Katekolaminlerin fizyolojik rolü. Salgı üzerindeki etkisi

Bazı insan hormonları ve endokrin sistemin sinir sistemi ile bağlantısı Şekil 1'de gösterilmiştir. 13.2. Sinir sisteminin doğrudan kontrolü altında adrenal medulla ve hipotalamus bulunur; diğer endokrin bezleri, hipotalamus ve hipofiz bezinin hormonları aracılığıyla dolaylı olarak sinir sistemi ile bağlantılıdır. Hipotalamus hücrelerinde özel peptitler sentezlenir - liberinler (hormon salgılayan). Beynin belirli merkezlerinin uyarılmasına yanıt olarak, liberinler hipotalamik sinir hücrelerinin aksonlarından salınır, hipofiz bezinde biter ve hipofiz hücreleri tarafından tropik hormonların sentezini ve salınmasını uyarır. Liberinlerle birlikte, hipotalamusta hipofiz hormonlarının sentezini ve salgılanmasını engelleyen statinler üretilir.

Merkezi sinir sistemi

N erv e bağlantıları

N erv e bağları ___
	hipotalamus		antidiüre-
			tik
			oksitosip		rahim kasları,
					meme bezleri
			melanosit-
			canlandırmak-		melanositler
			hormon
			prolaksi		Süt bezleri
somatotropin
			Lutsini-		folikülo-
	kortikotropin	tirotropin		uyarıcı
Beyin		Tiroid			testisler
madde
	adrenal bezler
adrenal bezler
ADRENALİN	kortizol	TİROKSİN Östrojen			androjenler

Pirinç. 13.2. Endokrin ve sinir sistemleri arasındaki bağlantılar. Düz oklar hormonun sentezini ve salgılanmasını, noktalı oklar ise hormonun hedef organlar üzerindeki etkisini gösterir.

Hormonların biyolojik işlevlerine göre sınıflandırılması, birçok hormon çok işlevli olduğundan, bir dereceye kadar koşulludur. Örneğin, epinefrin ve noradrenalin sadece karbonhidrat ve yağ metabolizmasını değil, aynı zamanda kalp atış hızını, düz kas kasılmasını ve kan basıncını da düzenler. Özellikle parakrin hormonlar başta olmak üzere birçok hormon bu nedenle biyolojik fonksiyonlarına göre sınıflandırılamaz.

Kandaki hormon konsantrasyonundaki değişiklikler

Kandaki hormon konsantrasyonu, IO6-IO JJ mol / l mertebesinde düşüktür. Kandaki yarı ömür, bazı hormonlar için dakikalarla ölçülür - onlarca dakika, daha az sıklıkla - saat. Uygun bir uyaranın etkisi altında kandaki bir hormonun konsantrasyonundaki bir artış, hormon sentez hızındaki bir artışa veya endokrin hücrede halihazırda mevcut olan bir hormonun salgılanma hızına bağlıdır.

Steroid hormonları, hücre zarlarına kolayca nüfuz eden lipofilik maddelerdir. Bu nedenle hücrelerde birikmezler ve kandaki konsantrasyonlarındaki bir artış, sentez oranındaki bir artışla belirlenir.

Peptit hormonları, özel salgılama mekanizmalarının katılımıyla kana salgılanır. Bu hormonlar sentezlerinden sonra salgı granüllerine dahil edilir - lamellar kompleksinde oluşan zar vezikülleri; Hormon, granülün hücrenin plazma zarı ile füzyonu (ekzositoz) ile kana salınır. Hormonların sentezi hızlı gerçekleşir (örneğin, bir proinsülin molekülü 1-2 dakika içinde sentezlenir), salgı granüllerinin oluşumu ve olgunlaşması daha fazla zaman gerektirir - 1-2 saat Hormonun salgı granüllerinde depolanması hızlı bir şekilde sağlar. vücudun bir uyaranın etkisine tepkisi : uyaran, granüllerin zarla kaynaşmasını ve depolanan hormonun kana salınmasını hızlandırır.

