Udhëzime për personelin mjekësor për trajtimin e sigurt të barnave kundër kancerit. SLE: trajtim me agjentë citotoksikë

Gjatë 20-25 viteve të fundit, citostatikët janë bërë pjesë e rëndësishme e trajtimit të një numri të madh sëmundjesh autoimune. Për shkak të veprimit të tyre, ilaçe të tilla kanë gjetur aplikimin e tyre jo vetëm në trajtimin e kancerit, por edhe në dermatologji, stomatologji, dermatovenerologji dhe fusha të tjera. Citostatikët - cilat janë ato dhe cili është efekti i tyre? Ju mund të mësoni për këtë nga ky artikull.

Rreth citostatikëve

Barnat citostatike ose citostatikët janë një grup ilaçesh që janë të afta të prishin rritjen, zhvillimin dhe ndarjen e qelizave, duke përfshirë llojet malinje, kur ato hyjnë në trupin e njeriut. Terapia e neoplazmave me barna të këtij lloji përshkruhet vetëm nga një mjek i kualifikuar. Ilaçet mund të prodhohen në formën e tabletave, kapsulave ose të administrohen në mënyrë intravenoze te pacientët duke përdorur pikatore ose injeksione.

Fjalë për fjalë të gjitha barnat citostatike janë kimikate me aktivitet të lartë biologjik. Droga të ngjashme gjithashtu kanë aftësinë për të:

• pengojnë proliferimin e qelizave;
• sulmojnë qelizat që kanë një indeks të lartë miotik.

Ku aplikohen?

Citostatikët janë përdorur gjerësisht në trajtimin e sëmundjeve onkologjike me kompleksitet të ndryshëm dhe pjesë të ndryshme të trupit. Ilaçet janë të përshkruara për trajtimin e tumoreve malinje në kancer, leucemi, gammopati monoklonale, etj. Përveç kësaj, citostatikët parandalojnë ndarjen e shpejtë të qelizave:

• palca e eshtrave;
• lëkurë;
• membranat mukoze;
• epiteli i traktit gastrointestinal;
• flokët;
• gjeneza limfoide dhe mieloide.

Përveç sa më sipër, citostatikët përdoren në mënyrë aktive në trajtimin e sëmundjeve të sistemit të tretjes, të tilla si kanceri i stomakut, ezofagut, mëlçisë, pankreasit, rektumit. Ilaçet përdoren kur kimioterapia nuk jep rezultatet e dëshiruara pozitive.

Duke marrë parasysh udhëzimet e hollësishme për marrjen e ilaçit, bëhet e qartë se si funksionojnë citostatikët, çfarë janë dhe në cilat raste duhet të përdoren. Ky lloj ilaçi përshkruhet më shpesh në formën e terapisë autoimune. Citostatikët kanë një efekt të drejtpërdrejtë në qelizat e palcës së eshtrave, ndërsa reduktojnë aktivitetin e sistemit imunitar, gjë që rezulton në një falje të qëndrueshme.

Llojet e citostatikëve

Një klasifikim kompetent i citostatikëve ju lejon të përcaktoni se cilat barna nevojiten në një rast të veçantë. Vetëm një mjek i kualifikuar mund të përshkruajë terapi me ilaçe pas marrjes së rezultateve të analizave. Barnat e grupit citostatik ndahen në lloje të tilla si:

1. Barnat alkiluese që kanë aftësinë të dëmtojnë ADN-në e qelizave që ndahen me shpejtësi. Pavarësisht efektivitetit, ilaçet janë të vështira për t'u toleruar nga pacientët, dhe pasojat negative të terapisë janë patologjitë e mëlçisë dhe veshkave.
2. Alkaloide-citostatikë të llojit bimor ("Etoposide", "Rozevin", "Kolhamin", "Vincristin").
3. Antimetabolitët citostatik janë ilaçe që çojnë në nekrozë të indeve tumorale dhe remision të kancerit.
4. Antibiotikët citostatikë janë agjentë antitumoralë me veti antimikrobike.
5. Hormonet citostatike janë barna që pengojnë prodhimin e disa hormoneve. Ato mund të zvogëlojnë rritjen e tumoreve malinje.
6. Antitrupat monoklonal janë antitrupa të krijuar artificialisht që janë identikë me qelizat e vërteta imune.

