Pürin metabolizması nasıl restore edilir. Gut: pürin metabolizma bozukluğu, gut artriti

William N. Kelly, Thomas D. Palilla (William N. Kelley, Thomas D. Patella)

"Gut" terimi, tam gelişimlerinde, aşağıdakilerle kendini gösteren bir grup hastalığa atıfta bulunur: 1) serumdaki ürat seviyesinde bir artış; 2) ktalyum monohidratın sodyum monohidrat olduğu tekrarlanan karakteristik akut artrit atakları ürat monohidrat eklem sıvısından lökositlerde tespit edilebilir; 3) çoğunlukla ekstremitelerin eklemlerinde ve çevresinde, bazen ciddi topallık ve eklem deformitelerine yol açan büyük sodyum ürat monohidrat (tofi) tortuları; 4) interstisyel dahil böbrek hasarı dokular ve kan damarları; 5} ürik asitten böbrek taşı oluşumu. Tüm bu semptomlar hem ayrı ayrı hem de çeşitli kombinasyonlarda ortaya çıkabilir.

Prevalans ve epidemiyoloji. Bu ortamda monosübstitüe sodyum üratın çözünürlük limitini aştığında, serumdaki ürat seviyesinde mutlak bir artış olduğu söylenir. 37°C'lik bir sıcaklıkta, yaklaşık 70 mg/l'lik bir konsantrasyonda doymuş bir plazma ürat çözeltisi oluşur. Daha yüksek bir seviye, fizikokimyasal anlamda aşırı doygunluk anlamına gelir. Serum ürat konsantrasyonu, genellikle ortalama serum ürat seviyesi artı yaş ve cinsiyete göre gruplandırılmış sağlıklı bireylerden oluşan bir popülasyonda iki standart sapma olarak hesaplanan, keyfi olarak ayarlanmış bir normal aralığın üst sınırını aştığında nispeten artar. Çoğu araştırmaya göre, erkeklerde üst sınır 70 ve kadınlarda - 60 mg / l. Epidemiyolojik açıdan, içindeki ürat konsantrasyonu. 70 mg/l'den fazla serum gut artriti veya nefrolitiazise yükselir.

Ürat seviyeleri cinsiyet ve yaştan etkilenir. Hem erkek hem de kızlarda ergenlikten önce serum ürat konsantrasyonu yaklaşık 36 mg/l iken, erkeklerde ergenlikten sonra kızlara göre daha fazla artar. Erkeklerde 20 yaşından sonra platoya ulaşır ve daha sonra sabit kalır. 20-50 yaş arası kadınlarda, ürat konsantrasyonu sabit bir seviyede tutulur, ancak menopozun başlamasıyla birlikte artar ve erkekler için tipik olan seviyeye ulaşır. Bu yaş ve cinsiyet dalgalanmalarının, östrojen ve androjen içeriğinden açıkça etkilenen, üratın renal klirensindeki bir farkla ilişkili olduğuna inanılmaktadır. Boy, vücut ağırlığı, kan üre nitrojeni ve kreatinin seviyeleri ve kan basıncı gibi diğer fizyolojik parametreler serum ürat konsantrasyonu ile ilişkilidir. Yüksek serum ürat seviyeleri ayrıca yüksek ortam sıcaklığı, alkol tüketimi, yüksek sosyal statü veya eğitim gibi diğer faktörlerle de ilişkilidir.

Bir tanıma veya diğerine göre hiperürisemi, nüfusun% 2-18'inde bulunur. Hastanede yatan hastaların incelenen gruplarından birinde, yetişkin erkeklerin %13'ünde 70 mg/l'den fazla serum ürat konsantrasyonları meydana geldi.

Gutun sıklığı ve prevalansı hiperürisemiden daha azdır. Çoğu Batı ülkesinde gut insidansı 1000 kişide 0,20-0,35'tir, bu da toplam nüfusun %0,13-0,37'sini etkilediği anlamına gelir. Hastalığın prevalansı hem serum ürat düzeylerindeki artış derecesine hem de bu durumun süresine bağlıdır. Bu bağlamda, gut esas olarak yaşlı erkeklerin bir hastalığıdır. Kadınlar vakaların sadece %5'ini oluşturmaktadır. Prepubertal dönemde, her iki cinsiyetten çocuklar nadiren hastalanır. Hastalığın olağan formu, ancak ara sıra kendini 20 yaşından önce gösterir ve en yüksek insidans, yaşamın beşinci 10. yıldönümünde ortaya çıkar.

Miras. ABD'de gut vakalarının %6-18'inde bir aile öyküsü bulunur ve sistematik bir ankette bu rakam zaten %75'tir. Çevresel faktörlerin serum ürat konsantrasyonu üzerindeki etkisinden dolayı kalıtım tipini doğru bir şekilde belirlemek zordur. Ek olarak, gutun birkaç spesifik nedeninin tanımlanması, bunun heterojen bir hastalık grubunun ortak bir klinik tezahürünü temsil ettiğini düşündürmektedir. Buna göre, hiperürisemi ve gut kalıtımının doğasını sadece popülasyonda değil, aynı aile içinde de analiz etmek zordur. Gutun iki spesifik nedeni, hipoksantingguanin fosforibosiltransferaz eksikliği ve 5-fosforibosil-1-pirofosfat sentetazın hiperaktivitesi X'e bağlıdır. Diğer ailelerde kalıtım, otozomal dominant bir model izler. Daha da sıklıkla, genetik çalışmalar hastalığın çok faktörlü bir kalıtımını gösterir.

Klinik bulgular. Gutun tam doğal evrimi dört aşamadan geçer: asemptomatik hiperürisemi, akut gut artriti, kritik dönem ve eklemlerde kronik gut birikintileri. Nefrolitiazis, ilki dışında herhangi bir aşamada gelişebilir.

Asemptomatik hiperürisemi. Bu, serum ürat seviyesinin yükseldiği, ancak artrit semptomlarının, eklemlerde artritik tortuların veya ürik asit taşlarının henüz mevcut olmadığı hastalığın aşamasıdır. Klasik guttan etkilenen erkeklerde hiperürisemi ergenlik döneminde başlarken, ka grubundan kadınlarda genellikle menopoza kadar ortaya çıkmaz. Buna karşılık, bazı enzim kusurları ile (bundan sonra), hiperürisemi doğum anından itibaren belirlenir. Asemptomatik hiperürisemi, belirgin komplikasyonlar olmaksızın hastanın yaşamı boyunca devam edebilmesine rağmen, akut gut artritine geçiş eğilimi, seviyesi ve süresinin bir fonksiyonu olarak artar. nefrolitiazis ayrıca serumdaki ürat miktarı arttıkça artar ve ürik asit atılımı ile ilişkilidir. Gut hastalarının neredeyse tamamında hiperürisemi bulunmasına rağmen, hiperürisemili hastaların sadece %5'inde hastalık gelişir.

Asemptomatik hiperürisemi aşaması, gut artriti veya nefrolitiazisin ilk aşaması ile sona erer. Çoğu durumda, artrit, 20-30 yıllık kalıcı hiperürisemiden sonra gelişen nefrolitiazisten önce gelir. Bununla birlikte, hastaların %10-40'ında renal kolik, artritin ilk belirtisinden önce ortaya çıkar.

Akut gut artriti. Akut gutun birincil tezahürü, ilk başta, genellikle genel semptomları zayıf olan eklemlerden birinde aşırı derecede ağrılı artrittir, ancak daha sonra ateşli bir durumun arka planına karşı sürece birkaç eklem katılır. Gutun hemen poliartrit olarak ortaya çıktığı hastaların yüzdesi tam olarak belirlenmemiştir. Bazı yazarlara göre %40'a ulaşıyor, ancak çoğu bunun %3-14'ü geçmediğine inanıyor. Ptup'ların süresi değişkendir, ancak yine de sınırlıdır, asemptomatik dönemlerle serpiştirilirler. Vakaların en az yarısında, ilk ptup, birinci parmağın metatarsal kemiğinin ekleminde başlar. Sonunda, hastaların %90'ı ilk parmak eklemlerinde (gut) akut ağrı yaşar.

