Harmonin ve Villin'e karşı otoantikorlar, IPEX sendromlu çocuklarda tanısal belirteçlerdir. Bozulmuş hücresel bağışıklığın neden olduğu immün yetmezlikler

X'e bağlı immün düzensizlik sendromu, poliendokrinopati ve enteropati (İmmunodisregilasyon, Poliendokrinopati ve Enteropati, X-Linked - IPEX) nadir görülen ciddi bir hastalıktır. İlk olarak 20 yıldan fazla bir süre önce, cinsiyete bağlı kalıtımın tanımlandığı büyük bir ailede tanımlandı.

X'e bağlı immün düzensizlik sendromu, poliendokrinopati ve enteropati patogenezi

IPEX'in, T hücrelerinin artan aktivitesi ve sitokinonların hiper üretimi şeklinde CD4+ hücrelerinin işlevlerinin düzensizliğinin bir sonucu olarak geliştiği gösterilmiştir. IPEX modeli "Scurfy" fareleridir (sf). Hastalıkları X'e bağlıdır ve cilt lezyonları, gelişimsel gecikme, ilerleyici anemi, trombositopeni, lökositoz, lenfadenopati, hipogonadizm, enfeksiyonlar, ishal, bağırsak kanaması, kaşeksi ve erken ölüm ile karakterizedir. İmmünolojik çalışmalar, CD4+ hücrelerinin aktivitesinde bir artış, sitokinlerin (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y ve TNF-a) hiper üretimini ortaya çıkardı. 2001 yılında farelerde f0xp3 geninde bir mutasyon tespit edildi. Bu gen, gen transkripsiyonunun düzenlenmesinde yer alan scurfin adlı bir proteini kodlar.

IPEX'in geliştirilmesinden sorumlu f0xp3 geni, WASP geninin yakınında Xp11.23-Xq13.3 ile eşlenir. Spesifik olarak CD4+CD25+ düzenleyici T hücreleri tarafından ifade edilir. IPEX'li hastalarda bu gendeki mutasyonlar tespit edilmiştir.

Normal olarak, otoreaktif T ve B hücreleri olgunlaşma sırasında perçinleme eliminasyonuna uğrar. Pasif kendi kendine tolerans mekanizmaları ile birlikte, bu süreç, otoreaktif T-lenfositlerin aktivasyonunu ve genişlemesini baskılayarak periferik kendi kendine toleransı koruyan düzenleyici CD4+ T hücrelerini (Th hücreleri) içerir. Çoğu CD4+ Tr hücresi, yapısal olarak CD25'i eksprese eder.

Transkripsiyonu inhibe eden scurfin proteinini kodlayan f0xp3 geni, timus ve periferdeki CD25+ CD4+ r-hücrelerinde spesifik olarak eksprese edilir. CD25+ CD4+ Tr hücreleri, çok çeşitli "kendi" ve "yabancı" antijenleri tanıyan, işlevsel olarak olgunlaşmış bir lenfosit popülasyonudur. Timusta Tr'nin yokluğu, otoimmün hastalıkların gelişmesine yol açar. Periferik kan CD25+ CD4+ T hücrelerinin f0xp3 eksprese ettiği ve diğer T hücrelerinin aktivasyonunu ve genişlemesini baskılayabildiği gösterilmiştir. CD25-CD4+ T hücrelerinin TCR uyarımı yoluyla aktivasyonu f0xp3 ekspresyonunu indükler ve f0xp3+ CD25-CD4+ T hücreleri, CD25+CD4+ Tr CD25-Tr hücreleri ile aynı baskılayıcı aktiviteye sahiptir, antijen uyarımı üzerine CD25-Tr hücreleri CD25+ olabilir.

X'e bağlı immün düzensizlik sendromu, poliendokrinopati ve enteropati belirtileri

X'e bağlı immün düzensizlik sendromu, poliendokrinopati ve enteropatinin ana semptomları edokrinopati, çölyak negatif enteropati, egzama, otoimmün hemolitik anemidir. Klinik belirtiler, kural olarak, perinatal dönemde veya yaşamın ilk aylarında gelişir. İzole "geç başlangıçlı" IPEX vakaları (yaşamın ilk yılından sonra ve hatta yetişkinlerde) tanımlanmıştır.

Tipik olarak, X'e bağlı immün düzensizlik sendromu, poliendokrinopati ve enteropatinin ilk semptomları, sekretuar diyare veya ileus ile temsil edilen tip 1 diabetes mellitus ve enteropatidir. Diyabetli hastalarda insülin kullanımına rağmen öglisemi durumuna ulaşmak zordur. IPEX'te diyabetin nedeni, adacık hücrelerinin daha önce düşünüldüğü gibi agenezi değil, iltihaplanma nedeniyle yok edilmesidir. İshal bazen beslenmeye başlamadan önce gelişir ve beslenme sırasında her zaman artar ve sıklıkla enteral nütrisyonun kullanılamamasına neden olur. Agliadin diyetinin kullanımı çoğu durumda etkisizdir. Genellikle ishale bağırsak kanaması eşlik eder.

X'e bağlı immün düzensizlik sendromu, poliendokrinopati ve enteropatinin diğer klinik semptomları ağırlıklı olarak üç yaşından büyük hastalarda görülür. Yukarıda bahsedildiği gibi, egzama (eksfolyatif veya atonik dermatit), trombositopeni, Coombs-pozitif hemolitik anemi, otoimmün nötropeni, lenfadenopati, hipotiroidizmi içerir. Diabetes mellitusu olmayan hastalarda sıklıkla poliartrit, astım, ülseratif kolit, membranöz glomerülonefropati ve interstisyel nefrit, sarkoidoz ve periferik polinöropati gelişir.

Enfeksiyöz belirtiler (kateterle ilişkili sepsis, peritonit, pnömoni, septik artrit dahil sepsis) her zaman immünosupresif tedavinin bir komplikasyonu değildir. Enfeksiyonların ana etken maddeleri Enterococcus ve Staphylococcus aureus'tur. İmmün düzensizlik ve/veya nötropeni, enfeksiyonlara duyarlılığın artmasının nedeni olabilir. Enteropati ve cilt lezyonlarının varlığı enfeksiyona katkıda bulunur.

Büyüme geriliği doğum öncesi başlayabilir ve kaşeksi, IPEX sendromunun ortak bir özelliğidir. Oka birkaç nedenden dolayı gelişir: enteropati, kötü kontrol edilen diabetes mellitus, sitokin salınımının artması.

Hastalarda en sık ölüm nedenleri kanama, sepsis, kontrolsüz ishal ve diyabet komplikasyonlarıdır. Ölümcül sonuçlar genellikle aşılama, viral enfeksiyonlar ve diğer eksojen immün sistemi uyarıcı etkilerle ilişkilidir.

X'e bağlı immün düzensizlik sendromu, poliendokrinopati ve enteropatinin laboratuvar göstergeleri

Periferik kan T-lenfosit alt popülasyonlarının CD4+/CD8+ oranı çoğu hastada normaldir. HLA-DR+ ve CD 25+ T hücrelerinin sayısı artar. Lenfositlerin mitojenlere proliferatif tepkisi biraz azalır veya normaldir. Lenfositlerin in vitro olarak mitojenlerle uyarılması, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 ekspresyonunun artmasına ve INF-y ekspresyonunun azalmasına yol açar. Çoğu hastada serum immünoglobulinleri IgA, IgG ve IgM konsantrasyonları normaldir, sadece izole vakalarda hipogamaglobulinemi, aşılamadan sonra spesifik antikorların üretiminde azalma ve T hücrelerinin proliferatif aktivitesinde bir azalma tespit edilmiştir. IgE konsantrasyonu artar. Genellikle eoeinofili tespit edilir. Çoğu hastada otoantikorlar bulundu, bunlar pankreas adacık hücreleri, insülin, glutamik asit dekarboksilaz (GAD), düz kaslar, eritrositler, bağırsak epiteli, gliadin, böbrek antijenleri, tiroid hormonları, keratinositlere karşı antikorlardır.

