Yeni ilaçların gelişim aşamaları. Yeni bir ilaç yaratmanın yolları

Yeni ilaçların geliştirilmesi, bir dizi ardışık aşamalar.

İlk aşama amaçlayan umut verici bileşikleri aramak muhtemelen tıbbi bir etkisi vardır. Ana yollar yukarıda özetlenmiştir.

İkinci aşama- bu biyolojik aktivitenin klinik öncesi çalışması Daha fazla araştırma için belirlenmiş maddeler. Bir maddenin klinik öncesi çalışması ikiye ayrılır: farmakolojik ve toksikolojik.

Hedef farmakolojik araştırma- sadece ilacın terapötik etkinliğinin ve vücut sistemleri üzerindeki etkisinin değil, aynı zamanda farmakolojik aktivite ile ilişkili olası advers reaksiyonların belirlenmesi.

saat toksikolojik çalışmalar deney hayvanlarının vücut üzerindeki doğasını ve olası zararlı etkilerini belirlemek. tahsis üç aşama toksikolojik çalışmalar: 1) tek bir enjeksiyonla ilacın toksisitesinin incelenmesi; 2) 1 yıl veya daha uzun süre tekrarlanan bir maddenin kronik toksisitesinin belirlenmesi; 3) bileşiğin spesifik etkisinin belirlenmesi (onkojenisite, mutajenite, fetüs üzerindeki etkiler, vb.).

Üçüncü aşama - klinik denemeler yeni tıbbi madde. Kavradı terapötik veya profilaktik etkinliğin değerlendirilmesi, tolere edilebilirlik, ilacın kullanımı için doz ve rejimlerin yanı sıra diğer ilaçlarla karşılaştırmalı özelliklerin belirlenmesi. Klinik denemeler sırasında, dört faz.

AT faz Iüzerinde çalışma ilacının tolere edilebilirliğini ve terapötik etkisini belirlemek sınırlı sayıda hasta (5-10 kişi), sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi.

AT Aşama II klinik deneyler yapılıyor bir grup hastada (100-200 kişi), hem de kontrol grubunda. Güvenilir veriler elde etmek için şunu kullanın: "çift kör" yöntemi ne hasta ne de doktor, sadece araştırmanın başkanı hangi ilacın kullanıldığını bildiğinde. Yeni bir farmakolojik ilacın etkinliği ve tolere edilebilirliği plasebo veya benzer etkiye sahip bir ilaçla karşılaştırıldığında.

amaç evre III Test, çalışma farmakolojik ajanı hakkında ek bilgi elde etmektir. Aynı zamanda, üzerinde araştırmalar yürütülmektedir. yüzlerce hatta binlerce hasta hem yatarak hem de ayakta tedavi ortamlarında. Kapsamlı klinik deneylerden sonra, Farmakolojik Komite pratik kullanım için bir tavsiyede bulunur.

Faz IV araştırma, araştırma ürünlerinin yan etkilerine ilişkin verilerin toplanmasına ve analizine özellikle dikkat ederek, bir tıbbi ürünün çeşitli durumlarda uygulamadaki etkisini inceler.

Görüntülenen: 12173 | Eklendi: 24 Mart 2013

İlaç kaynakları şunlar olabilir:

• Kimyasal sentez ürünleri. Şu anda, çoğu ilaç bu şekilde elde edilmektedir. Kimyasal sentez ürünleri arasında ilaç bulmanın birkaç yolu vardır:
• farmakolojik tarama. ileekran- elemek). Kimyagerler tarafından özel bir sıraya göre sentezlenen çeşitli kimyasal bileşikler arasında belirli bir farmakolojik aktiviteye sahip maddeleri arama yöntemi. İlk kez, IG-FI kimyasal alanında çalışan ve kumaşları boyamak için sentezlenen bileşikler arasında antimikrobiyal ajanlar arayan Alman bilim adamı Domagk tarafından farmakolojik tarama kullanıldı. Bu boyalardan biri olan kırmızı streptositin antimikrobiyal etkiye sahip olduğu bulundu. Sülfa ilaçları bu şekilde keşfedildi. Tarama son derece zaman alıcı ve maliyetli bir süreçtir: tek bir ilacı tespit etmek için bir araştırmacının birkaç yüz veya binlerce bileşiği test etmesi gerekir. Bu nedenle, Paul Ehrlich, antisifilitik ilaçlar arayışında, yaklaşık 1000 organik arsenik ve bizmut bileşiğini inceledi ve sadece 606. ilaç olan salvarsan'ın oldukça etkili olduğu ortaya çıktı. Şu anda, tarama için, aralarında bir (!) Potansiyel olarak etkili ilaç olduğuna daha büyük bir güvenle inanmak için en az 10.000 ana bileşiğin sentezlenmesi gerekmektedir.
• İlaçların moleküler tasarımı. Taramalı tomografi ve X-ışını kırınım analizinin oluşturulması, bilgisayar teknolojilerinin geliştirilmesi, aktif reseptör ve enzim merkezlerinin üç boyutlu görüntülerini elde etmeyi ve bunlar için konfigürasyonları tam olarak eşleşen molekülleri seçmeyi mümkün kıldı. Moleküler mühendislik, binlerce bileşiğin sentezini ve test edilmesini gerektirmez. Araştırmacı, biyolojik substrata ideal olarak uyan birkaç molekülü hemen yaratır. Bununla birlikte, ekonomik maliyeti açısından, bu yöntem taramadan daha düşük değildir. Yeni bir antiviral ilaç grubu olan nöraminidaz inhibitörleri moleküler tasarım yöntemiyle elde edildi.
• Besinlerin çoğaltılması. Böylece aracı ajanlar elde edildi - adrenalin, norepinefrin, prostaglandinler; hipofiz hormonlarının (oksitosin, vazopressin), tiroid bezinin, adrenal bezlerin aktivitesine sahip ajanlar.
• Bilinen aktiviteye sahip moleküllerin hedeflenen modifikasyonu. Örneğin, flor atomlarının ilaç moleküllerine sokulmasının kural olarak aktivitelerini arttırdığı bulundu. Kortizolün florlanması ile güçlü glukokortikoid preparatları oluşturuldu, kinolonların florlanması ile en aktif antimikrobiyal ajanlar olan florokinolonlar elde edildi.
• Farmakolojik olarak aktif metabolitlerin sentezi. Sakinleştirici diazepamın metabolizmasını incelerken, karaciğerde sakinleştirici aktiviteye sahip bir maddenin, oksazepamın ondan oluştuğu bulundu. Şu anda, oksazepam ayrı bir ilaç olarak sentezlenmekte ve üretilmektedir.
• Şans bulur ("serendipity" yöntemi). Yöntem adını Horace Walpole'un "Serendipi'nin Üç Prensesi" adlı öyküsünden almıştır. Bu kız kardeşler genellikle başarılı keşifler yaptılar ve kasıtlı olmadan sorunlara kendileri çözümler buldular. Bir ilaç elde etmenin "huzurlu" bir örneği, büyük ölçüde A. Fleming'in yanlışlıkla mikroorganizmaların Noel'de termostatta unutulan küflü bir kapta öldüğü gerçeğine dikkat çekmesi nedeniyle penisilinin yaratılmasıdır. Bazen tesadüfi keşifler bir hata sonucu yapılır. Örneğin, Glaxo Wellcome çalışanları fenitoinin antikonvülzan etkisinin bir folik asit antagonisti olmasından kaynaklandığına yanlışlıkla inanarak, yeni bir antikonvülzan olan lamotrijin sentezlediler. Bununla birlikte, ilk olarak, fenitoinin etkisinin folik asit ile ilişkili olmadığı ve ikincisi, lamotrijinin kendisinin folat metabolizmasına müdahale etmediği ortaya çıktı.
• Bitkisel hammaddelerin bileşenleri. Birçok bitki, faydalı farmakolojik özelliklere sahip maddeler içerir ve giderek daha fazla yeni bileşiğin keşfi günümüze kadar devam etmektedir. Tıbbi bitki materyallerinden elde edilen ilaçların yaygın olarak bilinen örnekleri, afyon haşhaşından izole edilen morfindir ( gelinciksomniferum), belladonna'dan türetilen atropin ( atropabelladonna).
• Hayvan dokuları. Bazı hormonal müstahzarlar hayvan dokularından elde edilir - domuzların pankreas dokularından insülin, aygırların idrarından östrojenler, kadınların idrarından FSH.
• Mikroorganizmaların hayati aktivitesinin ürünleri. Çeşitli mantar ve bakterilerin kültür sıvısından bir dizi antibiyotik, statin grubundan ateroskleroz tedavisi için ilaçlar elde edilir.
• Mineral hammaddeler. Petrol jölesi, merhem bazı olarak kullanılan yağ arıtma yan ürünlerinden elde edilir.

Her ilaç, pratik tıpta kullanılmadan önce, bir yandan ilacın bu patolojinin tedavisinde etkinliğini ve diğer yandan güvenliğini garanti edecek belirli bir çalışma ve kayıt prosedüründen geçmelidir. İlaçların tanıtımı birkaç aşamaya ayrılmıştır (bkz. Tablo 1).