Akut gut artriti, ağırlıklı olarak bacaklarda görülen bir hastalıktır. Lezyon bölgesi ne kadar distaldeyse ptupalar o kadar tipiktir. İlk parmaktan sonra metatarsal kemiklerin eklemleri, ayak bileği, topuk kemikleri, diz kemikleri, el bileği kemikleri, parmaklar ve dirsekler sürece dahil olur. Omuz ve kalça eklemlerinde, omurga eklemlerinde, sakroiliak, sternoklaviküler ve alt çenede akut ağrı atakları, uzun ve şiddetli hastalığı olan kişiler dışında nadiren görülür. Bazen gut bursit gelişir ve çoğu zaman diz ve dirsek eklemlerinin torbaları sürece dahil olur. Gutun ilk keskin alevlenmesinden önce, hastalar alevlenmelerle birlikte sürekli ağrı hissedebilirler, ancak daha sıklıkla ilk alevlenme beklenmediktir ve "patlayıcı" bir karaktere sahiptir. Genellikle geceleri başlar, iltihaplı eklemdeki ağrı son derece güçlüdür. Ptup, travma, alkol ve bazı ilaçlar, diyet hataları veya ameliyat gibi bir dizi spesifik neden tarafından tetiklenebilir. Birkaç saat içinde, ilerleyici inflamasyon belirtileri eşliğinde ağrının yoğunluğu zirveye ulaşır. Tipik durumlarda, inflamatuar reaksiyon o kadar belirgindir ki, pürülan artriti düşündürür. Sistemik belirtiler ateş, lökositoz ve hızlanmış eritrosit sedimantasyonunu içerebilir. Syndenham tarafından verilen hastalığın klasik tanımına bir şey eklemek zor:

“Hasta yatar ve sağlıklı bir şekilde uykuya dalar. Sabah saat iki civarında, ilk ayak parmağındaki, daha az sıklıkla kalkaneus, ayak bileği eklemi veya metatarsal kemiklerdeki akut ağrıdan uyanır. Ağrı, çıkıkla aynıdır ve ayrıca soğuk bir duş hissi vardır. Sonra titreme ve titreme başlar, vücut ısısı hafifçe yükselir. İlk başta hafif olan ağrı giderek artıyor. Yoğunlaştıkça titreme ve titreme artar. Bir süre sonra, tarsus ve metatarsın kemiklerine ve bağlarına yayılarak maksimuma ulaşırlar. Bağların burkulma ve yırtılma hissi birleşir: kemiren ağrı, baskı ve patlama hissi. Etkilenen eklemler o kadar hassas hale gelirler ki, çarşafın dokunuşuna veya başkalarının ayak seslerinin şokuna dayanamazlar. Gece işkence ve uykusuzluk içinde geçer, ağrıyan bacağını rahat bir şekilde koymaya çalışır ve sürekli vücudun ağrıya neden olmayan bir pozisyonunu arar; fırlatma, etkilenen eklemdeki ağrı kadar uzundur ve ağrının şiddetlenmesiyle yoğunlaşır, bu nedenle vücudun ve ağrılı bacağın pozisyonunu değiştirmeye yönelik tüm girişimler boşunadır.

Gutun ilk bölümü, serumdaki ürat konsantrasyonunun, dokularda büyük miktarlarda birikecek kadar uzun süredir yükseldiğini gösterir.

interkritik dönem. Gut alevlenmeleri bir veya iki gün veya birkaç hafta sürebilir, ancak genellikle kendiliğinden düzelir. Sonuç yok ve iyileşme tamamlanmış görünüyor. Kritik dönem olarak adlandırılan asemptomatik bir aşama vardır. Bu süre zarfında hasta, tanı değeri olan herhangi bir şikayet göstermez. Hastaların yaklaşık %7'sinde ikinci pup hiç oluşmazsa, yaklaşık %60'ında hastalık 1 yıl içinde tekrarlar. Bununla birlikte, interkritik dönem 10 yıla kadar sürebilir ve her biri daha uzun ve daha uzun olan tekrarlayan bölümlerle sona erebilir ve remisyonlar giderek daha az tamamlanır. Sonraki ptup'larda, genellikle sürece birkaç eklem dahil olur, ptup'ların kendileri daha şiddetli ve uzar ve ateşli bir duruma eşlik eder. Bu aşamada gutun romatoid artrit gibi diğer artrit türlerinden ayırt edilmesi zor olabilir. Daha az yaygın olarak, remisyonsuz kronik poliartrit, ilk ptup'tan hemen sonra gelişir.

Ürat ve kronik gut artriti birikimleri. Tedavi edilmeyen hastalarda, ürat üretim hızı, eliminasyon oranını aşıyor. Sonuç olarak, miktarı artar ve sonunda kıkırdak, sinovyal membranlar, tendonlar ve yumuşak dokularda sodyum ürat monosübstitüe ürat birikimleri ortaya çıkar. Bu birikimlerin oluşum hızı, hiperüriseminin derecesine ve süresine ve böbrek hasarının ciddiyetine bağlıdır. Klasik, ancak kesinlikle en sık olmayan birikim yeri, kulak kepçesinin sarmalı veya antiheliksidir (309-1). Gut birikintileri genellikle ön kolun ulnar yüzeyi boyunca, dirsek eklemi torbasının (309-2) çıkıntıları şeklinde, Aşil tendonu boyunca ve baskıya maruz kalan diğer alanlarda lokalizedir. İlginç bir şekilde, en belirgin gut birikintileri olan hastalarda, kulak kepçesinin kıvrılması ve antiheliksi yumuşatılır.

Gut birikintilerini romatoid ve diğer subkutan nodül türlerinden ayırt etmek zordur. Monosodyum ürattan zengin beyazımsı viskoz bir sıvıyı ülsere edebilir ve salgılayabilirler. Diğer subkutan nodüllerin aksine, gut birikintileri tedavi ile yavaş yavaş küçülmelerine rağmen nadiren kendiliğinden kaybolur. Ktalların aspiratında monosübstitüe sodyum üratın tespiti (polarize edici bir mikroskop kullanılarak) nodülü gutlu olarak sınıflandırmayı mümkün kılar. Gut birikintileri nadiren enfekte olur. Belirgin gut nodülleri olan hastalarda, akut artrit, bu birikimleri olmayan hastalara göre daha az sıklıkta ve daha az şiddetli görünmektedir. Kronik gut nodülleri nadiren artrit başlangıcından önce oluşur.

309-1. Kulak tüberkülünün yanındaki kulak kepçesinin sarmalındaki gut plağı.

309-2 Gutlu bir hastada dirsek eklemi torbasının çıkıntısı. Deride ürat birikimi ve hafif bir inflamatuar reaksiyon da görebilirsiniz.

Başarılı tedavi, hastalığın doğal evrimini değiştirir. Etkili antihiperürisemik ajanların ortaya çıkmasıyla, yalnızca az sayıda hastada kalıcı eklem hasarı veya diğer kronik semptomlarla birlikte gözle görülür gut birikintileri gelişir.

nefropati. Gut artritli hastaların neredeyse% 90'ında bu veya bu derecede böbrek fonksiyon bozukluğu görülür. Kronik hemodiyaliz uygulanmadan önce gut hastalarının %17-25'i böbrek yetmezliğinden öldü. İlk tezahürü albümin veya izostenüri olabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan bir hastada, bazen bunun hiperürisemiye bağlı olup olmadığını veya hiperüriseminin böbrek hasarının sonucu olup olmadığını belirlemek zordur.

Renal parankimde çeşitli hasar türleri bilinmektedir. Birincisi, böbreklerin interstisyel dokusunda sodyum ürat monosübstitüe edilmiş üratın birikmesinin sonucu olarak kabul edilen ürat nefropatisi ve ikincisi, toplama kanallarında, renal pelvis veya üreterlerde ürik asit taşı oluşumuna bağlı obstrüktif üropatidir. , bunun sonucunda idrar çıkışı engellenir.

Ürat nefropatisinin patogenezi keskin bir tartışma konusudur. Gutlu bazı hastaların böbreklerinin interstisyel dokusunda, monosübstitüe sodyum ürat ctall'larının bulunmasına rağmen, çoğu hastanın böbreklerinde yoktur. Tersine, böbreklerin interstisyumundaki ürat birikintileri, bu birikintilerin klinik önemi belirsiz olmasına rağmen, gut yokluğunda ortaya çıkar. Böbreklerde ürat birikintilerinin oluşumuna katkıda bulunabilecek faktörler bilinmemektedir. Ayrıca gut hastalarında renal patoloji gelişimi ile hipertansiyon arasında yakın bir ilişki vardı. Hipertansiyonun böbrek hastalığına mı neden olduğu veya böbreklerdeki gut değişikliklerinin hipertansiyonun nedeni olup olmadığı genellikle net değildir.

