İlaç, mikrozomal karaciğer enzimlerinin bir indükleyicisidir. İlaçların vücuttaki kimyasal dönüşümleri, mikrozomal karaciğer enzimlerinin rolü
Mikrozomal monooksijenazların aktivitesi Detoksifikasyonun ilk aşamasında ksenobiyotiklerin biyotransformasyonunun katalizlenmesi ve detoksifikasyonun ikinci aşamasını oluşturan konjugasyon reaksiyonlarında yer alan enzimlerin aktivitesi birçok faktöre bağlıdır. Örneğin, vücudun işlevsel durumuna, yaşa ve cinsiyete, diyete bağlı olarak, aktivitede mevsimsel ve günlük dalgalanmalar vb.
Ancak en belirgin etki biyokimyasal sistemlerin işleyişi Detoksifikasyon işlemlerinden sorumlu olan, mikrozomal monooksijenazların indükleyicileri ve inhibitörleri ile ilgili kimyasallara sahiptir. Ksenobiyotiklerin birleşik etkisi, genellikle, kombinasyonlarda yer alan bileşiklerin endüktif veya engelleyici özellikleriyle kesin olarak belirlenir. Mikrozomal oksidasyonun indükleyicileri veya inhibitörleri, intoksikasyonun önlenmesi ve tedavisi için temel teşkil edebilir.
Şu anda yaklaşık 300 kimyasal bileşik bilinmektedir. bağlantılar, mikrozomal enzimlerin aktivitesinde bir artışa neden olur, yani. indüktörler. Bunlar örneğin barbitüratlar, bifeniller, alkoller ve ketonlar, polisiklik ve halojenli hidrokarbonlar, bazı steroidler ve diğerleridir. Çeşitli kimyasal bileşik sınıflarına aittirler, ancak bazı ortak özelliklere sahiptirler. Bu nedenle, tüm indükleyiciler yağda çözünen maddelerdir ve endoplazmik retikulumun zarlarına göre tropizm ile karakterize edilir.
indüktörler substratlar mikrozomal enzimler. İndüktörlerin gücü ile vücuttaki yarı ömürleri arasında doğrudan bir ilişki vardır. İndükleyiciler ayrıca yabancı maddelere göre belirli bir özgünlüğe veya geniş bir etki yelpazesine sahip olabilir. Bütün bunlar hakkında daha fazla ayrıntı ve çok daha fazlası aşağıdaki kitaplarda ve monograflarda bulunabilir.
Yukarıda söylenenlerin çoğu aşağıdakiler için geçerlidir: mikrozomal monooksijenaz inhibitörleri, tıpkı L.A. Tiunov ve diğerleri tarafından bölüme yapılan referanslar gibi İnhibitörler, çeşitli kimyasal bileşik sınıflarından maddeleri içerir. Bunlar bir yandan çok karmaşık organik bileşikler, diğer yandan ağır metal iyonları gibi basit inorganik bileşikler olabilir. Bilinen antitümör ilaçların antitümör aktivitesini arttırmak için özellikle ksenobiyotik metabolizma inhibitörü hidrazin sülfatı tanımladık ve uygulamaya koyduk.
Aktiviteyi arttırmak için inhibitörlerin kullanılması umut verici olarak kabul edilir. Tarım ilacı. Her iki durumda da, inhibitörlerin modifiye edici etkisi, inhibitörlerin kullanımı için uygun doz ve rejimi seçerken, ilacın gücünü ve kalitesini değiştirmeyi mümkün kılan ana bileşiklerin metabolizmasının geciktirilmesine veya önlenmesine dayanır. Efekt.
Etki mekanizmasına göre, metabolik inhibitörler 4 gruba ayrıldı. Bunlardan ilki, tersinir doğrudan etkili inhibitörler içerir: bunlar esterler, alkoller, laktonlar, fenoller, antioksidanlar vb.dir. İkinci grup, sitokrom ile kompleksler oluşturarak mikrozomal enzimleri metabolizmalarının ara ürünleri yoluyla etkileyen tersinir dolaylı etkili inhibitörlerden oluşur. P-450. Bu grup benzen türevlerini, alkilaminleri, aromatik aminleri, hidrazinleri vb. İçerir. Üçüncü grup, sitokrom P-450'yi yok eden geri dönüşü olmayan inhibitörleri içerir - bunlar polihalojenli alkanlar, olefin türevleri, asetilen türevleri, kükürt içeren bileşikler vb.
Son olarak, dördüncü grup şunları içerir: inhibitörler, sitokrom P-450'nin sentezini inhibe etmek ve / veya parçalanmasını hızlandırmak. Grubun tipik temsilcileri metal iyonları, protein sentezi inhibitörleri ve hem sentezini etkileyen maddelerdir.
Şimdiye kadar, sadece metabolizmanın mikrozomal mekanizmaları hakkında ksenobiyotikler. Bununla birlikte, mikrozomal olmayan başka mekanizmalar da vardır.Bu ikinci tip metabolik dönüşümlerdir, alkollerin, aldehitlerin, karboksilik asitlerin, alkilaminlerin, inorganik sülfatların, 1,4-naftokinonların, sülfoksitlerin, organiklerin mikrozomal olmayan oksidasyon reaksiyonlarını içerir. disülfidler, bazı esterler, ester ve amid bağlarının hidrolizi ve ayrıca hidrolitik dehalojenasyon. Aşağıdakiler, ksenobiyotiklerin ekstramikrozomal metabolizmasında yer alan enzimlerden bazılarıdır: monoamin oksidaz, diamin oksidaz, alkol dehidrojenaz, aldehit dehidrojenaz, aldehit oksidaz, ksantin oksidaz , esterazlar, amidazlar, peroksidazlar, katalazlar vb. Bu şekilde ağırlıklı olarak suda çözünür ksenobiyotikler Aşağıda bazı örnekler verilmiştir.
alifatik alkoller ve aldehitler esas olarak memelilerin karaciğerinde metabolize edilir, dolayısıyla vücuda giren etanolün %90-98'i karaciğer hücrelerinde, sadece %2-10'u böbrek ve akciğerlerde metabolize olur. Bu durumda etanolün bir kısmı glukuronid konjugasyon reaksiyonlarına girer ve vücuttan atılır; diğer kısım oksidatif dönüşümlere uğrar. Bu işlemlerin oranı hayvanın türüne, alkolün kimyasal yapısına ve konsantrasyonuna bağlıdır. Düşük konsantrasyonlarda alifatik alkollerin etkisi altında, vücuttaki biyotransformasyonlarının ana yolu, alkol dehidrojenaz yardımıyla oksidatif yoldur.
Çoğunlukla metabolizmanın ekstramikrozomal mekanizması siyanürleri detoksifiye etmek için kullanılır. Bu durumda ana reaksiyon, sülfit grubunun siyano grubu tarafından tiyosülfat molekülünden yer değiştirmesidir. Ortaya çıkan tiyosiyanat pratik olarak toksik değildir.
Detoksifikasyon mekanizmalarının bölünmesi mikrozomal ve ekstramikrozomal üzerinde biraz şartlı. Bir dizi kimyasal bileşik grubunun metabolizması, aşağıdaki örnekte alkollerle karıştırılabilir. Yukarıda kısaca açıklandığı gibi, çeşitli izoformları şeklinde sitokrom P-450 içeren monooksijenaz sistemi, vücudun iç ortamını, içindeki toksik bileşiklerin birikmesinden korur. Ksenobiyotik metabolizmasının ilk aşamasında yer almak - düşük moleküler ağırlıklı ksenobiyotikleri suda düşük çözünürlüğe sahip daha çözünür bileşiklere dönüştürmek - vücuttan atılımını kolaylaştırır. Bununla birlikte, bunların bu işlevi, vücut için çok nadir olmayan ciddi bir tehlike oluşturabilir.
Gerçek şu ki oksidasyon reaksiyonlarının mekanizması vücutta iki tipe ait ara reaktif metabolitlerin oluşumunu sağlar. Her şeyden önce, bunlar kısmi oksijen indirgemesinin ürünleridir: en reaktif hidrofilik radikallerin kaynakları olan hidrojen peroksit ve süperoksit radikalleri. İkincisi, hücrede çok çeşitli molekülleri oksitleyebilir. Başka bir tip, oksitlenebilir maddelerin reaktif metabolitleridir. Zaten küçük miktarlarda, bu metabolitlerin belirli yan etkileri olabilir: kanserojen, mutajenik, alerjenik ve biyolojik makromoleküllere kovalent olarak bağlanma yeteneklerine dayanan diğerleri - proteinler, nükleik asitler, biyomembran lipidleri. Burada belirtilen koşullara çok uzun zaman önce ve esas olarak detoksifikasyon süreçlerinin moleküler mekanizmaları hakkındaki fikirlerin gelişmesi nedeniyle dikkat edildi. Ancak, belirli koşullar altında belirli bileşiklerin yüksek toksisitesi hakkında daha önce anlaşılmaz görünen birçok gerçeği açıklamayı mümkün kılan tam da bu fikirlerdir.
16. Avrupa Çalıştayı'nda Ksenobiyotik Metabolizma üzerine (Haziran 1998), çok sayıda ksenobiyotik toksisite modifikasyonu örneği sundu. Özellikle 2,6-diklorometilsülfonilbenzen (2,6-DCB) farelerin koku alma sisteminde toksik metabolitler oluştururken 2,5-DCB oluşturmaz. Bazı fare hatlarının karaciğerindeki benzen metabolizması, toksik metabolitlerin oluşumuna yol açarken, diğerleri yapmaz ve bu, sitokrom P-450'nin aktivitesine bağlıdır. Antikanser bileşiklerin metabolik aktivasyonu farklı türlerde farklıdır; fark farklı bireyler için geçerli olabilir. Sitokrom P-450 izozimleri, ksenobiyotik metabolizmanın kinetiklerindeki farkı belirler. Geliştirilen kavramlara dayanarak, farklı insan bireylerinin karaciğeri, akciğerleri, bağırsakları ve böbrekleri ile ilgili olarak ksenobiyotiklerin metabolizmasını ve toksisitesini belirlemek için bir in vitro test sistemi önerildi. Disülfiram ile alkolizm tedavisinde zorunlu terapötik izleme belirtilir: alışıldığı gibi hastanın vücut ağırlığına bağlı olarak değil, farklı kişilerde metabolizmasının özelliklerine bağlı olarak ilacın terapötik bir dozunu reçete etmek gerekir. Örnekler üç ciltlik Encyclopedia of Toxicol'de görülebilir.
Biyotransformasyon (metabolizma), çeşitli enzimlerin etkisi altında ilaçların kimyasal yapısında ve fizikokimyasal özelliklerinde meydana gelen bir değişikliktir.
Sonuç olarak, kural olarak, ilacın yapısı değişir ve atılım için daha uygun bir forma geçer - suya.
Örneğin: etnolaprin (hipertansiyon tedavisi) - bir ACE inhibitörü, ancak biyotransformasyondan sonra daha aktif bir form olan aktif etnolaprilata dönüşür.
Çoğu zaman, tüm bunlar karaciğerde olur. Ayrıca bağırsak duvarında, akciğerlerde, kas dokusunda, kan plazmasında.
Biyotransformasyonun aşamaları:
1. Metabolik dönüşüm - metabolitler oluşur. sentetik olmayan reaksiyonlar Örneğin: oksidasyon (Aminazin, Codeine, Warforin), redüksiyon (Nitrosipam, Levomycetin), hidroliz (Novocaine, Lidocaine, Aspirin).
"Ölümcül sentez" - daha toksik olan metabolitler oluşur (Amidopirin, kansere yol açar; Parasetamol, artan bir dozda).
2. Konjugasyon - sentetik reaksiyonlar. Ya ilaca ya da metabolitlere bir şey katılır. Asetilasyon (Sulfadimezin); metilasyon (Histamin, Katekolaminler); glukuronidasyon (Morfin, Parasetamol - yetişkinler); sülfatlama (Parasetamol - çocuklar).
Mikrozomal karaciğer enzimleri- karaciğer hücrelerinin sarkoplazmik retikulumunda lokalize.
Mikrozomal enzimlerin indükleyicileri: Fenobarbital, Griseofulvin, Rifampisin, vb. İndüktörlerin etkisi belirsizdir, çünkü vitamin metabolizmasındaki artışla birlikte hipervitaminoz gelişir - bu bir eksidir. Ve artı - fenobarbital, mikrozomal enzimleri indükler ve böylece hiperbilirubinemiye yardımcı olur.
İnhibitörler: Simetidin, Eritromisin, Levomycetin, vb.
3. Boşaltım (atılım):
böbrekler (diüretikler);
Gastrointestinal sistem (safra ile), yeniden emilebilir ve bağırsak - enterodipatik dolaşıma yeniden atılabilirler. Örneğin: Tetrasiklin, Difinin.
· Ter bezlerinin sırları (Bromitler, aşırı dozları - akne), tükürük (İyodürler), bronşiyal, lakrimal (Rifampisin), süt (uyku hapları, analjezikler - emziren anneler için) ve diğerleri.
Eliminasyon - biyotransformasyon ve atılım.
Eleme işlemlerinin nicel özellikleri:
· Eliminasyon sabiti - enjekte edilen miktarın yüzdesi olarak maddenin ne kısmı birim zaman başına elimine edilir. Bakım dozunu hesaplamak için gerekli.
Eliminasyon yarı ömrü (T ½) - kan plazmasındaki bir maddenin konsantrasyonunun yarı yarıya azaldığı süre.
Sistemik (toplam) klirens - maddeden birim zamanda salınan kan hacmi (ml / dak).
Narkotik olmayan analjezikler
Narkotikten farkı - herkes için!
Narkotik olmayan ilaçlar yoktur: psikotropik, hipnotik, antitussif etki, öfori neden olmaz ve LZ. Solunum merkezine baskı yapmaz. Endikasyonlara göre, esas olarak inflamatuar nitelikteki ağrıları durdururlar.
Örneğin: diş ağrısı, baş ağrısı, eklem, kas ağrısı, pelvik organların iltihaplı hastalıkları ile ilişkili ağrı.
Ana Etkiler
analjezik etki
antienflamatuvar
ateş düşürücü
sınıflandırma
1. Seçici olmayan COX inhibitörleri (siklooksijenaz)
salisilik asit türevleri- salisilatlar: Asetilsalisilik asit (Aspirin), Aspirin Caardio, Trombo ASS (koroner arter hastalığının tedavisi için azaltılmış dozda aspirin), Salisilamit, Metil salisilat, Acelisin, Otinum (kolin salisilat içerir).
Citramon ile birlikte: Citramon P, Citrapar, Citrapak, Askofen, Alka-Seltzer, Alka-prim, Aspirin UPSA, C vitamini ile.
Pirozolon türevleri: 1. Matamizol (Analgin), kombine (analgin + antispazmodikler) - Baralgin, Spazgan, Trigan; 2. Butadion - daha belirgin anti-inflamatuar = inflamatuar etki, gut için kullanılabilir (atılımı arttırır).
anilin türevleri(para-aminofenol, parasetamol): parasetamol; kombine - Coldrex, Ferveks, Solpadein, Panadol ekstra, Citramon, Askofen.
NSAID'ler - asetik asit türevleri: indolasetik asit - İndometasin (Metindol); fenilasetik asit - Diklofenak - sodyum (Voltaren, Ortofen).
Propiyonik asit türevleri: fenilpropiyonik - İbuprofen (Brufen, Nurofen); Naftilpropiyonik - Naproksen (Naprosin).
Oksicamlar: Piroksikam: antranilik asit türevleri - mefenamik asit; pirolizin-karboksilik asit - Ketorolac (Ketaov, Ketorol) türevleri.
2. Seçici COX-2 inhibitörleri: Meloxicam (Movalis), Celecoxib (Celebrex), Nimesulide (Nise).
Belirgin analjezik aktivite:
ketorolak
İbuprofen
naproksen
parasetamol
analgin
Anti-inflamatuar etki mekanizması
Tüm siklooksijenaz (COX) inhibitörleri, prostaglandinler E2, I2'nin (iltihabın odağında birikir) oluşumunu bozar ve diğer enflamatuar aracıların etkilerini güçlendirir.
COX aldı:
HA àAraşidonik asit + COX-1,2 (NSAID'ler tarafından inhibe edilir) tarafından inhibe edilen fosfolipidler + fosfolipaz A2 = prostaglandinler - I2 ve diğerleri, Tromboksanlar oluşur.
Araşidonik asit + Lipooksijenaz = Lökotrienler.
*NSAID'ler, steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlardır.
COX, birkaç izoenzim şeklinde bulunur:
COX-1 - kan damarlarının, mide mukozasının, böbreklerin bir enzimi. Vücuttaki fizyolojik süreçleri düzenleyen Pg (prostaglandinler) oluşumuna katılır.
COX-2 - iltihaplanma sırasında aktive edilir.
· COX-3 - Pg CNS sentezinde yer alır.
Enflamasyonun evrelerine etkisi
o Değişiklik:
Lizozomları stabilize edin ve hidrolitik enzimlerin - proteazlar, lipazlar, fosfatazlar - salınımını önleyin
Lizozomal membranda LPO'yu (peroksidasyon) inhibe edin (azaltın).
o Eksüdasyon:
Enflamatuar aracıların (histamin, serotonin, bradikinin), hiyalüronidazın aktivitesi azalır.
Vasküler duvarın geçirgenliği azalır - ödem azalır, mikro sirkülasyon iyileşir, yani. emici eylem.
o Yayılma:
Fibroblast bölünmesi uyarıcılarının (serotonin, bradikinin), yani. azaltılmış bağ dokusu oluşumu.
Proliferasyonu sağlayan enerji üretimini bozarlar (iltihabın biyoenerjetiğini sınırlandırır, ATP sentezini azaltır).
Azalmış bağ dokusu oluşumu ve kollajen sentezi.
Analjezik etki mekanizması
Periferik (ana) - anti-inflamatuar bileşen nedeniyle: şişmeyi azaltır ve ağrı reseptörlerinin tahrişini azaltır.
Merkezi (öncü değil ve daha az belirgin) - beyinde Pg birikimini sınırlar - COX-3'ü (parasetamol) inhibe eder; artan lifler boyunca ağrı uyarılarının iletimini azaltır; talamusta ağrı uyarılarının iletimini azaltır.
Ateş düşürücü etki mekanizması
Ateş koruyucudur.
Hipotalamusun preoptik bölgesinin Pg E1 ve E2'si - cAMP birikimi - Na ve Ca oranının ihlali - damarlar dar - ısı üretimi hakimdir.
COX blok à Pg sentezinin azaltılması ve à ısı üretimi ve ısı transferi arasındaki dengenin yeniden kurulması.
Kullanım endikasyonları:
Romatoid artrit, romatoid olmayan artrit, ankilozan spondilit, miyalji, nevralji, diş ağrısı, baş ağrısı, algodismenori, postoperatif ağrı.
salisilatlar:
Salisilik asit: antiseptik, dikkat dağıtıcı, tahriş edici, keratolitik (nasırlara karşı).
Asetilsalisilik asit:
3 etkiye ek olarak - tromboksan oluşumunun inhibisyonu - antiagregan etki. IHD'de trombozun önlenmesi için (küçük dozlar).
Salisilatların yan etkileri
o Ülserojenik etki - mukoza zarlarını ülsere etme yeteneği, tk. ayrım gözetmeyen eylem.
o Kanama (mide, burun, rahim, bağırsak)
o Bronkospazm (daha çok astım hastaları için)
o Reye sendromu (12 yaşın altında) - ensefalopati, viral hastalıkların arka planına karşı karaciğer nekrozu
o Nörolojik ve psikiyatrik bozukluklar
o Teratojenik etki
pirazolonlar
Yan etkiler:
hematopoez inhibisyonu
alerjik reaksiyonlar
ülserojenik eylem
Nefrotoksisite, hepatotoksisite - esas olarak Butadion için
Analgin türevi - parasetamol - en güvenli analjezik olarak kabul edilir
· Anti-inflamatuar etki yok, tk. merkezi sinir sisteminde COX-3'ü inhibe eder, periferik dokularda prostaglandinlerin sentezi bozulmaz.