Steroid hormonlarının sentezi

Birçok hormonun yapısı ve sentezi önceki bölümlerde anlatılmıştır. Steroid hormonları, köken ve yapı bakımından ilişkili bir grup bileşiktir: hepsi kolesterolden oluşur. Steroid hormonlarının sentezindeki ara ürünler pregnenolon ve progesterondur (Şekil 13.3). Herhangi bir steroid hormonu sentezleyen tüm organlarda oluşurlar. Daha fazla dönüşüm yolları farklıdır: adrenal kortekste, kortizol (glukokortikosteroid) ve aldosteron (mineralokortikosteroid) (C-steroidler) oluşur, testislerde - erkek cinsiyet hormonları (C19-steroidler), yumurtalıklarda - kadın cinsiyet hormonları (C18- steroidler) . Diyagramdaki okların çoğu bir değil iki ila dört reaksiyonu gizler. Ayrıca bazı hormonların sentezi için alternatif yollar da mümkündür. Genel olarak, steroid hormonlarının sentez yolları oldukça karmaşık bir reaksiyon ağı oluşturur. Bu yollardaki birçok ara ürün de bazı hormonal aktiviteye sahiptir. Bununla birlikte, ana steroid hormonları kortizol (karbonhidrat ve amino asit metabolizmasının düzenlenmesi), aldosteron (su-tuz metabolizmasının düzenlenmesi), testosteron, östradiol ve progesterondur (üreme fonksiyonlarının düzenlenmesi).

Steroid hormonlarının inaktivasyonu ve katabolizması sonucunda, 17. pozisyonda bir keto grubu içeren (17-ketosteroidler) önemli miktarda steroid oluşur. Bu maddeler böbrekler yoluyla atılır. Yetişkin bir kadında 17-ketosteroidlerin günlük atılımı erkeklerde 5-15 mg, erkeklerde 10-25 mg'dır. İdrarda 17-ketosteroid tayini tanı için kullanılır: steroid hormonlarının hiper üretiminin eşlik ettiği hastalıklarda atılımları artar ve hipoüretim ile azalır.

Progesteron (C21) Aldosteron (C21)

Pirinç. 13.3. Steroid hormonlarının sentez yolları:

1,2 - adrenal kortekste, testislerde ve yumurtalıklarda; 3, 4 - adrenal kortekste; 5 - testislerde ve yumurtalıklarda; 6 - yumurtalıklarda

parakrin hormonları

sitokinler

Sitokinler, parakrin ve otokrin etkinin sinyal molekülleridir; kanda fizyolojik olarak aktif bir konsantrasyonda, pratik olarak mevcut değildirler (bir istisna interlökin-1'dir). Düzinelerce farklı sitokin bilinmektedir. Bunlara interlökinler (lenfokinler ve monokinler), interferonlar, peptit büyüme faktörleri, koloni uyarıcı faktörler dahildir. Sitokinler, 100-200 amino asit kalıntısı içeren glikoproteinlerdir. Çoğu sitokin, birçok hücre tipinde oluşturulur ve hareket eder ve mekanik hasar, viral enfeksiyon, metabolik bozukluklar vb. dahil olmak üzere çeşitli uyaranlara yanıt verir. İstisna interlökinlerdir (IL-1a ve IL-1R) - sentezleri belirli sinyaller tarafından düzenlenir ve az sayıda hücre tipinde.

Sitokinler, spesifik membran reseptörleri ve protein kinaz kaskadları aracılığıyla hücrelere etki eder, bunun sonucunda transkripsiyon faktörleri aktive edilir - arttırıcılar veya susturucular, hücre çekirdeğine taşınan proteinler, hedef olan genin promotöründe spesifik bir DNA sekansı bulur. bu sitokin ve gen transkripsiyonunu aktive eder veya bastırır.

Sitokinler proliferasyon, farklılaşma, kemotaksis, sekresyon, apoptoz ve inflamasyonun düzenlenmesinde rol oynarlar. Dönüştürücü büyüme faktörü (TGF-r), hücre dışı matris bileşenlerinin sentezini ve salgılanmasını, hücre büyümesini ve çoğalmasını ve diğer sitokinlerin sentezini uyarır.