Mekanizmi i veprimit

Citostatikët, mekanizmi i veprimit të të cilave synon frenimin e përhapjes së qelizave dhe vdekjen e qelizave tumorale, ndjekin një nga qëllimet kryesore - ky është një efekt në objektiva të ndryshëm në qelizë, përkatësisht:

• mbi ADN-në;
• për enzimat.

Qelizat e dëmtuara, pra ADN-ja e modifikuar, prishin proceset metabolike në trup dhe sintezën e hormoneve. Sigurisht, mekanizmi për arritjen e frenimit të rritjes së indeve tumorale në citostatikë të ndryshëm mund të ndryshojë. Kjo për shkak se ato kanë struktura të ndryshme kimike dhe mund të kenë efekte të ndryshme në metabolizëm. Në varësi të grupit të barnave citostatike, qelizat mund të preken:

• aktiviteti i sintetazës timidilate;
• sintetaza timidilate;
• aktiviteti i topoizomerazës I;
• formimi i boshtit mitotik etj.

Rregullat bazë të pranimit

Citostatikët rekomandohen të merren gjatë ose pas ngrënies. Gjatë periudhës së trajtimit me ilaçe citostatike, ndalohet pirja e pijeve alkoolike. Mjekët nuk këshillojnë marrjen e barnave të tilla gjatë shtatzënisë ose laktacionit.

Efekte anësore

Citostatikët - çfarë është dhe cilat kundërindikacione për përdorim ekzistojnë, mjeku që merr pjesë në secilin rast mund të shpjegojë. Frekuenca e shfaqjes së efekteve anësore varet drejtpërdrejt nga nuanca të tilla si:

• llojin e medikamentit që po merrni;
• doza;
• skema dhe mënyra e administrimit;
• efekti terapeutik që i parapriu ilaçit;
• gjendjen e përgjithshme të trupit të njeriut.

Në shumicën e rasteve, efektet anësore janë për shkak të vetive të barnave citostatike. Prandaj, mekanizmi i dëmtimit të indeve është i ngjashëm me mekanizmin e veprimit në tumor. Më karakteristike dhe e qenësishme në shumicën e efekteve anësore citostatike janë:

• stomatiti;
• frenimi i hematopoiezës;
• nauze, të vjella, diarre;
• alopecia e llojeve të ndryshme;
• alergji (skuqje të lëkurës ose kruajtje);
• dështimi i zemrës, anemia;
• nefrotoksiciteti ose dëmtimi i tubulave renale;
• reagimi nga venat (fleboskleroza, flebiti, etj.);
• dhimbje koke dhe dobësi që ndihet në të gjithë trupin;
• të dridhura ose ethe;
• humbje e oreksit;
• astenia.

Mbidozimi mund të shkaktojë nauze, të vjella, anoreksi, diarre, gastroenterit ose mosfunksionim të mëlçisë. Efekti negativ i trajtimit me ilaçe citostatike ka në palcën e eshtrave, qelizat e shëndetshme të së cilës marrin elementë të gabuar dhe nuk mund të përditësohen me të njëjtin ritëm. Në këtë rast, një person mund të përjetojë mungesë të qelizave të gjakut, gjë që çon në ndërprerje të transportit të oksigjenit dhe niveli i hemoglobinës ulet. Kjo mund të shihet nga zbehja e lëkurës.

Një tjetër efekt anësor i marrjes së citostatikëve është shfaqja e çarjeve, reaksioneve inflamatore dhe ulçerave në mukozën. Gjatë terapisë, zona të tilla në trup janë të ndjeshme ndaj hyrjes së mikrobeve dhe kërpudhave.

Ulja e efekteve anësore

Falë ilaçeve dhe vitaminave moderne, është e mundur të zvogëlohet ndikimi negativ i citostatikëve në trup, duke mos zvogëluar efektin terapeutik. Duke marrë përgatitje të veçanta, është mjaft e mundur të heqësh qafe refleksin e gojës dhe të ruash efikasitetin dhe mirëqenien për tërë ditën.

