Proteinlerin işleyişinin sentezinin ihlalinden kaynaklanan hastalıklar. Epilepside hümoral değişiklikler

Proteinlerin mide, pankreas ve bağırsaklarda oluşan endo- ve ekzopeptidazların etkisi altında hidrolize uğradıkları bilinmektedir. Endopeptidazlar (pepsin, tripsin ve kimotripsin) orta kısmında protein parçalanarak albümoz ve peptonlara neden olur. Pankreas ve ince bağırsakta oluşan ekzopeptidazlar (karbopeptidaz, aminopeptidaz ve dipeptidaz), protein moleküllerinin terminal bölümlerinin ve bunların bozunma ürünlerinin, emilimi ince bağırsakta katılımıyla meydana gelen amino asitlere bölünmesini sağlar. ATP.

Protein hidrolizinin ihlali birçok nedenden kaynaklanabilir: iltihaplanma, mide tümörleri, bağırsaklar, pankreas; mide ve bağırsakların rezeksiyonu; ateş, aşırı ısınma, hipotermi gibi genel süreçler; nöroendokrin düzenleme bozuklukları nedeniyle artan peristalsis ile. Yukarıdaki nedenlerin tümü, peptidazların proteinlerin parçalanmasını sağlamak için zamanları olmadığında, hidrolitik enzimlerin eksikliğine veya peristalsis hızlanmasına yol açar.

Bölünmemiş proteinler, mikrofloranın etkisi altında, aktif aminlerin (kadaverin, tiramin, putresin, histamin) ve indol, skatol, fenol, kresol gibi aromatik bileşiklerin oluşumuna yol açan çürüme süreçlerinin başladığı kalın bağırsağa girer. Bu toksik maddeler karaciğerde sülfürik asit ile birleşerek nötralize edilir. Çürüme süreçlerinde keskin bir artış koşulları altında, vücudun zehirlenmesi mümkündür.

Absorpsiyon bozukluklarına sadece bölünme bozuklukları değil, aynı zamanda solunum ve oksidatif fosforilasyonun konjugasyonunun inhibisyonu ile ilişkili ATP eksikliği ve hipoksi sırasında ince bağırsağın duvarında bu sürecin bloke edilmesi, floridzin, monoiyodoasetat ile zehirlenme neden olur.

Proteinlerin parçalanması ve emiliminin yanı sıra vücutta yetersiz protein alımının ihlali, protein açlığına, bozulmuş protein sentezine, anemiye, hipoproteinemiye, ödem eğilimine ve bağışıklık eksikliğine yol açar. Hipotalamus-hipofiz-adrenal korteks ve hipotalamik-hipofiz-tiroid sisteminin aktivasyonu sonucunda, kaslarda, gastrointestinal sistemde ve lenfoid sistemde doku proteazlarını ve protein yıkımını uyaran glukokortikoidler ve tiroksin oluşumu artar. Bu durumda, amino asitler bir enerji substratı olarak hizmet edebilir ve ayrıca vücuttan yoğun bir şekilde atılır ve negatif nitrojen dengesinin oluşmasını sağlar. Protein mobilizasyonu, proteinlerin parçalanmasını ve emilimini artıran kaslar, lenfoid düğümler ve gastrointestinal sistem dahil olmak üzere distrofinin nedenlerinden biridir.

Bölünmemiş proteinin emilimi ile vücudun alerjisi mümkündür. Bu nedenle, çocukların yapay beslenmesi genellikle vücudun inek sütü proteini ve diğer protein ürünleri ile ilgili alerjisine yol açar. Proteinlerin parçalanması ve emiliminin ihlallerinin nedenleri, mekanizmaları ve sonuçları Şema 8'de sunulmaktadır.

Şema 8. Hidroliz ihlalleri ve proteinlerin emilimi
	Hidroliz bozuklukları	Malabsorpsiyon
Nedenler	İltihaplanma, tümörler, mide ve bağırsakların rezeksiyonları, artan peristalsis (sinirsel etkiler, mide asiditesinin azalması, kalitesiz yemek yeme)
mekanizmalar	Endopeptidazların (pepsin, tripsin, kimotripsin) ve ekzopeptidazların (karbo-, amino- ve dipeptidazlar) eksikliği	ATP eksikliği (amino asitlerin emilimi aktif bir süreçtir ve ATP'nin katılımıyla gerçekleşir)
Etkileri	Protein açlığı -> hipoproteinemi ödemi, anemi; bozulmuş bağışıklık -> bulaşıcı süreçlere duyarlılık; ishal, hormon taşınmasının bozulması. Protein katabolizmasının aktivasyonu -\u003e kasların, lenfoid düğümlerin, gastrointestinal sistemin atrofisi, ardından sadece proteinlerin, vitaminlerin değil, aynı zamanda diğer maddelerin de hidroliz ve emilim süreçlerinin ihlallerinin şiddetlenmesi; negatif nitrojen dengesi. Bölünmemiş proteinin emilimi -> vücudun alerjisi. Bölünmemiş proteinler kalın bağırsağa girdiğinde, aminlerin (histamin, tiramin, kadaverin, putresin) ve aromatik toksik bileşiklerin (indol, fenol, kresol, skatol) oluşumuyla bakteriyel bölünme (çürüme) süreçleri artar.

Bu tür patolojik süreçler, sentez yetersizliği, artan protein yıkımı ve vücuttaki amino asitlerin dönüşümündeki bozuklukları içerir.

• Protein sentezinin ihlali.

  Proteinlerin biyosentezi ribozomlarda gerçekleşir. Transfer RNA ve ATP'nin katılımıyla, amino asit inklüzyon dizisinin DNA tarafından belirlendiği ribozomlar üzerinde bir birincil polipeptit oluşur. Albüminler, fibrinojen, protrombin, alfa ve beta globulinlerin sentezi karaciğerde gerçekleşir; gama globulinler, retiküloendotelyal sistem hücrelerinde üretilir. Protein sentezi bozuklukları, karaciğer hasarı (dolaşım bozuklukları, hipoksi, siroz, toksik-enfeksiyöz lezyonlar, anabolik hormonların eksikliği) ile protein açlığı (açlık veya bozulmuş bölünme ve emilim sonucu) sırasında gözlenir. Önemli bir neden, erkeklerde gama globulin oluşumunun engellendiği B-bağışıklık sisteminin kalıtsal hasarıdır (kalıtsal agamaglobulinemi).

  Protein sentezi eksikliği, hipoproteinemiye, bağışıklığın bozulmasına, hücrelerde distrofik süreçlere, muhtemelen fibrinojen ve protrombindeki azalmaya bağlı olarak kan pıhtılaşmasının yavaşlamasına yol açar.

  Protein sentezindeki artış, aşırı insülin, androjenler, somatotropin üretiminden kaynaklanmaktadır. Böylece, eozinofilik hücreleri içeren bir hipofiz tümörü ile, protein sentezinin aktivasyonuna ve artan büyüme süreçlerine yol açan fazla somatotropin oluşur. Eksik büyümesi olan bir organizmada aşırı somatotropin oluşumu meydana gelirse, vücudun ve organların büyümesi artar, devlik ve makrozomi şeklinde kendini gösterir. Yetişkinlerde somatotropin salgılanmasında bir artış meydana gelirse, protein sentezindeki bir artış, vücudun çıkıntılı kısımlarının (eller, ayaklar, burun, kulaklar, süpersiliyer kemerler, alt çene vb.) Büyümesine yol açar. Bu fenomene akromegali denir (Yunanca akros - uç, megalos - büyük). Adrenal korteksin retiküler bölgesinin bir tümörü, hidrokortizon oluşumunda konjenital bir kusur ve ayrıca testislerin bir tümörü ile, androjenlerin oluşumu artar ve kaslarda bir artışla kendini gösteren protein sentezi aktive edilir. ikincil cinsel özelliklerin hacmi ve erken oluşumu. Protein sentezindeki artış, pozitif nitrojen dengesinin nedenidir.

  Alerjik ve otoalerjik süreçler sırasında immünoglobulinlerin sentezinde bir artış meydana gelir.

  Bazı durumlarda, protein sentezinin bozulması ve normalde kanda bulunmayan proteinlerin oluşumu mümkündür. Bu fenomene paraproteinemi denir. Paraproteinemi, multipl miyelomda, Waldenström hastalığında, bazı gammopatilerde gözlenir.

  Romatizma ile şiddetli inflamatuar süreçler, miyokard enfarktüsü, hepatit, yeni, sözde C-reaktif protein sentezlenir. Görünüşü vücudun hücre hasarı ürünlerine tepkisinden kaynaklansa da, bir immünoglobulin değildir.

• Artan protein yıkımı.

  Protein açlığı ile, tiroksin ve glukokortikoidlerin (hipertiroidizm, Itsenko-Cushing sendromu ve hastalığı) oluşumunda izole bir artış, doku katepsinleri ve protein yıkımı, esas olarak çizgili kas hücrelerinde, lenfoid düğümlerde ve gastrointestinal sistemde aktive edilir. Ortaya çıkan amino asitler, idrarda fazla miktarda atılır ve bu da negatif nitrojen dengesinin oluşumuna katkıda bulunur. Tiroksin ve glukokortikoidlerin aşırı üretimi, bağışıklıkta bozulma ve bulaşıcı süreçlere karşı artan duyarlılık, çeşitli organların distrofisi (çizgili kaslar, kalp, lenfoid düğümler, gastrointestinal sistem) ile kendini gösterir.

  Gözlemler, bir yetişkinin vücudunda üç hafta içinde, besinlerden alınan amino asitlerin kullanımı ve çürüme ve yeniden sentez nedeniyle proteinlerin yarı yarıya yenilendiğini göstermektedir. McMurray'e (1980) göre azot dengesi ile günde 500 g protein sentezlenir, yani gıda ile sağlanandan 5 kat daha fazla protein sentezlenir. Bu, vücutta proteinlerin parçalanması sırasında oluşanlar da dahil olmak üzere amino asitlerin yeniden kullanılmasıyla sağlanabilir.

  Proteinlerin sentezini ve parçalanmasını artırma süreçleri ve bunların vücuttaki sonuçları Şema 9 ve 10'da sunulmaktadır.

  Şema 10. Azot dengesinin ihlali
  	pozitif nitrojen dengesi	Negatif nitrojen dengesi
  Nedenler	Sentezde bir artış ve bunun sonucunda vücuttan nitrojen atılımında bir azalma (hipofiz bezi tümörleri, adrenal korteksin retiküler bölgesi).	Vücutta protein parçalanmasının baskınlığı ve sonuç olarak, alımla karşılaştırıldığında daha büyük miktarda azot salınımı.
  mekanizmalar	Protein sentezini sağlayan hormonların (insülin, somatotropin, androjenik hormonlar) artan üretimi ve salgılanması.	Doku kateinlerini (tiroksin, glukokortikoidler) aktive ederek protein katabolizmasını uyaran hormonların üretiminde bir artış.
  Etkileri	Büyüme süreçlerinin hızlanması, erken ergenlik.	Gastrointestinal sistem de dahil olmak üzere distrofi, bağışıklığın bozulması.

• Amino asitlerin dönüşümünün ihlalleri.