Akut obstrüktif üropati, ürik asitin toplayıcı kanallarda ve üreterlerde birikmesinden kaynaklanan ciddi bir akut böbrek yetmezliği şeklidir. Aynı zamanda, böbrek yetmezliği hiperürisemiden ziyade ürik asit atılımı ile daha yakından ilişkilidir. Çoğu zaman, bu durum bireylerde ortaya çıkar: 1) özellikle yoğun kemoterapi gören lösemi veya lenfoma arka planına karşı belirgin bir ürik asit üretimi ile; 2) gut ve ürik asit atılımında keskin bir artış ile; 3) (muhtemelen) ağır fiziksel efordan sonra, rabdomiyoliz veya konvülsiyonlarla birlikte. Asidüri, az çözünür, iyonize olmayan ürik asit oluşumunu teşvik eder ve bu nedenle bu koşulların herhangi birinde ktal birikimini artırabilir. Otopside, genişlemiş proksimal tübüllerin lümeninde ürik asit çökeltileri bulunur. Ürik asit oluşumunu azaltmayı, idrara çıkmayı hızlandırmayı ve ürik asidin daha çözünür iyonize formunun (sodyum monosübstitüe ürat) oranını arttırmayı amaçlayan tedavi, işlemin tersine gelişmesine yol açar.

Nefrolitiazis. ABD'de gut, nüfusun %10-25'ini etkilerken, ürik asit taşı olan kişilerin sayısı yaklaşık %0.01'dir. Ürik asit taşlarının oluşumuna katkıda bulunan ana faktör, ürik asit atılımının artmasıdır. Hiperürik asidüri, artan ürik asit üretimine, miyeloproliferatif hastalığa ve diğer neoplastik süreçlere yol açan doğuştan gelen bir metabolik bozukluk olan birincil gutun sonucu olabilir. İdrarda ürik asit atılımı 1100 mg/gün'ü geçerse taş oluşum sıklığı %50'ye ulaşır. Ürik asit taşlarının oluşumu ayrıca yüksek serum ürat konsantrasyonları ile ilişkilidir: 130 mg/l ve üzerindeki seviyelerde taş oluşum oranı yaklaşık %50'ye ulaşır. Ürik asit taşlarının oluşumuna katkıda bulunan diğer faktörler şunlardır: 1) idrarın aşırı asitliği; 2) idrarın konsantrasyonu; 3) (muhtemelen) ürik asidin kendisinin çözünürlüğünü etkileyen idrar bileşiminin ihlali .

Gut hastalarında kalsiyum içeren taşlar daha sık bulunur; guttaki sıklıkları %1-3'e ulaşırken, genel popülasyonda sadece %0,1'dir. Bu ilişkinin mekanizması belirsizliğini korusa da, kalsiyum taşı olan hastalarda hiperürisemi ve hiperürikasidüri yüksek sıklıkta bulunur. Ürik asit hesabı, kalsiyum taşlarının oluşumu için bir çekirdek görevi görebilir.

İlişkili devletler. Gut hastaları genellikle obezite, hipertrigliseridemi ve hipertansiyondan muzdariptir. Primer gutta hipertrigliseridemi, doğrudan hiperürisemi ile değil, obezite veya alkol tüketimi ile yakından ilişkilidir. Gut hastalığı olmayan bireylerde hipertansiyon insidansı yaş, cinsiyet ve obezite ile ilişkilidir. Bu faktörler dikkate alındığında hiperürisemi ile hipertansiyon arasında doğrudan bir ilişki olmadığı ortaya çıkmaktadır. Artan diyabet insidansı, muhtemelen doğrudan hiperürisemiden ziyade yaş ve obezite gibi faktörlerden kaynaklanmaktadır. Son olarak, artan ateroskleroz insidansı, eşlik eden obezite, hipertansiyon, diyabet ve hipertrigliseridemi ile açıklanmaktadır.

Bu değişkenlerin rolünün bağımsız bir analizi, obezitenin en büyük önemini gösterir. Obez bireylerde hiperürisemi, hem artan üretim hem de azalan ürik asit atılımı ile ilişkili görünmektedir. Kronik alkol tüketimi ayrıca aşırı üretimine ve yetersiz atılımına yol açar.

Romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ve amiloidoz gut ile nadiren birlikte bulunur. Bu olumsuz ilişkinin nedenleri bilinmemektedir.

Özellikle alt ekstremitelerin distal eklemlerinde ani başlangıçlı monoartriti olan herhangi bir kişide akut guttan şüphelenilmelidir. Tüm bu durumlarda, sinovyal sıvı aspirasyonu belirtilir. Gutun kesin tanısı, polarize ışık mikroskobu (309-3) kullanılarak etkilenen eklemin sinovyal sıvısından lökositlerde disodyum ürat ctall'ın saptanmasına dayanır. Ktall'lar tipik bir iğne şekline ve negatif çift kırılmaya sahiptir. Akut gut artritli hastaların %95'inden fazlasının sinovyal sıvısında bulunabilirler. Kapsamlı bir araştırma ve gerekli koşullara uyum ile sinovyal sıvıda ürat ktal tespit edilememesi, tanıyı dışlamayı mümkün kılar. Hücre içi ktallar tanısal değere sahiptir, ancak başka bir tür artropatinin aynı anda var olma olasılığını dışlamaz.

Gut, enfeksiyon veya psödogout (kalsiyum pirofosfat dihidrat birikimi) ile birlikte olabilir. Enfeksiyonu ekarte etmek için sinovyal sıvıyı Gram'a göre boyamalı ve florayı aşılamaya çalışmalısınız. Kalsiyum pirofosfat dihidrat kümeleri, zayıf pozitif çift kırılma ile karakterize edilir ve tek ikameli sodyum üratınkinden daha dikdörtgendir. Polarizasyon ışık mikroskobu altında, bu tuzların kümeleri kolaylıkla ayırt edilebilir. Başka bir tanıdan şüphelenilmedikçe, sinovyal sıvının emilmesiyle eklem ponksiyonu sonraki ptup'larda tekrarlanmamalıdır.

Sinovyal sıvının aspirasyonu, asemptomatik kritik interkritik dönemlerde bile tanısal değerini korur. Asemptomatik gut hastalarında dijital falanksların ilk metatarsal eklemlerinden gelen aspiratların 2/3'ünden fazlası hücre dışı ürat ktalını tespit edebilir. Gut olmayan hiperürisemili bireylerin %5'inden azında belirlenirler.

Sinovyal sıvının analizi başka açılardan da önemlidir. İçindeki toplam lökosit sayısı 1-70 10 9 /l veya daha fazla olabilir. Polimorfonükleer lökositler baskındır. Diğer iltihaplı sıvılarda olduğu gibi içinde müsin pıhtıları bulunur. Glikoz ve ürik asit konsantrasyonu serumdakine karşılık gelir.

Sinovyal sıvı elde edemeyen veya hücre içi ctalla'yı tespit edemeyen hastalarda, muhtemelen gut tanısı makul bir şekilde şu durumlarda yapılabilir: 1) hiperürisemi tespit edilir; 2) klasik klinik sendrom; ve 3) kolşisine şiddetli reaksiyon. CTalls veya bu oldukça bilgilendirici üçlünün yokluğunda, gut teşhisi varsayımsal hale gelir. Kolşisin tedavisine yanıtta dramatik bir iyileşme, gut artriti tanısı lehine güçlü bir argümandır, ancak patognomonik değildir.

309-3. Eklemden gelen aspiratta çok miktarda monohidrat sodyum ürat monohidrat.

Akut gut artriti diğer etiyolojilerin mono ve poliartritlerinden ayırt edilmelidir. Gut, yaygın bir başlangıç ​​belirtisidir ve birçok hastalık, ilk ayak parmağında ağrı ve şişlik ile karakterizedir. Bunlar yumuşak doku enfeksiyonu, pürülan artrit, ilk parmağın dış tarafındaki eklem kapsülünün iltihabı, lokal travma, romatoid artrit, akut inflamasyonlu dejeneratif artrit, akut sarkoidoz, psoriatik artrit, yalancı gut, akut kalsifik tendinit, palindromik romatizma, Reiter hastalığı ve sporotrikoz. Bazen gut, selülit, gonore, plantar ve topuk fibrozu, hematom ve embolizasyon veya süpürasyon ile subakut bakteriyel endokardit ile karıştırılabilir. Diz gibi diğer eklemlerin sürecine dahil olan gut, akut romatizmal ateş, serum hastalığı, hemartroz ve ankilozan spondilit veya bağırsak iltihabı ile periferik eklemlerin sürecine katılımdan ayırt edilmelidir.

Kronik gut artriti, romatoid artrit, inflamatuar osteoartrit, psoriatik artrit, enteropatik artrit ve spondiloartropatilerin eşlik ettiği periferik artritten ayırt edilmelidir. Tarihte monoartritin kendiliğinden rahatlaması, gut birikintileri, radyografideki tipik değişiklikler ve hiperürisemi, kronik gut lehine tanıklık eder. Kronik gut, diğer inflamatuar artropatilere benzeyebilir. Mevcut etkili tedaviler, tanıyı doğrulamak veya dışlamak için çaba gösterilmesi ihtiyacını haklı kılıyor.

