Distrofin geninde bir de novo mutasyonun saptanması ve Duchenne musküler distrofisinde tıbbi genetik danışmanlık için önemi (klinik gözlem). tıbbi genetik
BÖLÜM 5 ORGANİZMANIN DEĞİŞKENLİĞİ
BÖLÜM 5 ORGANİZMANIN DEĞİŞKENLİĞİ
ortak veri
Bir organizmanın değişkenliği, bir kişinin genotipik ve fenotipik farklılıklarını belirleyen ve onun genotip ve fenotiplerinin evrimsel çeşitliliğine neden olan genomunun değişkenliğidir (bakınız Bölüm 2 ve 3).
Embriyonun intrauterin gelişimi, embriyo, fetüs, insan vücudunun doğum sonrası gelişimi (bebeklik, çocukluk, ergenlik, ergenlik, yetişkinlik, yaşlanma ve ölüm), birleşme sırasında oluşan ontogenezin genetik programına uygun olarak gerçekleştirilir. anne ve baba genomları (bkz. Bölüm 2 ve 12).
Ontogenez sırasında, bir bireyin organizmasının genomu ve içinde kodlanan bilgiler, çevresel faktörlerin etkisi altında sürekli dönüşümlere uğrar. Genomda ortaya çıkan değişiklikler nesilden nesile aktarılabilir, bu da organizmanın özelliklerinin ve fenotipinin torunlarda değişkenliğine neden olur.
XX yüzyılın başında. Alman zoolog W. Hacker, genotipler ve fenotipler arasındaki ilişkilerin ve ilişkilerin araştırılmasına ve bunların değişkenliğinin analizine ayrılmış genetiğin yönünü seçti ve buna şöyle dedi: fenogenetik.
Şu anda, fenogenetik iki değişkenlik sınıfını ayırt eder: nesilden nesile aktarılmayan kalıtsal olmayan (veya modifikasyon) ve nesilden nesile aktarılan kalıtsal.
Buna karşılık, kalıtsal değişkenlik de iki sınıfta olabilir: birleştirici (rekombinasyon) ve mutasyonel. Birinci sınıfın değişkenliği üç mekanizma tarafından belirlenir: döllenme sırasında gametlerin rastgele karşılaşmaları; çaprazlama veya mayotik rekombinasyon (mayoz bölünmenin ilk bölümünün profazında homolog kromozomlar arasında eşit bölümlerin değişimi); Mitoz ve mayoz bölünme sırasında yavru hücrelerin oluşumu sırasında homolog kromozomların bölünme kutuplarına bağımsız olarak ayrılması. ikinci değişkenlik
sınıf, nokta, kromozom ve genomik mutasyonlardan kaynaklanmaktadır (aşağıya bakınız).
Bir organizmanın bireysel gelişiminin farklı aşamalarında çeşitli sınıfları ve değişkenlik türlerini sırayla ele alalım.
Gametlerin döllenmesi sırasındaki değişkenlik ve yeni oluşan organizmanın genomunun işleyişinin başlangıcı
Anne ve baba genomları birbirinden ayrı işlev göremez.
Bir zigotta birleşen sadece iki ebeveyn genomu, biyolojik maddenin özelliklerinden biri olan moleküler yaşamın ortaya çıkmasını, yeni bir niteliksel durumun ortaya çıkmasını sağlar.
Şek. 23, gametlerin döllenmesi sırasında iki ebeveyn genomunun etkileşiminin sonuçlarını gösterir.
Döllenme formülüne göre: zigot \u003d yumurta + sperm, zigot gelişiminin başlangıcı, iki haploid ebeveyn gamet seti buluştuğunda bir çift (diploid) oluşum anıdır. İşte o zaman moleküler yaşam doğar ve önce zigotun genotipinin genlerinin ifadesine, sonra ondan ortaya çıkan yavru somatik hücrelerin genotiplerine dayanan ardışık reaksiyonlar zinciri başlatılır. Tüm vücut hücrelerinin genotiplerinin bileşimindeki bireysel genler ve gen grupları, genetik ontogenez programının uygulanması sırasında “açılmaya” ve “kapanmaya” başlar.
Devam eden olaylarda başrol, çekirdek ve sitoplazmada çekirdeklenme için gerekli her şeye sahip olan yumurtaya aittir.
Pirinç. 23. Gametlerin döllenmesi sırasında iki ebeveyn genomunun etkileşiminin sonuçları (sırasıyla www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; www.vetfac.nsau.edu.ru adresinden resimler)
yaşamın devamı ve yaşamın devamı, çekirdeğin ve sitoplazmanın yapısal ve işlevsel bileşenleri (öz biyolojik anaerkillik). Spermatozoon ise DNA içerir ve sitoplazmanın bileşenlerini içermez. Yumurta hücresine nüfuz eden spermin DNA'sı, DNA'sı ile temas eder ve böylece zigotta organizmanın yaşamı boyunca işlev gören ana moleküler mekanizma “açılır”: iki ebeveyn genomunun DNA-DNA etkileşimi . Kesin olarak konuşursak, genotip aktive edilir, anne ve baba kaynaklı DNA'nın nükleotit dizilerinin yaklaşık olarak eşit parçaları ile temsil edilir (sitoplazmanın mtDNA'sı dikkate alınmadan). Söyleneni basitleştirelim: zigotta moleküler yaşamın başlangıcı, yumurtanın iç ortamının (homeostazisi) sabitliğinin ihlalidir ve çok hücreli bir organizmanın sonraki tüm moleküler yaşamı, maruz kalan homeostaziyi geri kazanma arzusudur. çevresel faktörlere veya iki karşıt durum arasındaki dengeye: istikrar tek taraf ve değişkenlik diğeriyle birlikte. Bir organizmanın ontogenez sürecinde moleküler yaşamının ortaya çıkışını ve sürekliliğini belirleyen neden-sonuç ilişkileridir.
Şimdi dikkatimizi, evrimin bir ürünü olarak organizmanın genomunun değişkenliğinin sonuçlarına ve önemine çevirelim. İlk olarak, vücudun tüm hücrelerinin, dokularının, organlarının ve sistemlerinin zigot veya ana hücresinin genotipinin benzersizliği sorusunu düşünün.
Döllenmenin kendisi tesadüfen gerçekleşir: bir dişi gamet, erkek ejakülatında bulunan 200-300 milyon spermatozoadan yalnızca bir erkek gamet tarafından döllenir. Her yumurtanın ve her spermin birbirinden birçok genotipik ve fenotipik özellikle ayırt edildiği açıktır: bileşim ve kombinasyonlarda değişmiş veya değişmemiş genlerin varlığı (kombinatif değişkenliğin sonuçları), farklı DNA nükleotid dizileri dizileri, farklı boyutlar , şekiller, fonksiyonel aktivite (hareketlilik), gametlerin olgunluğu, vb. Herhangi bir gametin genomunun benzersizliği ve dolayısıyla zigotun ve tüm organizmanın genotipi hakkında konuşmayı mümkün kılan bu farklılıklardır: rastgele gametlerin döllenmesi, bir bireyin genetik olarak benzersiz bir organizmasının doğumunu sağlar.
Başka bir deyişle, bir kişinin moleküler yaşamı (genel olarak biyolojik bir varlığın yaşamının yanı sıra) bir "kader hediyesi" veya isterseniz "ilahi bir armağan"dır, çünkü belirli bir birey yerine aynı
olasılık genetik olarak farklı doğabilir - kardeşleri.
Şimdi kalıtsal materyalin stabilitesi ve değişkenliği arasındaki denge hakkındaki muhakememize devam edelim. Geniş anlamda, böyle bir dengeyi korumak, kalıtsal materyalin stabilitesinin iç (homeostaz) ve dış çevresel faktörlerin (reaksiyon hızı) etkisi altında aynı anda korunması ve değiştirilmesidir (dönüşümüdür). Homeostaz, iki genomun birleşmesi nedeniyle genotipe bağlıdır (bkz. Şekil 23). Reaksiyon hızı, genotipin çevresel faktörlerle etkileşimi ile belirlenir.
Norm ve reaksiyon aralığı
Bir organizmanın çevresel faktörlere karşı gösterdiği özel tepkiye ne ad verilir? tepki normu. Bireysel özelliklerin ve tüm organizmanın fenotipinin geliştirilmesinden ve çeşitli modifikasyonlardan sorumlu olan genler ve genotiptir. Aynı zamanda, fenotipte genotipin tüm olasılıklarının gerçekleşmesinden çok uzak; fenotip - belirli bir (birey için) genotipin belirli çevresel koşullarda uygulanması durumu. Bu nedenle, örneğin, tamamen aynı genotiplere (ortak genlerin %100'ü) sahip olan monozigotik ikizler arasında, ikizler farklı çevresel koşullarda büyürlerse gözle görülür fenotipik farklılıklar ortaya çıkar.
Reaksiyon hızı dar veya geniş olabilir. İlk durumda, bireysel bir özelliğin (fenotip) kararlılığı, neredeyse çevrenin etkisinden bağımsız olarak korunur. Dar bir reaksiyon normuna sahip gen örnekleri veya plastik olmayan genler kan grupları, göz rengi, kıvırcık saç vb. antijenlerin sentezini kodlayan genler olarak görev yaparlar. Etkileri her (yaşamla uyumlu) dış koşullarda aynıdır. İkinci durumda, bireysel bir özelliğin (fenotip) kararlılığı, çevrenin etkisine bağlı olarak değişir. Geniş yanıt oranına sahip genlere bir örnek veya plastik genler- kandaki eritrosit sayısını kontrol eden genler (yokuş yukarı gidenler ve dağdan inen insanlar için farklıdır). Geniş bir reaksiyon hızının başka bir örneği, vücutta ultraviyole radyasyona maruz kalma yoğunluğu ve süresi ile ilişkili cilt rengindeki (güneş yanığı) bir değişikliktir.
Bahsederken reaksiyon aralığı, bağlı olarak bir bireyde (genotipinde) ortaya çıkan fenotipik farklılıklar akılda tutulmalıdır.
organizmanın içinde bulunduğu "tükenmiş" veya "zenginleştirilmiş" çevresel koşullar. I.I.'nin tanımına göre. Schmalhausen (1946), "kalıtsal olan özellikler değil, organizmaların varoluş koşullarındaki değişikliklere tepkilerinin normudur."
Bu nedenle, reaksiyonun normu ve aralığı, çevresel koşullar değiştiğinde organizmanın genotipik ve fenotipik değişkenliğinin sınırlarıdır.
Ayrıca genlerin ve genotipin fenotipik tezahürünü etkileyen iç faktörlerden bireyin cinsiyeti ve yaşının da bir miktar önemli olduğu belirtilmelidir.
Özelliklerin ve fenotiplerin gelişimini belirleyen dış ve iç faktörler, genler ve genotip, moleküller arası mekanizmalar (DNA-DNA) ve ebeveyn genomları arasındaki intergenik etkileşimler ve çevresel faktörler dahil olmak üzere bölümde belirtilen üç ana faktör grubuna dahil edilir.
Bir organizmanın çevresel koşullara uyumunun (ontojeninin temeli) temeli kuşkusuz onun genotipidir. Özellikle patolojik genlerin ve çevresel faktörlerin olumsuz etkilerinin baskılanmasını sağlamayan genotipli bireyler, istenmeyen etkilerin baskılandığı bireylere göre daha az yavru bırakır.
Daha canlı organizmaların genotiplerinin, "zararlı" genlerin etkisini, onların yerine normal tipteki alellerin baskın hale geleceği şekilde baskılayan özel genler (değiştirici genler) içermesi muhtemeldir.
kalıtsal olmayan değişkenlik
Genetik materyalin kalıtsal olmayan değişkenliğinden bahsetmişken, yine geniş bir reaksiyon normu örneğini ele alalım - ultraviyole radyasyonun etkisi altında cildin renginde bir değişiklik. “Güneş yanığı” nesilden nesile aktarılmaz, yani. kalıtsal değildir, ancak oluşumunda plastik genler rol oynar.
Aynı şekilde, yanık hastalığı, donma, zehirlenme ve tek başına çevresel faktörlerin etkisinin neden olduğu diğer birçok belirti durumunda yaralanmaların sonuçları, dokularda ve mukoza zarlarında meydana gelen sikatrisyel değişiklikler kalıtsal değildir. Aynı zamanda, kalıtsal olmayan değişiklik veya modifikasyonların kalıtsal ile ilişkili olduğu vurgulanmalıdır.
belirli bir organizmanın doğal özellikleri, çünkü belirli çevresel koşullarda belirli bir genotipin arka planına karşı oluşturulurlar.
Kalıtsal birleşimsel değişkenlik
Bölümün başında belirtildiği gibi, döllenme sırasında gametlerin rastgele buluşması mekanizmasına ek olarak, birleştirici değişkenlik, mayoz bölünmenin ilk bölümünde çaprazlama ve yavru oluşumu sırasında kromozomların bölünme kutuplarına bağımsız olarak ayrılma mekanizmalarını içerir. mitoz ve mayoz sırasında hücreler (bkz. Bölüm 9).
Mayoz bölünmenin ilk bölümünde çaprazlama
Mekanizma aracılığıyla karşıya geçmek genlerin bir kromozomla bağlantısı, baba ve anne kaynaklı genlerin karıştırılmasının (değişiminin) bir sonucu olarak mayoz bölünmenin ilk bölümünün profazında düzenli olarak bozulur (Şekil 24).
XX yüzyılın başında. T.Kh üzerindeki geçişin açılışında. Morgan ve öğrencileri, iki gen arasındaki çaprazlamanın sadece bir değil, aynı zamanda iki, üç (sırasıyla, ikili ve üçlü çaprazlama) ve daha fazla noktada meydana gelebileceğini öne sürdüler. Değişim noktalarının hemen bitişiğindeki alanlarda geçiş bastırma not edildi; bu bastırma denir parazit yapmak.