Histolojik inceleme, bağırsak mukozasının atrofisini, lamina propria ve submukozal tabakanın inflamatuar hücrelerle infiltrasyonunu ortaya çıkarır. İnflamatuvar infiltrasyon birçok organda mevcuttur. Pankreasta - iltihap odakları ve adacık hücrelerinin sayısında veya yokluğunda azalma; karaciğerde - kolestaz ve yağlı dejenerasyon; ciltte - bağışıklık hücreleri tarafından sızma ve psoriaform displazinin karakteristik değişiklikleri; böbreklerde - tubulointerstisyel nefrit, fokal tübüler aplazi, membranöz glomerülopati ve glomerül ve tübüllerin bazal membranlarında granüler immün birikintiler.

X'e bağlı immün düzensizlik sendromu, poliendokrinopati ve enteropati tedavisi

Siklosporin A, takrolimus, kortikosteroidler, infliksimab ve rituksimab dahil olmak üzere uzun süreli immünosupresif tedavinin bazı hastalarda olumlu etkisi vardır. Toksisite nedeniyle takrolimusun uzun süreli kullanımı sınırlıdır. Çoğu durumda, tedaviye rağmen hastalık istikrarlı bir şekilde ilerlemeye devam eder.

Kök hücre nakli sadece birkaç hastada gerçekleştirilmiştir ve mevcut sonuçlar IPEX sendromundaki etkinliğini değerlendirmemize izin vermemektedir.

IPEX Sendromu, X'e bağlı resesif kalıtımla (İmmünodisregilasyon, Poliendokrinopati ve Enteropati, X Bağlantılı) immün düzensizlik, poliendokrinopati ve enteropati sendromudur.

semptomlar: Tip 1 diyabet gelişimi ile kendini gösteren poliendokrinopati (endokrin bezlerinin ihlali). Bu tip diyabette, bağışıklık hücreleri vücuttaki glikoz (şeker) metabolizmasında (değişiminde) yer alan bir hormon olan insülin üreten pankreas hücrelerine saldırır ve onları yok eder. IPEX'li hastalar insülin üretmezler ve hiperglisemi - yüksek kan şekeri durumu geliştirirler. Otoimmün tiroidit gelişimi de mümkündür - kendi bağışıklık sisteminin saldırısından kaynaklanan tiroid bezi iltihabı, tiroid bezi artık işlevlerini düzgün bir şekilde yerine getiremez (örneğin, vücuttaki kalsiyum metabolizması bozulur). Enteropati (gastrointestinal sisteme zarar), yemekten önce veya yemek sırasında başlayan kalıcı ishal ile kendini gösterir, bağırsak kanaması mümkündür. Hemolitik anemi - kırmızı kan hücrelerinin hemoliz (yıkılması) ve hemoglobin miktarında azalma. Egzama gibi deri döküntüleri (kaşıntı ve soyulmanın eşlik ettiği deri döküntüsü). Artrit (eklem iltihabı), lenfadenopati (lenf düğümlerinde artış ve ağrı), böbrek hasarı. Kaşeksi (aşırı yorgunluk). Bağışıklık düzensizliği (bağışıklık sistemi hücrelerinin birbirleriyle ve diğer hücrelerle bozulmuş etkileşimi) ve / veya nötropeni (nötrofil sayısında azalma - ana işlevi enfeksiyonlara karşı korumak olan bağışıklık sistemi hücreleri) varlığı nedeniyle enfeksiyonlara karşı artan duyarlılık : pnömoni (akciğer iltihabı), peritonit (peritonun pürülan iltihabı), sepsis (kan zehirlenmesi), septik artrit (eklemlerin pürülan iltihabı).

IPEX sendromu, FOXP3 genindeki mutasyonlarla ilişkilidir

Araştırma yöntemi: FOXP3 gen dizilimi

Otoimmün enteropati, bağırsakta bağışıklık hasarının neden olduğu bir hastalıktır. Klinik olarak yaşamın 1. yılında başlayan uzun süreli ishal ile kendini gösterir. Villusun atrofisi ve aktive edilmiş T-lenfositlerin mukoza zarının lamina propriasına nüfuz etmesi ile karakterizedir. Otoimmün enteropatili bebeklerde enterositlere karşı dolaşımdaki sistemik antikorlar bulunur. Mikrovillus inklüzyon hastalığı ve fasiküler enteropatisi olan bebeklerin aksine, otoimmün enteropatisi olan çocuklar sıklıkla otoimmünitenin ekstraintestinal belirtilerine sahiptir. Ek olarak, otoimmün enteropatili çocuklarda nadiren ailede şiddetli infantil diyare öyküsü bulunur. İshal genellikle yaşamın ilk sekiz haftasından sonra başlar ve güçlü immünosupresyona belirgin bir klinik yanıt verir.

Morfolojik olarak, otoimmün enteropati, aktive edilmiş T-lenfositlerin ince ve kalın bağırsağın lamina propriasına fark edilir bir penetrasyonu ile karakterize edilir. Histopatoloji, intraepitelyal lenfositlerin göreceli eksikliği dışında çölyak hastalığına benzer. Ayrıca çoğu hasta ishal başlamadan önce glüten almaz. Tipik otoimmün enteropatide, duodenal biyopsiler toplam villöz atrofi, kript hiperplazisi ve lamina propriada yoğun bir lenfosit ve plazma hücresi infiltratı gösterir. İntraepitelyal lenfositler hem yüzeyel epitelyositlerde hem de kript epitelinde bulunur. Kript apseleri ağır vakalarda bulunur. Hasar, ince bağırsakla sınırlı değildir; Bazı çocuklarda mide ve kolonda benzer değişiklikler bulunabilir. İmmünohistokimya, epitel ve lamina propriada CD3-pozitif lenfositlerin sayısında on kata kadar artış olduğunu ortaya koymaktadır. Villöz atrofi ve kript hiperplazisi, otoimmün kaynaklı bağırsak hasarının ikincil özellikleridir.

Otoimmün enteropatiden şüpheleniliyorsa, birincil immün yetmezlik ekarte edilmelidir. Örneğin, bebeklik döneminde uzun süreli diyare ve otoimmünite belirtileri olan çocuklarda T hücrelerinin CD3 gama alt birimini kodlayan gendeki mutasyonlar tarif edilmiştir.

IPEX sendromu

IPEX sendromu (bağışıklık düzensizliği, poliendokrinopati, enteropati, X'e bağlı kalıtım paterni), aktif T hücrelerinin lamina propriaya belirgin infiltrasyonu ile villöz atrofi dahil olmak üzere otoimmün enteropatiye benzer birçok bağırsak belirtisine sahiptir.