Sitokinler örtüşen ancak farklı biyolojik aktivitelere sahiptir. Farklı tipte veya farklı farklılaşma derecelerinde veya farklı fonksiyonel durumlardaki hücreler aynı sitokine farklı tepki verebilir.

Eikozanoidler

Araşidonik asit veya eikosatetraenoik asit, 20:4 (5, 8, 11, 14), büyük bir parakrin hormon grubuna yol açar - eikosanoidler. Gıda ile sağlanan veya linoleik asitten oluşturulan araşidonik asit, membran fosfolipidlerinin bileşimine dahil edilir ve fosfolipaz A'nın etkisinin bir sonucu olarak onlardan salınabilir. Ayrıca, sitozolde eikosanoidler oluşur (Şekil 13.4) . Üç grup eikosanoid vardır: prostaglandinler (PG), tromboksanlar (TX), lökotrienler (LT). Eikosanoidler çok küçük miktarlarda oluşur ve genellikle kısa bir ömre sahiptir - dakikalar hatta saniyelerle ölçülür.

lökotrienler

Pirinç. 13.4. Bazı eikosanoidlerin sentezi ve yapısı:

1 - fosfolipaz A2; 2 - siklooksijenaz

Farklı dokularda ve farklı durumlarda, eşit olmayan eikosanoidler oluşur. Eikosanoidlerin işlevleri çeşitlidir. Düz kas kasılmasına ve vazokonstriksiyona (hemen hemen tüm organlarda sentezlenen PGF2Ct) veya tersine düz kas gevşemesine ve vazodilatasyona (PGE2, çoğu organda sentezlenir) neden olurlar. PGI2 esas olarak vasküler endotelde sentezlenir, trombosit agregasyonunu inhibe eder, kan damarlarını genişletir. Tromboksan TXA2, esas olarak trombositlerde sentezlenir ve ayrıca trombositler üzerinde de etkilidir - damar hasarı alanında agregasyonlarını (otokrin mekanizması) uyarır (bkz. Bölüm 21). Tromboksan TXA2, düz kas hücrelerine etki ederek kan damarlarını ve bronşları daraltır (parakrin mekanizması).

Eikosanoidler, spesifik membran reseptörleri aracılığıyla hedef hücrelere etki eder. Bir eikosanoidin bir reseptöre bağlanması, ikinci (hücre içi) bir sinyal habercinin oluşumunu tetikler; cAMP, cGMP, inositol trifosfat, Ca2+ iyonları olabilirler. Eikosanoidler, diğer faktörlerle birlikte (histamin, interlökin-1, trombin, vb.), inflamatuar yanıtın gelişiminde rol oynar.

Enflamasyon, iyileşmedeki ilk bağlantı olan doku hasarına doğal bir tepkidir. Bununla birlikte, bazen iltihaplanma aşırı veya çok uzundur ve daha sonra kendisi patolojik bir süreç, bir hastalık haline gelir ve tedavi gerektirir. Bu tür durumları tedavi etmek için eikosanoid sentezi inhibitörleri kullanılır. Kortizol ve sentetik analogları (deksametazon ve diğerleri), fosfolipaz A2'yi inhibe eden lipokortin proteinlerinin sentezini indükler (bkz. Şekil 13.4). Aspirin (steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaç) siklooksijenazı asetiller ve inaktive eder (Şekil 13.6).

Pirinç. 13.6. Aspirin ile siklooksijenazın inaktivasyonu

Katekolamin hormonları - dopamin, norepinefrin ve adrenalin - feniletilamin'in 3,4-dihidroksi türevleridir. Adrenal medullanın kromaffin hücrelerinde sentezlenirler. Bu hücreler, potasyum bikromat etkisi altında kırmızı-kahverengi lekelenen granüller içerdikleri için isimlerini almıştır. Bu tür hücrelerin kümeleri ayrıca kalpte, karaciğerde, böbreklerde, gonadlarda, postganglionik sempatik sistemin adrenerjik nöronlarında ve merkezi sinir sisteminde bulunmuştur.

