Yeni ilaçların gelişim aşamaları. Yeni ilaçların yaratılması için ilkeler
Farmakolojinin ana görevleri, daha sonra geniş tıbbi uygulamaya girişleri için yeni ilaçların etki mekanizmalarının araştırılması ve incelenmesidir. İlaç oluşturma süreci oldukça karmaşıktır ve birbiriyle ilişkili birkaç aşama içerir. Farmakologların yanı sıra sentetik kimyagerler, biyokimyagerler, biyofizikçiler, morfologlar, immünologlar, genetikçiler, toksikologlar, proses mühendisleri, eczacılar ve klinik farmakologların da ilaçların oluşturulması ve incelenmesinde doğrudan yer aldığı vurgulanmalıdır. Gerekirse, diğer uzmanlar da onların yaratılmasına katılır. İlaç yaratmanın ilk aşamasında, potansiyel biyolojik aktiviteye sahip yeni kimyasal bileşikler sentezleyen sentetik kimyagerler çalışmaya başlar. Genellikle, sentetik kimyagerler, bileşiklerin hedeflenmiş bir sentezini gerçekleştirir veya halihazırda bilinen endojen (vücutta üretilen) biyolojik olarak aktif maddelerin veya ilaçların kimyasal yapısını değiştirir. Tıbbi maddelerin hedeflenen sentezi, önceden belirlenmiş farmakolojik özelliklere sahip biyolojik olarak aktif maddelerin yaratılması anlamına gelir. Kural olarak, böyle bir sentez, daha önce spesifik aktiviteye sahip maddelerin tanımlandığı bir dizi kimyasal bileşikte gerçekleştirilir. Örneğin alifatik fenotiyazin türevlerinin (promazin, klorpromazin vb.) psikoz tedavisinde etkili ilaç grubuna ait olduğu bilinmektedir. Fenotiyazinlerin alifatik türevlerinin kimyasal yapı bakımından kendilerine benzer sentezi, yeni sentezlenen bileşiklerin antipsikotik aktiviteye sahip olduğunu düşündürmektedir. Böylece, alimemazin, levomepromazin vb. gibi antipsikotik ilaçlar sentezlendi ve daha sonra geniş tıbbi uygulamaya dahil edildi.Bazı durumlarda, sentetik kimyagerler zaten bilinen ilaçların kimyasal yapısını değiştirir. Örneğin, 70'lerde. 20. yüzyıl Rusya'da, antiaritmik ilaç moratsizin sentezlendi ve önde gelen ABD'li kardiyolog B. Lown'a göre, o zamanın en umut verici antiaritmik ilacı olarak kabul edilen geniş tıbbi uygulamaya girdi. Morasizin molekülündeki morfolin grubunun dietilamin ile yer değiştirmesi, yeni, orijinal, oldukça etkili bir antiaritmik ilaç etasizin yaratmayı mümkün kılmıştır. Endojen (vücutta var olan) biyolojik olarak aktif maddelerin eksojen analoglarını (yapay olarak elde edilir) sentezleyerek yeni ve oldukça etkili ilaçlar yaratmak da mümkündür. Örneğin, makroerjik bileşik kreatin fosfatın hücrede enerji transferinde önemli bir rol oynadığı iyi bilinmektedir. Şu anda, klinik uygulamaya sentetik bir kreatin fosfat analogu girmiştir - kararsız anjina pektoris, akut miyokard enfarktüsünü vb. Tedavi etmek için başarıyla kullanılan Neoton ilacı. Bazı durumlarda, endojen bir biyolojik maddenin tam bir yapısal analoğu değil, yapıya yakın bir kimyasal bileşik sentezlenir. Bu durumda, bazen sentezlenen analoğun molekülü, ona bazı yeni özellikler verecek şekilde değiştirilir. Örneğin, endojen biyolojik olarak aktif madde norepinefrinin yapısal analoğu, ilaç fenilefrin, buna benzer bir vazokonstriktör etkiye sahiptir, ancak norepinefrinden farklı olarak, vücuttaki fenilefrin, katekol-O-metiltransferaz enzimi tarafından pratik olarak yok edilmez, bu nedenle, daha uzun süre etki eder. İlaçların hedeflenen sentezinin başka bir yolu da mümkündür - yağlarda veya suda çözünürlüklerinde bir değişiklik, yani. ilaçların lipofilisitesi veya hidrofilikliğindeki değişiklikler. Örneğin, iyi bilinen asetilsalisilik asit suda çözünmez. Asetilsalisilik asit lizin (ilaç asetilsalisilat lisin) molekülüne bağlanma, bu bileşiği kolayca çözünür hale getirir. Kana emilen bu ilaç, asetilsalisilik asit ve lizine hidrolize edilir. Hedeflenen ilaç sentezinin birçok örneği verilebilir. Biyolojik olarak aktif bileşikler ayrıca mikroorganizmalardan, bitki ve hayvan dokularından, yani. biyoteknolojik yol. Biyoteknoloji -İlaçlar da dahil olmak üzere materyal üretmek için çeşitli biyolojik süreçlerin kullanıldığı bir biyolojik bilim dalı. Örneğin, doğal antibiyotiklerin üretimi, bir dizi mantar ve bakterinin, bakteriyolitik (bakterilerin ölümüne neden olan) veya bakteriyostatik (bakteri hücrelerinin üreme yeteneğinin kaybına neden olan) biyolojik olarak aktif maddeler üretme kabiliyetine dayanır. ) eylem. Ayrıca biyoteknoloji yardımıyla biyolojik aktivite açısından doğal bitkilere yakın olan şifalı bitkilerin hücre kültürünün yetiştirilmesi de mümkündür. Yeni oldukça etkili ilaçların yaratılmasında önemli bir rol, biyoteknolojinin bu yönüne aittir. Genetik mühendisliği. Bu alandaki son keşifler, insan genlerinin klonlandığını göstermiştir (klonlama, örneğin bir insan genini bakterilere aktararak, istenen özelliklere sahip hücrelerin yapay olarak elde edilmesi ve ardından istenen özelliklere sahip biyolojik olarak aktif maddeler üretmeye başlaması sürecidir). ), önceden belirlenmiş özelliklere sahip hormonlar, aşılar, interferonlar ve diğer oldukça etkili ilaçların üretimi için geniş bir endüstriye ilerlemeyi mümkün kılmıştır. Örneğin, vücudunda