İyi tolere edilebilirlik
Küçük terapötik enlem
Biyotransformasyonun özellikleri ( yetişkinler):
~ %80 glukuronid konjugasyonu
~ %17 hidroksil (sitokrom P-450)
è Sonuç olarak aktif bir metabolit oluşur - N-asetil-benzokinonimin (toksik!) à ayrıca glutatyon ile birleşir (terapötik dozlar)
Toksik dozlar - N-asetil-benzokinoneimin kısmen inaktive edilir
aşırı doz:
o N-asetil-benzokinonimin birikimi - hücre nekrozu (hepato- ve nefrotoksisite)
Tedavi: (ilk 12 saatte!)
§ Asetilsistein - glutatyon oluşumunu destekler
§ Metionin - konjugasyonu aktive eder - metabolitleri oluşturan maddelerin eklenmesi
12 yaşından küçük çocuklar:
Cyt R-450 eksikliği
Biyotransformasyonun sülfat yolu
Toksik metabolit yok
indometasin - içeride, kas içine, makattan ve lokal olarak
En etkili anti-inflamatuarlardan biri, ürik asit atılımını (gut için) destekler.
Yüksek toksisite:
§ Ülserojenik etki
§ Hematopoezin inhibisyonu
§ Ödem, artan tansiyon
§ Nörolojik ve ruhsal bozukluklar
§ Emek faaliyetini engelleyebilir
14 yaşın altındaki çocuklarda kontrendikedir, ancak yeni doğanlar için bile reçete edilir - bir kez, açık bir arter kanalı ile maksimum 1-2 kez, arteriyel - Botal kanalın kapanmasının gelişimini hızlandırır.
Bunlar, olumsuz duyguları - korku, endişe, gerginlik, saldırganlık - seçici olarak ortadan kaldıran maddelerdir.
Eş anlamlı:
sınıflandırma:
benzodiazepin türevleri
Diazepam (Relanium, Seduxen, Sibazon)
fenazepam
Oksazepam (Nozepam, Tazepam)
Alprazolam (Alzolam, Zoldak)
lorazepam
Tofisopam (Grandaxin)
Medazepam (Mezapam, Rudotel)
Farklı kimyasal grupların türevleri
Hareket mekanizması:
Anatomik substrat – limbik sistem, hipotalamus, beyin sapı RF, talamik çekirdekler
GABAerjik inhibisyon - "benzodizepin" reseptörleri + GABA reseptörleri
GABA - nöron zarındaki klorür iyonları için kanalların açılması yoluyla işlevleri yerine getirir
Uyku haplarına bir bakış
farmakolojik etkiler
Anksiyolitik - korku, endişe, gerginlik azalması
Sakinleştirici - yatıştırıcı (asıl değil, yatıştırıcı etkisi olan ilaçlar)
Uyku hapları - özellikle uykuya dalma sürecini ihlal ederek
antikonvülsan
antiepileptik
Kas gevşetici (test: miyastenia graviste sakinleştiriciler neden kontrendikedir. Myastenia gravis kas zayıflığıdır kas gevşetici etkisi vardır, merkezi bileşen kas gevşeticidir)
güçlendirici
Amnestik - yüksek dozlarda
Vegetotropik - sempatik-adrenal sistemin aktivitesinde bir azalma
Başvuru
Nöroleptiklerin (psikozlu) aksine ana kullanım nevrozdur (standart olmayan bir duruma yetersiz tepki)
Uykusuzluk hastalığı
Psikosomatik bozukluklar (HA, angina pektoris, aritmiler, GU, BA vb.)
Premedikasyon ve ataraljezi (bir tür anestezi güçlendirmesi)
Nöbetler, epilepsi
Spastik durumlar (beyin lezyonları ile), hiperkinezi
Alkolizm ve uyuşturucu bağımlılığından çekilme
Yan etkiler
Dikkat ihlali, hafıza
Uyuşukluk, kas zayıflığı, koordinasyon bozukluğu
bağımlılık yapan
uyuşturucu bağımlılığı
İktidarsızlık
Alkolle uyumlu değil (etkilerini güçlendirin)
"Gündüz" sakinleştiriciler
Afobazol bir benzidiazepin değildir. GABA-reseptör kompleksinin membran modülatörü - fizyolojik normu - maksimum fizyolojik mekanizmayı getirir. Membran oluşturucu özelliklere sahiptir. Bağımlılık, uyuşukluk veya uyuşukluğa neden olmaz.
Mezapam (Rudotel)
Grandaxin (Tofisopam)
Kontrendikasyonlar
miyastenia gravis
Karaciğer ve böbrek hastalıkları
Kesin faaliyetler gerçekleştiren sürücüler ve kişiler
alkol paylaşıldı
Hamilelik - Ben üç aylık dönem
3. İnsülin preparatlarının kökeni:
Rekombinant insan insülini (INS) (genetik mühendisliği yöntemi) – NM
Domuzun pankreasından (pankreas) (Suinsulin) - C
Saflaştırma derecesinden - MP (tek bileşenli, tek bileşenli) veya MK (MS)
İnsülin sadece parenteral olarak uygulanır - şırıngalar, kartuşlu bir şırınga kalemi (Penfill).
sınıflandırma
Kısa etki 30 dk (etki başlangıcı) - 2-4 saat. (hangi zamandan sonra eylemin zirvesi mutlaka bir öğüne düşmelidir) - 6-8 saat (toplam etki süresi) - s / c, / m, / v.
Orta süreli (+ protamin, Zn) - 2s - 6-12s - 20-24s - s.c.
Protafan MS
Monotrad MS
Uzun vadeli eylem - 4 saat - 8-18 saat - 28 saat - p \ c.
Ultratard NM
Uzun etkili (24 saat) pik içermeyen insülin - İnsülin glargin (Lantus) - gece hipoglisemi riskini azaltır
Kullanım endikasyonları:
Tip I diyabet (IDDM - insüline bağımlı diyabetes mellitus);
Hipotrofi, anoreksi, furunküloz, uzun süreli İZ (bulaşıcı hastalıklar), zayıf iyileşen yaralar;
Polarize edici bir karışımın (K, Cl, glukoz, insülin) parçası olarak;
Bazen akıl hastalarının tedavisi;
İnsülin tedavisinin prensipleri:
KD (kısa etkili) + DD (bazal ve uyarılmış salgı) kombinasyonu;
Öncelikle - hastanede bireysel olarak! (seçim, doz - glisemi, glukozüri). 1 birim 4-5 g şeker kullanır, kg başına yarım birim;
Koma ve precoma için doz seçimi - sadece kısa etkili!
Maksimum hipoglisemi = gıda alımı;
Bifazik ilaçlar (2'si 1 arada, KD + DD):
Yan etkiler:
Enjeksiyon bölgesinde lipodimtrofi yani yerler değişir;
alerjik reaksiyonlar;
Doz aşımı - hipoglisemi;
Sentetik oral antidiyabetik ajanlar:
Tip II diyabette (InezDM) kullanılır.
İnsülin salgısı azalır ve β-hücrelerinin aktivitesi azalır.
insüline karşı doku direnci. Reseptör sayısını veya insüline duyarlılıklarını azaltmak.
sınıflandırma:
Sülfonilüre türevleri:
Bucarban Klorpropamid. Nadiren büyük dozlarda, kısa etkili olarak kullanılırlar.
Glibenklamid (Maninil), Glipizid (Minidiab), Gliquidone (Glurenorm), Gliklazid (Diabeton) + AAG
Glimepirid (Amaryl) - uzun süreli etki.
Etki mekanizması: K atf β hücrelerini azaltırken endojen insülin salgılanmasını uyarır depolarizasyon kalsiyum kanallarının açılması hücrede kalsiyum artışı artan insülin sekresyonu ile degranülasyon.
Yan etkiler: hipoglisemi, lökopeni ve agranülositoz, bozulmuş karaciğer fonksiyonu, tiroid bezi, dispepsi, tat bozukluğu, alerji.
Biguanidler - Metmorfin (Gliformin), diğer adıyla Siofor 500. Periferik dokular (PT) tarafından glikoz alımını uyarır ve karaciğerde glukoneogenezi (GNG) ve bağırsakta glikoz emilimini engeller. İştah azalır, lipoliz aktive olur ve lipogenez engellenir.
Yan etkiler: ağızda metalik tat, hazımsızlık, vitaminlerin emilim bozukluğu (B12).
Glibomet = Glibenklamid + Metmorfin.
α-glukozidaz inhibitörleri:
Bağırsakta karbonhidratların emiliminin azalması.
Yan etkiler: şişkinlik, ishal.
Prandial glisemik düzenleyiciler - glimidler:
Nateglinide (Starlix) - AK FA'nın bir türevi
Рpeaglinide (Novonorm) - bir benzoik asit türevi
KATP'ye bağımlı β hücrelerini bloke edin. Hızlı ve kısa hareket ederler.
İnsülin hassaslaştırıcıları (tiazolidindionlar):
Geleneksel tedaviye tahammülsüzlük için kullanılır.
İnsüline karşı doku duyarlılığını arttırın. Karaciğerde GNG'yi inhibe eder. Günde 1 kez uygulayın.
Incretins (inkresyon - endokrin bezleri tarafından üretilen bir ürünün doğrudan kan dolaşımına girişi):
Besin alımına yanıt olarak insülin salgısını artıran hormonlar bağırsakta üretilir (sağlıklı insanlarda yemek sonrası insülin salgısının %70'ine kadar).
DM II ve bozulmuş glukoz toleransı (IGT) olan hastalarda önemli ölçüde azalır.
GLP-1'in Etkileri:
INS'nin glukagona bağlı sekresyonunun uyarılması (incretin etkisi) - etki, glikoz a SC konsantrasyonuna bağlıdır ve 3.0 mmol / l'nin altına düştüğünde durur - şiddetli hipoglisemi gelişimine neden olamaz
Beyaz koruyucu - β hücrelerinin kütlesinde artış, neogenezin uyarılması.
β hücrelerinin apoptozu bloke edilir
β-hücreleri üzerindeki mitotik etki - yeni β-hücrelerinin hücrelerden farklılaşmasında bir artış - pankreas kanalı epitelinin öncüleri.
Glukagon salgılanmasını engeller.
Mide boşalması engellenir - dolgunluk hissi - anoreksijenik etki
GLP-1 inaktivasyonu:
GLP-1 agonistleri:
Liraglutide (Victoza), yaklaşık 13 saatlik bir yarı ömre sahip bir insan GLP-1 analoğudur. Günde 1 kez s/c (+ kilo kaybı, tansiyon düşmesi)
Eksenatid
DPP-4 inhibitörü - Sitagliptin (Januvia) - inkretinlerin hidrolizini önler GLP-1 ve GIP'nin aktif formlarının plazma konsantrasyonlarını aktive eder. 1 sekme günde 1 kez.
1. Tıbbi maddelerin biyotransformasyonu. Metabolizmanın evre I ve II reaksiyonları. Mikrozomal enzimlerin indükleyicileri ve inhibitörleri (örnekler).
Biyotransformasyon (metabolizma) - tıbbi maddelerin kimyasal yapısında ve vücut enzimlerinin etkisi altında fizikokimyasal özelliklerinde bir değişiklik. Bu sürecin ana odak noktası, böbrek tübüllerinde kolayca emilen lipofilik maddelerin, böbrekler tarafından hızla atılan (renal tübüllerde yeniden emilmeyen) hidrofilik polar bileşiklere dönüştürülmesidir. Biyotransformasyon sürecinde, kural olarak, başlangıç maddelerinin aktivitesinde (toksisitesinde) bir azalma vardır. Lipofilik ilaçların biyotransformasyonu esas olarak hepatositlerin endoplazmik retikulumunun zarında lokalize olan karaciğer enzimlerinin etkisi altında gerçekleşir. Bu enzimlere mikrozomal denir, çünkü karaciğer dokusunun veya diğer organların dokularının homojenizasyonu sırasında oluşan ve santrifüjleme ile izole edilebilen pürüzsüz endoplazmik retikulumun (mikrozomlar) küçük hücre altı parçaları ile ilişkilidirler (sözde " mikrozomal" fraksiyon). Kan plazmasında olduğu gibi karaciğerde, bağırsaklarda, akciğerlerde, deride, mukoza zarlarında ve diğer dokularda sitozol veya mitokondride lokalize mikrozomal olmayan enzimler vardır. Bu enzimler hidrofilik maddelerin metabolizmasında rol oynayabilir. İki ana ilaç metabolizması türü (aşama) vardır: sentetik olmayan reaksiyonlar (metabolik dönüşüm); sentetik reaksiyonlar (konjugasyon).
biyotransformasyon (1. fazın metabolik reaksiyonları), enzimlerin etkisi altında gerçekleşir - oksidasyon, indirgeme, hidroliz.
diğer moleküllerin kalıntılarının (glukuronik, sülfürik asitler, alkil radikalleri) maddenin molekülüne eklendiği konjugasyon (2. fazın metabolik reaksiyonları), vücuttan idrarla kolayca atılan aktif olmayan bir kompleks oluşumu ile veya dışkı.
Tıbbi maddeler ya metabolik biyotransformasyona (metabolit adı verilen maddelerin oluştuğu) ya da konjugasyona (konjugatların oluştuğu) uğrayabilir. Ancak çoğu ilaç ilk önce, daha sonra konjugasyon reaksiyonlarına giren reaktif metabolitlerin oluşumu ile sentetik olmayan reaksiyonların katılımıyla metabolize edilir. Metabolik dönüşüm aşağıdaki reaksiyonları içerir: oksidasyon, indirgeme, hidroliz. Birçok lipofilik bileşik, karaciğerde, karışık fonksiyonlu oksidazlar veya monooksijenazlar olarak bilinen mikrozomal bir enzim sistemi tarafından oksitlenir. Bu sistemin ana bileşenleri, aktif merkezinde ilaç moleküllerini ve oksijeni bağlayan sitokrom P450 redüktaz ve sitokrom P450 hemoproteindir. Reaksiyon, NADPH'nin katılımıyla ilerler. Sonuç olarak, bir hidroksil grubu (hidroksilasyon reaksiyonu) oluşumu ile substrata (ilaç) bir oksijen atomu bağlanır.
Bazı ilaçların (fenobarbital, rifampisin, karbamazepin, griseofulvin) etkisi altında, mikrozomal karaciğer enzimlerinin indüksiyonu (sentez hızında artış) meydana gelebilir. Sonuç olarak, diğer ilaçların (örneğin, glukokortikoidler, oral kontraseptifler) mikrozomal enzimlerin indükleyicileri ile eşzamanlı uygulanmasıyla, ikincisinin metabolik hızı artar ve etkileri azalır. Bazı durumlarda, indüktörün metabolik hızı, farmakolojik etkilerinin (karbamazepin) azalmasının bir sonucu olarak artabilir. Bazı tıbbi maddeler (simetidin, kloramfenikol, ketokonazol, etanol) metabolize edici enzimlerin aktivitesini (inhibitörleri) azaltır. Örneğin simetidin, mikrozomal oksidasyonun bir inhibitörüdür ve varfarinin metabolizmasını yavaşlatarak antikoagülan etkisini artırabilir ve kanamaya neden olabilir. Greyfurt suyunda bulunan ve siklosporin, midazolam, alprazolam gibi ilaçların metabolizmasını engelleyen ve dolayısıyla etkilerini artıran bilinen maddeler (furanokumarinler). Metabolizma indükleyicileri veya inhibitörleri ile tıbbi maddelerin eşzamanlı kullanımı ile, bu maddelerin öngörülen dozlarını ayarlamak gerekir.
Kaynak: StudFiles.netVG Kukes, D.A. Sychev, G.V. Ramenskaya, I.V. Ignatiev
Bir kişi günlük olarak "ksenobiyotikler" adı verilen çeşitli yabancı kimyasallara maruz kalmaktadır. Ksenobiyotikler insan vücuduna akciğerler, deri ve sindirim sisteminden hava, yiyecek, içecek ve ilaçların bir parçası olarak girer. Bazı ksenobiyotiklerin insan vücudu üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Bununla birlikte, çoğu ksenobiyotik biyolojik tepkileri indükleyebilir. Vücut, ilaçlara diğer ksenobiyotiklerle aynı şekilde tepki verir. Bu durumda, ilaçlar vücudun çeşitli etki mekanizmalarının nesneleri haline gelir. Bu, kural olarak, ilaçların nötralizasyonuna ve ortadan kaldırılmasına (kaldırılmasına) yol açar. Bazıları suda kolayca çözünür, ilaçlar böbrekler tarafından değişmeden atılır, diğer maddeler daha önce kimyasal yapılarını değiştiren enzimlere maruz kalır. Dolayısıyla biyotransformasyon, vücutta ilaçlarla meydana gelen tüm kimyasal değişiklikleri içeren genel bir kavramdır. İlaçların biyolojik dönüşümünün sonucu: bir yandan, maddelerin yağlardaki çözünürlüğü (lipofiliklik) azalır ve sudaki çözünürlükleri (hidrofiliklik) artar, diğer yandan ilacın farmakolojik aktivitesi değişir.
Azalmış lipofilik ve artan hidrofilik ilaçlar
Az sayıda ilaç değişmeden böbrekler tarafından atılabilir. Çoğu zaman, bu ilaçlar "küçük moleküllerdir" veya fizyolojik pH değerlerinde iyonize halde olabilirler. Çoğu ilacın bu tür fiziksel ve kimyasal özellikleri yoktur. Farmakolojik olarak aktif organik moleküller genellikle lipofiliktir ve fizyolojik pH değerlerinde iyonize olmazlar. Bu ilaçlar genellikle plazma proteinleri ile ilişkilidir, renal glomerüllerde zayıf bir şekilde süzülür ve aynı anda renal tübüllerde kolayca yeniden emilir. Biyotransformasyon (veya biyotransformasyon sistemi), vücuttan idrarla atılmasına katkıda bulunan ilaç molekülünün çözünürlüğünü arttırmayı (hidrofilisiteyi arttırmayı) amaçlar. Başka bir deyişle, lipofilik ilaçlar hidrofilik ve dolayısıyla daha kolay atılan bileşiklere dönüştürülür.
İlaçların farmakolojik aktivitesindeki değişiklikler
Biyotransformasyonun bir sonucu olarak ilaçların farmakolojik aktivitesindeki değişikliklerin yönleri.
Farmakolojik olarak aktif bir madde, farmakolojik olarak aktif olmayan bir maddeye dönüşür (bu, çoğu ilaç için tipiktir).
Farmakolojik olarak aktif madde önce başka bir farmakolojik olarak aktif maddeye dönüştürülür (Tablo 5-1).
Aktif olmayan bir farmakolojik ilaç, vücutta farmakolojik olarak aktif bir maddeye dönüştürülür; bu tür ilaçlara "ön ilaçlar" denir (Tablo 5-2).
Tablo 5-1. Metabolitleri farmakolojik aktiviteyi koruyan ilaçlar
Tablo 5-1'in sonu
Tablo 5-2.ön ilaçlar
Tablo 5-2'nin Sonu
* Fenasetin, özellikle nefrotoksisite (“fenasetin nefriti”) gibi ciddi yan etkiler nedeniyle durdurulmuştur.
Aktif metabolitleri olan ilaçların (Tablo 5-1) kullanımının etkililiği ve güvenliğinin sadece ilaçların kendi farmakokinetiğine değil, aynı zamanda aktif metabolitlerinin farmakokinetiğine de bağlı olduğuna dikkat edilmelidir.
5.1. ön ilaçlar
Ön ilaçlar yaratmanın hedeflerinden biri farmakokinetik özellikleri iyileştirmektir; bu maddelerin emilimini hızlandırır ve arttırır. Böylece ampisilin esterleri (pivampisin p, talampisin p ve bicampisin p) geliştirildi, ampisilinin aksine ağızdan alındığında neredeyse tamamen emilirler (%98-99). Karaciğerde bu ilaçlar karboksiesterazlar tarafından antibakteriyel aktiviteye sahip olan ampisiline hidrolize edilir.
Antiviral ilaç valasiklovirin biyoyararlanımı %54'tür, karaciğerde asiklovire dönüşür. Asiklovirin kendisinin biyoyararlanımının %20'yi geçmediğine dikkat edilmelidir. Valasiklovirin yüksek biyoyararlanımı, molekülünde bir valin amino asit kalıntısının varlığından kaynaklanmaktadır. Bu nedenle valasiklovir, oligopeptit taşıyıcı PEPT 1 kullanılarak aktif taşıma yoluyla bağırsakta emilir.