IPEX sendromunun ana genetik temeli, FOXP3 genindeki bir mutasyondur. Scurfin olarak da adlandırılan FOXP3, CD4+ T hücrelerinin çoğalmasında rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür. Otoimmün enteropati, insüline bağımlı diyabetes mellitus, tiroid hastalığı, iktiyozis ekzematöz veya hemolitik anemisi olan veya benzer belirtileri olan kardeşi olan çocuklar FOXP3 mutasyonu açısından dikkatle taranmalıdır.

Mekonyum ve ilgili bozukluklar

Mekonyum, yeni doğmuş bir çocuğun kalın bağırsağı ve distal ince bağırsağının içeriğidir. Sümüksü bir kıvama sahiptir, rengi - koyu yeşilden siyaha. Mekonyumun bileşimine, mukus glikoproteinleri, yutulan azgın pullar, gastrointestinal sekresyonlar, safra, pankreas enzimleri, plazma proteinleri, mineraller ve lipitler ile karıştırılan su (% 75) hakimdir. Sağlıklı tam dönem yenidoğanların% 90'ından fazlası, doğumdan sonraki ilk 24 saat içinde, ortalama olarak 200 ml miktarında ve neredeyse tamamı - 48 saat içinde. fibroz) veya bağırsak hareketliliğinde bozukluklar (örneğin, Hirschsprung hastalığı) geçirir. ).

Mekonya ileusu

Mekonyal ileus - yenidoğanlarda çok viskoz ve kalınlaşmış mekonyum tıkanıklığı. Hemen hemen tüm vakalar kistik fibrozun ilk belirtisidir (kistik fibrozlu hastaların %10'u onunla doğar). Nadiren, kistik fibrozu olmayan pankreas veya pankreas kanalının konjenital malformasyonları olan bebeklerde mekonyal ileus bulunur, ancak bunlar vakaların %5'inden azını oluşturur. Mekonyal ileusu olan her bebekte kistik fibrozis tanısı seri (seri) ter testleri temelinde konulmalıdır. Klasik durumda ileumun distal üçte biri neredeyse normal bir çapa sahiptir, ancak lümen yoğun gri katı mekonyum ile doldurulur. Mekonyum obstrüksiyonuna yakın olan ileumun orta üçte biri genişler ve koyu jelatinimsi veya katran benzeri mekonyum ile doldurulur. Mekonyal ileusta kalın bağırsak embriyonik yaşamda boştur, dolayısıyla çapı normalden küçüktür.

Mikroskobik olarak: distal lümen hipereozinofilik, fokal kalsifiye mekonyum ile doldurulur. Bağırsak bezleri genişler ve lümendeki mekonyum ile ilişkili hipereozinofilik sekresyonla doldurulur. Uteroda bağırsak perforasyonu meydana gelirse, bebekte ayrıca mekoneal peritonit olacaktır. Meconeal ileusu olan hastaların yaklaşık yarısında peritonit veya intestinal atrezi ve membranları içeren diğer komplikasyonlardan biri gelişir.

Meconeal peritonit

Uteroda meydana gelen bağırsak perforasyonu, steril inflamasyon, fibroz ve karakteristik kalsifikasyon ile kimyasal olarak neden olan peritonit gelişimi ile mekonyumun karın boşluğuna salınmasına yol açar. Meconeal peritonitli hastaların %33 ila %50'sinde meconeal ileus ve kistik fibrozis vardır. Hastaların yarısında gelişen perforasyon atreziye bağlı intrauterin intestinal obstrüksiyon, membranlı intestinal rotasyon bozukluğu, mezenterik fıtıklara sekonderdir. Geri kalanında ise bağırsak perforasyonunun nedeninin intrauterin vasküler yetmezlik olduğuna inanılmaktadır. Kabaca, peritonit genellikle kalsifikasyon ve sıklıkla yoğun bağırsak adezyonları ile organize edilir. Bazen bir meconeal psödokist vardır - peritoneal fibrozis ile sınırlanmış yumuşak mekonyum birikimi. Mikroskopik olarak: periton boşluğunda safra pigmentinin varlığı, lekeli fibrozis ve kalsifikasyon. Enflamasyon genellikle üretken bir yabancı cisim reaksiyonu ve kalsifikasyon şeklinde kroniktir. Fetal bağırsak steril olduğundan, iltihaplanma derecesi doğum sonrası peritonit vakalarından çok daha azdır.

mekon mantarı

Mekonyal tıkaç, genellikle sol kolonda veya çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde ileum veya proksimal kolonda ortaya çıkan, sıkıştırılmış mekonyum varlığına bağlı yenidoğan kolon obstrüksiyonu sendromudur. Bu, meconeal ileustan çok daha az ciddi bir durumdur, ancak benzer bir klinik prezentasyona sahip olabilir.Tüp genellikle bir lavmandan sonra çıkar. Mecone plug sendromu kistik fibrozlu hastalarda nadiren görülebilir. Belirgin bir şekilde, Hirschsprung hastalığı da hariç tutulmuştur. Bununla birlikte, mecone tıkacı olan bebeklerin çoğu bu koşullardan herhangi birine sahip değildir.

Işın enteropatisi

Işın enteropatisi (bağırsak epitel displazisi), yaşamın ilk birkaç ayında kronik sulu ishal ve fiziksel gerilik ile kendini gösterir.

Bazı hastalarda yüz dismorfisi belirtileri vardır. Hastalığın nedeni bilinmemektedir. Belki genetik bir kusur vardır.

Işık mikroskobu altında, demet enteropatili bebeklerin jejunum biyopsilerindeki tipik değişiklikler, total veya kısmi villöz atrofi, kript hiperplazisi ve lamina propriada normal veya hafif artmış inflamatuar hücreleri içerir. Çölyak hastalığı veya otoimmün enteropatiden farklı olarak demet enteropatisindeki intraepitelyal lenfositlerin sayısı belirgin şekilde artmaz. Karakteristik bir özellik, apikal sitoplazmik membranın yuvarlanmasıyla yoğun şekilde paketlenmiş enterositlerden oluşan fokal epitelyal "demetlerin" varlığıdır, bu da etkilenen epitel hücresinin damla benzeri bir konfigürasyonuna yol açar. Bu morfolojik değişiklikler, zamanla villus mimarisinde bazı değişikliklerle birlikte uzun yıllar devam edebilir. Mikrovilli inklüzyon hastalığının aksine, fasiküler enteropati vakalarındaki PAS reaksiyonu, enterositlerin sitoplazmasında boyanma olmaksızın apikal membran yüzeyinde ince bir lineer boyanma gösterir. Elektron mikroskobu altında sitoplazmik organeller korunur. Fırça sınırının mikrovillileri kısaltılabilir, ancak mikrovilli veya veziküler cisimlerin inklüzyonları yoktur. Demet enterositleri arasındaki dezmozomların sayısında ve uzunluğunda bir artış bildirilmiştir.

Hastalığın uzun vadeli prognozu değişkendir. En şiddetli vakalarda, normal büyüme ve gelişme için yeterli kaloriyi elde etmek için hastalar parenteral beslenmeye ihtiyaç duyarlar.

Bozulmuş hücresel bağışıklığın (T hücre defekti) neden olduğu durumlar, ciddi kombine immün yetmezlik sendromlarıdır. Bazı hastalarda, bu immün yetmezlik biçimleri, son derece tehlikeli hastalıkların (hayatı tehdit edene kadar) gelişmesine neden olabilirken, diğerlerinde - sadece küçük sağlık sorunları. Hücresel bağışıklığı ihlal ederek gelişen hastalıklar üzerinde daha ayrıntılı duralım.