insülin üretiminden sorumlu bir insan geninin patojenik olmayan bir mikroorganizmaya - Escherichia coli nakli. (E.koli), endüstriyel ölçekte insan insülini üretmeyi mümkün kıldı. Son zamanlarda, vücuttaki metabolizmalarının (dönüşümlerinin) özelliklerinin incelenmesine dayanarak, yeni oldukça etkili ilaçların yaratılmasında başka bir yön ortaya çıktı. Örneğin, parkinsonizmin, beynin ekstrapiramidal sistemindeki nörotransmitter dopamin eksikliğine dayandığı bilinmektedir. Endojen dopamin eksikliğini telafi edecek olan parkinsonizmi tedavi etmek için eksojen dopamin kullanmak doğal olacaktır. Bu tür girişimler yapıldı, ancak kimyasal yapının özellikleri nedeniyle eksojen dopaminin kan-beyin bariyerini (kan ve beyin dokusu arasındaki bariyer) geçemediği ortaya çıktı. Daha sonra, dopaminden farklı olarak, kan-beyin bariyerini beyin dokusuna kolayca nüfuz eden, metabolize edildiği (dekarboksilatlandığı) ve dopamine dönüştürüldüğü ilaç levodopa sentezlendi. Bu tür ilaçlara başka bir örnek, bazı anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE inhibitörleri) - perindopril, ramipril, enalapril, vb. (kan basıncını düşürme) eylemi. Bu tür ilaçlara ön ilaçlar veya biyolojik öncüler(metabolik öncüler). Metabolizmalarının çalışmasına dayanan ilaçlar yaratmanın başka bir yolu daha var - komplekslerin oluşturulması "taşıyıcı madde - biyolojik olarak aktif madde. Örneğin, penisilinler grubundan yarı sentetik bir antibiyotiğin - ampisilin - gastrointestinal kanalda (GIT) zayıf bir şekilde emildiği bilinmektedir - alınan ilacın miktarının en fazla %30-40'ı. Ampisilin emilimini (biyoyararlanımını) arttırmak için, III neslinin yarı sentetik bir penisilin sentezlendi - antimikrobiyal etkiye sahip olmayan, ancak bağırsakta neredeyse tamamen emilen bicampisilin (% 90 - 99). Kanda bir kez, bicampisilin, belirgin bir antimikrobiyal etkiye sahip olan ampisiline 30-45 dakika içinde metabolize edilir (hidrolize olur). Biyoprekürsörler ve taşıyıcı maddelerle ilgili ilaçlar, genel adı - ön ilaçları almıştır. Bilinen ilaçların yapısının hedeflenen sentezi veya modifikasyonu ile elde edilen farmakolojik olarak aktif kimyasal bileşiklerin çalışmasına ek olarak, çeşitli kimyasal bileşik sınıfları veya bitki ve hayvan kaynaklı ürünler arasında daha önce çalışılmamış olan biyolojik olarak aktif maddeleri aramak mümkündür. potansiyel ilaçlar. Bu durumda, çeşitli testler kullanılarak bu bileşikler arasından maksimum biyolojik aktiviteye sahip maddeler seçilir. Çok ampirik(Yunancadan. imparatorluk - deneyim) yaklaşımı denir tarama farmakolojik ilaçlar. Tarama (İngilizce'den. tarama) - seçme, eleme, sıralama. Bileşiklerin çalışmasında, farmakolojik aktivitelerinin tüm spektrumunun değerlendirilmesi durumunda, bahsederler. tam ölçekli tarama ve belirli bir farmakolojik aktiviteye sahip maddelerin, örneğin antikonvülzanların aranması durumunda, tıbbi maddelerin yönlendirilmiş taranmasından söz edilir. Daha sonra hayvan deneylerinde (içinde canlı) ve/veya vücut dışında örneğin hücre kültüründe gerçekleştirilen deneyler (içinde tüp bebek), yeni sentezlenmiş veya ampirik olarak seçilmiş bileşiklerin farmakolojik aktivitesinin spektrumu ve özellikleri hakkında sistematik bir çalışmaya yöneliyorlar. Aynı zamanda, bileşiklerin biyolojik aktivitesi hem sağlıklı hayvanlar üzerinde hem de model deneylerde gerçekleştirilir. Örneğin, antiaritmik aktiviteye sahip maddelerin farmakolojik aktivite spektrumunun incelenmesi, kardiyak aritmi modellerinde ve antihipertansif (kan basıncını düşürücü - kan basıncı) bileşiklerde - kendiliğinden hipertansif sıçanlar (özel olarak yetiştirilmiş bir fare hattı) üzerinde yapılan deneylerde gerçekleştirilir. konjenital hipertansiyon ile - yüksek tansiyon). Çalışılan bileşiklerde, en azından zaten bilinen (referans) ilaçların aktivitesinden daha düşük olmayan yüksek spesifik aktiviteyi ortaya çıkardıktan sonra, etki mekanizmalarının özelliklerinin çalışmasına, yani özelliklerin incelenmesine devam ederler. Bu bileşiklerin vücuttaki belirli biyolojik süreçler üzerindeki etkisinin, bu sayede spesifik farmakolojik etkilerinin gerçekleştirilmesi. Örneğin, lokal anesteziklerin lokal anestezik (ağrı giderici) etkisi, sinir lifi zarlarının Na + iyonları için geçirgenliğini azaltma ve böylece efferent impulsların bunlar aracılığıyla iletilmesini veya b-blokerlerin etkisini bloke etme yeteneklerine dayanır. kalp kası üzerinde, miyokard hücrelerinin hücre zarında bulunan b1 -adrenerjik reseptörleri bloke etme yeteneklerinden kaynaklanmaktadır. Bu çalışmalarda farmakologların yanı sıra biyokimyacılar, morfologlar, elektrofizyologlar vb. Farmakolojik çalışmaların tamamlanmasından ve çalışılan bileşiklerin etki mekanizmalarının belirlenmesinden sonra, yeni bir aşama başlar - potansiyel ilaçların toksisitesinin değerlendirilmesi. toksisite(Yunancadan. toksikon - zehir) - fizyolojik fonksiyonların bir bozukluğu ve / veya organ ve dokuların morfolojisinin ölümüne kadar ihlali ile ifade edilebilen, vücuda zararlı bir ilacın etkisi. Yeni