Hiperüriseminin patofizyolojisi. Sınıflandırma. Hiperürisemi biyokimyasal belirtileri ifade eder ve gut gelişimi için gerekli bir koşul olarak hizmet eder. Vücut sıvılarındaki ürik asit konsantrasyonu, üretim ve eliminasyon oranlarının oranı ile belirlenir. Hem eksojen hem de endojen kaynaklı olabilen pürin bazlarının oksidasyonu sırasında oluşur. Ürik asidin yaklaşık 2/3'ü idrarla (300-600 mg/gün) ve yaklaşık 1/3'ü gastrointestinal sistem yoluyla atılır ve sonunda bakteriler tarafından yok edilir. Hiperürisemi, artan ürik asit üretim hızına, renal atılımın azalmasına veya her ikisine bağlı olabilir.

Hiperürisemi ve gut, metabolik ve renal olarak ikiye ayrılabilir (Tablo 309-1). Metabolik hiperürisemi ile ürik asit üretimi artar ve böbrek kaynaklı hiperürisemi ile böbreklerden atılımı azalır. Hiperüriseminin metabolik ve renal tipleri arasında net bir ayrım yapmak her zaman mümkün değildir. Gutlu çok sayıda hastada dikkatli muayene ile hiperürisemi gelişiminin her iki mekanizması da tespit edilebilir. Bu durumlarda, durum baskın bileşene göre sınıflandırılır: renal veya metabolik. Bu sınıflandırma, öncelikle gut veya hiperüriseminin hastalığın ana belirtileri olduğu, yani gutun başka bir edinilmiş hastalığa ikincil olmadığı ve başlangıçta gut değil başka bir ciddi hastalığa neden olan doğuştan gelen bir kusurun ikincil bir semptomunu temsil etmediği durumlar için geçerlidir. . Bazen birincil gutun belirli bir genetik temeli vardır. Sekonder hiperürisemi veya sekonder gut, başka bir hastalığın semptomları olarak veya belirli farmakolojik ajanların alınması sonucu geliştiği durumlardır.

Tablo 309-1 Hiperürisemi ve gut sınıflandırması

Ürik asidin hiper üretimi. Tanım olarak aşırı ürik asit üretimi, 5 gün boyunca pürin kısıtlı bir diyetin ardından günde 600 mg'dan fazla atılım anlamına gelir. Bu vakalar, tüm vakaların %10'undan daha azını oluşturuyor gibi görünüyor. Hasta, pürinlerin hızlandırılmış bir de novo sentezine veya bu bileşiklerin artan devrine sahiptir. Karşılık gelen bozuklukların ana mekanizmalarını hayal etmek için, pürin metabolizması şemasını analiz etmek gerekir (309-4).

Purin nükleotidleri - adenilik, inosik ve guanik asitler (sırasıyla AMP, IMP ve GMF) - pürin biyosentezinin son ürünleridir. İki yoldan biriyle sentezlenebilirler: ya doğrudan pürin bazlarından, yani HMP guaninden, IMP hipoksantinden ve AMP adeninden veya de novo, pürin olmayan öncülerden başlayarak ve oluşturmak için bir dizi adımdan geçerek. Ortak bir ara madde olarak hizmet eden IMP, pürin nükleotidi. İnosinik asit, AMP veya GMP'ye dönüştürülebilir. Purin nükleotidleri bir kez oluştuktan sonra nükleik asitleri, adenozin trifosfat (ATP), siklik AMP, siklik GMP ve bazı kofaktörleri sentezlemek için kullanılırlar.

309-4 Pürin metabolizmasının şeması.

1 - amidofosforiboziltransferaz, 2 - hipoksantinuaninin fosforibosiltransferaz, 3 - FRPP sentetaz, 4 - adenin fosforiboziltransferaz, 5 - adenosin deaminaz, 6 - purin nükleozid fosforilaz, 7 - 5-nükleotidaz, 8 - ksantin

Çeşitli pürin bileşikleri, pürin nükleotitlerinin monofosfatlarına parçalanır. Guanik asit guanozin yoluyla, guanin ksantin ürik aside dönüştürülür, IMF inozin, hipoksantin ve ksantin yoluyla aynı ürik aside ayrışır ve AMP IMP'ye deamine edilebilir ve ayrıca inozin yoluyla ürik aside katabolize edilebilir veya alternatif bir yolla inozine dönüştürülebilir adenosin ara oluşumu ile .

Pürin metabolizmasının düzenlenmesi oldukça karmaşık olmasına rağmen, insanlarda ürik asit sentezi oranının ana belirleyicisi, görünüşe göre, 5-fosforibosil-1-pirofosfatın (FRPP) hücre içi konsantrasyonudur. Kural olarak, hücredeki FRPP seviyesindeki bir artışla, ürik asit sentezi artar, seviyesinde bir azalma ile azalır. Bazı istisnalara rağmen, çoğu durumda bu böyledir.

Az sayıda yetişkin hastada aşırı ürik asit üretimi, doğuştan gelen bir metabolik bozukluğun birincil veya ikincil belirtisidir. Hiperürisemi ve gut, hipoksantingguanin fosforibosiltransferazın kısmi eksikliğinin (309-4'te reaksiyon 2) veya FRPP sentetaz aktivitesinin artmasının (309-4'te reaksiyon 3) birincil belirtisi olabilir. Lesch-Nyhan sendromunda, hipoksantinguanin fosforibosiltransferazın neredeyse tam eksikliği sekonder hiperürisemiye neden olur. Bu ciddi konjenital anomaliler aşağıda daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.

Bahsedilen konjenital metabolik bozukluklar için (hipoksanthuanin fosforibosiltransferaz eksikliği ve FRPP sentetazın aşırı aktivitesi), artan ürik asit üretimine bağlı tüm primer hiperürisemi vakalarının %15'inden azı belirlenir. Çoğu hastada üretimindeki artışın nedeni belirsizliğini koruyor.

Artmış ürik asit üretimi ile ilişkili sekonder hiperürisemi birçok nedenle ilişkilendirilebilir. Bazı hastalarda, ürik asit atılımının artması, birincil gutta olduğu gibi, denovo pürin biyosentezinin hızlanmasına bağlıdır. Glikoz-6-fosfataz eksikliği olan hastalarda (glikojen depo hastalığı tip I), ürik asit üretimi sürekli olarak artar ve de novo purin biyosentezi hızlanır (bölüm 313). Bu enzim anormalliğinde aşırı ürik asit üretimi, bir dizi mekanizmadan kaynaklanmaktadır. Pürinlerin de novo sentezinin hızlandırılması, kısmen FRPP'nin hızlandırılmış sentezinin sonucu olabilir. Ek olarak, ürik asit atılımındaki bir artış, pürin nükleotitlerinin hızlandırılmış parçalanmasına katkıda bulunur. Bu mekanizmaların her ikisi de bir enerji kaynağı olarak glikoz eksikliği ile tetiklenir ve bu hastalığın tipik özelliği olan hipogliseminin kalıcı olarak düzeltilmesiyle ürik asit üretimi azaltılabilir.

Aşırı ürik asit üretimi nedeniyle sekonder hiperürisemili hastaların çoğunda, ana ihlal açıkça nükleik asitlerin dolaşımının hızlanmasıdır. Artmış kemik iliği aktivitesi veya diğer dokulardaki hücrelerin yaşam döngüsünün kısalması, hızlanmış nükleik asit devri ile birlikte, miyeloproliferatif ve lenfoproliferatif hastalıklar, multipl miyelom, sekonder polisitemi, pernisiyöz anemi, bazı hemoglobinopatiler, talasemi dahil olmak üzere birçok hastalığın özelliğidir. , diğer hemolitik anemiler, enfeksiyöz mononükleoz ve bir dizi karsinom. Nükleik asitlerin hızlandırılmış dolaşımı, sırayla, hiperürisemi, hiperürikasidüri ve de novo purin biyosentez hızında telafi edici bir artışa yol açar.

Azalmış atılım. Gutlu çok sayıda hastada, bu ürik asit atılım hızı, sadece normalin 10-20 mg/l üzerindeki plazma ürat seviyesinde elde edilir (309-5). Bu patoloji en çok normal ürik asit üretimi olan hastalarda belirgindir ve çoğu durumda hiper üretimi yoktur.

Ürat atılımı glomerüler filtrasyona, tübüler yeniden emilim ve sekresyona bağlıdır. Ürik asit, glomerülde tamamen süzülür ve proksimal tübülde geri emilir (yani, salgı öncesi yeniden emilir). Proksimal tübülün alt kısımlarında salgılanır ve ikinci yeniden emilim bölgesinde - distal proksimal tübülde - bir kez daha kısmi yeniden emilim (sekretuar sonrası yeniden emilim) işlemine tabi tutulur. Bir kısmının hem Henle kulpunun çıkan kolunda hem de toplama kanalında yeniden emilebilmesine rağmen, bu iki bölge nicel bir bakış açısından daha az önemli olarak kabul edilir. Kural olarak, bu son bölgelerin lokalizasyonunu ve doğasını daha kesin olarak belirleme ve sağlıklı veya hasta bir kişide ürik asidin taşınmasındaki rollerini ölçme girişimleri başarısız olmuştur.