  Ara değişim sırasında, amino asitler transaminasyon, deaminasyon, dekarboksilasyona uğrar. Transaminasyon, bir amino grubunu bir keto aside aktararak yeni amino asitlerin oluşumunu amaçlar. Çoğu amino asidin amino gruplarının alıcısı, glutamik aside dönüştürülen alfa-ketoglutarik asittir. İkincisi tekrar bir amino grubu bağışlayabilir. Bu süreç, koenzimi B6 vitamininin (piridoksin) bir türevi olan piridoksal fosfat olan transaminazlar tarafından kontrol edilir. Transaminazlar sitoplazmada ve mitokondride bulunur. Amino gruplarının donörü, sitoplazmada bulunan glutamik asittir. Sitoplazmadan glutamik asit mitokondriye girer.

  Transaminasyon reaksiyonlarının inhibisyonu, hipoksi, B6 vitaminini kısmen sentezleyen bağırsak mikroflorasının baskılanması dahil olmak üzere B6 vitamini eksikliği, sülfonamidler, ftivazid ve ayrıca toksik enfeksiyöz karaciğer lezyonları ile ortaya çıkar.

  Nekrozlu (kalp krizi, hepatit, pankreatit) ciddi hücre hasarı ile, sitoplazmadan gelen transaminazlar büyük miktarlarda kana girer. Bu nedenle, McMurray'e (1980) göre akut hepatitte, kan serumundaki glutamat-allanin transferazın aktivitesi 100 kat artar.

  Amino asitlerin yok edilmesine (bozulmalarına) yol açan ana süreç, amino oksidaz enzimlerinin etkisi altında, trikarboksilik asit döngüsünde C02'ye daha fazla dönüşüme uğrayan amonyak ve keto asidinin oluştuğu aminasyon değildir ve H 2 0. Hipoksi, hipovitaminoz C, PP, B 2 , B 6, bu yol boyunca amino asitlerin parçalanmasını bloke eder, bu da kandaki artışlarına (aminoasidemi) ve idrarda atılımına (aminoasidüri) katkıda bulunur. Genellikle, deaminasyon bloke edildiğinde, amino asitlerin bir kısmı, bir dizi biyolojik olarak aktif amin - histamin, serotonin, gama-aminobütirik asit, tiramin, DOPA, vb. oluşumu ile dekarboksilasyona uğrar. Hipertiroidizmde ve aşırı glukokortikoidlerde dekarboksilasyon inhibe edilir.

Amino asitlerin deaminasyonunun bir sonucu olarak, özellikle sinir sistemi hücreleri için belirgin bir sitotoksik etkiye sahip olan amonyak oluşur. Vücutta amonyağın bağlanmasını sağlayan bir dizi telafi edici süreç oluşturulmuştur. Karaciğerde üre, nispeten zararsız bir ürün olan amonyaktan sentezlenir. Hücrelerin sitoplazmasında, amonyak glutamik asit ile bağlanarak glutamin oluşturur. Bu işleme amidasyon denir. Böbreklerde amonyak bir hidrojen iyonu ile birleşir ve idrarla amonyum tuzları şeklinde atılır. Ammoniogenez adı verilen bu süreç aynı zamanda asit-baz dengesini korumayı amaçlayan önemli bir fizyolojik mekanizmadır.

Böylece karaciğerdeki deaminasyon ve sentetik işlemler sonucunda amonyak ve üre gibi nitrojen metabolizmasının son ürünleri oluşur. Proteinlerin ara metabolizması ürünlerinin trikarboksilik asit döngüsündeki dönüşüm sırasında - asetilkoenzim-A, alfa-ketoglutarat, süksinilkoenzim-A, fumarat ve oksaloasetat - ATP, su ve CO2 oluşur.

Azot metabolizmasının son ürünleri vücuttan farklı şekillerde atılır: üre ve amonyak - esas olarak idrarla; akciğerler ve terleme yoluyla idrarla su; CO2 - esas olarak akciğerler yoluyla ve idrar ve ter ile tuzlar şeklinde. Azot içeren bu protein olmayan maddeler artık azotu oluşturur. Normalde kandaki içeriği %20-40 mg'dır (14.3-28.6 mmol/l).

Protein metabolizmasının son ürünlerinin oluşumu ve atılımının ihlal edilmesinin ana fenomeni, protein olmayan kan azotunda (hiperazotemi) bir artıştır. Kökenine bağlı olarak, hiperazotemi üretim (karaciğer) ve retansiyon (böbrek) olarak ikiye ayrılır.

Üretim hiperazotemisi, karaciğer hasarından (iltihaplanma, zehirlenme, siroz, dolaşım bozuklukları), hipoproteinemiden kaynaklanır. Bu durumda, üre sentezi bozulur ve amonyak vücutta birikir ve sitotoksik bir etki sağlar.

Retansiyon hiperazotemisi, böbrek hasarı (iltihap, dolaşım bozuklukları, hipoksi), bozulmuş idrar çıkışı ile ortaya çıkar. Bu, retansiyona ve kanda artık nitrojen artışına yol açar. Bu süreç, azotlu ürünlerin (deri, gastrointestinal sistem, akciğerler yoluyla) atılımı için alternatif yolların aktivasyonu ile birleştirilir. Retansiyon hiperazotemisi ile, esas olarak üre birikimi nedeniyle artık nitrojende bir artış meydana gelir.

Üre oluşumundaki ve azotlu ürünlerin atılımındaki bozukluklara, su ve elektrolit dengesi bozuklukları, vücudun organ ve sistemlerinin, özellikle sinir sisteminin işlev bozukluğu eşlik eder. Belki hepatik veya üremik koma gelişimi.

Hiperazoteminin nedenleri, vücuttaki mekanizmalar ve değişiklikler Şema 11'de sunulmaktadır.

Şema 11. Protein metabolizmasının son ürünlerinin oluşumu ve atılımı ihlalleri
HİPERAZOTEMİ
	Hepatik (üretken)	Böbrek (tutma)
Nedenler	Karaciğer hasarı (zehirlenme, siroz, dolaşım bozuklukları), protein açlığı	Karaciğerde üre oluşumunun ihlali
mekanizmalar	Böbrek iltihabı, dolaşım bozuklukları, idrar çıkış bozuklukları	Azotlu ürünlerin idrarla yetersiz atılımı
Vücuttaki değişiklikler	Etkileri- Organ ve sistemlerin, özellikle sinir sisteminin işlev bozukluğu. Belki hepatik veya üremik koma gelişimi. Tazminat mekanizmaları- Hücrelerde amidasyon, böbreklerde amonyak oluşumu, azotlu ürünlerin alternatif yollarla atılımı (deri, mukoz membranlar, gastrointestinal sistem yoluyla)

Kaynak: Ovsyannikov V.G. Patolojik fizyoloji, tipik patolojik süreçler. öğretici Ed. Rostov Üniversitesi, 1987. - 192 s.

Bilim adamları, uzun süreli hafıza oluşum mekanizmasında yer alan bir proteinin üretimini arttırmanın epileptik atakları önlediğini bulmuşlardır. Çalışma sırasında bilim adamları, genetik mühendisliği kullanarak protein sentezini önemli ölçüde artırmayı başardılar. eEF2 laboratuvar farelerinde. Bu proteinin etkisi ile epilepsi arasındaki ilişkinin daha önce bilinmemesi, hastalığın tedavisinde yeni olasılıkların gelişmesi için umut veriyor.

Çalışma Hayfa Üniversitesi'nde (İsrail) Milano'dan bilim adamları ve bir dizi başka Avrupa üniversitesiyle birlikte yürütüldü. Araştırmanın bilimsel direktörü Profesör Kobi Rosenblum şöyle diyor: "Genetik kodu değiştirerek, bu hastalıkla doğmuş olması gereken farelerde epilepsi gelişimini engelleyebildik ve zaten bu hastalıktan muzdarip olan fareleri tedavi edebildik. hastalık."

Epilepsi, değişen frekans ve güçteki epileptik nöbetlerde ifade edilen, serebral korteksin sinir hücrelerinde ani ve kontrolsüz bir aktivitenin olduğu nörolojik bir hastalıktır. Günümüzde epilepsi tedavisinde kullanılan ilaçlar, sadece bir hasta grubunda nöbet sayısını ortadan kaldırabilir veya azaltabilir. Bazı durumlarda, iyi sonuçlar veren minimal invaziv beyin cerrahisi operasyonlarına başvururlar. Ancak her hasta için uygun olmayabilirler.

İlginç bir şekilde, başlangıçta İsrailli bilim adamları, uzun süreli hafızanın oluşumunu etkileyen mekanizmaları incelemek için bir çalışma yapmayı planladılar. Bilim adamlarının amacı, uzun süreli hafızanın oluşumuna katkıda bulunan ve hipotalamusta (beynin bir parçası) bulunan moleküler mekanizmaları incelemekti. Bunu yapmak için protein çalışmasına odaklandılar. eEF2 hafıza oluşumu ve sinir sisteminin yeni hücrelerinin oluşumu süreçlerinde yer alan . Bilim adamları, genetik mühendisliği yöntemlerini kullanarak, epileptik nöbetlerin oluşumundan sorumlu sinir hücrelerinin aktivitesinde bir değişikliğe yol açan artan protein üretimi elde etmeyi başardılar.

Bu proteinin üretiminin epileptik nöbetlerin gelişimini nasıl etkilediğini test etmek için fareler iki gruba ayrıldı. İlk grup bir gen mutasyonuna sahipti ve buna göre yoğun olarak üretilen protein eEF2 ve farelerin ikinci kontrol grubu herhangi bir genetik değişiklik göstermedi. Her iki grubun farelerine epileptik nöbetlere neden olan bir solüsyon enjekte edildi. Bu, kontrol grubundaki farelerde epileptik nöbetlere yol açtı ve genetik mutasyona sahip farelerde epilepsi belirtileri gelişmedi.

Ancak bilim adamları burada durmadılar ve mutasyonun kalıtsal epilepsideki etkisini test etmeye karar verdiler. Bunu yapmak için, bir gen mutasyonu olan fareleri çaprazladılar. eEF2 epilepsi gelişiminden sorumlu bir gene sahip farelerle. Deneyin sonuçlarına göre, protein mutasyonu olan fareler epileptik nöbet geçirmedi. Çalışma boyunca fareler, motor, bilişsel ve davranışsal işlevleri tanımlayan çeşitli metinlere maruz bırakıldı. Hepsi bu proteinin mutasyonuna sahip farelerde normal kaldı.