sentezlenen bileşiklerin toksisitesi, uygun toksisiteye ek olarak, bu bileşiklerin mutajenite, teratojenite ve onkojenisitesinin belirlendiği özel toksikolojik laboratuvarlarda incelenir. mutajenite(lat. mutasyon değişiklik, Yunan genler - üretken) - bir maddenin bir hücrenin genetik spektrumunda değişikliklere neden olma yeteneğini karakterize eden ve değiştirilmiş özelliklerinin kalıtım yoluyla iletilmesine yol açan bir tür toksisite. teratojenite(Yunancadan. teras - canavar, ucube, Yunan. genler - üretken) - bir maddenin fetüs üzerinde zararlı bir etkiye sahip olma yeteneğini karakterize eden bir tür toksisite. onkojenite(Yunancadan. onkoma - tümör, Yunan genler - üretken) - bir maddenin kansere neden olma yeteneğini karakterize eden bir tür toksisite. Bir maddenin toksisitesinin araştırılmasına paralel olarak, proses mühendisleri incelenen maddenin bir dozaj formunu geliştirir, dozaj formunun saklanması için yöntemleri belirler ve sentetik kimyagerlerle birlikte maddenin endüstriyel üretimi için teknik dokümantasyon geliştirir. Madde(etkin madde, aktif madde) - tıbbi ürünün kendi terapötik, profilaktik veya tanısal etkisi olan bir bileşeni. Dozaj formuna ilave edilen dozaj formu (klinik pratikte kullanıma uygun, istenen etkinin elde edildiği bir durum) ayrıca içeriğinde bulunmayan eksipiyanları (şeker, tebeşir, çözücüler, stabilizatörler vb.) içerir. kendi başına farmakolojik aktivite. Toksikolojik çalışmalardan sonra, çalışılan maddenin vücut için güvenliğinin kanıtlandığı, farmakolojik ve toksikolojik çalışmaların sonuçlarının özetlendiği, geçici bir Farmakope makalesinin derlendiği ve materyallerin Federal Devlet Kurumu "Bilim Merkezine" sunulduğu durumlarda. Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'na bağlı Tıbbi Ürünler Uzmanlığı" (FGU "NTsESMP"), faz I klinik araştırmaları yürütmek için izin almak için. Farmakope makalesi - kalitelerini izlemek için bir göstergeler ve yöntemler listesi içeren ilaçlar için devlet standardı. Federal Devlet Kurumu "NTsESMP", Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'nın yerli ve yabancı tıbbi, önleyici, teşhis ve fizyoterapi ajanlarının yanı sıra yardımcı maddelerin pratik kullanımı ile ilgili konularda uzman bir organıdır. FGU "NTsESMP" nin çözdüğü ana konu, yeni ilaçların tıbbi kullanımının onaylanması için Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'na tavsiyelerin hazırlanmasıdır. Federal Devlet Kurumu "NTsESMP" tarafından belgelerin alınmasından sonra, ilaçların klinik öncesi çalışmasının tüm materyalleri, ülkenin önde gelen uzmanlarını (farmakologlar, toksikologlar, klinik farmakologlar, klinisyenler) içeren özel bir uzman konseyi tarafından ayrıntılı olarak değerlendirilir ve Gönderilen materyallerin olumlu değerlendirilmesi durumunda, Faz I klinik deneylerin yapılmasına karar verilir. Federal Devlet Kurumu "NTsESMP"'den izin alınması durumunda, test edilen ilaç, sınırlı sayıda hasta üzerinde gerçekleştirilen faz I klinik araştırmaların yürütülmesi için klinik farmakologlara aktarılır. Bazı ülkelerde, sağlıklı denekler - gönüllüler (20 - 80 kişi) üzerinde faz I klinik deneyler yürütülmektedir. Bu durumda, test ilacının tek ve çoklu dozlarının güvenliği ve tolere edilebilirliği ve farmakokinetiğinin özelliklerine özel dikkat gösterilir. Yeni bir ilacın Faz II klinik denemeleri, tedavi için çalışma ilacının kullanılması gereken bir hastalıktan muzdarip hastalar (200 - 600 kişi) üzerinde gerçekleştirilir. Faz II klinik denemelerinin temel amacı, çalışılan ilacın klinik etkinliğini kanıtlamaktır. Faz II klinik denemelerinin ilacın etkinliğini göstermesi durumunda, daha fazla sayıda (2.000'den fazla) hasta üzerinde yürütülen faz III çalışmalara geçilir. Faz III klinik çalışmaların temel amacı, ilacın yaygın tıbbi kullanımı için izin alınması durumunda, çalışılan ilacın, kullanılacağı koşullara mümkün olduğunca yakın koşullarda etkililiğini ve güvenliğini belirlemektir. Klinik araştırmaların bu aşamasının başarılı bir şekilde tamamlanması durumunda, mevcut tüm belgeler özetlenir, uygun bir sonuca varılır ve materyaller, yaygın klinik kullanım için nihai izin almak üzere Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'na aktarılır. ilacın Klinik araştırmaların son aşaması (evre IV), yeni bir ilacın klinik kullanımı için Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'ndan izin alındıktan sonra gerçekleştirilir; Faz IV klinik araştırmalara pazarlama sonrası araştırma denir. - Pazarlama sonrası denemeler). Faz IV klinik denemelerinin amacı:
- ilacın dozlama şemalarının iyileştirilmesi;
- Bu patolojinin farmakoterapisi için kullanılan çalışılan ilaçlar ve referans ilaçlarla tedavinin etkinliğinin karşılaştırmalı analizi;
- çalışılan ilaç ile bu sınıftaki diğer ilaçlar arasındaki farkların belirlenmesi;
- incelenen ilacın gıda ve / veya diğer ilaçlarla etkileşiminin özelliklerinin belirlenmesi;
- farklı yaş gruplarındaki hastalarda çalışılan ilacın kullanım özelliklerinin belirlenmesi;
- uzun vadeli tedavi sonuçlarının belirlenmesi, vb.