Teorik olarak, gut hastalarının çoğunda bozulmuş böbrek ürik asit atılımı şunlardan kaynaklanabilir: 1) filtrasyon hızında bir azalma; 2) yeniden emilimde bir artış; veya 3) sekresyon hızında bir azalma. Ana kusur olarak bu mekanizmalardan herhangi birinin rolü hakkında tartışılmaz bir veri yoktur; gut hastalarında üç faktörün de mevcut olması muhtemeldir.

Birçok ikincil hiperürisemi ve gut vakası, ürik asitin renal atılımındaki azalmanın sonucu olarak da düşünülebilir. Glomerüler filtrasyon hızındaki bir azalma, ürik asidin filtrasyon yükünde bir azalmaya ve dolayısıyla hiperürisemiye yol açar; böbrek patolojisi olan hastalarda bu nedenle hiperürisemi gelişir. Bazı böbrek hastalıklarında (polikistik ve kurşun nefropatisi), ürik asit sekresyonunun azalması gibi diğer faktörlerin olduğu varsayılmıştır. Gut, böbrek hastalığına bağlı ikincil hiperürisemiyi nadiren komplike hale getirir.

Sekonder hiperüriseminin en önemli nedenlerinden biri diüretik tedavisidir. Bunların neden olduğu dolaşımdaki plazma hacmindeki azalma, ürik asidin tübüler yeniden emiliminde bir artışa ve ayrıca filtrasyonunda bir azalmaya yol açar. Diüretikle ilişkili hiperürisemide ürik asit sekresyonunda azalma da önemli olabilir. Bir dizi başka ilaç da belirlenmemiş renal mekanizmalar yoluyla hiperürisemiye neden olur; bu ajanlar arasında düşük doz asetilsalisilik asit (aspirin), pirazinamid, nikotinik asit, etambutol ve etanol bulunur.

309-5. Gut hastalığı olmayan bireylerde (siyah semboller) ve gut hastalarında (ışıklı semboller) farklı plazma ürat seviyelerinde ürik asit atılım oranı.

Büyük semboller ortalama değerleri gösterir, küçük semboller birkaç ortalama değer için bireysel verileri gösterir (gruplar içindeki dağılım derecesi). Çalışmalar, temel koşullar altında, RNA alımından sonra ve lityum ürat uygulamasından sonra gerçekleştirilmiştir (tarafından: Wyngaarden. AcademicPress'in izniyle çoğaltılmıştır).

Ürik asidin renal atılımının bozulmasının, bir dizi patolojik duruma eşlik eden önemli bir hiperürisemi mekanizması olduğuna inanılmaktadır. Adrenal yetmezlik ve nefrojenik diyabet insipidus ile ilişkili hiperürisemide dolaşımdaki plazma hacminde bir azalma rol oynayabilir. Bazı durumlarda, hiperüriseminin, ürik asit ile aynı renal tübüler mekanizmalar yoluyla salgılanıyor gibi görünen fazla organik asitler tarafından ürik asit sekresyonunun yarışmalı inhibisyonunun sonucu olduğu düşünülmektedir. Örnekler, oruç tutma (ketoz ve serbest yağ asitleri), alkolik ketoz, diyabetik ketoasidoz, akçaağaç şurubu hastalığı ve herhangi bir kaynaktan laktik asidozdur. Hiperparatiroidizm, hipoparatiroidizm, psödohipoparatiroidizm ve hipotiroidizm gibi durumlarda, hiperüriseminin renal temeli de olabilir, ancak bu semptomun mekanizması belirsizdir.

Akut gut artritinin patogenezi. Yaklaşık 30 yıllık asemptomatik hiperürisemi döneminden sonra eklemde monosodyum üratın ilk katalizasyonunun nedenleri tam olarak anlaşılmamıştır. Kalıcı hiperürisemi sonunda sinovyal membranın skuamöz hücrelerinde mikro birikintilerin oluşumuna ve muhtemelen yüksek afiniteli proteoglikanlar üzerinde kıkırdakta monosodyum ürat birikmesine yol açar. Görünüşe göre mikrodepozitlerin yok edilmesi ve kıkırdak proteoglikanlarının devrinin hızlanması ile travma dahil olmak üzere, şu ya da bu nedenle, ürat ktallar sinovyal sıvıya epizodik olarak salınır. Düşük eklem sıcaklığı veya sinovyal sıvıdan su ve üratın yetersiz geri emilimi gibi diğer faktörler de birikmesini hızlandırabilir.

Eklem boşluğunda yeterli miktarda kthall oluştuğunda, akut ptup, aşağıdakiler de dahil olmak üzere bir dizi faktör tarafından provoke edilir: 1) kthall'ların lökositler tarafından bu hücrelerden kemotaksis proteininin hızlı salınımı ile fagositozu; 2) kallikrein sisteminin aktivasyonu ; 3) komplemanın aktivasyonu, ardından kemotaktik bileşenlerinin oluşumu:4 ) lökosit lizozomlarının ürat ctalla tarafından yırtılmasının son aşaması, buna bu hücrelerin bütünlüğünün ihlali ve lizozomal ürünlerin serbest bırakılması eşlik eder. sinovyal sıvı. Akut gut artritinin patogenezini anlamada bazı ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, akut artritin spontan iyileşmesini belirleyen faktörler ve kolşisinin etkisi ile ilgili sorular yanıtlanmayı beklemektedir.

Tedavi. Gut tedavisi şunları içerir: 1) mümkünse, akut ptupanın hızlı ve dikkatli bir şekilde giderilmesi; 2) akut gut artritinin tekrarının önlenmesi; 3) sodyum ürat monosübstitüe üratın eklemlerde birikmesinin neden olduğu hastalık komplikasyonlarının önlenmesi veya gerilemesi , böbrekler ve diğer dokular; 4) obezite, hipertrigliseridemi veya hipertansiyon gibi eşlik eden semptomların önlenmesi veya geriletilmesi; 5) ürik asit böbrek taşlarının oluşumunun önlenmesi.

Akut gut tedavisi. Akut gut artritinde antiinflamatuar tedavi yapılır. En yaygın kullanılan kolşisindir. Oral uygulama için, genellikle saatte bir 0,5 mg veya 2 saatte bir 1 mg dozda reçete edilir ve tedaviye aşağıdakilere kadar devam edilir: 1) hastanın durumu düzelene; 2) gastrointestinal sistemden advers reaksiyonlar ortaya çıkana veya 3) İlacın toplam dozu, etki yokluğunda 6 mg'a ulaşmaz. Kolşisin, semptomlar ortaya çıktıktan hemen sonra tedaviye başlanırsa en etkilidir. Tedavinin ilk 12 saatinde, hastaların %75'inden fazlasında durum önemli ölçüde iyileşir. Bununla birlikte, hastaların% 80'inde ilaç, klinik iyileşmeden önce veya onunla aynı anda ortaya çıkabilecek gastrointestinal sistemden olumsuz reaksiyonlara neden olur. Oral olarak uygulandığında, yaklaşık 2 saat sonra maksimum kolşisin plazma seviyesine ulaşılır, bu nedenle, her 2 saatte bir 1.0 mg'da uygulanmasının, terapötik bir etkinin ortaya çıkmasından önce toksik bir doz birikmesine neden olma olasılığının daha düşük olduğu varsayılabilir. . Bununla birlikte, terapötik etki, plazmada değil, lökositlerdeki kolşisin seviyesi ile ilgili olduğundan, tedavi rejiminin etkinliği daha fazla değerlendirme gerektirir.

Kolşisin intravenöz uygulaması ile gastrointestinal sistemden yan etkiler meydana gelmez ve hastanın durumu daha hızlı iyileşir. Tek bir enjeksiyondan sonra, ilacın lökositlerdeki seviyesi artar, 24 saat sabit kalır ve 10 gün sonra bile belirlenebilir. Başlangıç ​​dozu olarak 2 mg damardan verilmeli ve daha sonra gerekirse 6 saat arayla iki kez 1 mg'lık tekrarlanmalıdır.Kolşisin damardan verildiğinde özel önlemler alınmalıdır. Tahriş edici bir etkiye sahiptir ve damarı çevreleyen dokulara girerse şiddetli ağrı ve nekroza neden olabilir. İntravenöz uygulama yolunun özen gerektirdiğini ve ilacın 5-10 hacim normal salin içinde seyreltilmesi ve infüzyona en az 5 dakika devam edilmesi gerektiğini hatırlamak önemlidir. Hem oral hem de parenteral olarak, kolşisin kemik iliği fonksiyonunu baskılayabilir ve saç dökülmesine, karaciğer hücre yetmezliğine, zihinsel depresyona, kasılmalara, yükselen felce, solunum depresyonuna ve ölüme neden olabilir. Karaciğer, kemik iliği veya böbrek hastalığı olan hastalarda ve idame dozlarında kolşisin alan hastalarda toksik etkiler daha olasıdır. Her durumda, ilacın dozu azaltılmalıdır. Nötropeni hastalarına verilmemelidir.