Deri ve mukoza zarlarının kronik kandidiyazı

Kandidiyaz (pamukçuk), deri ve mukoza zarları bir mantar enfeksiyonundan etkilendiğinde gelişir. Nadir durumlarda, enfeksiyon iç organlara yayılabilir.

Kandidiyazis gelişimine yatkınlık, seçici T hücrelerinin yetersizliği ile mevcuttur. Kandidiyaz tedavisi, özel mantar önleyici ilaçların kullanılmasını gerektirir (bazı hastaların ömür boyu idame tedavisi görmesi gerekir).

Metafiz kondrodisplazisi

Bu hastalık otozomal resesif bir immün yetmezliktir. Akraba evliliklerinde sık görülür. Metafiz kondrodisplazisinden mustarip hastalar ince, kırılgan saçlara sahiptir ve viral enfeksiyonlara karşı oldukça hassastır. Bazı durumlarda, hastalık kemik iliği nakli ile tedavi edilebilir.

X'e bağlı lenfoproliferatif sendrom

X'e bağlı lenfoproliferatif sendrom, Epstein-Barr virüsüne karşı artan hassasiyet ile karakterizedir. Epstein-Barr virüsü, tehlikeli hastalıkların (bulaşıcı mononükleoz, aplastik anemi, lenf düğümleri kanseri, su çiçeği, vaskülit, herpes) gelişmesine neden olabilir.

Bu hastalığın sadece erkekler tarafından kalıtsal olduğuna dikkat edilmelidir.

IPEX sendromu

IPEX sendromu (X'e bağlı immünodisregülasyon), çeşitli otoimmün hastalıkların (özellikle diyabet) yanı sıra kronik ishal ve egzama gelişimine neden olabilir. IPEX sendromu sadece erkekleri etkiler. IPEX sendromu tedavisi, bir dizi immünosupresan ve ardından kemik iliği transplantasyonundan oluşur. Tedavinin sonuçları genellikle olumludur.

Karaciğerin venöz tıkayıcı hastalığı

Veno-tıkayıcı karaciğer hastalığı, hem T-hücrelerinde hem de B-hücrelerinde bozulma ile otozomal resesif bir şekilde kalıtılan son derece nadir bir immün yetmezlik şeklidir. Bu immün yetmezlikten muzdarip hastalar mantar enfeksiyonları geliştirmeye eğilimlidir. Ayrıca düşük trombosit sayılarına ve genişlemiş bir karaciğere sahip olabilirler. Tedavisi karaciğer naklidir.

konjenital diskeratoz

Bu sendrom mikrosefali ve pansitopeni gelişimine neden olur. Ne yazık ki, bu hastalığın tedavisi son derece zordur ve genellikle hasta için bir tedavi sağlamaya yardımcı olmaz.

ICF Sendromu

ICF sendromu (immün yetmezlik sendromu, sentromer dengesizliği ve yüz anormallikleri), DNA'daki kusurlar nedeniyle her iki ebeveynden de kalıtsaldır. Hastalar anormal yüz özelliklerine (makroglossi) ve bakteriyel hastalıklara karşı artan bir duyarlılığa sahiptir. Olası bir tedavi allojenik kök hücre naklidir.

Netherton sendromu

Netherton sendromu otozomal çekinik geçişli çok nadir görülen bir hastalıktır. Hastaların normal sayıda T hücresi vardır, ancak B hücrelerinin sayısı azalır. Hastalar hastalığa yatkındır

hücre iskeletinin işleyişinde önemli bir rol oynayan sendrom proteini). Aktin polimerizasyonunu düzenler. Bu proteinin normal işlevi, hücrelerin tam hareketliliği, polarizasyonu, kemotaksis sırasında filopodia oluşumu, hücre yapışması ve bağışıklık sistemi hücrelerinin etkileşimi sırasında bir bağışıklık sinapsının oluşumu için gereklidir.

Mutasyonların konumuna ve bunlardan etkilenen gen bölgesinin uzunluğuna bağlı olarak, hastalığın üç klinik varyantı gelişir: tam gelişmiş Wiskott-Aldrich sendromu (silmelerin bir sonucu) ve izole trombositopeni veya nötropeni tezahürü olan varyantlar. Wiskott-Aldrich sendromunun klasik tablosu, küçük trombositler, egzama ve tekrarlayan enfeksiyonlar ile trombositopeni ile karakterizedir.

Wiskott-Aldrich sendromu, esas olarak doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin fagositik ve sitolitik aktivitesini etkileyen, bağışıklık sistemindeki çoklu bozukluklarla karakterizedir, yani. hücre hareketine ve hücre iskeletinin aktif katılımına en çok bağımlı olan işlevler. T-lenfositler ve APC arasında bir immün sinaps oluşumunun ihlali, adaptif bağışıklığın tüm tezahürlerini etkiler.

Ataksi-telanjiektazi (Louis-Bar sendromu)

ATM genindeki bir kusurun neden olduğu kalıtsal hastalık (Ataxia telenjiektazi mutasyona uğradı). Kromozomal bozulma sendromuna dayanan hastalıkları ifade eder. Hastalık ATM geninin herhangi bir yerinde meydana gelen mutasyonlar sonucu gelişir. Mutasyonların sonucu, ATM proteininin sentezinin tamamen yokluğu veya zayıflaması ve ayrıca işlevsel olarak kusurlu bir proteinin sentezi olabilir.

ATM proteini - serin-treonin protein kinaz. Ana işlevi, hem fizyolojik koşullar altında (mayoz sırasında, antijen tanıyan reseptörlerin V-genlerinin yeniden düzenlenmesi, vb.) hem de dış faktörlerin (örneğin iyonlaştırıcı radyasyon) neden olduğu çift sarmallı DNA kırılmaları için onarım sinyallerini başlatmaktır. . DNA kırıldığında, ATM kinaz otofosforile olur ve dimerik formdan monomerik forma dönüşür. ATM kinaz, MRN kompleksinin proteinlerinin ve doğrudan DNA onarımını gerçekleştiren ilgili faktörlerin fosforilasyonunu sağlar. Az sayıda mola durumunda, bu işlevi başarıyla yerine getirirler. Başarılı onarım mümkün değilse, p53 faktörü tarafından tetiklenen apoptoz gelişir. Tam DNA onarımının olmaması, hücre radyosensitivitesinde bir artışa ve malign tümörlerin, özellikle lenfomalar ve lösemilerin insidansının artmasına neden olan genom kararsızlığına neden olur.

Ataksi-telanjiektazinin en karakteristik klinik belirtisi, yürüyüşte bir değişiklik ile kendini gösteren ilerleyici ataksidir. Serebellar atrofi ile nörodejenerasyondan kaynaklanır. Nörodejeneratif süreçlerin gelişimi, beyin nöronlarının olgunlaşması sırasında, çift kırılmalarıyla birlikte DNA rekombinasyon süreçlerinin meydana gelmesinden kaynaklanmaktadır. Hastalığın adını belirleyen diğer bir semptom olan telenjiektazi, göz ve yüzdeki kan damarlarının kalıcı bir şekilde genişlemesidir.

T- ve B-lenfositlerin olgunlaşması sırasında meydana gelen DNA kırıklarının onarımının ihlali de ataksi-telanjiektazide gözlenen immün yetmezliğin temelini oluşturur. İmmün yetmezlik, genellikle hastanın ölümüne neden olan bronkopulmoner aparatın kronik tekrarlayan bakteriyel ve viral bulaşıcı hastalıklarında kendini gösterir.

