному використанні закису азоту, транквілізаторів або седативних засобів, анальгетиків, у старих тварин та з погіршеним загальним станом, зменшеним об'ємом крові або з вираженою гіпотонією, а також зі зниженою температурою тіла . Величина МАС підвищується при використанні медикаментів, що стимулюють ЦНС, при гіпертермії, стресі або болю, що передують операції.

Для сучасного знеболювання широке застосування у ветеринарії знайшли галоген-, хлор-, фтор- і бромсодержащие анестетики, що легко випаровуються. Пошуки «ідеального» інгаляційного анестетика йдуть шляхом удосконалення саме цих препаратів. Порівняльна характеристика севофлурану, ізофлурану та фторотану представлена ​​в табл. 9.

Таблиця 9

Порівняльна характеристика севофлурану, ізофлурану та фторотану

Властивості закису азоту N 2 O (звеселяючого газу)

Як інгаляційний анестетик закис азоту має низку переваг. Через свою аналгетичну дію знижує величину МАС інгаляційного анестетика (тобто потрібна менша витрата анестетика); має низьку розчинність у крові. Практично відсутня побічна дія на серцево-судинну систему. Прискорює введення в анестезію за допомогою подвійного газового та вентиляційного ефекту (див. нижче). Відсутня гальмівна дія на моторику шлунково-кишкового тракту.

До недоліків відносяться: поширення закису азоту в повітряний простір. У фазі виведення настає дифузійна гіпоксія, тобто при дифузії в альвеолах закис азоту витісняє повітря, що призводить до дефіциту кисню. При вході зменшується фракція 2 .

Застосування закису азоту протипоказане у таких випадках:

- Пневмоторакс;

- Розширення/заворот шлунка, підозра на кишкову непрохідність;

– стан гіпоксії у пацієнта (наприклад, при діафрагмальній грижі);

- Виражена анемія у пацієнта;

- Недотримання пацієнтом голодної дієти.

Закис азоту застосовується у концентрації до 60%. На початку анестезії є велика різниця концентрації N 2 O у крові та альвеолярному повітрі. Завдяки низькій розчинності закису азоту в крові, наростає її парціальний тиск в альвеолах і досягається швидке введення в анестезію (подвійний газовий ефект). Інші присутні в суміші інгаляційні анестетики захоплюються закисом азоту і концентруються в альвеолярному повітрі.

2.2.3. М'язові релаксанти

Для м'язової релаксації, що забезпечує іммобілізацію тварин при оперативних втручаннях, тривалий час застосовували препарати, основною фармакологічною дією яких був гіпнотичний (ефір, барбітурати, фторотан), аналгетичний (кетамін, буторфанол) або нейроплегічний (седативні, похідні бензоді). Хороша міорелаксація досягається введенням великих доз цих препаратів, що веде до некерованості компонентами загальної анестезії (пригнічення дихання, салівації, інших побічних ефектів) та ускладнень у післяопераційний період.

М'язові релаксанти периферичної дії

Класична міорелаксація забезпечується міорелаксантами периферичної дії. Вони забезпечують керованість лише одним компонентом – розслабленням м'язів. М'язові релаксанти периферичної дії перешкоджають нервово-м'язовій передачі у скелетній мускулатурі. Застосування міорелаксантів периферичної дії супроводжується паралічем діафрагми та допоміжної дихальної мускулатури, тому завжди необхідне проведення штучної вентиляції легень. Блокада після введення недеполяризуючих міорелаксантів периферичної дії досягається за допомогою припинення вироблення антихолінестерази. Перед застосуванням антихолінестеразних препаратів необхідно завжди давати антихолінергічні засоби. Це дозволить уникнути мускариноподібних побічних ефектів неостигміну, таких як брадикардія, гіпотензія чи салівація.

У будь-якому випадку м'язові релаксанти можуть застосовуватися у тварин тільки при вимкненій свідомості.

Відповідно до механізму дії розрізняють дві групи периферичних міорелаксантів:

Антидеполяризуючі(недеполяризуючі, конкурентні) м'язові релаксанти діють шляхом блокади нікотиноподібних холінорецепторів на руховому закінченні, деполяризації постсинаптичної мембрани за допомогою ацетилхоліну та нікотину. У ветеринарній анестезіології застосовують такі препарати цієї групи, як атракуріум, векуроніум, панкуроніум. Порівняльна характеристика властивостей цих трьох медикаментів наведено у табл. 10.

Таблиця 10

Порівняльна характеристика властивостей м'язових релаксантів периферичної дії, що недеполяризують.

Застосовуючи будь-який міорелаксант периферичної дії, необхідно усвідомлювати, що релаксована тварина повинна бути під ШВЛ і при цьому непросто оцінити дійсну глибину анестезії у тварини. Щоб мати можливість оцінити глибину анестезії, необхідно регулярно проводити вимірювання ЧСС та АТ. Не можна забувати, що м'язові релаксанти не викликають ані аналгезії, ані непритомності. При використанні міорелаксантів без анестетиків тварини перебувають у повній свідомості та чутливі до болю, але не можуть рухатися. Для виконання умов, що гарантують адекватну глибину анестезії, застосування міорелаксантів у тварини є доцільним у таких ситуаціях.

Якщо характер операції (наприклад, діафрагмальна грижа) вимагає проведення ШВЛ і тварина дихає всупереч роботі дихального апарату, асинхронний апарату рух грудної клітини неприємний для хірурга і створює велике навантаження на кровообіг тварини.

При переломах, репозиція у яких внаслідок м'язової контрактури утруднена, застосування міорелаксантів забезпечує повну міорелаксацію всіх м'язів і полегшує репозицію.

Внутрішньоочні операції вимагають центрального, повністю спокійного положення очного яблука. Це досягається лише застосуванням міорелаксантів периферичної дії.

У ситуаціях, коли треба бути повністю впевненим у релаксації пацієнта, судинної хірургії та мікрохірургії, коли захисний рух пацієнта в ході операції може мати фатальні наслідки.

Деполяризуючірелаксанти викликають більш тривалу та стійку деполяризацію, ніж ацетилхолін. До цієї групи препаратів відноситься сукцинілхолін (дитілін, листенон), який має швидку та короткочасну дію, кумулятивним ефектом не має.

Після внутрішньовенного введення в середньому через 10 - 20 с у тварин відзначається послідовна фібриляція мімічної мускулатури шиї, кінцівок, тулуба, міжреберних м'язів та діафрагми. У тварин із добре розвиненою мускулатурою ці фібриляції проявляються у вигляді судомних рухів. Ще через 20 – 40 секунд фібриляція припиняється, настає повне розслаблення скелетної мускулатури та виключення дихання – апное. Повне розслаблення (релаксація) м'язів триває 3-7 хв. Потім швидко протягом 60 – 90 секунд відновлюється м'язовий тонус і відновлюється самостійне дихання.

М'язові релаксанти центральної дії

М'язові релаксанти центральної дії призводять до розслаблення скелетної мускулатури. Вони відрізняються від міорелаксантів периферичної дії тим, що діють на рецептори ЦНС, а не на рухові закінчення. Місцем дії препаратів цієї групи є центри, відповідальні за регуляцію м'язового тонусу. Характерним для м'язових релаксантів центральної дії є те, що вони насамперед пригнічують полісинаптичні рефлекси. Крім того, вони ведуть до залежної від дози седації. Дихання не пригнічується (або пригнічується дуже незначною мірою) і, як правило, можна обійтися без ШВЛ. Часто застосовуваними у ветеринарній медицині міорелаксантами центральної дії є гуаіфенезин та бензодіазепіни.

Гуаіфенезінкомбінується у коней та жуйних з кетаміном або барбітуратами ультракороткої дії, часто застосовується на етапі введення у загальну анестезію. Це дозволяє зменшити потребу в анестетиках без виражених побічних дій на серцево-судинну та дихальну систему. Дуже сприятливою є комбінація кетаміну та гуаїфенезину. При використанні гуаіфенезину в концентрації вище 5% виникає небезпека гемолізу. Введення гуаіфенезину частіше призводить до розвитку тромбофлебіту, ніж застосування всіх інших седативних анестетиків.

Бензодіазепінизастосовуються у старих дрібних тварин із погіршеним загальним станом для передопераційної седації. У здорових тварин бензодіазепіни можуть викликати протилежну реакцію (наприклад собаки стають агресивними, кінь не може більше стояти) і в таких випадках не застосовуються. Бензодіазепіни є засобом вибору тварин з епілепсією або іншими хворобами, що супроводжуються судомами. Коли судоми не вдається усунути бензодіазепінами, тоді використовуються барбітурати.

Таким чином, застосування міорелаксантів допустиме лише на тлі седативного та гіпнотичного засобів. Після введення м'язових релаксантів має бути розпочато штучну вентиляцію легень. Компенсація дихання повинна продовжуватися до відновлення самостійного дихання.

2.2.4. Лікарські засоби для аналгезії

Аналгезія є ключовим компонентом для анестезіологічного забезпечення на всіх етапах оперативного втручання.

У підготовчий період при медикаментозній підготовці (премедикації) введення аналгетиків знижує поріг больової чутливості, і, отже, зменшує кількість анестетиків та їх можливі негативні на тварин.

Під час оперативних втручань застосування аналгезирующих засобів у найбільш травматичні моменти операції дозволяє здійснювати поверхневу анестезію, зводячи до мінімуму пригнічуючу дію загальних анестетиків на життєзабезпечуючі системи організму.

У післяопераційний період використання аналгетиків дозволяє раніше активізувати тварин і тим самим запобігти розвитку дихальних та гемодинамічних ускладнень. Спостереження показали, що, незважаючи на загальну анестезію, відбувається сенсибілізація провідних шляхів у ЦНС. Це призводить до сильних післяопераційних болів і позначається як wind up-феномен.

Для отримання адекватної аналгезії необхідно враховувати, що захисна реакція організму тварини на ушкодження (ноцицепцію) носить індивідуальний характер, що залежить від місця, ступеня, часу ушкодження тканин, особливості нервової системи, вихованості пацієнта, його емоційного стану на момент больового подразнення. Формування больового синдрому відбувається як у периферичному, і центральному рівнях нервової системи.

Для того щоб підібрати підходящий до кожного конкретного випадку знеболювання, необхідно згадати основні положення теорії виникнення і поширення болю, механізмів ноцицепції та антиноцицепції.

Ноцицепція включає 4 основні фізіологічні процеси (рис. 3):

- трансдукція -ушкоджуюча дія трансформується у вигляді електричної активності на закінчення чутливих нервів;

- трансмісія -проведення імпульсів по системі чутливих нервів через спинний мозок у таламокортикальну зону;

- Модуляція -модифікація ноцицептивних імпульсів у структурах спинного мозку;

- перцепція -фінальний процес сприйняття переданих імпульсів конкретним тваринам з його індивідуальними особливостями та формування відчуття болю.

Антиноцицепція може бути здійснена на будь-якому етапі поширення та сприйняття пошкоджуючих імпульсів. Адекватний захист від болю досягається одночасним призначенням аналгетиків периферичної та центральної дії.