Şema 2, geliştirme ve çalışma sürecinde ilaç hareketinin ana aşamalarını göstermektedir. Faz III klinik çalışmaların tamamlanmasından sonra, dokümantasyon tekrar Farmakolojik Komiteye sunulur (tam bir dosyanın hacmi 1 milyon sayfaya kadar çıkabilir) ve 1-2 yıl içinde Devlet İlaç ve Tıbbi Cihaz Siciline kaydedilir. . Ancak bundan sonra, farmakolojik endişe, tıbbi ürünün endüstriyel üretimine ve eczane ağı aracılığıyla dağıtımına başlama hakkına sahiptir.
Tablo 1. Yeni ilaçların geliştirilmesindeki ana aşamaların kısa açıklaması.

Sahne	kısa bir açıklaması
Klinik öncesi denemeler (»4 yıl) Tamamlandıktan sonra materyaller, klinik araştırmaların yürütülmesine izin veren Farmakolojik Komite'ye incelenmek üzere sunulur.	Tıbbi bir maddenin in vitro araştırması ve oluşturulması; Hayvan çalışmaları (biri kemirgen olmayan en az 2 tür). Araştırma programı: İlacın farmakolojik profili (etki mekanizması, farmakolojik etkiler ve seçicilikleri); Akut ve kronik ilaç toksisitesi; Teratojenik etki (yavruda kalıtsal olmayan kusurlar); Mutajenik etki (yavruda kalıtsal kusurlar); Kanserojen etki (tümör hücre transformasyonu).
Klinik denemeler (» 8-9 yıl) 3 aşama içerir. Her aşamanın tamamlanmasından sonra Farmakolojik Kurul tarafından dokümantasyon incelemesi yapılır. İlaç herhangi bir aşamada geri çekilebilir.	AŞAMA I. MADDE GÜVENLİ Mİ? Farmakokinetik ve ilacın etkisinin dozuna bağımlılığı, az sayıda (20-50 kişi) sağlıklı gönüllüde incelenmiştir. AŞAMA II. MADDENİN HASTA VÜCUDUNDA ETKİSİ OLUR MU? Sınırlı sayıda hasta (100-300 kişi) üzerinde gerçekleştirin. Hasta bir kişi tarafından terapötik dozların tolere edilebilirliğini ve beklenen istenmeyen etkileri belirleyin. AŞAMA III. MADDE ETKİLİ Mİ? Çok sayıda hasta üzerinde gerçekleştirin (en az 1.000-5.000 kişi). Etkinin şiddet derecesi belirlenir, istenmeyen etkiler netleştirilir.

Şema 2. Araştırmanın ana aşamaları ve ilacın tıbbi uygulamaya girmesi.
Bununla birlikte, ilacın satışına paralel olarak, farmasötik endişesi, Faz IV klinik araştırmaları (pazarlama sonrası çalışmalar) düzenlemektedir. Bu aşamanın amacı, ilacın nadir fakat potansiyel olarak tehlikeli yan etkilerini belirlemektir. Bu aşamadaki katılımcılar, ilacı yazan ve onu kullanan hasta olan tüm uygulayıcılardır. Ciddi eksiklikler bulunursa, ilaç endişe ile geri çekilebilir. Örneğin, yeni üçüncü nesil florokinolon grepafloksasin testin tüm aşamalarını başarıyla geçtikten ve satışa sunulduktan sonra, üretici ilacı bir yıldan kısa bir süre içinde geri çağırdı. Pazarlama sonrası çalışmalarda, grepafloksasinin ölümcül aritmilerin bir nedeni olduğu bulunmuştur.
Klinik araştırmaları düzenlerken ve yürütürken aşağıdaki gereksinimler karşılanmalıdır:

• Çalışma kontrol edilmelidir - yani. Çalışma ilacı grubuna paralel olarak, standart bir karşılaştırıcı ilaç (pozitif kontrol) veya çalışma ilacını harici olarak taklit eden aktif olmayan bir ilaç (plasebo kontrolü) alan bir grup oluşturulmalıdır. Bu ilacın tedavisinde kendi kendine hipnoz unsurunu ortadan kaldırmak için bu gereklidir. Kontrol türüne bağlı olarak, şunlar vardır:
• Basit kör çalışma: hasta yeni bir ilaç mı yoksa kontrol ilacı mı (plasebo) aldığını bilmiyor.
• Çift kör çalışma: İlaçları dağıtan ve etkilerini değerlendiren hem hasta hem de doktor, hastanın yeni bir ilaç mı yoksa bir kontrol ilacı mı aldığını bilmiyor. Sadece çalışmanın başkanı bu bilgiye sahiptir.
• Üçlü-kör çalışma: ne hasta ne de doktor ve çalışma yöneticisi hangi grubun yeni ilaçla ve hangilerinin kontrol ajanlarıyla tedavi edildiğini bilmiyor. Bununla ilgili bilgiler bağımsız bir gözlemciye aittir.
• Çalışma randomize edilmelidir - yani. homojen bir hasta grubu rastgele deney ve kontrol gruplarına ayrılmalıdır.
• Çalışma, Helsinki Bildirgesi'nde belirtilen tüm etik norm ve ilkelere uygun olarak düzenlenmelidir.

İlaç kaynakları şunlar olabilir:

Kimyasal sentez ürünleri. Şu anda, çoğu ilaç bu şekilde elde edilmektedir. Kimyasal sentez ürünleri arasında ilaç bulmanın birkaç yolu vardır:

farmakolojik tarama. ile ekran- elemek). Kimyagerler tarafından özel bir sıraya göre sentezlenen çeşitli kimyasal bileşikler arasında belirli bir farmakolojik aktiviteye sahip maddeleri arama yöntemi. İlk kez, IG-FI kimyasal alanında çalışan ve kumaşları boyamak için sentezlenen bileşikler arasında antimikrobiyal ajanlar arayan Alman bilim adamı Domagk tarafından farmakolojik tarama kullanıldı. Bu boyalardan biri olan kırmızı streptositin antimikrobiyal etkiye sahip olduğu bulundu. Sülfa ilaçları bu şekilde keşfedildi. Tarama son derece zaman alıcı ve maliyetli bir süreçtir: tek bir ilacı tespit etmek için bir araştırmacının birkaç yüz veya binlerce bileşiği test etmesi gerekir. Bu nedenle, Paul Ehrlich, antisifilitik ilaçlar arayışında, yaklaşık 1000 organik arsenik ve bizmut bileşiğini inceledi ve sadece 606. ilaç olan salvarsan'ın oldukça etkili olduğu ortaya çıktı. Şu anda, tarama için, aralarında bir (!) Potansiyel olarak etkili ilaç olduğuna daha büyük bir güvenle inanmak için en az 10.000 ana bileşiğin sentezlenmesi gerekmektedir.

İlaçların moleküler tasarımı. Taramalı tomografi ve X-ışını kırınım analizinin oluşturulması, bilgisayar teknolojilerinin geliştirilmesi, aktif reseptör ve enzim merkezlerinin üç boyutlu görüntülerini elde etmeyi ve bunlar için konfigürasyonları tam olarak eşleşen molekülleri seçmeyi mümkün kıldı. Moleküler mühendislik, binlerce bileşiğin sentezini ve test edilmesini gerektirmez. Araştırmacı, biyolojik substrata ideal olarak uyan birkaç molekülü hemen yaratır. Bununla birlikte, ekonomik maliyeti açısından, bu yöntem taramadan daha düşük değildir. Yeni bir antiviral ilaç grubu olan nöraminidaz inhibitörleri moleküler tasarım yöntemiyle elde edildi.

Besinlerin çoğaltılması. Böylece aracı ajanlar elde edildi - adrenalin, norepinefrin, prostaglandinler; hipofiz hormonlarının (oksitosin, vazopressin), tiroid bezinin, adrenal bezlerin aktivitesine sahip ajanlar.

Bilinen aktiviteye sahip moleküllerin hedeflenen modifikasyonu. Örneğin, flor atomlarının ilaç moleküllerine sokulmasının kural olarak aktivitelerini arttırdığı bulundu. Kortizolün florlanması ile güçlü glukokortikoid preparatları oluşturuldu, kinolonların florlanması ile en aktif antimikrobiyal ajanlar olan florokinolonlar elde edildi.

Farmakolojik olarak aktif metabolitlerin sentezi. Sakinleştirici diazepamın metabolizmasını incelerken, karaciğerde sakinleştirici aktiviteye sahip bir maddenin, oksazepamın ondan oluştuğu bulundu. Şu anda, oksazepam ayrı bir ilaç olarak sentezlenmekte ve üretilmektedir.

Şans bulur ("serendipity" yöntemi). Yöntem adını Horace Walpole'un "Serendipi'nin Üç Prensesi" adlı öyküsünden almıştır. Bu kız kardeşler genellikle başarılı keşifler yaptılar ve kasıtlı olmadan sorunlara kendileri çözümler buldular. Bir ilaç elde etmenin "huzurlu" bir örneği, büyük ölçüde A. Fleming'in yanlışlıkla mikroorganizmaların Noel'de termostatta unutulan küflü bir kapta öldüğü gerçeğine dikkat çekmesi nedeniyle penisilinin yaratılmasıdır. Bazen tesadüfi keşifler bir hata sonucu yapılır. Örneğin, GlaxoWellcome çalışanları fenitoinin antikonvülsan etkisinin bir folik asit antagonisti olmasından kaynaklandığına yanlışlıkla inanarak, yeni bir antikonvülzan olan lamotrigini sentezledi. Bununla birlikte, ilk olarak, fenitoinin etkisinin folik asit ile ilişkili olmadığı ve ikincisi, lamotrijinin kendisinin folat metabolizmasına müdahale etmediği ortaya çıktı.