Sonunda hesapladılar: bir erkek mayoz için 39 ila 64 kiazma veya rekombinasyon ve bir dişi mayoz için - 100'e kadar kiazma vardır.
Pirinç. 24. Mayoz bölünmenin ilk bölümünde geçiş şeması (Shevchenko V.A. ve diğerleri, 2004'e göre):
a - mayoz bölünmeden önce homolog kromozomların kardeş kromatitleri; b - pakiten sırasındalar (spiralizasyonları görünür); c - diploten ve diakinezi sırasındadırlar (oklar kiazma üzerinden geçiş veya değişim bölgelerini gösterir)
Sonuç olarak, çaprazlama sırasında genlerin kromozomlarla bağlantısının sürekli olarak koptuğu sonucuna vardılar.
Geçişi Etkileyen Faktörler
Çapraz geçiş, vücutta birçok gen tarafından hem doğrudan hem de mayoz ve hatta mitoz sırasında hücrelerin fizyolojik durumu aracılığıyla kontrol edilen düzenli genetik süreçlerden biridir.
Geçişi etkileyen faktörler şunları içerir:
Homo ve heterogametik seks (bizim bahsettiğimiz mitotik geçiş Drosophila ve ipekböceği gibi ökaryotların erkek ve dişilerinde); bu nedenle, Drosophila'da çaprazlama normal şekilde ilerler; ipekböceğinde - ya normaldir ya da yoktur; insanlarda, karışık (“üçüncü”) cinsiyete ve özellikle erkek ve dişi hermafroditizmde cinsiyet gelişimindeki anomalilerde çapraz geçişin rolüne dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 16);
Kromatin yapısı; kromozomların farklı kısımlarındaki geçiş sıklığı, heterokromatik (sentromerik ve telomerik bölgeler) ve ökromatik bölgelerin dağılımından etkilenir; özellikle, pericentromerik ve telomerik bölgelerde, geçiş sıklığı azalır ve geçiş sıklığı ile belirlenen genler arasındaki mesafe, gerçek olana karşılık gelmeyebilir;
Vücudun fonksiyonel durumu; yaş arttıkça kromozom sarmalının derecesi ve hücre bölünme hızı değişir;
Genotip; geçiş sıklığını artıran veya azaltan genleri içerir; İkincisinin “dolapları”, zigotendeki kromozomların normal konjugasyonunu engelleyen kromozomal yeniden düzenlemelerdir (inversiyonlar ve translokasyonlar);
Eksojen faktörler: sıcaklığa maruz kalma, iyonlaştırıcı radyasyon ve konsantre tuz çözeltileri, kimyasal mutajenler, ilaçlar ve hormonlar, kural olarak, geçiş sıklığını arttırır.
Mayotik ve mitotik geçiş ve CHO sıklığı bazen ilaçların, kanserojenlerin, antibiyotiklerin ve diğer kimyasal bileşiklerin mutajenik etkisini yargılamak için kullanılır.
Eşit olmayan geçiş
Nadir durumlarda, geçiş sırasında kardeş kromatitlerin asimetrik noktalarında kırılmalar gözlenir ve bunlar değişir.
eşit olmayan bölümlerle ayrılır - bu eşit olmayan çaprazlama
Aynı zamanda, mitoz sırasında homolog kromozomların mitotik konjugasyonu (yanlış eşleşme) gözlendiğinde ve kardeş olmayan kromatitler arasında rekombinasyon meydana geldiğinde vakalar tarif edilir. Bu fenomene denir gen dönüşümü.
Bu mekanizmanın önemi fazla tahmin edilemez. Örneğin, yan tekrarlar boyunca homolog kromozomların yanlış eşleşmesinin bir sonucu olarak, PMP22 genini içeren kromozom bölgesinin ikiye katlanması (duplikasyon) veya kaybı (silinmesi) meydana gelebilir ve bu da kalıtsal otozomal dominant motor-duyusal nöropatinin gelişmesine yol açacaktır. Charcot-Marie-Tooth.
Eşit olmayan çaprazlama, mutasyonların meydana gelmesinin mekanizmalarından biridir. Örneğin, periferik protein miyelin, kromozom 17 üzerinde bulunan ve yaklaşık 1.5 milyon bp uzunluğa sahip olan PMP22 geni tarafından kodlanır. Bu gen, yaklaşık 30 kb uzunluğunda iki homolog tekrarla çevrilidir. (tekrarlar genin yan taraflarında bulunur).
Özellikle psödojenlerde eşit olmayan çaprazlama sonucu birçok mutasyon meydana gelir. Daha sonra ya bir alelin bir parçası başka bir alele aktarılır ya da bir psödojen parçası bir gene aktarılır. Örneğin, adrenogenital sendrom veya konjenital adrenal hiperplazide bir psödojen sekansı 21-hidroksilaz genine (CYP21B) transfer edildiğinde benzer bir mutasyon kaydedilir (bkz. Bölüm 14 ve 22).
Ek olarak, eşit olmayan çaprazlama sırasındaki rekombinasyonlar nedeniyle, HLA sınıf I antijenlerini kodlayan genlerin çoklu alelik formları oluşturulabilir.
Mitoz ve mayoz bölünme sırasında yavru hücrelerin oluşumu sırasında homolog kromozomların bölünme kutuplarına bağımsız olarak ayrılması
Somatik hücrenin mitozundan önceki replikasyon süreci nedeniyle, DNA'nın nükleotid dizilerinin toplam sayısı iki katına çıkar. Bir çift homolog kromozomun oluşumu, iki baba ve iki anne kromozomundan gelir. Bu dört kromozom iki yavru hücreye dağıtıldığında, hücrelerin her biri bir baba ve bir anne kromozomu alacak (her bir kromozom çifti için), ancak ikisinden hangisinin birinci veya ikinci olduğu bilinmiyor. Meydana gelmek
homolog kromozomların rastgele dağılımı. Hesaplaması kolaydır: 23 çift kromozomun çeşitli kombinasyonları nedeniyle, toplam yavru hücre sayısı 2 23 veya 8 milyondan fazla (8 χ 10 6) kromozom kombinasyonu varyantı ve üzerlerinde bulunan gen olacaktır. Sonuç olarak, kromozomların yavru hücrelere rastgele dağılımıyla, her birinin kendine özgü karyotipi ve genotipi olacaktır (sırasıyla kromozom ve genlerin kombinasyonunun kendi versiyonu). Kromozomların yavru hücrelere patolojik dağılımı olasılığı da not edilmelidir. Örneğin, yalnızca bir (baba veya anne kaynaklı) X kromozomuna sahip iki yavru hücreden birine çarpmak monozomiye (Shereshevsky-Turner sendromu, karyotip 45, XO), üç özdeş otozoma çarpmak trizomiye yol açacaktır (Down sendromları, 47, XY ,+21; Patau, 47,XX,+13 ve Edwads, 47,XX,+18; ayrıca bkz. bölüm 2).
Bölüm 5'te belirtildiği gibi, iki babadan veya iki anneden köken alan kromozom aynı anda bir yavru hücreye girebilir - bu belirli bir kromozom çifti için tek ebeveynli izodizomidir: Silver-Russell sendromları (iki anne kromozomu 7), Beckwith-Wiedemann (iki baba kromozomu 11), Angelman (iki baba kromozomu 15), Prader-Willi (iki anne kromozomu 15). Genel olarak, kromozom dağılım bozukluklarının hacmi, insanlarda tüm kromozomal bozuklukların %1'ine ulaşır. Bu bozukluklar, insan karyotipleri, genotipleri ve fenotiplerinden oluşan bir popülasyon çeşitliliği yarattıkları için büyük evrimsel öneme sahiptir. Ayrıca, her patolojik varyant, benzersiz bir evrim ürünüdür.
İkinci mayotik bölünme sonucunda 4 yavru hücre oluşur. Her biri 23 kromozomun tamamından bir anne veya baba kromozomu alacaktır.
Daha sonraki hesaplamalarımızda olası hatalardan kaçınmak için, bunu bir kural olarak alacağız: ikinci mayotik bölünmenin bir sonucu olarak, 8 milyon erkek gamet çeşidi ve 8 milyon dişi gamet çeşidi de oluşur. O zaman, iki gamet bir araya geldiğinde üzerlerinde bulunan kromozom ve gen kombinasyonlarının varyantlarının toplam hacmi nedir sorusunun cevabı şudur: 2 46 veya 64 χ 10 12 , yani. 64 trilyon.
İki gametin buluşmasında böyle (teorik olarak mümkün) sayıda genotipin oluşumu, genotiplerin heterojenliğinin anlamını açıkça açıklar.
Birleştirici değişkenliğin değeri
Kombinatif değişkenlik sadece kalıtsal materyalin heterojenliği ve benzersizliği için değil, aynı zamanda DNA molekülünün her iki zinciri de hasar gördüğünde stabilitesinin restorasyonu (onarımı) için önemlidir. Bir örnek, onarılmamış bir lezyonun karşısında tek sarmallı bir DNA boşluğunun oluşmasıdır. Ortaya çıkan boşluk, onarıma normal bir DNA zinciri dahil edilmeden hatasız bir şekilde düzeltilemez.
mutasyonel değişkenlik
Kombinatif değişkenliğin bir sonucu olarak genotiplerin ve fenotiplerin benzersizliği ve heterojenliğinin yanı sıra, kalıtsal mutasyon değişkenliği ve sonuçta ortaya çıkan genetik heterojenlik, insan genomunun ve fenomeninin değişkenliğine büyük bir katkı sağlar.
DNA nükleotid dizilerindeki varyasyonlar, mutasyonlar ve genetik polimorfizm olarak ikiye ayrılabilir (bkz. Bölüm 2). Aynı zamanda, eğer genotip heterojenliği, genom değişkenliğinin sabit (normal) bir özelliği ise, o zaman mutasyonel değişkenlik- bu genellikle onun patolojisidir.
Genomun patolojik değişkenliği lehine, örneğin, eşit olmayan geçiş, kromozomların yavru hücrelerin oluşumu sırasında bölünme kutuplarına yanlış ayrılması, genetik bileşiklerin ve alelik serilerin varlığı tanıklık eder. Başka bir deyişle, kalıtsal birleştirici ve mutasyonel değişkenlik, insanlarda önemli genotipik ve fenotipik çeşitlilik ile kendini gösterir.
Terminolojiyi netleştirelim ve mutasyon teorisinin genel sorularını ele alalım.
MUTASYON TEORİSİNİN GENEL SORULARI
mutasyon kalıtsal materyalin ve onun sentezlediği proteinlerin yapısal organizasyonunda, miktarında ve/veya işleyişinde bir değişiklik olması. Bu kavram ilk olarak Hugh de Vries tarafından önerildi.
1901-1903'te Mutasyonların temel özelliklerini tanımladığı "Mutasyon Teorisi" adlı çalışmasında. Bunlar:
Aniden ortaya çıkmak;
Nesilden nesile aktarılan;
Baskın tip (heterozigot ve homozigotlarda kendini gösterir) ve çekinik tipte (homozigotlarda kendini gösterir);
Yönlendirilmemiş ("herhangi bir yeri mutasyona uğratarak", küçük değişikliklere neden olur veya hayati belirtileri etkiler);
Fenotipik tezahüre göre, zararlıdırlar (çoğu mutasyon), faydalıdırlar (son derece nadirdir) veya kayıtsızdırlar;
Somatik ve germ hücrelerinde bulunur.
Ayrıca, aynı mutasyonlar tekrar tekrar meydana gelebilir.
mutasyon süreci veya mutajenez, mutajenlerin etkisi altında sürekli devam eden bir mutasyon oluşumu süreci vardır - kalıtsal materyale zarar veren çevresel faktörler.
Öncelikle sürekli mutajenez teorisi 1889'da St. Petersburg Üniversitesi'nden bir Rus bilim adamı tarafından önerildi S.I. Korzhinsky, "Heterogenesis ve Evrim" adlı kitabında.
Günümüzde yaygın olarak inanıldığı gibi, mutasyonlar, görünür dış nedenler olmaksızın kendiliğinden kendini gösterebilir, ancak hücre ve organizmadaki iç koşulların etkisi altında, bunlar kendiliğinden mutasyonlar veya spontan mutajenez.
Fiziksel, kimyasal veya biyolojik nitelikteki dış etkenlere maruz kalmanın yapay olarak neden olduğu mutasyonlar, indüklenmiş mutasyonlardır veya indüklenen mutajenez.
En yaygın mutasyonlar denir büyük mutasyonlar(örneğin, Duchenne-Becker miyodistrofi, kistik fibroz, orak hücreli anemi, fenilketonüri, vb. için genlerdeki mutasyonlar). Artık, en önemlilerini otomatik olarak tanımlamanıza izin veren ticari kitler oluşturulmuştur.
Yeni oluşan mutasyonlara yeni mutasyonlar veya mutasyonlar denir. de novo.Örneğin bunlar, akondroplazi (vakaların %10'u ailesel formlardır), Recklinghausen tip I nörofibromatozis (%50-70'i ailesel formlardır), Alzheimer hastalığı, Huntington koresi gibi bir dizi otozomal dominant hastalığın altında yatan mutasyonları içerir.
Bir genin (özellik) normal durumundan patolojik bir duruma mutasyonlar denir. dümdüz.
Bir genin (özellik) patolojik durumundan normal duruma mutasyonlara ters veya geri dönüşler.
Tersine çevirme yeteneği ilk olarak 1935'te N.V. Timofeev-Ressovsky.
Birincil mutant fenotipini baskılayan bir gendeki müteakip mutasyonlara denir. kırıcı. bastırma olabilir intragenik(proteinin fonksiyonel aktivitesini eski haline getirir; amino asit orijinaline karşılık gelmez, yani gerçek bir tersinirlik yoktur) ve ekstragenik(tRNA'nın yapısı değişir, bunun sonucunda mutant tRNA, polipeptidde kusurlu üçlü tarafından kodlanan amino asit yerine başka bir amino asit içerir).