Мал. 3. Механізм ноцицепції

Аналгезуючі засоби периферичної дії:

1) засоби, що запобігають утворенню медіаторів запалення – «малі» анальгетики:

– ненаркотичні анальгетики та нестероїдні протизапальні препарати (анальгін, амідопірин, аспірин, ортофен);

– інгібітори простагландиногенезу (кетопрофен, кеторолак, диклофенак);

– інгібітори кініногенезу (трасилол, контрикал);

2) засоби для поверхневої (термінальної) місцевої анестезії:

- Лідокаїн, дикаїн, суміш Гірша, хлоретил;

3) засоби для інфільтраційної анестезії:

- Новокаїн;

4) засоби для регіонарної (спинномозкової, епідуральної, провідникової – стовбурової, плексусної, гангліонарної) анестезії:

- Новокаїн, лідокаїн, тримекаїн.

Аналгезуючі засоби центральної дії:

1) наркотичні опіоїдні анальгетики та їх синтетичні замінники – «великі» анальгетики (морфін, омнопон, промедол, цептазоцин, бупренорфін, буторфанол);

2) стимулятори (агоністи) центральних α 2 -адренорецепторів – ксилавет, клофелін, детомідин (домосідан), роміфідин (сидів);

3) антагоністи NMDA-рецепторів (кетамін, тилетамін, фенциклідин).

Такий поділ засобів для знеболювання досить умовний, але виправданий, оскільки знання механізму дії дозволяє мінімізувати побічні дії аналгезуючих засобів і, використовуючи їх переваги, досягти найбільш оптимального знеболювання.

«Малі» та «великі» анальгетики відносяться до класичних парентерально застосовуваних засобів. Анальгетичні властивості мають α 2 -агоністи і кетамін. Місцеві анестетики також дуже добре пристосовані до переривання больових імпульсів, але їхнє застосування обмежене через складнощі, пов'язані з цілеспрямованим впливом та відносно короткою тривалістю дії.

«Малі» та «великі» анальгетики

Для лікування больового синдрому застосовуються «малі» та «великі» анальгетики. «Малі» анальгетики (анальгін, ортофен та ін.) не усувають болю середньої та сильної інтенсивності. При використанні у чистому вигляді, але у різних комбінаціях можуть принести тварині певне полегшення. Крім того, «малі» анальгетики мають протизапальну та жарознижувальну дію, що може мати значення при симптоматичному лікуванні в післяопераційному періоді.

«Великі» анальгетики (промедол, буторфанол та ін.) на перших етапах застосування можуть усунути болі практично будь-якої інтенсивності, але при їх тривалому використанні поступово розвиваються толерантність та звикання. «Великі» анальгетики, поряд з знеболюючими властивостями, мають також снодійну та седативну дії, що дає їм певні переваги перед іншими препаратами і пояснює їх застосування в клінічній практиці.

Щоб досягти ідеальної аналгезії, застосовується мультимодальне знеболювання, тобто комбіноване застосування різних груп анальгетиків. Таким чином, можна впливати на різні рівні виникнення та передачі больових відчуттів, що є найбільш сприятливим для пацієнта.

Сучасні нестероїдні протизапальні засоби, що належать до «малих аналгетиків», оцінюються згідно з їхньою здатністю запобігати утворенню медіаторів запалення (серотоніну, циклооксигенази, брадикініну та ін.). По дії на циклооксигеназу (СОХ) виділяють ізоензим СОХ 1 або СОХ 2 . Теоретично вибіркові СОХ 2 -інгібітори мають менші побічні дії. Проте клінічно це завжди так відбувається. Наприклад, якщо тварина реагує блюванням або шлунково-кишковою кровотечею на прийом будь-якого нестероїдного протизапального засобу, повинні бути проведені випробування з альтернативним препаратом. Часто один пацієнт переносить певний препарат краще, незалежно від його СОХ-виборчості. Небажані побічні дії є проблемою насамперед при тривалому застосуванні нестероїдних протизапальних засобів. До таких побічних дій належать подразнення та виразки у шлунково-кишковому тракті, кровотечі із уповільненим зсіданням крові, погіршення функції нирок через зниження ниркового кровотоку (небезпечно у післяопераційному періоді).

Нижче описано деякі нестероїдні протизапальні засоби з їх специфічними властивостями для певного виду тварин. У комбінації з опіоїдами можливе їх застосування перед операцією, що допоможе успішно боротися з сильним болем. Перші 4 препарати вже дуже давно є на ринку. Наступний за ними карпрофен відноситься до нового покоління нестероїдних протизапальних засобів.

Ацетилсаліцилова кислотазастосовується рідко. Коням (30-50 мг/кг перорально 2 рази на день) для гальмування агрегації тромбоцитів, наприклад, при гострому асептичному піддерматиті.

Метамізол (Novaminsulfonsäure)застосовується внутрішньовенно або внутрішньом'язово, насамперед для коней та продуктивних тварин; призначається додатково до відповідного сильного аналгетичного або жарознижувального компонента завдяки гарному спазмолітичному ефекту. Тривалість дії близько 4 годин після внутрішньовенного введення. Це ідеальний засіб для початкового знеболювання при коліках у коней (20 – 30 мг/кг внутрішньовенно або внутрішньом'язово), добре підходить і для інших видів тварин, небезпеки, що болі маскуються, немає. Дуже добре діє при закупорці стравоходу у великої рогатої худоби (ВРХ) та коней. При багаторазовому застосуванні можливе пригнічення функції кісткового мозку.

Фенілбутазонзастосовується внутрішньовенно або внутрішньом'язово насамперед для коней та продуктивних тварин. Викликає тривале незворотне гальмування циклооксигенази в запальному ексудаті і тим самим має дуже гарну жарознижувальну дію. Ідеальний при гострих запальних захворюваннях рухового апарату у всіх видів тварин (собакам по 10 мг/кг перорально 3 рази на день, через 3 дні доза знижується; коням по 4 мг/кг перорально 2 рази на день, через 2 дні доза наполовину зменшується на 1 тиж.). Анельгетична дія препарату та його терапевтичний ефект посилюються при сумісному застосуванні з бонхареном (див. Додаток 12). Не застосовується кішкам, оскільки дуже маленька терапевтична широта. Деякі породи поні мають підвищену чутливість до препарату.

Флуніксин (Flunixin)застосовується внутрішньовенно у всіх видів тварин. Це дуже сильний анальгетик, що діє около8чпри болях, пов'язаних з коліками насамперед коней (у дозі 1,1 мг/кг – внутрішньовенно). Симптоми можуть маскуватися, тому призначається лише у випадках, коли причина кольк відома.

Карпрофен (Rimadyl)застосовується підшкірно, внутрішньовенно та перорально всім видам тварин. Це новий протизапальний, дуже сильний тривалий анальгетик (18 - 24 год, по силі порівнянний з опіоїдами); Насамперед використовується для собак і кішок (4 мг/кг – підшкірно, внутрішньовенно 1 раз на день) з гострими соматичними болями (переломи тощо), післяопераційні болі знімаються карпрофеном перорально. Дози коням – 0,7 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на день, продуктивним тваринам 1 – 2 мг/кг внутрішньовенно (дорого), можливе також пероральне застосування.

Мелоксикам (Metacam)застосовується собакам та кішкам перорально або внутрішньовенно спочатку 0,2 мг/кг, потім 0,1 мг/кг кожні 24 год. Є сучасним протизапальним засобом (високо вибірковий інгібітор СОХ 2); дуже сильний, довготривалий анальгетик. Дуже добре пристосований для тривалого застосування.

Толфенамід (Tolfedine)застосовується собакам та кішкам внутрішньом'язово, підшкірно, перорально в дозі 4 мг/кг (не перед операцією), діє протягом 24 годин, але курс лише до трьох днів, оскільки препарат відносно токсичний. Ідеальний у випадках загострення хронічного запального процесу. Сучасний протизапальний засіб, тривалий анальгетик.

Ведапрофен (квадрісол)застосовується коням та собакам перорально або внутрішньовенно у дозі 0,5 – 2 мг/кг 2 рази на день. Сучасний протизапальний засіб (високо вибірковий інгібітор СОХ 2).

Кетопрофен (Romefen)застосовується собакам, кішкам, коням, коровам, свиням, верблюдам, щурам перорально в дозі 1,1 - 2,2 мг/кг насамперед при хронічних болях і як жарознижувальне. При операціях підшкірно собакам та кішкам, внутрішньовенно коням або внутрішньом'язово жуйним та свиням.

Наркотичні анальгетики, їх антагоністи та синтетичні замінники

За аналгетичною дією наркотичні аналгетики, що включають морфін і близькі до нього алкалоїди (опіати) і синтетичні сполуки, що мають опіатоподібні властивості (опіоїди), за вибірковістю та характером впливу на опіатні рецептори поділяються на кілька груп. Одні з них (морфін, промедол, фентаніл та ін) є «чистими» (повними) агоністами, тобто, впливаючи на рецептори, мають аналгетичну дію. Інші (налоксон) блокують зв'язування агоністів або витісняють їх із опіатних рецепторів. До третьої групи входять препарати змішаного типу дії – агоніст-антагоністи (пентазоцин, буторфанол). Четверту групу становлять часткові (парціальні) агоністи (бупренорфін). До цього часу виділялися 5 різних опіоїдних рецепторів. Їх властивості представлені у табл. 11.

Таблиця 11

Класифікація опіоїдних рецепторів

Висока щільність такого роду рецепторів є в лімбічній системі, спинному мозку, таламусі, гіпоталамусі, смугастому тілі та середньому мозку. Вони є також у шлунково-кишковому тракті, сечовивідних шляхах та інших органах з гладкою мускулатурою та у суглобах.

Опіоїди можуть мати також такі дії: спочатку блювотною дією, потім протиблювотною; підвищується тонус сфінктерів сечового та жовчного міхура; стимуляція блукаючого нерва: периферична вазодилатація, брадикардія; протикашльова дія; Часто спочатку посилена дефекація, потім запор.

Дія якогось опіоїду визначається зв'язуванням з різними рецепторами. Принципово, що опіоїдні агоніст-антагоністи і часткові агоністи мають не тільки найменші побічні дії, але й менш виражену аналгезію, ніж чисті агоністи. Отже, при дуже болючих втручаннях (торакотомія, операції на хребті) доцільно застосовувати чисті агоністи, для рутинних втручань достатньо агоністів-антагоністів або часткових агоністів. При вираженому пригніченні дихання, спричиненому передозуванням агоністів, можна використовувати агоніст-антагоністи або часткові агоністи. Завдяки цьому дихання знову нормалізується при аналгезії, що зберігається.

Різні види тварин можуть по-різному реагувати на той самий опіоїд, що, можливо, пов'язано з різним розподілом рецепторів. Перш ніж ветлікар застосує опіоїд, він повинен докладно ознайомитися зі специфічною дією та побічною дією препарату на той чи інший вид тварини.

Здебільшого опіоїди метаболізуються у печінці. У тварин із печінковою недостатністю необхідно застосовувати ці препарати у мінімальних дозах. Опіоїди долають плацентарний бар'єр та виділяються з молоком. При пологах вони повинні застосовуватися лише за умови, якщо новонародженим буде введено налоксон (чистий опіоїдний антагоніст), інакше настає загрозливе для життя пригнічення дихання.