Bitkisel hammaddelerin bileşenleri. Birçok bitki, faydalı farmakolojik özelliklere sahip maddeler içerir ve giderek daha fazla yeni bileşiğin keşfi günümüze kadar devam etmektedir. Tıbbi bitki materyallerinden elde edilen ilaçların yaygın olarak bilinen örnekleri, afyon haşhaşından izole edilen morfindir ( gelincik somniferum), belladonna'dan türetilen atropin ( atropa belladonna).

Hayvan dokuları. Bazı hormonal müstahzarlar hayvan dokularından elde edilir - domuzların pankreas dokularından insülin, aygırların idrarından östrojenler, kadınların idrarından FSH.

Mikroorganizmaların hayati aktivitesinin ürünleri. Çeşitli mantar ve bakterilerin kültür sıvısından bir dizi antibiyotik, statin grubundan ateroskleroz tedavisi için ilaçlar elde edilir.

Mineral hammaddeler. Petrol jölesi, merhem bazı olarak kullanılan yağ arıtma yan ürünlerinden elde edilir.

Her ilaç, pratik tıpta kullanılmadan önce, bir yandan ilacın bu patolojinin tedavisinde etkinliğini ve diğer yandan güvenliğini garanti edecek belirli bir çalışma ve kayıt prosedüründen geçmelidir. İlaçların tanıtımı birkaç aşamaya ayrılmıştır (bkz. Tablo 1).

Şema 2, geliştirme ve çalışma sürecinde ilaç hareketinin ana aşamalarını göstermektedir. Klinik araştırmaların III aşamasının tamamlanmasından sonra, belgeler tekrar Farmakolojik Komite'ye sunulur (tam bir dosyanın hacmi 1 milyon sayfaya kadar olabilir) ve 1- içinde Devlet İlaç ve Tıbbi Cihaz Siciline kaydedilir. 2 yıl. Ancak bundan sonra, farmakolojik endişe, tıbbi ürünün endüstriyel üretimine ve eczane ağı aracılığıyla dağıtımına başlama hakkına sahiptir.

Tablo 1. Yeni ilaçların geliştirilmesindeki ana aşamaların kısa açıklaması.

Sahne	kısa bir açıklaması
Klinik öncesi denemeler (4 yıl) Tamamlandıktan sonra materyaller, klinik araştırmaların yürütülmesine izin veren Farmakolojik Komite'ye incelenmek üzere sunulur.	Tıbbi bir maddenin in vitro araştırması ve oluşturulması; Hayvan çalışmaları (biri kemirgen olmayan en az 2 tür). Araştırma programı: İlacın farmakolojik profili (etki mekanizması, farmakolojik etkiler ve seçicilikleri); Akut ve kronik ilaç toksisitesi; Teratojenik etki (yavruda kalıtsal olmayan kusurlar); Mutajenik etki (yavruda kalıtsal kusurlar); Kanserojen etki (tümör hücre transformasyonu).
Klinik denemeler (8-9 yıl) 3 aşama içerir. Her aşamanın tamamlanmasından sonra Farmakolojik Kurul tarafından dokümantasyon incelemesi yapılır. İlaç herhangi bir aşamada geri çekilebilir.	AŞAMA I. MADDE GÜVENLİ Mİ? Farmakokinetik ve ilacın etkisinin dozuna bağımlılığı, az sayıda (20-50 kişi) sağlıklı gönüllüde incelenmiştir. AŞAMA II. MADDENİN HASTA VÜCUDUNDA ETKİSİ OLUR MU? Sınırlı sayıda hasta (100-300 kişi) üzerinde gerçekleştirin. Hasta bir kişi tarafından terapötik dozların tolere edilebilirliğini ve beklenen istenmeyen etkileri belirleyin. AŞAMA III. MADDE ETKİLİ Mİ? Çok sayıda hasta üzerinde gerçekleştirin (en az 1.000-5.000 kişi). Etkinin şiddet derecesi belirlenir, istenmeyen etkiler netleştirilir.

Şema 2. Araştırmanın ana aşamaları ve ilacın tıbbi uygulamaya girmesi.

Bununla birlikte, ilacın satışına paralel olarak, farmasötik kaygısı, klinik araştırmaların (pazarlama sonrası çalışmalar) IV aşamasını düzenler. Bu aşamanın amacı, ilacın nadir fakat potansiyel olarak tehlikeli yan etkilerini belirlemektir. Bu aşamadaki katılımcılar, ilacı yazan ve onu kullanan hasta olan tüm uygulayıcılardır. Ciddi eksiklikler bulunursa, ilaç endişe ile geri çekilebilir. Örneğin, yeni üçüncü nesil florokinolon grepafloksasin, testlerin tüm aşamalarını başarıyla geçtikten ve satışa sunulduktan sonra, üretici ilacı bir yıldan kısa bir süre içinde geri çağırdı. Pazarlama sonrası çalışmalarda, grepafloksasinin ölümcül aritmilerin bir nedeni olduğu bulunmuştur.

Klinik araştırmaları düzenlerken ve yürütürken aşağıdaki gereksinimler karşılanmalıdır:

Çalışma kontrol edilmelidir – yani. Çalışma ilacı grubuna paralel olarak, standart bir karşılaştırıcı ilaç (pozitif kontrol) veya çalışma ilacını harici olarak taklit eden aktif olmayan bir ilaç (plasebo kontrolü) alan bir grup oluşturulmalıdır. Bu ilacın tedavisinde kendi kendine hipnoz unsurunu ortadan kaldırmak için bu gereklidir. Kontrol türüne bağlı olarak, şunlar vardır:

Basit kör çalışma: hasta yeni bir ilaç mı yoksa kontrol ilacı mı (plasebo) aldığını bilmiyor.

Çift kör çalışma: İlaçları dağıtan ve etkilerini değerlendiren hem hasta hem de doktor, hastanın yeni bir ilaç mı yoksa bir kontrol ilacı mı aldığını bilmiyor. Sadece çalışmanın başkanı bu bilgiye sahiptir.

Üçlü kör çalışma: ne hasta ne de doktor ve çalışma yöneticisi hangi grubun yeni ilaçla hangi grubun kontrol ajanlarıyla tedavi edildiğini bilmiyor. Bununla ilgili bilgiler bağımsız bir gözlemciye aittir.

Çalışma randomize edilmelidir - yani. homojen bir hasta grubu rastgele deney ve kontrol gruplarına ayrılmalıdır.

Çalışma, Helsinki Bildirgesi'nde belirtilen tüm etik norm ve ilkelere uygun olarak düzenlenmelidir.

Yeni ilaçlar oluşturma sürecinde, kural olarak, nesnel ve öznel olmak üzere iki ana belirleyici faktör olduğu bilinmektedir. Bu faktörlerin her biri kendi yolunda önemlidir, ancak yalnızca kuvvet vektörleri tek yönlü ise, herhangi bir farmasötik araştırmanın nihai amacına ulaşmak mümkündür - yeni bir ilaç elde etmek.

Öznel faktör, öncelikle araştırmacının bilimsel bir problemle ilgilenme arzusu, bilgisi, nitelikleri ve bilimsel deneyimi ile belirlenir. Sürecin nesnel tarafı, ticari çekiciliğin yanı sıra yaşam kalitesi seviyesini (yani QoL endeksini) etkileyebilecek öncelikli ve gelecek vaat eden araştırma alanlarının belirlenmesi ile ilişkilidir.

Sübjektif faktörün ayrıntılı bir değerlendirmesi, nihayetinde, en ilgi çekici felsefi sorulardan birine bir cevap bulmaya gelir: Majesteleri Vaka'ya bu özel araştırmacının (veya araştırmacı grubunun) doğru zamanda ve doğru zamanda olduğu yerde nasıl bir yer verildi? belirli bir ilacın geliştirilmesiyle ilgili doğru yer mi? Bu faktörün öneminin çarpıcı tarihsel örneklerinden biri, A. Fleming'in antibiyotik ve lizozim keşfi tarihidir. Bu bağlamda, Fleming'in çalıştığı laboratuvarın başkanı şunları yazdı: “İngiliz antibiyotiklerinin babasına olan tüm saygıma rağmen, tek bir kendine saygılı laboratuvar asistanının ve hatta bir bakteriyologun asla izin vermeyeceğini söylemeliyim. içinde küfün büyüyebileceği kadar saflıkta bir Petri kabı üzerinde deneyler yapması gerekiyordu. Ve penisilinin yaratılmasının 1942'de gerçekleştiğini hesaba katarsak, yani. İkinci Dünya Savaşı'nın en doruğunda ve sonuç olarak hastanelerdeki ateşli silah yaralanmalarından kaynaklanan bulaşıcı komplikasyonların zirvesinde, insanlığın son derece etkili bir antibakteriyel ilaca her zamankinden daha fazla ihtiyaç duyduğu bir zamanda, istemsiz olarak Tanrı düşüncesi ortaya çıkıyor.