Rekomandohet të merrni ilaçe të tilla në mëngjes, pas së cilës gjatë ditës nuk duhet të harroni ekuilibrin e ujit. Duhet të pini 1,5 deri në 2 litra ujë të pastër në ditë. Kjo mund të shpjegohet me faktin se fjalë për fjalë e gjithë lista e barnave citostatike karakterizohet nga sekretimi me ndihmën e veshkave, domethënë, elementët e ilaçeve vendosen në fshikëz dhe irritojnë indet. Falë ujit të pirë gjatë ditës, trupi pastrohet, dhe efektet negative të terapisë citostatike reduktohen ndjeshëm. Gjithashtu, pirja e shpeshtë në pjesë të vogla mund të minimizojë rrezikun e rritjes së shkallës së pranueshme të baktereve në zgavrën me gojë.

Për të pastruar trupin dhe për të përmirësuar përbërjen e gjakut, mjekët rekomandojnë kryerjen e një transfuzioni gjaku, si dhe pasurimin artificial të tij me hemoglobinë.

Kundërindikimet

• mbindjeshmëria ndaj ilaçit ose përbërësve të tij;
• shtypja e funksioneve të palcës së eshtrave;
• të diagnostikuar me linë e dhenve, herpesin ose sëmundje të tjera infektive;
• shkelje e funksionimit normal të veshkave dhe mëlçisë;
• përdhes;
• sëmundje të veshkave.

Barnat citotoksike të përshkruara zakonisht

Çështja e citostatikëve, çfarë janë ato dhe roli i tyre në trajtimin e tumoreve malinje, ka qenë gjithmonë e rëndësishme. Barnat e përshkruara zakonisht janë:

1. "Azathioprine" është një imunosupresant që ka një efekt të pjesshëm citostatik. Përshkruhet nga mjekët kur shfaqet një reagim negativ gjatë transplantimit të indeve dhe organeve, me sëmundje të ndryshme sistemike.
2. "Dipin" është një ilaç citostatik që shtyp rritjen e indeve, përfshirë ato malinje.
3. "Myelosan" është një ilaç që mund të pengojë rritjen e elementeve të gjakut në trup.
4. "Busulfan" është një ilaç inorganik që ka veti të theksuara baktericid, mutagjene dhe citotoksike.
5. "Cisplatin" përmban metale të rënda dhe është në gjendje të pengojë sintezën e ADN-së.
6. "Prospidin" është një ilaç i shkëlqyer antitumoral, i cili merret më shpesh për neoplazitë malinje që kanë lindur në laring dhe faring.

Barnat citostatike, lista e të cilave është paraqitur më sipër, përshkruhen vetëm me recetë. Në fund të fundit, këto janë mjete mjaft të fuqishme. Para se të merrni medikamente, ia vlen të studioni se çfarë janë citostatikët, çfarë vlen për to dhe cilat janë efektet anësore të tyre. Mjeku që merr pjesë do të jetë në gjendje të zgjedhë barnat më efektive citostatike, në varësi të gjendjes së pacientit dhe diagnozës së tij.

Catad_tema Kanceri i gjirit - artikuj

Parimet e reja të terapisë sistemike citotoksike për kancerin primar të gjirit

L. Norton

Kolegji Mjekësor Weill, Universiteti Cornell,
Departamenti i Onkologjisë Klinike, Qendra e Kancerit Sloane-Kettering, Nju Jork, SHBA

Më shumë se dyzet vjet më parë, fillimisht filluan provat e agjentëve alkilues dhe që atëherë, është bërë përparim i rëndësishëm në fushën e terapisë sistemike për kancerin e gjirit (BC). Dy përparime të mëdha, përkatësisht përdorimi i terapive hormonale dhe përdorimi i trastuzumab, bazohen në paradigmën e synimit të molekulave të lidhura me fenotipin malinj. E para nga këto qasje përfshin përdorimin e barnave që lidhen me receptorin e estrogjenit (një shembull i një ilaçi të tillë është tamoxifen), ose agjentëve që privojnë receptorin nga aftësia për të ndërvepruar me estrogjenin endogjen (p.sh. frenuesit e aromatazës). Qasja e dytë ka të bëjë me përdorimin e një antitrupi monoklonal për të çaktivizuar receptorin HER-2, i cili ndonjëherë (në 25% të rasteve) është i mbishprehur në një tumor të gjirit. HER-2, një anëtar i familjes së receptorëve të faktorit të rritjes epidermale, është i përfshirë në kaskadën e tirozinës kinazës që buron nga membrana qelizore dhe siguron kontroll transkriptues të molekulave të ndryshme rregullatore të rritjes. Megjithatë, ka shumë objektiva të tjerë për barnat antikancerogjene në biologjinë e kancerit, edhe pse shumica e këtyre barnave janë gjithashtu aktive kundër qelizave që ndahen normalisht. Për shembull, TAXOL synon mikrotubulat, të cilat janë thelbësore për shumë procese normale në trup. Pse ilaçet që veprojnë në procese të tilla universale kanë një efekt specifik antikancerogjen është një nga misteret e mëdha të biologjisë moderne.