Profesör Rosenblum, “Çalışmanın sonuçları, ihlali sinir sisteminin çeşitli patolojileriyle ilişkili olan hipotalamustaki uyarma ve inhibisyon süreçleri hakkında bize daha fazla bilgi veriyor” diyor. epileptik nöbetlerin gelişiminin nedenini daha iyi anlayın. Bu, gelecekte hastalığı tedavi etmek için yeni yöntemler oluşturmamıza izin verecek.”

numaraya geri dön

Çocuklarda doğuştan gelen metabolizma bozukluklarında epilepsi

Yazarlar: Nicole I. WOLFF, Thomas BAST, Pediatrik Nöroloji Departmanı, Üniversite Çocuk Hastanesi, Heidelberg, Almanya; Robert SURTES, Nörolojik Araştırma Bursu, Çocuk Sağlığı Enstitüsü, University College London, Birleşik Krallık

Özet

Konjenital metabolik bozukluklar epilepsinin bir nedeni olarak kabul edilecek kadar nadir olsa da, nöbetler metabolik bozuklukların yaygın semptomlarıdır. Bu bozuklukların bazılarında epilepsi, diyet veya takviyelerle spesifik tedaviye yanıt verir. Bununla birlikte, çoğu durumda, böyle bir tedavi işe yaramaz ve genellikle etkisiz olan geleneksel antiepileptik tedaviyi reçete etmek gerekir. Nadiren nöbet tipleri belirli metabolik bozukluklara özgüdür ve genellikle EEG'ye kaydedilmezler. Tanı koymak için diğer semptom ve sendromları ve bazı durumlarda ek muayene yöntemlerini dikkate almak gerekir. Konjenital metabolizma bozuklukları, hafıza, zehirlenme ve nörotransmitter sistem bozukluklarına bağlı epilepsinin en önemli semptomlarına genel bir bakış sunuyoruz. Ayrıca, vitamine duyarlı epilepsi ve muhtemelen patogenezde benzer olan çeşitli diğer metabolik bozuklukların yanı sıra semptomlarının tanı ve tedavideki önemini de göz önünde bulunduruyoruz.

anahtar kelimeler

doğuştan metabolik bozukluklar, hafıza bozuklukları, nörotransmitterler, vitamine duyarlı epilepsi, epilepsi.

Nöbetler, yenidoğan döneminde ve çocuklukta ortaya çıkan çok sayıda metabolik bozukluğun ortak bir belirtisidir. Bazen ataklar sadece yeterli tedavi reçete edilene kadar meydana gelir veya örneğin hiperamonyemi veya hipoglisemi gibi akut dekompanse metabolik bir bozukluğun sonucudur. Diğer durumlarda, nöbetler hastalığın ana belirtisidir ve örneğin kreatinin eksikliği ve guanidin asetat metiltransferaz (GAMT) eksikliği sendromlarından birinde olduğu gibi ilaca dirençli epilepsiye yol açabilir. Bazı metabolik bozukluk vakalarında, bazı ülkelerde fenilketonüri (PKU) veya biyotinidaz eksikliği olan yenidoğanların taranmasının ardından benimsenen, kişiye özel "metabolik" tedavinin erken başlatılmasıyla epilepsi önlenebilir. Çölyak asidüri tip 1 (GA 1) gibi bazı bozukluklar için "metabolik" tedavi, geleneksel antiepileptik ilaçlarla birlikte verilmelidir; bununla birlikte, birçok metabolik bozukluk için, nöbetleri dengelemenin tek yolu antiepileptik ilaç monoterapisidir.

Konjenital metabolik bozukluklarda epilepsi farklı şekillerde sınıflandırılabilir. Doğru seçeneklerden biri, sınıflandırma için patojenetik mekanizmaları kullanmaktır: nöbetler, enerji tüketimi eksikliği, zehirlenme, hafıza bozukluğu, uyarma veya inhibisyon eksikliği vakaları ile nörotransmitter sistemlerinin hasar görmesi veya serebral malformasyonlarla ilişkili olabilir. gemiler (Tablo 1). Diğer sınıflandırmalar, nöbet semiyotiklerine, epileptik sendromlara ve bunların EEG'deki tezahürlerine (Tablo 2) veya hastalığın ortaya çıktığı yaşa (Tablo 3) vurgu yaparak klinik belirtileri hesaba katar. Bu tip epilepsileri sıralamak demek, metabolik bozukluklarla aynı tedaviye uygun olan ve olmayanları belirlemek demektir (Tablo 4). Bu derlemede patogenez ve bunun tanı ve tedavideki rolüne odaklanacağız.

Konjenital enerji metabolizması bozukluklarına bağlı epilepsi

mitokondriyal bozukluklar

Mitokondriyal bozukluklar genellikle epilepsi ile birlikte ortaya çıkar, ancak bu alanda çok az kesin veri olmasına rağmen, konuyla ilgili sadece birkaç yayın bulunmaktadır. Yenidoğan döneminde ve çocukluk döneminde, tüm mitokondriyal bozuklukların vakalarının %20-60'ında epilepsi saptanır. Leig sendromlu genel alt grupta tüm hastaların yarısında epilepsi saptanır. Deneyimlerimize göre epilepsi, daha hafif hastalıkta daha az görülen ve MRG'de ağırlıklı olarak beyaz inklüzyonların olduğu, erken başlangıçlı ve şiddetli psikomotor geriliği olan yaygın bir hastalıktır. Tüm nöbetler klinik olarak kendini gösterir.

Bozulmuş solunum zincirinin ana biyokimyasal ardılı olan ATP üretimindeki azalma, sinir sisteminin kararsız bir zar potansiyeline ve sarsıcı hazırlığına neden olabilir, çünkü nöronların yaklaşık %40'ı ATP üretimi sürecinde Na-K-ATPase'ye ihtiyaç duyar. ve membran potansiyelini korumak için. Mitokondriyal DNA (mtDNA) mutasyonlarından biri, nöbet hazırlığının artmasına yol açan bozulmuş kalsiyum metabolizması ile aralıklı kırmızı dalgalı (MEPLE) miyoklonik epilepsiye neden olur. Halen tartışılmakta olan bir başka olası mekanizma, aynı zamanda uyarıcı nörotransmiterlerin dengesizliğinden de kaynaklanabilecek erken miyoklonik ensefalopatiye (EME) neden olmada mitokondriyal glutamatın önemini göstermiştir. Tanımlanacak ilk mitokondriyal bozukluklardan biri olan MEPKV, ikinci on yılda veya sonrasında progresif miyoklonik epilepsi olarak mevcut olan lizin için mitokondriyal tRNA'da yüksek genlikli somatosensoriyel potansiyeller ve ışığa duyarlılıkta tipik EEG değişiklikleri olan bir mutasyondan kaynaklanır. Klinik olarak, hastalarda kortikal miyoklonüslerin yanı sıra diğer nöbet türleri de vardır. Lösin için bir mitokondriyal tRNA mutasyonunun neden olduğu bir başka mitokondriyal bozukluk, laktik asidoz ve inme benzeri ataklarla (MELIE) mitokondriyal ensefalopati de sıklıkla nöbetlere yol açar, özellikle akut inme benzeri ataklar sırasında, ilgili alanlarda fokal nöbetler meydana geldiğinde. korteks (Şekil 1) fokal epistatusa yol açar. Bu belirgin epileptik aktivite, bazı akut ataklarda görülen hasarın yayılmasından da sorumludur.

Yenidoğan döneminde veya çocuklukta mitokondriyal ensefalopatinin başlamasıyla birlikte, bazen nadir görülen tek klinik belirtiler (göz kapağı titremesi) ve ciddi zeka geriliği ile birlikte miyoklonik nöbetler sık ​​görülür. EEG paternleri, miyoklonus sırasında baskılayıcı patlamalardan düzensiz polispike dalga paroksizmlerine kadar değişir. Bununla birlikte, tonik, tonik-klonik, kısmi, hipo ve hipermotor nöbetler veya infantil spazmlar gibi başka tipte nöbetler meydana gelebilir. Bir çalışma, infantil spazmları olan tüm çocukların %8'inin mitokondriyal bozukluklara sahip olduğunu buldu. Epistatus, nöbetlerle birlikte veya nöbetsiz de gözlenmiştir. Fokal epilepsi gibi uzun süreli parsiyel epilepsi, bazı vakaları mitokondriyal tükenmenin neden olduğu mitokondriyal DNA polimeraz-gama mutasyonundan kaynaklanan Alpers hastalığında yaygındır. Bu semptomu olan çocuklarda Alpers hastalığından şüphelenilmeli ve Ramussen ensefalitinden ayırt edilmelidir.

Konvülsif olmayan epistatus veya hipoaritmi gelişimi, yavaş yavaş gelişen demansa yol açabilir, bu da altta yatan hastalığın değişmemiş ve tedavi edilemez bir ilerlemesi ile karıştırılabilir, ancak tedavi edilmelidir.

Kreatin metabolizma bozuklukları

Kreatin metabolizması bozuklukları üç farklı kusur içerir: bağlantılı kreatin taşıyıcısındaki bir kusur nedeniyle kreatinin beyne taşınmasının bozulması, GAMT (guanidin asetat metiltransferaz) ve AGAT (arginin glisin amidin transferaz) kusurlarına bağlı olarak bozulmuş kreatin sentezi. Sadece GAMT eksikliği konvansiyonel tedaviye dirençli epilepsi ile tutarlı bir şekilde ilişkilidir (Şekil 2). Kreatin takviyeleri reçete etmek genellikle iyileşme ile sonuçlanır. Ancak bazı hastalarda arginin ve ornitin içeren takviyelerin kullanımını sınırlandırarak guanidinoasetatın toksik bileşenlerinin azaltılması, epilepsiyi kontrol etme yeteneğinin elde edilmesini mümkün kılmıştır. Ayrıca önleyici tedavi, nörolojik semptomların ortaya çıkmasını önlemeyi mümkün kılar. Birçok nöbet türü vardır, bunlar çeşitlidir. Yenidoğanlar, atipik devamsızlıklar, astatik ve jeneralize tonik-klonik nöbetler ve ardından genel genelleme ile West sendromu ile karakterize edilir. Bu bulgular yetişkin hastalarda bile normal olabilir, ancak bazı hastalarda bazal ganglionlardan anormal bir sinyal tespit edilir. Guanidin bileşenlerinin artan idrar atılımını biyokimyasal olarak tespit ederken GAMT eksikliğinin teşhisi sorgulanabilir; beynin veya SMPS'nin proton manyetik rezonans spektroskopisi serbest kreatin veya kreatin fosfat yokluğunu ortaya çıkardığında her üç bozukluğa da izin verilir.

GLUT-1 eksikliği

Kan yoluyla beyne glikoz taşınmasının ihlali, glikoz taşıyıcı 1'in (GLUT-1) baskın genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Bazı ailelerde otozomal dominant kalıtım tanımlanmış olmasına rağmen mutasyon genellikle de novo olarak gerçekleşir. İlaca dirençli epilepsinin klinik belirtileri yaşamın ilk yılında başlar ve mikrosefali ve zihinsel bozulmanın gelişmesiyle tamamlanır. Ataksi yaygın bir bulgudur ve distoni gibi hareket bozuklukları da ortaya çıkar. Semptomlar hızla gelişebilir, EEG yemekten sonra gerileyen artmış genel veya lokalize epileptiform değişiklikler gösterebilir. Beyin görüntüleme normaldir. Düşük kan şekeri seviyesi bulunursa bu tanıdan şüphelenilmelidir (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

hipoglisemi

Hipoglisemi, nöbetlere yol açan yaygın ve kolayca düzeltilebilir bir metabolik bozukluktur ve bu nedenle nöbeti olan tüm hastalarda dışlanmalıdır. Hipogliseminin neden olduğu uzun süreli nöbetler, hipokampal skleroza ve ardından parietal lob epilepsisine neden olabilir; yenidoğanlarda temporal lob lezyonu baskındır. Hipoglisemi ayrıca glukoneogenezdeki kusurlar gibi bazı metabolik hastalıklara da neden olabilir, bu nedenle ek testlere ihtiyaç vardır. Hipoglisemili her çocuğa kan şekeri, beta-hidroksibutirat, amino asitler, açilkarnitin, amonyum, insülin, büyüme hormonu, kortizol, beyin keton cisimleri ve organik asitler için testler yapılmalıdır.