Objektif faktöre gelince, onun anlaşılması mantıklı sebep-sonuç analizine daha uygundur. Bu da yeni bir ilaç geliştirme aşamasında bilimsel araştırmaların yönünü belirleyen kriterlerin ön plana çıktığı anlamına geliyor. Bu süreçteki en önemli faktör, akut bir tıbbi ihtiyaç veya nihayetinde yaşam kalitesini etkileyebilecek yeni veya eski tedavileri geliştirme fırsatıdır. İyi bir örnek, yeni etkili antikanser, kardiyovasküler, hormonal ilaçların ve HIV enfeksiyonuyla mücadele araçlarının geliştirilmesidir. Bunu hatırlatmanın zamanı gelecek yaşam kalitesi seviyesinin bir göstergesi, bir kişinin fiziksel ve duygusal durumu, entelektüel aktivite, yaşamdan mutluluk ve memnuniyet duygusu, sosyal aktivite ve memnuniyet derecesidir. QoL indeksinin, toplumun hastaneye yatış, hasta bakımı, bir tedavi kursu maliyeti ve kronik patolojinin tedavisi için finansal maliyetlerini belirleyen hastalığın şiddeti ile doğrudan ilişkili olduğuna dikkat edilmelidir.

İlacın ticari çekiciliği, belirli bir patolojinin insidansından, ciddiyetinden, tedavi maliyetlerinin miktarından, bu hastalıktan muzdarip hastaların örneklem büyüklüğünden, tedavi süresinin süresinden, hastaların yaşından vb. Ek olarak, geliştiricinin ve gelecekteki üreticinin lojistik ve finansal yetenekleriyle ilgili bir takım nüanslar vardır. Bu, ilk olarak, geliştiricinin bilimsel araştırma için tahsis edilen fonların çoğunu, pazardaki kazanılmış ve en güçlü konumları (zaten bir kural olarak lider olduğu) korumaya harcaması gerçeğiyle belirlenir; ikinci olarak, yeni bir ilacın geliştirilmesinde ön planda olan, tahmini maliyetler ile geliştiricinin ilacın satışından elde etmeyi beklediği gerçek kar rakamları arasındaki oran ve bu iki parametrenin zaman oranıdır. Yani, 1976'da ilaç şirketleri yeni bir ilacın araştırılması ve piyasaya sürülmesi için ortalama 54 milyon dolar harcadıysa, o zaman 1998'de zaten - neredeyse 597 milyon dolar.

Yeni bir ilacın geliştirilmesi ve pazarlanması süreci ortalama 12-15 yıl sürmektedir. Yeni ilaçların geliştirilmesi için maliyetlerin artması, toplumun farmasötiklerin kalitesi ve güvenliğine yönelik gereksinimlerinin sıkılaştırılmasıyla ilişkilidir. Ek olarak, ilaç endüstrisindeki araştırma ve geliştirme maliyetlerini diğer karlı iş türleri, özellikle radyo elektroniği ile karşılaştırırsak, bunların 2 kat daha fazla olduğu ve diğer endüstrilerle karşılaştırıldığında - 6 kat olduğu ortaya çıkıyor.

Yeni ilaçların keşfi için metodoloji

Yakın geçmişte, yeni ilaçları keşfetmenin ana yöntemi, mevcut veya yeni sentezlenmiş kimyasal bileşiklerin temel ampirik taramasıydı. Doğal olarak, herhangi bir çalışma nihai olarak önceden birikmiş olgusal, deneysel ve klinik materyale dayandığından, doğada "saf" ampirik bir tarama olamaz. Bu tür taramanın çarpıcı bir tarihsel örneği, 10 bin arsenik bileşiği arasında P. Ehrlich tarafından yürütülen ve ilaç salvarsan'ın yaratılmasıyla sona eren antisifilitik ilaçların araştırılmasıdır.

Modern yüksek teknoloji yaklaşımları, HTS yönteminin (Yüksek Geçişli Tarama), yani. Yeni, oldukça etkili bir ilaç bileşiğinin ampirik tasarım yöntemi. İlk aşamada, yüksek hızlı bilgisayar teknolojisi kullanılarak, yüz binlerce madde, incelenen moleküle göre aktivite açısından test edilir (çoğunlukla bu, reseptörün moleküler yapısı anlamına gelir). İkinci aşamada, yapısal aktivite, QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) gibi özel programlar kullanılarak doğrudan modellenir. Bu işlemin nihai sonucu, minimum yan etki ve malzeme maliyeti ile en üst düzeyde aktiviteye sahip bir maddenin oluşturulmasıdır. Modelleme iki yönde ilerleyebilir. Birincisi, doğal bir doğal "kilit" (yani alıcı) için uygun ideal bir "anahtarın" (yani aracının) oluşturulmasıdır. İkincisi, mevcut doğal "anahtar" altında bir "kilit" inşasıdır. Bu amaçlar için kullanılan bilimsel yaklaşımlar, moleküler genetik ve NMR yöntemlerinden, aktif molekülün CAD (Bilgisayar Destekli Tasarım) programları kullanılarak üç boyutlu bilgisayar simülasyonuna kadar değişen çeşitli teknolojilere dayanmaktadır. Bununla birlikte, nihayetinde, biyolojik olarak aktif potansiyel maddelerin tasarlanması ve sentezlenmesi süreci hala araştırmacının sezgisine ve deneyimine dayanmaktadır.

Gelecek vaat eden bir kimyasal bileşik sentezlenir, yapısı ve özellikleri belirlenir belirlenmez, devam edin. klinik öncesi aşama hayvan testi. Kimyasal sentez sürecinin bir tanımını (ilacın yapısı ve saflığına ilişkin veriler verilmiştir), deneysel farmakolojiyi (yani farmakodinamik), farmakokinetik, metabolizma ve toksisite çalışmasını içerir.

Preklinik aşamanın ana önceliklerini vurgulayalım. İçin farmakodinamikİlacın ve metabolitlerinin spesifik farmakolojik aktivitesi üzerine bir çalışmadır (model deneylerde etkilerin hızı, süresi, geri döndürülebilirliği ve doza bağımlılığının belirlenmesi dahil). canlıda, ligand-reseptör etkileşimleri, ana fizyolojik sistemler üzerindeki etki: sinir, kas-iskelet sistemi, genitoüriner ve kardiyovasküler); için farmakokinetik ve metabolizma- bu, absorpsiyon, dağılım, protein bağlanması, biyotransformasyon ve boşaltım çalışmasıdır (eliminasyon (Kel), absorpsiyon (Ka), boşaltım (Kex), ilaç klirensi, konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan hız sabitlerinin hesaplamaları dahil, vb.); için toksikoloji- bu, akut ve kronik toksisite (en az iki tür deney hayvanı), kanserojenite, mutajenite, teratojenite tanımıdır.

Deneyimler, test sırasında aday maddelerin yaklaşık yarısının düşük stabilite, yüksek mutajenite, teratojenite vb. nedenlerle kesin olarak reddedildiğini göstermektedir. Klinik öncesi çalışmalar ve klinik çalışmalar şartlı olarak dört aşamaya (aşamalara) ayrılabilir:

Preklinik çalışmalar (I evre) (Gelecek vaat eden maddelerin seçimi)

1.Patent fırsatlarını değerlendirmek ve patent başvurusu yapmak.

2.Temel farmakolojik ve biyokimyasal tarama.

3.Aktif maddenin analitik çalışması.

4.Tolere edilen maksimum dozları belirlemek için toksikolojik çalışmalar.

Preklinik çalışmalar (evre II) (Hayvanlarda farmakodinamik/kinetik)

1.Detaylı farmakolojik çalışmalar (ana etki, yan etkiler, etki süresi).

2.Farmakokinetik (emilim, dağılım, metabolizma, atılım).

Preklinik çalışmalar (Evre III) (Güvenlik derecesi)

1.Akut toksisite (iki hayvan türüne tek uygulama).

2.Kronik toksisite (iki hayvan türüne tekrarlanan uygulama).

3.Üreme sistemi üzerindeki etki üzerine toksisite çalışması (doğurganlık, teratojenite, peri- ve postnatal toksisite).

4.Mutajenite çalışması.

5.Bağışıklık sistemi üzerindeki etkisi.

6.Cilt alerjik reaksiyonlar.

Preklinik çalışmalar (evre IV) (Erken teknik geliştirme)

1.Üretim koşulları altında sentez.

2.İlaç, bozunma ürünleri ve olası kontaminasyonu belirlemek için analitik yöntemlerin geliştirilmesi.

3.Farmakokinetik analiz için radyoaktif izotoplarla etiketlenmiş bir ilacın sentezi.

4.Stabilite çalışması.

5.Klinik deneyler için dozaj formlarının üretimi.

İlacın güvenliği ve terapötik etkinliğine dair kanıtın yanı sıra gerekli klinik öncesi çalışmalara dayanarak kalite kontrol olasılığı elde edildikten sonra, geliştiriciler, yetkilendirme ve düzenleyici makamlara hak için bir başvuru hazırlar ve gönderir. klinik deneyler yapmak. Her halükarda, geliştirici klinik deneyler yapmak için izin almadan önce, aşağıdaki bilgileri içeren bir başvuruyu ruhsatlandırma makamlarına sunmalıdır: 1) tıbbi ürünün kimyasal bileşimine ilişkin veriler; 2) klinik öncesi çalışmaların sonuçları hakkında bir rapor; 3) üretimde madde ve kalite kontrolü elde etme prosedürleri; 4) mevcut diğer bilgiler (varsa diğer ülkelerden klinik veriler dahil); 5) önerilen klinik araştırmaların programının (protokolünün) tanımı.