Başka bir örnek: bir karboksil grubu içeren adenosin dönüştürücü enzim inhibitörleri (enalapril, perindopril, trandolapril, kinapril, spirapril, ramipril, vb.). Bu nedenle, enalapril, oral yoldan alındığında% 60 oranında emilir, karboksiesterazların etkisi altında karaciğerde aktif enalaprilata hidrolize olur. Enalaprilat oral yoldan uygulandığında sadece %10 oranında emilir.
Ön ilaç geliştirmenin bir diğer amacı, ilaçların güvenliğini artırmaktır. Örneğin, bilim adamları sulindak p - NSAID'leri yarattılar. Bu ilaç başlangıçta prostaglandinlerin sentezini engellemez. Sadece karaciğerde sulindac p, aktif sulindac p sülfürü oluşturmak üzere hidrolize edilir (anti-inflamatuar aktiviteye sahip olan bu maddedir). Sulindac p'nin ülserojenik bir etkiye sahip olmayacağı varsayılmıştır. Bununla birlikte, NSAID'lerin ülserojenitesi lokal değil, "sistemik" etkiden kaynaklanmaktadır, bu nedenle çalışmalar, sulindac p ve diğer NSAID'leri alırken sindirim organlarının eroziv ve ülseratif lezyonlarının insidansının yaklaşık olarak aynı olduğunu göstermiştir.
Ön ilaçlar yaratmanın bir başka amacı, ilaçların etkisinin seçiciliğini arttırmaktır; bu, ilaçların etkinliğini ve güvenliğini arttırır. Dopamin, akut böbrek yetmezliğinde böbrek kan akışını artırmak için kullanılır, ancak ilaç miyokard ve kan damarlarını etkiler. Kan basıncında bir artış, taşikardi ve aritmi gelişimi kaydedildi. Dopamine bir glutamik asit kalıntısının eklenmesi, yeni bir ilaç olan glutamil-dopa p'yi yaratmayı mümkün kıldı. Glutamil-dopa p, sadece böbreklerde glutamil transpeptidaz ve L-aromatik amino asitlerin dekarboksilazının etkisi altında dopamine hidrolize edilir ve bu nedenle merkezi hemodinami üzerinde pratik olarak istenmeyen bir etkisi yoktur.
Pirinç. 5-1.İlaç biyotransformasyonunun aşamaları (Katzung V., 1998)
5.2. İLAÇ BİYODÖNÜŞÜMÜNÜN AŞAMALARI
Çoğu ilacın biyotransformasyon süreçleri karaciğerde meydana gelir. Bununla birlikte, ilaçların biyotransformasyonu, örneğin sindirim sistemi, akciğerler ve böbrekler gibi diğer organlarda da meydana gelebilir.
Genel olarak, tüm ilaç biyotransformasyon reaksiyonları, biyotransformasyon faz I ve biyotransformasyon faz II olarak adlandırılan iki kategoriden birinde sınıflandırılabilir.
Faz I reaksiyonları (sentetik olmayan reaksiyonlar)
Sentetik olmayan reaksiyonlar sürecinde ilaçlar, başlangıç materyalinden daha polar ve daha iyi suda çözünür (hidrofilik) bileşiklere dönüştürülür. İlaçların başlangıçtaki fiziko-kimyasal özelliklerindeki değişiklikler, aktif fonksiyonel grupların eklenmesi veya salınmasından kaynaklanır: örneğin, hidroksil (-OH), sülfhidril (-SH), amino grupları (-NH 2). Faz I'in ana reaksiyonları oksidasyon reaksiyonlarıdır. Hidroksilasyon en yaygın oksidasyon reaksiyonudur - bir hidroksil radikalinin (-OH) eklenmesi. Böylece biyotransformasyonun ilk aşamasında ilaç molekülünün “hacklendiği” düşünülebilir (Tablo 5-3). Bu reaksiyonlar için katalizörler, "karışık işlevli oksidazlar" adı verilen enzimlerdir. Genel olarak, bu enzimlerin substrat özgüllüğü çok düşüktür, bu nedenle çeşitli ilaçları oksitlerler. Diğer, daha az sıklıkta olan faz I reaksiyonları, indirgeme ve hidroliz işlemlerini içerir.
Faz II reaksiyonları (sentetik reaksiyonlar)
Biyotransformasyonun II aşamasının reaksiyonları veya sentetik reaksiyonlar, bir ilacın ve / veya metabolitlerinin endojen maddelerle bağlantısını (konjugasyonu) temsil eder ve suda polar, iyi çözünür konjugatların oluşmasına neden olur, böbrekler tarafından kolayca atılır veya safra ile. Faz II reaksiyonuna girmek için, bir molekülün, bir konjuge molekülün bağlanabileceği kimyasal olarak aktif bir radikale (gruba) sahip olması gerekir. Başlangıçta ilaç molekülünde aktif radikaller mevcutsa, konjugasyon reaksiyonu faz I reaksiyonlarını atlayarak ilerler. Bazen bir ilaç molekülü, faz I reaksiyonları sırasında aktif radikaller kazanır (Tablo 5-4).
Tablo 5-3. Faz I reaksiyonları (Katzung 1998; ilavelerle)
Tablo 5-4. Faz II reaksiyonları (Katzung 1998; ilavelerle)
Biyotransformasyon sürecindeki ilacın yalnızca faz I reaksiyonları nedeniyle veya yalnızca faz II reaksiyonları nedeniyle dönüştürülebileceği belirtilmelidir. Bazen ilacın bir kısmı, faz I reaksiyonları ve kısmen - faz II reaksiyonları yoluyla metabolize edilir. Ek olarak, faz I ve II'nin ardışık reaksiyonları olasılığı vardır (Şekil 5-2).
Pirinç. 5-2. Karışık fonksiyonlu oksidaz sisteminin işleyişi
Karaciğerden ilk geçiş etkisi
Çoğu ilacın biyotransformasyonu karaciğerde gerçekleştirilir. Karaciğerde metabolize olan ilaçlar, karaciğer klirensi yüksek maddeler ve karaciğer klirensi düşük maddeler olmak üzere iki alt gruba ayrılır.
Karaciğer klirensi yüksek ilaçlar için, onları metabolize eden enzim sistemlerinin önemli aktivitesinden (kapasitesinden) kaynaklanan, kandan yüksek derecede ekstraksiyon (ekstraksiyon) karakteristiktir (Tablo 5-5). Bu tür ilaçlar karaciğerde hızlı ve kolay bir şekilde metabolize edildiğinden, bunların temizlenmesi hepatik kan akışının boyutuna ve hızına bağlıdır.
Düşük karaciğer klirensi olan ilaçlar. Hepatik klirens, hepatik kan akışının hızına değil, enzimlerin aktivitesine ve ilacın kan proteinlerine bağlanma derecesine bağlıdır.
Tablo 5-5. Karaciğer klirensi yüksek ilaçlar
Aynı enzim sistemleri kapasitesi ile proteinlere büyük oranda bağlanan ilaçlar (difenin, kinidin, tolbutamid) proteinlere zayıf bağlanan ilaçlara (teofilin, parasetamol) kıyasla daha düşük klirense sahip olacaktır. Enzim sistemlerinin kapasitesi sabit bir değer değildir. Örneğin, ilaç dozundaki bir artışla (enzimlerin doygunluğu nedeniyle) enzim sistemlerinin kapasitesinde bir azalma kaydedilir; bu, ilaçların biyoyararlanımında bir artışa yol açabilir.
Karaciğer klirensi yüksek ilaçlar alındığında, ince bağırsakta emilirler ve portal ven yoluyla karaciğere girerler, burada sistemik dolaşıma girmeden önce bile aktif olarak metabolize edilirler (% 50-80 oranında). Bu süreç, sistem öncesi eleme veya "ilk geçiş" etkisi olarak bilinir. ("ilk geçiş efekti"). Sonuç olarak, bu tür ilaçlar düşük oral biyoyararlanımlara sahipken, absorpsiyonları neredeyse %100 olabilir. İlk geçiş etkisi, klorpromazin, asetilsalisilik asit, vera- gibi ilaçların özelliğidir.
pamil, hidralazin, izoprenalin, imipramin, kortizon, labetolol, lidokain, morfin. Metoprolol, metiltestosteron, metoklopramid, nortriptilin p, oksprenolol p, organik nitratlar, propranolol, reserpin, salisilamid, morasizin (etmosin) ve diğer bazı ilaçlar da ilk geçişte eliminasyona uğrar. Diğer organlarda da (bağırsak lümen ve duvarı, akciğerler, kan plazması, böbrekler ve diğer organlar) ilaçların hafif bir biyotransformasyonunun gerçekleşebileceğine dikkat edilmelidir.
Son çalışmaların gösterdiği gibi, karaciğerden ilk geçişin etkisi sadece ilaç biyotransformasyon süreçlerine değil, aynı zamanda ilaç taşıyıcılarının ve her şeyden önce glikoprotein-P'nin ve organik anyon ve katyonların taşıyıcılarının işleyişine de bağlıdır ( bkz. "Farmakokinetik süreçlerde ilaç taşıyıcılarının rolü").
5.3. İLAÇLARIN BİYODÖNÜŞÜMÜNÜN FAZ I ENZİMLERİ
mikrozomal sistem
İlaçları metabolize eden birçok enzim, karaciğer ve diğer dokuların endoplazmik retikulumunun (EPR) zarlarında bulunur. Hücre homojenize edilerek ve fraksiyonlanarak ER zarları izole edilirken, zarlar "mikrozom" adı verilen veziküllere dönüştürülür. Mikrozomlar, sırasıyla yüzeyin pürüzlülüğü veya pürüzsüzlüğü, pürüzlü (ribozomal) ve pürüzsüz (ribozomal olmayan) ER dahil olmak üzere, bozulmamış ER membranlarının morfolojik ve fonksiyonel özelliklerinin çoğunu korur. Kaba mikrozomlar esas olarak protein sentezi ile ilişkiliyken, düz mikrozomlar ilaçların oksidatif metabolizmasından sorumlu enzimler açısından nispeten zengindir. Özellikle düz mikrozomlar, karışık işlevli oksidazlar veya monooksijenazlar olarak bilinen enzimleri içerir. Bu enzimlerin aktivitesi, hem bir indirgeyici ajan, nikotinamid adenin dinükleotit fosfat (NADP-H) hem de moleküler oksijenin varlığını gerektirir. Tipik bir reaksiyonda, substrat molekülü başına bir oksijen molekülü tüketilir (indirgenir), bir oksijen atomu reaksiyon ürününe dahil edilir ve diğeri bir su molekülü oluşturur.
Bu redoks işleminde iki mikrozomal enzim anahtar rol oynar.
Flavoprotein NADP-N-sitokrom P-450-redüktaz. Bu enzimin bir molü, bir mol flavin mononükleotidi ve bir mol flavin adenin dinükleotidi içerir. Sitokrom C bir elektron alıcısı olarak hizmet edebildiği için bu enzime genellikle NADP-sitokrom C redüktaz denir.
hemoprotein, veya sitokrom P-450 son oksidazın işlevini yerine getirir. Aslında, mikrozomal membran bu hemoproteinin birçok formunu içerir ve bu çeşitlilik, ksenobiyotiklerin tekrar tekrar uygulanmasıyla artar. Karaciğer redüktaz ile karşılaştırıldığında sitokrom P-450'nin nispi bolluğu, sitokrom P-450 heme azaltma işlemini karaciğerde ilaç oksidasyonu sürecinde sınırlayıcı adım yapar.
İlaçların mikrozomal oksidasyon süreci, sitokrom P-450, sitokrom P-450 redüktaz, NADP-H ve moleküler oksijenin katılımını gerektirir. Oksidatif döngünün basitleştirilmiş bir diyagramı şekilde gösterilmiştir (Şekil 5-3). Oksitlenmiş (Fe3+) sitokrom P-450, ikili bir kompleks oluşturmak için ilaç substratı ile birleşir. NADP-H flavoprotein redüktaz için bir elektron donörüdür ve bu da oksitlenmiş sitokrom P-450-ilaç kompleksini azaltır. İkinci elektron, NADP-H'den moleküler oksijeni azaltan ve "aktif oksijen" -sitokrom P-450-substrat kompleksini oluşturan aynı flavoprotein redüktazdan geçer. Bu kompleks, oksitlenmiş bir ürün oluşturmak için "aktif oksijeni" ilaç substratına aktarır.
Sitokrom P-450
Literatürde sıklıkla CYP olarak anılan sitokrom P-450, sadece ilaçları ve diğer ksenobiyotikleri metabolize etmeyen, aynı zamanda glukokortikoid hormonların, safra asitlerinin, prostanoidlerin (trombokzan A2, prostasiklin I2) sentezine katılan bir enzim grubudur. ve kolesterol. İlk kez sitokrom P-450 tanımlandı Klingenberg ve Garfincell 1958'de sıçan karaciğer mikrozomlarında. Filogenetik çalışmalar, sitokrom P-450'nin yaklaşık 3.5 milyar yıl önce canlı organizmalarda ortaya çıktığını göstermiştir. Sitokrom P-450 bir hemoproteindir: hem içerir. Sitokrom P-450'nin adı, bu hemoproteinin özel özellikleri ile ilişkilidir. restore edilmiş-
Bu formda, sitokrom P-450, 450 nm dalga boyunda maksimum ışık absorpsiyonlu bir kompleks oluşturmak için karbon monoksite bağlanır. Bu özellik, sitokrom P-450 heme'de demirin sadece dört ligandın nitrojen atomlarına bağlı olmadığı (bir porfirin halkası oluştururken) ile açıklanır. Ayrıca beşinci ve altıncı ligandlar (hem halkasının üstünde ve altında) vardır - sitokrom P-450'nin protein kısmının polipeptit zincirinin bir parçası olan histidinin nitrojen atomu ve sisteinin kükürt atomu. En büyük sitokrom P-450 miktarı hepatositlerde bulunur. Bununla birlikte, sitokrom P-450 diğer organlarda da bulunur: bağırsaklarda, böbreklerde, akciğerlerde, adrenal bezlerde, beyinde, deride, plasenta ve miyokardda. Sitokrom P-450'nin en önemli özelliği, bilinen hemen hemen tüm kimyasal bileşikleri metabolize etme yeteneğidir. En önemli reaksiyon hidroksilasyondur. Daha önce bahsedildiği gibi, sitokrom P-450, substratta her iki oksijen atomunu da içeren dioksijenazların aksine, substratta bir oksijen atomu, onu oksitleyen ve bir su içinde içerdiğinden monooksijenazlar olarak da adlandırılır.
Sitokrom P-450'nin birçok izoformu vardır - izoenzimler. Şu anda 1000'den fazla sitokrom P-450 izoenzimi izole edilmiştir. Sınıflandırmaya göre sitokrom P-450 izoenzimleri Nebert(1987), nükleotid/amino asit dizisinin yakınlığını (homolojisini) ailelere bölmek gelenekseldir. Aileler ayrıca alt ailelere ayrılır. Amino asit bileşimi özdeşliği %40'tan fazla olan sitokrom P-450 izoenzimleri familyalar halinde gruplandırılmıştır (36 aile tanımlanmıştır, 12 tanesi memelilerde bulunmuştur). %55'ten fazla amino asit bileşimi kimliğine sahip sitokrom P-450 izoenzimleri alt ailelere ayrılır (39 alt aile tanımlanmıştır). Sitokrom P-450 aileleri genellikle Romen rakamları, alt aileler - Romen rakamları ve bir Latin harfi ile gösterilir.
Bireysel izoenzimlerin belirlenmesi için şema.
İlk karakter (başlangıçta) aile için bir Arap rakamıdır.
İkinci karakter, bir alt aileyi belirten Latince bir harftir.
Sonunda (üçüncü karakter), izoenzime karşılık gelen Arap rakamını belirtin.
Örneğin, CYP3A4 olarak adlandırılan sitokrom P-450 izoenzimi, aile 3, alt aile IIIA'ya aittir. Sitokrom P-450 izoenzimleri - çeşitli alt aile ailelerinin temsilcileri -
aktivite düzenleyiciler (inhibitörler ve indükleyiciler) ve substrat özgüllüğü 1 farklıdır. Örneğin, CYP2C9 yalnızca S-warfarini metabolize ederken, R-warfarin CYP1A2 ve CYP3A4 izoenzimlerini metabolize eder.
Bununla birlikte, sitokrom P-450'nin bireysel ailelerinin, alt ailelerinin ve bireysel izoenzimlerinin üyeleri, çapraz inhibitörler ve indükleyicilerin yanı sıra çapraz substrat özgüllüğüne sahip olabilir. Örneğin, ritonavir (bir antiviral ilaç), farklı familyalara ve alt familyalara (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) ait 7 izoenzim tarafından metabolize edilir. Simetidin aynı anda 4 izoenzimi inhibe eder: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4. Sitokrom P-450 I, II ve III ailelerinin izoenzimleri ilaç metabolizmasında yer alır. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4, ilaç metabolizması için en önemli ve iyi çalışılmış sitokrom P-450 izoenzimleridir. İnsan karaciğerindeki çeşitli sitokrom P-450 izoenzimlerinin içeriği ve bunların ilaçların oksidasyonuna katkıları farklıdır (Tablo 5-6). Tıbbi maddeler - sitokrom P-450 izoenzimlerinin substratları, inhibitörleri ve indükleyicileri şurada sunulmaktadır: uygulama 1.
Tablo 5-6.İnsan karaciğerindeki sitokrom P-450 izoenzimlerinin içeriği ve bunların ilaçların oksidasyonuna katkısı (Lewis ve ark., 1999)
1 Sitokrom P-450'nin bazı izoenzimleri sadece substrat spesifikliğine değil, aynı zamanda stereospesifikliğe de sahiptir.
Şimdiye kadar, CYPI ailesinin izoenzimleri için endojen substratlar bilinmemektedir. Bu izoenzimler, ksenobiyotikleri metabolize eder: bazı ilaçlar ve PAH'lar, tütün dumanı ve fosil yakıt yakma ürünlerinin ana bileşenleridir. CYPI ailesinin izoenzimlerinin ayırt edici bir özelliği, dioksin ve 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin (TCDD) dahil olmak üzere PAH'ların etkisi altında indükleme yetenekleridir. Bu nedenle literatürde CYPI ailesi “sitokrom, indüklenebilir PAH” olarak adlandırılmaktadır; "dioksin ile indüklenebilir sitokrom" veya "TCDD ile indüklenebilir sitokrom". İnsanlarda, CYPI ailesi iki alt aile ile temsil edilir: IA ve IB. IA alt ailesi, 1A1 ve 1A2 izoenzimlerini içerir. IB alt ailesi, 1B1 izoenzimini içerir.
Sitokrom P-450 izoenzim 1A1 (CYP1A1) esas olarak akciğerlerde, daha az oranda lenfositlerde ve plasentada bulunur. CYP1A1 ilaç metabolizmasında yer almaz, ancak bu izoenzim akciğerlerdeki PAH'ları aktif olarak metabolize eder. Aynı zamanda, örneğin benzopiren ve nitrozaminler gibi bazı PAH'lar, başta akciğer kanseri olmak üzere malign neoplazmların gelişimini tetikleyebilen kanserojen bileşiklere dönüştürülür. Bu sürece "kanserojenlerin biyolojik aktivasyonu" denir. CYPI ailesinin diğer sitokromları gibi, CYP1A1 de PAH tarafından indüklenir. Aynı zamanda, PAH'ların etkisi altında CYP1A1 indüksiyon mekanizması incelenmiştir. Hücreye giren PAH'lar Ah reseptörüne (transkripsiyon düzenleyiciler sınıfından bir protein) bağlanır; ortaya çıkan PAH-An-reseptör kompleksi, başka bir protein olan ARNT yardımıyla çekirdeğe nüfuz eder ve daha sonra genin spesifik bir dioksine duyarlı bölgesine (bölgesine) bağlanarak CYP1A1 geninin ekspresyonunu uyarır. Bu nedenle, sigara içenlerde CYP1A1 indüksiyon süreçleri en yoğun şekilde ilerler; bu, kanserojenlerin biyolojik aktivasyonuna yol açar. Bu, sigara içenlerde yüksek akciğer kanseri riskini açıklar.