Adrenal medullanın ana ürünü adrenalindir. Bu bileşik, tüm medulla katekolaminlerinin yaklaşık %80'ini oluşturur. Medulla dışında adrenalin oluşmaz. Buna karşılık, sempatik sinirler tarafından innerve edilen organlarda bulunan norepinefrin, ağırlıklı olarak in situ (toplamın ~ %80'i) oluşur; norepinefrinin geri kalanı da esas olarak sinir uçlarında oluşur ve kandaki hedeflerine ulaşır.

Tirozinin adrenaline dönüşümü dört ardışık adımı içerir: 1) halka hidroksilasyon, 2) dekarboksilasyon, 3) yan zincir hidroksilasyon ve 4) N-metilasyon. Katekolamin biyosentez yolu ve dahil olan enzimler Şekil 2'de gösterilmiştir. 49.1 ve 49.2.

Tirozin - hidroksilaz

Tirozin, katekolaminlerin doğrudan öncüsüdür ve tirozin hidroksilaz, tüm katekolamin biyosentez sürecinin hızını sınırlar. Bu enzim hem serbest formda hem de hücre altı partiküllerle ilişkili formda meydana gelir. Bir kofaktör olarak tetrahidropteridin ile, L-tirozini L-dihidroksifenilalanine (-DOPA) dönüştüren bir oksidoredüktaz işlevi gerçekleştirir. Hız sınırlayıcı bir enzim olarak tirozin hidroksilazı düzenlemenin çeşitli yolları vardır. Bunlardan en önemlisi, katekolaminler tarafından geri besleme inhibisyonudur: katekolaminler, pteridin kofaktörü için enzim ile rekabet eder ve ikincisi ile bir Schiff bazı oluşturur. Tirozin hidroksilaz ayrıca a-metiltirozin dahil olmak üzere bir dizi tirozin türevi tarafından yarışmalı olarak inhibe edilir. Bazı durumlarda, bu bileşik feokromositomada aşırı katekolamin üretimini engellemek için kullanılır, ancak daha az belirgin yan etkileri olan daha etkili ajanlar da vardır. Başka bir grubun bileşikleri, demir ile kompleksler oluşturarak ve böylece mevcut kofaktörü ortadan kaldırarak tirozin hidroksilazın aktivitesini inhibe eder. Böyle bir bileşiğin bir örneği a,-dipiridildir.

Katekolaminler kan-beyin bariyerini geçmezler ve bu nedenle beyindeki varlıkları lokal sentez ile açıklanmalıdır. Parkinson hastalığı gibi merkezi sinir sisteminin bazı hastalıklarında, beyindeki dopamin sentezi ihlalleri vardır. dopamin öncüsü

Pirinç. 49.1. katekolaminlerin biyosentezi. ONMT - feniletanolamin-N-metiltransferaz. (Goldfien A. The adrenal medulla'dan izin alınarak değiştirilmiş ve çoğaltılmıştır. In: Basic and Clinical Endocrinology, 2. baskı. Greenspan FS, Forsham PH. Appleton ve Lange, 1986.)

FA - kan-beyin bariyerini kolayca aşar ve bu nedenle Parkinson hastalığı için etkili bir tedavi işlevi görür.

DOPA dekarboksilaz

Tirozin hidroksilazın aksine. Sadece katekolamin sentezleyebilen dokularda bulunan DOPA dekarboksilaz tüm dokularda bulunur. Bu çözünür enzim, a-DOPA'yı a-dihidroksifeniletilamine (dopamin) dönüştürmek için piridoksal fosfat gerektirir. Reaksiyon, a-metil-DOPA gibi a-DOPA'ya benzeyen bileşikler tarafından yarışmalı olarak inhibe edilir. Halojenli bileşikler, a-DOPA ile bir Schiff bazı oluşturur ve ayrıca dekarboksilasyon reaksiyonunu inhibe eder.

a-metil-DOPA ve a-hidroksitiramin (tiraminden türetilmiştir), a-metil irosin ve metaraminol gibi diğer ilgili bileşikler, bazı hipertansiyon biçimlerini tedavi etmek için başarıyla kullanılmıştır. Bu metabolitlerin antihipertansif etkisi, görünüşe göre, merkezi sinir sistemindeki kortikobulbar sistemin a-adrenerjik reseptörlerini (aşağıya bakınız) uyarma yeteneklerinden kaynaklanmaktadır, bu da periferik sempatik sinirlerin aktivitesinde bir azalmaya ve kan basıncında bir azalmaya yol açmaktadır. .