Bu nedenle, insan deneyleri ancak aşağıdaki temel gereksinimler karşılanırsa başlatılabilir: klinik öncesi deneylerden elde edilen bilgiler, ilacın bu belirli patolojinin tedavisinde kullanılabileceğini ikna edici bir şekilde göstermektedir; klinik araştırma planı yeterince tasarlanmıştır ve bu nedenle klinik araştırmalar ilacın etkinliği ve güvenliği hakkında güvenilir bilgi sağlayabilir; ilaç insanlarda test edilecek kadar güvenlidir ve denekler aşırı riske maruz kalmayacaktır.

Şematik olarak, klinik öncesi çalışmalardan klinik çalışmalara geçiş aşaması aşağıdaki gibi temsil edilebilir:

İnsanlarda yeni bir ilacın klinik denemeleri programı dört aşamadan oluşur. İlk üçü ilacın ruhsatlandırılmasından önce, dördüncüsü ise ruhsatlandırma sonrası veya pazarlama sonrası olarak adlandırılan ilaç ruhsatlandırılıp kullanım için onaylandıktan sonra gerçekleştirilir.

Klinik çalışmaların 1. aşaması. Genellikle bu aşama, amaçlarını ve hedeflerini daha yeterli şekilde yansıtan biyomedikal veya klinik farmakolojik olarak da adlandırılır: ilacın insanlarda tolere edilebilirliğini ve farmakokinetik özelliklerini belirlemek. Kural olarak, 80 ila 100 kişi arasındaki sağlıklı gönüllüler, klinik çalışmaların (CT) 1. aşamasına katılır (bizim koşullarımızda genellikle 10-15 genç sağlıklı erkek). İstisna, yüksek toksisiteleri nedeniyle antikanser ilaçları ve AIDS ilaçlarının denenmesidir (bu durumlarda, bu hastalıkları olan hastalar üzerinde hemen denemeler yapılır). Ortalama olarak, aday maddelerin yaklaşık 1/3'ünün CI'nin 1. fazında tarandığına dikkat edilmelidir. Aslında, Faz 1 BT ana soruya cevap vermelidir: yeni bir ilaç üzerinde çalışmaya devam etmeye değer mi ve eğer öyleyse, tercih edilen terapötik dozlar ve uygulama yolları ne olacak?

Faz 2 klinik denemeler - belirli bir patolojinin tedavisi için yeni bir ilaç kullanmanın ilk deneyimi. Bu aşamaya genellikle pilot veya gözlem çalışmaları denir, çünkü bu denemelerden elde edilen sonuçlar daha pahalı ve kapsamlı çalışmaların planlanmasına olanak tanır. 2. faz, 200 ila 600 kişi arasında hem erkek hem de kadınları içerir (gebelikten korunuyorlarsa ve kontrol gebelik testleri yapılmışsa, doğurganlık çağındaki kadınlar dahil). Geleneksel olarak, bu aşama 2a ve 2b'ye bölünmüştür. Aşamanın ilk aşamasında, tedavi edilmesi gereken belirli bir hastalık veya sendromu olan seçilmiş hasta gruplarında ilaç güvenlik düzeyinin belirlenmesi sorunu çözülürken, ikinci aşamada ilacın optimal doz düzeyi belirlenmektedir. sonraki, 3. aşama için seçilmiştir. Doğal olarak, faz 2 denemeleri kontrollüdür ve bir kontrol grubunun varlığını ima eder. pp, deneyselden (temel) cinsiyete, yaşa veya ilk arka plan tedavisine göre önemli ölçüde farklılık göstermemelidir. Araştırmanın başlamasından 2-4 hafta önce arka plan tedavisinin (mümkünse) kesilmesi gerektiği vurgulanmalıdır. Ayrıca gruplar randomizasyon kullanılarak oluşturulmalıdır, yani. rasgele sayı tablolarını kullanan rasgele dağıtım yöntemi.

Faz 3 klinik denemeler - bunlar, tıbbi kullanım için onaylanmışsa, kullanılacağı koşullara yakın koşullar altında ilacın güvenliği ve etkinliğine ilişkin klinik çalışmalardır. Yani 3. aşamada, çalışma ilacı ile diğer ilaçlar arasındaki önemli etkileşimlerin yanı sıra yaş, cinsiyet, komorbiditeler vb.'nin etkisi incelenir. Bunlar genellikle kör, plasebo kontrollü çalışmalardır. hangi tedavi kurslarının standart ilaçlarla karşılaştırıldığı. Doğal olarak, çok sayıda hasta (10.000 kişiye kadar) CT'nin bu aşamasında yer alır, bu da ilacın etkisinin özelliklerini netleştirmeyi ve uzun süreli kullanımı ile nispeten nadir yan reaksiyonları belirlemeyi mümkün kılar. BT'nin 3. aşamasında, daha sonra hastaların yaşam kalitesi düzeyini ve tıbbi bakım sağlamalarını değerlendirmek için kullanılan farmakoekonomik göstergeler de analiz edilir. Faz 3 çalışmaları sonucunda elde edilen bilgiler, bir ilacın tescili ve tıbbi kullanım olasılığı hakkında karar vermek için esastır.

Bu nedenle, bir ilacın klinik kullanım için tavsiye edilmesi, eğer daha etkiliyse makul kabul edilir; bilinen ilaçlardan daha iyi tolere edilir; ekonomik olarak daha avantajlı; daha basit ve daha uygun bir tedavi yöntemine sahiptir; kombine tedavide mevcut ilaçların etkinliğini arttırır. Bununla birlikte, ilaç geliştirme deneyimi, geliştirme onayı alan ilaçların yalnızca yaklaşık %8'inin tıbbi kullanıma izin verildiğini göstermektedir.

Faz 4 klinik denemeler - bunlar, ilacın tıbbi kullanımı için düzenleyici onay alındıktan sonra yürütülen pazarlama sonrası veya tescil sonrası çalışmalardır. Kural olarak, CI iki ana yöne gider. Birincisi, doz rejimlerinin iyileştirilmesi, tedavinin zamanlaması, gıda ve diğer ilaçlarla etkileşimlerin incelenmesi, çeşitli yaş gruplarında etkinliğin değerlendirilmesi, ekonomik göstergelerle ilgili ek verilerin toplanması, uzun vadeli etkilerin incelenmesi ( öncelikle bu ilacı alan hastaların ölüm oranındaki azalmayı veya artışı etkileyen bir ilaç). İkincisi, ilacı reçete etmek için yeni (kayıtlı olmayan) endikasyonların, kullanım yöntemlerinin ve diğer ilaçlarla birleştirildiğinde klinik etkilerinin incelenmesidir. 4. aşamanın ikinci yönünün, çalışmanın erken aşamalarında yeni bir ilacın test edilmesi olarak kabul edildiğine dikkat edilmelidir.

Şematik olarak, yukarıdakilerin tümü şekilde gösterilmiştir.

Klinik araştırma türleri ve türleri: plan, tasarım ve yapı

Klinik araştırmaların türünü belirlemedeki ana kriter, kontrolün varlığı veya yokluğudur. Bu bağlamda, tüm CT'ler kontrolsüz (karşılaştırmalı olmayan) ve kontrollü (karşılaştırmalı kontrollü) olarak ayrılabilir. Aynı zamanda, vücut üzerindeki herhangi bir etki ile yanıt arasındaki nedensel ilişki, yalnızca kontrol grubunda elde edilen sonuçlarla karşılaştırma temelinde değerlendirilebilir.

Doğal olarak, kontrolsüz ve kontrollü çalışmaların sonuçları niteliksel olarak farklıdır. Ancak bu, kontrolsüz çalışmalara hiç ihtiyaç olmadığı anlamına gelmez. Tipik olarak, daha sonra kontrollü çalışmalarla kanıtlanmış olan bağlantıları ve kalıpları tanımlamak için tasarlanmıştır. Buna karşılık, insan toksisitesi araştırıldığında, güvenli dozlar belirlendiğinde, tamamen farmakokinetik “pilot” çalışmalar yapıldığında ve ayrıca uzun süreli pazarlama sonrası denemelerin hedeflendiği denemelerin 1. ve 2. aşamalarında kontrolsüz çalışmalar haklı çıkarılmaktadır. Nadir yan etkilerin belirlenmesi.