İndometasin, fenilbutazon, naproksen ve fenoprofen dahil olmak üzere diğer anti-inflamatuar ilaçlar da akut gut artritinde etkilidir.

İndometasin 75 mg'lık bir dozda oral yoldan uygulanabilir, bundan sonra her 6 saatte bir hasta 50 mg almalıdır; semptomlar ortadan kalktıktan sonraki gün bu dozlarla tedaviye devam edilir, daha sonra doz her 8 saatte bir 50 mg'a (üç defa) ve 8 saatte bir 25 mg'a (yine üç defa) düşürülür. İndometasinin yan etkileri arasında gastrointestinal rahatsızlıklar, vücutta sodyum tutulması ve merkezi sinir sistemi semptomları bulunur. Bu dozlar hastaların %60 kadarında yan etkilere neden olabilse de indometasin genellikle kolşisinden daha iyi tolere edilir ve muhtemelen akut gut artritinde tercih edilen ilaçtır. Tedavinin etkinliğini arttırmak ve patolojinin belirtilerini azaltmak için hasta, ilk ağrı duyumlarında anti-inflamatuar ilaçlar almaya başlanması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Ürik asit ve allopurinol atılımını uyaran ilaçlar akut gutta etkisizdir.

Akut gutta, özellikle kolşisin ve nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar kontrendike olduğunda veya etkisiz olduğunda, glukokortikoidlerin sistemik veya lokal (yani eklem içi) uygulanması faydalıdır. Sistemik uygulama için, ister oral ister intravenöz olsun, glukokortikoidlerin konsantrasyonu hızla azaldığından ve etkileri sona erdiğinden, orta dozlar birkaç gün boyunca uygulanmalıdır. Uzun etkili bir steroidin eklem içi uygulaması (örneğin, triamsinolon heksasetonid 15-30 mg), monoartrit veya bursit semptomlarını 24-36 saat içinde hafifletebilir.Bu tedavi, özellikle standart ilaç rejiminin kullanılmasının imkansız olduğu durumlarda faydalıdır.

Önleme. Akut bir ptupa durdurulduktan sonra, nüks olasılığını azaltmak için bir dizi önlem kullanılır. Bunlar şunları içerir: 1) günlük profilaktik kolşisin veya indometasin; 2) obez hastalarda kontrollü kilo kaybı; 3) büyük miktarlarda alkol veya pürinden zengin gıdalar gibi bilinen tetikleyici faktörlerin ortadan kaldırılması; 4) antihiperürisemik ilaçların kullanımı.

Günlük küçük dozlarda kolşisin alımı, sonraki akut pupların gelişimini etkili bir şekilde önler. Günde 1-2 mg kolşisin, gut hastalarının yaklaşık 1/4'ünde etkilidir ve hastaların yaklaşık %5'inde etkisizdir. Ayrıca bu tedavi programı güvenlidir ve neredeyse hiç yan etkisi yoktur. Bununla birlikte, serumdaki ürat konsantrasyonu normal aralıkta tutulmazsa, hasta diğer gut belirtilerinden değil, yalnızca akut artritten korunacaktır. Kolşisin ile idame tedavisi özellikle antihiperürisemik ilaçlara başlandıktan sonraki ilk 2 yılda endikedir.

Dokularda monosübstitüe sodyum üratın gut birikintilerinin gerilemesinin önlenmesi veya uyarılması. Antihiperürisemik ajanlar, serum ürat konsantrasyonunu düşürmede oldukça etkilidir, bu nedenle: 1) bir veya daha fazla akut gut artriti; 2) bir veya daha fazla gut birikimi; 3) ürik asit nefrolitiazisi olan hastalarda kullanılmalıdır. Kullanımlarının amacı, serumdaki ürat seviyesini 70 mg / l'nin altında tutmaktır; yani, üratın hücre dışı sıvıyı doyurduğu minimum konsantrasyonda. Bu düzeye ürik asidin renal atılımını artıran ilaçlarla veya bu asidin üretimini azaltarak ulaşılabilir. Antihiperürisemik ajanlar genellikle antiinflamatuar etkiye sahip değildir. Ürikosurik ilaçlar, renal atılımını artırarak serum ürat düzeylerini düşürür. Çok sayıda maddenin bu özelliğe sahip olmasına rağmen, Amerika Birleşik Devletleri'nde en etkili olan probenesid ve sulfinpyrazone'dur. Probenesid genellikle günde iki kez 250 mg'lık bir başlangıç ​​dozunda reçete edilir. Birkaç hafta içinde, serumdaki ürat konsantrasyonunda önemli bir azalma sağlamak için artırılır. Hastaların yarısında bu, toplam 1 g/gün doz ile sağlanabilir; maksimum doz 3.0 g / günü geçmemelidir. Probenesidin yarı ömrü 6-12 saat olduğundan günde 2-4 kez eşit dozlarda alınmalıdır. Ana yan etkiler aşırı duyarlılık, deri döküntüsü ve gastrointestinal semptomları içerir. Nadir görülen toksik etki vakalarına rağmen, bu advers reaksiyonlar hastaların neredeyse 1/3'ünü tedaviyi bırakmaya zorlar.

Sulfinpirazon, anti-inflamatuar etkiden yoksun bir fenilbutazon metabolitidir. Günde iki kez 50 mg'lık bir dozda tedaviye başlarlar, dozu kademeli olarak 3-4 kez 300-400 mg / gün idame seviyesine çıkarırlar. Maksimum etkili günlük doz 800 mg'dır. Yan etkiler, probenesidinkine benzerdir, ancak kemik iliği toksisitesi insidansı daha yüksek olabilir. Hastaların yaklaşık %25'i şu veya bu nedenle ilacı almayı bırakmaktadır.

Probenesid ve sulfinpyrazone hiperürisemi ve gut vakalarının çoğunda etkilidir. İlaç intoleransına ek olarak, tedavi başarısızlığı, rejimlerinin ihlali, eşzamanlı salisilat kullanımı veya bozulmuş böbrek fonksiyonundan kaynaklanabilir. Asetilsalisilik asit (aspirin), herhangi bir dozda, probenesid ve sülfinpirazonun ürikozürik etkisini bloke eder. 80 ml/dk'nın altındaki kreatinin klerensinde daha az etkili olurlar ve 30 ml/dk'da dururlar.

Ürikozürik ilaçlarla tedaviye bağlı olarak negatif bir ürat dengesi ile serumdaki ürat konsantrasyonu azalır ve idrarda ürik asit atılımı başlangıç ​​​​seviyesini aşar. Devam eden tedavi aşırı üratın mobilizasyonuna ve atılımına neden olur, serumdaki miktarı azalır ve idrarda ürik asit atılımı hemen hemen başlangıç ​​değerlerine ulaşır. Atılımında genellikle sadece birkaç gün süren geçici bir artış, hastaların 1/10'unda böbrek taşı oluşumuna neden olabilir. Bu komplikasyondan kaçınmak için ürikozürik ajanlara düşük dozlarda başlanarak kademeli olarak artırılmalıdır. Tek başına veya asetazolamid ile birlikte sodyum bikarbonatın oral yoldan verilmesiyle yeterli hidrasyon ve idrarın alkalinizasyonu ile artan idrara çıkmanın sürdürülmesi taş oluşum olasılığını azaltır. Ürikosürik ajanlarla tedavi için ideal aday, 60 yaşın altında, normal diyette, normal böbrek fonksiyonu ve ürik asit atılımı 700 mg/gün'den az olan ve böbrek taşı öyküsü olmayan bir hastadır.

Hiperürisemi, ürik asit sentezini azaltan allopurinol ile de düzeltilebilir. Hipoksantinin ksantine ve ksantinin ürik aside oksidasyonunu katalize eden ksantin oksidazı (reaksiyon 8'e 309-4) inhibe eder. Allopurinolün vücuttaki yarı ömrü sadece 2-3 saat olmasına rağmen, esas olarak, eşit derecede etkili bir ksantin oksidaz inhibitörü olan, ancak yarı ömrü 18-30 saat olan oksipurinole dönüştürülür. Çoğu hastada günde 300 mg'lık bir doz etkilidir. Allopurinolün ana metabolitinin uzun yarılanma ömrü nedeniyle günde bir kez uygulanabilir. Oksipurinol esas olarak idrarla atıldığı için böbrek yetmezliğinde yarı ömrü uzar. Bu bağlamda, belirgin bir böbrek fonksiyonu bozukluğu ile allopurinol dozu yarıya indirilmelidir.