Опіоїдні агоністи

Морфін (Vendal) -класичний еталонний аналгетик. Будучи «чистим» агоністом, він, зв'язуючись з опіатними рецепторами, має виражену аналгетичну дію. Одночасно має седативний ефект, який не завжди постійний і при повторних застосуваннях може змінитися руховим збудженням. Це обмежує можливість його тривалого застосування. Морфін стимулює парасимпатичну систему, що проявляється у пригніченні серцевих скорочень, у підвищенні тонусу гладкої мускулатури та сфінктерів. Цим пояснюється уповільнення евакуації харчових мас із шлунка, утруднення сечовипускання. При контролі анестезії необхідно пам'ятати, що звуження зіниць може залежати не тільки від глибини анестезії, але і від дії морфіну. Характерним для морфіну є пригнічення дихального центру.

Морфін швидко всмоктується як при внутрішньому прийомі, так і при підшкірному введенні. В організмі в основному окислюється в печінці (близько 90%), решта 10% виділяються з організму через нирки та шлунково-кишковий тракт у незмінному вигляді. Виявлено достовірне підвищення вільного морфіну у ослаблених, молодих та старих тварин. Цим пояснюється їхня висока чутливість до препарату.

У комбінації з барбітуратами на етапі введення при загальній анестезії можливе серйозне пригнічення дихання. Під час операції морфін можна застосовувати у малих дозах для поглиблення анестезії, профілактики шоку, потенціювання дії місцевих анестетиків. Для профілактики порушення дихання навіть при проведенні ендотрахеального наркозу з керованою вентиляцією не рекомендується вводити морфін пізніше ніж за 40 – 60 хв до кінця операції.

Побічна дія:

- Відносно сильне пригнічення дихання;

- у всіх видів тварин можливий викид гістаміну після внутрішньовенного введення, тому його застосовують внутрішньом'язово або підшкірно;

- Можливе збудження, дія препарату відносно коротка (близько 2 - 4 год);

– блювання у кішок та собак;

- гіпотермія у собак, гіпертермія у інших тварин;

- Сверблячка у собак;

- Спочатку дефекація, що змінюється запором;

- Проходить незначне зниження кров'яного тиску;

- Іноді спазми шлунково-кишкового тракту.

Для зменшення побічних явищ премедикацію обов'язково включати атропін, метацин або інші холінолітики. Для запобігання дихальним розладам необхідно мати апаратуру для проведення штучної вентиляції легень.

Омнопон (пантопон)містить 48 – 50 % морфіну та 29,9 – 34,2 % інших алкалоїдів. Склад омнопону визначає вдвічі меншу аналгетичну активність, але за рахунок інших алкалоїдів препарат має спазмолітичну та заспокійливу дію. Тому омнопон меншою мірою викликає характерні для морфіну побічні дії.

Промедол (тримеперидин)у 5 – 6 разів менш активний, ніж морфін за різних способів введення. Має подібну до морфіну фармакокінетику, але значно слабше пригнічує дихання. Відсутність спазмогенного ефекту зменшує можливість затримки сечовипускання та газів у кишечнику у післяопераційному періоді. Широко використовується в анестезіологічній практиці. Для премедикації вводять під шкіру або внутрішньом'язово 0,1-0,3 мг/кг маси тварини разом з атропіном (0,01 мг/кг) за 30-40 хв до операції. Для екстреної премедикації препарати вводять у вену. Під час операції введення дробових доз промедолу по 3 – 5 мг посилює аналгезію, дозволяє забезпечити більш поверхневу анестезію, зменшуючи витрати загальних анестетиків з метою аналгезії та міорелаксантів. У післяопераційному періоді промедол слід вводити лише після відновлення у тваринного самостійного дихання. Препарат вводять підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньо у дозах 0,2 – 0,4 мг/кг.

Промедол можна як засіб вибору при знеболюванні в акушерстві. Він дає певний родостимулюючий ефект, що сприятливо впливає на кровообіг у матці. Для знеболювання пологів підшкірно вводять 0,5 – 1 мл 1 % розчину при задовільному стані плода.

При роботі з промедолом необхідно мати напоготові апарат для допоміжного дихання.

Фентаніл (Durogesic)відрізняється дуже високою болезаспокійливою активністю, що у 50 – 100 разів перевершує морфій. При разовому введенні аналгезуюча дія розвивається швидко (через 3 – 10 хв при внутрішньом'язовому введенні) та короткочасно (15 – 30 хв), після чого фентаніл руйнується (в основному печінкою) та виводиться із сечею. Сильний, що швидко розвивається, але короткочасний ефект препарату послужив основою нейролептаналгезії. Для нейролептаналгезії фентаніл використовується у поєднанні з нейролептиками – препарат таламонал (дроперидол).

МІОРЕЛАКСАНТИ(грец. mys, my м'яз + лат. relaxare послаблювати, пом'якшувати; син. м'язові релаксанти) - лікарські засоби, що зменшують тонус кістякових м'язів і викликають у зв'язку з цим зниження рухової активності аж до повної знерухомленості.

Розрізняють М. центрального та периферичного типів дії.

До М. периферичної діївідносять курареподібні речовини (див.), які викликають релаксацію скелетних м'язів за рахунок блокади нервово-м'язової передачі (див. Синапс). Відповідно до характеру впливу на нервово-м'язову передачу серед препаратів цієї групи виділяють речовини деполяризуючого (дитилін та ін.), не деполяризуючого (тубокурарину диплацин, квалідил та ін.) та змішаного (діоксоній та ін.) типів дії. Крім того, до М. периферичної дії можна віднести фармакологічно активні сполуки, що мають прямий пригнічуючий вплив на тонус і скоротливість кістякових м'язів шляхом зниження виділення іонів Ca 2+ з саркоплазматичного ретикулуму м'язової тканини. На відміну від курареподібних засобів, такі сполуки пригнічують пряму збудливість скелетних м'язів і не впливають на нервово-м'язову передачу. Т. о., ці речовини можна розглядати як периферичні М. прямої міотропної дії.

До препаратів цієї групи відноситься дантролен (Dantrolene; 1 -[(5-арилфурфуріліден) аміно]-гідантоїн), який застосовується в мед. практиці гол. обр. у вигляді натрієвої солі (Dantrolene sodium; син. Dantrium). Поряд з релаксацією м'язів дантролен надає деякий пригнічуючий вплив на ц. н. с. Однак, на відміну від М. центрального типу дії, він не впливає на центральні механізми регуляції м'язового тонусу (див.). Чутливість різних груп кістякових м'язів до дантролену неоднакова (м'язи кінцівок чутливіші до його дії, ніж дихальна мускулатура). Препарат задовільно всмоктується за різних шляхів введення, і в т. ч. з жел.-киш. тракту, повільно метаболізується у печінці та виділяється нирками переважно у вигляді неактивних метаболітів та частково у незміненому вигляді. Період напіввиведення його з організму – бл. 9 год.

До М. центральної діївідносять так зв. міанезиноподібні (мефенезиноподібні) речовини, які за своїми властивостями і механізмом м'язово-розслаблюючої дії близькі до міанезину (мефенезину) - першому препарату цієї групи, впровадженому в мед. практику. За хім. структурі М. центральної дії можна поділити на такі групи: 1) похідні пропандіолу - міанезин, мепротан (див.), ізопротан (див.) та ін; 2) похідні оксазолідину – метаксолон, хлорзоаксазон; 3) бензодіазепіни - діазепам (див.), хлордіазепоксид (див.) та ін; 4) препарати різного хім. будови - орфенадрін та ін. Властивості М. центральної дії має також мідокалм.

В експерименті М. центральної дії зменшують спонтанну рухову активність тварин та знижують м'язовий тонус. У дуже високих дозах вони викликають млявий параліч скелетної мускулатури та апное, зумовлене релаксацією дихальних м'язів. У субпаралітичних дозах М. центральної дії усувають у тварин явища децеребраційної ригідності та гіперрефлексії, послаблюють судоми, що викликаються стрихніном та електричним струмом. Крім того, більшість М. центральної дії має седативні, а деякі препарати (напр., бензодіазепіни, мепротан) транквілізуючими властивостями і здатністю потенціювати дію снодійних і аналгетичних засобів.

На відміну від М. периферичної дії, центральні М. навіть у сублетальних дозах практично не впливають на нервово-м'язову передачу або пряму збудливість скелетних м'язів. Механізм м'язово-розслаблюючої дії препаратів цієї групи обумовлений їх пригнічуючим впливом на синаптичну передачу збудження в ц. н. с. Загальною властивістю центральних М. є здатність пригнічувати активність вставкових нейронів полісинаптичних рефлекторних шляхів спинного мозку і деяких вище лежачих відділів ц. н. с. У зв'язку з цим М. центральної дії активно пригнічують полісинаптичні рефлекси та суттєво не впливають на моносинаптичні рефлекси. Певне значення в механізмі дії центральних М. має також пригнічення гальмівних, що сходять, і полегшують впливів з боку низки надсегментарних структур (ретикулярна формація, підкіркові ядра) на рухові центри спинного мозку.

М. використовують у різних областях мед. практики з метою зниження тонусу скелетної мускулатури При цьому вибір препаратів для тієї чи іншої мети здійснюється з урахуванням широти їхньої міопаралітичної дії. Так, переважна більшість курареподібних речовин деполяризуючого, не деполяризуючого та змішаного типів дії, що мають малу широту міопаралітичної дії, використовують з метою тотальної міорелаксації гол. обр. в анестезіології, а також при лікуванні правця та для профілактики травматичних ускладнень при проведенні електросудомної терапії.

Центральні М., дантролен і курареподібні засоби з числа третинних амінів - мелліктин (див.) та ін - мають велику широту міопаралітичної дії, що дозволяє використовувати їх з метою зниження м'язового тонусу без пригнічення або виключення спонтанного дихання. Такі препарати використовують при захворюваннях, що супроводжуються патолом, підвищенням тонусу скелетних м'язів. У неврол, практиці, напр., їх застосовують при спастичних станах різного походження (церебральні та спинномозкові паралічі, хвороба Літтла, спастична кривошия та ін.). М. центральної дії застосовують також при м'язових контрактура травматичного або запального (напр., При ревматичних захворюваннях) походження. Застосування препаратів цієї групи при зазначеній патології сприяє не тільки зменшенню больових відчуттів у м'язах ураженої області (внаслідок зниження тонусу м'язів), але й дозволяє більш ефективно здійснювати реабілітацію хворих, тому що усунення контрактур полегшує проведення ліків. фізкультури. В анестезіол, практиці М. центральної дії та дантролен використовують відносно рідше, ніж курареподібні речовини, та застосовують за іншими показаннями.

Побічний вплив М. центральної дії та дантролену проявляється гол. обр. слабкістю, сонливістю, запамороченням, диспептичними розладами. Можлива поява алергічних реакцій. Зазначені препарати не слід призначати під час роботи особам, професія яких вимагає точних і швидких психічних і рухових реакцій (водії транспорту та ін).