Dopamin-b-hidroksilaz

Dopamin-b-hidroksilaz (DBH), dopaminin norepinefrine dönüşümünü katalize eden karışık fonksiyonlu bir oksidazdır. DBG, elektron donörü olarak askorbat ve modülatör olarak fumarat kullanır; enzimin aktif merkezi bakır içerir. Adrenal medullanın DBH hücreleri muhtemelen salgı granüllerinde lokalizedir. Böylece dopaminin norepinefrine dönüşümü bu organellerde gerçekleşir. DBH, adrenal medulla ve sinir uçlarının hücrelerinden norepinefrin ile birlikte salınır, ancak (ikincisinin aksine) sinir uçları tarafından geri alınmaz.

Feniletanolamin-N-metiltransferaz

Çözünür enzim feniletanolamin - a-metiltransferaz (FCMT), adrenal medullanın adrenalin üreten hücrelerinde adrenalin oluşumu ile norepinefrinin β-metilasyonunu katalize eder. Bu enzim çözünür olduğundan, noradrenalinin adrenaline dönüşümünün sitoplazmada gerçekleştiği varsayılabilir. FIMT sentezi, intraadrenal portal sistem yoluyla medullaya nüfuz eden glukokortikoid hormonlar tarafından uyarılır. Bu sistem medullada sistemik arteriyel kandan 100 kat daha fazla steroid konsantrasyonu sağlar. Adrenal bezlerde bu kadar yüksek bir konsantrasyon, görünüşe göre, indüksiyon için gereklidir.

Adrenal medulla, steroidlerden uzak bir bileşik üretir. 3,4-dioksifenil (katekol) çekirdeği içerirler ve katekolaminler olarak adlandırılırlar. Bunlara epinefrin, norepinefrin ve dopamin (3-oksitiramin) dahildir.

Katekolamin sentezinin sırası oldukça basittir: tirozin -> dihidroksifenilalanin (DOPA) -> dopamin -> norepinefrin -> adrenalin. Tirozin vücuda yiyecekle girer, ancak fenilalanin hidroksilazın etkisi altında karaciğerde fenilalanin'den de oluşabilir. Dokularda tirozin dönüşümünün son ürünleri farklıdır. Adrenal medullada süreç, sempatik sinirlerin uçlarında - norepinefrin, merkezi sinir sisteminin bazı nöronlarında adrenalin oluşumu aşamasına ilerler, katekolaminlerin sentezi dopamin oluşumu ile sona erer.

Tirozinin DOPA'ya dönüşümü, kofaktörleri tetrahidrobiopterin ve oksijen olan tirozin hidroksilaz tarafından katalize edilir. Katekolamin biyosentezinin tüm sürecinin hızını sınırlayan ve sürecin son ürünleri tarafından inhibe edilenin bu enzim olduğuna inanılmaktadır. Tirozin hidroksilaz, katekolaminlerin biyosentezi üzerindeki düzenleyici etkilerin ana amacıdır. DOPA'nın dopamine dönüşümü, nispeten spesifik olmayan ve diğer aromatik L-amino asitleri dekarboksilatlayan DOPA dekarboksilaz (kofaktör - piridoksal fosfat) enzimi tarafından katalize edilir.

Bununla birlikte, katekolaminlerin sentezinin, bu enzimin aktivitesi değiştirilerek de değiştirilebileceğine dair göstergeler vardır. Bazı nöronlar, dopaminin daha fazla dönüştürülmesi için enzimlerden yoksundur ve nihai ürün odur. Diğer dokular, dopamini norepinefrine dönüştüren dopamin-hidroksilaz (kofaktörler - bakır, askorbik asit ve oksijen) içerir. Adrenal medullada (ancak sempatik sinirlerin uçlarında değil) norepinefrinden adrenalin oluşturan bir metiltransferaz olan feniletanolamin vardır.