Somatik hücrelerdeki mutasyonlara denir. somatik mutasyonlar. Patolojik hücre klonları (bir dizi patolojik hücre) oluştururlar ve vücutta normal ve patolojik hücrelerin aynı anda bulunması durumunda, hücresel mozaizme yol açarlar (örneğin, Albright'ın kalıtsal osteodistrofisinde, hastalığın ekspresyonu aşağıdakilere bağlıdır: anormal hücre sayısı).
Somatik mutasyonlar ailesel veya sporadik (ailesel olmayan) olabilir. Malign neoplazmların gelişiminin ve erken yaşlanma süreçlerinin temelini oluştururlar.
Daha önce, somatik mutasyonların kalıtsal olmadığı bir aksiyom olarak kabul edildi. Son yıllarda, somatik hücrelerdeki mutasyonlarla kendini gösteren çok faktörlü formların %90'ının ve monogenik kanser türlerinin %10'unun kalıtsal yatkınlığın nesilden nesile geçişi kanıtlanmıştır.
Germ hücrelerindeki mutasyonlara denir germ hattı mutasyonları. Somatik mutasyonlardan daha az yaygın olduklarına, tüm kalıtsal ve bazı konjenital hastalıkların temelini oluşturduklarına, nesilden nesile aktarıldığına ve ayrıca ailesel ve sporadik olabileceğine inanılmaktadır. Genel mutajenezin en çok çalışılan alanı fizikseldir ve özellikle, radyasyon mutagenezi. Herhangi bir iyonlaştırıcı radyasyon kaynağı insan sağlığına zararlıdır, kural olarak güçlü bir mutajenik, teratojenik ve kanserojen etkiye sahiptirler. Tek doz ışınlamanın mutajenik etkisi, kronik ışınlamaya göre çok daha yüksektir; 10 rad'lık bir radyasyon dozu, insanlarda mutasyon oranını ikiye katlar. İyonlaştırıcı radyasyonun mutasyonlara neden olabileceği kanıtlanmıştır.
kalıtsal (doğuştan) ve onkolojik hastalıklara ve ultraviyole - DNA replikasyon hatalarını indüklemek için.
En büyük tehlike kimyasal mutajenez. Dünyada yaklaşık 7 milyon kimyasal bileşik var. Ülke ekonomisinde, üretimde ve günlük yaşamda sürekli olarak yaklaşık 50-60 bin kimyasal kullanılmaktadır. Her yıl yaklaşık bin yeni bileşik uygulamaya giriyor. Bunların %10'u mutasyonları indükleyebilir. Bunlar, herbisitler ve pestisitler (aralarındaki mutajenlerin oranı% 50'ye ulaşır) ve ayrıca bir dizi ilaçtır (bazı antibiyotikler, sentetik hormonlar, sitostatikler, vb.).
Hala var biyolojik mutajenez. Biyolojik mutajenler şunları içerir: aşıların ve serumların yabancı proteinleri, virüsler (su çiçeği, kızamıkçık, çocuk felci, herpes simpleks, AIDS, ensefalit) ve DNA, eksojen faktörler (protein beslenmesindeki eksiklik), histamin bileşikleri ve türevleri, steroid hormonları (endojen faktörler) ). Harici mutajenlerin etkisini arttırın komütojenler(toksinler).
Genetik tarihinde, genler ve özellikler arasındaki ilişkilerin önemine dair birçok örnek vardır. Bunlardan biri mutasyonların fenotipik etkilerine göre sınıflandırılmasıdır.
Fenotipik etkilerine göre mutasyonların sınıflandırılması
Mutasyonların bu sınıflandırması ilk olarak 1932'de G. Möller tarafından önerildi. Sınıflandırmaya göre tahsis edildi:
amorf mutasyonlar. Bu, anormal alel normal alel ile karşılaştırıldığında aktif olmadığı için anormal alel tarafından kontrol edilen özelliğin oluşmadığı bir durumdur. Bu mutasyonlar, albinizm genini (11q14.1) ve yaklaşık 3000 otozomal çekinik hastalığı içerir;
antimorfik mutasyonlar. Bu durumda, patolojik alel tarafından kontrol edilen özelliğin değeri, normal alel tarafından kontrol edilen özelliğin değerinin tersidir. Bu mutasyonlar yaklaşık 5-6 bin otozomal dominant hastalık genini içerir;
hipermorfik mutasyonlar. Böyle bir mutasyon durumunda, patolojik alel tarafından kontrol edilen özellik, normal alel tarafından kontrol edilen özellikten daha belirgindir. Örnek - goethe-
genom kararsızlığı hastalık genlerinin rozigos taşıyıcıları (bkz. Bölüm 10). Sayıları dünya nüfusunun yaklaşık% 3'ü (neredeyse 195 milyon kişi) ve hastalıkların sayısı 100 nozolojiye ulaşıyor. Bu hastalıklar arasında: Fanconi anemi, ataksi telenjiektazi, pigment kseroderma, Bloom sendromu, progeroid sendromlar, birçok kanser türü vb. Aynı zamanda, bu hastalıklar için genlerin heterozigot taşıyıcılarında kanser sıklığı 3-5 kat daha fazladır. normdan ve hastaların kendilerinde ( bu genler için homozigotlar) kanser insidansı normalden on kat daha yüksektir.
hipomorfik mutasyonlar. Bu, patolojik bir alel tarafından kontrol edilen bir özelliğin ifadesinin, normal bir alel tarafından kontrol edilen bir özelliğe kıyasla zayıfladığı bir durumdur. Bu mutasyonlar, pigment sentezi genlerindeki (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22) mutasyonları ve 3000'den fazla formdaki mutasyonları içerir. otozomal çekinik hastalıklar.
neomorfik mutasyonlar. Böyle bir mutasyona, patolojik alel tarafından kontrol edilen özelliğin normal alel tarafından kontrol edilen özelliğe kıyasla farklı (yeni) bir kalitede olduğu söylenir. Örnek: yabancı antijenlerin vücuda girmesine yanıt olarak yeni immünoglobulinlerin sentezi.
G. Möller'in sınıflandırmasının kalıcı öneminden bahsederken, yayınlanmasından 60 yıl sonra, nokta mutasyonların fenotipik etkilerinin, protein gen ürününün yapısı ve/veya düzeyi üzerindeki etkilerine bağlı olarak farklı sınıflara ayrıldığı belirtilmelidir. onun ifadesinden.
Özellikle Nobel ödüllü Victor McKusick (1992), bir proteindeki amino asit dizisini değiştiren mutasyonları tanımladı. Monogenik hastalık vakalarının %50-60'ının ortaya çıkmasından sorumlu oldukları ve kalan mutasyonların (vakaların %40-50'si) gen ekspresyonunu etkileyen mutasyonlar olduğu ortaya çıktı.
Proteinin amino asit bileşimindeki bir değişiklik, örneğin, betaglobin genindeki mutasyonlar nedeniyle methemoglobinemi veya orak hücreli anemi vakalarında patolojik bir fenotipte kendini gösterir. Sırayla, genin normal ekspresyonunu etkileyen mutasyonlar izole edildi. Gen ürününün miktarında bir değişikliğe yol açarlar ve bir veya başka bir proteinin eksikliği ile ilişkili fenotipler ile kendini gösterirler, örneğin,
durumlarda hemolitik anemi, otozomlarda lokalize olan genlerin mutasyonlarından kaynaklanır: 9q34.3 (adenilat kinaz eksikliği); 12p13.1 (trioz fosfat izomeraz eksikliği); 21q22.2 (fosfofruktokinaz eksikliği).
Mutasyonların W. McKusick (1992) tarafından sınıflandırılması, elbette, yeni nesil bir sınıflandırmadır. Aynı zamanda, yayınlanmasının arifesinde, kalıtsal materyalin organizasyon düzeyine bağlı olarak mutasyonların sınıflandırılması yaygın olarak kabul edildi.
Kalıtsal materyalin organizasyon düzeyine bağlı olarak mutasyonların sınıflandırılması
Sınıflandırma aşağıdakileri içerir.
nokta mutasyonları(farklı noktalarında genin yapısının ihlali).
Kesin konuşmak gerekirse, nokta mutasyonları, bir genin nükleotidlerindeki (bazlarındaki) değişiklikleri içerir ve bunlar tarafından sentezlenen protein ürünlerinin miktarında ve kalitesinde bir değişikliğe yol açar. Bazlardaki değişiklikler, genlerin düzenleyici bölgelerindeki (promoter, poliadenilasyon bölgesi) ve ayrıca genlerin kodlayan ve kodlamayan bölgelerindeki (eksonlar ve intronlar, ekleme siteleri). Baz ikameleri üç tip mutant kodona yol açar: yanlış anlamlı mutasyonlar, nötr mutasyonlar ve anlamsız mutasyonlar.
Nokta mutasyonları, basit Mendel özellikleri olarak kalıtılır. Yaygındırlar: 200-2000 doğumda 1 vaka primer hemokromatoz, polipoz olmayan kolon kanseri, Martin-Bell sendromu ve kistik fibrozdur.
Son derece nadir (1:1.500.000) nokta mutasyonu, bir adenosin deaminaz eksikliğinden kaynaklanan ciddi kombine immün yetmezliktir (SCID). Bazen nokta mutasyonlar, mutajenlerin etkisi altında değil, DNA replikasyonundaki hatalar olarak oluşur. Aynı zamanda hücre onarım sistemleri yardımı ile hemen hemen düzeltildikleri için frekansları 1:10 5 -1:10 10'u geçmez.
yapısal mutasyonlar veya kromozom sapmaları (kromozomların yapısını ihlal eder ve yeni gen bağlantı gruplarının oluşumuna yol açar). Bunlar, kalıtsal materyalin silinmeleri (kayıplar), kopyalar (ikilemeler), yer değiştirmeler (hareketler), ters çevirmeler (180° döndürme) veya eklemelerdir (eklemeler). Bu tür mutasyonlar somatik
hücreler (kök hücreler dahil). Sıklıkları 1700 hücre bölünmesi başına 1'dir.
Yapısal mutasyonların neden olduğu bir takım sendromlar bilinmektedir. En ünlü örnekler: "Kedi ağlaması" sendromu (karyotip: 46, XX, 5p-), Wolff-Hirschhorn sendromu (46, XX, 4p-), Down sendromunun translokasyon formu (karyotip: 47, XY, t (14). ; 21) ).
Başka bir örnek lösemidir. Meydana geldiklerinde, sözde ayrılma (genin yapısal kısmı ile promotör bölgesi arasındaki translokasyon) sonucunda gen ekspresyonunun ihlali meydana gelir ve bu nedenle protein sentezi bozulur.
genomik(sayısal) mutasyonlar- kromozom sayısının veya parçalarının ihlali (tüm kromozomları veya parçalarını ekleyerek veya kaybederek yeni genomların veya parçalarının ortaya çıkmasına neden olur). Bu mutasyonların kökeni, mitoz veya mayozda kromozomların ayrılmamasından kaynaklanmaktadır.
İlk durumda, bunlar aneuploidler, bölünmemiş sitoplazmalı tetraploidler, 6, 8, 10 çift kromozomlu veya daha fazla poliploidlerdir.
İkinci durumda, bu, gamet oluşumunda (monozomi, trizomi) veya bir yumurtanın iki spermatozoa (dispermi veya triploid embriyo) tarafından döllenmesinde yer alan eşleştirilmiş kromozomların ayrılmamasıdır.
Tipik örnekleri bir kereden fazla belirtilmiştir - bunlar Shereshevsky-Turner sendromu (45, XO), Klinefelter sendromu (47, XXY), Down sendromunda düzenli trizomidir (47, XX, +21).
E.V. Tozliyan, pediatrik endokrinolog, genetikçi, tıp bilimleri adayı, Ayrı yapısal alt bölüm "Bilimsel Araştırma Klinik Pediatri Enstitüsü" SBEI HPE Rus Ulusal Araştırma Tıp Üniversitesi adını aldı. N.I. Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı'ndan Pirogov, Moskova anahtar kelimeler Anahtar kelimeler: çocuklar, Noonan sendromu, teşhis.
anahtar kelimeler: çocuklar, Noonan sendromu, teşhis.
Makale, Noonan sendromunu (Ulrich-Noonan sendromu, normal bir karyotipli ternoid sendromu) açıklamaktadır - otozomal dominant bir şekilde kalıtılan nadir bir konjenital patoloji, aileseldir, ancak sporadik vakalar da vardır. Sendrom, normal bir karyotipe sahip kadın ve erkek bireylerde Shereshevsky-Turner sendromunun bir fenotip özelliğinin varlığını düşündürür. Klinik bir gözlem sunulmuştur. Ayırıcı tanı araştırmasının karmaşıklığı, klinisyenlerin bu sendrom hakkında farkındalık eksikliği ve disiplinler arası bir yaklaşımın önemi gösterilmektedir.
Tarihsel gerçekler
O. Kobylinski ilk kez 1883'te olağandışı bir sendromdan bahsetti (fotoğraf 1).
1883'te O. Kobylinski tarafından tanımlanan Noonan sendromunun bilinen en eski klinik vakası
Hastalık 1963'te pulmoner kapak darlığı, boy kısalığı, hipertelorizm, hafif zihinsel engellilik, pitoz, kriptorşidizm ve iskelet bozuklukları olan dokuz hastayı bildiren Amerikalı kardiyolog Jacqueline Noonan tarafından tanımlandı. Iowa Üniversitesi'nde pediatrik kardiyolog olarak çalışan Dr. Noonan, nadir görülen bir kalp hastalığı türü olan pulmonik stenozlu çocukların genellikle kısa boy, pterygoid boyun, geniş gözler şeklinde tipik fiziksel anomalilere sahip olduklarını fark etti. , ve düşük ayarlanmış kulaklar. Erkekler ve kızlar eşit derecede şaşırdılar. Noonan'ın eski bir öğrencisi olan Dr. John Opitz, Noonan'ın tarif ettiğine benzer belirtiler gösteren çocukların durumunu karakterize etmek için ilk olarak "Noonan sendromu" terimini kullandı. Daha sonra Noonan, "Turner fenotipiyle hipertelorizm" makalesini yazdı ve 1971'de "Noonan sendromu" adı kardiyovasküler hastalıklar sempozyumunda resmen tanındı.