Застосування міорелакеантів в анестезіології

В анестезіології для досягнення глибокої м'язової релаксації при проведенні оперативних втручань, деяких діагностичних процедур і штучної вентиляції легень використовують препарати з групи курареподібних речовин. Залежно від передбачуваної тривалості оперативного втручання або діагностичної процедури, вибір окремих курареподібних препаратів проводять з урахуванням тривалості їх дії. Так, для короткочасної (протягом декількох хвилин) міорелаксації (при інтубації трахеї, вправленні вивихів, репозиції кісткових уламків, короткочасних операціях та діагностичних процедурах) доцільно використовувати курареподібні препарати короткої дії, напр, дитилін, тубокурарин (див.). анатруксоній (див.), павулон та ін; Препарати з великою тривалістю дії застосовують гол. обр. для підтримки тривалої міорелаксації протягом операцій під наркозом з керованим диханням, при штучній вентиляції легких, складних та тривалих діагностичних процедур. Дитилін для досягнення тривалої міорелаксації може бути використаний лише за умови його введення фракційним способом або методом краплинної інфузії. За допомогою курареподібних препаратів можна викликати тотальну або часткову блокаду нервово-м'язової передачі. До тотальної блокади вдаються під час тривалих операцій, що потребують глибокої міорелаксації та виконуються, як правило, в умовах ендотрахеальної загальної анестезії (див. Інгаляційний наркоз).

У випадках, коли не потрібна тотальна міорелаксація. Однак у ході операції може знадобитися розслаблення м'язів певної частини тіла (живота, кінцівок), здійснюють часткову блокаду скелетної мускулатури запровадженням малих доз курареподобних препаратів. Найбільш зручні для цього препарати не деполяризуючого типу дії.

У зв'язку із збереженням спонтанного дихання оперативні втручання у разі можуть бути виконані під масковим наркозом за умови ретельного спостереження станом газообміну і готовності компенсувати нею порушення допоміжної чи штучної вентиляцією легких (див. Штучне дихання). Методика проведення тотальної міорелаксації при наркозі, який проводиться за допомогою спеціальних масок (див. Маска для наркозу) без інтубації трахеї, широкого поширення не набула.

При комбінованому застосуванні курареподібних препаратів слід пам'ятати, що введення звичайної дози недеполяризуючих речовин (напр., тубокурарину) після неодноразових ін'єкцій дитиліну викликає глибший і триваліший нервово-м'язовий блок, ніж у звичайних умовах. Багаторазове введення дитиліну після застосування недеполяризуючих препаратів у звичайних дозах слідом за короткочасним антагонізмом призводить до поглиблення нервово-м'язового блоку конкурентного типу та затягування періоду відновлення м'язового тонусу та дихання. Для оцінки характеру нервово-м'язової блокади, що викликається курареподібними препаратами, може бути використаний метод електроміографії (див.). Електроміографічно недеполяризаційний нервово-м'язовий блок характеризується поступовим зниженням амплітуди потенціалу дії м'яза без попереднього полегшення нервово-м'язової передачі та м'язових фасцікуляцій, вираженим песимумом частоти подразнення та феноменом посттетанічного полегшення. Для деполяризаційного (двофазного) нервово-м'язового блоку характерно минуще полегшення нервово-м'язової передачі, що супроводжується м'язовими фасцікуляціями, та швидкий подальший розвиток нервово-м'язового блоку. У першій фазі амплітуда одиночного потенціалу дії м'яза знижена, тетанус стійкий, феномен посттетанічного полегшення відсутня. У другій фазі виявляються більш менш виражені песимум частоти подразнення і феномен посттетанічного полегшення нервово-м'язової передачі. Електроміографічні ознаки другої фази відзначаються вже при першому введенні дитиліну та діоксонію, а зі збільшенням числа ін'єкцій вираженість та стійкість цих ознак зростають.

Застосування курареподібних препаратів при міастенії є особливою проблемою. Хворі на міастенію (див.) надзвичайно чутливі до препаратів деполяризуючого типу. Введення ним стандартної дози дитиліну призводить до розвитку двофазного нервово-м'язового блоку з яскраво вираженими ознаками другої фази, у зв'язку з чим повторні ін'єкції препарату можуть призвести до надмірно тривалої та глибокої міорелаксації, порушення відновлення дихання та м'язового тонусу. При оперативному лікуванні міастенії набула поширення методика аутокураризації, що полягає у зниженні дози або скасуванні антихолінестеразних засобів перед операцією, використанні мінімальної дози дитиліну при інтубації та проведенні гіпервентиляції під час операції, що дозволяє уникнути повторних введень цього препарату або обмежитися мінімальними його дозами.

Абсолютних протипоказань до застосування курареподібних засобів немає, проте при деяких захворюваннях можуть бути протипоказані окремі препарати даної групи. Тому велике значення має раціональний та обґрунтований вибір курареподібних препаратів з урахуванням характеру основного та супутніх захворювань. Так, у хворих з нирковою недостатністю, порушеннями водно-електролітної рівноваги, ацидозом, гіпопротеїнемією відзначається підвищена чутливість до М. із групи курареподібних речовин недеполяризуючого типу дії (тубокурарин та ін.), а також до курареподібних препаратів змішаного типу дії (діоксонію та ін.). ) у зв'язку з порушенням розподілу та елімінації цих препаратів. Частою причиною незвичайно тривалої дії дитиліну є зниження активності псевдохолінестерази - ферменту, що здійснює гідроліз цього препарату (при генетичних дефектах ферменту, захворюваннях печінки, злоякісних новоутвореннях, хрон, нагноєльних процесах, кровотечах, виснаженні). Небажано застосовувати дитилін під час очних операцій та у хворих з підвищеним внутрішньочерепним тиском у зв'язку з його здатністю підвищувати внутрішньоочний та внутрішньочерепний тиск. Застосування дитиліну небезпечно також в осіб із великими опіками, параплегією, тривалою іммобілізацією.

Ускладнення при застосуванні курареподібних засобів значною мірою обумовлюються нераціональним вибором препаратів для даного хворого, а також застосуванням препаратів без урахування характеру їхньої взаємодії між собою та з препаратами з інших груп лікарських засобів. Найчастішим ускладненням при застосуванні курареподібних засобів в анестезіології є продовжене апное – надзвичайно тривале пригнічення дихання та м'язового тонусу після використання середньої дози препарату. Після введення препаратів конкурентного типу, а також діоксонія продовжене апное може розвинутися у хворих з нирковою недостатністю, ацидозом, порушеннями водно-електролітної рівноваги, гіповолемією і в результаті потенціюючого впливу деяких препаратів (загальних і місцевих анестетиків, гангліоблокаторів, хіні -адреноблокаторів). Неодноразові ін'єкції дитиліну, що передують введенню тубокурарину, також можуть сприяти розвитку продовженого апное. Міопа-ралітична дія дитиліну чітко потенціюють антихолінестеразні засоби, пропанідид, аміназин, цитостатики (циклофосфан, сарколізин), трасилол. Крім того, причиною сповільненого відновлення дихання та м'язового тонусу після застосування дитиліну можуть стати гіперкапнія (див.) та дихальний ацидоз (див.). Для декураризації широко використовують антихолінестеразні засоби (прозерин, галантамін та ін), що блокують холінестеразу і сприяють тим самим накопиченню ацетилхоліну в нервово-м'язових синапсах, що призводить до полегшення нервово-м'язової передачі, нормалізації дихання та м'язового тонусу. Можливе також застосування засобів, що збільшують синтез та виділення ацетилхоліну в нервово-м'язових синапсах (джермін, пімадин та менш ефективні гідрокортизони, пантотенат кальцію).

Грізним, хоч і порівняно рідкісним ускладненням, пов'язаним із застосуванням курареподібних речовин, є рекураризація. Під рекураризацією розуміють поглиблення залишкової міорелаксації аж до апное або різкого пригнічення дихання, яке розвивається, як правило, в перші дві години після операції під впливом ряду факторів, що порушують розподіл, метаболізм і елімінацію препаратів. До таких факторів відносяться дихальний і метаболічний ацидоз, порушення водно-електролітної рівноваги, гіповолемія, артеріальна гіпотонія, вплив деяких препаратів (антибіотиків з групи аміноглікозидів, хінідину, трасилолу, циклофосфану), неадекватна декуразізація антихолін.

Після введення дитиліну і, меншою мірою, діоксонія відбувається звільнення помітних кількостей калію зі скелетних м'язів у позаклітинну рідину, внаслідок чого нерідко розвивається минуща брадикардія, рідше – атріовентрикулярний блок, дуже рідко – асистолія (останні два ускладнення описані тільки після застосування дитиліну).

Тубокурарин і квалідил мають здатність звільняти гістамін, у зв'язку з чим відзначається минуща тахікардія, що не вимагає звичайного спеціального лікування. До рідкісних ускладнень, пов'язаних із застосуванням тубокурарину та інших курареподібних речовин недеполяризуючої дії, відноситься так зв. прозериностійка кураризація. Зазвичай причиною неефективності антихолінестеразних засобів, застосованих з метою декураризації, є їхнє введення на тлі дуже глибокої блокади нервово-м'язової передачі або на тлі метаболічного ацидозу. Описано випадки прозериностійкої кураризації після застосування середньої дози тубокурарину на тлі неодноразового попереднього введення дитиліну.

Лікування ускладнень: забезпечення адекватної штучної вентиляції легенів аж до відновлення нормального м'язового тонусу та усунення причин ускладнення.

В анестезіології М. використовують і за іншими показаннями. Так, М. центральної дії, що мають виражену транквілізуючу дію, напр, діазепам, мепротан, можна використовувати як засоби для премедикації перед наркозом (див.). Мідокалм застосовують під час проведення електроанестезії (див.). Діазепам у комбінації з наркотичним анальгетиком фентанілом застосовують для цілей так зв. атаралгезії (збалансованої анестезії) при проведенні деяких оперативних втручань. Крім того, М. центральної дії іноді використовують для придушення м'язового тремтіння і зниження теплопродукції при гіпертермічному синдромі (див.). Здатність купірувати прояви цього синдрому, що виникає іноді після застосування інгаляційних анестетиків (напр., фторотану) і дитиліну, має також дантролен.

Бібліографія:Харкевич Д. А. Фармакологія курареподібних засобів, М., 1969; pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman a. A. Gilman, p. 239, N. Y. a. o., 1975; Physiological pharmacology, ed. by W. S. Root a. F. G. Hoffmann, v. 2, p. 2, N. Y.-L., 1965; PinderR.M. a. o. Dantrolene sodium, на думку своїх фармакологічних властивостей і терапетичної ефективності в spasticity, Drugs, v. 13, p. 3, 1977.

В. К. Муратов; В. Ю. Словентантор, Я. М. Хмелевський (анест).

У медицині досить часто бувають ситуації, коли потрібно розслабити м'язові волокна. Для цього застосовують введені в організм, блокують нейром'язові імпульси, і поперечнополосата мускулатура розслабляється.

Ліки цієї групи використовують часто в хірургії, для зняття судом, перед вправленням вивиху суглоба і навіть при загостреннях остеохондрозу.

Механізм дії препаратів

При сильних больових відчуттях у м'язах може виникати спазм, в результаті обмежуються рухи у суглобах, що може призвести до повної нерухомості. Особливо гостро це питання стоїть при остеохондрозі. Постійний спазм заважає правильному функціонуванню м'язових волокон і, відповідно, лікування розтягується на невизначений термін.

Щоб привести загальне самопочуття хворого на нормальний стан, призначають міорелаксанти. Препарати при остеохондрозі цілком здатні розслабити м'язи та зменшити запальний процес.