Bu durumda metil gruplarının donörü S-adenosilmetiyonindir. Feniletanolamin-N-metiltransferaz sentezinin, portal venöz sistem yoluyla korteksten medullaya giren glukokortikoidler tarafından indüklendiğini hatırlamak önemlidir. Belki de bu, iki farklı endokrin bezinin bir organda birleşmesi gerçeğinin açıklamasıdır. Noradrenalin üreten adrenal medulla hücrelerinin arteriyel damarların etrafında yer alması, adrenalin üreten hücrelerin ise esas olarak kortikal tabakada lokalize venöz sinüslerden kan alması gerçeğiyle adrenalin sentezi için glukokortikoidlerin önemi vurgulanmaktadır. adrenal bezler.

Katekolaminlerin parçalanması esas olarak iki enzim sisteminin etkisi altında ilerler: katekol-O-metiltransferaz (COMT) ve monoamin oksidaz (MAO). Epinefrin ve norepinefrinin parçalanması için ana yollar, Şek. 54. Bir metil grubu S-adrenosilmetiyonin donörü varlığında COMT'nin etkisi altında, katekolaminler, MAO'nun etkisi altında dönüştürülen normetanefrin ve metanefrine (3-O-metil norepinefrin ve adrenalin türevleri) dönüştürülür. aldehitlere ve ayrıca (aldehit oksidaz varlığında) vanillylmandelik aside ( VMK) - norepinefrin ve adrenalinin ana parçalanma ürünü. Aynı durumda, katekolaminler COMT değil de MAO etkisine ilk maruz kaldıklarında 3,4-dioksimandelik aldehite ve daha sonra aldehit oksidaz ve COMT'nin etkisi altında 3,4-dioksimandelik aside dönüştürülürler. ve HMA. Alkol dehidrojenaz varlığında, katekolaminler, merkezi sinir sisteminde adrenalin ve noradrenalinin bozunmasının ana son ürünü olan 3-metoksi-4-hidroksifenil glikol oluşturabilir.

Pirinç. 54. Katekolaminlerin metabolizması.
COMT, katekol-O-metiltransferaz; MAO, monoamin oksidaz; AO, aldehit oksidaz; AD - alkol dehidrojenaz.

Dopaminin parçalanması, metabolitlerinin β-karbon atomunda hidroksil grubundan yoksun olması dışında benzer şekilde ilerler ve bu nedenle HVA yerine homovanilik asit (HVA) veya 3-metoksi-4-hidroksifenilasetik asit oluşur.

Katekolamin molekülünün oksidasyonu için bir kinoit yolun varlığı da ileri sürülmektedir, bu da belirgin biyolojik aktiviteye sahip ara ürünlerin oluşumuna yol açabilmektedir.

Sitosolik enzimlerin etkisi altında oluşan, sempatik sinirlerin uçlarında norepinefrin ve adrenalin ve adrenal medulla, onları bozunma enzimlerinin etkisinden koruyan salgı granüllerine girer.

Katekolaminlerin granüller tarafından yakalanması, enerji maliyetleri gerektirir. Adrenal medullanın kromaffin granüllerinde, katekolaminler ATP (4:1 oranı) ve hormonların granüllerden sitoplazmaya difüzyonunu önleyen spesifik proteinler olan kromograninlerle güçlü bir şekilde ilişkilidir. Katekolaminlerin salgılanmasına yönelik doğrudan uyaran, görünüşe göre, ekzositozu (granül zarının hücre yüzeyi ile füzyonu ve bunların çözünür içeriklerin tam bir salınımı ile yırtılması - katekolaminler, dopamin-p-hidroksilaz) uyaran kalsiyumun hücreye nüfuz etmesidir. , ATP ve kromograninler - hücre dışı sıvıya) .

Katekolaminlerin sentezi, adrenal medulla hücrelerinin sitoplazmasında ve granüllerinde meydana gelir (Şekil 11-22). Granüller ayrıca katekolaminleri de depolar.