Bozulmuş hafızanın neden olduğu sinir sisteminin işlev bozukluğu

Birçok hafıza bozukluğu epilepsi ile ilişkilidir ve tedavisi zordur. Epilepsi, miyoklonus, atipik absans nöbetleri ve motor nöbetlerle birlikte Tay-Sachs hastalığının önde gelen semptomudur.

Sialidoz tip 1, ilerleyici miyoklonik epilepsi gelişimine yol açar, karakteristik bir semptom, "kiraz çukurunun" retina semptomudur. Çeşitli nöronal seroid lipofusinozlar (NSL, Batten hastalığı) ile çoğu durumda epilepsi oluşur. İnfantil formlarda (NSL-1), nöbetler yaşamın ilk yılında başlar ve biter ve miyoklonik, atopik ve tonik-klonik nöbetler olarak kendini gösterir. EEG'de erken bir derin depresyon kaydedilir. Tanı, epilepsinin başlangıcından hemen sonra hızla ilerleyen demans ve bir hareket bozukluğu kompleksinin gelişmesiyle doğrulanır. NSL'de MRG korteks, beyincik ve beyaz cevherin atrofisini ve beyaz cevherden ikincil bir patolojik sinyali ortaya çıkarır (Şekil 3). Elektroretinogramlar oldukça seyrektir ve uyarılmış potansiyeller hızla kaybolur. Daha hafif varyantlar, hastalığın geç başlangıçlı jüvenil formlarına benzer.

Geç infantil formların (LTS-2) klinik belirtileri genellikle yaşamın ikinci yılında ortaya çıkar. Konuşma işlevinde geçici bir yavaşlama gelişir, ancak bu nöbet gelişimi daha fazla araştırma yapılmasını sağlamıştır. Nöbetler generalize, tonik-klonik, atonik ve miyoklonik olabilir; çocukların bir miyoklonik-astatik epilepsi kliniği olabilir. EEG, yavaş fotostimülasyonlu ani yükselmeleri ortaya çıkarır (Şekil 4). Görsel olarak uyarılmış ve somatosensoriyel yanıtlarla yüksek genlikli potansiyeller ortaya çıkar. Nöbetler genellikle tedaviye dirençlidir. Erken bir klinik tanı semptomu, serebellar ataksi ile karıştırılabilen aktif miyoklonus varlığıdır.

HSL-1 ve HSL-2 tanısı şu anda palmiteil protein tiyoesteraz (HSL-1) veya tripeptidil peptidaz (NSL-2) gibi enzimlerin aktivitesinin kan damlalarında veya lökositlerde veya gen mutasyon deneylerinde belirlenmesine dayanmaktadır ( NSL-1, NSL-2 ve geç infantil varyantlarda SLN-5, SLN-6, SLN-8). Juvenil form (NSL-3) hemen gelişmemesine ve erken klinik semptomlardan biri olmamasına rağmen epilepsi gelişimine de neden olur.

toksik etkiler

Üre döngüsü bozukluğu

Hiperammoneminin erken gelişimi sırasında, derin koma oluşmadan önce, özellikle yenidoğanlarda sıklıkla nöbetler gelişir. İyi metabolik kontrol ile epilepsi bu bozukluklarda nadir görülen bir semptomdur.

Amino asit metabolizması bozuklukları

Tedavi edilmemiş fenilketonüri ile tüm hastaların yaklaşık dörtte birinde veya yarısında epilepsi gelişir. Hipsaritmi ve infantil nöbetlerin eşlik ettiği West sendromu yenidoğanlarda en sık görülen sendromdur ve semptomatik tedavi ile tamamen geriler. Yenidoğan döneminde nöbetlere akçaağaç şurubu hastalığı eşlik edebilir; EEG, beynin merkezi bölgelerindeki ritme benzer şekilde "sırt benzeri" bir ritim ortaya çıkarır. Yeterli bir diyetin atanmasıyla epilepsi gelişmez. Amino asit metabolizmasının bazı nadir bozukluklarında epilepsi ana semptomlardan biri olabilir.

Organik asitlerin metabolik bozuklukları

Çeşitli organik asidüri, nöbetlere veya akut dekompansasyon ataklarına yol açabilir. En önemlileri metilmalonik asidemi ve propiyonik asidemidir. Yeterli tedavi ile nöbetler nadirdir ve kalıcı beyin hasarını yansıtır. Glutarik asidüri tip 1'de akut bir vakada ataklar gelişebilir, ancak yeterli tedaviye başlandıktan sonra kaybolurlar. Son zamanlarda brakiyosefalik obezite ve izolösin metabolizma bozukluğundan sorumlu asidin konjenital bir bozukluğu olarak tanımlanan 2-metil-3-hidroksibutirat-CoA dehidrogenaz eksikliğinde şiddetli epilepsi sık görülür.

Purin ve pirimidin metabolizma bozuklukları

De novo etkileri pürin sentezini indükleyen adenil süksinat eksikliği ile epilepsi genellikle yaşamın ilk yılında veya yenidoğan döneminde gelişir. Hastalar ayrıca ciddi psikomotor bozukluklar ve otizm gösterirler. Modifiye Bratton-Marshall testi idrarı test etmek için kullanılır. Bu hastalık için yeterli tedavi yoktur, bu nedenle çoğu durumda prognoz kötüdür. Dihidropirimidin dehidrojenaz eksikliği olan tüm hastaların yarısında da nöbetler gelişir.

Nörotransmitter sistem bozuklukları

Nonketotik hiperglisemi

Tipik olarak, bu yetersiz glisin sindirimi bozukluğu, yenidoğan döneminde uyuşukluk, hipotansiyon, hıçkırık (doğumdan önce mevcut), oftalmopleji ve otonomik rahatsızlıklarla kendini gösterir. Koma alevlenmesi ile apne ve sık fokal miyoklonik konvülsif seğirmeler gelişir. Önümüzdeki 5 ay boyunca (genellikle 3'ten fazla), çoğu durumda infantil spazmlar veya kısmi motor nöbetler dahil olmak üzere, miyoklonik nöbetlerle birlikte şiddetli, tedavisi zor epilepsi gelişir. Şiddetli zeka geriliği ve tetrapleji gelişimi de kanıtlanmıştır. İlk günlerde ve haftalarda, EEG normal arka plan aktivitesi gösterir, ancak epileptik akut dalga alanları (depresyon flaşları olarak adlandırılır) ortaya çıkar, ardından yüksek genlikli yavaş aktivite ve ardından yenidoğan hayatta kalırsa 3 ay boyunca hipsaritmi görülür. Teşhis, tüm vücut sıvılarında ve beyin omurilik sıvısında (> 0.08) yüksek bir glisin konsantrasyonuna dayanır ve bu, hepatik glisin parçalanma sisteminin azaltılmış aktivitesi ile doğrulanır. Bir MRI, korpus kallozumun normal bir resmini veya agenezisini veya hipoplazisini gösterebilir. Glisin, beyin ve omurilikteki nörotransmitterlerin ana inhibitörlerinden biridir. Beyin ve omurilik yapılarının aşırı inhibisyonu, hastalığın kliniğinde ilk semptomların ortaya çıkmasına neden olur. Bununla birlikte, glisin ayrıca ekzotoksik NMDA glutamat reseptörünün bir ko-antagonisti olabilir. Fizyolojik koşullar altında, koantagonist tamamen NMDA reseptöründe yer almaz ve bağlanması, iyonun reseptörden geçişi için bir ön koşuldur. Fazla glisinin, NMDA reseptörünün koantagonist bağlama bölgesini doyurduğu ve aşırı sinir iletimi uyarılmasına ve postsinaptik toksisiteye neden olduğu varsayılır. Aşırı aktif bir NMDA reseptörünün uyarıcı toksik etkisi, açıkça epilepsinin ve kısmen tetrapleji ve zeka geriliğinin nedenidir. Sodyum benzoat ile glisin seviyelerinin düşürülmesi sağkalımı sağlamasına rağmen spesifik tedavi tavsiye edilmez. Bazı hastalar, bazı EEG bulguları ve sık nöbetler ile NMDA antagonistlerinin terapötik denemelerini sunmuştur. Hayatta kalan hastalarda şiddetli epilepsi genellikle geleneksel antiepileptik ilaçlarla tedavi edilir. Valproik asit, hepatik glisin parçalanma sistemini inhibe ettiği için teorik olarak kullanılmaz.

GABA metabolizma bozuklukları

GABA transaminaz eksikliği, sadece 3 hastada tanımlanan oldukça nadir bir patolojidir. Nöbetler doğumdan itibaren not edilir. BOS ve plazmadaki GABA seviyesi artar. Sadece 2 hasta erişkinliğe kadar hayatta kaldı. Şimdiye kadar, bu hastalık için bir tedavi rejimi yoktur. Süksinat semialdehit dehidrogenaz eksikliği ciddi zeka geriliğine neden olur. Hastaların yaklaşık yarısında epilepsi ve çoğunlukla ataksi olmak üzere diğer nörolojik semptomlar gelişir. Biyokimyasal bir işaret, vücut sıvılarında 4-hidroksibutirat birikimidir. GABA transaminazını geri dönüşümsüz olarak inhibe eden antiepileptik ilaç vagabatrin, birçok hastada etkilidir ancak bazılarında durumu kötüleştirebilir.

Beyindeki malformasyonlar

Peroksizomal bozukluklar arasında şiddetli Zellweger sendromu, serebral korteksteki malformasyonlarla karakterizedir. Frontal ve operküler bölgelerin polimikrogirisi sıktır ve bazen pakigiri de görülür. Tipik olarak, kaudotalamik düğümlerdeki konjenital kistlerdir (Şekil 5). Zellweger sendromundaki epilepsi tipik olarak standart antiepileptik ilaçlarla tedavi edilebilen ve malformasyonun beynin hangi bölgesinde mevcut olduğunu gösteren kısmi motor nöbetleri içerir. O-glikosilasyonun ihlali (Walker-Warburg sendromu, göz kaslarının hastalığı, beyin, Fukuyama kas distrofisi), lisensefali dahil beyin malformasyonlarına yol açar (Şekil 6). Hastalar genellikle tedavi edilemeyen nöbetler geçirir. EEG anormal beta aktivitesi gösteriyor.

Vitamin bağımlı epilepsi

Piridoksine bağımlı epilepsi ve piridoks(am)infosfat-oksijenaz eksikliği

Piridoksine bağlı epilepsi fenomeni 1954'ten beri bilinmektedir, ancak moleküler temelinin hala aydınlatılması gerekiyordu. Bu hastalık için olası bir metabolik belirteç, piridoksin uygulamasından önce artan ve tedavi sırasında azalan, ancak yine de normal seviyelere ulaşmamış olan plazma ve BOS pipekolik asit gibi görünmektedir. Bazı ailelerde genetik çalışırken, 5q-31 kromozomunu içeren bir zincir tespit edildi.