Etiyoloji ve patogenez
Noonan sendromu, değişken ekspresiviteye sahip otozomal dominant bir bozukluktur (Şekil 1). Noonan sendromu geni, kromozom 12'nin uzun kolunda bulunur. Sendromun genetik heterojenliği göz ardı edilemez. Otozomal baskın bir kalıtım biçimine sahip sendromun sporadik ve ailesel biçimleri tanımlanmıştır. Aile vakalarında, mutant gen, kural olarak, anneden miras alınır, çünkü genitoüriner sistemin ciddi malformasyonları nedeniyle, bu hastalığa sahip erkekler genellikle kısırdır. Bildirilen vakaların çoğu, de novo mutasyonların neden olduğu sporadiktir.
. Otozomal dominant kalıtım paterni
Noonan sendromunun birkaç ailede tip I nörofibromatoz ile tarif edilen kombinasyonları, kromozom 17'nin iki bağımsız lokusu 17q11.2 arasında olası bir ilişki olduğunu öne sürdü. Bazı hastalarda kromozom 22'nin 22q11 lokusunda mikrodelesyonlar vardır; bu durumlarda, Noonan sendromunun klinik belirtileri timus hipofonksiyonu ve DiGeorge sendromu ile birleştirilir. Bazı yazarlar, Turner sendromuna benzer yüz ve somatik anomalilerin varlığı ve lenfatik sistem patolojisinin yüksek sıklığı ile bağlantılı olarak, sendromun patogenezinde varsayılan lenfogenez genlerinin katılımını tartışmaktadır.
Noonan sendromunun en yaygın nedeni, hastaların yaklaşık %50'sinde bulunan PTPN11 genindeki bir mutasyondur. PTPN11 geni tarafından kodlanan protein, ökaryotik hücrelerin dış sinyallere tepkisini düzenleyen bir molekül ailesine aittir. Noonan sendromundaki en büyük mutasyon sayısı, proteinin aktif duruma geçişinden sorumlu protein alanlarını kodlayan PTPN11 geninin 3,7 ve 13 ekzonlarında lokalizedir.
Patogenez hakkında olası fikirler aşağıdaki mekanizmalarla temsil edilir:
RAS-MAPK yolu, hücre dışı ligandların (belirli büyüme faktörleri, sitokinler ve hormonlar) hücre çoğalmasını, farklılaşmasını, hayatta kalmasını ve metabolizmayı uyardığı çok önemli bir sinyal iletim yoludur (Şekil 2). Ligand bağlanmasından sonra, hücre yüzeyindeki reseptörler, endoplazmik bölgelerinin bölgelerinde fosforile edilir. Bu bağlanma, aktif olmayan GDP'ye bağlı RAS'ı aktif GTP'ye bağlı formuna dönüştüren guanin nükleotid değişim faktörleri (örn., SOS) ile yapıcı bir kompleks oluşturan adaptör proteinleri (örn., GRB2) içerir. Aktive edilmiş RAS proteinleri daha sonra bir dizi fosforilasyon reaksiyonu yoluyla RAF-MEKERK kademesini aktive eder. Sonuç olarak, aktive edilmiş ERK, hedef genlerin transkripsiyonunu değiştirmek için çekirdeğe girer ve uyarana yeterli kısa vadeli ve uzun vadeli hücresel tepkileri indüklemek için endoplazmik hedeflerin aktivitesini düzeltir. Noonan sendromunda yer alan tüm genler, bu yol için integral proteinleri kodlar ve hastalığa neden olan mutasyonlar, tipik olarak bu yoldan geçen sinyali arttırır.
. RAS-MAPK sinyal yolu. Büyüme sinyalleri, aktive edilmiş büyüme faktörü reseptörleri ile çekirdeğe iletilir. PTPN11, KRAS, SOS1, NRAS ve RAF1'deki mutasyonlar Noonan sendromu ile ilişkilidir ve SHOC2 ve CBL'deki mutasyonlar Noonan sendromu benzeri bir fenotip ile ilişkilidir.
Noonan sendromunun klinik özellikleri
Noonan sendromlu hastaların fenotipi Turner sendromuna benzer: pterygoid kıvrımlı kısa boyun veya düşük saç büyümesi, kısa boy, palpebral fissürlerin hipertelorizmi (fotoğraf 2). Yüz mikroanomalileri, palpebral fissürlerin antimongoloid insizyonu, sarkık dış kantus, pitoz, epikantus, düşük kulak kepçesi, katlanmış kulak kepçesi, maloklüzyon, yarık uvula, gotik damak, mikrognati ve mikrogeniyi içerir. Tiroidin göğüs kafesi, hipoplastik geniş aralıklı meme uçlarıyla oluşur, sternum üst kısımda çıkıntı yapar ve alt kısımda batar. Hastaların yaklaşık %20'sinde orta derecede şiddetli iskelet patolojisi vardır. En sık görülen huni göğüs deformitesi, kifoz, skolyoz; daha az sıklıkla - Klippel-Feil sendromundaki anomalilere benzeyen servikal omur sayısında ve füzyonunda azalma.
. Noonan sendromunun fenotipleri
Noonan sendromlu hastalarda genellikle başın tepesinde olağandışı büyüme, ciltte pigment lekeleri, hipertrikoz, tırnak plakalarının dejenerasyonu, dişlerin sürmesinde ve konumunda anormallikler, keloid yara izi oluşturma eğilimi olan sarı kalın kıvırcık saçları vardır. , ve artan cilt uzayabilirliği. Hastaların üçte birinde periferik lenfödem vardır, daha sık olarak el ve ayakların lenfödemleri küçük çocuklarda kendini gösterir. Sık görülen bir işaret görme patolojisidir (miyopi, şaşılık, orta derecede ekzoftalmi, vb.). Büyüme geriliği hastaların yaklaşık %75'inde görülür, erkeklerde daha belirgindir ve genellikle önemsizdir. Büyüme geriliği yaşamın ilk yıllarında kendini gösterir, daha az sıklıkla doğumda büyüme ve kiloda hafif bir eksiklik vardır. Yaşamın ilk aylarından itibaren iştahta bir azalma var. Kemik yaşı genellikle pasaport yaşının gerisindedir.
Sendromun karakteristik bir özelliği, erkek hastaların %70-75'inde meydana gelen tek taraflı veya iki taraflı kriptorşidizmdir; yetişkin hastalarda azospermi, oligospermi ve testislerde dejeneratif değişiklikler kaydedilmiştir. Bununla birlikte, ergenlik bazen biraz gecikmeli olarak kendiliğinden ortaya çıkar. Kızlarda, bazen menstrüasyon oluşumunda bir gecikme olur - adet düzensizlikleri. Doğurganlık her iki cinsiyette de normal olabilir.
Hastaların yarısından fazlasında, genellikle minör olmak üzere, zeka geriliği saptanır. Davranışsal özellikler, disinhibisyon, dikkat eksikliği bozukluğu sıklıkla not edilir. Konuşma genellikle diğer entelektüel alanlardan daha iyi gelişmiştir. Zekadaki azalma derecesi, somatik bozuklukların ciddiyeti ile ilişkili değildir [Marincheva G.S., 1988]. İzole vakalarda, merkezi sinir sisteminin malformasyonları (hidrosefali, spinal fıtıklar), beynin muhtemelen vasküler hipoplazi ile ilişkili tromboembolik enfarktüsleri tarif edilir.
Noonan sendromunda iç organların malformasyonları oldukça karakteristiktir. En tipik olanı kardiyovasküler anomalilerdir: pulmoner arterin kapak darlığı (hastaların yaklaşık %60'ı), hipertrofik kardiyomiyopati (%20-30), mitral kapağın yapısal anomalileri, atriyal septal defektler, Fallot tetralojisi; aort koarktasyonu sadece erkek hastalarda tanımlanmıştır.
Hastaların üçte birinde üriner sistem malformasyonları kaydedilir (böbreklerin hipoplazisi, pelvisin iki katına çıkması, hidronefroz, megaüreter, vb.).
Oldukça sık, Noonan sendromu ile, özellikle ağız boşluğu ve nazofarenksteki cerrahi müdahaleler sırasında artan kanama not edilir. Çeşitli pıhtılaşma kusurları bulunur: trombosit sisteminin yetersizliği, pıhtılaşma faktörlerinin seviyesinde azalma, özellikle XI ve XII, tromboplastin zamanında bir artış. Noonan sendromunun lösemi ve rabdomiyosarkom ile kombinasyonuna ilişkin raporlar vardır ve bu hastalarda malignite riskinde hafif bir artışa işaret edebilir.
Noonan sendromunda hastanın yaşı ile değişen fenotip özellikleri Tablo 1'de sunulmaktadır. Tablo 2, Noonan sendromunda fenotip ve genotip arasındaki ilişkiyi göstermektedir.
tablo 1. Noonan sendromlu hastalarda yaşa göre tipik yüz özellikleri
| Alın, yüz, saç | Gözler | Kulaklar | Burun | Ağız | Boyun | |
| Yeni doğan* | Yüksek alın, oksipital bölgede düşük saç çizgisi | Hipertelorizm, palpebral fissürler, epikantal kıvrım | – | Kısa ve geniş girintili kök, kalkık uç | Derin girintili philtrum, dudakların vermilyon sınırının yüksek geniş tepeleri, mikrognati | Kafanın arkasındaki fazla cilt |
| Meme (2–12 ay) | Büyük kafa, yüksek ve çıkıntılı alın | Hipertelorizm, pitoz veya kalın sarkık göz kapakları | – | Kısa ve geniş girintili kök | – | – |
| Çocuk (1-12 yaş) | Kaba özellikler, uzun yüz | – | – | – | – | – |
| Genç (12-18 yaş) | miyopatik yüz | – | – | Köprü uzun ve ince | – | Belirgin boyun kıvrımı oluşumu |
| Yetişkin (>18 yaşında) | Ayırt edici yüz özellikleri rafine edilir, cilt ince ve yarı saydam görünür | – | – | Çıkıntılı nazolabial kıvrım | – | – |
| Her yaştan | – | Mavi ve yeşil süsen, elmas şeklindeki kaşlar | Kalın kıvrımlı alçak, arkaya dönük kulaklar | – | – | – |
Tablo 2. Noonan sendromunda genotip ve fenotip arasındaki ilişkiler*
| kardiyovasküler sistem | Büyüme | Gelişim | Cilt ve saç | Başka | |
| PTPN11 (yaklaşık %50) | Pulmoner gövdenin darlığı daha belirgindir; daha az - hipertrofik kardiyomiyopati ve atriyal septal defekt | Daha düşük büyüme; daha düşük IGF1 konsantrasyonu | N308D ve N308S hastalarında hafif düşüş veya normal zeka var | – | Daha belirgin hemorajik diyatezi ve juvenil miyelomonositik lösemi |
| SOS1 (yaklaşık %10) | Daha az atriyal septal defekt | Daha yüksek büyüme | Zekada daha az düşüş, gecikmiş konuşma gelişimi | Kardiyokütan yüz sendromuna benzer | – |
| RAF1 (yaklaşık %10) | Daha şiddetli hipertrofik kardiyomiyopati | – | – | Daha fazla doğum lekesi, lentigo, cafe au lait noktaları | – |
| KRAS (<2%) | – | – | Daha şiddetli bilişsel gecikme | Kardiyo-kutanöz-yüz sendromuna benzer | – |
| NRAS (<1%) | – | – | – | – | – |
Laboratuvar ve fonksiyonel çalışmalardan elde edilen veriler
Noonan sendromunun teşhisi için spesifik biyokimyasal belirteçler yoktur. Bazı hastalarda, farmakolojik uyarıcı testlere (klopelin ve arginin) normal yanıt ile büyüme hormonunun spontan gece salgılanmasında azalma, somatomedin-C seviyesinde bir azalma ve büyüme hormonunun girişine somatomedinlerin yanıtında bir azalma tespit edilir.
Tanı Kriterleri
"Noonan sendromu" tanısı klinik belirtiler temelinde yapılır, bazı durumlarda tanı moleküler genetik çalışmanın sonuçlarıyla doğrulanır. Sendromu teşhis etme kriterleri, aşağıdaki özelliklerden biriyle birlikte karakteristik bir yüzün (normal bir karyotip ile) varlığını içerir: kalp hastalığı, kısa boy veya kriptorşidizm (erkeklerde), gecikmiş ergenlik (kızlarda). Kardiyovasküler patolojiyi tespit etmek için, boşlukların boyutunun ve ventrikül duvarlarının dinamik bir tespiti ile kalbin ultrason muayenesini yapmak gerekir. Hastalığın prenatal tanısı, boyun yapısındaki kalp kusurlarını ve anomalileri tespit etmeyi mümkün kılan ultrason izleme yardımı ile mümkündür.
Ayırıcı tanı
Kızlarda ayırıcı tanı öncelikle Turner sendromu ile yapılır; Tanı sitogenetik inceleme ile netleştirilebilir. Noonan sendromunun fenotipik belirtileri bir dizi başka hastalıkta bulunur: Williams sendromu, LEOPARD sendromu, Dubovitz, kardiyofacio-kutanöz sendrom, Cornelia de Lange, Cohen, Rubinstein-Taybi, vb. Bu hastalıkların doğru tanımlanması ancak yürütülürken mümkün olacaktır. şu anda aktif olarak geliştirilmekte olan önemli klinik materyal ile her sendromun moleküler genetik çalışmaları.