З огляду на властивості міорелаксантів можна сказати, що вони знаходять своє застосування на будь-якій стадії лікування остеохондрозу. Більше ефективно при їх застосуванні протікають такі процедури:

• Масаж. Розслаблені м'язи найбільше добре відгукуються на вплив.
• Мануальна терапія. Ні для кого не секрет, що вплив лікаря тим ефективніший і безпечніший, чим більш розслаблені м'язи.
• Фізіотерапевтичні процедури.
• Посилюється дія знеболювальних препаратів.

Якщо у вас часто трапляються або ви страждаєте на остеохондроз, то не варто самостійно собі прописувати міорелаксанти, препарати цієї групи повинні призначатися тільки лікарем. Справа в тому, що вони мають досить великий перелік протипоказань і побічних ефектів, тому тільки лікар може підібрати вам ліки.

Класифікація міорелаксантів

Поділ препаратів цієї групи на різні категорії можна розглядати з різних поглядів. Якщо говорити про те, які бувають міорелаксанти, класифікація існує різна. Аналізуючи механізм на організм людини, можна розрізнити всього два виду:

1. Препарати периферичної дії.
2. Центральні міорелаксанти.

Ліки можуть мати різний за тривалістю вплив, залежно від цього виділяють:

• Ультракороткої дії.
• Короткого.
• Середній.
• Тривалого.

Тільки лікар може точно знати, який препарат вам підійде краще в кожному конкретному випадку, тому не займайтеся самолікуванням.

Периферичні міорелаксанти

Чи здатні блокувати нервові імпульси, які проходять до м'язових волокон. Знаходять досить широке застосування: під час наркозу, судомах, паралічі під час правця.

Міорелаксанти, препарати периферичної дії, можна поділити на такі групи:

Всі ці ліки впливають на холінорецептори у скелетних м'язах, тому й ефективні при м'язових спазмах та болях. Діють вони досить м'яко, що дозволяє їх використовувати за різних хірургічних втручань.

Ліки центральної дії

Міорелаксанти цієї групи можна ще поділити на такі види, враховуючи їх хімічний склад:

1. Похідні гліцерину. Це "Мепротан", "Прендерол", "Ізопротан".
2. На основі бензімідазолу - "Флексін".
3. Змішані препарати, наприклад, "Мідокалм", "Баклофен".

Центральні міорелаксанти здатні блокувати рефлекси, що мають багато синапсів у м'язовій тканині. Роблять це вони шляхом зниження активності вставних нейронів у спинному мозку. Ці ліки не тільки розслаблюють, а мають ширший вплив, з чим пов'язане їх застосування при лікуванні різних захворювань, що супроводжуються підвищеним тонусом м'язів.

Дані міорелаксанти практично не впливають на моносинаптичні рефлекси, тому їх можна застосовувати для зняття і при цьому не вимикати дихання.

Якщо вам призначено міорелаксанти (препарати), назви можете зустріти такі:

• "Метакарбамол".
• "Баклофен".
• "Толперизон".
• "Тизанідин" та інші.

Починати прийом препаратів краще під контролем лікаря.

Принцип використання міорелаксантів

Якщо говорити про застосування даних препаратів в анестезіології, можна відзначити такі принципи:

1. Використовувати міорелаксанти необхідно, тільки коли пацієнт непритомний.
2. Застосування таких ліків значно полегшує штучну вентиляцію легень.
3. Зняти ще не найголовніше, основне завдання – це проведення комплексних заходів для здійснення газообміну та підтримки кровообігу.
4. Якщо використовуються міорелаксанти під час анестезії, це не виключає застосування анестетиків.

Коли в медицину міцно увійшли препарати цієї групи, можна було сміливо говорити про початок нової ери в анестезіології. Їх використання дозволило одночасно вирішувати кілька завдань:

Після впровадження в практику таких ліків анестезіологія одержала можливість стати самостійною галуззю.

Область застосування міорелаксантів

Враховуючи те, що речовини з цієї групи ліків мають значний вплив на організм, вони знаходять широке застосування в медичній практиці. Можна перерахувати такі напрямки:

1. При лікуванні неврологічних захворювань, що супроводжуються підвищеним тонусом.
2. Якщо застосовувати міорелаксанти (препарати), біль у попереку також відступить.
3. Перед хірургічним втручанням у черевну порожнину.
4. Під час проведення складних діагностичних процедур за деяких захворювань.
5. У процесі електросудомної терапії.
6. Під час проведення анестезіології без відключення природного дихання.
7. Для профілактики ускладнень після травмування.
8. Міорелаксанти (препарати) при остеохондрозі часто призначають пацієнтам.
9. Для полегшення процесу відновлення після
10. Наявність міжхребцевої грижі також є показанням прийому міорелаксантів.

Незважаючи на такий великий список використання цих препаратів, не варто їх призначати самостійно, без консультації з лікарем.

Побічні ефекти після прийому

Якщо вам призначили міорелаксанти (препарати), біль у попереку повинен обов'язково дати вам спокій, тільки при прийомі даних ліків можуть спостерігатися побічні дії. На деякі можна і є і більш серйозні, серед них варто відзначити такі:

• Зниження концентрації уваги є найбільш небезпечним для людей, що сидять за кермом автомобіля.
• Зниження артеріального тиску.
• Підвищена нервова збудливість.
• Нічне нетримання сечі.
• Алергічні прояви.
• Проблеми з боку шлунково-кишкового тракту.
• Судомні стани.

Особливо часто ці прояви можна діагностувати при неправильному дозуванні препаратів. Особливо це стосується антидеполяризуючих ліків. Терміново необхідно припинити їх прийом та звернутися до лікаря. Зазвичай призначають внутрішньовенно розчин неостигміну.

Деполяризуючі міорелаксанти у цьому відношенні більш нешкідливі. При їх скасуванні спостерігається нормалізація стану пацієнта і використання медикаментів для усунення симптомів не потрібно.

Слід обережно приймати ті міорелаксанти (препарати), назви яких вам незнайомі. І тут краще проконсультуватися з лікарем.

Протипоказання до застосування

Прийом будь-яких ліків необхідно починати лише після консультації з лікарем, а ці ліки тим паче. Вони мають цілий список протипоказань, серед них можна відзначити:

1. Не можна приймати їх людям, які мають проблеми з нирками.
2. Протипоказаний прийом вагітним жінкам і матерям, що годують.
3. Психологічні розлади.
4. Алкоголізм.
5. Епілепсія.
6. Хвороба Паркінсона.
7. Печінкова недостатність.
8. Дитячий вік віком до 1 року.
9. Виразкова хвороба.
10. Міастенія.
11. Алергічні реакції на препарат та його складові.

Як бачимо, міорелаксанти (препарати) мають багато протипоказань, тому не варто ще більше завдавати шкоди своєму здоров'ю та починати їх прийом на свій страх та ризик.

Вимоги до міорелаксантів

Сучасні препарати повинні бути не тільки ефективними в плані зняття м'язового спазму, а й відповідати деяким вимогам:

Одним із таких препаратів, який практично відповідає всім вимогам, є "Мідокалм". Напевно, тому він у медичній практиці використовується вже понад 40 років, причому не лише у нашій країні, а й у багатьох інших.

Серед центральних міорелаксантів він істотно відрізняється від інших на краще. Цей препарат впливає відразу на кількох рівнях: знімає посилену імпульсацію, пригнічує формування у больових рецепторах, уповільнює проведення гіперактивних рефлексів.

В результаті прийому препарату не тільки знижується м'язова напруга, а й спостерігається його судинорозширювальна дія. Це, мабуть, єдині ліки, які знімають спазм м'язових волокон, але при цьому не викликає м'язової слабкості, а також не взаємодіють з алкоголем.

Остеохондроз та міорелаксанти

Це захворювання досить поширене у світі. Наш спосіб життя поступово призводить до того, що з'являються болі в спині, на які ми намагаємось не реагувати. Але настає такий момент, коли біль уже не можна ігнорувати.

Ми звертаємося до лікаря за допомогою, але дорогоцінний час часто вже втрачено. Виникає питання: "А чи можна використовувати міорелаксанти при захворюваннях опорно-рухового апарату?"

Оскільки одним із симптомів остеохондрозу є м'язовий спазм, тобто сенс говорити про використання препаратів для розслаблення спазмованих м'язів. Під час терапії найчастіше застосовують такі лікарські препарати із групи міорелаксантів.

У терапії зазвичай прийнято приймати кілька препаратів одночасно. Це передбачено для того, щоб можна було відразу виявити побічні ефекти, якщо такі виявлятимуться, та призначити інші ліки.

Практично всі препарати випускаються у формі таблеток, а й ін'єкції. Найчастіше при сильному спазмі та вираженому больовому синдромі для екстреної допомоги призначають другу форму, тобто у вигляді уколів. Діюча речовина швидше проникає в кров і починає свою лікувальну дію.

Таблетки зазвичай не приймають на голодний шлунок, щоб не завдати шкоди слизовій оболонці. Запивати треба водою. Як уколи, і таблетки призначають приймати двічі на день, якщо немає особливих рекомендацій.

Використання міорелаксантів лише тоді принесе бажаний ефект, якщо вони застосовуються у комплексній терапії, обов'язково поєднання з фізіотерапевтичними процедурами, лікувальною гімнастикою, масажем.

Незважаючи на їх високу ефективність, приймати ці препарати не варто без попереднього консультування з лікарем. Ви не можете самостійно визначати, які ліки підійде у вашому випадку і принесе більший ефект.

Не забувайте, що є безліч протипоказань та побічних ефектів, які також не варто скидати з рахунків. Тільки грамотне лікування дозволить вам назавжди забути про біль і спазмовані м'язи.

480 руб. | 150 грн. | 7,5 дол. ", MOUSEOFF, FGCOLOR, "#FFFFCC", BGCOLOR, "#393939");" onMouseOut="return nd();"> Дисертація - 480 руб., доставка 10 хвилин, цілодобово, без вихідних та свят

Ларіна Юлія Вадимівна. Фармако- токсикологічна оцінка міорелаксанту адилінсульфаму: дисертація... кандидата біологічних наук: 16.00.04 / Ларіна Юлія Вадимівна; [Місце захисту: ФДМ "Федеральний центр токсикологічної та радіаційної безпеки тварин"]. - Казань, 2009. - 117 с.: іл.