Piridoksine bağlı epilepsi sınıflandırmasında, yaşamın ilk günlerinde ortaya çıkan tipik, erken başlangıçlı ve 34 yaşında kendini gösteren atipik, geç başlangıçlı ayırt edilir. Erken başlangıçlı, 20. gebelik haftası civarında meydana gelen doğum öncesi nöbetler olabilir. Sıklıkla (vakaların 1 / 3'ünde) artan kaygı, sinirlilik ve dış uyaranlara duyarlılık ile yenidoğan ensefalopatisi bulundu. Solunum sıkıntısı sendromu, bulantı, karın rahatsızlıkları ve metabolik asidoz gibi sistemik tutulum eşlik edebilir. Çoğu nöbet yaşamın ilk günlerinde başlar ve standart tedaviye uygun değildir. Posterior korpus kallozum hipoplazisi, serebral hipoplazi veya hidrosefali gibi yapısal beyin bozuklukları ve kanamalar veya beynin beyaz maddesinin organik lezyonları gibi diğer bozukluklar olabilir. 100 mg piridoksinin intravenöz uygulamasında konvülsif aktivitenin kesilmesi şeklinde açık (dakikalara kadar) bir reaksiyon belirlenir. Bununla birlikte, piridoksine bağlı epilepsili yenidoğanların %20'sinde, ilk piridoksin dozu depresyona neden olabilir: yenidoğanlar hipotonik hale gelir ve birkaç saat uyur, daha az sıklıkla apne, kardiyovasküler sistem disfonksiyonu ve EEG'de izoelektrik bir resim geliştirir. İlk piridoksin dozundan kaynaklanan serebral depresyon, yenidoğanlara antikonvülzanlar verildiğinde daha sık görülür.

Aksine geç başlangıçlı piridoksin bağımlı epilepsi ile ensefalopati ve yapısal beyin bozuklukları gelişmez. 3 yaşından büyük çocuklarda, yaşamın herhangi bir yılında nöbetler gelişir. Genellikle ateşli durumlar bağlamında gelişirler ve epistatusa dönüşebilirler. Genellikle antiepileptik ilaçlar olumlu bir etkiye sahiptir, ancak daha sonra bu atakları kontrol etmek yine de zorlaşır. Günlük 100 mg/os dozundaki piridoksin, 2 gün boyunca konvülsif aktivitenin kesilmesini sağlar. Geç başlangıçlı piridoksine bağımlı epilepsi ile serebral depresyon gözlenmez.

Şu anda, piridoksine bağlı epilepsi tanısının tek teyidi, piridoksin atanmasıyla nöbetlerin kesilmesidir. Tedavi ömür boyu sürer ve günlük piridoksin dozu 15-500 mg/kg'dır. Piridoksine bağlı epilepsinin sabit bir belirtisi, özellikle dil öğrenirken öğrenme güçlükleridir. Tedavinin birkaç ay veya yıl boyunca kesilmesi, ciddi hareket bozukluklarının, öğrenme güçlüklerinin ve duyu bozukluklarının gelişmesine neden olur. Nöbet geçiren her yenidoğana, hatta perinatal asfiksi veya sepsis tanısı konmuş olsa bile piridoksin verilmelidir.

Piridoks(am)infosfat oksidaz (PPO), piridoksin fosfatın aktif kofaktör olan piridoksal fosfata dönüşümünü katalize eder. PFO eksikliği, erken başlangıçlı piridoksin eksikliği olan epilepsidekine benzer yenidoğan nöbetlerine neden olur, ancak bunlar piridoksin ile tedavi edilemezler, ancak günlük 10-50 mg/kg dozda piridoksal fosfat ile tedavi edilirler. Piridoksal fosfat, nörotransmitter sentezi ve treonin ve glisinin parçalanması sürecinde çeşitli enzimler için bir kofaktördür. Hastalığın biyokimyasal belirteci, beyin omurilik sıvısında homovanilik asit ve 5-hidroksiindol asetat (dopamin ve serotoninin parçalanma ürünü) konsantrasyonunda bir azalma ve 3-metoksitirozin, glisin ve treonin konsantrasyonunda bir artıştır. PFO eksikliği tedavisinin prognozu açıklığa kavuşturulmamıştır. Tedavi edilmediği takdirde ölüm meydana geldiği varsayılmaktadır.

Folat bağımlı nöbetler

Bu folik asit ile tedavi edilen nadir bir hastalıktır. Bu patolojinin moleküler temeli açık değildir. Şimdiye kadar tüm vakalarda beyin omurilik sıvısında tanımlanamayan bir madde bulundu. Folat bağımlı epilepsili yenidoğanlarda, piridoksin ve piridoksal fosfat başarısız olursa deneme folik asit gerekir.

Biyotinidaz ve holokarboksilaz sentaz eksikliği

Biyotinidaz, çeşitli karboksilazlar için bir kofaktördür. İdrarda çeşitli metabolitler birikir ve sıklıkla laktik asidoz gelişir. Biyotinidaz eksikliği ile endojen biyotin metabolizması bozuklukları gelişir. Epilepsi genellikle 3-4 aylıktan sonra başlar ve infantil spazmlar, optik sinir atrofisi ve işitme kaybı sık görülür. Teşhisin anahtarı alopesi ve dermatitin varlığıdır. Ataklar genellikle 5-20 mg/gün dozunda biotin atanması ile durdurulur. Holokarboksilaz sentaz eksikliği ile semptomlar yenidoğan döneminde ortaya çıkar. Nöbetler hastaların sadece %25-50'sinde görülür. Biotin, bazı çocuklarda daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulabilmesine rağmen, yukarıda açıklanan dozajda etkilidir.

Karışık ihlaller

Molibden kofaktörü ve sülfit oksidaz eksikliği

Bu nadir doğuştan gelen metabolizma hataları, genellikle ensefalopati, inatçı nöbetler (genellikle miyoklonik) ve lens yer değiştirmesi ile yenidoğan döneminde ortaya çıkar. MRI, beynin beyaz maddesindeki kistleri ve şiddetli atrofiyi ortaya çıkarır. Işık tarama testi, sülfit şeritlerini taze toplanmış idrar örneğine bırakarak kullanılan basit bir testtir. Fibroblastlar çeşitli enzimlerde yetersizdir. Bu patoloji için henüz bir tedavi rejimi yoktur.

Menkes hastalığı

Bu çekinik X defekti olan çocuklar, genellikle tedaviye dirençli infantil spazmlarla birlikte, her zaman epilepsiden muzdariptir. Tanı, kan serumunda düşük bakır ve seruloplazmin düzeylerinin saptanmasıyla doğrulanır. Bakır histidinatın deri altı uygulamasının atanması, nöbetlerin durmasına neden olabilir ve hastalığın gelişimini durdurabilir.

serin biyosentez eksikliği

Serin biyosentezi, iki enzimin eksikliği ile bozulur: 3-fosfat gliserat dehidrojenaz ve 3-fosfoserin fosfataz. Daha büyük yaş grubunda bu patolojinin sadece bir vakası tanımlanmıştır. Genel olarak, bu oldukça nadir bir hastalıktır. Bu patolojiye sahip çocuklar mikrosefali ile doğarlar. Yaşamın ilk yılında nöbetler geliştirirler, daha sıklıkla West sendromudur. Her os için serin içeren takviyeleri reçete ederken nöbetler geriler. Doğru teşhisin anahtarı, BOS'ta düşük serin seviyelerinin saptanmasıdır. MRG, beyaz cevher atrofisi ve demiyelinizasyonunu ortaya çıkarır.

Glikozilasyon sürecinin (CNG) konjenital bozuklukları

CNH tip 1a (fosfomanmutaz eksikliği) olan çocuklarda epilepsi nadirdir, bazen sadece akut felç benzeri ataklar şeklindedir. Bununla birlikte, tip 1 CNH'de yaygın bir sendromdur.Tip 1 CNH'nin diğer alt tiplerine sahip hastalar, izole nöbet vakalarında tanımlanmıştır. Nöbetlerin klinik tablosu alt gruplara göre değişkenlik göstermektedir. Standart antiepileptik ilaçlarla tedavi, nöbetlerin klinik tablosuna bağlı olarak gerçekleştirilir. Tanı, belirtilmemiş epilepsisi ve zeka geriliği olan çocukların karmaşık muayenesinde yer alan transferrinin izoelektrik odaklanması temelinde konur.

Beyin uyarılabilirliğinin konjenital bozuklukları

Doğuştan gelen metabolik bozukluklar kavramı, bu ismin hücre zarlarından madde akışının ihlali anlamına gelmesidir. Nöronal uyarılabilirlik, enerjiye bağlı bir iyon pompası (Na-K-ATPase ve K/Cl-taşıyıcı) tarafından sürdürülen ve protein kanallarından iyon akışıyla modüle edilen bir zar potansiyelinin ortaya çıkmasıyla sona erer. Ligandların (nörotransmiterler gibi) etkisine veya zar potansiyelindeki değişikliklere yanıt olarak sürekli olarak kapalı ve açıktırlar (ve dolayısıyla iyonların zar boyunca akışına izin verirler). İyon kanallarındaki genetik kusurlar çeşitli epileptik sendromların nedeni olabilir. Dolayısıyla bazı durumlarda, örneğin metabolik bozuklukların bir sonucu olarak, birincil epilepsi gelişebilir.

Na-K-ATPase 1'in alfa-2 alt birimindeki genetik kusurlar, çocuklarda ailesel göçmen hemiplejinin nedenlerinden biridir. Her iki durumda da epilepsi olasılığı yüksektir. Bir aile, ailevi spazmların izole bir hastalık olup olmadığını veya göçmen hemipleji ile ilişkili olup olmadığını öğrenmeye çalıştı. K/Cl taşıyıcı 3'teki genetik kusurlar, Andermann sendromunun (Charlevox hastalığı veya periferik nöropati ile birlikte korpus kallozum agenezisi) nedenlerinden biridir. Bu hastalık ile epilepsi de sıklıkla gelişir.

Kapılı iyon kanalı ligand bozuklukları episendrom ile de ortaya çıkabilir. Nöronal nikotinik asetilkolin reseptörlerindeki (alfa-4 veya beta-2 alt birimleri) genetik kusurlar, otozomal dominant frontal epilepsi nedenlerinden biridir. GABA-A reseptörünün alfa-1 alt birimindeki kalıtsal kusurlar, jüvenil miyoklonik epilepsi nedenlerinden biridir. Bu reseptörün gama-2 alt biriminin gen kodundaki mutasyonlar, jeneralize epileptik febril artı konvülsiyonlara (GEFS+), yenidoğanın şiddetli miyoklonik epilepsisine (SMEN) ve çocuklarda absans nöbetlerine neden olur.

Diğer konjenital kanalopatiler de episendromlarla ortaya çıkabilir. Voltaj kapılı potasyum kanallarındaki kusurlar, ailevi yenidoğan spazmlarının nedenlerinden biridir. Voltaj kapılı klorür kanallarındaki bozukluklar, juvenil absans nöbetlerinin, juvenil miyoklonik epilepsinin ve grand-mal nöbetlerin eşlik ettiği jeneralize epilepsinin nedenlerinden biridir. Voltaj kapılı beyin potasyum kanallarının çeşitli alfa alt birimlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar, yenidoğan infantil spazmlarına (tip II alfa alt birimi), GEPS+ ve TMEN'e neden olur. HEPS+ ve TMEN iki farklı lokusta allelik bozukluklar olduğundan ve her iki epilepsi türü de aynı ailenin üyelerinde görülebildiğinden, TMEN, HEPS+ epilepsi spektrumundaki en şiddetli fenotip olarak kabul edilir.