Nijmegen sendromu

Nijmegen, Hollanda'da sendromun ilk tanımlandığı şehirdir. Bu kalıtsal hastalık, genom kararsızlığı oluşumunun eşlik ettiği kromozomal bozulma sendromları olarak adlandırılır. Bu hastalığın gelişimi, ürünü olan nibrin, ATM protein kinaz tarafından fosforilasyon için bir substrat olan MRN kompleksinin bir parçası olarak DNA onarımında yer alan NBS1 genindeki bir mutasyonla ilişkilidir. Bu bağlamda, Nijmegen sendromunun hem patogenezi hem de klinik belirtileri pratik olarak ataksi-telanjiektazidekilerle örtüşmektedir. Her iki durumda da, nörodejeneratif değişiklikler gelişir, ancak Nijmegen sendromunda, beyin nöronlarının olgunlaşması sırasında DNA rekombinasyon süreçleri de meydana geldiğinden, mikrosefali fenomeni baskındır.

Otoimmün lenfoproliferatif sendrom

Hastalık, bozulmuş apoptoz ve ilişkili habis olmayan lenfoproliferasyon, hiperimmünoglobulinemi, otoimmün süreçler ve kandaki CD3+ CD4-CD8- hücrelerinin içeriğinde bir artış ile karakterizedir. Sendromun altında yatan mutasyonlar çoğunlukla Fas reseptörünü (CD95) kodlayan TFRRSF6 geninde lokalizedir. Sadece CD95 molekülünün hücre içi bölgesinde değişikliklere neden olan mutasyonlar klinik belirtilere yol açar. Daha az yaygın olarak, mutasyonlar Fas ligandını ve kaspaz 8 ve 10 genlerini etkiler (bkz. Bölüm 3.4.1.5). Mutasyonlar, karşılık gelen gen tarafından kodlanan moleküllerin zayıf bir ifadesi ve apoptotik sinyalin iletiminin zayıflaması veya tamamen yokluğu ile kendini gösterir.

X'e bağlı lenfoproliferatif sendrom

Sapık bir antiviral, antitümör ve bağışıklık tepkisi ile karakterize nadir bir bağışıklık yetmezliği. X'e bağlı lenfoproliferatif sendromun etken maddesi Epstein-Barr virüsüdür. Virüs, viral zarfın gp150 molekülünün hücre zarı üzerindeki CD21 reseptörü ile etkileşimi yoluyla B hücrelerine girer. X'e bağlı lenfoproliferatif sendromu olan hastalarda, B hücrelerinin poliklonal aktivasyonu ve engellenmeyen virüs replikasyonu meydana gelir.

X'e bağlı lenfoproliferatif sendromda Epstein-Barr virüsü enfeksiyonu, SAP adaptör proteinini kodlayan SH2D1A genindeki bir mutasyonun sonucudur. Sinyal veren lenfositik aktivasyon molekülü (SLAM) ile ilişkili protein]. SAP proteininin SH2 alanı, SLAM'ın sitoplazmik kısmındaki tirozin motifini ve bir dizi başka molekülü tanır. SLAM reseptörünün aracılık ettiği aktivasyon üzerine bağışıklık sistemi hücrelerinde gelişen süreçler, antiviral bağışıklıkta öncü bir rol oynar. SLAM reseptörü timositlerde, T-, B-dendritik hücrelerde ve makrofajlarda eksprese edilir. İfade, hücre aktivasyonu üzerine geliştirilmiştir. SAP proteininin düzenleyici etkisi, vücuttaki tirozin fosfatazların aktivitesinin baskılanması ile ilişkilidir.

4.7. İmmün yetmezlikler

SLAM ile ilgili. SAP'nin yokluğunda SH-2 fosfataz, SLAM reseptörüne serbestçe bağlanır, onu fosforile eder ve sinyal iletimini bastırır. Antiviral korumanın ana efektörlerinin aktivasyonu yoktur - T- ve NK-hücreleri, bu da Epstein-Barr virüsünün kontrolsüz üremesine yol açar. Ayrıca SAP, tirozin kinaz Fyn'in, aktivasyon sinyalinin iletimini kolaylaştıran SLAM reseptörü ile etkileşimini kolaylaştırır.

X'e bağlı lenfoproliferatif sendromun çeşitli klinik belirtilerinde, en sabit olanı fulminan enfeksiyöz mononükleoz, iyi huylu ve kötü huylu lenfoproliferatif bozuklukların yanı sıra disgamaglobulinemi veya hipogamaglobulinemidir. Lokal lezyonlar arasında, karaciğer dokusunun nekrozuna yol açan Epstein-Barr virüsü ile enfekte B hücrelerinin ve aktive edilmiş T hücrelerinin infiltrasyonunun neden olduğu karaciğer hasarı hakimdir. Karaciğer yetmezliği, X'e bağlı lenfoproliferatif sendromlu hastalarda başlıca ölüm nedenlerinden biridir.

IPEX sendromu

X'e bağlı immün düzensizlik sendromu, poliendokrinopati ve enteropati ( Bağışıklık düzensizliği, poliendokrinopati, enteropati X'e bağlı sendrom), X kromozomu üzerinde bulunan FOXP3 genindeki mutasyonlar sonucu gelişir. FOXP3, CD4+CD25+ fenotipinin düzenleyici T hücrelerinin geliştirilmesinden sorumlu "ana gen"dir. Bu hücreler, çevredeki otospesifik T-lenfosit klonlarının aktivitesini inhibe etmede merkezi bir rol oynar. FOXP3 genindeki bir kusur, bu hücrelerin yokluğu veya eksikliği ve çeşitli otoimmün ve alerjik süreçlerin disinhibisyonu ile ilişkilidir.

IPEX sendromu, endokrin organların, sindirim sisteminin ve üreme sisteminin çoklu otoimmün lezyonlarının gelişiminde kendini gösterir. Bu hastalık erken yaşta başlar ve yüksek düzeyde otoantikor, şiddetli enteropati, kaşeksi, boy kısalığı, alerjik belirtiler (egzama, gıda alerjisi, eozinofili, artmış IgE seviyeleri) ve ayrıca hematolojik değişiklikler (hemolitik anemi, trombositopeni). Hasta çocuklar (erkekler) yaşamın ilk yılında tekrarlanan ciddi bulaşıcı hastalıklardan ölmektedir.

APECED sendromu

Otoimmün poliendokrinopati, kandidiyazis, ektodermal distrofi ( Otoimmün poliendokrinopati, kandidiyazis, ektodermal distrofi) timositlerin negatif seçimindeki bir kusurun neden olduğu bir otoimmün sendromdur. Bunun nedeni, negatif seçimden sorumlu timik medullanın epitelyal ve dendritik hücrelerinde organa özgü proteinlerin ektopik ekspresyonundan sorumlu AIRE genindeki mutasyonlardır (bkz. bölüm 3.2.3.4). Otoimmün süreç esas olarak paratiroid bezlerini ve adrenal bezleri, ayrıca pankreas adacıklarını (tip I diyabet gelişir), tiroid bezini ve genital organları etkiler.

Genellikle kandidiyaz gelişimi eşlik eder. Ektoderm türevlerinin morfogenezindeki kusurlar da ortaya çıkar.