Yeni ilaçların geliştirilmesi, bir dizi ardışık aşamalar.
İlk aşama amaçlayan umut verici bileşikleri aramak muhtemelen tıbbi bir etkisi vardır. Ana yollar yukarıda özetlenmiştir.
İkinci aşama- bu biyolojik aktivitenin klinik öncesi çalışması Daha fazla araştırma için belirlenmiş maddeler. Bir maddenin klinik öncesi çalışması ikiye ayrılır: farmakolojik ve toksikolojik.
Hedef farmakolojik araştırma- sadece ilacın terapötik etkinliğinin ve vücut sistemleri üzerindeki etkisinin değil, aynı zamanda farmakolojik aktivite ile ilişkili olası advers reaksiyonların belirlenmesi.
saat toksikolojik çalışmalar deney hayvanlarının vücut üzerindeki doğasını ve olası zararlı etkilerini belirlemek. tahsis üç aşama toksikolojik çalışmalar: 1) tek bir enjeksiyonla ilacın toksisitesinin incelenmesi; 2) 1 yıl veya daha uzun süre tekrarlanan bir maddenin kronik toksisitesinin belirlenmesi; 3) bileşiğin spesifik etkisinin belirlenmesi (onkojenisite, mutajenite, fetüs üzerindeki etkiler, vb.).
Üçüncü aşama - klinik denemeler yeni tıbbi madde. Kavradı terapötik veya profilaktik etkinliğin değerlendirilmesi, tolere edilebilirlik, ilacın kullanımı için doz ve rejimlerin yanı sıra diğer ilaçlarla karşılaştırmalı özelliklerin belirlenmesi. Klinik denemeler sırasında, dört faz.
AT faz Iüzerinde çalışma ilacının tolere edilebilirliğini ve terapötik etkisini belirlemek sınırlı sayıda hasta (5-10 kişi), sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi.
AT Aşama II klinik deneyler yapılıyor bir grup hastada (100-200 kişi), hem de kontrol grubunda. Güvenilir veriler elde etmek için şunu kullanın: "çift kör" yöntemi ne hasta ne de doktor, sadece araştırmanın başkanı hangi ilacın kullanıldığını bildiğinde. Yeni bir farmakolojik ilacın etkinliği ve tolere edilebilirliği plasebo veya benzer etkiye sahip bir ilaçla karşılaştırıldığında.
amaç evre III Test, çalışma farmakolojik ajanı hakkında ek bilgi elde etmektir. Aynı zamanda, üzerinde araştırmalar yürütülmektedir. yüzlerce hatta binlerce hasta hem yatarak hem de ayakta tedavi ortamlarında. Kapsamlı klinik deneylerden sonra, Farmakolojik Komite pratik kullanım için bir tavsiyede bulunur.
Faz IV araştırma, araştırma ürünlerinin yan etkilerine ilişkin verilerin toplanmasına ve analizine özellikle dikkat ederek, bir tıbbi ürünün çeşitli durumlarda uygulamadaki etkisini inceler.
Her ilaç, pratik tıpta kullanılmadan önce, bir yandan ilacın bu patolojinin tedavisinde etkinliğini ve diğer yandan güvenliğini garanti edecek belirli bir çalışma ve kayıt prosedüründen geçmelidir.
İlaç çalışması iki aşamaya ayrılmıştır: klinik öncesi ve klinik.
Klinik öncesi aşamada, ilacın farmakolojik profilini belirlemek, akut ve kronik toksisiteyi, teratojenisiteyi (yavruda kalıtsal olmayan kusurlar), mutajenik (yavruda kalıtsal kusurlar) belirlemek için ilaç maddesi oluşturulur ve ilaç hayvanlar üzerinde test edilir. ) ve kanserojen etkiler (tümör hücre transformasyonu) . Klinik deneyler gönüllüler üzerinde yürütülür ve üç aşamaya ayrılır. İlk aşama az sayıda sağlıklı insan üzerinde gerçekleştirilir ve ilacın güvenliğinin belirlenmesine hizmet eder. İkinci aşama sınırlı sayıda hasta (100-300 kişi) üzerinde gerçekleştirilir. Hasta bir kişi tarafından terapötik dozların tolere edilebilirliğini ve beklenen istenmeyen etkileri belirleyin. Üçüncü aşama çok sayıda hastada (en az 1.000-5.000 kişi) gerçekleştirilir. Terapötik etkinin ciddiyet derecesi belirlenir, istenmeyen etkiler netleştirilir. Çalışma ilacını alan grupla paralel bir çalışmada, standart bir karşılaştırıcı ilaç (pozitif kontrol) veya çalışılan ilacı taklit eden aktif olmayan bir ilaç (plasebo kontrolü) alan bir grup toplanır. Bu ilacın tedavisinde kendi kendine hipnoz unsurunu ortadan kaldırmak için bu gereklidir. Aynı zamanda sadece hastanın kendisi değil, doktor ve hatta çalışma başkanı hastanın kontrol ilacı mı yoksa yeni bir ilaç mı aldığını bilemeyebilir. Yeni bir ilacın satışının başlamasına paralel olarak, farmasötik kaygısı klinik araştırmaların dördüncü aşamasını (pazarlama sonrası çalışmalar) düzenler. Bu aşamanın amacı, ilacın nadir fakat potansiyel olarak tehlikeli yan etkilerini belirlemektir. Bu aşamadaki katılımcılar, ilacı yazan ve onu kullanan hasta olan tüm uygulayıcılardır. Ciddi eksiklikler bulunursa, ilaç endişe ile geri çekilebilir. Genel olarak, yeni bir ilaç geliştirme süreci 5 ila 15 yıl sürer.