Çözüm

Konjenital metabolik bozukluklar nadiren epilepsi ile kendini gösterir. Bununla birlikte, epileptik sendrom genellikle diğer metabolik bozuklukların özelliğidir. Hangi metabolik bozuklukların varlığında ve hangi hastalarda tarama muayenesi gerekir? Bu sorunun cevabı elbette basit değil. Epilepsi standart tedaviye dirençli ise ve mental retardasyon, hareket bozuklukları gibi semptomlar varsa metabolik bozukluklardan şüphelenilmelidir. Bazen, hasta muayenelerinden elde edilen bulgular, mitokondriyal bozukluklardaki tipik MRG modeli gibi belirli bir metabolik bozukluğun özelliğidir. İlk atak hastanın erişkin yaşlarında meydana gelirse, metabolik bozuklukların spektrumu çocuklara göre daha dardır.

Çocuklarda yaşa bağlı olarak belirli tanı yöntemleri kullanılır. Yenidoğan döneminde ataklar sepsis veya perinatal asfiksiye bağlı olsa bile tanı amaçlı herkese piridoksin veya piridoksal fosfat verilmelidir. Nöbetler standart antiepileptik ilaçlara yanıt vermiyorsa folik asit denenmelidir. Konjenital miyoklonik ensefalopati varlığında, bazen doğasını netleştirmek mümkün olmasa da, genellikle doğuştan bir metabolik bozukluk olduğu varsayılır. Yemek öncesi EEG'de bozulma (GLUT-1 eksikliği), hareket bozuklukları (kreatin eksikliği), ciltte ve saçta değişiklikler (Menkes hastalığı ve biyotinidaz eksikliği), dismorfolojik semptomlar (Zelweger sendromu), diğer bozukluklar (mitokondriyal hastalıklar). Parsiyel epilepsi (Ramussen sendromu değilse) ve antiepileptik ilaca dirençli epilepsisi olan hastalar, mitokondriyal bozukluklar, özellikle Alpers hastalığında sık görülen mitokondriyal DNA deplesyonu açısından değerlendirilmelidir. Temel metabolik incelemeler, serum ve beyin omurilik sıvısı glukoz düzeyleri, kan ve beyin omurilik sıvısı laktat, amonyum ve amino asit düzeyleri, ürik asit düzeyleri gibi testleri içermelidir.

Nöbet geçiren bir hastada metabolik bir bozukluğun teşhisi, doğru tedaviyi seçmeyi ve böylece hastanın durumunu iyileştirmeyi mümkün kılar. Çoğu zaman, her şeye rağmen, antiepileptik ilaçlar da reçete edilmelidir. Spesifik bir tedavi reçete etmek mümkün değilse, spesifik olmayan antiepileptik ilaçlar reçete edilir; bazı nöbet türlerinde, valproik asit dışında herhangi bir antiepileptik ilacın reçete edilmesi tavsiye edilir. Mitokondriyal bozukluklarda, üre döngüsündeki bozukluklarda kullanılmaz ve diğer birçok metabolik bozuklukta dikkatle reçete edilir. Teşhisin netleştirilmesi, yalnızca tedavi taktiklerini belirlemeye yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda hastanın aile üyelerine hastanın durumunu değiştirmede neyin en önemli olduğunu söylemeyi mümkün kılar.

bibliyografya

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Glisin ensefalopatisi (ketotik olmayan hiperglisinemi): gözden geçirme ve güncelleme // J Inherit Metab Dis, 2004; 27:417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. Zellweger sendromunun MR'si // AJNR, 1997; 18:1163-70.

3. Baxter P. Birleşik Krallık'ta piridoksine bağımlı ve piridoksine duyarlı nöbetlerin epidemiyolojisi // Arch. Dis. Çocuk., 1999; 81:431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Piridoksine bağlı nöbetler: demografik, klinik, MRI ve psikometrik özellikler ve dozun zeka bölümü üzerindeki etkisi // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. İyi huylu ailesel neonatal-infantil nöbetler: yeni bir sodyum kanalopatisinin karakterizasyonu // Ann Neurol, 2004; 55:550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. ve diğerleri. Aromatik L-amino asit dekarboksilaz eksikliğini taklit eden neonatal epileptik ensefalopatili ikizlerde klinik ve laboratuvar bulguları // Neuropediatrics, 2002; 33:113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. Mitokondriyal DNA kalıtsal oksidatif fosforilasyon eksikliğinin patogenezinde bir kalsiyum sinyal kusuru // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. et al. Otozomal dominant glut-1 eksikliği sendromu ve ailesel epilepsi // Ann Neurol, 2001; 50:476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Adenilosüksinat liyaz eksikliği taraması: dört hastada klinik, biyokimyasal ve moleküler bulgular // Neuropediatrics, 2002; 33:186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. İdiyopatik epilepsi ailesinde yeni bir KQT benzeri potasyum kanal geninde bir gözenek mutasyonu // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. ve diğerleri. De novo SCN1A mutasyonları, bebeklik dönemindeki şiddetli miyoklonik epilepsinin başlıca nedenidir // Hum Mutat, 2003; 21:615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. Sodyum kanal gen SCN1A'daki de novo mutasyonları, bebeklik döneminde ciddi miyoklonik epilepsiye neden olur // Am J Hum Genet ., 2001; 68:1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Neonatal epileptik ensefalopati // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Biyotinidaz eksikliği: erken nörolojik sunum // Dev Med Child Neurol 1994; 36:268-70.

15. Cooper J.D. Batten hastalığının veya nöronal seroid lipofusinozun nörobiyolojisini anlamaya yönelik ilerleme // Curr Opin Neurol, 2003; 16:121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. Piridoksine bağlı epilepsi için bir gen kromozom 5q31'e eşlenir // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. ve diğerleri. Jüvenil miyoklonik epilepsinin otozomal dominant formunda GABRA1 mutasyonu // Nat Genet, 2002; 31:184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. Çocuklukta mitokondriyal ensefalomiyopatilerin görülme sıklığı: klinik özellikler ve morfolojik, biyokimyasal ve DNA anormallikleri // Ann Neurol, 2001; 49:377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. ve diğerleri. Nikotinik reseptör beta 2 alt birimi, gece frontal lob epilepsisinde mutanttır // Nat Genet, 2000; 26:275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Serin eksikliği sendromları // Curr Opin Neurol, 2004; 17:197-204.

21. Dupre N., Howard H.C., Mathieu J. ve diğerleri. Corpus callosutn agenezisi ile kalıtsal motor ve duyusal nöropati // Ann Neurol., 2003; 54:9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. GEFS+2 ile iki ailede bir nöronal sodyum kanalını kodlayan SCN1A mutasyonları // Nat Genet, 2000; 24:343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. ve diğerleri. Mitokondriyal DNA polimerazdaki mutasyonlarla ilişkili infantil hepatoserebral sendromlar-gA // Beyin, 2005; 128:723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Piridoksine bağlı nöbetlerin atipik sunumları: bebeklerde tedavi edilebilir bir inatçı epilepsi nedeni // Ann Neurol, 1985; 17:117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Glikosilasyon kusurları: müsküler distrofi için yeni bir mekanizma mı? // Hım Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin ve süksinik semialdehit dehidrojenaz eksikliğinde daha yeni müdahaleler // Ann Neurol, 2003; 54(Ek 6):S66-S72.

27 Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. N-glikan sentezinde ilk tanınan endoplazmik retikulum defekti olan Ic tipi glikozilasyon konjenital bozukluğunun klinik ve biyokimyasal özellikleri // Ann Neurol, 2000; 47:776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Nonketotik hiperglisinemi tedavisi için yüksek doz benzoat ve dekstrometorfanın uzun süreli kullanımı // J Pediatr, 1998; 1 32:709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. Ateşli nöbetleri olan jeneralize epilepsili bir ailede GABA(A)-reseptör γ2 alt biriminin kesilmesi artı // Am J Hum Genet., 2002; 70:530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. Voltaj kapılı bir klorür kanalını kodlayan CLCN2'deki mutasyonlar, idiyopatik genelleştirilmiş epilepsilerle ilişkilidir // Nat Genet, 2003; 33:527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. K-CI kotrans-porter KCC3, korpus kallozum agenezisi ile ilişkili şiddetli bir periferik nöropatide mutanttır // Nat Genet, 2002; 32:384-92.

32. Hunt Jr. AD, Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Piridoksin bağımlılığı: piridoksin tarafından kontrol edilen bir bebekte inatçı konvülsiyon vakası raporu // Pediatri, 1954; 13:140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. MELAS'ta felç benzeri lezyonların yavaş ilerleyen yayılması // Neurology, 2003; 61:1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. et al. MELAS sendromunun felç benzeri bölümlerinde nöronal hipereksitabilite // Neurology, 2002; 59:816-24.

35. Madde C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Arginin:glisin amidinotransferaz eksikliği: insanlarda kreatin metabolizmasının üçüncü doğuştan gelen hatası // Am J Hum Genet, 2001; 69:1127-33.

36. Jaeken J. Epilepsi nedenleri olarak gama-aminobütirik asit, glisin ve serinin genetik bozuklukları // J Child Neurol, 2002; 17(Ek 3): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower Dersi. Konjenital glikosilasyon bozuklukları (CDC): hepsi onun içinde! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropilasetat (valproat) ve glisin metabolizması // Lancet 1977; 2:617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. GLUT1 eksikliği: barbitüratlar in vitro haploins yetmezliğini güçlendirir // Pediatr. Araş., 1999; 46:677-83.

40. Kunz W.S. Mitokondrinin epileptogenezdeki rolü // Curr. Görüş. Neurol., 2002; 15:179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Piridoksine dirençli piridoksal fosfata duyarlı epilepsi // Pediatr Neurol., 2002; 26:146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Nonketotik hiperglisinemide valproat // Pediatri, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. Palmitoil-protein tiyoesteraz genindeki (PPT; CLN1) granüler ozmiofilik tortular ile juvenil nöronal seroid lipofusinozisine neden olan mutasyonlar // Hum Mol Genet, 1998; 7:291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. ve diğerleri. Otozomal resesif neonatal miyoklonik epilepside bozulmuş mitokondriyal glutamat taşınması // Am J Hum Genet., 2004; 76:334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. Alp-ers "sendromu ve mitokondriyal DNA tükenmesi ile ilişkili POLC mutasyonları // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. ​​​​Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. Süksinik semialdehit dehidrojenaz eksikliğinin klinik spektrumu // Neurology, 2003; 60:1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Piridoksine bağımlı epilepsili iki hastanın plazma ve beyin omurilik sıvısında pipekolik asit yükselmesi // Ann Neurol., 2000; 48:121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. et al. Leigh sendromu: klinik özellikler ve biyokimyasal ve DNA anormallikleri // Ann Neurol., 1996; 39:343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. ve diğerleri. Kesin ve olası mitokondriyal hastalığı olan çocuklarda spazmlar // Eur J Neurol., 2004; 11:103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Biyotinidaz eksikliği ile ilişkili nöbetlerin karakterizasyonu // Neurology, 1993; 43:1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. X'e bağlı kreatin-taşıyıcı gen (SLC6A8) kusuru: yeni bir kreatin eksikliği sendromu // Am I Hum Genet, 2001; 68:1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. ve diğerleri. GAMT eksikliği olan bir yetişkinde kas ve beyinde kreatin eksikliği // Ann Neurol, 2003; 53:248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Guanidinoasetat metiltransferaz eksikliğinin tedavisinin iyileştirilmesi: arginin kısıtlaması ve ornitin takviyesi ile vücut sıvılarında guanidinoasetik asidin azaltılması // Mol Genet Metab, 2001; 74:413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. et al. Kan-beyin bariyeri heksoz taşıyıcısının haploin yetmezliğinden kaynaklanan GLUT-1 eksikliği sendromu // Nat Genet, 1998; 18:188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. İnfantil spazmlar ve Menkes hastalığı // Epileptik Bozukluk, 2000; 2:227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. ve diğerleri. Yeni bir potasyum kanal geni olan KCNQ2, yeni doğanların kalıtsal bir epilepsisinde mutasyona uğradı // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Bebekliğin şiddetli miyoklonik epilepsisi: Genişletilmiş GEFS+ spektrumu? // Epilepsi, 2001; 42:837-44.