Sitokrom P-450 izoenzim 1A2 (CYP1A2) esas olarak karaciğerde bulunur. Sitokrom CYP1A1'den farklı olarak CYP1A2, yalnızca PAH'ları değil, aynı zamanda bir dizi ilacı da (teofilin, kafein ve diğer ilaçlar) metabolize eder. Fenasetin, kafein ve antipirin, CYP1A2 fenotiplemesi için işaretleyici substratlar olarak kullanılır. Fenasetin O-demetilasyona, kafein - 3-demetilasyona ve antipirin - 4-hidroksilasyona tabi tutulur. Seviye
kafein klirensi, karaciğerin fonksiyonel durumunu belirlemek için önemli bir tanı testidir. CYP1A2'nin kafeinin ana metabolize edici enzimi olması nedeniyle, aslında bu test bu izoenzimin aktivitesini belirler. Hastaya radyoaktif karbon izotopu C 13 (C 13-kafein) ile işaretlenmiş kafeini alması önerilir, ardından hastanın soluduğu hava bir saat özel bir rezervuarda toplanır ve analiz edilir. Aynı zamanda, hasta tarafından solunan hava, radyoaktif karbon dioksit (C 13 O 2 - radyoaktif karbon tarafından oluşturulur) ve sıradan karbon dioksit (C 12 O 2) içerir. Ekshale edilen havadaki C 13 O 2'nin C 12 O 2'ye oranı (kütle spektroskopisi ile ölçülür) kafeinin temizlenmesini belirler. Bu testin bir modifikasyonu var: aç karnına alınan kan plazması, idrar ve tükürükteki kafein ve metabolitlerinin konsantrasyonu, yüksek performanslı sıvı kromatografisi ile belirlenir. Bu durumda sitokromlar CYP3A4 ve CYP2D6 kafeinin metabolizmasına belirli bir katkı sağlar. Kafein klirensinin değerlendirilmesi, ciddi karaciğer hasarı durumunda (örneğin karaciğer sirozu ile) karaciğerin fonksiyonel durumunu değerlendirmeye ve bozulma derecesini belirlemeye izin veren güvenilir bir testtir. Testin dezavantajları, orta derecede karaciğer hasarı ile duyarlılık eksikliğini içerir. Test sonucu sigaradan (CYP1A2 indüksiyonu), yaştan, sitokrom P-450 izoenzimlerinin (inhibitörler veya indükleyiciler) aktivitesini değiştiren ilaçların kombine kullanımından etkilenir.
Sitokrom P-450 alt ailesi CYPIIA
CYPIIA alt ailesinin izoenzimlerinden sitokrom P-450 2A6 izoenzimi (CYP2A6) ilaç metabolizmasında en önemli rolü oynar. CYPIIA alt ailesi izoenzimlerinin ortak bir özelliği, fenobarbitalin etkisi altında indükleme yeteneğidir, bu nedenle CYPIIA alt ailesine fenobarbital ile indüklenebilir sitokromlar denir.
Sitokrom P-450 izoenzim 2A6 (CYP2A6) esas olarak karaciğerde bulunur. CYP2A6 az sayıda ilacı metabolize eder. Bu izoenzimin yardımıyla nikotin kotinine, kotinin de 3-hidroksikotinine dönüştürülür; kumarinin 7-hidroksilasyonu; Siklofosfamidin 7-hidroksilasyonu. CYP2A6, ritonavir, parasetamol ve valproik asit metabolizmasına katkıda bulunur. CYP2A6, akciğer kanserine neden olan kanserojenler olan tütün dumanı bileşenleri nitrozaminlerin biyolojik aktivasyonunda yer alır. CYP2A6 biyoaktivasyonu destekler
güçlü mutajenler: 6-amino-(x)-rizena ve 2-amino-3-metilmidazo-(4,5-f)-kuanolin.
Sitokrom P450 alt ailesi CYPIIB
CYPIIB alt ailesinin izoenzimlerinden CYP2B6 izoenzimi, ilaç metabolizmasında en önemli rolü oynar. CYPIIB alt ailesinin izoenzimlerinin ortak bir özelliği, fenobarbitalin etkisi altında indükleme yeteneğidir.
Sitokrom P-450 2B6 izoenzimi (CYP2B6), az sayıda ilacın (siklofosfamid, tamoksifen, S-metadon p, bupropion p, efavirenz) metabolizmasında yer alır. CYP2B6 esas olarak ksenobiyotikleri metabolize eder. CYP2B6 için işaretleyici substrat bir antikonvülzandır.
S-mefenitoin p, CYP2B6 ise S-mefenitoin p N-demetilasyona uğrar (belirlenmiş metabolit - N-demetilmefenitoin). CYP2B6, endojen steroidlerin metabolizmasında yer alır: testosteronun 16α-16β-hidroksilasyonunu katalize eder.
Sitokrom P-450 alt ailesi CYPIIU
CYPIIC sitokrom alt ailesinin tüm izoenzimleri arasında, ilaç metabolizmasındaki en önemli rol sitokrom P-450 izoenzimleri 2C8, 2C9, 2C19 tarafından oynanır. CYPIIC alt ailesinin sitokromlarının ortak bir özelliği, mefenitoin p (bir antikonvülzan ilaç) ile ilişkili olarak 4-hidroksilaz aktivitesidir. Mefenitoin p, CYPIIC alt ailesi izoenzimlerinin bir belirteç substratıdır. Bu nedenle CYPIIC alt ailesinin izoenzimlerine mefenitoin-4-hidroksilazlar da denir.
Sitokrom P-450 2C8 izoenzimi (CYP2C8), bir dizi ilacın (NSAID'ler, statinler ve diğer ilaçlar) metabolizmasında rol oynar. Birçok ilaç için CYP2C8, biyotransformasyon için "alternatif" bir yoldur. Ancak repaglinid (ağızdan alınan hipoglisemik bir ilaç) ve taksol (sitostatik) gibi ilaçlar için CYP2C8 ana metabolik enzimdir. CYP2C8, taksolün 6a-hidroksilasyonunu katalize eder. CYP2C8 için işaretleyici substrat paklitakseldir (sitotoksik bir ilaç). Paklitakselin CYP2C8 ile etkileşimi sırasında sitostatikte 6-hidroksilasyon meydana gelir.
Sitokrom P-450 izoenzim 2C9 (CYP2C9) esas olarak karaciğerde bulunur. CYP2C9 fetal karaciğerde yoktur ve doğumdan sadece bir ay sonra tespit edilir. CYP2C9 aktivitesi yaşam boyunca değişmez. CYP2C9 çeşitli ilaçları metabolize eder. CYP2C9 ana metabolik enzimdir
seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri, anjiyotensin reseptör inhibitörleri (losartan ve irbesartan), hipoglisemik ilaçlar (sülfonilüre türevleri), fenitoin (difenin ♠), dolaylı antikoagülanlar (warfarin 1, asenokumarol 2), fluvastatin dahil birçok NSAID.
CYP2C9'un "stereo seçiciliğe" sahip olduğu ve esas olarak S-warfarin ve S-asenocoumarol'u metabolize ettiği, R-warfarin ve R-acenocoumarol'ün biyotransformasyonunun diğer sitokrom P-450 izoenzimlerinin yardımıyla gerçekleştiği belirtilmelidir: CYP1A2, CYP3A4. CYP2C9 indükleyicileri rifampisin ve barbitüratlardır. Hemen hemen tüm sülfonamid antibakteriyel ilaçların CYP2C9'u inhibe ettiği belirtilmelidir. Bununla birlikte, spesifik bir CYP2C9 inhibitörü olan sulfafenazole r. Ekinezya purpurea özütünün, çalışmalarda CYP2C9'u inhibe ettiği gösterilmiştir. laboratuvar ortamında ve canlıda, ve hidrolize soya özütü (içerdiği izoflavonlar nedeniyle) bu izoenzimi inhibe eder laboratuvar ortamında. CYP2C9'un LS-substratlarının inhibitörleri ile birlikte kullanımı, substratların metabolizmasının inhibisyonuna yol açar. Sonuç olarak, CYP2C9 substratlarının istenmeyen ilaç reaksiyonları (zehirlenmeye kadar) meydana gelebilir. Örneğin, varfarinin (CYP2C9 substratı) sülfa ilaçları (CYP2C9 inhibitörleri) ile birlikte kullanılması, varfarinin antikoagülan etkisinde bir artışa yol açar. Bu nedenle, warfarin ile sülfonamidleri birleştirirken, uluslararası normalleştirilmiş oranın sıkı (haftada en az 1-2 kez) kontrolünün yapılması önerilir. CYP2C9 genetik bir polimorfizme sahiptir. CYP2C9*2 ve CYP2C9*3'ün "yavaş" alelik varyantları, şu anda en kapsamlı şekilde çalışılan CYP2C9 geninin tek nükleotid polimorfizmleridir. CYP2C9*2 ve CYP2C9*3 alelik varyantlarının taşıyıcıları, CYP2C9 aktivitesinde bir azalmaya sahiptir; bu, bu izoenzim tarafından metabolize edilen ilaçların biyotransformasyon hızında bir azalmaya ve plazma konsantrasyonlarında bir artışa yol açar.
1 Warfarin, izomerlerin rasemik bir karışımıdır: S-warfarin ve R-vafrarin. S-warfarinin daha büyük bir antikoagülan aktiviteye sahip olduğu not edilmelidir.
2 Acenocoumarol, izomerlerin rasematik bir karışımıdır: S-acenocoumarol ve R-acenocoumarol. Ancak varfarinden farklı olarak bu iki izomer aynı antikoagülan aktiviteye sahiptir.
3 Fluvastatin, metabolizması CYP3A4'ün değil, CYP2C9'un katılımıyla gerçekleşen lipid düşürücü ilaçlar, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri grubundan tek ilaçtır. Aynı zamanda CYP2C9, her iki fluvastatin izomerini de metabolize eder: aktif (+)-3R,5S enantiyomeri ve aktif olmayan (-)-3S,5R enantiyomeri.
kan. Bu nedenle heterozigotlar (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) ve homozigotlar (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) "yavaş" CYP2C9 metabolizörleridir. Bu nedenle, bu hasta kategorisinde (CYP2C9 geninin listelenen alelik varyantlarının taşıyıcıları), CYP2C9'un etkisi altında metabolize olan ilaçlar (dolaylı antikoagülanlar, NSAID'ler, oral hipoglisemik ilaçlar - kullanıldığında advers ilaç reaksiyonları en sık görülür. sülfonilüre türevleri).
Sitokrom P-450 izoenzim 2C18 (CYP2C18) esas olarak karaciğerde bulunur. CYP2Cl8 fetal karaciğerde yoktur ve doğumdan sadece bir ay sonra tespit edilir. CYP2Cl8 aktivitesi yaşam boyunca değişmez. CYP2Cl8, naproksen, omeprazol, piroksikam, propranolol, izotretinoin (retinoik asit) ve varfarin gibi ilaçların metabolizmasına belirli bir katkı sağlar.
Sitokrom P-450 izoenzim 2C19 (CYP2C19), proton pompa inhibitörlerinin metabolizmasındaki ana enzimdir. Aynı zamanda, proton pompa inhibitörleri grubundan bireysel ilaçların metabolizmasının kendine has özellikleri vardır. Böylece, omeprazolün iki metabolik yolak olduğu bulundu.
CYP2C19'un etkisi altında omeprazol, hidroksiomeprazol'e dönüştürülür. CYP3A4'ün etkisi altında, hidroksiomeprazol, omeprazol hidroksisülfona dönüştürülür.
CYP3A4'ün etkisi altında omeprazol, omeprazol sülfide ve omeprazol sülfona dönüştürülür. CYP2C19'un etkisi altında, omeprazol sülfür ve omeprazol sülfon, omeprazol hidroksisülfona dönüştürülür.
Bu nedenle, biyolojik dönüşüm yolundan bağımsız olarak, omeprazolün son metaboliti omeprazol hidroksisülfondur. Bununla birlikte, bu metabolik yolların öncelikle omeprazolün R-izomerinin karakteristiği olduğuna dikkat edilmelidir (S-izomeri çok daha az ölçüde biyotransformasyona uğrar). Bu fenomenin anlaşılması, omeprazolün S-izomerini temsil eden bir ilaç olan özoprazol p'nin yaratılmasına izin verdi (CYP2C19'un inhibitörleri ve indükleyicileri ile bu izoenzimin genetik polimorfizmi, daha az ölçüde özoprazol p'nin farmakokinetiğini etkiler).
Lansoprazolün metabolizması omeprazolünkiyle aynıdır. Rabeprazol, sırasıyla CYP2C19 ve CYP3A4 aracılığıyla dimetilrabeprazol ve rabeprazol sülfona metabolize edilir.
CYP2C19 tamoksifen, fenitoin, tiklopidin, trisiklik antidepresanlar gibi psikotrop ilaçlar, diazepam ve bazı barbitüratların metabolizmasında rol oynar.
CYP2C19, genetik polimorfizm ile karakterizedir. Yavaş CYP2Cl9 metabolizörleri, "yavaş" alelik varyantların taşıyıcılarıdır. Yavaş CYP2CL9 metabolizörlerinde bu izoenzimin substratları olan ilaçların kullanımı, özellikle dar bir terapötik enlemdeki ilaçlar kullanıldığında, advers ilaç reaksiyonlarının daha sık ortaya çıkmasına neden olur: trisiklik antidepresanlar, diazepam, bazı barbitüratlar (mefobarbital, heksobarbital). Bununla birlikte, en fazla sayıda çalışma, CYP2C19 gen polimorfizminin proton pompa inhibitörü blokerlerinin farmakokinetiği ve farmakodinamiği üzerindeki etkisine ayrılmıştır. Sağlıklı gönüllülerin katılımıyla yürütülen farmakokinetik çalışmaların gösterdiği gibi, farmakokinetik eğrinin altındaki alan, omeprazol, lansoprazol ve rabeprazolün maksimum konsantrasyon değerleri heterozigotlarda ve özellikle homozigotlarda "yavaş" alelik için önemli ölçüde yüksektir. CYP2C19 geninin varyantları. Ek olarak, peptik ülser ve reflü özofajitten muzdarip hastalarda (CYP2C19'un "yavaş" alelik varyantları için heterozigotlar ve homozigotlar) omeprazol, lansoprazol, rabeprazol kullanımıyla mide salgısının daha belirgin bir şekilde baskılandığı gözlendi. Ancak proton pompası inhibitörleri ile advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı CYP2C19 genotipine bağlı değildir. Mevcut veriler, CYP2C19 geninin "yavaş" alelik varyantları için heterozigotlarda ve homozigotlarda mide salgısının "hedefli" baskılanmasını sağlamak için daha düşük dozlarda proton pompası inhibitörlerine ihtiyaç olduğunu göstermektedir.
Sitokrom P-450 alt ailesi CYPIID
Sitokrom P-450 CYPIID alt ailesi, tek bir izoenzim, 2D6 (CYP2D6) içerir.
Sitokrom P-450 2D6 izoenzimi (CYP2D6) esas olarak karaciğerde bulunur. CYP2D6, antipsikotikler, antidepresanlar, sakinleştiriciler ve β-blokerler dahil olmak üzere bilinen tüm ilaçların yaklaşık %20'sini metabolize eder. Kanıtlanmış: CYP2D6, biyotransformasyonun ana enzimi ve trisiklik antidepresan amitriptilindir. Ancak çalışmalar, amitriptilinin küçük bir bölümünün diğer sitokrom P-450 izoenzimleri (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) tarafından inaktif metabolitlere metabolize edildiğini göstermiştir. Debrisoquine p, dekstrometorfan ve spartein, 2D6 izoenziminin fenotiplenmesi için kullanılan işaretleyici substratlardır. CYP2D6, diğer sitokrom P-450 izoenzimlerinden farklı olarak indükleyicilere sahip değildir.
CYP2D6 geninin bir polimorfizmi vardır. 1977'de Iddle ve Mahgoub, debrisokin p (α-bloker grubundan bir ilaç) kullanan arteriyel hipertansiyonlu hastalarda hipotansif etkideki farklılığa dikkat çekti. Aynı zamanda, farklı bireylerde debrisokin p'nin metabolizma hızındaki (hidroksilasyon) farklılık hakkında bir varsayım formüle edildi. Debrisoquine p'nin "yavaş" metabolizörlerinde, bu ilacın hipotansif etkisinin en büyük şiddeti kaydedildi. Daha sonra, debrizokin p'nin "yavaş" metabolizörlerinde fenasetin, nortriptilin p, fenformin p, spartein, enkainid p, propranolol, guanoksan p ve amitriptilin gibi diğer bazı ilaçların metabolizmasının da yavaşladığı kanıtlanmıştır. Daha ileri çalışmaların gösterdiği gibi, "yavaş" CYP2D6 metabolizörleri, CYP2D6 geninin fonksiyonel olarak kusurlu alelik varyantlarının (hem homozigotlar hem de heterozigotlar) taşıyıcılarıdır. Результат этих вариантов - отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6x5), синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,
CYP2D6x18, CYP2D6x36). Her yıl, CYP2D6 geninin bulunan alelik varyantlarının sayısı artıyor (taşınmaları CYP2D6'nın aktivitesinde bir değişikliğe yol açıyor). Bununla birlikte, Saxena (1994) bile CYP2D6 için tüm "yavaş" metabolize edicilerin %95'inin CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5 varyantlarının taşıyıcıları olduğunu, diğer varyantların çok daha az sıklıkla bulunduğunu belirtti. Rau et al. (2004), trisiklik antidepresanlar (arteriyel hipotansiyon, sedasyon, tremor, kardiyotoksisite) alırken advers ilaç reaksiyonları yaşayan hastalarda CYP2D6x4 allelik varyantının sıklığı, komplikasyonsuz tedavi edilen hastalara göre neredeyse 3 kat (%20) daha fazladır. bu ilaçlarla kaydedildi (%7). CYP2D6 genetik polimorfizminin benzer bir etkisi, antipsikotiklerin farmakokinetiği ve farmakodinamiği üzerinde de bulundu, sonuç olarak, CYP2D6 geninin bazı alelik varyantlarının taşınması ile antipsikotiklerin neden olduğu ekstrapiramidal bozuklukların gelişimi arasında ilişkiler gösterildi.
Bununla birlikte, CYP2D6 geninin "yavaş" alelik varyantlarının taşınmasına, yalnızca ilacı kullanırken advers ilaç reaksiyonları geliştirme riskinde bir artış eşlik etmeyebilir.
Bu izoenzim tarafından metabolize edilen sıçanlar. İlaç bir ön ilaç ise ve aktif metabolit tam olarak CYP2D6'nın etkisi altında oluşuyorsa, "yavaş" alelik varyantların taşıyıcıları ilacın düşük etkinliğini not eder. Bu nedenle, CYP2D6 geninin "yavaş" alelik varyantlarının taşıyıcılarında, kodeinin daha az belirgin bir analjezik etkisi kaydedilir. Bu fenomen, kodeinin O-demetilasyonundaki bir azalma ile açıklanır (bu işlem sırasında morfin oluşur). Tramadolün analjezik etkisi aynı zamanda aktif metabolit O-demetiltramadol'den (CYP2D6'nın etkisi altında oluşur) kaynaklanmaktadır. CYP2D6 geninin "yavaş" alelik varyantlarının taşıyıcıları, O-demetiltramadol sentezinde önemli bir azalmaya sahiptir; bu, yetersiz bir analjezik etkiye yol açabilir (kodein kullanırken meydana gelen süreçlere benzer şekilde). Örneğin, Stamer ve ark. (2003), abdominal cerrahi geçiren 300 hastada tramadolün analjezik etkisini araştırmış, CYP2D6 geninin "yavaş" alelik varyantları için homozigotların, tramadol tedavisine, taşımayan hastalardan 2 kat daha sık "yanıt vermediğini" bulmuşlardır. bu aleller (sırasıyla %46.7'ye karşı %21.6, p=0.005).
Şu anda, CYP2D6 genetik polimorfizminin β-blokerlerin farmakokinetiği ve farmakodinamiği üzerindeki etkisi üzerine birçok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaların sonuçları, bu ilaç grubunun farmakoterapisinin bireyselleştirilmesi için klinik öneme sahiptir.
Sitokrom P-450 alt ailesi CYPIIB
Sitokrom IIE alt ailesinin izoenzimlerinden sitokrom P-450 2E1 izoenzimi ilaç metabolizmasında en önemli rolü oynar. CYPIIE alt ailesi izoenzimlerinin ortak bir özelliği, etanolün etkisi altında indükleme yeteneğidir. Bu nedenle CYPIIE alt ailesinin ikinci adı etanol ile indüklenebilir sitokromlardır.