Klinik araştırmalar yapılırken, temel ve klinik farmakoloji, toksikoloji, klinik tıp, genetik, moleküler biyoloji, kimya ve biyoteknoloji alanındaki uzmanların iletişim ve işbirliğinin yoğunluğu arttı.
Farmakokinetik ve farmakodinamik parametreler hem klinik öncesi farmakolojik ve toksikolojik çalışmalar aşamasında hem de klinik denemeler aşamasında belirlenmeye başlandı. Doz seçimi, vücuttaki ilaç konsantrasyonlarının ve metabolitlerinin değerlendirilmesine dayandırılmaya başlandı. Toksikoloji cephaneliği araştırma içerir laboratuvar ortamında ve hastalık modellerini gerçek hayattaki insan hastalıklarına yaklaştırmayı mümkün kılan transgenik hayvanlar üzerinde deneyler.
Yerli bilim adamları, farmakolojinin gelişimine büyük katkı sağlamıştır. Ivan Petrovich Pavlov (1849 - 1936), S.P. Botkin (1879 - 1890) kliniğindeki deney laboratuvarına başkanlık etti, St. Petersburg Askeri Tıp Akademisi'nde (1890 -1895) farmakoloji bölümüne başkanlık etti. Bundan önce, 1890'da Imperial Tomsk Üniversitesi'nde farmakoloji bölümünün başkanlığına seçildi. I.P. Pavlov'un bir farmakolog olarak faaliyeti, geniş bir bilimsel kapsam, parlak deneyler ve derin fizyolojik analizlerle ayırt edildi.
farmakolojik veriler. I. P. Pavlov tarafından oluşturulan fizyolojik yöntemler, kardiyak glikozitlerin (vadi zambağı, adonis, hellebore) kalp ve kan dolaşımı üzerindeki terapötik etkisini araştırmayı, ateş düşürücü ateş düşürücü etkinin mekanizmasını kurmayı, alkaloitlerin etkisini incelemeyi mümkün kılmıştır. (pilokarpin, nikotin, atropin, morfin), asitler, alkaliler ve sindirim için acılık.
IP Pavlov'un bilimsel çalışmasının ustaca tamamlanması, daha yüksek sinir aktivitesinin fizyolojisi ve farmakolojisi üzerine yapılan çalışmaydı. Koşullu refleks yöntemi kullanılarak etil alkol, bromürler ve kafeinin merkezi sinir sistemi üzerindeki etki mekanizması ilk kez keşfedildi. 1904'te I.P. Pavlov'a Nobel Ödülü verildi.
Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924) - büyük bir bilim okulunun yaratıcısı, Askeri Tıp Akademisi'nde (1899 - 1924) bölüm başkanı olan yerli farmakolojinin modern gelişim aşamasının genel olarak tanınan kurucusu. Farmakolojide yeni bir deneysel patolojik yön açtı, izole organlar yöntemini deneysel uygulamaya soktu, önerdi ve cerrah S.P. Fedorov ile birlikte klinikte hedonal ile intravenöz anestezi yaptı. N. P. Kravkov, yerli endüstriyel toksikoloji, evrimsel ve karşılaştırmalı farmakolojinin kurucusudur, ilaçların endokrin sistem üzerindeki etkisini inceleyen ilk kişidir. N. P. Kravkov'un "Fundamentals of Pharmacology" adlı iki ciltlik kılavuzu 14 kez yayınlandı. Seçkin bilim adamının anısına, farmakolojinin gelişimine önemli katkı sağlayan eserler için bir ödül ve madalya kuruldu.
N. P. Kravkov'un öğrencileri Sergey Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) ve Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986), merkezi sinir sisteminin işlevlerini düzenleyen sinaptotropik ilaçlar ve ilaçlar hakkında temel araştırmalar yaptılar.
Farmakolojideki ilerici eğilimler, M. P. Nikolaev (ilaçların kardiyovasküler sistem hastalıklarındaki etkisini inceleyen), V. I. Skvortsov (sinaptotropik ve hipnotik ilaçların farmakolojisini inceledi), N. V. Vershinin bitkileri ve yarı sentetik levorotatory kafur tarafından yaratıldı, A.I. V Valdman (etkili psikotrop ilaçların yaratıcısı), M. D. Mashkovsky (orijinal antidepresanların yaratıcısı, doktorlar için popüler bir ilaç tedavisi kılavuzunun yazarı), E. M. Dumenova (epilepsi tedavisi için etkili ilaçlar yarattı), A. S. Saratikov (klinik için teklif edildi, kafur müstahzarları, psikostimulanlar-adaptojenler, hepatotropik ilaçlar, inter indükleyiciler feron).
Yeni bir ilaç oluşturmak için algoritma
Yeni bir ilacın geliştirilmesi genellikle aşağıdaki adımları içerir:
1. fikir;
2. laboratuvar sentezi;
3. biyolojik tarama;
4. klinik araştırmalar;
Yeni uyuşturucu arayışları aşağıdaki alanlarda gelişmektedir:
BEN. İlaçların kimyasal sentezi
A. Yönlü sentez:
1) besinlerin çoğaltılması;
2) antimetabolitlerin yaratılması;
3) bilinen biyolojik aktiviteye sahip bileşiklerin moleküllerinin modifikasyonu;
4) ilacın etkileştiği substratın yapısının incelenmesi;
5) gerekli özelliklere sahip iki bileşiğin yapısal parçalarının kombinasyonu;
6) vücuttaki maddelerin kimyasal dönüşümlerinin çalışmasına dayanan sentez (ön ilaçlar; maddelerin biyotransformasyon mekanizmalarını etkileyen ajanlar).