Вступ

2. Огляд літератури

2.1 Історія застосування міорелаксантів 9

2.2 Класифікація міорелаксантів за механізмом дії 12

2.3 Нові міорелаксанти та проблеми використання їх у ветеринарії 29

3. Матеріал та методи дослідження 3 5

4. Результати власних досліджень

4.1 Визначення гострої токсичності адилінсульфаму та особливості прояву міорелаксації у різних видів тварин 42

4.2 Визначення кумулятивних властивостей адилінсульфаму 47

4.3 Вплив адилінсульфаму на морфологічні та біохімічні показники крові 49

4.4 Вивчення ембріотоксичних, тератогенних та мутагенних властивостей адилінсульфаму 50

4.5 Оцінка нешкідливості м'яса, отриманого від тварин, убитих за допомогою адилінсульфаму 56

4.6 Оцінка небезпеки тимчасової іммобілізації вагітних самок 60

4.7 Визначення стабільності препарату при зберіганні 65

4.8 Випробування препарату адилінсульфаму на стерильність та пірогенність 66

4.9 Випробування на наявність у адилінсульфаму алергічних та дратівливих властивостей 68

4.10 Розробка методу індикації адилінсульфаму в розчинах, органах та тканинах тварин 69

4.11 Відпрацювання лікарської форми адилінсульфаму 74

4.12 Скринінг потенційних антагоністів 76

5. Обговорення результатів 90

Список використаної літератури 101

Додатки 120

Введення в роботу

Актуальність теми. Застосування засобів для тимчасового знерухомлення тварин - міорелаксантів є однією з актуальних проблем при роботі з "домашніми і" дикими-тваринними наданням лікувальної допомоги, відлові, міченні або транспортуванні (Стоув К.М., 1971; Чижов М.М., 1992 ; Jalanka Н.Н., 1992). Вони ж у великих дозах застосовуються як засоби масового безкровного забою тварин, що захворіли або підозрілі на захворювання, у практиці попередження та ліквідації епізоотії, коли збудниками є особливо небезпечні інфекції (ящур, сибірка та ін.). Безкровний метод забою незамінний у хутровому звірівництві для одержання повноцінного якісного хутра (Ільїна О.Д., 1990). Крім того, досі залишається невивченою проблема можливості використання в їжу м'яса продуктивних сільськогосподарських та мисливських тварин, які були вбиті або випадково загинули з використанням міорелаксантів, що деполяризують (Макаров В. А., 1991).

У нашій країні давно відомо застосування для знерухомлення тварин отриманого в 1958 р дитиліну, що відноситься до міорелаксантів, що деполяризують (Харкевич Д. А., 1989). Препарати цієї групи спочатку викликають активізацію Н-холінорецепторів, у результаті якої виникає стійка деполяризація постсинаптичної мембрани, після чого настає розслаблення кістякових м'язів.

В даний час застосування дитиліну у практиці тваринництва утруднено, у зв'язку зі складністю його придбання та виробництва, оскільки для цього необхідно імпортувати вихідний реагент – хлористий метил. Він має деякі побічні ефекти при використанні його для тимчасового знерухомлення тварин, а саме: мала широта міопаралітичної дії – коефіцієнт безпеки; і, крім того, у великих кількостях препарат обмежено розчиняється у воді, що ускладнює його використання на великих тваринах та при низьких температурах (Сергєєв П.В., 1993; Царев А., 2002).

В останні роки з'являлися публікації про нових міорелаксантів - пірокурин і амідокурин, які мають значно більшу «широту міорелаксуючої дії» в порівнянні з відомими і застосовувалися раніше і тепер d-тубокурарин, дитиліном та їх аналогами (Харкевич Д.А., 1989; Чижов; . М., 1992). Однак поки що інформація про них мізерна і недостатня для судження про їхню перспективність і доступність.

Також у ветеринарній практиці набув широкого поширення ксилазин, який за механізмом дії відноситься до агоністів альфа2-адренорецепторів і, за деякими даними (Sagner G., Haas G., 1999), викликає тварин сноподібний стан, тобто. як би дозволяє їх розбудити. Однак, саме тривале пробудження, як і відсутність антагоністів, нерідко вказується як недоліки рецептур на основі як ксилазину, так і його пізніших аналогів з числа альфагадренорецепторних агоністів - детомідину та медетомідину (Jalanka Н.М., наведені літературні дані вказують на необхідність удосконалення Фактори ефективності, надійності, економічності, доступності в практиці їх використання в даний час набувають вирішального значення.

У зв'язку з цим пошук нових ефективних та безпечних препаратів є актуальним завданням теоретичної та практичної ветеринарної медицини.

У ФДМ «ФЦТРБ-ВНИВИ» накопичено досвід тимчасового знерухомлення та забою тварин за допомогою деполяризуючих міорелаксантів – дитиліну та його структурного аналога адиліну.

Новий міорелаксант цієї групи адилинсульфам був синтезований Р.Д.Гареевым і співавторами як більш технологічного, дешевого і стабільного аналога дитилина і адилина.

Мета дослідження: "" фармако-токсикологічна оцінка адилінсульфаму та експериментальне обґрунтування можливості застосування його у ветеринарії як потенційного лікарського засобу ветеринарної медицини для тимчасового, передзабійного знерухомлення та безкровного забою тварин.

Завдання дослідження. Для досягнення мети було поставлено такі завдання:
. визначити параметри гострої токсичності та специфічної міорелаксуючої активності адилінсульфаму для різних видів тварин;
. оцінити безпеку застосування адилінсульфаму, включаючи токсичність при вступі всередину та віддалені наслідки (ембріотоксичність, тератогенність, постнатальний розвиток та ін.) на лабораторних тваринах за прийнятими критеріями;
. вивчити стабільність препарату при зберіганні, його фармакодинаміку та фармакокінетику в організмі тварин;
. на підставі результатів досліджень розробити проект нормативної документації та інструкцію щодо застосування адилінсульфаму у ветеринарії.

Наукова новизна. Вперше на лабораторних, домашніх та деяких видах продуктивних тварин вивчено токсичність та специфічну ефективність та безпеку застосування адилінсульфаму для тимчасового, передзабійного знерухомлення та безкровного забою тварин. Розроблено метод тонкошарової хроматографії для визначення препарату в органах та тканинах тварин, за допомогою якого вивчено фармакокінетику адилінсульфаму в організмі тварин та встановлено високу швидкість його метаболізму. При скринінгу потенційних антидотів і коректорів вперше виявлено 4 сполуки – антагоністи, які запобігають загибелі тварин після введення їм летальних доз адилінсульфаму.

Практична цінність. На підставі результатів досліджень пропонується для ветеринарної практики-новий лікарський засіб - адилінсульфам для безкровного забою і знерухомлення тварин.

Отримані експериментальні дані використані при складанні проектів нормативних документів: лабораторного регламенту, ТУ та Інструкції щодо застосування препарату, які будуть представлені для держреєстрації аділінсульфаму. застосування адилінсульфаму для тимчасового, передзабійного знерухомлення та безкровної евтаназії тварин;
. обґрунтування нешкідливості та технології застосування адилінсульфаму у ветеринарії.

Апробація роботи. Результати досліджень з теми дисертації доповідені, обговорені та схвалені на наукових сесіях ФДМ «ФЦТРБВНІВІ» за підсумками НДР за 2005-2008 рр.; на міжнародній науковій конференції «Токсикози тварин та актуальні проблеми хвороб молодняку», Казань – 2006 р; науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців «Актуальні проблеми ветеринарії», Казань – 2007 р., «Першому З'їзді ветеринарних фармакологів Росії», Воронеж – 2007 р., науково-практичній конференції молодих учених та спеціалістів «Досягнення молодих учених – у виробництво» , Казань – 2008 р.

Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено на 119 сторінках комп'ютерного тексту та складається із вступу, огляду літератури, матеріалу та методів досліджень, власних результатів, обговорення, висновків, практичних пропозицій, списку літератури. Робота містить 26 таблиць та 2 рисунки. Список використаної літератури включає 204 джерела, зокрема 69 іноземних.

Класифікація міорелаксантів за механізмом дії

Виходячи з локалізації дії міорелаксантів, їх прийнято поділяти на дві групи: центральні та периферичні. До центральних частіше відносять деякі транквілізатори: мепробамат (мепротан) та тетразепам; міанезин, зоксазоламін, а також центральні холінолітики: циклодол, амізил та інші (Машковський М.Д., 1998). Периферичні або курареподібні лікарські засоби (d-тубокурарин-хлорид, параміон, диплацин, дитилін, декаметоній та ін.) підрозділяються за механізмом їхньої дії. Курареподібні засоби характеризуються тим, що вони блокують нервово-м'язову передачу, у той час як міанезиноподібні препарати знижують м'язовий тонус внаслідок порушення проведення збудження в центральній нервовій системі. Ці речовини діють подібно до природного передавача нервових імпульсів ацетилхоліну в області з'єднання нерва і м'яза - так званої, кінцевої пластинки синапсу. Вступаючи зі струмом крові в це місце після парентерального введення, вони, на відміну від ацетилхоліну, або перешкоджають деполяризації платівки і тим самим порушують проведення нерва, або викликають її стійку деполяризацію з аналогічним ефектом. В результаті цього м'язи розслаблюються, хоча при цьому і спостерігаються дрібні скорочення (фасцикуляції) окремих м'язів, особливо помітні на грудній клітці та в ділянці черевних м'язів (Жуленко В.М., 1967).

У хірургічній практиці при операціях черевної порожнини, малого тазу та грудної клітини міорелаксація є невід'ємним компонентом загальної анестезії поряд із седацією, аналгезією та арефлексією (Гологорський В.А., 1965).

Були запропоновані варіанти класифікації: за хімічною будовою, механізмом дії та тривалістю дії. В даний час загальноприйнятим є поділ міорелаксантів за механізмом дії: по генезу нейром'язового блоку, що викликається ними. Перші -речовини групи d-тубокурарину перешкоджають деполяризуючу дію ацетилхоліну. Другі - речовини групи сукцинілхоліну викликають деполяризацію постсинаптичної мембрани і тим самим викликають блокаду, що цілком обгрунтовано для першої фази дії з дії як міорелаксантів, що деполяризують (Thesleff S., 1952; Брискин А.І., 1961; Ререг К., 197 За даними Данилова А.Ф. (1953) і Бунатяна А.А., (1994), в основі 2-ї фази лежать механізми прогресуючої десенситизації та тахіфілаксії, що розвивається.

Дослідження фізіології нервово-м'язової провідності та фармакології нервово-м'язових блокаторів показали, що природа блокади провідності при введенні релаксантів щшгіціігшально не відрізняється-(Франсуа Ш., 1984), але механізм її у деоляризуючих та антидеполяризуючих. , 1996). Деполяризуючі утворюють хіба що «острівець» стійкої деполяризації на кінцевій платівці у середині нормально деполяризованої мембрани м'язового волокна (BuckM.L., 1991; Харкевич Д.А., 1981).

Деполяризуючі міорелаксанти широко застосовують для знерухомлення тварин, як у нашій країні (дитілін), так і за кордоном (міорелаксин, сукцинілхолін йодид або хлорид, анектин).

Термін «холіноміметичний» відносять до ефектів ліків, подібних до дії ацетилхоліну, який зазвичай сприяє збудженню (стимуляції), а в більш високих дозах, блокаді нервово-м'язової сполуки, чи то в скелетних м'язах, чи в гладких м'язах внутрішніх органів. Класичним прикладом такого подвійного впливу на холінорецептори в залежності від дози/концентрації може служити і всім відомий нікотин (Харкевич Д.А., 1981; Машковський М.Д., 1998).

Щодо дитиліну та інших деполяризуючих міорелаксантів слід зазначити, що при їх введенні у міру того, як посилюється міорелаксація, прогресує паралітичний ефект, - послідовно залучаються м'язи шиї, кінцівок, знижується тонус м'язів голови: жувальних, лицьових, язичних та гортані. На цій стадії суттєвого ослаблення дихальних м'язів ще не спостерігається, і життєва ємність легень знижується лише до 25% (Unna KR, Pelican E.W., 1950).