Sitokrom P-450 2E1 izoenzimi (CYP2E1) yetişkinlerin karaciğerinde bulunur. CYP2E1, tüm sitokrom P-450 izoenzimlerinin yaklaşık %7'sini oluşturur. CYP2E1 substratları - az miktarda ilaç ve diğer bazı ksenobiyotikler: etanol, nitrozaminler, benzen ve anilin gibi "küçük" aromatik hidrokarbonlar, alifatik klorohidrokarbonlar. CYP2E1, dapson'un hidroksilamindapson'a dönüşümünü, kafeinin n1-demetilasyonunu ve N7-demetilasyonunu, kloroflorokarbonların ve inhalasyon anesteziklerinin (halotan) dehalojenasyonunu ve diğer bazı reaksiyonları katalize eder.
CYP2E1, CYP1A2 ile birlikte, güçlü bir hepatotoksik etkiye sahip olan parasetamolün (asetaminofen) N-asetilbenzokinon imin'e önemli dönüşümünü katalize eder. Sitokrom CYP2E1'in su oluşumuna dahil olduğuna dair kanıtlar vardır. Örneğin, CYP2E1'in düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü oksitleyen en önemli sitokrom P-450 izoenzimi olduğu bilinmektedir. Sitokromlar ve sitokrom P-450'nin diğer izoenzimlerinin yanı sıra 15-lipoksijenaz ve NADP-H-oksidaz da LDL oksidasyonu sürecinde yer alır. Oksidasyon ürünleri: 7a-hidroksikolesterol, 7β-hidroksikolesterol, 5β-6β-epoksikolesterol, 5α-6β-epoksikolesterol, 7-ketokolesterol, 26-hidroksikolesterol. LDL oksidasyon süreci endoteliyositlerde, kan damarlarının düz kaslarında, makrofajlarda meydana gelir. Oksitlenmiş LDL, köpük hücrelerinin oluşumunu uyarır ve böylece aterosklerotik plakların oluşumuna katkıda bulunur.
Sitokrom P-450 alt ailesi CYPIIIA
Sitokrom P-450 CYPIIIA alt ailesi dört izoenzim içerir: 3A3, 3A4, 3A5 ve 3A7. IIIA alt ailesi sitokromları, karaciğerdeki tüm sitokrom P-450 izoenzimlerinin %30'unu ve sindirim sistemi duvarındaki tüm izoenzimlerin %70'ini oluşturur. Aynı zamanda izoenzim 3A4 (CYP3A4) ağırlıklı olarak karaciğerde lokalizedir ve izoenzimler 3A3 (CYP3A3) ve 3A5 (CYP3A5) mide ve bağırsak duvarlarında yer alır. İzoenzim 3A7 (CYP3A7) sadece fetal karaciğerde bulunur. IIIA alt ailesi izoenzimlerinden CYP3A4, ilaç metabolizmasında en önemli rolü oynar.
Sitokrom P-450 3A4 izoenzimi (CYP3A4), yavaş kalsiyum kanal blokerleri, makrolid antibiyotikler, bazı antiaritmikler, statinler (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), klopidogrel 1 ve diğer ilaçlar dahil olmak üzere bilinen tüm ilaçların yaklaşık %60'ını metabolize eder.
CYP3A4, testosteron, progesteron ve kortizol p dahil olmak üzere endojen steroidlerin 6β-hidroksilasyonunu katalize eder. CYP3A4 aktivitesini belirlemek için belirteç substratları dapson, eritromisin, nifedipin, lidokain, testosteron ve kortizol p'dir.
Lidokain metabolizması, monoetilglisin ksilididin (MEGX) CYP3A4'ün oksidatif N-deetilasyonu yoluyla oluşturulduğu hepatositlerde meydana gelir.
1 Klopidogrel bir ön ilaçtır, CYP3A4'ün etkisi altında antiplatelet etkisi ile aktif bir metabolite dönüştürülür.
MEGX (lidokain metaboliti) ile CYP3A4 aktivitesinin belirlenmesi, akut ve kronik karaciğer hastalıklarının yanı sıra sistemik inflamatuar yanıt sendromunda (sepsis) karaciğerin fonksiyonel durumunu değerlendirmek için en duyarlı ve spesifik testtir. Karaciğer sirozunda, MEGX konsantrasyonu hastalığın prognozu ile ilişkilidir.
Literatürde CYP3A4'ün etkisi altında ilaç metabolizmasının intraspesifik değişkenliğine ilişkin veriler bulunmaktadır. Bununla birlikte, bir CYP3A4 genetik polimorfizmi için moleküler kanıtlar ancak son zamanlarda ortaya çıkmıştır. Böylece, A. Lemoin ve ark. (1996), karaciğer transplantasyonundan sonra bir hastada takrolimus (CYP3A4 substratı) ile zehirlenme vakasını tanımlamıştır (karaciğer hücrelerinde CYP3A4 aktivitesi tespit edilememiştir). Sadece nakledilen karaciğer hücrelerinin glukokortikoidler (CYP3A4 indükleyicileri) ile tedavisinden sonra CYP3A4 aktivitesi belirlenebilir. CYP3A4'ü kodlayan genin transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunun ihlalinin, bu sitokromun metabolizmasındaki değişkenliğin nedeni olduğu varsayımı vardır.
Son verilere göre sitokrom P-450 3A5 izoenzimi (CYP3A5), bazı ilaçların metabolizmasında önemli bir rol oynayabilir. CYP3A5'in yetişkinlerin %10-30'unun karaciğerinde eksprese edildiğine dikkat edilmelidir. Bu bireylerde, CYP3A5'in IIIA alt ailesinin tüm izoenzimlerinin aktivitesine katkısı, 33 (Avrupalılarda) ile %60 (Afrikalı Amerikalılarda) arasında değişmektedir. Çalışmalar, CYP3A5'in etkisi altında, geleneksel olarak CYP3A4'ün substratları olarak kabul edilen bu ilaçların biyotransformasyon süreçlerinin meydana geldiğini göstermiştir. CYP3A4 indükleyicileri ve inhibitörlerinin CYP3A5 üzerinde benzer bir etkiye sahip olduğuna dikkat edilmelidir. CYP3A5'in farklı bireylerdeki aktivitesi 30 kattan fazla değişir. CYP3A5 aktivitesindeki farklılıklar ilk olarak Paulussen ve ark. (2000): izliyorlardı laboratuvar ortamında CYP3A5'in etkisi altında midazolamın metabolizma hızında önemli farklılıklar.
dihidropirimidin dehidrojenaz
Dihidropirimidin dehidrojenazın (DPDH) fizyolojik işlevi - urasil ve timidinin indirgenmesi - bu bileşiklerin β-alanin'e üç aşamalı metabolizmasının ilk reaksiyonudur. Ayrıca DPDH, 5-florourasili metabolize eden ana enzimdir. Bu ilaç meme, yumurtalıklar, yemek borusu, mide, kolon ve rektum, karaciğer, serviks, vulva kanseri için kombine kemoterapinin bir parçası olarak kullanılır. Ayrıca
5-fluorourasil mesane, prostat, baş, boyun, tükürük bezleri, adrenal bezler, pankreas tümörlerinin tedavisinde kullanılır. Şu anda, DPDH'yi oluşturan amino asit dizisi ve amino asit kalıntılarının sayısı (toplamda 1025) bilinmektedir; enzimin moleküler ağırlığı 111 kD'dir. Kromozom 1 (lokus 1p22) üzerinde bulunan DPDH geni tanımlandı. Çeşitli doku ve organların hücrelerinin sitoplazması DPDH içerir, özellikle karaciğer hücrelerinde, monositlerde, lenfositlerde, granülositlerde ve trombositlerde büyük miktarda enzim bulunur. Ancak eritrositlerde DPDH aktivitesi gözlenmedi (Van Kuilenburg ve diğerleri, 1999). 1980'lerin ortalarından beri, 5-florourasil kullanımından kaynaklanan ciddi komplikasyonlara ilişkin raporlar bulunmaktadır (komplikasyonların nedeni, DPDH'nin kalıtsal düşük aktivitesidir). Diasio ve diğerleri tarafından gösterildiği gibi. (1988), düşük DPDH aktivitesi otozomal resesif bir şekilde kalıtılır. Dolayısıyla DPDH, genetik polimorfizmi olan bir enzimdir. Gelecekte, görünüşe göre, 5-florourasil ile kemoterapinin güvenliğini sağlamak için DPDH'nin fenotipleme ve genotipleme yöntemleri onkolojik uygulamaya dahil edilecektir.
5.4. İLAÇLARIN BİYODÖNÜŞÜMÜNÜN II AŞAMASI ENZİMLERİ
glukuroniltransferaz
Glukuronidasyon, ilaç metabolizmasının en önemli faz II reaksiyonudur. Glukuronasyon, üridin difosfat-glukuronik asidin (UDP-glukuronik asit) bir substrata eklenmesidir (konjugasyonu). Bu reaksiyon, "UDP-glukuroniltransferazlar" adı verilen ve UGT olarak adlandırılan bir enzim üst ailesi tarafından katalize edilir. UDP-glukuroniltransferazların üst ailesi, hücrelerin endoplazmik sisteminde lokalize olan iki aile ve yirmiden fazla izoenzim içerir. İlaçlar ve metabolitleri, pestisitler ve kanserojenler dahil olmak üzere çok sayıda ksenobiyotiğin glukuronidasyonunu katalize ederler. Glukuronidasyona tabi tutulan bileşikler arasında eterler ve esterler yer alır; karboksil, karbomoil, tiyol ve karbonil gruplarının yanı sıra nitro grupları içeren bileşikler. glukuronidasyon
kimyasal bileşiklerin polaritesinde bir artışa yol açar, bu da suda çözünürlüklerini ve eliminasyonunu kolaylaştırır. UDP-glukuroniltransferazlar, balıklardan insanlara kadar tüm omurgalılarda bulunur. Yenidoğanların vücudunda düşük bir UDP-glukuroniltransferaz aktivitesi kaydedilir, ancak 1-3 aylık yaşamdan sonra bu enzimlerin aktivitesi yetişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir. UDP-glukuroniltransferazlar karaciğerde, bağırsaklarda, akciğerlerde, beyinde, koku alma epitelinde, böbreklerde bulunur, ancak karaciğer, glukuronidasyonun meydana geldiği ana organdır. UDP-glukuroniltransferazın çeşitli izoenzimlerinin organlardaki ekspresyon derecesi aynı değildir. Bu nedenle, bilirubin glukuronidasyon reaksiyonunu katalize eden UDP-glukuronil transferaz UGT1A1'in izoenzimi, esas olarak karaciğerde ifade edilir, ancak böbreklerde ifade edilmez. Fenol glukuronidasyonundan sorumlu UDP-glukuroniltransferaz izoenzimleri UGT1A6 ve UGT1A9, karaciğer ve böbreklerde aynı şekilde eksprese edilir. Yukarıda bahsedildiği gibi, amino asit bileşiminin kimliğine göre, UDP-glukuroniltransferazların üst ailesi iki aileye ayrılır: UGT1 ve UGT2. UGT1 ailesinin izoenzimleri, amino asit bileşiminde% 62-80 ve UGT2 ailesinin izoenzimleri -% 57-93 oranında benzerdir. İnsan UDP-glukuroniltransferaz ailelerinin bir parçası olan izoenzimlerin yanı sıra fenotipleme için izoenzimlerin gen lokalizasyonu ve işaretleyici substratları tabloda sunulmaktadır (Tablo 5-7).
UDP-glukuroniltransferazların fizyolojik işlevi, endojen bileşiklerin glukuronidasyonudur. Hem katabolizmasının ürünü olan bilirubin, UDP-glukuroniltransferaz için en iyi çalışılan endojen substrattır. Bilirubinin glukuronidasyonu toksik serbest bilirubinin birikmesini önler. Bu durumda bilirubin, safrada monoglukuronidler ve diglukuronidler şeklinde atılır. UDP-glukuroniltransferazın bir başka fizyolojik işlevi, hormon metabolizmasına katılımdır. Böylece tiroksin ve triiyodotironin karaciğerde glukuronidasyona uğrar ve safra ile glukuronidler şeklinde atılır. UDP-glukuroniltransferazlar ayrıca steroid hormonlarının, safra asitlerinin ve retinoidlerin metabolizmasında yer alır, ancak bu reaksiyonlar şu anda iyi anlaşılmamıştır.
Farklı sınıflardaki ilaçlar glukuronidasyona uğrar, birçoğunun dar bir terapötik enlemi vardır, örneğin morfin ve kloramfenikol (Tablo 5-8).
Tablo 5-7.İnsan UDP-glukuroniltransferaz ailelerinin bileşimi, gen lokalizasyonu ve izoenzimlerin işaretleyici substratları
Tablo 5-8. UDP-glukuroniltransferazın çeşitli izoenzimleri tarafından glukuronidasyona tabi tutulan ilaçlar, metabolitler ve ksenobiyotikler
Tablo 5-8'in sonu
Glukuronidasyona maruz kalan ilaçlar (farklı kimyasal grupların temsilcileri)
Fenoller: propofol, asetaminofen, nalokson.
Alkoller: kloramfenikol, kodein, oksazepam.
Alifatik aminler: siklopiroksolamin p, lamotrijin, amitriptilin.
Karboksilik asitler: ferpazon p, fenilbutazon, sülfinpirazon.
Karboksilik asitler: naproksen, bazıpiral p, ketoprofen. Böylece bileşikler glukuronidasyona uğrarlar.
UDP-glukuronik asit için alıcı görevi gören farklı fonksiyonel gruplar içerir. Yukarıda bahsedildiği gibi, glukuronidasyonun bir sonucu olarak, vücuttan kolayca atılan polar inaktif metabolitler oluşur. Bununla birlikte, glukuronidasyon sonucunda aktif bir metabolitin oluştuğu bir örnek vardır. Morfinin glukuronidasyonu, önemli bir analjezik etkiye sahip olan ve morfinden bulantı ve kusmaya neden olma olasılığı daha düşük olan morfin-6-glukuronidin oluşumuna yol açar. Ayrıca, glukuronidasyon, karsinojenlerin biyolojik aktivasyonuna katkıda bulunabilir. Kanserojen glukuronidler arasında 4-aminobifenil N-glukuronid, N-asetilbenzidin N-glukuronid, 4-((hidroksimetil)-nitrosoamino)-1-(3-piridil)-1-bütanon O-glukuronid yer alır.
Kalıtsal bilirubin glukuronidasyon bozukluklarının varlığı uzun zamandır bilinmektedir. Bunlar Gilbert sendromu ve Crigler-Najjar sendromunu içerir. Gilbert sendromu, otozomal resesif bir şekilde kalıtsal bir hastalıktır. Gilbert sendromunun popülasyondaki prevalansı %1-5'tir. Bu hastalığın gelişmesinin nedeni, UGT1 genindeki nokta mutasyonlarıdır (genellikle nükleotid dizisindeki ikameler). Bu durumda, düşük aktivite (normal seviyenin% 25-30'u) ile karakterize edilen UDP-glukuroniltransferaz oluşur. Gilbert sendromlu hastalarda ilaçların glukuronidasyonundaki değişiklikler çok az çalışılmıştır. Gilbert sendromlu hastalarda tolbutamid, parasetamol (asetaminofen ♠) ve rifampin p klerensinde azalma olduğuna dair kanıtlar vardır. Hem kolorektal kanserden hem de Gilbert sendromundan mustarip hastalarda ve kolorektal kanserli hastalarda yeni sitotoksik ilaç irinotekanın yan etkilerinin insidansını inceledik. İrinotekan (STR-11), sitostatik etkiye sahip, topoizomeraz I'i inhibe eden ve florourasil direnci varlığında kolorektal kanserde kullanılan oldukça etkili yeni bir ilaçtır. Karaciğerdeki irinotekan, karboksesterazların etkisi altında
Aktif metabolit 7-etil-10-hidroksikamptotekinde (SN-38) Xia. SN-38 metabolizmasının ana yolu, UGT1A1 tarafından glukuronidasyondur. Çalışmalar sırasında, irinotekanın (özellikle ishal) yan etkileri, Gilbert sendromlu hastalarda önemli ölçüde daha sık kaydedilmiştir. Bilim adamları, UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 allelik varyantlarının taşınmasının, irinotekan kullanımı ile daha sık hiperbilirubinemi gelişimi ile ilişkili olduğunu kanıtlarken, SN-38 glukuronid'in farmakokinetik eğrisi altındaki alanın düşük değerleri kaydedildi. Şu anda, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (Gıda ve İlaç İdaresi- FDA), irinotekan doz rejimi seçimi için UGT1A1 geninin alelik varyantlarının belirlenmesini onayladı. Diğer UGT izoformlarını kodlayan genlerin alelik varyantlarının taşınmasının çeşitli ilaçların farmakokinetiği ve farmakodinamiği üzerindeki etkisine ilişkin veriler mevcuttur.
asetiltransferazlar
Asetilasyon, evrimsel olarak en erken adaptasyon mekanizmalarından birini temsil eder. Asetilasyon reaksiyonu, yağ asitlerinin, steroidlerin sentezi ve Krebs döngüsünün işleyişi için gereklidir. Asetilasyonun önemli bir işlevi, ksenobiyotiklerin metabolizmasıdır (biyotransformasyon): ilaçlar, ev ve endüstriyel zehirler. Asetilasyon süreçleri, koenzim A'nın yanı sıra N-asetiltransferazdan da etkilenir. İnsan vücudundaki asetilasyon yoğunluğunun kontrolü, β2-adrenerjik reseptörlerin katılımıyla gerçekleşir ve metabolik rezervlere (pantotenik asit, piridoksin, tiamin, lipoik) bağlıdır. asit *) ve genotip. Ek olarak, asetilasyonun yoğunluğu, karaciğerin ve N-asetiltransferaz içeren diğer organların fonksiyonel durumuna bağlıdır (asetilasyon, diğer faz II reaksiyonları gibi, karaciğer hastalıklarında çok az değişir). Bu arada, ilaçların ve diğer ksenobiyotiklerin asetilasyonu esas olarak karaciğerde meydana gelir. İki N-asetiltransferaz izoenzimi izole edilmiştir: N-asetiltransferaz 1 (NAT1) ve N-asetiltransferaz 2 (NAT2). NAT1 az sayıda arilaminleri asetiller ve genetik polimorfizmi yoktur. Bu nedenle, ana asetilasyon enzimi NAT2'dir. NAT2 geni, kromozom 8'de bulunur (8p23.1, 8p23.2 ve 8p23.3 lokusları). NAT2, izoniazid ve sülfonamidler dahil olmak üzere çeşitli ilaçları asetiller (Tablo 5-9).
Tablo 5-9. asetillenmiş ilaçlar
NAT2'nin en önemli özelliği genetik polimorfizmdir. Asetilasyon polimorfizmi ilk olarak 1960'larda Evans tarafından tanımlanmıştır; izoniazidin yavaş ve hızlı asetilatörlerini izole etti. İzoniazidin birikmesi (kümülasyonu) nedeniyle "yavaş" asetilatörlerde polinöritin daha sık meydana geldiği de kaydedildi. Bu nedenle, "yavaş" asetilatörlerde izoniazidin yarı ömrü 3 saat, "hızlı" asetilatörlerde ise 1.5 saattir.Polinörit gelişimi izoniazidin etkisinden kaynaklanır: ilaç piridoksin (vitamin) geçişini engeller. B 6) miyelin sentezi için aktif koenzim. "Hızlı" asetilatörlerde, izoniazid kullanımının, daha yoğun asetilhidrazin oluşumu nedeniyle hepatotoksik bir etkinin gelişmesine yol açma olasılığının daha yüksek olduğu varsayılmıştır, ancak bu varsayım pratik doğrulama almamıştır. Bireysel asetilasyon hızı, günlük doz rejimini önemli ölçüde etkilemez, ancak aralıklı izoniazid kullanımı ile tedavinin etkinliğini azaltabilir. 744 tüberküloz hastasının izoniazid tedavisinin sonuçlarını analiz ettikten sonra, "yavaş" asetilatörlerin akciğerlerdeki boşlukları daha hızlı kapattığı bulundu. Sunahara tarafından 1963'te yürütülen bir çalışmanın gösterdiği gibi, "yavaş" asetilatörler, "yavaş" NAT2 aleli için homozigotlardır ve "hızlı" metabolizörler, "hızlı" NAT2 aleli için homozigot veya heterozigottur. 1964'te Evans, asetilasyon polimorfizminin sadece izoniazid için değil, aynı zamanda hidralazin ve sülfonamidler için de karakteristik olduğuna dair kanıtlar yayınladı. Daha sonra asetil-
çalışmalar diğer ilaçlar için de kanıtlanmıştır. "Yavaş" asetilatörlerde prokainamid ve hidralazin kullanımı çok daha sık karaciğer hasarına (hepatotoksisite) neden olur, bu nedenle bu ilaçlar asetilasyon polimorfizmi ile de karakterize edilir. Bununla birlikte, dapson durumunda (ki bu da asetilasyona uğrar), bu ilacı "yavaş" ve "hızlı" asetilatörlerle birlikte kullanırken lupus benzeri sendromun görülme sıklığında hiçbir fark bulunmadı. "Yavaş" asetilatörlerin yaygınlığı Japonlar ve Çinliler arasında %10-15 ile Kafkasyalılar arasında %50 arasında değişmektedir. Ancak 1980'lerin sonunda, taşınması yavaş asetilasyona neden olan NAT2 geninin alelik varyantlarını tanımlamaya başladılar. Şu anda, NAT2 geninin yaklaşık 20 mutant aleli bilinmektedir. Tüm bu alelik varyantlar, otozomal resesif bir şekilde kalıtılır.