Tedavi
Noonan sendromlu hastaların tedavisi, kardiyovasküler sistem kusurlarını ortadan kaldırmayı, zihinsel işlevleri normalleştirmeyi, büyümeyi ve cinsel gelişimi teşvik etmeyi amaçlar. Pulmoner arter kapakçıklarının displazisi olan hastaların tedavisi için diğer yöntemlerin yanı sıra balon valvüloplasti başarıyla kullanılmaktadır. Zihinsel gelişimi teşvik etmek için nootropik ve vasküler ajanlar kullanılır. Cinsel gelişimi teşvik etmeyi amaçlayan ilaçlar, esas olarak kriptorşidizmi olan hastalar için endikedir. Yaş dozajlarında koryonik gonadotropin preparatları kullanılmaktadır. Daha büyük yaşta - hipogonadizm varlığında - testosteron preparatları. Son yıllarda, Noonan sendromlu hastaların tedavisinde insan büyüme hormonunun rekombinant formları kullanılmıştır. Klinik veriler, tedavi sırasında somatomedin-C ve spesifik bağlayıcı protein seviyesindeki bir artışla doğrulanır. Uzun süreli büyüme hormonu tedavisi alan hastaların son boyları bazı durumlarda aile üyelerinin ortalama boylarını aşıyor.
Tahmin etmek yaşam için kardiyovasküler patolojinin şiddeti ile belirlenir.
Önleme hastalık tıbbi genetik danışmanlık verilerine dayanmaktadır.
Tıbbi genetik danışmanlık
Tıbbi genetik danışmanlıkta, kalıtsal formları olan ailede otozomal dominant geçişli ve hastalığın tekrarlama riski yüksek (%50) olandan yola çıkılmalıdır. Kalıtım türünün doğasını belirlemek için, sendrom kendini minimal klinik semptomlarla gösterebileceğinden, ebeveynlerin kapsamlı bir incelemesini yapmak gerekir. Şu anda, hastalığın moleküler genetik teşhisi geliştirilmiştir ve PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, vb. genlerdeki mutasyonların tiplendirilmesiyle iyileştirilmektedir. Hastalığın prenatal teşhisi için yöntemler geliştirilmektedir.
Klinik gözlem
Erkek G., 9 yaşında (fotoğraf 3), kromozomal patoloji teşhisi konan bir genetikçi tarafından ikamet yerinde gözlendi?, Williams sendromu (tuhaf bir fenotip, mitral kapak uçlarının kalınlaşması, 3 yılda bir hiperkalsemi) ?.
. Noonan sendromlu bir çocuğun fenotipinin özellikleri ("tombul yanaklar" ile uzun bir yüz iskeleti, kısa boyun, boyunda pterygoid kıvrımlar, burun delikleri öne doğru kısaltılmış bir burun, kabarık dudaklar, eğimli bir çene, bir anti-Mongoloid palpebral fissürlerin kesilmesi, maloklüzyon, makrostomi)
şikayetler azaltılmış hafıza, yorgunluk, düşük büyüme oranları.
Aile öyküsü : ebeveynler Rus uyruklu, kan bağı olmayan ve mesleki tehlikeleri olmayan, sağlıklı. Babanın boyu 192 cm, annenin boyu 172 cm, akıl hastalığı, epilepsi, gelişimsel gecikmelerin soyağacında not edilmedi.
Yaşam ve hastalık öyküsü : 2. gebelikten (1. gebelik - m / a) bir çocuk, polihidramnios eşliğinde kesinti tehdidi ile devam etti. Doğum ilk, zamanında, hızlı, doğum ağırlığı - 3400 g, uzunluk - 50 cm, hemen çığlık attı, Apgar skoru - 7/9 puan. Doğumda, neonatolog çocuğun olağandışı fenotipine dikkat çekti, karyotip çalışmasını tavsiye etti, sonuç 46, XY (normal erkek karyotipi). Konjenital hipotiroidizmden şüphelenildi, bir tiroid profili çalışması yapıldı, sonuç normal bir tiroid durumuydu. Ayrıca çocuk, bir genetikçi tarafından "Williams sendromu" olduğu varsayılan bir teşhisle gözlemlendi. Erken doğum sonrası dönem - özelliksiz. Yaşa göre motor gelişim, ilk kelimeler - yıla göre, deyimsel konuşma - 2 yıl 3 ayda.
8 yaşındayken, bir endokrinolog tarafından büyüme oranlarının azalması, yorgunluk ve hafıza azalması hakkında danışıldı. Ellerin röntgen muayenesi, pasaporttan (BC 6 yıla karşılık gelen) kemik yaşında (BC) orta derecede bir gecikme olduğunu ortaya çıkardı. Tiroid profilinin incelenmesi, normal düzeyde serbest T4 ve diğer göstergeler ile tiroid uyarıcı hormonda orta derecede bir artış olduğunu ortaya koydu; Tiroid bezinin ultrasonu - patoloji olmadan. Hormon tedavisi verildi, ardından dinamik gözlem yapıldı.
Teşhisin ikamet yerindeki belirsizliğini dikkate alan genetikçi, tanıyı netleştirmek için çocuğu Moskova Bölgesel Danışma ve Çocuklar için Teşhis Merkezi'ne sevk etti.
Objektif araştırma verileri:
Yükseklik - 126 cm, ağırlık - 21 kg.
Fiziksel gelişim ortalamanın altında, uyumlu. Büyüme Sds, -1'e (normal -2 + 2) karşılık gelir. Fenotipin özellikleri (fotoğraf 3): "tombul yanaklar" ile uzun yüz iskeleti, kısa boyun, boyunda pterygoid kıvrımlar, boyunda düşük saç büyümesi, burun delikleri açık kısa burun, kabarık dudaklar, eğimli çene, Moğol karşıtı palpebral fissürlerin kesilmesi, maloklüzyon , makrostomi, meme başı hipertelorizmi, göğsün asimetrisi, 2. veya 3. parmakların ayaklarda eksik cilt sindaktilisi, interfalangeal eklemlerin belirgin hipermobilitesi, kırılgan, kuru tırnaklar. İç organlarda - özelliksiz. Cinsel gelişim - Tanner I (puberte öncesi döneme karşılık gelir).
Laboratuvar ve fonksiyonel çalışmalardan elde edilen veriler:
Kan ve idrarın klinik analizi normdur.
Kanın biyokimyasal analizi - normal aralıktaki göstergeler.
Tiroid profili (TSH) - 7.5 μIU / ml (normal - 0.4-4.0), diğer göstergeler normaldir.
Somatotropik hormon (STH) - 7 ng / ml (normal - 7-10), somatomedin-C - 250 ng / ml (normal - 88-360).
Tiroid bezinin ultrasonu - patoloji olmadan.
İç organların ultrasonu - özelliksiz.
EKG - sinüs taşikardisi, kalbin elektrik ekseninin normal konumu.
EchoCG - Minimal yetersizlik ile 1. derece MVP, mitral kapakçıkların miksomatoz kalınlaşması, sol ventrikül boşluğunda ek bir akor.
Omurganın R-grafisi - torasik omurganın sağ taraflı skolyozu, I derece.
Önkolların yakalanması ile ellerin R-grafisi - kemik yaşı 7-8 yıl.
Epileptik aktivitenin EEG paternleri kaydedilmedi.
Beynin MRG'si - patolojik değişiklikler olmadan.
Odyogram - patoloji olmadan.
DNA teşhisi: moleküler genetik çalışma - kromozom 7'nin kritik bölgesinin incelenen lokuslarında hiçbir silme tespit edilmedi; Noonan sendromu için tipik olan SOS1 geninin 11. ekzonunda Gly434Ary (1230G>A) mutasyonu bulundu (PTPN11 gen analizi - mutasyon bulunamadı).
Uzman tavsiyesi:
endokrinolog- subklinik hipotiroidizm, eksik ilaç telafisi.
optometrist- astigmat.
Nörolog- vejetatif distoni. nevrotik reaksiyonlar.
kardiyolog- fonksiyonel kardiyopati.
Ortopedik cerrah- duruş ihlali. Göğüs deformitesi.
genetikçi Noonan sendromu.
Çocuğun fenotipi, geçmiş verileri, ek çalışmaların sonuçları dikkate alınarak, moleküler bir genetik çalışmanın sonucuyla doğrulanan Noonan sendromu tanısı kondu.
Bu nedenle, sunulan klinik gözlem, ayırıcı tanı araştırmasının karmaşıklığını, belirli kalıtsal hastalık biçimlerinin hedeflenen zamanında teşhisi için belirli bir patolojik durumun genel fenotipine bireysel belirtileri entegre etme ihtiyacını ve moleküler genetik yöntemlerin önemini açıklığa kavuşturmak için göstermektedir. Teşhis. Zamanında teşhis, her sendromun oluşumunun açıklığa kavuşturulması özellikle önemlidir, çünkü bu durumların tedavisine en iyi yaklaşımı bulmanıza, olası komplikasyonların önlenmesine (çocuğun sakatlığına kadar); Etkilenen ailelerde kalıtsal hastalıkların tekrarının önlenmesi (tıbbi genetik danışmanlık). Bu, kalıtsal patolojinin akışında açıkça gezinmek için çeşitli uzmanlık doktorlarının ihtiyacını belirler.
Kaynakça:
- Baird P., De Jong B. Noonan sendromu (XX ve XY Turner fenotipi) bir ailenin üç neslinde // J. Pediatr., 1972, cilt. 80, s. 110-114.
- Hasegawa T., Ogata T. ve ark. Turner/Noonan yüzey anomalileri ve 46, XY karyotipi olan bir erkek çocukta aort koarktasyonu ve renal hupoplazi: Turner somatik stigmata // Hum. Genet., 1996, cilt. 97, s. 564-567.
- Fedotova T.V., Kadnikova V.A. et al. Noonan sendromunun klinik-moleküler-genetik analizi. Rus Tıbbi Genetik Derneği VI Kongresinin Materyalleri. Tıbbi Genetik, Ek No. 5, 2010, s.184.
- Ward K.A., Moss C., McKeown C. Kardiyo-facio-kutanöz sendrom: Noonan sendromunun bir tezahürü mü? // Br. J. Dermatol., 1994, cilt. 131, s. 270-274.
- Municchi G., Pasquino A.M. et al. Noonan sendromunda büyüme hormonu tedavisi: Son yüksekliğe ulaşan dört vaka raporu // Horm. Araş., 1995, cilt. 44, s. 164–167.
Şizofreni, birçok yönden en gizemli ve karmaşık hastalıklardan biridir. Teşhisi zordur - bu hastalığın birbirine benzer bir veya daha fazla olup olmadığı konusunda hala bir fikir birliği yoktur. Tedavisi zor - şimdi sadece sözde baskılayan ilaçlar var. pozitif semptomlar (deliryum gibi), ancak kişiyi tam bir hayata döndürmeye yardımcı olmazlar. Şizofreniyi incelemek zordur - insanlar dışında başka hiçbir hayvan bundan muzdarip değildir, bu nedenle onu incelemek için neredeyse hiçbir model yoktur. Şizofreni, genetik ve evrimsel bir bakış açısıyla anlaşılması çok zordur - biyologların henüz çözemediği çelişkilerle doludur. Ancak, iyi haber şu ki, son yıllarda işler sonunda rayından çıkmış gibi görünüyor. Şizofreninin keşfinin tarihi ve nörofizyolojik yöntemlerle çalışmasının ilk sonuçları hakkında zaten konuştuk. Bu sefer bilim insanlarının hastalığın genetik nedenlerini nasıl araştırdıklarından bahsedeceğiz.
Bu çalışmanın önemi, gezegendeki hemen hemen her yüz kişiden birinin şizofreniden muzdarip olması değildir ve bu alandaki ilerleme, hemen iyi bir ilaç oluşturmak mümkün olmasa bile, en azından tanıyı radikal bir şekilde basitleştirmelidir. Genetik araştırmaların önemi, karmaşık özelliklerin kalıtımının temel mekanizmalarına ilişkin anlayışımızı şimdiden değiştirmeleri gerçeğinde yatmaktadır. Bilim adamları, şizofreni gibi karmaşık bir hastalığın DNA'mızda nasıl "gizlendiğini" anlayabilirlerse, bu, genomun organizasyonunu anlamada radikal bir atılım anlamına gelecektir. Ve bu tür çalışmaların önemi klinik psikiyatrinin çok ötesine geçecektir.
İlk olarak, bazı ham gerçekler. Şizofreni, insanları genellikle genç yaşta etkileyen ciddi, kronik, engelleyici bir akıl hastalığıdır. Dünya çapında yaklaşık 50 milyon insanı etkiler (nüfusun %1'inden biraz daha azı). Hastalığa ilgisizlik, isteksizlik, genellikle halüsinasyonlar, deliryum, düşünce ve konuşma düzensizliği ve motor bozukluklar eşlik eder. Semptomlar genellikle sosyal izolasyona ve düşük performansa neden olur. Şizofreni hastalarında artan intihar riskinin yanı sıra eşlik eden somatik hastalıklar, genel yaşam beklentilerinin 10-15 yıl azalmasına neden olur. Ek olarak, şizofreni hastalarının daha az çocuğu var: erkeklerin ortalama yüzde 75'i, kadınların - yüzde 50'si.