На основі послідовності залучення до процесу розслаблення скелетних м'язів було постулюовано, що деполяризуючі міорелаксанти, зокрема, декаметоній (СЮ), відрізняється від d-тубокурарину, який відноситься до антидеполяризуючих міорелаксантів. За даними ряду авторів (Unna K.K., Pelican E.W., 1950; Foldes F.F., 1966; Grob D., 1967), найбільш важлива їх відмінність проявляється в тому, що СЮ викликає м'язову релаксацію в дозах, які "щадять" дихальні м'язи.

Нижче нами будуть розглянуті деякі суттєві для нашого дослідження теоретичні аспекти, пов'язані із загальною фармакологічною класифікацією та практикою застосування курареподібних речовин.

За цією класифікацією міорелаксанти відносяться до засобів, що впливають головним чином на еферентну іннервацію, а саме – на передачу збудження в Н-холінергічних синапсах (Харкевич Д.А., 1981, 2001; Суботін В.М., 2004). Рухові нейрони, що іннервують поперечно-смугасту мускулатуру, є Н-холінергічними. Залежно від дози речовин можна спостерігати різні ступені ефекту - від незначного зниження рухової активності до розслаблення (паралічу) всіх м'язів і зупинки дихання.

На цей час з рослинних джерел та синтетичним шляхом отримано велику кількість курареподібних речовин, що належать до різних класів хімічних сполук.

При класифікації курареподібних засобів зазвичай виходять їх наступних принципів (Харкевич Д.А., 1969, 1981, 1989, 1983; Foldes F., 1958; Cheymol J., 1972; Zaimis E., 1976; Bowman W., 1989) будови та механізму нервово-м'язового блоку, тривалості ефекту, широти міопаралітичної дії, послідовності розслаблення різних груп м'язів, ефективності при різних шляхах введення, побічних ефектів, за наявності антагоністів та ін. За хімічною будовою вони поділяються на: d-тубокурарин-хлорид, диплацин, параміон, дитилін, декаметоній та ін); - третинні аміни (алкалоїди еритрини - b-еритроїдин, дигідро-Ь-еритроїдин; алкалоїди живокості - кондельфін, мелліктін).

Нові міорелаксанти та проблеми використання їх у ветеринарії

Використання міорелаксантів у поєднанні з наркотичними речовинами та місцевоанестезуючими властивостями набуває великого значення при знерухомленні диких та домашніх тварин. Іммобілізація тварин фармакологічними засобами заснована на втраті ними рухової активності на певний проміжок часу, що дозволяє безпечно працювати і фіксувати тварин при наданні їм будь-якої допомоги, в тому числі лікувальної (Koelle G.B., 1971; Магда І.І., 1974; Харкевич; Д.А., 1983).

Як альтернативні засоби для тимчасового знерухомлення тварин у різні роки та з різними результатами використовували D-тубокурарин, диметилтубокурарин, три-(діетиламіноетокси)-бензил-триетил йодид (флакседил), нікотин-саліцилат і сукцинілхолін-хлорид (Jalanka1), 1. . Терапевтичний індекс при застосуванні зазначених засобів був малий, часто траплялися вдихання (аспірація) вмісту шлунка та зупинка дихання, рівень смертності був дуже високим. Відмінність результатів за оцінками різних авторів частково відносили на рахунок неточного дозування та недосконалості техніки введення з використанням металевих або пластикових дротиків, споряджених препаратом, частіше розчиненим у розчині глюкози (Ворнер Д., 1998).

Згодом було знайдено антагоністи антидеполяризуючих міорелаксантів, у т.ч. оборотні інгібітори холінестераз: прозерин (неостигмін), галантамін та тензилон, Вони дозволили дещо знизити ризик передозування препаратів зазначеної групи. Проте, за даними Бутаєва Б.М. (1964) недеполяризуючі міорелаксанти мають велику здатність кумулювати, що проявляється при їх повторному введенні. Тому однією з важливих вимог до міорелаксантів нового покоління є відсутність кумулятивних властивостей.

Важливе місце при оцінці курареподібних засобів займають побічні ефекти. У принципі міорелаксанти повинні мати високу вибірковість дії і не викликати побічних ефектів. Але для деполяризуючих міорелаксантів, у тому числі дитиліну, якраз характерні несприятливі ефекти, зумовлені механізмом їх дії (Smith7 S.E. 1976). Крім виборчого впливу на нервово-м'язову передачу, курареподібні засоби можуть спричинити побічні ефекти, пов'язані з вивільненням гістаміну, пригніченням вегетативних гангліїв, збудженням або блокуванням М-холінорецепторів.

В окремих випадках, особливо в умовах шоку від переляку при використанні міорелаксантів (Макушкін А.К. та співавт., 1982), це набуває життєво важливого характеру і супроводжується зниженням температури тіла та артеріального тиску, викликаного гангліоблокуючим або антихолінестеразним властивостями препаратів; гострим бронхоспазмом; посиленням секреції шлункового соку; підвищенням моторики кишківника; появою набряклості та сверблячки шкіри; збільшенням лімфотоку (Харкевич Д.А., 1969; Colonhoun D., 1986). Зрештою шок може закінчитися летальним кінцем вже після припинення дії міорелаксанту.

На думку, антагоністи деполяризуючих міорелаксантів досі не знайдено, хоча Thomas W.D. ще в 1961 згадував як їхній антагоніст 1-амфетамін (фенамін). Ці дослідження чомусь не набули подальшого розвитку або не підтвердилися. Можливо, що перешкодою для докладного вивчення і впровадження в практику цього потенційного антидоту стало те, що, поряд з ЛСД, 1-амфетамін був віднесений до «наркотиків», як речовина, що викликає наркотичну залежність.

В даний час проблема впровадження в практику тимчасового знерухомлення тварин нових міорелаксантів залишається актуальною. За даними фахівців Держохотконтролю, ризик випадкової загибелі тварин при застосуванні відомих засобів знерухомлення, у т.ч. дитилина, часом досягає 70% (Царьов С.А., 2002). Це вказує на необхідність збільшення широти терапевтичної (міорелаксуючої) дії та розробки надійних антагоністів. Одним із недоліків препаратів, що використовуються в практиці тимчасового знерухомлення, є їх відносно невисока розчинність і пов'язана з цим необхідність при роботі з великими тваринами введення великих кількостей їх розчинів, а також труднощі використання їх в умовах низьких температур, оскільки вони випадають в осад ( Сергєєв П.В., 1993).

В останні роки з'являлися публікації про нових міорелаксантів-пірокурину та амідокурину, які мають значно більшу «широту міорелаксуючої дії» в порівнянні з відомими і застосовувалися раніше і тепер d-тубокурарином, дитиліном та їх аналогами (Харкевич Д.А., 1989; Чижов; . М., 1992). Однак поки що інформація про них мізерна і недостатня для судження про їхню перспективність і доступність.

Разом з тим, поряд з міорелаксантами останніми роками у ветеринарній практиці тимчасового знерухомлення тварин успішно проявили себе деякі психотропні препарати. Як анестетики -опіоїди (діетилтіамбутен, фентаніл і етерфін), циклогексаміни, фенотіазини і ксилазин, у поєднанні з міорелаксантами або без них, увійшли до ряду широко відомих в нашій країні і за кордоном рецептур для тимчасового знерухомлення і наркотизації тварин (Jalanka Н.). ., 1991).

Визначення кумулятивних властивостей адилінсульфаму

Під кумуляцією прийнято розуміти посилення дії речовини при її повторному впливі. Визначення кумулятивного ефекту необхідне правильного вибору коефіцієнта запасу, оскільки процеси кумуляції лежать у основі хронічного отруєння (Саноцький І.В. 1970).

p align="justify"> При визначенні кумулятивних властивостей за формулою Кагана Ю.С. та Станкевича В.В. (1964) щурам внутрішньом'язово вводили адилінсульфам, починаючи з його оптимальної міорелаксуючої дози - 3,25 мг/кг з поступовим збільшенням її на 7% у кожній наступній групі тварин з інтервалом 1 добу. Результати дослідів представлені в таблиці 5. Таблиця 5 - Зміна чутливості щурів обох статей масою 120-180 г при повторному щодобовому внутрішньом'язовому введенні адилінсульфаму (п=4)

Згідно з отриманими результатами при повторному щодобовому введенні адилінсульфаму підвищення токсичності не спостерігалося, навіть добре помітні ознаки толерантності. Наприкінці досвіду тварини гинули від підвищених смертельних доз препарату. ЛД5о в даному досвіді була розрахована пробитий аналізом (Муканов Р.А., 2005) і вона склала 23,1 мг/кг. та Станкевича В.В. (1964).

За результатами досліджень коефіцієнт кумуляції становив 6,6. Це свідчить про те, що препарат, по-перше, швидко метаболізується і виявляє функціональної кумуляції, і по-друге, стимулює системи, які його метаболізують. 4.3 Вплив адилінсульфаму на морфологічні та біохімічні показники крові

Оцінка впливу препарату, передбачуваного для використання як лікарський засіб, на гематологічні показники є одним із стандартних методів визначення його нешкідливості. Це дослідження проведено на 10 білих щурах масою 180-200г. Пацюкам вводили внутрішньом'язово одноразово адилінсульфам у дозі ЛД5о- Через 1; 3; 7 і 24 години після введення у 6 тварин, що вижили, шприцом з серця відбирали кров для дослідження. Отримані результати наведено у таблиці 6.

Згідно з отриманими даними, найбільш суттєві відхилення в картині крові спостерігаються до 3-ї години. Кількість гемоглобіну знижується на 12,3%, загального білка на 4% та у-глобулінів на 13,2% з одночасним підвищенням кількості а-глобулінів на 15,9%. Проте вже до 7-ї години можна відзначити тенденцію до нормалізації показників, і до 24-ї години - повне повернення їх до вихідних значень. Отже, зазначені зміни носили тимчасовий, минущий характер, і мабуть, вони вказують на оборотний процес адаптації, пов'язаний зі станом іммобілізації у тварин і, можливо, частково, з гіпоксією.

Для визначення ембріотоксичної дії адилінсульфаму використовували 36 вагітних самок білих щурів вагою 180-220г. На першому етапі досліджень було підібрано 2 групи запліднених самок по 12 голів у кожній. Пацюкам першої групи протягом всієї вагітності включали до раціону м'ясний фарш, який заздалегідь вносили субстанцію (порошок) адилінсульфаму з розрахунку 40 мг/кг маси щура. Дана доза перевищує в 10 разів смертельну дозу препарату, що дорівнює 4 мг/кг при внутрішньом'язовому введенні. Це перевищення було зроблено визначення коефіцієнта запасу рівня безпеки. Для порівняння другій групі дослідних щурів вводили з кормом адилінсульфам 12 мг/кг як альтернативну проміжну дозу, що також перевищує смертельну, але лише в 3 рази. Щура контрольної групи також протягом усього терміну вагітності отримували той самий м'ясний фарш у рівних кількостях, але без додавання препарату. Для виявлення можливої ​​токсичної дії препарату щодня проводили спостереження за станом і поведінкою вагітних самок і один раз на тиждень проводили контрольне зважування.

Наведені результати показують, що вагітні щури добре переносили введення з кормом досліджуваного препарату, у всіх групах він не впливав на тривалість вагітності та масу тіла (р 0,5).