Primer immün yetmezlik spektrumu göz önüne alındığında, NK hücrelerinin patolojisi ile ilişkili nozolojik birimlerin yokluğu dikkat çekmektedir. Bugüne kadar, bireylerde bu hücrelerin işlevini etkileyen bir düzineden biraz fazla mutasyon tanımlanmıştır; bu, NK hücrelerini seçici olarak etkileyen immün yetmezliklerin son derece nadir olduğu sonucuna varmamızı sağlar.

4.7.2. HIV enfeksiyonu ve edinilmiş immün yetmezlik sendromu

Primer immün yetmezliklere ek olarak, immün sistemdeki hasarın patogenezin temeli olduğu ve semptomlarını belirleyen tek hastalık, edinilmiş immün yetmezlik sendromudur (AIDS); Edinilmiş immün yetmezlik sendromu- AIDS). Sadece bağımsız bir edinilmiş immün yetmezlik hastalığı olarak kabul edilebilir.

AIDS'in keşfinin tarihi, New York ve Los Angeles'tan doktor gruplarının, Hastalık Kontrol Merkezi'nin (ABD, Atlanta) işlemlerinde eşcinsel erkeklerde kayıtlı olağandışı bir hastalık hakkında bir raporun yayınlandığı 1981 yılına kadar uzanır. Fırsatçı mantar Pneumocystis carinii'nin neden olduğu ciddi bir pnömoni formu ile karakterize edildi. Sonraki raporlarda, hasta grubunun genişlemesi hakkında veriler ve bunlarda dolaşımdaki CD4 + T-lenfositlerin içeriğinde keskin bir düşüşle ilişkili immün yetmezlik varlığına ilişkin veriler ve buna eşlik edebilecek bulaşıcı süreçlerin gelişimi hakkında veriler verildi. pnömokistlere ek olarak diğer fakültatif patojenler tarafından neden olunabilir. Bazı hastalarda, olağandışı agresif bir seyir ile karakterize edilen Kaposi sarkomu gelişti. Bu materyaller yayınlandığında, tespit edilen hastaların %40'ı ölmüştü. Daha sonra, hastalığın salgınının, hastalığın esas olarak heteroseksüel cinsel temas yoluyla yayıldığı Ekvator Afrika'yı zaten ele geçirdiği ortaya çıktı. Uluslararası tıp topluluğu sadece yeni bir nozolojik formun varlığını kabul etmekle kalmadı - "edinilmiş immün yetmezlik sendromu" ( Edinilmiş İmmün Yetmezlik Sendromu), ancak

ve bu hastalığın pandemisinin başlangıcı oldu. AIDS'in dramatik başlangıcı, onu profesyonel ortamın çok ötesinde, halkın dikkatine sundu. Tıp biliminde, özellikle immünolojide, AIDS sorunu, bilimsel araştırma geliştirme çabalarının ve finansmanının dağılımını önemli ölçüde etkilemiştir. Bu, bağışıklık sisteminin baskın bir lezyonu ile ilişkili bir hastalığın ilk kez bilimsel ve sosyal açıdan bu kadar önemli olduğu ortaya çıktı.

İle 2007 başı sayısı HIV bulaşmış kişi sayısı 43 milyon olup 25 milyonu hayatını kaybetti, bu rakamdaki yıllık artış 5 milyon, yıllık ölüm oranı ise 3 milyon. Virüs bulaşanların %60'ı Sahra altı Afrika'da yaşıyor.

1983'te neredeyse aynı anda Fransa'da [L. Montagnier (L. Montagnier)]

ve Amerika Birleşik Devletleri [R.S. Gallo ( R.C. Gallo )] tanımlandı

4.7. İmmün yetmezlikler

AIDS'in viral doğası ve etken maddesi - HIV (insan immün yetmezlik virüsü, İnsan bağışıklık eksikliği virüsü - HIV). Retrovirüslere aittir, yani. RNA'nın kalıtsal bilgilerin taşıyıcısı olarak görev yaptığı virüsler ve ters transkriptaz kullanılarak okunur. Bu virüs, uzun kuluçka süresi olan hastalıklara neden olan yavaş etkili virüsler olan lentivirüslerin alt ailesine aittir. HIV cinsi, tipik bir AIDS formunun etken maddesi olan HIV-1 türlerini ve yapı ve patojenik etkinin ayrıntılarında HIV-1'den farklı olan, ancak genel olarak ona benzeyen HIV-2'yi içerir. HIV-2, ağırlıklı olarak Afrika'da bulunan hastalığın daha hafif bir çeşidine neden olur. Aşağıdaki bilgiler öncelikle HIV-1 için geçerlidir (aksi belirtilmedikçe). 34 alt tipe ayrılmış 3 HIV - M, O ve N grubu vardır.

Mevcut kabul gören görüş, HIV-1'in 1930'larda Batı Afrika'da (büyük olasılıkla HIV endemik bir ülke olan Kamerun'da) bir şempanze virüsünden kaynaklandığıdır. HIV-2, maymun virüsü SIVsm'den türetilmiştir. HIV-1'in varyantları dünya çapında eşit olmayan bir şekilde dağılmıştır. Batı'nın gelişmiş ülkelerinde, B alt tipi, Orta Avrupa ve Rusya'da - A, B alt tipleri ve bunların rekombinantları hakimdir. Diğer varyantlar, Kamerun'da bulunan bilinen tüm HIV alt tipleri ile Afrika ve Asya'da baskındır.

İnsan immün yetmezlik virüsünün morfolojisi, genleri ve proteinleri

HIV'in yapısı, Şek. 4.46. Virüsün çapı yaklaşık 100 nm'dir. Mantar şeklinde çıkıntı yapan bir kabukla çevrilidir.

kabuk

Nükleokapsitin proteinleri ve enzimleri

nükleokapsid

Pirinç. 4.46. İnsan immün yetmezlik virüsü 1'in (HIV-1) yapısal diyagramı

4. Bölüm

Pirinç. 4.47. İnsan immün yetmezlik virüsü 1'in (HIV-1) genom yapısı. Virüsün iki RNA molekülü üzerindeki genlerin yeri belirtilir.

dış kısmı gp120 zarf proteini tarafından oluşturulan sivri uçlar ve zara bitişik ve transmembran kısımları gp41 proteini tarafından oluşturulur. Sivri uçlar, adlandırılmış moleküllerin trimerlerini temsil eder. Bu proteinler, virüs ve konak hücre arasındaki etkileşimde yer alır ve konakçının bağışıklık tepkisi esas olarak onlara karşı yönlendirilir. Daha derin, bir çerçeve görevi gören matris katmanıdır. Virüsün orta kısmı, genomik RNA içeren koni şeklinde bir kapsidden oluşur. Nükleoproteinler ve enzimler de burada lokalizedir: ters transkriptaz (p66/p51), integraz (p31–32), proteaz (p10) ve RNaz (p15).