Katekolaminler, granüllere ATP'ye bağlı taşıma ile girer ve içlerinde ATP ile 4:1 oranında (hormon-ATP) bir kompleks içinde depolanır. Farklı granüller farklı katekolaminler içerir: bazıları sadece adrenalin içerir, diğerleri norepinefrin içerir ve yine diğerleri her iki hormonu da içerir.

hormonların salgılanması granüllerden ekzositoz ile oluşur. Katekolaminler ve ATP, granüllerde depolandıkları oranda granüllerden salınır. Sempatik sinirlerin aksine, adrenal medulla hücreleri, salınan katekolaminler için bir geri alım mekanizmasından yoksundur.

Kan plazmasında, katekolaminler albümin ile kararsız bir kompleks oluşturur. Adrenalin esas olarak karaciğer ve iskelet kaslarına taşınır. Norepinefrin esas olarak sempatik sinirler tarafından innerve edilen organlarda oluşur (toplamın %80'i). Norepinefrin periferik dokulara sadece küçük miktarlarda ulaşır. T 1/2 katekolaminler - 10-30 sn. Katekolaminlerin ana kısmı, spesifik enzimlerin katılımıyla çeşitli dokularda hızla metabolize edilir (bkz. bölüm 9). Sadece küçük bir epinefrin kısmı (~%5) idrarla atılır.

2. Etki mekanizması ve biyolojik katekolaminlerin işlevleri

Katekolaminler, plazma zarında bulunan reseptörler aracılığıyla hedef hücreler üzerinde etki eder. Bu tür reseptörlerin 2 ana sınıfı vardır: α-adrenerjik ve β-adrenerjik. Tüm katekolamin reseptörleri, farklı genlerin ürünleri olan, agonistler ve antagonistler için afinite bakımından farklılık gösteren ve sinyalleri farklı ikinci haberciler kullanarak hücrelere ileten glikoproteinlerdir. Bu, hedef hücrelerin metabolizması üzerindeki etkilerinin doğasını belirler.

Pirinç. 11-22. Katekolaminlerin sentezi ve salgılanması. Katekolaminlerin biyosentezi, adrenal medulla hücrelerinin sitoplazmasında ve granüllerinde meydana gelir. Bazı granüller adrenalin içerir, diğerleri norepinefrin içerir ve bazıları her iki hormonu da içerir. Stimülasyon üzerine, granüllerin içeriği hücre dışı sıvıya salınır. A - adrenalin; NA - norepinefrin.

Adrenalin hem α- hem de β-reseptörleri ile etkileşime girer; Norepinefrin fizyolojik konsantrasyonlarda esas olarak α-reseptörleri ile etkileşime girer.

Hormonun β-reseptörleri ile etkileşimi adenilat siklazı aktive ederken, α2 reseptörüne bağlanması onu inhibe eder. Hormon α1 reseptörü ile etkileşime girdiğinde, fosfolipaz C aktive olur ve inositol fosfat sinyal yolu uyarılır (bkz. Bölüm 5).

Epinefrin ve noradrenalinin biyolojik etkileri hemen hemen tüm vücut fonksiyonlarını etkiler ve ilgili bölümlerde tartışılır. Tüm bu etkilerin ortak noktası, vücudun acil durumlara dayanabilmesi için gerekli süreçlerin uyarılmasıdır.

3. Adrenal medulla patolojisi

Adrenal medullanın ana patolojisi feokromositoma, kromaffin hücreleri tarafından oluşturulan ve katekolaminler üreten bir tümör. Klinik olarak feokromositoma, tekrarlayan baş ağrısı atakları, çarpıntı, terleme, artan kan basıncı ile kendini gösterir ve buna metabolizmada karakteristik değişiklikler eşlik eder (bkz. bölüm 7,8).

G. Pankreas ve gastrointestinal sistem hormonları

Pankreas vücutta iki önemli işlevi yerine getirir: ekzokrin ve endokrin. Ekzokrin işlevi, sindirim süreci için gerekli olan enzimlerin ve iyonların sentezini ve salgılanmasını sağlar. Endokrin işlevi, vücuttaki birçok işlemin düzenlenmesinde yer alan hormonları salgılayan pankreasın adacık aparatının hücreleri tarafından gerçekleştirilir.