Son yarım yüzyıl, tıbbın birçok alanında hızlı bir ilerleme dönemi olmuştur, ancak bu ilerleme şizofreninin önlenmesi ve tedavisini pek etkilememiştir. Son fakat en az değil, bunun nedeni, hastalığın gelişiminin nedeni olan biyolojik süreçlerin ihlali hakkında hala net bir fikrimiz olmamasıdır. Bu anlayış eksikliği, ilk antipsikotik ilaç olan klorpromazinin (ticari adı: Aminazin) 60 yılı aşkın bir süre önce piyasaya sunulmasından bu yana, hastalığın tedavisinde niteliksel bir değişiklik olmadığı anlamına gelmektedir. Şizofreni tedavisi için şu anda onaylanmış tüm antipsikotikler (her ikisi de klorpromazin dahil olmak üzere tipik ve atipik olanlar) aynı ana etki mekanizmasına sahiptir: halüsinasyonları ve sanrıları ortadan kaldıran dopamin reseptörlerinin aktivitesini azaltırlar, ancak ne yazık ki negatif üzerinde çok az etkisi vardır. ilgisizlik, isteksizlik, düşünce bozuklukları gibi belirtiler. Yan etkilerden bahsetmiyoruz bile. Şizofreni araştırmalarındaki yaygın bir hayal kırıklığı, klinik araştırmaların toplam sayısı artmaya devam etse bile, ilaç şirketlerinin uzun süredir antipsikotikler için fonları kesmesidir. Bununla birlikte, şizofreninin nedenlerinin açıklığa kavuşturulması umudu oldukça beklenmedik bir yönden geldi - moleküler genetikte benzeri görülmemiş ilerleme ile ilişkili.
Kolektif sorumluluk
İlk şizofreni araştırmacıları bile hastalanma riskinin hasta akrabaların varlığıyla yakından ilişkili olduğunu fark ettiler. Şizofreninin kalıtım mekanizmasını kurma girişimleri, 20. yüzyılın başlarında Mendel yasalarının yeniden keşfedilmesinden hemen sonra yapıldı. Ancak diğer birçok hastalığın aksine şizofreni basit Mendel modellerinin çerçevesine sığmak istemedi. Yüksek kalıtılabilirliğe rağmen, onu bir veya daha fazla genle ilişkilendirmek mümkün değildi, bu nedenle yüzyılın ortalarında sözde "sentezler" giderek daha popüler hale gelmeye başladı. hastalık gelişiminin psikojenik teorileri. Yüzyılın ortalarında son derece popüler olan psikanaliz ile uyumlu olarak, bu teoriler şizofreninin görünen kalıtsallığını genetikle değil, yetiştirme özellikleri ve aile içindeki sağlıksız bir atmosfer ile açıkladı. "Şizofrenojenik ebeveynler" diye bir şey bile vardı.
Ancak bu teori, popülaritesine rağmen uzun sürmedi. Şizofreninin kalıtsal bir hastalık olup olmadığı sorusundaki son nokta, 60-70'lerde yapılan psikogenetik çalışmalarla ortaya konmuştur. Bunlar öncelikle ikiz çalışmaları ve evlat edinilmiş çocukların çalışmalarıydı. İkiz çalışmalarının özü, özdeş ve çift yumurta ikizlerinde bazı işaretlerin - bu durumda hastalığın gelişimi - ortaya çıkma olasılıklarını karşılaştırmaktır. Çevrenin ikizler üzerindeki etkisindeki farklılık, onların tek yumurta ya da çift yumurta olmalarına bağlı olmadığından, bu olasılıklardaki farklılıklar, esas olarak, tek yumurta ikizlerinin genetik olarak aynı olmaları, çift yumurta ikizlerinin ise ortalama olarak sadece yarısına sahip olmalarından kaynaklanmalıdır. genlerin varyantları.
Şizofreni durumunda, tek yumurta ikizlerinin uyumunun çift yumurta ikizlerinin uyumundan 3 kat daha fazla olduğu ortaya çıktı: ilki için yaklaşık yüzde 50 ve ikincisi için yüzde 15'ten az. Bu sözler şu şekilde anlaşılmalıdır: şizofreni hastası bir tek yumurta ikizi kardeşiniz varsa, o zaman yüzde 50 olasılıkla kendiniz hasta olursunuz. Siz ve erkek kardeşiniz çift yumurta ikiziyseniz, hastalanma riski yüzde 15'ten fazla değildir. Toplumdaki şizofreni prevalansını da hesaba katan teorik hesaplamalar, kalıtımın hastalığın gelişimine katkısını yüzde 70-80 düzeyinde tahmin ediyor. Karşılaştırma için, boy ve vücut kitle indeksi hemen hemen aynı şekilde kalıtılır - her zaman genetikle yakından ilişkili olduğu düşünülen özellikler. Bu arada, daha sonra ortaya çıktığı gibi, aynı yüksek kalıtsallık, diğer dört ana akıl hastalığından üçünün özelliğidir: dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, bipolar bozukluk ve otizm.
Şizofreni hastalarından doğan ve sağlıklı evlat edinen ebeveynler tarafından erken bebeklik döneminde evlat edinilen çocuklar üzerinde yapılan çalışmada ikiz çalışmaların sonuçları tam olarak doğrulanmıştır. Şizofrenik ebeveynleri tarafından yetiştirilen çocuklara kıyasla şizofreni geliştirme risklerinin azalmadığı ortaya çıktı, bu da genlerin etiyolojideki kilit rolünü açıkça gösteriyor.
Ve burada şizofreninin en gizemli özelliklerinden birine geliyoruz. Gerçek şu ki, eğer bu kadar güçlü bir şekilde kalıtsalsa ve aynı zamanda taşıyıcının uygunluğu üzerinde çok olumsuz bir etkiye sahipse (şizofreni hastalarının sağlıklı insanların en az yarısı kadar yavru bıraktığını hatırlayın), o zaman nasıl başarıyor? en azından popülasyonda kal? Farklı teoriler arasındaki temel mücadelenin birçok açıdan etrafında gerçekleştiği bu çelişki, "şizofreninin evrimsel paradoksu" olarak adlandırılmıştır.
Yakın zamana kadar, bilim adamları için şizofreni hastalarının genomunun hangi spesifik özelliklerinin hastalığın gelişimini önceden belirlediği tamamen belirsizdi. On yıllardır, şizofreni hastalarında hangi genlerin değiştirildiği hakkında değil, hastalığın genel genetik "mimarisinin" ne olduğu hakkında bile hararetli bir tartışma olmuştur.
Aşağıdaki anlamına gelir. Bireysel insanların genomları, ortalama yüzde 0,1'den daha az nükleotit olan farklılıklarla birbirine çok benzer. Genomun bu ayırt edici özelliklerinden bazıları popülasyonda oldukça yaygındır. Geleneksel olarak, insanların yüzde birden fazlasında meydana gelirse, ortak varyantlar veya polimorfizmler olarak adlandırılabileceği kabul edilir. Bu yaygın varyantların, modern insanın atalarının Afrika'dan ilk göçünden önce, 100.000 yıldan fazla bir süre önce insan genomunda ortaya çıktığına inanılmaktadır, bu nedenle çoğu insan alt popülasyonunda yaygın olarak bulunurlar. Doğal olarak, popülasyonun önemli bir bölümünde binlerce nesil boyunca var olabilmek için polimorfizmlerin çoğunun taşıyıcılarına çok zararlı olmaması gerekir.
Bununla birlikte, insanların her birinin genomunda başka genetik özellikler vardır - daha genç ve daha nadir. Çoğu, taşıyıcılara herhangi bir avantaj sağlamaz, bu nedenle popülasyondaki sıklıkları, sabit olsalar bile önemsiz kalır. Bu özelliklerin (veya mutasyonların) birçoğunun uygunluk üzerinde az çok belirgin bir olumsuz etkisi vardır, bu nedenle negatif seçim ile yavaş yavaş ortadan kaldırılırlar. Bunun yerine, sürekli bir mutasyon sürecinin bir sonucu olarak, başka yeni zararlı varyantlar ortaya çıkar. Özetle, yeni mutasyonların herhangi birinin sıklığı neredeyse hiçbir zaman yüzde 0,1'i geçmez ve bu tür varyantlara nadir denir.
Bu nedenle, bir hastalığın mimarisi, hangi genetik varyantların - yaygın veya nadir, güçlü bir fenotipik etkiye sahip veya bir hastalık geliştirme riskini çok az arttıran - oluşumunu önceden belirlediği anlamına gelir. Yakın zamana kadar şizofreninin genetiğiyle ilgili ana tartışma bu konu etrafında yürütülüyordu.
20. yüzyılın son üçte birinde şizofreninin genetiğiyle ilgili moleküler genetik yöntemlerle tartışılmaz bir şekilde ortaya konan tek gerçek, onun inanılmaz karmaşıklığıdır. Günümüzde hastalığa yatkınlığın onlarca gendeki değişiklikler tarafından belirlendiği açıktır. Aynı zamanda, bu süre zarfında önerilen tüm şizofreni "genetik mimarileri" iki grupta birleştirilebilir: "yaygın hastalık - yaygın varyantlar" (CV) modeli ve "yaygın hastalık - nadir varyantlar" modeli (yaygın hastalık - nadir varyantlar", RV). Modellerin her biri "şizofreninin evrimsel paradoksu" hakkında kendi açıklamasını yaptı.
RV vs. Özgeçmiş
CV modeline göre, şizofreninin genetik substratı, boy veya vücut ağırlığı gibi nicel özelliklerin kalıtımını belirleyene benzer bir poligen olan bir dizi genetik özelliktir. Böyle bir poligen, her biri fizyolojiyi sadece hafifçe etkileyen bir dizi polimorfizmdir ("nedensel" olarak adlandırılırlar, çünkü tek başlarına olmasalar da hastalığın gelişimine yol açarlar). Şizofreninin oldukça yüksek bir insidans oranını korumak için, bu poligenin ortak varyantlardan oluşması gerekir - sonuçta, bir genomda birçok nadir varyantı toplamak çok zordur. Buna göre, her insanın genomunda bu tür onlarca riskli varyant bulunur. Özetle, tüm nedensel değişkenler, her bireyin hastalığa genetik yatkınlığını (sorumluluğunu) belirler. Şizofreni gibi niteliksel karmaşık özellikler için belirli bir yatkınlık eşik değerinin olduğu ve yalnızca yatkınlığı bu eşik değeri aşan kişilerin hastalığı geliştirdiği varsayılmaktadır.
Hastalık duyarlılığının eşik modeli. Yatay eksende çizilen normal bir yatkınlık dağılımı gösterilmiştir. Yatkınlığı eşik değeri aşan kişilerde hastalık gelişir.
İlk kez, böyle bir poligenik şizofreni modeli 1967'de modern psikiyatrik genetiğin kurucularından biri olan Irving Gottesman tarafından önerildi ve bu da hastalığın kalıtsal yapısını kanıtlamaya önemli katkılarda bulundu. CV modelinin taraftarlarının bakış açısından, birçok nesil boyunca popülasyonda şizofreninin nedensel varyantlarının yüksek sıklığının kalıcılığının birkaç açıklaması olabilir. İlk olarak, bu tür varyantların her birinin fenotip üzerinde oldukça küçük bir etkisi vardır, bu tür "yarı-nötr" varyantlar seçim için görünmez olabilir ve popülasyonlarda yaygın olarak kalabilir. Bu, özellikle, şansın etkisinin seçim baskısından daha az önemli olmadığı, düşük etkili büyüklüğe sahip popülasyonlar için geçerlidir - buna türümüzün popülasyonu da dahildir.
Öte yandan, sözde şizofreni durumunda varlığı hakkında varsayımlar yapılmıştır. dengeleme seçimi, yani "şizofrenik polimorfizmlerin" sağlıklı taşıyıcılar üzerindeki olumlu etkisi. Hayal etmek o kadar da zor değil. Örneğin, şizofreniye yüksek genetik yatkınlığı olan (hastaların yakın akrabaları arasında birçoğu olan) şizoid bireylerin, adaptasyonlarını biraz artırabilecek artan yaratıcı yetenekler ile karakterize edildiği bilinmektedir (bu zaten olmuştur). birkaç eserde gösterilmiştir). Popülasyon genetiği, sağlıklı taşıyıcılarda nedensel varyantların olumlu etkisinin, hastalığın gelişmesine yol açan bu "iyi mutasyonlardan" çok fazlasına sahip olan insanlar için olumsuz sonuçlardan daha ağır basabileceği bir duruma izin verir.
Şizofreninin genetik mimarisinin ikinci temel modeli RV modelidir. Şizofreninin kolektif bir kavram olduğunu ve hastalığın her bir bireysel vakasının veya aile öyküsünün, genomda benzersiz değişikliklerle her bir vakayla ilişkili ayrı bir yarı Mendel hastalığı olduğunu öne sürüyor. Bu modelde, nedensel genetik varyantlar çok güçlü seçim baskısı altındadır ve popülasyondan hızla çıkarılır. Ancak her nesilde az sayıda yeni mutasyon meydana geldiğinden, seçim ile nedensel varyantların ortaya çıkması arasında belirli bir denge kurulur.
Bir yandan, RV modeli şizofreninin neden çok iyi kalıtsal olduğunu açıklayabilir, ancak evrensel genleri henüz bulunamadı: sonuçta, her aile kendi nedensel mutasyonlarını miras alır ve evrensel olanları yoktur. Öte yandan, bu model tarafından yönlendirilirsek, yüzlerce farklı gendeki mutasyonların aynı fenotipe yol açabileceğini kabul etmek zorundayız. Ne de olsa şizofreni yaygın bir hastalıktır ve yeni mutasyonların ortaya çıkması nadirdir. Örneğin, baba-anne-çocuk üçüzlerinin dizilenmesine ilişkin veriler, her nesilde diploid genomun 6 milyar nükleotidinde yalnızca 70 yeni tek nükleotid ikamesinin meydana geldiğini ve bunların ortalama olarak sadece birkaçının teorik olarak herhangi bir etkisi olabileceğini göstermektedir. fenotip ve diğer türlerin mutasyonları üzerinde - daha da nadir bir olay.