Asetilasyon tipi, NAT2 fenotipleme ve genotipleme yöntemleri kullanılarak belirlenir. Dapson, izoniazid ve sülfadimin (sulfadimezin *) asetilasyon için işaretleyici substratlar olarak kullanılır. Monoasetildapson konsantrasyonunun, ilacın uygulanmasından 6 saat sonra kan plazmasındaki 0.35'ten az dapson konsantrasyonuna oranı, "yavaş" asetilatörler için tipiktir ve "hızlı" asetilatörler için 0.35'ten fazladır. Belirteç substrat olarak sülfadimin kullanılıyorsa, kan plazmasında %25'ten az sülfadimin (6 saat sonra analiz yapılır) ve idrarda %70'den az (ilaç uygulamasından 5-6 saat sonra toplanır) sülfadiminin varlığı "yavaş" anlamına gelir. " asetilasyon fenotipi.
Tiyopurin S-metiltransferaz
Tiyopurin S-metiltransferaz (TPMT), tiopurin türevlerinin S-metilasyonunun reaksiyonunu katalize eden bir enzimdir - pürin antagonistleri grubundan sitostatik maddelerin metabolizmasının ana yolu: 6-merkaptopurin, 6-tiyoguanin, azatioprin. 6-merkaptopurin, miyeloid ve lenfoblastik lösemi, kronik miyeloid lösemi, lenfosarkom ve yumuşak doku sarkomu için kombine kemoterapinin bir parçası olarak kullanılır. Akut lösemide genellikle 6-tiyoguanin kullanılır. Şu anda TPMT'yi oluşturan amino asit dizisi ve amino asit kalıntılarının sayısı bilinmektedir - 245. TPMT'nin moleküler ağırlığı 28 kDa'dır. Kromozom 6'da (lokus 6q22.3) bulunan TPMT geni de tanımlandı. TPMT, hematopoietik hücrelerin sitoplazmasında bulunur.
1980'de Weinshiboum, 298 sağlıklı gönüllüde TPMT aktivitesini inceledi ve insanlarda TPMT aktivitesinde önemli farklılıklar buldu: İncelenenlerin %88.6'sı yüksek TPMT aktivitesine sahipti, %11,1 orta. Düşük TPMT aktivitesi (veya enzim aktivitesinin tamamen yokluğu) incelenen gönüllülerin %0.3'ünde kaydedildi. Böylece TPMT'nin genetik polimorfizmi ilk kez tanımlanmıştır. Daha sonraki çalışmalarda gösterildiği gibi, düşük TPMT aktivitesine sahip kişiler, 6-merkaptopürin, 6-tiyoguanin ve azatioprine karşı artan hassasiyet ile karakterize edilir; aynı zamanda hayatı tehdit eden hematotoksik (lökopeni, trombositopeni, anemi) ve hepatotoksik komplikasyonlar gelişir. Düşük TPMT aktivitesi koşulları altında, 6-merkaptopurinin metabolizması alternatif bir yol izler - oldukça toksik bileşik 6-tiyoguanin nükleotidine. Lennard ve ark. (1990), akut lenfoblastik lösemi için 6-merkaptopurin ile tedavi edilen 95 çocuğun eritrositlerinde 6-tiyoguanin nükleotidinin plazma konsantrasyonunu ve TPMT aktivitesini inceledi. Yazarlar, TPMT'nin aktivitesi ne kadar düşükse, kan plazmasındaki 6-TGN konsantrasyonunun o kadar yüksek olduğunu ve 6-merkaptopurinin yan etkilerinin daha belirgin olduğunu bulmuşlardır. Düşük TPMT aktivitesinin, homozigotlarda kaydedilen düşük TPMT aktivitesi ve heterozigotlarda orta dereceli olarak, otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olduğu kanıtlanmıştır. Son yıllarda polimeraz zincir reaksiyonu yöntemi ile gerçekleştirilen genetik çalışmalar, bu enzimin düşük aktivitesini belirleyen TPMT genindeki mutasyonların tespit edilmesini mümkün kılmıştır. Güvenli 6-merkaptopurin dozları: yüksek TPMT aktivitesi ile (normal genotip), 500 mg/(m 2 × gün) reçete edilir, orta TPMT aktivitesi (heterozigotlar) - 400 mg/(m 2 × gün), yavaş aktivite ile TRMT (homozigotlar) - 50 mg / (m 2 × gün).
sülfotransferazlar
Sülfasyon, sülfürik asit esterleri veya sülfomatların oluşumu ile sülfürik asit tortusunun substratına ilave (konjugasyon) reaksiyonudur. İnsan vücudunda eksojen bileşikler (esas olarak fenoller) ve endojen bileşikler (tiroid hormonları, katekolaminler, bazı steroid hormonları) sülfatlanır. 3"-fosfoadenil sülfat, sülfatlama reaksiyonu için bir koenzim görevi görür. Daha sonra 3"-fosfoadenil sülfat, adenosin-3",5"-bisfosfonata dönüştürülür. Sülfasyon reaksiyonu aşırı ile katalize edilir.
"sülfotransferazlar" (SULT) adı verilen bir enzim ailesi. Sülfotransferazlar sitozolde bulunur. İnsan vücudunda üç aile bulundu. Şu anda, yaklaşık 40 sülfotransferaz izoenzimi tanımlanmıştır. İnsan vücudundaki sülfotransferaz izoenzimleri en az 10 gen tarafından kodlanır. İlaçların ve metabolitlerinin sülfatlanmasındaki en büyük rol, sülfotransferaz ailesi 1'in (SULT1) izoenzimlerine aittir. SULT1A1 ve SULT1A3 bu ailenin en önemli izoenzimleridir. SULT1 izoenzimleri esas olarak karaciğerde, ayrıca kalın ve ince bağırsaklarda, akciğerlerde, beyinde, dalakta, plasentada ve lökositlerde lokalizedir. SULT1 izoenzimlerinin moleküler ağırlığı yaklaşık 34 kDa'dır ve 295 amino asit kalıntısından oluşur; SULT1 izoenzim geni kromozom 16'da lokalizedir (lokus 16p11.2). SULT1A1 (termostabil sülfotransferaz), fenolik ilaçlar (minoksidil r, asetaminofen, morfin, salisilamid, izoprenalin ve diğerleri) dahil olmak üzere "basit fenollerin" sülfatlanmasını katalize eder. Minoksidil p'nin sülfatlanmasının aktif metaboliti olan minoksidil sülfat oluşumuna yol açtığına dikkat edilmelidir. SULT1A1, lidokainin metabolitlerini sülfatlar: 4-hidroksi-2,6-ksilidin(4-hidroksil) ve ropivakain: 3-hidroksiropivakain, 4-hidroksiropivakain, 2-hidroksimetilropivakain. Ek olarak, SULT1A1 17β-estradiol sülfatlar. SULT1A1'in işaretleyici substratı 4-nitrofenoldür. SULT1A3 (termolabil sülfotransferaz) fenolik monoaminlerin sülfatlaşma reaksiyonlarını katalize eder: dopamin, norepinefrin, serotonin. SULT1A3 için işaretleyici substrat dopamindir. Sulfotransferaz ailesi 2 izoenzimleri (SULT2) dihidroepiandrosteron, epiandrosteron ve androsteronun sülfatlanmasını sağlar. SULT2 izoenzimleri, örneğin PAH (5-hidroksimetilkrisen, 7,12-dihidroksimetilbenz[a]antrasen), N-hidroksi-2-asetilaminofloren gibi kanserojenlerin biyolojik aktivasyonunda rol oynar. Sülfotransferaz ailesi 3 (SULT3) izoenzimleri, asiklik arilaminlerin N-sülfasyonunu katalize eder.
epoksit hidrolaz
Su konjugasyonu, arenes, alifatik epoksitler, PAH'lar, aflotoksin B1 gibi çok sayıda ksenobiyotiğin detoksifikasyonunda ve biyolojik aktivasyonunda önemli bir rol oynar. Su konjugasyon reaksiyonları özel bir enzim - epoksit hidrolaz tarafından katalize edilir.
(ERNH). Bu enzimin en büyük miktarı karaciğerde bulunur. Bilim adamları iki epoksit hidrolaz izoformu izole ettiler: EPHX1 ve EPHX2. EPNH2, 534 amino asit kalıntısından oluşur, moleküler ağırlığı 62 kDa'dır; EPNH2 geni, kromozom 8'de bulunur (lokus 8p21-p12). EPNH2 sitoplazmada ve peroksizomlarda lokalizedir; bu epoksit hidrolaz izoformu, ksenobiyotik metabolizmasında küçük bir rol oynar. Su konjugasyon reaksiyonlarının çoğu EPPH1 tarafından katalize edilir. EPNH1, 455 amino asit kalıntısından oluşur ve moleküler ağırlığı 52 kDa'dır. EPRNX1 geni, kromozom 1 (lokus 1q42.1) üzerinde bulunur. Tıbbi maddelerin toksik metabolitlerinin sulu konjugasyonunda EPNH1'in önemi büyüktür. Antikonvülsan fenitoin, sitokrom P-450 tarafından iki metabolite oksitlenir: parahidroksile ve dihidrodiol. Bu metabolitler, hücre makromoleküllerine kovalent olarak bağlanabilen aktif elektrofilik bileşiklerdir; bu hücre ölümüne, mutasyonların oluşumuna, maligniteye ve mitotik kusurlara yol açar. Ayrıca hapten görevi gören parahidroksillenmiş ve dihidrodiol de immünolojik reaksiyonlara neden olabilir. Dişeti hiperplazisinin yanı sıra teratojenik etkiler - hayvanlarda fenitoinin toksik reaksiyonları bildirilmiştir. Bu etkilerin fenitoin metabolitlerinin etkisinden kaynaklandığı kanıtlanmıştır: parahidroksillenmiş ve dihidrodiol. Buecher ve diğerleri tarafından gösterildiği gibi. (1990), amniyositlerde düşük EPNH1 aktivitesi (normalin %30'undan az), gebelik sırasında fenitoin alan kadınlarda konjenital fetal anomalilerin gelişimi için ciddi bir risk faktörüdür. EPNH1 aktivitesindeki düşüşün ana nedeninin EPNH1 geninin ekson 3'ünde bir nokta mutasyonu olduğu da kanıtlanmıştır; sonuç olarak, kusurlu bir enzim sentezlenir (113 pozisyonundaki tirozin, histidin ile değiştirilir). Mutasyon, otozomal resesif bir şekilde kalıtılır. EPNH1 aktivitesinde bir azalma, bu mutant alel için sadece homozigotlarda gözlenir. Bu mutasyon için homozigot ve heterozigotların prevalansına ilişkin veriler mevcut değildir.
glutatyon transferaz
Farklı kimyasal yapılara sahip ksenobiyotikler glutatyon ile konjugasyona uğrar: epoksitler, aren oksitler, hidroksilaminler (bazıları kanserojen etkiye sahiptir). Tıbbi maddeler arasında etakrinik asit (uregit ♠) ve parasetamolün (asetaminofen ♠) hepatotoksik metaboliti - N-asetilbenzokinon imin, glutatyon ile konjuge edilir, dönüştürülür
toksik olmayan bir bileşik ile sonuçlanır. Glutatyon ile konjugasyon reaksiyonu sonucunda "tioesterler" adı verilen sistein konjugatları oluşur. Glutatyon konjugasyonu, glutatyon SH-S-transferaz (GST) enzimleri tarafından katalize edilir. Bu enzim grubu sitozolde lokalizedir, ancak mikrozomal GST de tarif edilmiştir (ancak bunun ksenobiyotiklerin metabolizmasındaki rolü çok az çalışılmıştır). GST'nin farklı bireylerde insan eritrositlerindeki aktivitesi 6 kat farklıdır, ancak enzimin aktivitesinin cinsiyete bağımlılığı yoktur). Bununla birlikte, araştırmalar, çocuklarda ve ebeveynlerinde GST aktivitesi arasında açık bir ilişki olduğunu göstermiştir. Memelilerde amino asit bileşiminin kimliğine göre 6 GST sınıfı ayırt edilir: α- (alfa-), μ- (mu-), κ- (kappa-), θ- (teta-), π- (pi -) ve σ- (sigma -) GST. İnsan vücudunda ağırlıklı olarak μ (GSTM), θ (GSTT ve π (GSTP) sınıflarının GST'leri ifade edilir.Bunlardan GSTM olarak adlandırılan μ sınıfının GST'leri ksenobiyotiklerin metabolizmasında en büyük öneme sahiptir. Şu anda 5 GSTM izoenzimi izole edilmiştir: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 ve GSTM5 GSTM geni kromozom 1'de (lokus 1p13.3) bulunur GSTM1 karaciğerde, böbreklerde, adrenal bezlerde, midede eksprese edilir, bunun zayıf ekspresyonu izoenzim iskelet kasında bulunur, miyokard GSTM1 fetal karaciğerde, fibroblastlarda, eritrositlerde, lenfositlerde ve trombositlerde eksprese edilmez.GSTM2 ("kas" GSTM), fibroblastlar, eritrositler hariç yukarıdaki tüm dokularda (özellikle kasta) eksprese edilir , lenfositler, trombositler ve fetal karaciğer. GSTM3'ün ("beyin" GSTM) ifadesi vücudun tüm dokularında, özellikle CNS'de gerçekleştirilir. taşıyıcılar arasında malign hastalıkların insidansında önemli bir artış GSTM1 ekspresyonu olmayan GSTM1 geninin boş alelleri. Harada et al. (1987), 168 cesetten alınan karaciğer örneklerini inceleyerek, GSTM1 geninin boş alelinin hepatokarsinomlu hastalarda önemli ölçüde daha yaygın olduğunu bulmuştur. Kurul ve ark. (1987) ilk kez bir hipotez ortaya koydu: GSTM1'in boş alellerinin taşıyıcılarının gövdesinde bazı elektrofilik kanserojenlerin inaktivasyonu meydana gelmez. Board et al. (1990), Avrupa popülasyonunda null GSTM1 alelinin prevalansı %40-45 iken, Negroid ırkının temsilcileri arasında %60'dır. GSTM1 boş alelinin taşıyıcılarında akciğer kanseri insidansının daha yüksek olduğuna dair kanıtlar vardır. Zhong ve diğerleri tarafından gösterildiği gibi. (1993)
Kolon kanserli hastaların %70'i GSTM1 boş alelinin taşıyıcılarıdır. π sınıfına ait bir başka GST izoenzimi olan GSTP1 (esas olarak karaciğer ve kan-beyin bariyeri yapılarında bulunur), tarımda yaygın olarak kullanılan pestisitlerin ve herbisitlerin inaktivasyonunda rol oynar.
5.5. İLAÇ BİYODÖNÜŞÜMÜNÜ ETKİLEYEN FAKTÖRLER
Biyotransformasyon Sistemini Etkileyen Genetik Faktörler ve İlaç Taşıyıcıları
Biyotransformasyon enzimlerini ve ilaç taşıyıcılarını kodlayan genlerin tek nükleotid polimorfizmlerini temsil eden genetik faktörler, ilaçların farmakokinetiğini önemli ölçüde etkileyebilir. İlaç substratının konsantrasyonunun, metabolitinin plazma veya idrardaki konsantrasyonuna oranı (metabolik oran) ile değerlendirilebilen ilaç metabolizması oranındaki bireyler arası farklılıklar, farklı olan birey gruplarını ayırt etmeyi mümkün kılar. bir veya başka bir metabolik izoenzimin aktivitesi.
"Kapsamlı" metabolizörler (yaygın metabolizma, EM) - belirli ilaçların "normal" metabolik hızına sahip kişiler, kural olarak, ilgili enzimin geninin "vahşi" aleli için homozigotlar. Nüfusun çoğunluğu "kapsamlı" metabolizörler grubuna aittir.
"Yavaş" metabolizörler (zayıf metabolizma, RM) - ilgili genin "yavaş" aleli için, kural olarak, homozigotlar (otozomal resesif tipte bir kalıtım ile) veya heterozigotlar (otozomal baskın tipte bir kalıtım ile) belirli ilaçların metabolik hızı düşük olan kişiler enzim. Bu bireylerde “kusurlu” bir enzimin sentezi meydana gelir veya metabolik bir enzimin hiç sentezi yoktur. Sonuç, enzimatik aktivitede bir azalmadır. Oldukça sık enzimatik aktivitenin tam yokluğunu bulun. Bu insan kategorisinde, ilacın konsantrasyonunun metabolitinin konsantrasyonuna oranının yüksek oranları kaydedilir. Sonuç olarak, "yavaş" metabolize edicilerde, ilaçlar vücutta yüksek konsantrasyonlarda birikir; bu gelişmeye yol açar
Tyu, zehirlenmeye kadar advers ilaç reaksiyonlarını ifade etti. Bu nedenle bu tür hastaların (yavaş metabolizörler) ilaç dozunu dikkatlice seçmeleri gerekir. "Yavaş" metabolize ediciler, "aktif" olanlardan daha düşük dozlarda ilaç reçete edilir. "Aşırı aktif" veya "hızlı" metabolizörler (ultra geniş metabolizma, UM) - ilgili genin "hızlı" aleli için, kural olarak, homozigotlar (otozomal resesif tipte bir kalıtım ile) veya heterozigotlar (otozomal baskın tipte bir kalıtım ile) belirli ilaçların metabolik hızı artmış kişiler enzim veya daha sık gözlenen, fonksiyonel alellerin kopyalarını taşıyan. Bu kişi kategorisinde, ilacın konsantrasyonunun metabolitinin konsantrasyonuna oranının düşük değerleri kaydedilir. Sonuç olarak, kan plazmasındaki ilaç konsantrasyonu, terapötik bir etki elde etmek için yetersizdir. Bu tür hastalara ("aşırı aktif" metabolizörler), "aktif" metabolizörlerden daha yüksek dozlarda ilaç reçete edilir. Bir veya başka bir biyotransformasyon enziminin genetik bir polimorfizmi varsa, bireylerin bu enzimin ilaç substratlarının metabolizma hızına göre dağılımı bir bimodal (2 tip metabolizör varsa) veya üç modlu (3 tip varsa) alır. Metabolizörler) karakter.
Polimorfizm, ilaç taşıyıcılarını kodlayan genlerin de özelliğidir, ilaçların farmakokinetiği bu taşıyıcının işlevine bağlı olarak değişebilir. En önemli biyotransformasyon enzimlerinin ve taşıyıcılarının klinik önemi aşağıda tartışılmaktadır.