Aynı zamanda, belirli bir klinik etkiyi kanıtlamayı ve farklı tedavilerin karşılaştırmalı etkinliğini analiz etmeyi amaçlayan 2. ve 3. aşama denemeleri, tanım gereği karşılaştırmalı olmalıdır (yani kontrol gruplarına sahip olmalıdır). Bu nedenle, bir kontrol grubunun varlığı, karşılaştırmalı (kontrollü) bir çalışma için esastır. Sırasıyla, kontrol grupları, öngörülen tedavi tipine ve seçim yöntemine göre sınıflandırılır. Reçete edilen tedavi tipine göre gruplar, plasebo alan, tedavi almayan, farklı dozda ilaç veya farklı tedavi rejimleri alan ve farklı aktif ilaç alan alt gruplara ayrılır. Kontrol grubundaki hastaların seçim yöntemine göre, popülasyon bu çalışmanın popülasyonundan farklı olduğunda, aynı popülasyondan randomizasyon ve "dış" ("tarihsel") ile seçim yapılır. Grupların oluşumundaki hataları en aza indirmek için, kör araştırma yöntemi ve tabakalı rastgeleleştirme yöntemi de kullanılır.

rastgeleleştirme rastgele örnekleme yoluyla (tercihen rastgele sayılar dizisine dayalı bilgisayar kodlarını kullanarak) denekleri gruplara atama yöntemidir. tabakalaşma - bu, hastalığın sonucunu önemli ölçüde etkileyen faktörleri (yaş, fazla kilo, tıbbi geçmiş vb.) dikkate alarak konuların gruplara eşit dağılımını garanti eden bir süreçtir.

kör çalışma öznenin tedavi yöntemini bilmediğini varsayar. saat çift ​​kör yöntem araştırmacı devam eden tedaviyi bilmiyor, ancak monitör biliyor. Monitörün tedavi yöntemini bilmediği, ancak yalnızca sponsorun bildiği durumlarda “üçlü körleme” yöntemi de vardır. araştırma kalitesi üzerinde önemli bir etki uyma , yani denekler tarafında test rejimini takip etmenin titizliği.

Öyle ya da böyle, klinik araştırmaların kalitatif yürütülmesi için, araştırmaya ve klinik araştırmaya dahil etme / hariç tutma kriterlerinin net bir tanımı ile iyi tasarlanmış bir araştırma planı ve tasarımına sahip olmak gerekir. alaka (önem).

Standart bir klinik araştırmanın tasarım öğeleri şu şekilde sunulur: tıbbi müdahalenin varlığı; bir karşılaştırma grubunun varlığı; rastgeleleştirme; tabakalaşma; kılık kullanımı. Bununla birlikte, tasarımda bir takım ortak noktalar olmasına rağmen, yapısı klinik araştırmanın amaçlarına ve aşamasına bağlı olarak farklılık gösterecektir. Aşağıda klinik çalışmalarda en sık kullanılan model çalışma modellerinin yapısı verilmiştir.

1) Bir grupta araştırma modelinin şeması: tüm denekler aynı tedaviyi alır, ancak sonuçları kontrol grubunun sonuçlarıyla değil, her hasta için başlangıç ​​durumunun sonuçlarıyla veya arşiv istatistiklerine göre kontrolün sonuçlarıyla, yani. Konular rastgele değildir. Bu nedenle, bu model faz 1 çalışmalarda kullanılabilir veya diğer çalışma türlerini tamamlayıcı olarak kullanılabilir (özellikle antibiyotik tedavisini değerlendirmek için). Bu nedenle, modelin ana dezavantajı bir kontrol grubunun olmamasıdır.

2) Araştırma modelinin paralel gruplardaki şeması: iki veya daha fazla grubun denekleri farklı tedavi kursları veya farklı dozlarda ilaç alırlar. Doğal olarak, bu durumda rastgeleleştirme yapılır (daha sık olarak tabakalaşma ile). Bu tür bir model, tedavi rejimlerinin etkinliğini belirlemek için en uygun olarak kabul edilir. Çoğu klinik araştırmanın paralel gruplarda yürütüldüğüne dikkat edilmelidir. Ayrıca, bu tür deneme düzenleyiciler tarafından tercih edilmektedir, bu nedenle ana aşama 3 denemeleri de paralel gruplar halinde yürütülmektedir. Bu tip testlerin dezavantajı, daha fazla hasta gerektirmesi ve dolayısıyla daha fazla maliyet gerektirmesidir; bu program kapsamında araştırma süresi önemli ölçüde artar.

3)Çapraz Model Şeması: Denekler, aynı tedavi sürecini ancak farklı bir sıra ile alan gruplara randomize edilir. Kural olarak, hastaların başlangıca dönmesi için kurslar arasında beş yarı ömre eşit bir tasfiye (arınma, arınma) periyodu gereklidir. Tipik olarak, "çapraz modeller" farmakokinetik ve farmakodinamik çalışmalarda daha uygun maliyetli olduklarından (daha az hasta gerektirdiğinden) ve ayrıca klinik koşulların çalışma süresi boyunca nispeten sabit olduğu durumlarda kullanılır.

Böylece, klinik araştırmaların tüm aşaması boyunca, planlama anından ve elde edilen verilerin yorumlanmasıyla biten stratejik yerlerden biri istatistiksel analiz tarafından işgal edilir. Klinik araştırma yürütmenin çeşitli nüansları ve özellikleri göz önüne alındığında, belirli biyolojik istatistiksel analizlerde uzman olmadan yapmak zordur.

Biyoeşdeğer Klinik Çalışmalar

Klinisyenler, aynı aktif maddelere sahip olan ancak farklı üreticiler tarafından üretilen ilaçların (jenerik ilaçlar olarak adlandırılanlar) terapötik etkilerinin yanı sıra yan etkilerin sıklığı ve şiddeti açısından önemli ölçüde farklılık gösterdiğinin farkındadır. Bir örnek, parenteral diazepam ile durumdur. Bu nedenle, 70-90'larda çalışan nörologlar ve resüsitatörler, konvülsiyonları durdurmak veya indüksiyon anestezisi yapmak için hastanın Gedeon tarafından üretilen 2-4 ml seduxen (yani 10-20 mg diazepam) enjekte edilmesinin yeterli olduğunu biliyorlar. Richter (Macaristan), Polfa (Polonya) tarafından üretilen bazen 6-8 ml Relanium (yani 30-40 mg diazepam) aynı klinik etkiyi elde etmek için yeterli değildi. . Parenteral uygulama için tüm "diazepamlar" arasında, KRKA (Slovenya) tarafından üretilen apaurin, yoksunluk sendromunu durdurmak için en uygunuydu. Jenerik ilaçların üretimiyle ilişkili önemli ekonomik faydaların yanı sıra bu tür bir fenomen, biyoeşdeğer çalışmaların ve ilgili biyolojik ve farmakokinetik kavramların geliştirilmesi ve standardizasyonu için temel oluşturdu.

Bir dizi terim tanımlanmalıdır. biyoeşdeğerlik aynı uygulama koşulları altında ve aynı dozlarda iki ilacın etkinlik ve güvenliğinin karşılaştırmalı bir değerlendirmesidir. Bu ilaçlardan biri referans veya karşılaştırıcı (genellikle iyi bilinen bir yaratıcı veya jenerik ilaç), diğeri ise araştırma ilacıdır. Biyoeşdeğer klinik çalışmalarda incelenen ana parametre, biyoyararlanım (biyoyararlanım) . Bu fenomenin önemini anlamak için antibiyotik tedavisi sırasında oldukça yaygın olan bir durumu hatırlayabiliriz. Antibiyotik reçete etmeden önce, mikroorganizmaların onlara duyarlılığını belirleyin. laboratuvar ortamında. Örneğin, sefalosporinlere duyarlılık laboratuvar ortamında tedavi sırasında normal penisiline göre bir büyüklük sırası (yani 10 kat) daha yüksek olabilir. canlıda klinik etki aynı penisilin içinde daha yüksektir. Bu nedenle, biyoyararlanım, aktif maddenin insan vücudunda amaçlanan etki bölgesinde birikme hızı ve derecesidir.

Yukarıda bahsedildiği gibi, ilaçların biyoeşdeğerliği sorunu büyük klinik, farmasötik ve ekonomik öneme sahiptir. İlk olarak, aynı ilaç farklı şirketler tarafından farklı eksipiyanlar, farklı miktarlarda ve farklı teknolojiler kullanılarak üretilir. İkinci olarak, tüm ülkelerde jenerik ilaçların kullanımı, orijinal ilaçlar ile jenerik ilaçlar arasında maliyet açısından önemli bir fark ile ilişkilidir. Böylece, 2000 yılında reçeteli ilaç pazarında Birleşik Krallık, Danimarka, Hollanda'daki jenerik ilaç satışlarının toplam değeri, tüm satışların %50-75'ini oluşturmuştur. Burada orijinal ilaca kıyasla bir jenerik ilacın tanımını vermek uygun olacaktır: genel- bu, patent koruması zaten sona ermiş olan orijinal ilacın (patent sahibi olmayan başka bir şirket tarafından üretilmiştir) tıbbi bir analogudur. Jenerik bir ilacın, orijinal ilaca özdeş bir aktif madde (etkin madde) içermesi, ancak yardımcı (aktif olmayan) bileşenlerde (dolgu maddeleri, koruyucular, boyalar vb.) farklılık göstermesi karakteristiktir.

Jenerik ilaçların kalitesini değerlendirmek için belgeler geliştirmek ve standardize etmek için bir dizi konferans düzenlendi. Sonuç olarak, biyoeşdeğerlik çalışmalarının yapılmasına ilişkin kurallar kabul edilmiştir. Özellikle AB için bunlar “Avrupa Birliğinde Tıbbi Ürünlere İlişkin Devlet Yönetmelikleri”dir (en son baskı 2001'de kabul edilmiştir); Amerika Birleşik Devletleri için, 1996'nın son baskısında benzer kurallar kabul edilmiştir; Rusya için - 10 Ağustos 2004'te Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı'nın "İlaçların biyoeşdeğerliğine ilişkin kalitatif çalışmaların yürütülmesi hakkında" emri yürürlüğe girdi; Belarus Cumhuriyeti için - bu 30 Mayıs 2001 tarihli ve 73-0501 No'lu Talimattır "Eşdeğer ilaçların eşdeğerliğini yürütmek için kayıt gereklilikleri ve kuralları hakkında."