Allopurinolün ciddi yan etkileri arasında gastrointestinal fonksiyon bozukluğu, deri döküntüleri, ateş, toksik epidermal nekroliz, alopesi, kemik iliği depresyonu, hepatit, sarılık ve vaskülit bulunur. Yan etkilerin genel sıklığı %20'ye ulaşır; sıklıkla böbrek yetmezliğinde gelişirler. Hastaların sadece %5'inde ciddiyetleri allopurinol tedavisinin kesilmesini gerekli kılmaktadır. Merkaptopürin ve azatiyoprinin yarı ömrünü uzattığı ve siklofosfamidin toksisitesini arttırdığı için, reçete edilirken ilaç-ilaç etkileşimleri göz önünde bulundurulmalıdır.

Allopurinol, ürikozürik ajanlara göre şunlar için tercih edilir: 1) idrarda ürik asit atılımının artması (genel diyetle günde 700 mg'dan fazla); 2) kreatinin klerensi 80 ml/dk'dan az olan renal fonksiyon bozukluğu; 3) böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak eklemlerde gut birikintileri; 4) ürik asit nefrolitiazisi; 6) verimsizlikleri veya intoleransı nedeniyle ürikosurik ilaçların etkilerine uygun olmayan gut. Nadiren tek başına kullanılan her ilacın başarısız olduğu durumlarda allopurinol, herhangi bir ürikozürik ajan ile aynı anda kullanılabilir. Bu, ilaç dozunda bir değişiklik gerektirmez ve genellikle serum ürat düzeylerinde bir azalma eşlik eder.

Serum ürat düzeyindeki düşüş ne kadar hızlı ve belirgin olursa olsun tedavi sırasında akut gut artriti gelişebilir. Başka bir deyişle, herhangi bir antihiperürisemik ilaçla tedaviye başlanması akut küntleşmeyi hızlandırabilir. Ek olarak, büyük gut birikintileri ile, bir yıl veya daha uzun bir süre boyunca hiperüriseminin şiddetinde bir azalmanın arka planında bile, nüksetmeler meydana gelebilir. Bu bağlamda, antihiperürisemik ilaçlara başlamadan önce profilaktik kolşisin başlanması ve serum ürat seviyesi normal aralıkta olana kadar en az bir yıl veya tüm gut birikintileri çözülene kadar devam edilmesi önerilir. Hastalar tedavinin erken döneminde alevlenme olasılığının farkında olmalıdır. Eklemlerde ve / veya böbrek yetmezliğinde büyük birikintileri olan çoğu hasta, pürin alımını yiyeceklerle keskin bir şekilde sınırlamalıdır.

Akut ürik asit nefropatisinin önlenmesi ve hastaların tedavisi. Akut ürik asit nefropatisinde hemen yoğun tedaviye başlanmalıdır. Büyük su yükleri ve furosemid gibi diüretikler ile önce idrara çıkma arttırılmalıdır. İdrar alkalileştirilir, böylece ürik asit daha çözünür monosodyum ürata dönüştürülür. Alkalinizasyon, tek başına veya asetazolamid ile kombinasyon halinde sodyum bikarbonat ile sağlanır. Ürik asit oluşumunu azaltmak için allopurinol de uygulanmalıdır. Bu durumlarda başlangıç ​​dozu günde bir kez 8 mg/kg'dır. 3-4 gün sonra böbrek yetmezliği devam ederse doz 100-200 mg/güne düşürülür. Ürik asit böbrek taşları için tedavi, ürik asit nefropatisi ile aynıdır. Çoğu durumda, allopurinolün yalnızca büyük miktarlarda sıvı tüketimi ile birleştirilmesi yeterlidir.

Hiperürisemili hastaların yönetimi. Hiperürisemili hastaların muayenesi şunları amaçlar: 1) başka bir ciddi hastalığa işaret edebilecek nedenini bulmak; 2) doku ve organ hasarını ve derecesini değerlendirmek; 3) eşlik eden bozuklukların tanımlanması. Uygulamada, tüm bu görevler aynı anda çözülür, çünkü hiperüriseminin önemi ve tedavisi ile ilgili karar, tüm bu soruların cevabına bağlıdır.

Hiperürisemide en önemlisi, ürik asit için idrar testinin sonuçlarıdır. Ürolitiyazis öyküsü endikasyonları ile karın boşluğu ve intravenöz piyelografinin genel bir resmi gösterilmektedir. Böbrek taşları bulunursa, ürik asit ve diğer bileşenleri test etmek yardımcı olabilir. Eklemlerin patolojisinde, sinovyal sıvının incelenmesi ve eklemlerin röntgenlerinin üretilmesi tavsiye edilir. Kurşun maruziyeti öyküsü varsa, kurşun zehirlenmesi ile ilişkili gutu teşhis etmek için kalsiyum-EDTA infüzyonundan sonra idrarda kurşun atılımını belirlemek gerekebilir. Ürik asit üretiminden şüpheleniliyorsa, eritrositlerde hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz ve FRPP sentetaz aktivitesinin belirlenmesi endike olabilir.

Asemptomatik hiperürisemili hastaların yönetimi. Asemptomatik hiperürisemili hastaları tedavi etme ihtiyacı sorusunun net bir cevabı yoktur. Kural olarak, aşağıdaki durumlarda tedavi gerekli değildir: 1) hasta şikayet ediyorsa; 2) ailede gut, böbrek taşı veya böbrek yetmezliği öyküsü yoksa; veya 3) ürik asit atılımı çok yüksek değilse (1100 mg/gün'den fazla) .

Hiperürisemi ve gutun eşlik ettiği diğer pürin metabolizması bozuklukları. Hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz eksikliği. Hipoksantinguanin fosforibosiltransferaz, hipoksantinin inosik aside ve guaninin guanozine dönüşümünü katalize eder (reaksiyon 2 ila 309-4). Fosforibosil donörü FRPP'dir. Hipoksanthuanilfosforibosiltransferazın yetersizliği, normalden daha yüksek konsantrasyonlarda biriken FRPP tüketiminde azalmaya yol açar. Aşırı FRPP, denovo pürinlerin biyosentezini hızlandırır ve bu nedenle ürik asit üretimini arttırır.

Lesch-Nyhan sendromu, X'e bağlı bir hastalıktır. Onunla karakteristik bir biyokimyasal bozukluk, belirgin bir hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz eksikliğidir (reaksiyon 2 ila 309-4). Hastalarda hiperürisemi ve aşırı ürik asit üretimi vardır. Ek olarak, kendini yaralama, koreoatetoz, kas spastisitesi ve büyüme ve zeka geriliği ile karakterize tuhaf nörolojik bozukluklar geliştirirler. Bu hastalığın sıklığı 1:100.000 yenidoğan olarak tahmin edilmektedir.

Aşırı ürik asit üretimi olan gutlu erişkin hastaların yaklaşık %0.5-1.0'ında hipoksantin-guanin fosforibosiltransferazın kısmi eksikliği görülür. Genellikle genç yaşta gut artriti (15-30 yaş), yüksek ürik asit nefrolitiazis sıklığı (% 75), bazen dizartri, hiperrefleksi, bozulmuş koordinasyon ve / veya zeka geriliği dahil olmak üzere bazı nörolojik semptomlar birleştirilir. Hastalık, X'e bağlı bir özellik olarak kalıtılır, bu nedenle kadın taşıyıcılardan erkeklere geçer.

Eksikliği bu hastalığa neden olan enzim (hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz) genetikçilerin büyük ilgisini çekmektedir. Globin gen ailesinin olası istisnası dışında, hipoksantinguanin fosforibosiltransferaz lokusu en çok çalışılan insan tek genidir.

İnsan hipoksantin guanin fosforibosiltransferaz homojen bir duruma saflaştırıldı ve amino asit dizisi belirlendi. Normal olarak, bağıl moleküler ağırlığı 2470'dir ve alt birim 217 amino asit kalıntısından oluşur. Enzim, dört özdeş alt birimden oluşan bir tetramerdir. Ayrıca hipoksantin-guanin fosforibosiltransferazın dört varyant formu vardır (Tablo 309-2). Her birinde, bir amino asidin değiştirilmesi, ya proteinin katalitik özelliklerinin kaybına ya da mutant proteinin sentezindeki veya bozulmasının hızlanmasındaki bir azalmaya bağlı olarak enzimin sabit konsantrasyonunda bir azalmaya yol açar. .