Biyotransformasyon sisteminin ve taşıyıcıların indüksiyonu ve inhibisyonu
Bir biyotransformasyon enziminin veya taşıyıcısının indüksiyonu, belirli bir kimyasal ajanın, özellikle bir ilacın etkisinden dolayı miktarında ve (veya) aktivitesinde mutlak bir artış olarak anlaşılır. Biyotransformasyon enzimleri durumunda buna ER hipertrofisi eşlik eder. Hem faz I enzimleri (sitokrom P-450 izoenzimleri) hem de biyotransformasyon faz II enzimleri (UDP-glukuronil transferaz, vb.) ve ayrıca ilaç taşıyıcıları (glikoprotein-P, organik anyon ve katyon taşıyıcıları) indüksiyona uğrayabilir. Biyotransformasyon enzimlerini ve taşıyıcıları indükleyen ilaçlar, belirgin yapısal benzerliklere sahip değildir, ancak şu şekilde karakterize edilirler:
dikenler bazı ortak özelliklerdir. Bu tür maddeler yağlarda çözünür (lipofilik); enzimler (indükledikleri) için substrat görevi görür ve çoğu zaman uzun bir yarı ömre sahiptir. Biyotransformasyon enzimlerinin indüksiyonu, biyotransformasyonun hızlanmasına ve kural olarak farmakolojik aktivitede bir azalmaya ve sonuç olarak indükleyici ile birlikte kullanılan ilaçların etkinliğine yol açar. İlaç taşıyıcılarının indüksiyonu, bu taşıyıcının işlevlerine bağlı olarak kan plazmasındaki ilaç konsantrasyonunda çeşitli değişikliklere yol açabilir. Farklı substratlar, farklı moleküler ağırlık, substrat spesifikliği, immünokimyasal ve spektral özelliklere sahip ilaç biyotransformasyon enzimlerini ve ilaç taşıyıcılarını indükleyebilir. Ek olarak, biyotransformasyon enzimlerinin ve ilaç taşıyıcılarının indüksiyonunun yoğunluğunda önemli bireyler arası farklılıklar vardır. Aynı indükleyici, farklı bireylerde bir enzim veya taşıyıcının aktivitesini 15-100 kat artırabilir.
Ana indüksiyon türleri
"Fenobarbital" indüksiyon tipi - indüktör molekülün genin düzenleyici bölgesi üzerindeki doğrudan etkisi; bu, biyotransformasyon enziminin veya ilaç taşıyıcısının indüklenmesine yol açar. Bu mekanizma, otoindüksiyonun en karakteristik özelliğidir. Otoindüksiyon, ksenobiyotiğin kendisinin etkisi altında bir ksenobiyotiği metabolize eden bir enzimin aktivitesinde bir artış olarak anlaşılır. Otoindüksiyon, bitki kökenli olanlar da dahil olmak üzere ksenobiyotiklerin inaktivasyonu için evrim sürecinde geliştirilen adaptif bir mekanizma olarak kabul edilir. Bu nedenle, IIB alt ailesinin sitokromlarına göre otoindüksiyon, sarımsak fitocid - dialil sülfür içerir. Barbitüratlar (sitokrom P-450 3A4, 2C9, alt aile IIB izoenzimlerinin indükleyicileri) tipik otoindükleyicilerdir (tıbbi maddeler arasında). Bu nedenle bu tür indüksiyona "fenobarbital" denir.
"Rifampisin-deksametazon" tipi - sitokrom P-450 izoenzimleri 1A1, 3A4, 2B6 ve glikoprotein-P'nin indüklenmesine, indükleyici molekülün spesifik reseptörlerle etkileşimi aracılık eder, bunlar transkripsiyonun protein düzenleyicileri sınıfına aittir: pregnan -X-reseptörü (PXR), Ah- reseptörü, CAR reseptörü. Bu reseptörlerle bağlantı kuran LS indükleyicileri, hücre çekirdeğine nüfuz ederek etkileyen bir kompleks oluşturur.
Bir genin düzenleyici bölgesi. Sonuç olarak, ilaç biyotransformasyon enziminin veya taşıyıcının indüksiyonu meydana gelir. Bu mekanizmaya göre rifampinler, glukokortikoidler, sarı kantaron ve diğer bazı maddeler sitokrom P-450 izoenzimlerini ve glikoprotein-P'yi indükler. "Etanol" tipi - bazı ksenobiyotikler (etanol, aseton) ile bir kompleks oluşumu nedeniyle ilaç biyotransformasyon enzim molekülünün stabilizasyonu. Örneğin, etanol, oluşumunun tüm aşamalarında sitokrom P-450 izoenzim 2E1'i indükler: transkripsiyondan translasyona. Etanolün stabilize edici etkisinin, siklik AMP yoluyla hepatositlerdeki fosforilasyon sistemini aktive etme yeteneği ile ilişkili olduğuna inanılmaktadır. Bu mekanizmaya göre, izoniazid sitokrom P-450 izoenzim 2E1'i indükler. Açlık ve diyabetes mellitus sırasında sitokrom P-450 izoenzim 2E1'in uyarılması süreci "etanol" mekanizması ile ilişkilidir, bu durumda keton cisimleri sitokrom P-450 izoenzim 2E1'in indükleyicileri olarak işlev görür. İndüksiyon, karşılık gelen enzimlerin ilaç substratlarının biyotransformasyonunun hızlanmasına ve bir kural olarak farmakolojik aktivitelerinde bir azalmaya yol açar. Klinik uygulamada en yaygın olarak kullanılan indükleyiciler arasında, rifampisin (1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 sitokrom P-450'nin indükleyicisi; glikoprotein-P) ve barbitüratlar (1A2, 2B6, 2C8 izoenzimlerinin indükleyicileri, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 sitokrom P-450). Barbitüratların indükleyici etkisinin gelişmesi birkaç hafta sürer. Barbitüratların aksine, bir indüktör olarak rifampisin hızlı etki eder. Rifampisinin etkisi 2-4 gün sonra tespit edilebilir. İlacın maksimum etkisi 6-10 gün sonra kaydedilir. Rifampisin ve barbitüratların neden olduğu enzimlerin veya ilaç taşıyıcılarının indüksiyonu bazen dolaylı antikoagülanların (varfarin, asenokumarol), siklosporin, glukokortikoidler, ketokonazol, teofilin, kinidin, digoksin, feksofenadin ve verapamil'in farmakolojik etkinliğinde bir azalmaya yol açar (bu, bu ilaçların doz rejimi t .e. doz artışı). İlaç biyotransformasyon enzimlerinin indükleyicisi iptal edildiğinde, kan plazmasındaki konsantrasyonu arttığından kombine ilacın dozunun azaltılması gerektiği vurgulanmalıdır. Böyle bir etkileşimin bir örneği, dolaylı antikoagülanların ve fenobarbitalin bir kombinasyonu olarak düşünülebilir. Çalışmalar göstermiştir ki tedavi sırasında kanama vakalarının %14'ünde
dolaylı antikoagülanlar, biyotransformasyon enzimlerini indükleyen ilaçların ortadan kaldırılmasının bir sonucu olarak gelişir.
Bazı bileşikler, biyotransformasyon enzimlerinin ve ilaç taşıyıcılarının aktivitesini inhibe edebilir. Ayrıca ilaçları metabolize eden enzimlerin aktivitesinde azalma ile bu bileşiklerin vücutta uzun süreli dolaşımına bağlı yan etkilerin gelişmesi mümkündür. İlaç taşıyıcılarının inhibisyonu, bu taşıyıcının işlevlerine bağlı olarak kan plazmasındaki ilaç konsantrasyonunda çeşitli değişikliklere yol açabilir. Bazı tıbbi maddeler, hem biyotransformasyonun birinci fazının enzimlerini (sitokrom P-450 izoenzimleri) hem de biyotransformasyonun ikinci fazının (N-asetiltransferaz, vb.) yanı sıra ilaç taşıyıcılarını inhibe edebilir.
Ana inhibisyon mekanizmaları
Biyotransformasyon enziminin veya ilaç taşıyıcı genin düzenleyici bölgesine bağlanma. Bu mekanizmaya göre, ilaç biyotransformasyon enzimleri, büyük miktarda ilacın (simetidin, fluoksetin, omeprazol, florokinolonlar, makrolidler, sülfonamidler vb.) etkisi altında inhibe edilir.
Bazı sitokrom P-450 izoenzimleri (verapamil, nifedipin, isradipin, kinidin) için yüksek afinitesi (afinitesi) olan bazı ilaçlar, bu izoenzimler için daha düşük afiniteye sahip ilaçların biyotransformasyonunu inhibe eder. Bu mekanizmaya rekabetçi metabolik etkileşim denir.
Sitokrom P-450 izoenzimlerinin (gastoden r) doğrudan inaktivasyonu. Sitokrom P-450'nin NADP-N-sitokrom P-450 redüktaz (greyfurt ve limon suyunun fumarokumarinleri) ile etkileşiminin inhibisyonu.
Uygun inhibitörlerin etkisi altında ilaç biyotransformasyon enzimlerinin aktivitesinde bir azalma, bu ilaçların plazma konsantrasyonunda bir artışa yol açar (enzimler için substratlar). Bu durumda, ilaçların yarı ömrü uzar. Bütün bunlar yan etkilerin gelişmesine neden olur. Bazı inhibitörler aynı anda birkaç biyotransformasyon izoenzimini etkiler. Çoklu enzim izoformlarını inhibe etmek için büyük inhibitör konsantrasyonları gerekebilir. Bu nedenle, günde 100 mg'lık bir dozda flukonazol (bir mantar önleyici ilaç), sitokrom P-450'nin 2C9 izoenziminin aktivitesini inhibe eder. Bu ilacın dozunda 400 mg'a bir artış ile inhibisyon da not edilir.
izoenzim 3A4'ün aktivitesi. Ek olarak, inhibitörün dozu ne kadar yüksek olursa, etkisi o kadar hızlı (ve o kadar yüksek) gelişir. İnhibisyon genellikle indüksiyondan daha hızlı gelişir, genellikle inhibitörlerin uygulanmasından 24 saat sonra kaydedilebilir. Enzim aktivitesinin inhibisyon hızı, ilaç inhibitörünün uygulama yolundan da etkilenir: inhibitör intravenöz olarak uygulanırsa, etkileşim süreci daha hızlı gerçekleşir.
Biyotransformasyon enzimlerinin ve ilaç taşıyıcılarının inhibitörleri ve indükleyicileri sadece ilaçlara değil aynı zamanda meyve sularına (Tablo 5-10) ve bitkisel ilaçlara da hizmet edebilir. (Ek 2)- tüm bunlar, bu enzimler ve taşıyıcılar için substrat görevi gören ilaçlar kullanıldığında klinik öneme sahiptir.
Tablo 5-10. Meyve sularının biyotransformasyon sistemi ve ilaç taşıyıcılarının aktivitesi üzerine etkisi
5.6. EKSTRAHEPATİK BİYODÖNÜŞÜM
İlaç biyotransformasyonunda bağırsağın rolü
Bağırsak, ilaçların biyotransformasyonunu gerçekleştiren ikinci en önemli organ (karaciğerden sonra) olarak kabul edilir. Bağırsak duvarında, biyotransformasyonun hem faz I reaksiyonları hem de faz II reaksiyonları gerçekleştirilir. İlaçların bağırsak duvarındaki biyotransformasyonu ilk geçişin (presistemik biyotransformasyon) etkisinde büyük önem taşımaktadır. Siklosporin A, nifedipin, midazolam, verapamil gibi ilaçların ilk geçişinin etkisinde bağırsak duvarındaki biyotransformasyonun temel rolü zaten kanıtlanmıştır.
Bağırsak duvarındaki ilaç biyotransformasyonunun Faz I enzimleri
İlaç biyotransformasyonunun faz I enzimleri arasında sitokrom P-450 izoenzimleri esas olarak bağırsak duvarında lokalizedir. İnsan bağırsak duvarındaki sitokrom P-450 izoenzimlerinin ortalama içeriği 20 pmol/mg mikrozomal proteindir (karaciğerde - 300 pmol/mg mikrozomal protein). Açık bir model oluşturulmuştur: sitokrom P-450 izoenzimlerinin içeriği, proksimalden distal bağırsaklara doğru azalır (Tablo 5-11). Ek olarak, sitokrom P-450 izoenzimlerinin içeriği, bağırsak villusunun tepesinde maksimum ve kriptlerde minimumdur. Baskın bağırsak sitokrom P-450 izoenzimi, CYP3A4, tüm bağırsak sitokrom P-450 izoenzimlerinin %70'ini oluşturur. Farklı yazarlara göre, bağırsak duvarındaki CYP3A4 içeriği değişiklik gösterir, bu da sitokrom P-450'deki bireyler arası farklılıklarla açıklanır. Enterositlerin saflaştırma yöntemleri de önemlidir.
Tablo 5-11. Bağırsak duvarında ve insan karaciğerinde sitokrom P-450 izoenzim 3A4 içeriği
Bağırsak duvarında başka izoenzimler de tanımlanmıştır: CYP2C9 ve CYP2D6. Bununla birlikte, karaciğer ile karşılaştırıldığında, bu enzimlerin bağırsak duvarındaki içeriği önemsizdir (100-200 kat daha az). Yürütülen çalışmalar, karaciğer ile karşılaştırıldığında, bağırsak duvarının sitokrom P-450 izoenzimlerinin metabolik aktivitesinin önemsiz olduğunu göstermiştir (Tablo 5-12). Bağırsak duvarının sitokrom P-450 izoenzimlerinin indüklenmesine yönelik araştırmalarla gösterildiği gibi, bağırsak duvarı izoenzimlerinin indüklenebilirliği, karaciğerin sitokrom P-450 izoenzimlerinden daha düşüktür.
Tablo 5-12. Bağırsak duvarında ve karaciğerde sitokrom P-450 izoenzimlerinin metabolik aktivitesi
Bağırsak duvarındaki ilaç biyotransformasyonunun Faz II enzimleri
UDP-glukuroniltransferaz ve sülfotransferaz, bağırsak duvarında bulunan ilaç biyotransformasyonunun en iyi çalışılmış faz II enzimleridir. Bu enzimlerin bağırsaktaki dağılımı sitokrom P-450 izoenzimlerine benzer. Cappiello et al. (1991), 1-naftol, morfin ve etinil estradiolün metabolik klirensi ile insan bağırsak duvarındaki ve karaciğerindeki UDP-glukuroniltransferazın aktivitesini incelemiştir (Tablo 5-13). Çalışmalar, bağırsak duvarındaki UDP-glukuroniltransferazın metabolik aktivitesinin, karaciğer UDP-glukuroniltransferazınkinden daha düşük olduğunu göstermiştir. Benzer bir patern de bilirubin glukuronidasyonunun karakteristiğidir.
Tablo 5-13. UDP-glukuroniltransferazın bağırsak duvarındaki ve karaciğerdeki metabolik aktivitesi
Cappiello et al. (1987) ayrıca 2-naftolün metabolik klirensi ile bağırsak duvarındaki ve karaciğerdeki sülfotransferazın aktivitesini de incelemiştir. Elde edilen veriler, metabolik klirens göstergelerinde farklılıkların varlığını gösterir (ayrıca, 2-naftolün bağırsak duvarındaki klirensi karaciğerden daha düşüktür). İleumda, bu göstergenin değeri 0.64 nmol/(minhmg), sigmoid kolonda - 0.4 nmol/(minhmg), karaciğerde - 1.82 nmol/(minhmg). Bununla birlikte, sülfatlanması esas olarak bağırsak duvarında meydana gelen ilaçlar vardır. Bunlara örneğin β2-agonistleri dahildir: terbutalin ve izoprenalin (Tablo 5-14).
Bu nedenle, tıbbi maddelerin biyotransformasyonuna belirli bir katkıya rağmen, bağırsak duvarı metabolik kapasitesi açısından karaciğerden önemli ölçüde daha düşüktür.
Tablo 5-14. Bağırsak duvarında ve karaciğerde terbutalin ve izoprenalinin metabolik klirensi
İlaç biyotransformasyonunda akciğerlerin rolü
İnsan akciğerleri hem faz I biyotransformasyon enzimlerini (sitokrom P-450 izoenzimleri) hem de faz II enzimlerini içerir.
(epoksit hidrolaz, UDP-glukuronil transferaz, vb.). İnsan akciğer dokusunda çeşitli sitokrom P-450 izoenzimlerini tanımlamak mümkün olmuştur: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. İnsan akciğerlerindeki toplam sitokrom P-450 içeriği 0.01 nmol/mg mikrozomal proteindir (bu, karaciğerdekinden 10 kat daha azdır). Ağırlıklı olarak akciğerlerde eksprese edilen sitokrom P-450 izoenzimleri vardır. Bunlar arasında CYP1A1 (insanlarda bulunur), CYP2B (farelerde), CYP4B1 (sıçanlarda) ve CYP4B2 (sığırlarda bulunur) bulunur. Bu izoenzimler, bir dizi kanserojen ve pulmonotoksik bileşiğin biyolojik aktivasyonunda büyük öneme sahiptir. CYP1A1'in PAH'ların biyolojik aktivasyonuna katılımına ilişkin bilgiler yukarıda sunulmuştur. Farelerde, bütillenmiş hidroksitoluenin CYP2B izoenzimi tarafından oksidasyonu, bir pnömotoksik elektrofilik metabolit oluşumuna yol açar. Sıçanların CYP4B1 izoenzimleri ve sığırların CYP4B2'si, 4-ipomenolün biyolojik aktivasyonunu destekler (4-ipomenol, çiğ patates mantarının güçlü bir pnömotoksik furanoterpenoididir). 70'lerde ABD ve İngiltere'de sığırların toplu ölümlerine neden olan 4-impomenol'dü. Aynı zamanda, CYP4B2 izoenzimi tarafından oksitlenen 4-ipomenol, ölüme yol açan interstisyel pnömoniye neden oldu.
Bu nedenle, akciğerlerde spesifik izoenzimlerin ekspresyonu, bazı ksenobiyotiklerin seçici pulmonotoksisitesini açıklar. Akciğerlerde ve solunum yolunun diğer bölümlerinde enzimlerin varlığına rağmen, tıbbi maddelerin biyotransformasyonundaki rolleri önemsizdir. Tablo, insan solunum yolunda bulunan ilaç biyotransformasyon enzimlerini göstermektedir (Tablo 5-15). Çalışmalarda akciğer homojenizatı kullanılması nedeniyle biyotransformasyon enzimlerinin solunum yollarındaki lokalizasyonunu belirlemek zordur.
Tablo 5-15.İnsan solunum yolunda bulunan biyotransformasyon enzimleri
İlaç biyotransformasyonunda böbreklerin rolü
Son 20 yılda yapılan çalışmalar böbreklerin ksenobiyotiklerin ve ilaçların metabolizmasına dahil olduğunu göstermiştir. Bu durumda, kural olarak, biyolojik ve farmakolojik aktivitede bir azalma vardır, ancak bazı durumlarda biyolojik aktivasyon süreci de mümkündür (özellikle kanserojenlerin biyoaktivasyonu).
Böbreklerde, hem biyotransformasyonun birinci fazının enzimleri hem de ikinci fazın enzimleri bulundu. Ayrıca biyotransformasyon enzimleri böbreklerin hem korteksinde hem de medullasında lokalizedir (Tablo 5-16). Bununla birlikte, çalışmaların gösterdiği gibi, daha fazla sayıda sitokrom P-450 izoenzimi, medulla değil, tam olarak böbreklerin kortikal tabakasını içerir. Sitokrom P-450 izoenzimlerinin maksimum içeriği proksimal renal tübüllerde bulundu. Böylece böbrekler, daha önce akciğerlere özgü olduğu düşünülen CYP1A1 izoenzimini ve CYP1A2'yi içerir. Ayrıca böbreklerdeki bu izoenzimler, karaciğerde olduğu gibi PAH indüksiyonuna (örneğin β-naftovlavon, 2-asetilaminoflurin ile) tabidir. Böbreklerde CYP2B1 aktivitesi bulunmuş, özellikle bu izoenzimin etkisi altında böbreklerde parasetamolün (asetaminofen ♠) oksidasyonu anlatılmıştır. Daha sonra, bu ilacın nefrotoksik etkisinin ana nedeninin, CYP2E1'in (karaciğer benzeri) etkisi altında böbreklerde toksik metabolit N-asetibenzaquinoneimin oluşumunun olduğu gösterilmiştir. Parasetamolün CYP2E1 indükleyicileri (etanol, testosteron vb.) ile kombine kullanımı ile böbrek hasarı riski birkaç kat artar. Böbreklerdeki CYP3A4 aktivitesi her zaman kaydedilmez (vakaların sadece %80'inde). Renal sitokrom P-450 izoenzimlerinin tıbbi maddelerin biyotransformasyonuna katkısının mütevazı olduğu ve görünüşe göre çoğu durumda klinik önemi olmadığı belirtilmelidir. Bununla birlikte, bazı ilaçlar için böbreklerdeki biyokimyasal dönüşüm, biyotransformasyonun ana yoludur. Çalışmalar, tropisetron p'nin (bir antiemetik ilaç) esas olarak böbreklerde CYP1A2 ve CYP2E1 izoenzimlerinin etkisi altında oksitlendiğini göstermiştir.