B. Ampirik yol:
1) şans eseri buluntular; 2) tarama.
II. Tıbbi hammaddelerden müstahzarların elde edilmesi ve tek tek maddelerin izolasyonu:
1) hayvan kökenli;
2) bitkisel kökenli;
3) minerallerden.
III. Mantar ve mikroorganizmaların atık ürünleri olan tıbbi maddelerin izolasyonu; biyoteknoloji (hücre ve genetik mühendisliği)
Şu anda, ilaçlar esas olarak kimyasal sentez yoluyla elde edilmektedir. Hedefli sentezin önemli yollarından biri, canlı organizmalarda veya bunların antagonistlerinde oluşan biyojenik maddelerin çoğaltılmasıdır. Örneğin, epinefrin, norepinefrin, y-aminobütirik asit, prostaglandinler, bir takım hormonlar ve diğer fizyolojik olarak aktif bileşikler sentezlendi. Yeni ilaçlar bulmanın en yaygın yollarından biri, bilinen biyolojik aktiviteye sahip bileşiklerin kimyasal modifikasyonudur. Son zamanlarda, bir maddenin reseptörler, enzimler vb. gibi bir substrat ile etkileşiminin bilgisayar modellemesi, vücuttaki çeşitli moleküllerin yapısı iyi kurulduğundan aktif olarak kullanılmaktadır. Moleküllerin bilgisayar modellemesi, grafik sistemlerinin kullanımı ve uygun istatistiksel yöntemler, farmakolojik maddelerin üç boyutlu yapısının ve elektronik alanlarının dağılımının oldukça eksiksiz bir resmini elde etmeyi mümkün kılar. Fizyolojik olarak aktif maddeler ve substrat hakkında bu tür özet bilgiler, yüksek tamamlayıcılık ve afinite ile potansiyel ligandların verimli tasarımını kolaylaştırmalıdır. Yönlendirilmiş senteze ek olarak, ilaçları elde etmek için deneysel yol hala belirli bir değeri korur. Ampirik araştırma çeşitlerinden biri taramadır (bir ilacın farelerde, sonra insanlarda etkisinin oldukça zahmetli bir testi).
Potansiyel ilaçların farmakolojik çalışmasında, maddelerin farmakodinamiği ayrıntılı olarak incelenir: spesifik aktiviteleri, etki süreleri, mekanizmaları ve etki lokalizasyonu. Çalışmanın önemli bir yönü, maddelerin farmakokinetiğidir: vücutta emilim, dağılım ve dönüşüm ve ayrıca atılım yolları. Yan etkilere, tek ve uzun süreli kullanımda toksisiteye, teratojeniteye, kanserojenliğe, mutajeniteye özellikle dikkat edilir. Yeni maddeleri aynı gruptan bilinen ilaçlarla karşılaştırmak gerekir. Bileşiklerin farmakolojik değerlendirmesinde çeşitli fizyolojik, biyokimyasal, biyofiziksel, morfolojik ve diğer araştırma yöntemleri kullanılmaktadır.
Uygun patolojik koşullarda (deneysel farmakoterapi) maddelerin etkinliğinin incelenmesi büyük önem taşımaktadır. Bu nedenle, antimikrobiyal maddelerin terapötik etkisi, belirli enfeksiyonların patojenleri, antiblastom ilaçları ile enfekte olmuş hayvanlar üzerinde - deneysel ve spontan tümörleri olan hayvanlar üzerinde test edilir.
Uyuşturucu olarak umut vaat eden maddelerin çalışmasının sonuçları, çeşitli uzmanlık alanlarından (çoğunlukla farmakologlar ve klinisyenler) uzmanları içeren Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı Farmakolojik Komitesine sunulur. Farmakolojik Komite, yürütülen deneysel çalışmaların kapsamlı olduğunu düşünürse, önerilen bileşik, tıbbi maddelerin çalışmasında gerekli deneyime sahip kliniklere transfer edilir.
Klinik deneme - tıbbi ürünlerin (ilaçlar dahil) insanlarda etkinliği, güvenliği ve tolere edilebilirliğine ilişkin bilimsel bir çalışma. Uluslararası bir "İyi Klinik Uygulama" standardı vardır. Rusya Federasyonu Ulusal Standardı GOSTR 52379-2005 "İyi Klinik Uygulama", bu terimin tam bir eşanlamlısını içerir - ancak etik hususlar nedeniyle daha az tercih edilen bir klinik araştırma.
Klinik deneyler (testler) yürütmenin temeli, uluslararası "Uluslararası Uyum Konferansı" (ICG) organizasyonunun belgesidir. Bu belgenin adı "İyi Klinik Uygulama Kılavuzu" ("GCP Standardının Açıklaması"; İyi Klinik Uygulama, "İyi Klinik Uygulama" olarak tercüme edilir).
Doktorlara ek olarak, genellikle klinik araştırma alanında çalışan başka klinik araştırma uzmanları da vardır.
Klinik araştırmalar, Helsinki Bildirgesi'nin kurucu etik ilkelerine, GCP standardına ve geçerli düzenleyici gerekliliklere uygun olarak yürütülmelidir. Bir klinik araştırmaya başlamadan önce, gönüllü ve toplum için öngörülebilir risk ile beklenen fayda arasındaki ilişki hakkında bir değerlendirme yapılmalıdır. Konunun haklarının, güvenliğinin ve sağlığının bilimin ve toplumun çıkarlarından önce gelmesi ilkesi ön plandadır. Denek, yalnızca çalışma materyalleri ile ayrıntılı bir tanışmadan sonra alınan gönüllü bilgilendirilmiş onam (IC) temelinde çalışmaya dahil edilebilir. Bu onay, hastanın (denek, gönüllü) imzası ile onaylanır.