HIV'in genetik yapısı ve genleri tarafından kodlanan proteinler Şekil 2'de gösterilmiştir. 4.47. Toplam uzunluğu 9.2 kb olan iki tek iplikli RNA molekülü, 15 HIV proteinini kodlayan 9 gen içerir. Virüsün yapılarını kodlayan diziler, düzenleyici işlevleri yerine getiren uzun terminal tekrarları (LTR -Uzun terminal tekrarları) ile 5'- ve 3'-uçlarında sınırlıdır. Yapısal ve düzenleyici genler kısmen örtüşür. Ana yapısal genler 3-gag, pol ve env'dir. Gag geni, gruba özgü çekirdek antijenlerin - nükleoid ve matris - oluşumunu belirler. Pol geni, DNA polimerazı (ters transkriptaz) ve diğer nükleotid proteinlerini kodlar. env geni, yukarıda bahsedilen zarf proteinlerinin oluşumunu kodlar. Her durumda, birincil gen ürünü işleme tabi tutulur, yani. daha küçük proteinlere parçalanır. Düzenleyici genler, pol ve env genleri (vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat genleri) arasında bulunur ve ayrıca genomun 3'-terminal kısmını (tat ve rev genlerinin parçaları, gen nef) işgal eder. . Düzenleyici genler tarafından kodlanan proteinler, viryonun oluşumu ve hücre ile ilişkisi için önemlidir. Bunlardan en önemli proteinler, bir transkripsiyon transaktivatörü olan tat ve onun negatif düzenleyicisi olan nef'tir (27 kDa). Arızalı nef proteini, hastalık ilerlemesi olmayan HIV ile enfekte "uzun karaciğerlerde" tespit edilir.

Zarf proteinleri gp120 ve gp41, HIV enfeksiyonunun immünolojisi, teşhisi ve AIDS'in immünoterapisine yönelik yaklaşımların geliştirilmesi için çok önemlidir. HIV'in son derece yüksek değişkenliği, menv genomu ile ilişkilidir. Gen, 5 sabit (C) ve beş değişken (V) bölge içerir; ikincisinde, amino asit dizisi bir virüs izolatından diğerine %30-90 oranında değişir. Değişken döngü V3, immünojenisite için özellikle önemlidir. env genindeki mutasyonların sıklığı, döngü başına genom başına 10-4–10-5 olaydır, yani. Gen mutasyonlarının olağan sıklığından 2-3 kat daha yüksek. Molekülün önemli bir kısmı karbonhidrat kalıntıları tarafından işgal edilir.

4.7. İmmün yetmezlikler

Hücrelerin insan immün yetmezlik virüsü ile enfeksiyonu

İnsan hücrelerinin HIV ile enfeksiyon süreci ve müteakip replikasyonu birkaç aşama içerir. Yaşam döngüsünün erken aşamasında, aşağıdaki aşamalar ayırt edilebilir:

– Hücre yüzeyine HIV bağlanması (alım);

– virüsün ve hücrenin zarlarının füzyonu ve virüsün hücreye nüfuz etmesi (füzyon ve "soyunma");

– ters transkripsiyonun başlangıcı; bir ön entegrasyon kompleksinin oluşumu;

– ön entegrasyon kompleksinin nükleoplazmaya taşınması;

– provirüsün hücre genomuna entegrasyonu.

İle HIV yaşam döngüsünün geç evresinin aşamaları şunları içerir:

– viral RNA'nın entegre proviral DNA şablonu üzerinde transkripsiyonu;

– viral RNA'nın sitozole ihracatı;

– viral RNA'nın translasyonu, protein işleme;

– viral partikülün hücre zarı üzerinde toplanması;

– yeni oluşan virionun serbest bırakılması.

Enfeksiyonun ana giriş kapıları, genitoüriner ve sindirim yollarının mukoza zarlarıdır. Virüsün vücuda nüfuz etmesi, mukoza zarının hasar görmesi durumunda büyük ölçüde kolaylaştırılır, ancak bunların yokluğunda bile enfeksiyon mümkündür. Bu durumda virüs, organın lümenine nüfuz eden dendritik hücrelerin süreçleri tarafından yakalanır. Her durumda, dendritik hücreler HIV ile ilk etkileşime giren hücrelerdir. Virüsü, antijen sunumu sırasında dendritik hücrelerin T-lenfositlerle etkileşimi sırasında CD4+ T hücrelerini enfekte ettiği bölgesel lenf düğümüne taşırlar.

HIV'in alınması, virüsün gp120 proteininin trimerinin ve konakçı hücrenin membran glikoproteini CD4'ünün karşılıklı tanınmasından kaynaklanmaktadır. Her iki molekülde de etkileşimlerinden sorumlu bölgeler lokalizedir. gp120 molekülünde, bu bölge C-terminal kısmında bulunur (420-469 artıkları), ayrıca CD4 ve bölge (254-274) ile etkileşim bölgesinin oluşumu için önemli olan 3 bölge daha vardır. CD4 membranına bağlandıktan sonra virüsün hücreye girmesinden sorumludur. CD4 molekülü üzerinde, gp120 bağlanma yeri N-terminali V-domeni (D1) içinde yer alır ve 31-57 ve 81-94 artıklarının dizilerini içerir.

HIV için reseptör CD4 molekülü olduğundan, bu virüsün hedef hücrelerinin spektrumu, ekspresyonu ile belirlenir (Tablo 4.20). Doğal olarak, bunun için ana hedefler CD4+ T-lenfositlerin yanı sıra her iki yardımcı reseptörü (CD4 ve CD8) eksprese eden olgunlaşmamış timositlerdir. Membran üzerinde CD4'ü zayıf bir şekilde eksprese eden dendritik hücreler ve makrofajlar da virüs ile etkili bir şekilde enfekte olur ve aktif üreticileri olarak hizmet eder (dendritik hücrelerde HIV replikasyonu T-lenfositlerdekinden bile daha yüksektir). HIV hedefleri, yüzeyde en az küçük miktarlarda CD4 içeren diğer hücrelerdir - eozinofiller, megakaryositler, endotel hücreleri, bazı epitelyal (timus epiteli, bağırsak M-hücreleri) ve sinir hücreleri (nöronlar, mikroglial hücreler, astrositler, oligodendrositler), spermatozoa , korionallantois hücreleri, çizgili kaslar.

680 4. Bölüm

Tablo 4.20. Edinilmiş immün yetmezlik sendromunda immünolojik parametrelerin durumu

dizin	klinik öncesi	Klinik aşama
		tezahürler
Lenfosit sayısı
	normal veya azaltılmış	başına 200'den az hücre
		1 ul kan
	Normal veya yüksek	normal veya azaltılmış
		(yüzde olabilir
CD4+ /CD8+ oranı
Th1/Th2 oranı	normal veya azaltılmış
sitotoksik aktivite	Artırılmış
iCal T hücreleri
T hücre yanıtı	normal veya azaltılmış	keskin bir şekilde depresif
mitojenler için
	normal veya azaltılmış
antijenemi	üzerinde görünür	Eksik
	2.-8. hafta
Dolaşımdaki antikorlar	Genellikle sonra görünürler	Mevcut
Çözünür faktörler	α-zinciri IL-2R, CD8, TNFR'nin çözünür formları,
dolaşım	β2 -mikroglobulin, neopterin
		Özellik azaltıldı
Lenfoid dokular, asso-	İçerikte erken düşüş	Güçlü bastırma
mukus ile anılan	CD4+ T hücrelerinin baskılanması	T hücreleri, özellikle alt
ty kabukları		CD4+ popülasyonları
doğuştan gelen bağışıklık	normal veya bastırılmış	Bunalımlı

HIV'in hücrelere girmesi için gerekli ek moleküller, ko-reseptörleri 2 kemokin reseptörüdür: CXCR4 (kemokin CXCL12 için reseptör) ve CCR5 (kemokinler CCL4 ve CCL5 için reseptör). Daha az ölçüde, bir yardımcı reseptörün rolü, bir düzineden fazla kemokin reseptöründe bile var. CXCR4, T hücre hatları üzerinde kültürlenen HIV-1 suşları için ve makrofaj hatları üzerinde kültürlenen suşlar için CCR5 (makrofajlar, dendritik hücreler ve ayrıca CD4+ T hücreleri üzerinde bulunur) için bir yardımcı reseptör görevi görür. Bu reseptörlerin her ikisi de, kendileriyle ilişkili G-proteini aracılığıyla hücreye bir sinyal ileten rodopsin benzeri olarak sınıflandırılır (bkz. Bölüm 4.1.1.2). Her iki kemoreseptör etkileşime girer

İle birlikte protein gp120; bu reseptörler için bağlanma bölgesi, CD4 ile etkileşimden sonra gp120 molekülünde açılır (Şekil 4.48). HIV'in farklı izolatları, belirli ko-reseptörler için seçiciliklerinde farklılık gösterir. Resepsiyonda destekleyici rol HIV-2, yapışma molekülleri, özellikle LFA-1 tarafından oynanır. Etkileşimdeki dendritik hücrelerin enfeksiyonu üzerine

İle birlikte HIV, lektin reseptörüne katılır DC İŞARETİ.