58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Miyoklonus epilepsisi ve düzensiz kırmızı lifler (MERRF). 2. Elektrofizyolojik çalışmalar ve diğer ilerleyici miyoklonus epilepsileri ile karşılaştırma // Beyin, 1989; 112:1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. et al. Nöronal nikotinik asetilkolin reseptörü alfa 4 alt birimindeki hatalı bir mutasyon, otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi ile ilişkilidir // Nat Genet 1995; 11:201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Cuanidinoasetat metiltransferaz eksikliği: insanda kreatin metabolizmasının ilk doğuştan hatası // Am J. Hum Genet, 1996; 58:914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Çocukluğun alternatif hemiplejisi mi yoksa ailesel hemipleji migreni mi? Yeni bir ATP1A2 mutasyonu // Ann Neurol, 2004; 55:884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. et al. peroksizomal epilepsi. Hastalıklar // Epilepsi, 1997; 38:182-8.

63. Tharp B.R. Yenidoğan akçaağaç şurubu idrar hastalığında benzersiz EEC modeli (tarak benzeri ritim) // Pediatr. Neurol., 1992; 8:65-8.

64. Thomson AM Glisin, NMDA reseptör/kanal kompleksinde bir koagonisttir // Prog Neurobiol., 1990; 35:53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Folinik aside duyarlı yenidoğan nöbetleri // J. Child Neurol, 1999; 14:529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Pürin nükleotid döngüsünün doğuştan gelen hataları: adenilosüksinaz eksikliği // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20:193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Dihidropirimidin dehidrogenaz eksikliği olan hastalarda genotip ve fenotip // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Na+, K+-ATPase pompa geni ATP1A2'de ailesel hemiplejik migren ve iyi huylu ailesel infantil konvülsiyonlarla ilişkili yeni mutasyonlar // Ann Neurol., 2003; 54:360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. ve diğerleri. glut-1 eksikliği sendromunun EEC özellikleri // Epilepsia, 2002; 43:941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. MutantGABA(A) reseptörü γ2-alt birimi çocukluk çağı absans epilepsisi ve ateşli nöbetlerde // Nat Genet 2001; 28:49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Mitokondriyal bozukluklar: bebeklerde ve çocuklarda konsensüs tanı kriterleri için bir öneri // Neurology, 2002; 59:1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. Anakara Çin'de fenilketonürili 228 hastanın klinik araştırması // Güneydoğu Asya J TropMed Halk Sağlığı, 1999; 30(Ek 2): ​​58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. et al. 2-metil-3-hidroksibutiril-CoA dehidrojenaz eksikliğinin neden olduğu ilerleyici infantil nörodejenerasyon: dallı zincirli yağ asidi ve izolösin metabolizmasının yeni bir doğuştan hatası // Pediatr. Araş., 2000; 48:852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Progresif miyoklonik epilepsi // Cerebellum, 2004; 3:156-71.

Proteinler, aktivitesi sağlıklı bir vücudun normal belirtilerinin oluşumuna yol açan kimyasal bileşiklerdir. Belirli bir proteinin sentezinin kesilmesi veya yapısındaki bir değişiklik, patolojik belirtilerin oluşmasına ve hastalıkların gelişmesine yol açar. Protein sentezinin yapısının veya yoğunluğunun ihlalinden kaynaklanan birkaç hastalığı isimlendirelim.

1. 
   Klasik hemofili, kanın pıhtılaşmasında rol oynayan proteinlerden birinin kan plazmasında yokluğundan kaynaklanır; hasta insanlar kanamayı artırdı
2. 
   Orak hücre anemisine, hemoglobinin birincil yapısındaki bir değişiklik neden olur: hasta insanlarda, kırmızı kan hücreleri orak şeklindedir, hızlandırılmış yıkım sürecinin bir sonucu olarak kırmızı kan hücrelerinin sayısı azalır; hemoglobin normalden daha az oksijen bağlar ve taşır.
3. 
   Gigantizm, artan miktarda büyüme hormonundan kaynaklanır; hastalar aşırı uzun.
4. 
   Renk körlüğü, renk algısının oluşumunda rol oynayan retina koni pigmentinin yokluğundan kaynaklanır; Renk körü insanlar bazı renkleri ayırt edemezler.
5. 
   Diyabet, çeşitli nedenlerden kaynaklanabilen insülin hormonunun sözde yetersizliği ile ilişkilidir: salgılanan insülinin miktarında veya yapısında bir değişiklik, miktarında bir azalma veya yapısında bir değişiklik. insülin reseptörü. Hasta insanlarda kanda artan miktarda glikoz gözlenir ve buna eşlik eden patolojik belirtiler gelişir.
6. 
   Malign kolesterolemi, hücrelerin sitoplazmik membranında kolesterol molekülleri taşıyan bir taşıma proteinini tanıyan normal bir reseptör proteininin olmamasından kaynaklanır; hastaların vücudunda, hücreler için gerekli olan kolesterol hücrelere nüfuz etmez, ancak kanda büyük miktarlarda birikir, kan damarlarının duvarında birikir, bu da daralmalarına ve hızlı hipertansiyon gelişimine yol açar. erken yaş.

Progresif kseroderma, normalde cilt hücrelerinde UV ışınlarından zarar gören DNA'nın restorasyonunu gerçekleştiren enzimlerin arızalanmasından kaynaklanır; hastalar ışıkta olamazlar, çünkü bu koşullarda çok sayıda cilt ülseri ve iltihabı geliştirirler.

8. Kistik fibroz, dış plazma zarında SG iyonları için bir kanal oluşturan proteinin birincil yapısındaki bir değişiklikten kaynaklanır; hastalarda, solunum yollarında büyük miktarda mukus birikir ve bu da solunum yolu hastalıklarının gelişmesine yol açar.

2. Proteomik

Geçtiğimiz 20. yüzyıl, biyolojik bir fenomeni kurucu bileşenlerine ayıran ve yaşam fenomenini, başta canlı organizmaları oluşturan biyopolimerler olmak üzere moleküllerin özelliklerinin bir tanımıyla açıklamaya çalışan bilimsel disiplinlerin ortaya çıkışı ve hızlı gelişimi ile karakterize edildi. Bu bilimler biyokimya, biyofizik, moleküler biyoloji, moleküler genetik, viroloji, hücre biyolojisi, biyoorganik kimyaydı. Şu anda, bileşenlerin özelliklerine dayanarak, tüm biyolojik fenomenin tam bir resmini vermeye çalışan bilimsel alanlar gelişmektedir. Hayatı anlamak için bu yeni, bütünleştirici strateji, büyük miktarda ek bilgi gerektirir. Yeni yüzyılın bilimleri - genomik, proteomik ve biyoinformatik zaten bunun için kaynak materyal sağlamaya başladı.

Genomik, yapı ve mekanizmayı inceleyen biyolojik bir disiplindir.

Canlı sistemlerde genomun işleyişi. Genetik şifre- herhangi bir organizmanın tüm genlerinin ve intergenik bölgelerinin toplamı. Yapısal genomik, gen aktivitesinin düzenlenmesinde büyük önem taşıyan genlerin ve intergenik bölgelerin yapısını inceler. Fonksiyonel genomik, genlerin fonksiyonlarını, protein ürünlerinin fonksiyonlarını inceler. Karşılaştırmalı genomiğin konusu, karşılaştırması organizmaların evrim mekanizmalarını, genlerin bilinmeyen işlevlerini anlamayı mümkün kılacak farklı organizmaların genomlarıdır. Genomik, 1990'ların başında İnsan Genom Projesi ile ortaya çıktı. Bu projenin amacı, insan genomundaki tüm nükleotidlerin sırasını %0.01 doğrulukla belirlemekti. 1999 yılı sonuna kadar onlarca bakteri, maya, yuvarlak solucan, Drosophila, Arabidopsis bitkisinin genomunun yapısı tam olarak ortaya çıktı. 2003 yılında insan genomu deşifre edildi. İnsan genomu yaklaşık 30.000 protein kodlayan gen içerir. Bunların sadece %42'si moleküler işlevlerini biliyor. Tüm kalıtsal hastalıkların sadece %2'sinin genlerdeki ve kromozomlardaki kusurlarla ilişkili olduğu ortaya çıktı; Hastalıkların %98'i normal bir genin düzensizliği ile ilişkilidir. Genler, aktivitelerini hücre ve organizmada çeşitli işlevleri yerine getiren sentezlenmiş proteinlerde gösterirler.

Her belirli hücrede, belirli bir zamanda belirli bir dizi protein işlev görür - proteom. proteomik- farklı fizyolojik koşullar altında ve farklı gelişim dönemlerinde hücrelerdeki proteinlerin toplamını ve bu proteinlerin işlevlerini inceleyen bir bilim. Genomik ve proteomik arasında önemli bir fark vardır - genom belirli bir tür için stabildir, proteom ise yalnızca aynı organizmanın farklı hücreleri için değil, aynı zamanda durumuna bağlı olarak (bölünme, uyku hali, farklılaşma) bir hücre için de bireyseldir. , vb.). Çok hücreli organizmaların özelliği olan çok sayıda proteom, çalışmalarını son derece zorlaştırır. Şimdiye kadar, insan vücudundaki kesin protein sayısı bile bilinmiyor. Bazı tahminlere göre yüzbinlerce var; sadece birkaç bin protein zaten izole edilmiş ve daha da azı detaylı olarak incelenmiştir. Proteinlerin tanımlanması ve karakterizasyonu, biyolojik ve bilgisayar analiz yöntemlerinin bir kombinasyonunu gerektiren, teknik olarak son derece karmaşık bir süreçtir. Bununla birlikte, son yıllarda gen aktivite ürünlerini (mRNA molekülleri ve proteinleri) tespit etmek için geliştirilen yöntemler, bu alanda hızlı ilerleme için umut vermektedir. Yüzlerce hücresel proteini aynı anda aynı anda tespit etmeye ve normal koşullarda ve çeşitli patolojilerde farklı hücre ve dokulardaki protein setlerini karşılaştırmaya izin veren yöntemler zaten yaratılmıştır. Böyle bir yöntem kullanmaktır biyolojik çipler incelenen nesnede aynı anda binlerce farklı maddenin tespit edilmesini sağlar: nükleik asitler ve proteinler. Pratik tıp için büyük fırsatlar açılıyor: bir proteomik haritaya, tüm protein kompleksinin ayrıntılı bir atlasına sahip olan doktorlar, nihayet semptomları değil, hastalığın kendisini tedavi etmek için uzun zamandır beklenen fırsata sahip olacaklar.