Bu temel belgelerden bir takım hükümler dikkate alındığında, şu söylenebilir: Farmasötik olarak eşdeğer olmaları ve biyoyararlanımlarının (yani aktif maddenin emilim hızı ve kapsamı) aynı olması ve uygulamadan sonra aynı dozda yeterli etkinlik ve güvenlik sağlayabilmeleri durumunda tıbbi ürünler biyoeşdeğer olarak kabul edilir.

Doğal olarak biyoeşdeğerlik çalışmalarının performansı GCP ilkelerine uygun olmalıdır. Bununla birlikte, biyoeşdeğerlik konusunda klinik araştırmalar yürütmenin bir takım özellikleri vardır. İlk olarak, çalışmalar kesin dahil etme/dışlama kriterleri ve uygun tasarımla (kontrollü, randomize, çapraz klinik çalışmalar) 18-55 yaşları arasında, sağlıklı, tercihen sigara içmeyen, her iki cinsiyetten gönüllülerde yapılmalıdır. İkinci olarak, minimum denek sayısı en az 12 kişidir (genellikle 12-24). Üçüncüsü, çalışmaya katılma yeteneği standart laboratuvar testleri, öykü alma ve genel klinik muayene ile doğrulanmalıdır. Ayrıca, incelenen ilacın farmakolojik özelliklerinin özelliklerine bağlı olarak, test öncesi ve sırasında özel tıbbi muayeneler yapılabilir. Dördüncüsü, tüm denekler için, standart bir diyet, diğer ilaçların dışlanması, aynı motor ve günlük rejim, fiziksel aktivite rejimi, alkol, kafein, narkotik maddelerin dışlanması dahil olmak üzere araştırma dönemi için uygun standart koşullar oluşturulmalıdır. ve konsantre meyve suları, çalışma merkezinde geçirilen süre ve denemenin bitiş zamanı. Ayrıca, hem çalışılan ilacın tek bir dozunun eklenmesiyle hem de stabil bir duruma (yani, ilacın kandaki kararlı bir konsantrasyonu) ulaşıldığında biyoyararlanımı incelemek gerekir.

Biyoyararlanımı değerlendirmek için kullanılan farmakokinetik parametrelerden, genellikle ilaç maddesinin maksimum konsantrasyonu (Cmax) belirlenir; maksimum etkiye ulaşma süresi (T max, emilim oranını ve terapötik etkinin başlangıcını yansıtır); farmakokinetik eğrinin altındaki alan (AUC - konsantrasyon altındaki alan - ilacın tek bir enjeksiyonundan sonra kan dolaşımına giren bir maddenin miktarını yansıtır).

Doğal olarak, biyoyararlanımı ve biyoeşdeğerliği belirlemek için kullanılan yöntemler doğru, güvenilir ve tekrarlanabilir olmalıdır. DSÖ yönetmeliğine göre (1994, 1996), iki ilaç benzer farmakokinetik parametrelere sahipse ve aralarındaki fark %20'yi geçmiyorsa biyoeşdeğer kabul edilir.

Bu nedenle, biyoeşdeğerlik çalışması, karşılaştırılan ilaçların kalitesi, etkinliği ve güvenliği hakkında daha az miktarda birincil bilgiye dayalı olarak ve diğer klinik deney türlerine göre daha kısa sürede makul bir sonuca varılmasını sağlar.

Klinik bir ortamda iki ilacın eşdeğerliğini incelemek için çalışmalar yaparken, bir ilacın veya metabolitinin plazma veya idrarda ölçülemediği durumlar vardır. bu slu'da çay tahmin ediliyor farmakodinamik eşdeğerlik. Aynı zamanda, bu çalışmaların yürütüldüğü koşullar, GCP'nin gerekliliklerine kesinlikle uymalıdır. Bu da, sonuçları planlarken, yürütürken ve değerlendirirken aşağıdaki gerekliliklerin gözetilmesi gerektiği anlamına gelir: 1) ölçülen yanıt, tıbbi ürünün etkililiğini veya güvenliğini doğrulayan bir farmakolojik veya terapötik etki olmalıdır; 2) yöntem doğruluk, tekrarlanabilirlik, özgüllük ve geçerlilik açısından valide edilmelidir; 3) reaksiyon nicel bir çift kör yöntemle ölçülmeli ve sonuçlar iyi bir yeniden üretime sahip uygun bir alet kullanılarak kaydedilmelidir (bu tür ölçümler mümkün değilse, veri kaydı görsel analoglar ölçeğinde yapılır ve veriler işleme özel parametrik olmayan istatistiksel analiz gerektirecektir (örneğin, Mann testi - Whitney, Wilcoxon, vb. kullanılarak) 4) plasebo etkisi olasılığı yüksek, tedavi rejimine bir plasebo dahil edilmesi önerilir; 5) çalışma tasarımı kesitsel veya paralel olmalıdır.

Farmasötik ve terapötik eşdeğerlik gibi kavramlar biyoeşdeğerlikle yakından ilişkilidir.

Farmasötik Denklik karşılaştırılabilir ürünlerin aynı dozaj formunda aynı etkin maddeden aynı miktarda içerdiği, aynı karşılaştırılabilir standartları karşıladığı ve aynı şekilde kullanıldığı bir durumu ifade eder. Yardımcı maddeler ve üretim sürecindeki farklılıklar ilaç etkinliğinde farklılıklara yol açabileceğinden, farmasötik eşdeğerlik mutlaka terapötik eşdeğerlik anlamına gelmez.

Altında terapötik eşdeğerlik İlaçların farmasötik olarak eşdeğer olduğu ve vücut üzerindeki etkilerinin (yani farmakodinamik, klinik ve laboratuvar etkileri) aynı olduğu durumlarda böyle bir durumu anlayın.

Edebiyat

1. Belykh L.N. Tıpta matematiksel yöntemler. - M.: Mir, 1987.

2. Valdman A.V.. Deneysel ve klinik farmakokinetik: Sat. tr. SSCB Tıp Bilimleri Akademisi Farmakoloji Araştırma Enstitüsü. - M.: Tıp, 1988.

3.Loyd E. Uygulamalı istatistik el kitabı. - M., 1989.

4. Maltsev V.I.. İlaçların klinik denemeleri - 2. baskı. - Kiev: Morion, 2006.

5. Rudakov A.G.. Klinik araştırmaların el kitabı / çev. İngilizceden. - Brookwood Tıp Yayınları Ltd., 1999.

6. Solovyov V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmakokinetik (manuel). - M.: Tıp, 1980.

7. Stefanov O.V. Doklіnіchnі doslіdzhennya likarskih sobіv (yöntem. öneriler). -Kiev, 2001.

8. Steuper E. Kimyasal yapı ve biyolojik aktivite arasındaki ilişkinin makine analizi. - M.: Mir, 1987.

9. Darvas F., Darvas L. // Kantitatif yapı-aktivite analizi / ed. R.Franke ve ark. - 1998. - R. 337-342.

10.Dekan Ö.M.. // Trendler Ecz. bilim - 2003. - Cilt. 3. - S. 122-125.

11. İyi Klinik Araştırmalar için Kılavuz. - ICN Uyumlaştırılmış Üçlü Yönerge, 1998.

Tıbbi haberler. - 2009. - No. 2. - S. 23-28.

Dikkat! Makale tıp uzmanlarına yöneliktir. Bu makalenin veya parçalarının orijinal kaynağa bir köprü olmadan internette yeniden basılması, bir telif hakkı ihlali olarak kabul edilir.

GENEL TARİF.»

1. Farmakoloji konusunun tanımı ve görevleri.

2. Farmakolojinin gelişim aşamaları.

3. Rusya'da farmakoloji eğitimi için yöntemler.

4. İlaç bulma yolları.

5. Farmakolojinin gelişimi için beklentiler.

7. İlaçlar, tıbbi maddeler ve dozaj şekilleri kavramı.

8. Etki gücüne göre ilaçların sınıflandırılması,

tutarlılık ve uygulama açısından.

9. Galenik kavramı ve yeni galenik müstahzarlar.

10. Devlet farmakolojisi kavramı.

Farmakoloji, ilaçların vücut üzerindeki etkilerini inceleyen bilim dalıdır..

1. Yeni ilaçlar bulmak ve bunları pratik tıbba getirmek.

2. Mevcut ilaçların iyileştirilmesi (yan etkileri daha az belirgin olan ilaçların elde edilmesi)

3. Yeni bir terapötik etkiye sahip ilaçları arayın.

4. Geleneksel tıp çalışması.

İlaç etkili, zararsız ve bu gruptaki ilaçlara göre avantajlı olmalıdır.

FARMAKOLOJİ GELİŞİM AŞAMALARI.

1. Aşama- ampirik (ilkel toplumsal)

Tesadüfi keşifler - Şans eseri keşifler.