4.7. İmmün yetmezlikler

gp120'nin hiperdeğişken bölgeleri

Pirinç. 4.48. Enfeksiyon sırasında virüs ve hedef hücre arasındaki etkileşim şeması. Virüsün hücre içine girmesini sağlayan T hücre reseptör molekülleri ile HIV-1 moleküllerinin etkileşimi için seçeneklerden biri gösterilmiştir.

Koreseptörler, viral zarfın hücre zarı ile füzyonunda önemli bir rol oynar. Virüsün yanında, füzyondaki ana rol gp41 proteini tarafından oynanır. Füzyon (füzyon) ve virüsün "soyulması" aşamalarından sonra, çift sarmallı proviral DNA oluşumu ile ters transkripsiyon sağlayan bir reverstaz kompleksi oluşur.

Viral enzim integrazının yardımıyla cDNA, hücrenin DNA'sına entegre olur ve bir provirüs oluşturur. HIV genlerinin hücresel genoma entegrasyonunun bir özelliği, uygulanması için hücre bölünmesinin gerekli olmamasıdır. Entegrasyonun bir sonucu olarak, genellikle T-hafıza hücrelerini, bir enfeksiyon rezervi görevi gören "uykuda" makrofajları içeren gizli bir enfeksiyon oluşur.

HIV replikasyonu, ağırlıklı olarak veya münhasıran aktive hücrelerde meydana gelir. CD4+ T hücrelerinin aktivasyonu, hem hücresel hem de viral DNA'nın promotörlerine bağlanan transkripsiyon faktörü NF-KB'yi indükler. Hücresel RNA polimeraz, viral RNA'yı kopyalar. Diğerlerinden daha önce, ürünleri virüs replikasyonunda yer alan tat ve rev genleri kopyalanır Tat, viral transkripsiyon oranını önemli ölçüde artıran uzun terminal dizileri (LTR) ile etkileşime giren bir proteindir. Rev, hem eklenmiş hem de eklenmemiş viral mRNA transkriptlerinin çekirdeğinden çıkışı destekleyen bir proteindir. Çekirdekten salınan viral mRNA, yapısal ve düzenleyici proteinlerin sentezi için bir şablon görevi görür. Yapısal proteinler gag, env, pol hücreden tomurcuklanan viral bir partikül oluşturur.

Mitojenler tarafından lenfositlerin uyarılması, HIV replikasyonunu ve sitopatojenik etkisini arttırır. Bu, aktive lenfositlerde ve makrofajlarda indüklenen hücre aktivasyonuna eşlik eden endojen faktörler tarafından kolaylaştırılabilir (NF-KB'den daha önce bahsedilmiştir). Sitokinler, özellikle TNFa ve IL-6 da bu tür faktörler olabilir. Birincisi, HIV genlerinin transkripsiyonunu aktive eder, ikincisi, konakçı hücrelerde HIV ekspresyonunu uyarır. Koloni uyarıcı faktörler GM-CSF ve G-CSF benzer bir etkiye sahiptir. IL-1, IL-2, IL-3 ve IFNy, HIV aktivasyon kofaktörleri olarak işlev görebilir. Adrenal bezlerin glukokortikoid hormonları, HIV genetik programının uygulanmasına katkıda bulunur. IL-4, IL-7 ve IFNa'nın zıt etkileri vardır.

HIV antijenlerine karşı bağışıklık yanıtı

Akut viral enfeksiyon, IFNy sentezleyen antijene özgü CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin nispeten hızlı oluşumu ile karakterize edilir. Bu, kandaki virüsün içeriğinde hızlı bir düşüşe yol açar, ancak kaybolmasına neden olmaz. HIV enfeksiyonuna hücresel yanıt, antijene özgü CD4+ T yardımcılarının ve CD8+ T öldürücülerin oluşumundan oluşur. Sitotoksik CD8+ T hücreleri, geç evreler dışında AIDS boyunca saptanırken, virüse özgü CD4+ T hücreleri, hastalığın yalnızca erken evrelerinde saptanır. CD8+ T öldürücüler, virüs hücreden ayrılmadan önce enfekte olmuş hücreleri öldürür, böylece virüs replikasyonunu kesintiye uğratır. Kan plazmasındaki virüs titresi ile spesifik CD8+ T öldürücülerin sayısı arasında açık bir ters ilişki vardır. CD4+ ve CD8+ antijenine özgü T hücrelerinin proliferatif aktivitesinde bir artış, hastalığın ilerlemesinde bir yavaşlama ile ilişkilidir. Çok sayıda CD8+ T-öldürücü içeren hastalar için hastalığın yavaş ilerlemesi karakteristiktir. CD4+ T hücreleri de virüsün yok edilmesinde önemli bir rol oynar: CD4+ T hücrelerinin HIV antijenlerine karşı proliferatif yanıtı ile virüsün plazmadaki seviyesi arasında bir ilişki vardır. Vireminin ciddiyetinin, IL-2 üretimi ile IFNy'den daha fazla ters orantılı olduğu belirtilmektedir. Kronik viral enfeksiyonda, efektör T hücreleri nicel olarak tutulur, ancak işlevsel olarak değişirler. CD4+ T hücrelerinin IL-2 sentezleme yeteneğinde azalma; CD8+ T-hücreleri tarafından sitotoksik moleküllerin oluşumu zayıflar. CD8+ T hücrelerinin azalmış proliferatif aktivitesinin, CD4+ yardımcıları tarafından IL-2 üretiminin azalmasından kaynaklandığına inanılmaktadır. Antiviral korumanın zayıflaması, CD4+ T hücrelerinin Th2 tipi yardımcılara farklılaşmasıyla kolaylaştırılır. CD8+ sitotoksik T lenfositleri tarafından sentezlenen sitokinlerin spektrumu bile Th2 sitokinlerin baskınlığı ile karakterize edilir.

Zayıflamış bir biçimde de olsa istilacı bir virüse tepki olarak gelişen bağışıklık süreçlerinin, vücudu enfeksiyondan en azından küçük bir ölçüde koruyabileceğini beklemek doğal olurdu. Aslında, bu olursa, o zaman sadece hastalığın ilk döneminde. Ardından, antijene özgü CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin varlığına rağmen yoğun virüs replikasyonu meydana gelir. Bu, epitoplarda değişiklik gösteren virüslerin seçilmesinin bir sonucudur.