Bununla birlikte, bazı ampirik kanıtlar, şizofreninin genetik mimarisinin bu modelini dolaylı olarak desteklemektedir. Örneğin, 1990'ların başında, tüm şizofreni hastalarının yaklaşık yüzde birinin 22. kromozomun bölgelerinden birinde mikrodelesyon olduğu keşfedildi. Vakaların büyük çoğunluğunda, bu mutasyon ebeveynlerden miras alınmaz, ancak meydana gelir. yeni gametogenez sırasında. 2000 kişiden biri, vücutta "DiGeorge sendromu" adı verilen çeşitli anormalliklere yol açan bu mikrodelesyonla doğar. Bu sendromdan muzdarip olanlar, bilişsel işlevlerde ve bağışıklıkta ciddi bozulma ile karakterize edilir, genellikle hipokalseminin yanı sıra kalp ve böbrek sorunları ile birlikte görülür. DiGeorge sendromlu insanların dörtte biri şizofreni geliştirir. Diğer şizofreni vakalarının, feci sonuçları olan benzer genetik bozukluklardan kaynaklandığını öne sürmek cazip olacaktır.
Rolü dolaylı olarak destekleyen başka bir ampirik gözlem yenişizofreni etiyolojisindeki mutasyonlar, hastalanma riskinin baba yaşı ile ilişkisidir. Yani bazı verilere göre, doğum anında babası 50 yaşın üzerinde olanlarda, babası 30 yaşından küçük olanlara göre 3 kat daha fazla şizofreni hastası bulunmaktadır. yeni mutasyonlar. Örneğin, böyle bir bağlantı, başka bir (monojenik) kalıtsal hastalığın sporadik vakaları için uzun zamandır kurulmuştur - akondroplazi. Bu korelasyon en son yukarıda bahsedilen üçlü sıralama verileriyle doğrulanmıştır: yeni mutasyonlar babanın yaşı ile ilişkilidir, ancak annenin yaşı ile ilişkili değildir. Bilim adamlarının hesaplamalarına göre, ortalama olarak, bir çocuk yaşı ne olursa olsun anneden ve babadan - 20 yaşındaysa 25, 35 yaşındaysa 55 ve 85 yaşından büyükse - ortalama olarak 15 mutasyon alır. 50'nin üzerinde. Yani sayı yeniÇocuğun genomundaki mutasyonlar, babanın yaşamının her yılı ile iki katına çıkar.
Birlikte, bu veriler anahtar rolü oldukça açık bir şekilde gösteriyor gibiydi. yenişizofreni etiyolojisinde mutasyonlar. Ancak durumun aslında çok daha karmaşık olduğu ortaya çıktı. İki ana teorinin birbirinden ayrılmasından sonra bile, onlarca yıl boyunca şizofreninin genetiği durakladı. Bunlardan biri lehine neredeyse hiçbir güvenilir tekrarlanabilir kanıt elde edilmemiştir. Ne hastalığın genel genetik yapısı ne de hastalığın gelişme riskini etkileyen spesifik varyantlar hakkında. Son 7 yılda keskin bir sıçrama meydana geldi ve bu öncelikle teknolojik atılımlarla ilişkilendirildi.
genleri aramak
İlk insan genomunun dizilimi, dizileme teknolojilerindeki müteakip gelişme ve ardından yüksek verimli dizilemenin ortaya çıkması ve yaygın olarak tanıtılması, nihayetinde insan popülasyonundaki genetik değişkenliğin yapısının az çok tam olarak anlaşılmasını mümkün kıldı. Bu yeni bilgi, şizofreni de dahil olmak üzere belirli hastalıklara yatkınlığın genetik belirleyicileri için tam ölçekli bir araştırma için hemen kullanılmaya başlandı.
Benzer çalışmalar bu şekilde yapılandırılmıştır. İlk olarak, yaklaşık olarak aynı büyüklükte akraba olmayan hasta kişilerden (vakalar) ve ilişkisiz sağlıklı bireylerden (kontroller) oluşan bir örnek toplanır. Bütün bu insanlar, belirli genetik varyantların varlığı ile belirlenir - sadece son 10 yılda, araştırmacılar bunları tüm genom düzeyinde belirleme fırsatına sahiptir. Daha sonra, tanımlanan varyantların her birinin ortaya çıkma sıklığı, hasta insan grupları ve bir kontrol grubu arasında karşılaştırılır. Aynı zamanda, taşıyıcılarda bir veya daha fazla varyantın istatistiksel olarak anlamlı bir zenginleşmesini bulmak mümkünse, buna ilişki denir. Bu nedenle, mevcut çok sayıda genetik varyant arasında hastalığın gelişimi ile ilişkili olanlar bulunur.
Hastalıkla ilişkili bir varyantın etkisini karakterize eden önemli bir ölçü, OD'dir (odds oranı, risk oranı). Bir varyantın OD değeri 10 ise bu şu anlama gelir. Varyant taşıyıcılarından rastgele bir grup ve bu varyanta sahip olmayan eşit bir grup insan alırsak, birinci grupta ikinciden 10 kat daha fazla hasta olacağı ortaya çıkıyor. Aynı zamanda, belirli bir varyant için OD bire ne kadar yakınsa, ilişkinin gerçekten var olduğunu - bu genetik varyantın hastalığın gelişimini gerçekten etkilediğini - güvenilir bir şekilde doğrulamak için daha büyük örnek gerekir.
Bu tür çalışmalar şimdi, genom boyunca şizofreni ile ilişkili bir düzineden fazla mikroskobik silme ve duplikasyonu tespit etmeyi mümkün kılmıştır (bunlara CNV - kopya sayısı varyasyonları denir, CNV'lerden biri zaten bildiğimiz DiGeorge sendromuna neden olur). Şizofreniye neden olduğu tespit edilen CNV'ler için, OD 4 ila 60 arasındadır. Bunlar yüksek değerlerdir, ancak aşırı nadir olmaları nedeniyle, toplamda bile, hepsi şizofreninin kalıtsallığının sadece çok küçük bir bölümünü açıklar. nüfus. Diğer herkeste hastalığın gelişiminden sorumlu olan nedir?
Birkaç nadir vakada değil, nüfusun önemli bir bölümünde hastalığa neden olacak CNV'leri bulmaya yönelik nispeten başarısız girişimlerden sonra, "mutasyon" modelinin destekçileri başka bir deney türü için büyük umutlar beslediler. Şizofreni hastalarında ve sağlıklı kontrollerde, büyük genetik yeniden düzenlemelerin varlığını değil, tam genom veya ekzom dizilerini (tüm protein kodlayan dizilerin toplamı) karşılaştırırlar. Yüksek verimli dizileme kullanılarak elde edilen bu tür veriler, diğer yöntemlerle tespit edilemeyen nadir ve benzersiz genetik özelliklerin bulunmasını mümkün kılar.
Dizileme maliyetindeki azalma, son yıllarda birkaç bin hasta ve son çalışmalarda aynı sayıda sağlıklı kontrol dahil olmak üzere oldukça büyük numuneler üzerinde bu tür deneylerin yapılmasını mümkün kılmıştır. Sonuç nedir? Ne yazık ki, şimdiye kadar nadir mutasyonların şizofreni ile güvenilir bir şekilde ilişkili olduğu tek bir gen bulundu - bu gen SETD1A, transkripsiyonun düzenlenmesinde yer alan önemli proteinlerden birini kodlar. CNV örneğinde olduğu gibi burada da sorun aynıdır: gendeki mutasyonlar SETD1Açok nadir olmaları nedeniyle şizofreninin kalıtsallığının önemli bir bölümünü açıklayamaz.
İlişkili genetik varyantların (yatay eksen) yaygınlığı ile şizofreni (OR) gelişme riski üzerindeki etkileri arasındaki ilişki. Ana çizimde, kırmızı üçgenler şimdiye kadar tanımlanan hastalıkla ilişkili CNV'lerin bazılarını gösterirken, mavi daireler GWAS'tan SNP'leri göstermektedir. Kesi, aynı koordinatlarda nadir ve sık görülen genetik varyant alanlarını gösterir.
Şizofreniye yatkınlığı etkileyen başka nadir ve benzersiz varyantların olduğuna dair göstergeler var. Sıralama kullanılarak yapılan deneylerde örneklerin daha da artması, bazılarının bulunmasına yardımcı olacaktır. Bununla birlikte, nadir varyantların incelenmesi hala bazı değerli bilgiler verebilirken (özellikle bu bilgi, şizofreninin hücresel ve hayvan modellerini oluşturmak için önemli olacaktır), çoğu bilim adamı artık nadir varyantların kalıtımda sadece küçük bir rol oynadığı konusunda hemfikirdir. CV modeli, hastalığın genetik mimarisini tanımlamada çok daha iyidir. CV modelinin doğruluğuna olan güven, her şeyden önce, ikinci bölümde ayrıntılı olarak tartışacağımız GWAS tipi çalışmaların geliştirilmesiyle geldi. Kısacası, bu tür çalışmalar, varlığı CV modeli tarafından tahmin edilen şizofreninin kalıtsallığının büyük bir bölümünü tanımlayan çok yaygın genetik değişkenliği ortaya çıkarmıştır.
Şizofreni için CV modeline ek destek, şizofreniye genetik yatkınlık düzeyi ile sözde şizofreni spektrum bozuklukları arasındaki ilişkidir. İlk şizofreni araştırmacıları bile, şizofreni hastalarının akrabaları arasında, genellikle sadece şizofreni hastaları değil, aynı zamanda şizofreniye benzer, ancak daha az belirgin olan tuhaf karakter ve semptomlara sahip "eksantrik" kişilikler olduğunu fark ettiler. Daha sonra, bu tür gözlemler, gerçeklik algısında az çok belirgin rahatsızlıklarla karakterize edilen bir dizi hastalık olduğu kavramına yol açtı. Bu hastalık grubuna şizofreni spektrum bozukluğu denir. Şizofreninin çeşitli biçimlerinin yanı sıra sanrısal bozukluklar, şizotipal, paranoid ve şizoid kişilik bozuklukları, şizoaffektif bozukluk ve diğer bazı patolojiler de bunlara dahildir. Poligenik şizofreni modelini öneren Gottesman, hastalığa yatkınlığın eşik altı değerlerine sahip kişilerin şizofrenik spektrumun diğer patolojilerini geliştirebileceğini ve hastalığın ciddiyetinin yatkınlık düzeyi ile ilişkili olduğunu öne sürdü.
Bu hipotez doğruysa, şizofreni ile ilişkili olduğu bulunan genetik varyantların, şizofreni spektrum bozukluklarından muzdarip insanlar arasında da zenginleşeceğini varsaymak mantıklıdır. Her bireyin genetik yatkınlığını değerlendirmek için poligenik risk seviyesi (poligenik risk puanı) adı verilen özel bir değer kullanılır. Poligenik risk seviyesi, belirli bir kişinin genomunda bulunan GWAS'ta tanımlanan tüm yaygın risk varyantlarının hastalığa yatkınlığa toplam katkısını hesaba katar. CV modelinin öngördüğü gibi, poligenik risk seviyelerinin sadece şizofreninin kendisiyle (ki bu önemsizdir) değil, aynı zamanda daha yüksek poligenik risk seviyelerine karşılık gelen ciddi hastalık türleri ile diğer şizofreni spektrum hastalıklarıyla da korelasyon gösterdiği ortaya çıktı.
Ve yine de bir sorun var - "yaşlı babalar" olgusu. Eğer ampirik kanıtların çoğu poligenik şizofreni modelini destekliyorsa, babalık yaşı ile çocukların şizofreni geliştirme riski arasındaki köklü ilişki onunla nasıl uzlaştırılabilir?
Bu olgunun zarif bir açıklaması bir zamanlar CV modeli açısından ortaya atılmıştı. Geç babalık ve şizofreninin sırasıyla neden ve sonuç olmadığı, ancak ortak bir nedenin, yani geç babaların şizofreniye genetik yatkınlığının iki sonucu olduğu öne sürülmüştür. Bir yandan, şizofreniye yüksek düzeyde yatkınlık, sağlıklı erkeklerde daha sonraki babalıkla ilişkilendirilebilir. Öte yandan, bir babanın yüksek yatkınlığının, çocuklarının şizofreni geliştirme olasılığını önceden belirlediği açıktır. İki bağımsız korelasyonla uğraşabileceğimiz ortaya çıktı; bu, erkeklerde spermatozoa öncüllerinde mutasyon birikiminin, onların soyundan gelenlerde şizofreni gelişimi üzerinde neredeyse hiçbir etkisi olmayabileceği anlamına geliyor. Epidemiyolojik verilerin yanı sıra frekansa ilişkin yeni moleküler verileri dikkate alan son modelleme sonuçları yeni mutasyonlar, "yaşlı babalar" olgusunun bu açıklamasıyla iyi bir uyum içindedir.
Bu nedenle, şu anda şizofreninin "mutasyonel" RV modeli lehine neredeyse hiçbir ikna edici argüman olmadığını varsayabiliriz. Bu nedenle, hastalığın etiyolojisinin anahtarı, CV modeline göre belirli ortak polimorfizmlerin şizofreniye neden olmasında yatmaktadır. Genetikçiler bu seti nasıl arıyorlar ve daha önce ne keşfettikleri hikayemizin ikinci bölümünün konusu olacak.
Arkadi GolovTüm vücut proteinleri hücresel DNA'da yazılmıştır. Sadece 4 tip nükleik baz - ve sayısız amino asit kombinasyonu. Doğa, her başarısızlığın kritik olmadığından ve gereksiz hale getirildiğinden emin oldu. Ancak bazen bozulma hala içeri giriyor. Mutasyon denir. Bu, DNA kodunun kaydında bir ihlaldir.