Pankreasın adacık kısmında (Langerhans adacıkları) farklı hormonlar salgılayan 4 tip hücre vardır: A- (veya α-) hücreleri glukagon, B- (veya β-) - insülin, D- (veya δ-) salgılar. ) - somatostatin, F-hücreleri bir pankreas polipeptidi salgılar.

Adrenalinin sadece çok küçük bir kısmı (%5'ten az) idrarla atılır. katekolaminler hızlı

Pirinç. 49.2. Katekolaminlerin biyosentez şeması. TG-tirozin hidroksilaz; DD-DOPA dekarboksilaz; FNMT - feniltganolamin-GM-metiltransferaz; DBH-dopamin-P-hidroksilaz; ATP-adenozin trifosfat. Katekolaminlerin biyosentezi, adrenal medulla hücrelerinin sitoplazmasında ve çeşitli granüllerinde meydana gelir. Bazı granüller epinefrin (A), diğerleri norepinefrin (NA) içerir ve bazıları her iki hormonu da içerir. Stimülasyon üzerine, granüllerin tüm içeriği hücre dışı sıvıya (ECF) salınır.

katekol-O-metiltransferaz ve monoamin oksidazın etkisi altında metabolize olur ve aktif olmayan O-metillenmiş ve deaminlenmiş ürünlerin oluşumu ile (Şekil 49.3). Çoğu katekolamin, bu enzimlerin her ikisi için de substrat görevi görür ve bu reaksiyonlar herhangi bir sırayla meydana gelebilir.

Katekol-O-metiltransferaz (COMT), birçok dokuda bulunan sitozolik bir enzimdir. Çeşitli katekolaminlerin benzen halkasının genellikle üçüncü pozisyonunda (meta pozisyonu) bir metil grubunun eklenmesini katalize eder. Reaksiyon, bir metil grubu donörü olarak iki değerli bir katyon ve S-adenosilmetiyonin varlığını gerektirir. Bu reaksiyon sonucunda kullanılan substrata bağlı olarak homovanilik asit, normetanefrin ve metanefrin oluşur.

Monoamin oksidaz (MAO), monoaminleri deamine eden bir oksidoredüktazdır. Birçok dokuda bulunur, ancak en yüksek konsantrasyonlarda bulunur - karaciğer, mide, böbrekler ve bağırsaklarda. En az iki MAO izoenzimi tanımlanmıştır: Serotonin, adrenalin ve norepinefrini deamine eden sinir dokusunun MAO-A'sı ve diğer (sinir dışı) dokuların MAO-B'si, β-feniletilamin ve benzilamin ile ilgili olarak en aktif olanı. Dopamin ve tiramin her iki formda da metabolize edilir. Duygudurum bozuklukları ile bu izoenzimlerin aktivitesinde bir artış veya azalma arasındaki ilişki sorusu yoğun bir şekilde araştırılmaktadır. MAO inhibitörleri, hipertansiyon ve depresyon tedavisinde kullanım alanı bulmuştur, ancak bu bileşiklerin gıda ve ilaçlarda bulunan sempatomimetik aminlerle tehlikeli reaksiyonlara girme yetenekleri, değerlerini düşürür.

O-Metoksillenmiş türevler, glukuronik veya sülfürik asit ile konjugatlar oluşturarak daha fazla modifikasyona uğrarlar.

Katekolaminler birçok metabolit oluşturur. Bu tür metabolitlerin iki sınıfı teşhiste kullanılır çünkü bunlar idrarda kolayca ölçülebilir miktarlarda bulunur. Metanefrinler, adrenalin ve norepinefrinin metoksi türevleridir; Epinefrin ve norepinefrinin O-metillenmiş deamine ürünü 3-metoksi-4-hidroksimandelik asittir (vanillylmandelik asit, VMA olarak da adlandırılır) (Şekil 49.3). Feokromositoma ile, hastaların %95'inden fazlasında idrardaki matanefrin veya VMK konsantrasyonu artar. Bu metabolitlerin belirlenmesine dayanan tanı testleri, özellikle idrar veya plazmada katekolaminlerin belirlenmesi ile birlikte kullanıldığında oldukça doğrudur.