Klinik araştırma, bilimsel olarak gerekçelendirilmeli ve çalışma protokolünde ayrıntılı ve açık bir şekilde tanımlanmalıdır. Riskler ve faydalar dengesinin değerlendirilmesi, çalışmanın protokolünün ve klinik araştırmaların yürütülmesiyle ilgili diğer belgelerin gözden geçirilmesi ve onaylanması, Organizasyonun Uzman Konseyinin / Bağımsız Etik Kurulunun (IEC / IEC) sorumluluğundadır. ). IRB/IEC tarafından onaylandıktan sonra klinik araştırma devam edebilir.
Çoğu ülkede, yeni ilaçların klinik denemeleri genellikle 4 aşamadan geçer.
1. aşama. Küçük bir grup sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilir. İstenen etkiye neden olan optimum dozajlar belirlenir. Maddelerin emilimi, yarılanma ömürleri ve metabolizmaları ile ilgili farmakokinetik çalışmalar da tavsiye edilir. Bu tür çalışmaların klinik farmakologlar tarafından yapılması önerilir.
2. aşama.İlacın sunulduğu hastalığa sahip az sayıda hasta (genellikle 100-200'e kadar) üzerinde gerçekleştirilir. Maddelerin farmakodinamiği (plasebo dahil) ve farmakokinetiği detaylı olarak incelenir ve oluşan yan etkiler kaydedilir. Bu test aşamasının uzmanlaşmış klinik merkezlerde yapılması önerilir.
3. aşama. Geniş bir hasta grubu üzerinde (birkaç bine kadar) klinik (randomize kontrollü) deneme. Etkinliği ("çift kör kontrol" dahil) ve maddelerin güvenliği ayrıntılı olarak incelenir. Alerjik reaksiyonlar ve ilaç toksisitesi dahil olmak üzere yan etkilere özellikle dikkat edilir. Bu grubun diğer ilaçları ile karşılaştırma yapılır. Çalışmanın sonuçları olumluysa, materyaller, ilacın pratik kullanım için tescili ve serbest bırakılması için izin veren resmi kuruluşa sunulur. Ülkemizde bu, kararları Sağlık Bakanı tarafından onaylanan Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı Farmakolojik Komitesidir.
4. aşama. Mümkün olan en fazla sayıda hasta üzerinde ilacın kapsamlı çalışması. En önemli veriler, özellikle uzun süreli, dikkatli ve geniş çaplı takip gerektiren yan etkiler ve toksisiteye ilişkindir. Ayrıca uzun dönem tedavi sonuçları değerlendirilir. Elde edilen veriler, ilacın serbest bırakılmasına izin veren kuruluşa gönderilen özel bir rapor şeklinde düzenlenir. Bu bilgi, ilacın daha sonraki kaderi için önemlidir (geniş tıbbi uygulamada kullanımı).
Kimyasal-ilaç endüstrisi tarafından üretilen ilaçların kalitesi genellikle Devlet Farmakopesinde belirtilen kimyasal ve fiziko-kimyasal yöntemler kullanılarak değerlendirilir. Bazı durumlarda etken maddelerin yapısı bilinmiyorsa veya kimyasal yöntemler yeterince hassas değilse biyolojik standardizasyona başvurulur. Bu, ilaçların biyolojik nesneler üzerindeki aktivitesinin belirlenmesini ifade eder (en tipik etkilerle).
Dünyaca ünlü bilgi kaynağı "Wikipedia"ya göre, şu anda Rusya'da, kanser tedavisi alanında yeni ilaçlar araştırılıyor, ikincisi endokrin sistem hastalıklarının tedavisi. Dolayısıyla zamanımızda yeni ilaçların oluşturulması tamamen devlet ve onun yönettiği kurumlar tarafından kontrol edilmektedir.
Yeni ilaçların geliştirilmesi, kimya, farmakoloji ve eczacılık alanındaki uzmanların oynadığı ana rol ile birçok bilim dalının ortak çabalarıyla gerçekleştirilmektedir. Yeni bir ilacın oluşturulması, her biri devlet kurumları tarafından onaylanan belirli hüküm ve standartları karşılaması gereken bir dizi ardışık aşamadır - Farmakope Komitesi, Farmakolojik Komite, Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı'nın tanıtımı için. yeni ilaçlar.
Yeni ilaç oluşturma süreci, uluslararası standartlar olan GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) ve GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice) uyarınca yürütülmektedir.
Geliştirilmekte olan yeni bir ilacın bu standartlara uygunluğunun bir işareti, IND'nin (Yeni İlaç Araştırması) ileri araştırma sürecinin resmi onayıdır.
Yeni bir aktif madde (aktif madde veya madde kompleksi) elde etmek üç ana yöne gider.
Yeni ilaçlar yaratmanın yolları I. İlaçlara yönelik sentezlerin kimyasal sentezi; ampirik yol. II. Tıbbi hammaddelerden müstahzarların elde edilmesi ve tek tek maddelerin izolasyonu: hayvansal kökenli; bitkisel kökenli; minerallerden. III. Mikroorganizma ve mantarların atık ürünleri olan tıbbi maddelerin izolasyonu. Biyoteknoloji.
İlaçların kimyasal sentezi yönlendirilmiş sentez Biyojenik maddelerin çoğaltılması Adrenalin, norepinefrin, γ-aminobütirik asit, hormonlar, prostaglandinler ve diğer fizyolojik olarak aktif bileşikler. Antimetabolitlerin oluşturulması Doğal metabolitlerin zıt etkiye sahip yapısal analoglarının sentezi. Örneğin, antibakteriyel ajanlar sülfonamidler, yapı olarak mikroorganizmaların hayati aktivitesi için gerekli olan para-aminobenzoik aside benzer ve antimetabolitleridir:
İlaçların kimyasal sentezi yönlendirilmiş sentez Bilinen aktiviteye sahip bileşiklerin kimyasal modifikasyonu Ana görev, halihazırda bilinenlerle (daha aktif, daha az toksik) olumlu bir şekilde karşılaştırılan yeni ilaçlar yaratmaktır. 1. Adrenal korteks tarafından üretilen hidrokortizon temelinde, su-tuz metabolizması üzerinde daha az etkisi olan çok daha fazla aktif glukokortikoid sentezlenmiştir. 2. Yüzlerce sentezlenmiş sülfonamid bilinmektedir, bunlardan sadece birkaçı tıbbi uygulamaya girmiştir. Bileşik serisinin incelenmesi, yapıları, fizikokimyasal özellikleri ve biyolojik aktiviteleri arasındaki ilişkiyi aydınlatmayı amaçlamaktadır. Bu tür düzenliliklerin oluşturulması, yeni ilaçların sentezinin daha amaçlı olarak gerçekleştirilmesini mümkün kılar. Aynı zamanda, hangi kimyasal grupların ve yapısal özelliklerin, maddelerin etkisinin ana etkilerini belirlediği ortaya çıkıyor.