Faydalı - nadir
Bu çarpıtmaların çoğu (%99'dan fazlası) organizma için olumsuzdur ve bu da evrim teorisini savunulamaz hale getirir. Geriye kalan yüzde birlik kısım, mutasyona uğramış her organizma yavru vermediği için bir avantaj sağlayamaz. Gerçekten de doğada herkesin üreme hakkı yoktur. Hücre mutasyonu erkeklerde daha sık görülür - ve bildiğiniz gibi erkekler doğada daha sık ölürler ve yavru vermezler.
Kadınlar suçlu
Ancak insan bir istisnadır. Bizim türümüzde, çoğunlukla dişilerin sorumsuz davranışları tarafından tetiklenir. Erken çocukluktan itibaren olumsuz etkilere maruz kalan sigara, alkol, uyuşturucu, cinsel yolla bulaşan hastalıklar ve sınırlı yumurta tedariki. Erkekler için varsa, o zaman kadınlar için küçük bir bardak bile doğru yumurta oluşumunun ihlaline neden olabilir. Avrupalı kadınlar özgürlüğün tadını çıkarırken, Arap kadınları bundan kaçınıyor ve sağlıklı çocuklar doğuruyor.
doğru yazılmamış
Mutasyon, DNA'da kalıcı bir değişikliktir. Kromozomdaki küçük bir alanı veya bütün bir bloğu etkileyebilir. Ancak minimum bir ihlal bile DNA kodunu değiştirir, tamamen farklı amino asitlerin sentezini zorlar - bu nedenle, bu site tarafından kodlanan tüm protein etkin olmayacaktır.
Üç tip
Mutasyon, türlerden birinin ihlalidir - kalıtsal veya de novo mutasyon veya yerel mutasyon. İlk durumda, ikincisinde, sperm veya yumurta düzeyinde bir ihlal ve ayrıca döllenmeden sonra tehlikeli faktörlere maruz kalmanın bir sonucudur. Tehlikeli faktörler sadece kötü alışkanlıklar değil, aynı zamanda olumsuz çevresel koşullardır (radyasyon dahil). De novo mutasyon, anormal bir kaynaktan kaynaklandığı için vücudun tüm hücrelerinde bir rahatsızlıktır. Üçüncü durumda, yerel veya erken evrelerde oluşmaz ve vücudun tüm hücrelerini etkilemez, birinci ve ikinci tür bozuklukların aksine, yüksek bir olasılıkla yavrulara bulaşmaz.
Gebeliğin erken evrelerinde sorunlar ortaya çıkarsa, mozaik bir bozukluk oluşur. Bu durumda hücrelerin bir kısmı hastalıktan etkilenir, bir kısmı etkilenmez. Bu türle, çocuğun canlı doğma olasılığı yüksektir. Genetik bozuklukların çoğu görülemez, çünkü bu durumda düşükler sıklıkla meydana gelir. Anne çoğu zaman hamileliği fark etmez bile, adet gecikmesi gibi görünür. Mutasyon zararsızsa ve sık sık meydana geliyorsa buna polimorfizm denir. İrisin kan grupları ve renkleri bu şekilde ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte, polimorfizm bazı hastalıkların olasılığını artırabilir.
Nörolojik ve zihinsel bozukluklar, dünya çapında 450 milyondan fazla insanı doğrudan etkileyen küresel hastalık yükünün %13'ünü oluşturmaktadır. Nüfusun artan yaşam beklentisinin bir sonucu olarak bu bozuklukların yaygınlığının artmaya devam etmesi muhtemeldir. Ne yazık ki, şizofreni hastalarının yaklaşık yarısı, kısmen şizofreninin erken belirtilerinin genellikle diğer psikiyatrik bozukluklarda (psikotik depresyon veya bipolar bozukluk gibi) görülenlerle karıştırılması nedeniyle, şu anda uygun tıbbi bakım almamaktadır. Rett sendromu (RTT) ve nörofibromatoz tip II (NF2) gibi diğer bozukluklar, uzmanlaşmış tıp merkezlerinde multidisipliner bir yaklaşım ve tedavi gerektirir. Ek olarak, bu bozuklukların çoğu, genetik ve çevresel faktörlerin etkileşiminden kaynaklanan karmaşıktır.
İkili çalışmalardan elde edilen verilere dayanarak, bazı psikiyatrik bozuklukların kalıtım derecesi yüksektir. Bu, sırasıyla %90 ve %80 oranında kalıtsal faktörlerle birlikte otizm ve şizofreni için geçerlidir. Bununla birlikte, bu hastalıklar genellikle izole vakalar olarak ortaya çıkar ve ailede hastalık öyküsü olmayan, etkilenmemiş ebeveynlerden yalnızca bir etkilenmiş çocuk doğar. Bu fenomen için olası bir açıklama, mutasyonların ortaya çıkmasıdır. de novo mutasyonların spermatogenez veya oogenez (germ hattı mutasyonları) sırasında meydana geldiği ve bu nedenle hastada mevcut olduğu ancak etkilenmemiş ebeveynde saptanamadığı durumlarda. Bu genetik mekanizma, son zamanlarda nörogelişimsel bozuklukların genetik temelinin bir kısmını açıklamada ilgi odağı olmuştur.
İnsan genomunun yaklaşık 22.333 gen içerdiği tahmin edildiğinden, insan beyninde 17.800'den fazla gen ifade edilmektedir. Bu genlerin neredeyse herhangi birini etkileyen mutasyonlar, çevresel faktörlerle birleştiğinde nörolojik ve psikiyatrik beyin bozukluklarına katkıda bulunabilir. Son çalışmalar genlerde bir takım nedensel mutasyonlar tanımladı ve genetiğin nörolojik ve psikiyatrik bozukluklarda oynadığı önemli rolü gösterdi. Bu çalışmalar, nadir görülen (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от>1 kb ila birkaç Mb) gen içermeyen bölgelerde meydana gelebilen veya tek bir geni etkileyebilen veya otizm, şizofreni, zihinsel yetersizlik, dikkat eksikliği bozukluğu ve diğer nöropsikiyatrik bozuklukların genetik etiyolojisinde bitişik bir dizi gen içeren .
Nörolojik ve psikiyatrik bozuklukların aynı ailelerde ortaya çıktığı uzun zamandır bilinmektedir, bu da hastalığın önemli bir genetik bileşeni ile kalıtsallığı düşündürür. NF2 veya RTT gibi bazı nörolojik bozukluklar için genetik bir neden tanımlanmıştır. Bununla birlikte, şizofreni, otizm, bipolar bozukluk ve huzursuz bacak sendromu gibi nörolojik ve psikiyatrik bozuklukların büyük çoğunluğu için genetik nedenler büyük ölçüde bilinmemektedir. DNA dizileme teknolojilerindeki son gelişmeler, bu bozuklukların altında yatan genetik mekanizmaları anlamamız için yeni olanaklar açtı. Devasa paralel DNA dizileme platformlarını ("yeni nesil" olarak da adlandırılır) kullanarak, bir örnek (deney), insan genomunun tüm genlerinde mutasyonları arayabilir.
bilinen değer De Novo zeka geriliği (ID), otizm ve şizofreni gibi zihinsel bozukluklarda mutasyonlar (yani yavrularda edinilmiş mutasyonlar). Gerçekten de, birçok yeni genom çalışmasında, etkilenen bireylerin genomlarının analizi ve ebeveynlerininkiyle karşılaştırma, nadir görülen kodlama ve kodlamayan varyasyonların olduğunu göstermiştir. yeni otizm ve şizofreni riski ile önemli ölçüde ilişkilidir. Bu bozuklukların çok sayıda yeni vakasının kısmen mutasyonlardan kaynaklandığı öne sürülmüştür. yeni, ciddi şekilde azalmış üreme kapasitesi nedeniyle alelik kayıpları telafi edebilir, böylece bu hastalıkların yüksek oranlarını korur. Şaşırtıcı bir şekilde, mutasyonlar yeni oldukça yaygın (her çocuk için 100 yeni mutasyon), kodlama bölgelerinde sadece birkaçı (her çocuk için bir).
mutasyonlar yeni promotör, intron veya intergenik bölgeler gibi kodlama bölgelerinin dışında da hastalıkla ilişkili olabilir. Bununla birlikte, zorluk, bu mutasyonlardan hangisinin patojenik olduğunu belirlemektir.
Gözlenen bir maddenin patojenitesini değerlendirirken birkaç ana kanıt hattı dikkate alınmalıdır. De Novo mutasyonlar: De Novo mutasyon oranı, gen fonksiyonu, mutasyon etkisi ve klinik korelasyonlar. Şimdi ana sorular şu şekilde formüle edilebilir: nörolojik ve zihinsel bozukluklarda kaç gen yer alacak? Hangi spesifik gen yolları söz konusudur? Mutasyonların sonuçları nelerdir yeni genetik danışma için? Tanıyı iyileştirmek ve tedavileri geliştirmek için bu soruların yanıtlanması gerekir.
Mutasyonların rolü yeni insan hastalıklarında, özellikle onkolojik genetik ve Kabuki ve Schinzel-Giedon sendromları gibi baskın Mendel bozuklukları alanında iyi bilinmektedir. Bu sendromların her ikisi de ciddi zihinsel engellilik ve doğuştan gelen yüz anomalileri ile karakterizedir ve yakın zamanda mutasyonların neden olduğu bulunmuştur. yeni içinde MLL2 genleri ve SETBP1, sırasıyla. Son zamanlarda Sanders araştırması ve diğerleri., Neale ve diğerleri., O "Roak ve diğerleri. katkıyı onayladı De Novo Otizm etiyolojisinde mutasyonlar. Her çalışma bir mutasyon listesi tanımladı yeni, probandlarda bulunur, ancak birkaç gen ile sadece birkaç gen tanımlanmıştır. yeni (CHD8, SCN2A, KATNAL2 ve NTNG1). Bu çalışmalardan elde edilen protein etkileşimi ve yola dayalı analizler, mutasyon taşıyan genler arasında önemli bir ilişki ve ortak biyolojik yol gösterdi. yeni otizm vakalarında. Kromatin yeniden modelleme, ubiquitination ve nöronal gelişim ile ilgili protein ağları, otizme yatkınlık genleri için potansiyel hedefler olarak tanımlanmıştır. Son olarak, bu çalışmalar, 1000 veya daha fazla genin, otizme katkıda bulunan sızan mutasyonlar olarak ortaya çıkabilecekleri olarak yorumlanabileceğini göstermektedir.
DNA dizilemesindeki teknolojik gelişmeler, insan genomundaki genetik çeşitliliğin araştırılmasında esasen devrim yarattı ve tek baz çifti ikameleri, eklemeler/silmeler, CNV'ler, inversiyonlar ve yeniden genişlemeler dahil olmak üzere birçok mutasyon türünü tanımlamayı mümkün kıldı. somatik ve germ hattı mutasyonları olarak kabul edilenler. Tüm bu mutasyon türlerinin insan hastalığında rol oynadığı gösterilmiştir. Tek nükleotid mutasyonları esas olarak "baba kaynaklı" gibi görünürken, silmeler esas olarak "anne kaynaklı" olabilir. Bu, erkek ve dişi gametogenez arasındaki farklarla açıklanabilir. Örneğin, bir nörofibromatoz çalışmasında, 21 mutasyonun 16'sı anne kaynaklı delesyonlardan oluşuyordu ve 11 nokta mutasyonun 9'u baba kaynaklıydı.
Çeşitli mutasyon türleri ebeveynden çocuğa geçebilir veya kendiliğinden kazanılabilir. İkincisini yönlendiren mekanizma, şizofreni ve otizm gibi hastalıklarda bu tip mutasyonun önemi nedeniyle son yıllarda dikkat çekmiştir. mutasyon oranı yeni, baba yaşının baskın olduğu görülmektedir. Buradaki oran, muhtemelen DNA replikasyon etkinliğinin azalması veya yaşla birlikte bozulması beklenen onarım mekanizmalarının etkileri nedeniyle baba yaşıyla birlikte artar. Bu nedenle baba yaşı arttıkça hastalık riski de artmalıdır. Bunun Crouzon sendromu, tip II çoklu endokrin neoplazi ve tip I nörofibromatoz dahil olmak üzere birçok vakada meydana geldiği bulunmuştur. ve diğerleri. 51 mutasyonun belirgin bir baba bileşenini gözlemledi yeni, sporadik otizm vakaları olan 188 ebeveyn-çocukla yapılan bir sıralama çalışmasında tanımlandı. Bu sonuçlar, son raporlarda gözlemlenenlere benzer. CNN n yeni zihinsel engelli. Bu korelasyon, dişilerde oogenez sırasında meydana gelenlerle karşılaştırıldığında, erkeklerin yaşamı boyunca mayoz bölünmeden önce germ hücrelerinde veya spermatositlerde önemli ölçüde daha yüksek sayıda mitotik hücre bölünmesi ile açıklanabilir.
James F. Crow, oogenezde (doğumdan menopoza) spermatogenezle (ergenlikten yaşamın sonuna kadar) meydana gelen hücre bölünmelerinin belirlenmiş sayısına dayanarak, 30 yaşında, zigottan sperm üretimine kadar olan ortalama kromozom tekrarı sayısını hesapladı. zigottan yumurta üretimine göre 16.5 kat daha fazladır.
Genetik mozaisizm, meydana gelen olaylardan kaynaklanmaktadır. yeni mitotik mutasyonlar, embriyonun gelişiminin çok erken dönemlerinde kendini gösterir ve aynı kişide belirli bir genotipe sahip çoklu hücre klonlarının varlığı olarak tanımlanır. Somatik ve germ hattı mozaisizmi mevcuttur, ancak germ hattı mozaisizmi mutasyon yoluyla aktarılabilecek olanın iletilmesini kolaylaştırabilir. yeni yavru.
Somatik hücrelerde (mitoz sırasında, döllenmeden sonra) meydana gelen spontan mutasyonlar da gelişimsel bozukluklarla ilişkili hastalıkların oluşumunda rol oynayabilir.