Në përgjithësi pranohet se me përjashtim të dy shembujve specifikë, terapisë hormonale dhe përdorimit të trastuzumab, shumica e suksesit tonë në fushën e trajtimit të kancerit bazohet në një qasje empirike dhe aspak në dizajn racional të barnave. Më duket se një pikëpamje e tillë është një shembull tipik i shtrembërimit të historisë dhe është e padrejtë ndaj paraardhësve tanë në fushën e onkologjisë mjekësore. Qasjet e bazuara në ekstrapolimin e rezultateve të marra në fusha të tjera të dijes nuk janë një koncept i ri, pavarësisht nga fakti se arsenali shkencor është pasuruar jashtëzakonisht gjatë viteve të fundit. Hulumtimi ekstrapolativ dhe klinik gjithmonë përpiqet të përdorë nivelin më të lartë të të kuptuarit shkencor të kohës së tij, edhe nëse sipas standardeve moderne ky kuptim duket primitiv. Për më tepër, mund të thuhet me siguri se edhe shkenca e sotme do të duket primitive në të ardhmen e afërt, por kjo nuk do të thotë se jemi të paarsyeshëm në kërkimin tonë shkencor. Duhet të frymëzohemi nga të kuptuarit se është bërë përparim i rëndësishëm pa një kuptim të kënaqshëm të biologjisë. Aftësitë tona do të zgjerohen vazhdimisht dhe optimizmi ynë do të rritet ndërsa njohuritë tona për rregullimin e mitozës, apoptozës, biologjisë stromale dhe vaskulare, mekanizmave imunitarë dhe një mijë tema të tjera me rëndësi të madhe potenciale zgjerohen.

Deri më sot, ne kemi krijuar një numër faktesh kyçe në lidhje me terapinë sistemike citotoksike:

• Kimioterapia mund të vrasë qelizat e kancerit
• Shumica e qelizave janë rezistente ndaj barnave të caktuara
• Disa qeliza janë rezistente ndaj të gjitha barnave aktualisht të disponueshme që përdoren në doza terapeutike
• Kimioterapia e kombinuar rrit kohëzgjatjen e faljes
• Kimioterapia sekuenciale përmirëson kohëzgjatjen e përgjithshme të kontrollit të sëmundjes
• Të shkosh në falje do të thotë të kontrollosh simptomat e sëmundjes dhe të përmirësosh mbijetesën
• Përdorimi i terapisë ndihmëse rrit periudhën pa sëmundje dhe mbijetesën e përgjithshme
• Në kushtet e përdorimit klinik të barit, kurba dozë-përgjigje nuk ka domosdoshmërisht një karakter rreptësisht rritës.

Ne kemi identifikuar gjithashtu një sërë fushash ku duhet të përmirësojmë njohuritë tona:

• Si funksionon saktësisht kimioterapia?
• Si mund të parashikojmë faljen?
• Cili është regjimi optimal i trajtimit (dozat dhe orari i administrimit)?
• Si mund të sigurojmë efikasitet maksimal me toksicitet minimal?
• Si mund t'i zbatojmë më së miri njohuritë tona për biologjinë e tumorit dhe bujtësit për të optimizuar rezultatet klinike?