Böbreklerdeki biyotransformasyonun II fazının enzimleri arasında en sık olarak UDP-glukuronil transferaz ve β-liyaz belirlenir. β-liyaz'ın böbreklerdeki aktivitesinin karaciğerden daha yüksek olduğuna dikkat edilmelidir. Bu özelliğin keşfi, aktivasyonu aktif meta-üreten bazı "ön ilaçlar" geliştirmeyi mümkün kıldı.
ağrı, seçici olarak böbreklere etki eder. Böylece kronik glomerülonefrit tedavisi için sitostatik bir ilaç yarattılar - S-(6-purinil)-L-sistein. Başlangıçta aktif olmayan bu bileşik, β-liyaz etkisiyle böbreklerde aktif 6-merkaptopürine dönüştürülür. Bu nedenle 6-mercuptopurin sadece böbreklerde etkilidir; bu, advers ilaç reaksiyonlarının sıklığını ve şiddetini önemli ölçüde azaltır.
Parasetamol (asetaminofen ♠), zidovudin (azidotimidin ♠), morfin, sülfametazon p, furosemid (lasix ♠) ve kloramfenikol (levomycetin ♠) gibi ilaçlar böbreklerde glukuronidasyona uğrar.
Tablo 5-16.İlaç biyotransformasyon enzimlerinin böbreklerdeki dağılımı (Lohr ve ark., 1998)
* - enzimin içeriği önemli ölçüde daha yüksektir.
Edebiyat
Kukes V.G.İlaç metabolizması: klinik ve farmakolojik yönler. - E.: Reafarm, 2004. - S. 113-120.
Seredenin S.B. Farmakogenetik üzerine dersler. - E.: MİA, 2004. -
Diasio R.B., Beavers T.L., Carpenter J.T. Dihidropirimidin dehidrojenazın ailesel eksikliği: ailesel pirimidinemi ve şiddetli 5-florourasil kaynaklı toksisite için biyokimyasal temel // J. Clin. Yatırım. - 1988. - Cilt. 81.-
Lemoine A., Daniel A., Dennison A., Kiffel L. et al. Karaciğer nakli yapılan bir hastanın karaciğer greftinde FK 506 böbrek toksisitesi ve saptanabilir sitokrom P-450 3A eksikliği // Hepatoloji. - 1994. - Cilt. 20. - S. 1472-1477.
Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. et al. Sitokrom-P450 Substrat Spesifiklikleri, Substrat yapısal Şablonları ve Enzim Aktif Bölge Geometrileri // İlaç Metabol. ilaç etkileşimi. - 1999. - Cilt. 15. - S. 1-51.
Bir dizi tıbbi maddenin vücutta dağılım sürecinde etkileşimi, çoğu durumda metabolitlerin oluşumuna yol açan biyotransformasyonlarını karakterize eden önemli farmakokinetik aşamalardan biri olarak kabul edilebilir.
Metabolizma (biyotransformasyon) - vücuttaki tıbbi maddelerin kimyasal modifikasyon süreci.
Metabolik reaksiyonlar ikiye ayrılır. sentetik olmayan(tıbbi maddeler kimyasal dönüşümlere, oksidasyon, redüksiyon ve hidrolitik bölünmeye veya bu dönüşümlerin birkaçına maruz kaldığında) - Metabolizmanın I fazı ve sentetik(konjugasyon reaksiyonu vb.) - II faz. Genellikle, sentetik olmayan reaksiyonlar, biyotransformasyonun sadece ilk aşamalarıdır ve ortaya çıkan ürünler, sentetik reaksiyonlara katılabilir ve daha sonra elimine edilebilir.
Sentetik olmayan reaksiyonların ürünleri farmakolojik aktiviteye sahip olabilir. Aktivite, vücuda giren maddenin kendisi tarafından değil, bazı metabolitler tarafından sergileniyorsa, buna ön ilaç denir.
|
Metabolik ürünleri terapötik açıdan önemli aktiviteye sahip bazı tıbbi maddeler |
|
|
tıbbi madde |
aktif metabolit |
|
allopurinol |
aloksantin |
|
amitriptilin |
kuzeytriptilin |
|
Asetilsalisilik asit* |
Salisilik asit |
|
asetohekzamit |
hidroksiheksamid |
|
Glutetimid |
4-hidroksiglutetimid |
|
Diazelam |
desmetildiazepam |
|
Digitoksin |
Digoksin |
|
imipramin |
desipramin |
|
Kortizon |
hidrokortizon |
|
lidokain |
desetillidokain |
|
Metildopa |
metilnorepinefrin |
|
prednizon* |
prednizolon |
|
propranolol |
4-hidroksiprolranolol |
|
Spironolakton |
canrenon |
|
trimeperidin |
normeperidin |
|
fenasetin* |
Parasetamol : asetaminofen |
|
fenilbutazon |
oksifenbutazon |
|
Flurazepam |
desetilflurazepam |
|
Kloral Hidrat* |
trikloroetanol |
|
klordiazepoksit |
desmetilklordiazepoksit |
|
* ön ilaçlar, terapötik etki esas olarak metabolizmalarının ürünleridir. |
|
Tıbbi maddelerin sentetik olmayan metabolik reaksiyonları, karaciğerin endoplazmik retikulumunun mikrozomal enzim sistemleri veya mikrozomal olmayan enzim sistemleri tarafından katalize edilir. Bu maddeler şunları içerir: amfetamin, varfarin, imipramin, meprobamat, prokainamid, fenasetin, fenitoin, fenobarbital, kinidin.
Sentetik reaksiyonlarda (konjugasyon reaksiyonları), bir ilaç veya metabolit, konjugatlar oluşturmak üzere endojen bir substrat (glukuronik, sülfürik asitler, glisin, glutamin) ile birleşen sentetik olmayan bir reaksiyonun ürünüdür. Kural olarak, biyolojik aktiviteleri yoktur ve oldukça polar bileşikler olduklarından iyi filtrelenirler, ancak böbreklerde zayıf bir şekilde emilirler, bu da vücuttan hızlı atılımlarına katkıda bulunur.
En yaygın konjugasyon reaksiyonları: asetilasyon(sülfonamidlerin yanı sıra hidralazin, izoniazid ve prokainamidin ana metabolizma yolu); sülfatlaşma(fenolik veya alkol grupları ile inorganik sülfat arasındaki reaksiyon. İkincisinin kaynağı, sistein gibi kükürt içeren asitler olabilir); metilasyon(bazı katekolaminler, niasinamid, tiyoürasil inaktive edilmiştir). Tıbbi maddelerin metabolitlerinin çeşitli reaksiyon türlerinin örnekleri tabloda verilmiştir.
|
İlaç metabolizması reaksiyonlarının türleri |
|
|
Reaksiyon tipi |
tıbbi madde |
|
I. SENTETİK OLMAYAN REAKSİYONLAR (endoplazmik retikulum veya mikrozomal olmayan enzimler tarafından katalize edilir) |
|
|
Oksidasyon |
|
|
Bir molekülün yan zincirinin alifatik hidroksilasyonu veya oksidasyonu |
Tiyolental, metoheksital, pentazosin |
|
Aromatik bir halkanın aromatik hidroksilasyonu veya hidroksilasyonu |
Amfetamin, lidokain, salisilik asit, fenasetin, fenilbutazon, klorpromazin |
|
O-dealkilasyon |
fenasetin, kodein |
|
N-dealkilasyon |
Morfin, kodein, atropin, imipramin, izoprenalin, ketamin, fentanil |
|
S-dealkilasyon |
Barbitürik asit türevleri |
|
N-oksidasyon |
Aminazin, imipramin, morfin |
|
S-oksidasyon |
Aminazin |
|
Deaminasyon |
Fenamin, histamin |
|
kükürt giderme |
tiobarbitüratlar, tioridazin |
|
halojensizleştirme |
Halotan, metoksifluran, enfluran |
|
Kurtarma |
|
|
Azo grubunun restorasyonu |
sülfanilamid |
|
Nitro grubunun geri kazanılması |
Nitrazepam, kloramfenikol |
|
Karboksilik asitlerin geri kazanılması |
prednizolon |
|
Alkol dehidrojenaz tarafından katalize edilen indirgeme |
Etanol, kloral hidrat |
|
eter hidrolizi |
Asetilsalisilik asit, norzpinefrin, kokain, prokainamid |
|
amid hidrolizi |
Lidokain, pilokarpin, izoniazid novokainamid fentanil |
|
II. SENTETİK REAKSİYONLAR |
|
|
Glukuronik asit ile konjugasyon |
Salisilik asit, morfin, parasetamol, nalorfin, sülfonamidler |
|
sülfatlarla konjugasyon |
İzoprenalin, morfin, parasetamol, salisilamid |
|
Amino asitlerle konjugasyon: |
|
|
salisilik asit, nikotinik asit |
|
izokotinik asit |
|
parasetamol |
|
asetilasyon |
Novokainamid, sülfonamidler |
|
metilasyon |
Norepinefrin, histamin, tiourasil, nikotinik asit |
Ağızdan alınan bazı ilaçların dönüşümü, önemli ölçüde, kardiyak etkilerini önemli ölçüde azaltan, kararsız kardiyak glikozitlerin hidrolize edildiği bağırsak mikroflorası tarafından üretilen enzimlerin aktivitesine bağlıdır. Dirençli mikroorganizmalar tarafından üretilen enzimler, antimikrobiyal ajanların aktivitelerini kaybetmelerine bağlı olarak hidroliz ve asetilasyon reaksiyonlarını katalize eder.
Mikrofloranın enzimatik aktivitesinin, aktivitelerini sergileyen tıbbi maddelerin oluşumuna katkıda bulunduğu örnekler vardır. Bu nedenle, vücut dışındaki ftalazol (ftalilsülfatiazol) pratik olarak antimikrobiyal aktivite göstermez, ancak bağırsak mikroflorasının enzimlerinin etkisi altında, antimikrobiyal etkiye sahip olan norsülfazol ve ftalik asit oluşumu ile hidrolize edilir. Bağırsak mukozasının enzimlerinin katılımıyla reserpin ve asetilsalisilik asit hidrolize edilir.
Ancak tıbbi maddelerin biyotransformasyonunun gerçekleştirildiği asıl organ karaciğerdir. Bağırsakta emildikten sonra, kimyasal dönüşüme uğradıkları portal ven yoluyla karaciğere girerler.
İlaçlar ve metabolitleri hepatik ven yoluyla sistemik dolaşıma girer. Bu süreçlerin kombinasyonuna "ilk geçiş etkisi" veya sistem öncesi eliminasyon denir, bunun sonucunda genel dolaşıma giren bir maddenin miktarı ve etkinliği değişebilir.
|
Karaciğerden "ilk geçiş etkisi" olan tıbbi maddeler |
||
|
Alprenolol |
Kortizon |
oksprenolol |
|
aldosteron |
labetalol |
organik nitratlar |
|
Asetilsalisilik asit |
lidokain |
Pentazosin |
|
verapamil |
metoprolol |
prolranolol |
|
hidralazin |
Morasizin |
reserpin |
|
izoprenalin |
fenasetin |
|
|
imipramin |
metoklopamid |
florourasil |
|
izoprenalin |
metiltestosteron |
|
İlaçlar ağızdan alındığında, biyoyararlanımlarının her hasta için ayrı olduğu ve her ilaca göre değiştiği akılda tutulmalıdır. Karaciğerdeki ilk geçiş sırasında önemli metabolik dönüşümlere uğrayan maddeler, örneğin lidokain, nitrogliserin gibi farmakolojik bir etkiye sahip olmayabilir. Ayrıca ilk geçiş metabolizması sadece karaciğerde değil diğer iç organlarda da gerçekleştirilebilir. Örneğin, klorpromazin bağırsakta karaciğere göre daha kapsamlı bir şekilde metabolize edilir.
Bir maddenin sistem öncesi eliminasyonunun seyri genellikle diğer tıbbi maddelerden etkilenir. Örneğin, klorpromazin, propranololün "ilk geçiş etkisini" azaltır, bunun sonucunda kandaki β-bloker konsantrasyonu artar.
Absorpsiyon ve presistemik eliminasyon, ilaçların biyoyararlanımını ve büyük ölçüde etkinliğini belirler.
Tıbbi maddelerin biyotransformasyonunda öncü rol, genellikle karaciğer hücrelerinin endoplazmik retikulumunun enzimleri tarafından oynanır. mikrozomal enzimler. Mikrozomal enzimlerin aktivitesini değiştirebilen 300'den fazla ilaç bilinmektedir.. Aktivitesini artıran maddelere denir indüktörler.
Karaciğer enzim indükleyicileri: uyku hapları(barbitüratlar, kloral hidrat), sakinleştiriciler(diazepam, klordiazepoksit, meprobamat), antipsikotikler(klorpromazin, trifluoperazin), antikonvülsanlar(fenitoin) antienflamatuvar(fenilbutazon), bazı antibiyotikler(rifampisin), diüretikler(spironolakton), vb.
Gıda katkı maddeleri, küçük dozlarda alkol, kahve, klorlu insektisitler (diklorodifeniltrikloroetan (DDT), heksakloran) da karaciğer enzim sistemlerinin aktif indükleyicileri olarak kabul edilir. Küçük dozlarda fenobarbital, fenilbutazon, nitratlar gibi bazı ilaçlar kendi metabolizmalarını uyarabilir (otoindüksiyon).
Biri hepatik enzimleri indükleyen ve ikincisi karaciğerde metabolize olan iki tıbbi maddenin ortak atanmasıyla, ikincisinin dozu arttırılmalı ve indüktör iptal edildiğinde azaltılmalıdır. Böyle bir etkileşimin klasik bir örneği, dolaylı antikoagülanların ve fenobarbitalin kombinasyonudur. Özel çalışmalar, vakaların %14'ünde antikoagülanların tedavisinde kanama nedeninin mikrozomal karaciğer enzimlerini indükleyen ilaçların ortadan kaldırılması olduğunu göstermiştir.
Antibiyotik rifampisin, mikrozomal karaciğer enzimlerinin çok yüksek indükleyici aktivitesine sahiptir ve biraz daha az - fenitoin ve meprobamat.
Fenobarbital ve diğer karaciğer enzim indükleyicilerinin, parasetamol ve biyotransformasyon ürünleri ana bileşiklerden daha toksik olan diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılması önerilmez. Bazen vücuda yabancı bileşiklerin (metabolitlerin) biyotransformasyonunu hızlandırmak için karaciğer enzim indükleyicileri kullanılır. Bu nedenle, glukuronidlerin oluşumunu destekleyen fenobarbital, bilirubinin glukuronik asit ile bozulmuş konjugasyonu ile sarılığı tedavi etmek için kullanılabilir.
İlaç biyotransformasyonunun hızlanması, inaktif veya daha az aktif bileşiklerin oluşumuna ve terapötik etkide bir azalmaya yol açtığından, mikrozomal enzimlerin indüksiyonu genellikle istenmeyen bir fenomen olarak düşünülmelidir. Örneğin, rifampisin, glukokortikosteroid tedavisinin etkinliğini azaltabilir, bu da hormonal bir ilacın dozunda bir artışa yol açar.
Çok daha az sıklıkla, tıbbi maddenin biyotransformasyonunun bir sonucu olarak, daha aktif bileşikler oluşur.Özellikle, furazolidon ile tedavi sırasında, monoamin oksidaz (MAO) ve aldehit dehidrojenazı bloke eden vücutta 4-5 gün boyunca dihidroksietilhidrazin birikir. aldehitlerin asitlere oksidasyonunu katalize eden . Bu nedenle, furazolidon alan hastalar alkol almamalıdır, çünkü etil alkolden oluşan asetaldehitin kan konsantrasyonu, bu metabolitin (asetaldehit sendromu) belirgin bir toksik etkisinin geliştiği bir seviyeye ulaşabilir.
Karaciğer enzimlerinin aktivitesini azaltan veya tamamen bloke eden tıbbi maddelere inhibitör denir.
Karaciğer enzimlerinin aktivitesini inhibe eden ilaçlar arasında narkotik analjezikler, bazı antibiyotikler (aktinomisin), antidepresanlar, simetidin vb. sayılabilir. Biri karaciğer enzimlerini inhibe eden ilaçların bir arada kullanılması sonucunda başka bir ilacın metabolik hızı yavaşlar. , kandaki konsantrasyonu ve yan etki riski. Bu nedenle, histamin H2 reseptör antagonisti simetidin doza bağlı olarak karaciğer enzimlerinin aktivitesini inhibe eder ve dolaylı antikoagülanların metabolizmasını yavaşlatır, bu da kanama olasılığını artırır, ayrıca ciddi bradikardi ve arteriyel hipotansiyona yol açan β-blokerler. Kinidin tarafından dolaylı etkinin antikoagülanlarının metabolizmasının olası inhibisyonu. Bu etkileşim ile gelişen yan etkiler şiddetli olabilir. Kloramfenikol, tolbutamid, difenilhidantoin ve neodikumarin (etil biskümasetat) metabolizmasını inhibe eder. Kloramfenikol ve tolbutamid ile kombinasyon tedavisinde hipoglisemik koma gelişimi tarif edilmiştir. Ölümcül vakalar, ksantin oksidazı inhibe eden ve immünosupresif ilaçların metabolizmasını yavaşlatan azatioprin veya merkaptopurin ve allopurinol ile hastaların eşzamanlı atanmasıyla bilinmektedir.
Bazı maddelerin diğerlerinin metabolizmasını bozma yeteneği bazen tıbbi uygulamada özel olarak kullanılır. Örneğin, alkolizm tedavisinde disülfiram kullanılır. Bu ilaç, birikimi rahatsızlığa neden olan asetaldehit aşamasında etil alkol metabolizmasını bloke eder. Sülfonilüre türevleri grubundan metronidazol ve antidiyabetik maddeler de benzer şekilde hareket eder.
Toksisitesi alkol dehidrojenaz enziminin etkisi altında vücutta oluşan formaldehit tarafından belirlenen metil alkol ile zehirlenme durumunda bir tür enzim aktivitesini bloke eder. Ayrıca etil alkolün asetaldehite dönüşümünü katalize eder ve enzimin etil alkole afinitesi metil alkolden daha yüksektir. Bu nedenle, her iki alkol de ortamdaysa, enzim esas olarak etanolün biyotransformasyonunu katalize eder ve asetaldehitten çok daha yüksek toksisiteye sahip formaldehit daha az miktarda oluşur. Bu nedenle, etil alkol, metil alkol zehirlenmesi için bir panzehir (panzehir) olarak kullanılabilir.
Etil alkol, birçok tıbbi maddenin biyotransformasyonunu değiştirir. Tek kullanımı, çeşitli ilaçların etkisizleştirilmesini engeller ve etkilerini artırabilir. Alkolizmin ilk aşamasında, mikrozomal karaciğer enzimlerinin aktivitesi artabilir, bu da biyotransformasyonlarının hızlanması nedeniyle ilaçların etkisinin zayıflamasına yol açar. Aksine alkolizmin ilerleyen evrelerinde, birçok karaciğer fonksiyonunun bozulduğu durumlarda, karaciğerde biyotransformasyonu bozulan ilaçların etkisinin gözle görülür şekilde artabileceği akılda tutulmalıdır.
İlaçların metabolizma düzeyindeki etkileşimi, hepatik kan akışındaki bir değişiklikle gerçekleştirilebilir. Birincil eliminasyonun belirgin bir etkisi olan ilaçların metabolizmasını sınırlayan faktörlerin (propranolol, verapamil, vb.) Hepatik kan akışının miktarı ve çok daha az ölçüde hepatositlerin aktivitesi olduğu bilinmektedir. Bu bağlamda, bölgesel karaciğer dolaşımını azaltan, bu ilaç grubunun metabolizma yoğunluğunu azaltan ve kan plazmasındaki içeriğini artıran herhangi bir tıbbi madde.