Bilinen aktiviteye sahip bileşiklerin kimyasal modifikasyonu: bitki kökenli maddelerin modifikasyonu Tubocurarine (ok zehir kürarı) ve sentetik analogları İskelet kaslarını gevşetir. İki katyonik merkez (N+ - N+) arasındaki mesafe önemlidir.
İlaçların kimyasal sentezi yönlendirilmiş sentez İlacın etkileştiği substratın yapısının incelenmesi Temel biyolojik olarak aktif bir madde değil, etkileşime girdiği substrattır: reseptör, enzim, nükleik asit. Bu yaklaşımın uygulanması, ilacın hedefi olan makromoleküllerin üç boyutlu yapısına ilişkin verilere dayanmaktadır. Bilgisayar modellemeyi kullanan modern yaklaşım; x-ışını kırınım analizi; nükleer manyetik rezonansa dayalı spektroskopi; istatistiksel yöntemler; genetik mühendisliği.
İlaçların kimyasal sentezine yönelik sentez Bir maddenin vücuttaki kimyasal dönüşümlerinin çalışmasına dayanan sentez. Ön ilaçlar. 1. Kompleksler "madde taşıyıcı - aktif madde" Hedef hücrelere hedefli taşıma ve eylem seçiciliği sağlar. Aktif madde, enzimlerin etkisi altında etki bölgesinde salınır. Taşıyıcıların işlevi proteinler, peptitler ve diğer moleküller tarafından gerçekleştirilebilir. Taşıyıcılar biyolojik engellerin geçişini kolaylaştırabilir: Ampisilin bağırsakta zayıf bir şekilde emilir (~ %40). Ön ilaç bakampisilin inaktiftir, ancak %9899 oranında emilir. Serumda, esterazların etkisi altında aktif ampisilin parçalanır.
İlaçların kimyasal sentezine yönelik sentez Bir maddenin vücuttaki kimyasal dönüşümlerinin çalışmasına dayanan sentez. Ön ilaçlar. 2. Biyoprekürsörler Bunlar, kendi başlarına inaktif olan bireysel kimyasallardır. Vücutta onlardan başka maddeler oluşur - biyolojik aktivite sergileyen metabolitler: prontosil - sülfanilamid L-DOPA - dopamin
İlaçların kimyasal sentezine yönelik sentez Bir maddenin vücuttaki kimyasal dönüşümlerinin çalışmasına dayanan sentez. Biyotransformasyonu etkileyen anlamına gelir. Maddelerin metabolizmasını sağlayan enzimatik süreçlerin bilgisine dayanarak, enzimlerin aktivitesini değiştiren ilaçlar oluşturmanıza izin verir. Asetilkolinesteraz inhibitörleri (prozerin), doğal aracı asetilkolinin etkisini arttırır ve uzatır. Kimyasal bileşiklerin (fenobarbital) detoksifikasyon süreçlerinde yer alan enzimlerin sentezinin indükleyicileri.
İlaçların kimyasal sentezini ampirik yolla Rastgele bulur. Sülfonamidlerin kullanımı ile bulunan kan şekeri seviyelerindeki düşüş, belirgin hipoglisemik özelliklere sahip türevlerinin (butamid) yaratılmasına yol açmıştır. Şeker hastalığında yaygın olarak kullanılırlar. Şans eseri, kauçuk üretiminde kullanılan teturamın (antabus) etkisi keşfedildi. Alkolizm tedavisinde kullanılır. Tarama. Her türlü biyolojik aktivite için kimyasal bileşiklerin kontrol edilmesi. Zahmetli ve verimsiz bir yol. Bununla birlikte, özellikleri yapıya bağlı olarak tahmin edilmesi zor olan yeni bir kimyasal sınıfını incelerken kaçınılmazdır.
Tıbbi hammaddelerden elde edilen müstahzarlar ve bireysel maddeler Çeşitli ekstraktlar, tentürler, az çok saflaştırılmış müstahzarlar kullanılır. Örneğin, laudanum bir ham afyon tentürüdür.
Tıbbi hammaddelerden müstahzarlar ve bireysel maddeler Bireysel maddeler: Digoksin - yüksükotundan kardiyak glikozit Atropin - belladonna'dan M-antikolinerjik ajan Salisilik asit - söğütten anti-inflamatuar madde Kolşisin - gut tedavisinde kullanılan kolşikum alkaloid.
İlaç geliştirme aşamaları İlacın hazırlanması Hayvan testi Doğal kaynaklar Etkililik Seçicilik Etki mekanizmaları Metabolizma Güvenlik değerlendirmesi ~ 2 yıl İlaç maddesi (aktif bileşik) Kimyasal sentez ~ 2 yıl Klinik denemeler 1. Aşama ilaç güvenli mi? Aşama 2 İlaç etkili mi? Faz 3 İlaç çift kör kontrolde etkili midir? Metabolizma Güvenlik değerlendirmesi ~ 4 yıl Pazarlama İLAÇ GİRİŞ 1 yıl Aşama 4 pazarlama sonrası gözetim Genetikçilerin ortaya çıkışı Onaydan 17 yıl sonra Patentin geçerlilik süresi