Bazuar në modelet kinetike, mund të supozohet se një nga disavantazhet e trajtimit citotoksik që synon mitozën qelizore është rritja e shpejtë e qelizave tumorale pas terapisë subkurative. Siç do të tregohet në bazë të simulimeve kompjuterike, ky problem nuk mund të kapërcehet me një teknikë të thjeshtë të rritjes së dozës. Modelet e fundit matematikore kanë treguar se gjeometria fraktale e kancerit mund të jetë një burim i komplikimeve serioze në këtë drejtim. Sidoqoftë, mund të përpiqeni të përdorni faktorin e strukturës fraktal si pozitiv, nëse, përveç terapisë citotoksike, i drejtoheni metodave të trajtimit që synojnë shtypjen e angiogjenezës dhe veprimin në matricën jashtëqelizore. Teoria sugjeron se një formë vërtet efektive e trajtimit mund të kërkojë trajtim të kombinuar të komponentëve të shumtë të fenotipit malinj. Për shembull, trastuzumab, varianti njerëzor i antitrupit monoklonal të miut 4D5 (i cili lidhet dhe çaktivizon receptorin HER-2) lidhet me HER-2 me afinitet të lartë. Kur përdoret klinikisht si një medikament i vetëm, trastuzumab ka një aktivitet të dobët kundër kancerit të gjirit, duke dhënë jo më shumë se 20% remisione në rastet me 2+ ose më të lartë, sipas analizave imunohistokimike, shprehje HER-2 (deri tani janë kryer studime të tilla vetëm në pacientë të tillë). Meqenëse 25% e të gjithë pacientëve parësorë kanë një farë mase të mbishprehjes, ishte e arsyeshme të hartohej prova në mënyrë të tillë që të studiohej aftësia e trastuzumab për të rritur efektivitetin e kimioterapisë konvencionale. Për këtë qëllim, një grup studiuesish ndërkombëtarë filluan një studim mbi pacientët me kancer metastatik të gjirit, të cilët nuk kishin marrë më parë kimioterapi dhe që kishin një mbishprehje të HER-2. Pacientët që nuk ishin trajtuar më parë me antraciklina sipas një protokolli ndihmës u randomizuan në doxorubicin (ose epirubicin), doxorubicin/cyclophosphamide (AC) ose AC plus trastuzumab. Pacientët që morën kimioterapi ndihmëse me bazë antraciklina u ndanë në nëngrupe që morën TAXOL një herë në tre javë ose TAXOL në kombinim me trastuzumab. Kur pacientët përfunduan trajtimin me protokoll, ata që nuk marrin trastuzumab më pas mund të referohen për trajtim me trastuzumab plus ndonjë agjent kimioterapeutik në një provë jo të rastësishme dhe të hapur. Pacientët në grupin TAXOLA kishin një prognozë më të keqe se ata në grupin AC për sa i përket statusit të nyjeve limfatike në diagnozë, një përqindje më e lartë e pacientëve që morën terapi ndihmëse (përkatësisht 98% dhe 47%) (përfshirë kimioterapinë me dozë të lartë me mbrojtjen e qelizave staminale hematopoietike), si dhe një periudhë më të shkurtër pa shenja të sëmundjes.

Studimi tregoi se përqindja e përgjithshme e remisioneve në grupin AC ishte 42%, dhe në grupin AC + trastuzumab ishte 56% (P = 0.0197). Në rastin e TAXOL-it, shifrat përkatëse u rritën nga 17% në 41% (P=0.0002). Në pacientët e trajtuar me AS plus trastuzumab (n=143), koha mesatare (mediane) deri në fillimin e përparimit të sëmundjes ishte 7.8 muaj, ndërsa për pacientët e trajtuar vetëm me AS ishte 6.1 muaj. (n=138) (P=0.0004) . Për grupin TAXOL, përfitimi i lidhur me trastuzumab ishte edhe më mbresëlënës: 6.9 muaj (n=92) krahasuar me 3.0 (n=96) (P=0.0001). (Koha e shkurtër deri në përparimin e sëmundjes në grupin vetëm me TAXOL është ndoshta për shkak të prognozës shumë të keqe të pacientëve në këtë grup. Kjo bën që rezultatet e marra në grupin e pacientëve të trajtuar me TAXOL në kombinim me trastuzumab, tek të cilët prognoza ishte po aq i varfër, akoma më interesant). Koha deri në dështimin e trajtimit u rrit gjithashtu me shtimin e trastuzumab nga 5.6 në 7.2 muaj për AC dhe nga 2.9 në 5.8 muaj për TAXOL; siç vijon nga të dhënat e marra, kjo çoi në një rritje shumë domethënëse të mbijetesës së përgjithshme prej rreth 25%. Kur trajtoheshin me një kombinim të trastuzumab / doxorubicin / ciklofosfamid, u vërejtën komplikime kardiotoksike në 27% të pacientëve (krahasuar me 7% që morën vetëm AS). Për TAXOL, shifrat përkatëse ishin 12% në kombinim me trastuzumab dhe 1% në rastin e monoterapisë; duhet mbajtur mend se pothuajse të gjithë pacientët në grupin e studimit që morën TAXOL kishin marrë më parë terapi ndihmëse me antraciklin. Kardiotoksiciteti i TAXOL në kombinim me trastuzumab, i cili është dukshëm më pak i theksuar se kardiotoksiciteti i kombinimit të antraciklinës + trastuzumab, mund të pasqyrojë efektin e "kujtesës" të toksicitetit subklinik të antraciklinës të shfaqur më parë.