Giloxanthuanin fosforibosiltransferazı kodlayan haberci RNA'yı (mRNA) tamamlayıcı bir DNA dizisi klonlanmış ve deşifre edilmiştir. Moleküler bir prob olarak, bu dizi, geleneksel yöntemlerle tespit edilemeyen ka grubundan kadınlarda taşıyıcılık durumunu belirlemek için kullanıldı. İnsan geni, bir vektör retrovirüsü ile enfekte edilmiş bir kemik iliği nakli kullanılarak bir fareye aktarıldı. Bu şekilde tedavi edilen farelerde insan hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz ekspresyonu kesin olarak kurulmuştur Yakın zamanda, insan enziminin insanlarda olduğu gibi aynı dokularda eksprese edildiği bir transgenik fare çizgisi de elde edilmiştir.

Lesch-Nyhan sendromunun belirgin nörolojik belirtilerine neden olan eşlik eden biyokimyasal anomaliler yeterince deşifre edilmemiştir. Hastaların beyinlerinin ölüm sonrası muayenesi, merkezi dopaminerjik yollarda, özellikle bazal ganglionlarda ve nükleakkumbenlerde spesifik bir kusurun belirtilerini gösterdi. İlgili in vivo veriler, hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz eksikliği olan hastalarda yapılan pozitron emisyon tomografisi (PET) kullanılarak elde edildi. Bu yöntemle incelenen hastaların çoğunda, kaudat çekirdekte 2-floro-deoksiglukoz değişiminin ihlali ortaya çıktı. Dopaminerjik sinir sistemi patolojisi ile bozulmuş pürin metabolizması arasındaki ilişki belirsizliğini koruyor.

Hipoksantin-guanin fosforibosiltransferazın kısmi veya tam yetersizliğine bağlı hiperürisemi, bir ksantin oksidaz inhibitörü olan allopurinolün etkisine başarılı bir şekilde yanıt verir. Bu durumda az sayıda hastada ksantin taşı oluşur, ancak çoğu böbrek taşı ve gut ile tedavi edilir. Lesch-Nyhan sendromunda nörolojik bozukluklar için spesifik bir tedavi yoktur.

FRPP sentetaz varyantları. Üyeleri FRPP sentetaz enziminin artan aktivitesine sahip olan birkaç aile tanımlandı (reaksiyon 3 ila 309-4). Mutant enzimin bilinen üç tipinin tümü artan aktiviteye sahiptir, bu da hücre içi FRPP konsantrasyonunda bir artışa, pürin biyosentezinin hızlanmasına ve ürik asit atılımında bir artışa yol açar. Bu hastalık ayrıca X'e bağlı bir özellik olarak kalıtılır. Kısmi hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz eksikliğinde olduğu gibi, gut bu patolojide genellikle yaşamın ikinci veya üçüncü 10 yılında gelişir ve sıklıkla ürik asit taşları oluşur. Birkaç çocukta, artan FRPP sentetaz aktivitesi, sinirsel sağırlıkla birleştirildi.

Pürin metabolizmasının diğer bozuklukları. Adenin fosforibosiltransferaz eksikliği. Adenin fosforibosil transferaz, adenin'in AMP'ye dönüşümünü katalize eder (309-4'te reaksiyon 4). Bu enzimde eksik olduğu tespit edilen ilk kişi, bu kusur için heterozigottu ve hiçbir klinik semptomu yoktu. Daha sonra bu özellik için heterozigotluğun oldukça yaygın olduğu, muhtemelen 1:100 sıklıkta olduğu bulundu. Şu anda, böbrek taşlarının 2,8-dioksiadenin içerdiği bu enzim eksikliği için 11 homozigot tanımlanmıştır. Kimyasal benzerlik nedeniyle, 2,8-dioksiadenin ürik asit ile kolayca karışır, bu nedenle bu hastalara başlangıçta hatalı olarak ürik asit nefrolitiazis teşhisi konmuştur.

Tablo 309-2 İnsan hipoksantingguanin fosforibosiltransferazın mutant formlarındaki yapısal ve fonksiyonel bozukluklar

Not. FRPP, 5-fosforibosil-1-pirofosfat, Arg-arginin, Gly-glisin, Ser-serin anlamına gelir. Leu - lösin, Asn - asparagin. Asp-aspartik asit,®-değiştirilmiş (Wilsone tal.'e göre).

Adenozin deaminaz eksikliği ve pürin nükleosit fosforilaz eksikliği Bölüm 256.

Ksantin oksidaz eksikliği. Ksantin oksidaz, hipoksantinin ksantine, ksantinin ürik aside ve adeninin 2,8-dioksiadenin'e oksidasyonunu katalize eder (reaksiyon 8'e 309-4). Enzimatik düzeyde deşifre edilen ilk doğuştan pürin metabolizması bozukluğu olan ksantinüri, ksantin oksidaz eksikliğinden kaynaklanır. Sonuç olarak, ksantinürili hastalarda hipoürisemi ve hipoürikasidürinin yanı sıra oksipurin, hipoksantin ve ksantinin idrarla atılımında artış görülür. Hastaların yarısı şikayet etmez ve 1/3'ünde idrar yollarında ksantin taşları oluşur. Birkaç hastada miyopati gelişti ve üçünde ktalyumun neden olduğu sinovitin bir belirtisi olabilen poliartrit gelişti. Semptomların her birinin gelişiminde ksantin çökeltisi büyük önem taşımaktadır.

Dört hastada konjenital ksantin oksidaz eksikliği, konjenital sülfat oksidaz eksikliği ile birleştirildi. Yenidoğanlarda klinik tablo, izole sülfat oksidaz eksikliği için tipik olan ciddi nörolojik patoloji tarafından yönetildi. Her iki enzimin çalışması için gerekli olan molibdat kofaktörünün eksikliğinin ana kusur olarak kabul edilmesine rağmen, amonyum molibdat ile tedavi etkisizdi. Tamamen parenteral beslenme alan bir hasta, ksantin oksidaz ve sülfat oksidazın kombine eksikliğini taklit eden bir hastalık geliştirdi. Amonyum molibdat ile tedaviden sonra, enzimlerin işlevi tamamen normale döndü ve bu da klinik iyileşmeye yol açtı.

Miyoadenilat deaminaz eksikliği. Adenilat deaminazın bir izoenzimi olan miyoadenilat deaminaz sadece iskelet kasında bulunur. Enzim, adenilat'ın (AMP) inosik aside (IMF) dönüşümünü katalize eder. Bu reaksiyon, pürin nükleotid döngüsünün ayrılmaz bir parçasıdır ve görünüşe göre, iskelet kasında enerji üretim ve kullanım süreçlerinin sürdürülmesi için önemlidir.

Bu enzimin eksikliği sadece iskelet kasında belirlenir. Çoğu hasta egzersiz sırasında kas ağrısı, kas spazmları ve yorgunluk yaşar. Hastaların yaklaşık 1/3'ü egzersiz yokluğunda bile kas güçsüzlüğünden şikayet eder. Bazı hastalar şikayet etmez.

Hastalık genellikle çocukluk ve ergenlik döneminde kendini gösterir. Onunla klinik semptomlar metabolik miyopati ile aynıdır. Kreatinin kinaz seviyeleri vakaların yarısından azında yükselir. Elektromiyografik çalışmalar ve kas biyopsi örneklerinin geleneksel histolojisi, spesifik olmayan değişiklikleri ortaya koymaktadır. Muhtemelen, adenilat deaminaz eksikliği, iskemik bir önkol performans testinin sonuçlarına dayanarak teşhis edilebilir. Bu enzim eksikliği olan hastalarda AMP deaminasyonu bloke edildiğinden amonyak üretimi azalır. Tanı, iskelet kası biyopsisinde AMP deaminaz aktivitesinin doğrudan belirlenmesiyle doğrulanmalıdır. çalışma sırasında azalan amonyak üretimi de diğer miyopatilerin karakteristiğidir. Hastalık yavaş ilerler ve çoğu durumda performansta bir miktar düşüşe neden olur. Etkili bir spesifik tedavi yoktur.

Adenilsüksinaz eksikliği. Adenilsüksinaz eksikliği olan hastalar zihinsel engellidir ve sıklıkla otizmden muzdariptir. Ek olarak, konvülsif nöbetlerden muzdariptirler, psikomotor gelişimleri gecikir ve bir takım hareket bozuklukları not edilir. Süksinilaminoimidazol karboksamidribosit ve süksiniladenozin idrarla atılımı artar. Tanı karaciğerde, böbreklerde veya iskelet kaslarında enzim aktivitesinin kısmen veya tamamen yokluğunun saptanmasıyla konur. Lenfositlerde ve fibroblastlarda kısmi yetersizliği belirlenir. Prognozu bilinmemektedir ve spesifik bir tedavi geliştirilmemiştir.