Для врахування наслідків введення міорелаксанту та впливу його на ембріони на 21-й день вагітності щурів декапітували під легким ефірним наркозом, розкривали черевну порожнину та витягували ембріони для проведення подальших досліджень.

Далі відповідно до прийнятої методики підраховували кількість місць імплантацій, місць резорбцій, кількість живих і мертвих плодів та жовтих тіл у яєчниках, показники передімплантаційної, постімплантаційної загибелі ембріонів та загальної ембріональної смертності.

Аналіз проведених досліджень показав, що введення адилінсульфаму вагітним тваринам у розрахунковій дозі 40 та 12 мг/кг щодня протягом 20 діб не чинило негативного впливу на їх клінічний стан, але збільшувало показники передімплантаційної та, відповідно, загальної смертності ембріонів, хоч і статистично недостовірно ( р 0,05). Значні індивідуальні коливання показників дозволяють говорити лише про виражену тенденцію. Крім того, у 1-й групі тварин - на рівні розрахункової дози 40 мг/кг при щоденному згодовуванні її з кормом вагітним самкам щурів виявлено ознаки ембріотоксичності у вигляді зниження кількості живих плодів у порівнянні з контрольною групою, відповідно, 6,6 та 8, 6 (р 0,05).

Далі для виявлення тератогенних ефектів відповідно до описаної в розділі 3 методики за допомогою Гсерййних зрізів гго "Методу-Вільсона та розвитку скелета за методом Даусона під бінокулярною лупою, вивчали внутрішні органи ембріонів, отриманих від вагітних самок щурів, що отримували з фаршем протягом заздалегідь високі дози адилінсульфаму 40 і 12 мг/кг При виявленні тератогенності зовнішній огляд ембріонів не виявив аномалій очей, лицьового черепа, кінцівок, хвоста і передньої черевної стінки. аномалій внутрішніх органів Звідси можна дійти невтішного висновку, що порошок адилинсульфам при включенні їх у раціон вагітних щурів з м'ясним фаршем з розрахунку 40 і 12 мг/кг не викликав тератогенного ефекту.

В результаті проведеного дослідження ембріонів було встановлено, що топографія кісткових та хрящових закладок у скелеті не порушується. Кількість хребців шийних, спинних, поперекових у контрольній та дослідній групі відповідає нормі. У плодів обох груп порушень в осифікації кісток черепа, плечового, тазового пояса та кінцівок, а також кількісних відхилень у будові кістяка не встановлено.

Випробування препарату адилінсульфаму на стерильність та пірогенність

Далі препарахдровіряли на стерильність згідно з прийнятим методом (Державна фармакопея XI). В окремих ємностях були виготовлені водні розчини з субстанції препарату. З них відбирали розчин у кількості, що відповідає 200 мг препарату в колбу зі стерильною водою 100 мл. Приготовлені розчини фільтрували і поміщали в колби з тіогліколевим середовищем та середовищем Сабуро. Посіви переглядали у розсіяному світлі щодня і до закінчення прийнятого періоду інкубації: для середовища Сабуро – 72 години, для тіогліколевого середовища – 48 годин. При огляді ємностей з поживними середовищами, підданими впливу препарату у зазначеній концентрації, появи каламутності, плівки, осаду та інших макроскопічних змін, що свідчать про зростання мікроорганізмів, не виявлено. Отже, адилінсульфам задовольняє вимогам до стерильності.

При оцінці якості лікарських засобів важлива роль приділяється результатам випробування на пірогенність - один з основних показників безпеки ліків. Випробовування на пірогенність підлягають усі лікарські засоби для парентерального застосування при об'ємі одноразової дози 10 мл і більше. Застосування деполяризуючих міорелаксантів зазвичай буває значно нижчим від зазначеного обсягу, як правило, не більше 2-3 мл навіть для великих тварин. Це зумовлено високою ефективністю та хорошою розчинністю препаратів.

Введення пірогенних розчинів особливо небезпечно, так як пірогенна реакція залежить від кількості препарату, що надійшов в організм. Відомо, що стерилізація звільняє розчин від життєздатних організмів. Однак у розчинах залишаються мертві клітини та продукти їх розпаду, що мають пірогенні властивості завдяки присутнім у клітинній стінці бактерій ліпополісахаридам.

Метою цього досвіду було визначення можливої ​​пірогенної активності препарату адилінсульфаму. Відповідно до прийнятої методики випробування проводили на здорових кроликах обох статей вагою 2-2,3 кг, не альбіносах, що містяться на повноцінному раціоні. Препарат вводили внутрішньом'язово в міорелаксуючій дозі - 3,1 мг/кг, з наступною термометрією тварин протягом 3 годин. Кожен кролик знаходився в окремій клітці у приміщенні з постійною температурою. Піддослідні кролики не повинні втрачати в масі тіла протягом 3-х діб перед випробуванням. У кожного вимірювали температуру до корми. Термометр вводили в пряму кишку на глибину 7 см. Початкова температура піддослідних кроликів повинна бути в межах 38,5-39,5С.

Досліджуваний препарат перевіряли на 3-х кроликах самцях. Перед введенням розчину кожен двічі вимірювали температуру з інтервалом 30 хвилин. Відмінності у показаннях не перевищували 0,2С. Розчин міорелаксанту ввели через 15 хвилин після останнього вимірювання температури.

Препарат вважається не пірогенным, якщо сума підвищень температур у 3-х кроликів була меншою або дорівнює 1,4С. Після введення адилінсульфаму загальний стан кроликів був задовільний без явищ токсикозу. Тварини через 10 хвилин прийняли бічне становище, у якому перебували протягом 20 хвилин. Результати термометрії показали, що при внутрішньом'язовому введенні адилінсульфаму сума підвищення температур була меншою за 1,4°С, що свідчить про відсутність у адилінсульфаму пірогенних властивостей.

Багато лікарських речовин у звичайних терапевтичних дозах і навіть мінімальних кількостях викликають сенсибілізацію організму (Адо А.Д., 1957; Алексєєва О.Г., 1974). Алергічні властивості препарату вивчали на кролях масою 2,5-Зкг. Дію адилінсульфаму на слизову оболонку очей визначали шляхом одноразового нанесення 2 краплі 50% розчину на кон'юнктиву ока кроликів. При нанесенні розчину відтягували внутрішній кут кон'юнктивального мішка потім протягом 1 хвилини притискали слізно-носовий канал. Тварини контрольної групи на кон'юнктиву правого ока закопували 2 краплі дистильованої води кімнатної температури. Стан тварин оцінювали через 5, 30 і 60 хв і через 24 години після нанесення препарату, при цьому звертали увагу на стан оболонки ока, набряклість, гіперемію, сльозогінність. Поведінка тварини була спокійною, дихання трохи прискорене, протягом 30 хвилин спостерігалося почервоніння ока без набряку. Через 1 годину стан тварин та оболонка їх очей нормалізувалися. Через 24 години ознаки подразнення чи запалення були відсутні. Через 2 добу на кон'юнктиву очей тих же кроликів було повторно нанесено розчин препарату тієї ж 50% концентрації. Спостережуваний ефект через 1 годину і наступного дня був ідентичний тому, що спостерігався при первинному нанесенні, і тому було зроблено висновок, що препарат не викликає алергічної реакції.

М'язові релаксанти (Курареподібні препарати).
Залежно від особливостей механізму їх дії курареподібні м'язові релаксанти ділять на дві основні групи:
А. Недеполяризуючі (антидеполяризуючі) міорелаксанти (па-хікураре). Паралізують нервово-м'язову передачу внаслідок зниження чутливості Н-холінорецепторів до ацетилхоліну і цим виключають можливість деполяризації кінцевої платівки та збудження м'язового волокна. В результаті м'язовий тонус знижується і настає параліч усіх кістякових м'язів.
Родоначальником цієї групи є тубокурарін.
Фармакологічними антагоністами цієї групи є антихолінестеразні речовини. Пригнічуючи активність холінестерази, вони призводять до накопичення в області синапсів ацетилхоліну, який з підвищенням концентрації послаблює взаємодію курареподібних речовин з Н-холінорецепторами та відновлює нервово-м'язову провідність.
Диплацин Diplacinum.

Форма випуску: 2% розчин у ампулах по 5 мл.
Сильно знижує тонус скелетної мускулатури, пригнічує рухову активність, а з підвищенням доз настає параліч мускулатури і повне знерухомлення (через 7 - 10 хвилин і триває 35 - 50 хвилин).
Вимикаючи функції дихальної мускулатури, послаблює дихання та вимикає довільне дихання.
Застосовують у хірургічній практиці для більш повного розслаблення мускулатури при операціях на органах черевної та грудної порожнин, для знерухомлення диких тварин при лові та фіксації їх.
Протиотрута - прозерин.
Дози (на 1 кг ваги): внутрішньовенно - великої рогатої худоби 2,5 мг; в/м – собакам 2,5 – 3 мг.
Тубокурарин хлорид Tubocurarine chloride.
Білий кристалічний порошок легко розчинний у воді.
Форма випуску: 1% розчин в ампулах по 1,5 мл (15 мг на 1 мл).
Розслаблює м'язи (м'язи пальців рук очей ніг ​​шиї спини, потім міжреберні м'язи і діафрагма).
Може спричинити зупинку дихання, зниження артеріального тиску. Сприяє вивільненню з тканин гістаміну і іноді може викликати спазм м'язів бронхів.
Застосовують, головним чином, в анестезіології як міорелаксанту, що викликає розслаблення мускулатури під час операції (хворий повинен бути переведений на штучну вентиляцію легень).
До цієї групи також відносять: піпекуроній бромід, атракурій, квалідил, теркуроній, мелліктін та ін.

Б. Деполяризуючі препарати (лептокурарі) викликають м'язове розслаблення за рахунок холіноміметичної дії, пов'язаної з відносно стійкою деполяризацією Н-холінорецепторів кінцевої пластинки, тобто діє подібно до того, як діють надлишкові кількості ацетилхоліну, що також порушує проведення збудження з двигуном. м'язи.
Надлишок ацетилхоліну в нервово-м'язовому синапсі викликає стійку електронегативність синаптичних зон, що спочатку викликає фібрилярне посмикування м'язів, а потім рухова пластинка паралізується і настає м'язове розслаблення - міорелаксанти двофазної дії.
Дитилін Dithylinum.
Білий кристалічний порошок добре розчинний у воді. Синтетичний препарат
Форма випуску: 2% розчин у ампулах по 5 або 10 мл. Список А.
Ефект знерухомлення настає після внутрішньовенного введення через 1 - 2 хвилини і триває 10 - 30 хвилин.
Діє нетривало, тому що в організмі руйнується холін-стеразою на холін і бурштинову кислоту.
Від високих доз може статися зупинка дихання.
Застосовують при хірургічних втручаннях, вправленні вивихів, для передзабійного знерухомлення тварин, для адинамії диких тварин при лові та фіксації, при роботі із зоопарковими тваринами.
Дози внутрішньом'язової (на 1 кг ваги тварини): великої рогатої худоби 0,1 мг; коням 1 мг; свиням 0,8 мг; вівцям 0,6 мг; собакам 0,25 мг; морським котикам 1 – 1,2 мг; ведмедям 0,3 – 0,4 мг; вовкам 0,1 мг; шакалам, лисицям 0,075 мг.
Ветеринар додому Мінськ. ветеринар Мінськ.