2 aşama- deneysel-mistik (köle sahibi)

İlk dozaj formlarının görünümü

(kokulu sular,)

Hipokrat, Paracelsus, Galen.

3 aşama- dini - skolastik veya feodal.

4 aşama- Bilimsel farmakoloji, 111. yüzyılın sonu, 1. yüzyılın başı.

1. Aşama- Petrine öncesi

1672'de vergilendirmenin olduğu ikinci bir eczane açıldı (ücret alındı).

Peter 1 kapsamında 8 eczane açıldı.

2 aşama- devrim öncesi

3 aşama- modern

Bilimsel farmakoloji oluşturuluyor. 1111. yüzyılın sonu ve bu aşama üniversitelerde tıp fakültelerinin açılmasıyla bağlantılıdır.

ÇALIŞMA YÖNTEMLERİ.

1. Açıklayıcı. Nestor Maksimoviç

2. Deneysel: İlk laboratuvar Tartu'da açıldı.

Kurucular: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3.Deneysel-klinik. İlk klinikler ortaya çıkıyor.

Botkin, Pavlov, Kravkov.

4. Deneysel - klinik Patolojik olarak değiştirilmiş organlarda.

Akademisyen Pavlov ve Kravkov, aynı zamanda kurucular

Rus farmakolojisi.

akademisyen Pavlov - sindirim çalışması, ANS, CCC.

Kravkov - (Pavlov'un öğrencisi) - farmakoloji üzerine ilk ders kitabını yayınladı,

14 defa basılmıştır.

5. Deneysel - patolojik olarak değiştirilmiş organlarda klinik

dozunu dikkate alarak.

Nikolaev ve Likhachev - doz kavramını tanıttı.

1920'de VNIHFI açıldı.

1930'da VILR açıldı.

1954'te AMS'de Farmakoloji ve Tedavi Kimyası Araştırma Enstitüsü açıldı.

1954'ten beri farmakolojinin "altın çağı" başlıyor.

1978'de "Medpreparatov" - NIIA fabrikamızda. (biyosentez)

YENİ İLAÇLAR YARATMA İLKELERİ.

Ortaya çıkan ilaçlar, canlılarda bulunanlara benzer.

vücut (örneğin, adrenalin).

2. Biyolojik olarak bilinenlere dayalı yeni ilaçların oluşturulması

aktif maddeler.

3. İmparatorluk yolu. Kazara keşifler, bulur.

4. Mantar ve mikroorganizma ürünlerinden ilaç elde etme

(antibiyotikler).

5. İlaçların şifalı bitkilerden elde edilmesi.

FARMAKOLOJİ GELİŞİMİ İÇİN BEKLENTİLER.

1. Klinik muayenenin seviyesini ve etkinliğini yükseltin.

2. Tıbbi bakımın seviyesini ve kalitesini yükseltin.

3.Kanser hastaları, diyabetes mellitus hastaları, CCC tedavisi için yeni ilaçların üretilmesi ve arttırılması.

4. Orta ve üst düzey yöneticilerin eğitim kalitesini artırmak.

Genel tarif -

Bu, hastalara ilaç yazma, hazırlama ve dağıtma kurallarını inceleyen bir farmakoloji dalıdır.

TARİF- bu, hazırlık talebiyle birlikte bir doktordan yazılı bir taleptir.

ve hastaya ilaç dağıtmak.

Rusya Sağlık Bakanlığı'nın 2007 No. 148-1 U / -88 sayılı 110 sayılı emrine göre, üç reçete formu vardır.

FORM 107/U- Yazabilirsiniz: bir zehirli veya en fazla iki basit veya güçlü.

Basit ve güçlü reçeteler için reçete iki ay, güçlü ve alkol içeren reçeteler için 10 gün geçerlidir.

FORM 148/U-İlaçları ücretsiz veya tercihli olarak dağıtmak için bir karbon kopyası zorunlu olarak doldurulan iki nüsha halinde verilir.

2 numaralı form ile 3 numaralı form arasındaki fark

FORM №1. 1. Klinik damgası veya kodu.

2. Reçetenin veriliş tarihi.

3. İsim sabırlı, yaş.

4. İsim doktor.

5. İlaç reçete edilir.

6.Baskı ve imza.

Reçete yasal bir belgedir

FORM №2. 1. Damga ve kod.

2.Belirtilen: Ücretsiz.

3. Bu tariflerin kendi numaraları vardır.

4. Emeklilik belgesinin numarası belirtilir.

5. Yalnızca bir tıbbi madde reçete edilir.

FORM №3. Reçete hareli kağıdın özel formlarına yazılır, pembe, ışıkta dalgalar görünür, yani. Bu form taklit edilemez.

Bu özel bir hesap formudur, pembe bir renge, filigranlara ve bir seriye sahiptir.

3 numaralı formdan, ilgili formların diğer formlarından farkı.

1. Her formun kendi serisi ve numarası vardır (örneğin, HG - No. 5030)

2. Reçete formunda, tıbbi geçmiş veya ayaktan hasta numarası

3. Formlar kasalarda saklanır, kapatılır ve damgalanır, yani. mühürlenir. Reçete formları numaralı, bağcıklı ve mühürlü özel bir dergiye kaydedilir.

4. Hastane veya kliniğin talimatıyla gerçekleştirilen depolamadan sorumludur.

5. İlaçlar için sadece bir madde reçete edilir, sadece doktorun kendisi tarafından reçete edilir ve başhekim veya başhekim tarafından onaylanır. Bölüm.

REÇETE KURALLARI:

Tarif sadece tükenmez kalemle yazılır, düzeltme ve üstü çizililere izin verilmez. Sadece Latince basılmıştır.

Katı tıbbi maddeler gram cinsinden reçete edilir (örneğin: 15.0),

sıvı maddeler ml olarak belirtilir,

· Saf haliyle etil alkol, angro yani eczane deposundan salınır. ağırlıkla. ve bu nedenle, muhasebe için, ağırlıkça, yani gram cinsinden reçetelerde yazılır.

Ortak kısaltmalara izin verilir. (siparişe bakın)

İmza Rusça veya ulusal dilde yazılır. Uygulama yöntemi belirtilmiştir.

YASAKTIR: imzada şu ifadeleri yazın:

içten

veya uygulama bilinmektedir.

Her eczanede yanlış reçetelerin bir kaydı vardır.

TIBBİ MADDE tedavi etmek için kullanılan bir maddedir

hastalıkların önlenmesi ve teşhisi.

İLAÇ- bu, bileşiminde bir veya daha fazla tıbbi madde bulunan ve belirli bir dozaj formunda üretilen bir ilaçtır (l.f.).

FARMASÖTİK FORM - İlacın kullanımını kolaylaştıran şeklidir.

Konu: İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI

EYLEM GÜCÜ.

1. Zehirli ve narkotik. (A. tozlarını listeleyin)

Belirlenmiş (Venena "A"), barbelllerde saklanır, etiket - siyah,

ilacın adı beyaz harflerle yazılmıştır. 23/08/1999 tarih ve 328 numaralı siparişe göre, geceleri mühürlü, kilitli ve anahtarlı, sesli veya ışıklı alarmlarla donatılmış kasalarda saklanır. Anahtar, narkotik maddelerin kaydından sorumlu kişinin elindedir.

Kasa kapısının iç kısmında en yüksek tek doz ve en yüksek günlük dozu gösteren A - zehirli ilaçların bir listesi belirtilir.Kasanın içinde özellikle toksik maddelerin (cıva klorür, arsenik) depolandığı ayrı bir yer vardır.

2.Güçlü

(Kahramanca "B")

Barbelllerin üzerindeki etiket beyazdır, maddelerin adları kırmızı harflerle yazılır, sıradan dolaplarda saklanır.

3. Genel eylem hazırlıkları.

Ayrıca normal dolaplara yerleştirilirler.

Etiket beyazdır, siyah harflerle yazılmıştır.

TUTARLILIĞA GÖRE SINIFLANDIRMA.

Bölünmüş:

1.Katı.

UYGULAMA YÖNTEMİNE GÖRE SINIFLANDIRMA:

1. Dış mekan kullanımı için.

2. Dahili kullanım için.

3. Enjeksiyon için.

Sıvı dozaj formlarının üretim yöntemine göre adı verilen özel bir ilaç grubuna izole edilmiştir - galenik

GALENİK HAZIRLIKLAR- bunlar, aktif maddelerle birlikte balast maddeleri de içeren tıbbi hammaddelerden elde edilen alkol özleridir. - (maddelerin terapötik etkisi yoktur ve ayrıca vücuda zararlı değildir)

NOVOGALENOV İLAÇLARI:- bu müstahzarlar maksimum düzeyde saflaştırılmıştır

balast maddelerinden. Bileşiminde esas olarak saf aktif maddeler içerir.

AKTİF MADDELER- bunlar, belirli bir terapötik etki yönündeki kimyasal olarak saf maddelerdir.

BALAST MADDELERİ- sağlığa zarar vermeden terapötik etkinin etkisini azaltmak veya arttırmak

DEVLET FARMAKOPESİ, ilaçların kalitesini, etkinliğini ve güvenliğini belirleyen genel devlet standartlarının bir koleksiyonudur. Dozaj formlarındaki maddelerin kalitatif ve kantitatif içeriğinin belirlenmesi ile ilgili makaleler içerir.