Genomik ve proteomik, o kadar büyük miktarda bilgi ile çalışır ki, acil bir ihtiyaç vardır. biyoinformatik- genler ve proteinler hakkında yeni bilgileri toplayan, sıralayan, tanımlayan, analiz eden ve işleyen bir bilim. Bilim adamları, matematiksel yöntemler ve bilgisayar teknolojisini kullanarak gen ağları kurar, biyokimyasal ve diğer hücresel süreçleri modeller. 10-15 yıl içinde genomik ve proteomik öyle bir düzeye ulaşacak ki, üzerinde çalışılması mümkün olacak. metabolom- canlı bir hücredeki tüm proteinlerin karmaşık bir etkileşim şeması. Hücreler ve vücut üzerindeki deneylerin yerini bilgisayar modelleri deneyleri alacaktır. Bireysel ilaçlar oluşturmak ve kullanmak, bireysel önleyici tedbirler geliştirmek mümkün olacaktır. Yeni bilginin gelişim biyolojisi üzerinde özellikle güçlü bir etkisi olacaktır. Yumurta ve spermatozoadan başlayarak farklılaşmış hücrelere kadar bireysel hücreler hakkında bütüncül ve aynı zamanda yeterince ayrıntılı bir fikir elde etmek mümkün hale gelecektir. Bu, ilk kez, gelişimsel biyolojiyi inceleyen bilim adamlarının her zaman aziz hayali olan embriyogenezin farklı aşamalarındaki bireysel hücrelerin etkileşimini nicel bir temelde takip etmeyi sağlayacaktır. Kanserojenez ve yaşlanma gibi sorunların çözümünde yeni ufuklar açılıyor. Genomik, proteomik ve biyoinformatik alanındaki gelişmeler, evrim teorisi ve organizmaların sistematiği üzerinde belirleyici bir etkiye sahip olacaktır.
3. Protein mühendisliği
Doğal proteinlerin fiziksel ve kimyasal özellikleri çoğu zaman bu proteinlerin insanlar tarafından kullanılacağı koşulları karşılamaz. Birincil yapısında, öncekinden farklı, uzamsal yapıya ve yeni fizikokimyasal özelliklere sahip bir proteinin oluşumunu sağlayacak, doğal bir proteinin doğasında bulunan işlevleri başka koşullar altında gerçekleştirmeyi mümkün kılacak bir değişiklik gereklidir. Protein yapımında görev alır protein mühendisliği Değiştirilmiş bir protein elde etmek için yöntemler kullanılır. kombinatoryal kimya ve yürütmek Bölgeye yönelik mutagenez- amino asit dizilerinde belirli değişikliklere yol açan kodlama DNA dizilerinde spesifik değişikliklerin eklenmesi. İstenilen özelliklere sahip bir proteinin etkin tasarımı için, proteinin fizikokimyasal özelliklerinin ve fonksiyonlarının bağlı olduğu uzaysal yapısının oluşum modellerini bilmek, yani proteinin birincil yapısının nasıl olduğunu bilmek gerekir. protein, amino asit kalıntılarının her biri, proteinin özelliklerini ve işlevlerini etkiler. Ne yazık ki, çoğu protein için üçüncül yapı bilinmemektedir, istenen özelliklere sahip bir protein elde etmek için hangi amino asit veya amino asit dizisinin değiştirilmesi gerektiği her zaman bilinmemektedir. Zaten, bilgisayar analizi kullanan bilim adamları, amino asit kalıntılarının sırasına göre birçok proteinin özelliklerini tahmin edebilirler. Böyle bir analiz, istenen proteinleri yaratma prosedürünü büyük ölçüde basitleştirecektir. Bu arada, istenen özelliklere sahip modifiye bir protein elde etmek için temelde farklı bir yola giderler: birkaç mutant gen alırlar ve bunlardan birinin istenen özelliklere sahip protein ürününü bulurlar.

Sahaya yönelik mutajenez için farklı deneysel yaklaşımlar kullanılır. Modifiye edilmiş bir gen aldıktan sonra, bir genetik yapı içine yerleştirilir ve bu genetik yapı tarafından kodlanan proteini sentezleyen prokaryotik veya ökaryotik hücrelere verilir. Protein mühendisliğinin potansiyel fırsatları aşağıdaki gibidir.

1. 
   Dönüştürülen maddenin - substratın - enzimle bağlanma gücünü değiştirerek, enzimatik reaksiyonun genel katalitik verimini artırmak mümkündür.
2. 
   Geniş bir sıcaklık ve ortamın asitliği aralığında proteinin stabilitesini artırarak, orijinal proteinin denatüre olduğu ve aktivitesini kaybettiği koşullar altında kullanılabilir.
3. 
   Susuz çözücülerde işlev görebilen proteinler yaratarak, fizyolojik olmayan koşullar altında katalitik reaksiyonlar gerçekleştirmek mümkündür.

4. Enzimin katalitik merkezini değiştirerek özgüllüğünü artırmak ve istenmeyen yan reaksiyonların sayısını azaltmak mümkündür.

5. Proteinin, onu parçalayan enzimlere karşı direncini artırarak, saflaştırma prosedürünü basitleştirmek mümkündür.

b. Proteini, her zamanki amino asit olmayan bileşeni (vitamin, metal atomu vb.) olmadan işlev görecek şekilde değiştirerek, bazı sürekli teknolojik işlemlerde kullanılabilir.

7. Enzimin düzenleyici bölgelerinin yapısını değiştirerek, negatif geri besleme türü ile enzimatik reaksiyon ürünü tarafından inhibisyon derecesini azaltmak ve böylece ürünün verimini artırmak mümkündür.

8. İki veya daha fazla proteinin işlevlerine sahip bir hibrit protein oluşturabilirsiniz. 9. Bölümlerinden biri hibrit proteinin kültürlenmiş hücreden salınmasını veya karışımdan ekstraksiyonunu kolaylaştıran bir hibrit protein yaratmak mümkündür.

biraz tanışalım Proteinlerin genetik mühendisliğindeki gelişmeler.

1. Bakteriyofaj T4 lizoziminin birkaç amino asit kalıntısını sistein ile değiştirerek, bu enzimin aktivitesini daha yüksek bir sıcaklıkta tutması nedeniyle çok sayıda disülfid bağına sahip bir enzim elde edildi.

2. Escherichia coli tarafından sentezlenen insan p-interferon molekülündeki bir sistein kalıntısının bir serin kalıntısı ile değiştirilmesi, bu ilacın antiviral aktivitesinin yaklaşık 10 kat azaldığı moleküller arası komplekslerin oluşumunu engelledi.

3. 51. pozisyondaki treonin tortusunun tirozil-tRNA sentetaz enzim molekülündeki bir prolin tortusu ile yer değiştirmesi, bu enzimin katalitik aktivitesini on kat arttırdı: tirozini, bu amino asidi ribozoma transfer eden tRNA'ya hızla bağlamaya başladı. tercüme.

4. Subtilisinler - proteinleri parçalayan serin açısından zengin enzimler. Birçok bakteri tarafından salgılanırlar ve insanlar tarafından biyolojik bozunma için yaygın olarak kullanılırlar. Kararlılıklarını artıran kalsiyum atomlarını güçlü bir şekilde bağlarlar. Ancak endüstriyel işlemlerde kalsiyumu bağlayan kimyasal bileşikler vardır ve bundan sonra subtilisinler aktivitelerini kaybederler. Bilim adamları, geni değiştirerek, kalsiyum bağlanmasına dahil olan amino asitleri enzimden çıkardılar ve subtilisinin stabilitesini arttırmak için bir amino asidi diğeriyle değiştirdiler. Modifiye edilmiş enzimin, endüstriyel koşullara yakın koşullar altında stabil ve işlevsel olarak aktif olduğu kanıtlanmıştır.

5. Kesin olarak tanımlanmış yerlerde DNA'yı parçalayan kısıtlama enzimleri gibi işlev gören bir enzim yaratmanın mümkün olduğu gösterildi. Bilim adamları, bir parçası DNA molekülündeki belirli bir nükleotit kalıntısı dizisini tanıyan ve diğeri bu alanda DNA'yı parçalayan bir hibrit protein yarattılar.

6. Doku plazminojen aktivatörü - klinikte kan pıhtılarını çözmek için kullanılan bir enzim. Ne yazık ki, dolaşım sisteminden hızla temizlenir ve yan etkilere neden olacak şekilde tekrar tekrar veya yüksek dozlarda uygulanmalıdır. Bu enzimin genine üç yönlendirilmiş mutasyon eklenerek, bozunabilir fibrin için artan afiniteye ve orijinal enzim ile aynı fibrinolitik aktiviteye sahip uzun ömürlü bir enzim elde edildi.

7. Bilim adamları, insülin molekülündeki bir amino asidi değiştirerek, bu hormon diyabetik hastalara deri altından uygulandığında, bu hormonun kandaki konsantrasyonundaki değişimin, yemekten sonra meydana gelen fizyolojik olana yakın olmasını sağlamıştır.

8. Antiviral ve antikanser aktiviteye sahip, ancak farklı özgüllük gösteren üç interferon sınıfı vardır. Üç tip interferonun özelliklerine sahip bir hibrit interferon yaratmak cazipti. Çeşitli tiplerdeki doğal interferon genlerinin parçalarını içeren hibrit genler yaratılmıştır. Bu genlerin bazıları, bakteri hücrelerine entegre edilerek, ana moleküllerinkinden daha fazla antikanser aktiviteye sahip hibrit interferonların sentezini sağladı.

9. Doğal insan büyüme hormonu, sadece bu hormonun reseptörüne değil, aynı zamanda başka bir hormonun reseptörüne de bağlanır - prolaktin. Tedavi sırasında istenmeyen yan etkilerden kaçınmak için bilim adamları, büyüme hormonunun prolaktin reseptörüne bağlanma olasılığını ortadan kaldırmaya karar verdiler. Bunu, büyüme hormonunun birincil yapısındaki bazı amino asitleri genetik mühendisliği yoluyla değiştirerek başardılar.

10. Bilim adamları, HIV enfeksiyonuna karşı ilaç geliştirirken, bir parçası bu proteinin sadece virüsten etkilenen lenfositlere spesifik bağlanmasını sağlayan, diğer bir parçası hibrit proteini etkilenen hücreye penetre eden ve diğer bir parçası da protein sentezini bozan bir hibrit protein elde ettiler. ölümüne yol açan etkilenen hücre.

Böylece, protein molekülünün belirli kısımlarını değiştirerek, mevcut proteinlere yeni özellikler kazandırmanın ve benzersiz enzimler yaratmanın mümkün olduğuna ikna olduk.

Proteinler esastır hedef ilaçlar için. Şu anda yaklaşık 500 ilaç hedefi bilinmektedir. Önümüzdeki yıllarda sayıları 10.000'e yükselecek ve bu da yeni, daha etkili ve güvenli ilaçların yaratılmasına olanak sağlayacaktır. Son zamanlarda, ilaç arayışına yönelik temelde yeni yaklaşımlar geliştirildi: tek proteinler değil, kompleksleri, protein-protein etkileşimleri ve protein katlanması hedef olarak kabul ediliyor.