Këto rezultate tregojnë përparim të rëndësishëm në trajtimin e pacientëve me kancer metastatik të gjirit me mbishprehje të HER-2, por rëndësia e tyre nuk kufizohet në këtë. Implikimet e gjetjeve janë të rëndësishme për krijimin e formave më të mira të trajtimit në të ardhmen. Ky test tregon rëndësinë e targetimit të kombinuar, në këtë rast mikrotubulinës dhe HER-2. Për më tepër, synimi i tirozinës kinazave të lidhura me membranën nga familja e receptorëve të faktorit të rritjes epidermale është vetëm një nga qasjet e mundshme për të ndikuar terapeutikisht në sinjalizimin mitotik. Për shembull, një mekanizëm universal për kontrollin e rritjes së qelizave është rruga e përcaktuar nga gjeni ras. Që ky gjen të funksionojë, produkti i tij proteinik duhet të përpunohet në qelizë nga një enzimë e quajtur farnesyl transferazë. Në shumë tumore (afërsisht 30%), një gjen jonormal Ras është i pranishëm, ky gjen lejon qelizat e tumorit të shmangin mekanizmat normalë që kontrollojnë rritjen. Për trajtimin e këtyre tumoreve, një klasë e barnave të quajtura frenuesit e farnesyl transferazës (IFT) janë zhvilluar që janë jashtëzakonisht jotoksike për qelizat normale. Megjithatë, tumoret e gjirit vetëm në disa raste kanë Ras jonormale, kështu që më parë supozohej se në shumicën e rasteve IPT nuk do të kishte aktivitet antitumor. Megjithatë, shkencëtarët në Qendrën e Kancerit Sloan-Kettering kanë treguar se, ndryshe nga pritshmëritë, IFT shkakton vdekjen e qelizave të kancerit të gjirit pavarësisht nga prania e Ras normale, ndoshta sepse IPT rrit p21 dhe p53. Me interes edhe më të madh është sinergjia e theksuar midis IFT dhe TAXOL dhe antitrupave ndaj HER-2 dhe receptorëve të faktorit të rritjes epidermale. Është e qartë se kjo është një zonë me interes të jashtëzakonshëm dhe aktualisht janë duke u planifikuar prova klinike përkatëse.

Megjithëse rregullimi mitotik vazhdon të jetë një objektiv kryesor i terapisë me ilaçe citotoksike, përparimet e fundit në teknologjinë e vaksinave mund të lajmërojnë një epokë të imunoterapisë efektive. Në Qendrën e Kancerit Sloan-Kettering, për shembull, ne imunizuam tre grupe pacientësh me kancer gjiri që i përkasin grupeve të caktuara me rrezik të lartë me tre peptide të ndryshme MUC1 që përmbajnë 30-32 aminoacide (1_ përsëritje e përsëritjes me 20 aminoacide të MUC1) . Të gjithë pacientët treguan një përgjigje serologjike ndaj peptideve të përdorura për imunizimin dhe antitrupat u gjetën në tituj të lartë, megjithëse serumi që rezulton reagoi vetëm minimalisht ose nuk reagoi fare me MUC1 të fiksuar në qelizat e kancerit. Kohët e fundit është bërë e qartë se glikozilimi i mbetjeve të serinës dhe treoninës në MUC1 mund të ndryshojë ose madje të rrisë antigjenitetin e MUC1 dhe ka qenë e mundur të merren glikopeptidet e glikoziluara MUC1 në sasi të mjaftueshme për provat klinike të vaksinimit që po zhvillohen aktualisht. Ka shumë objektiva të tjerë për një sulm të ngjashëm imunologjik ndaj qelizave të kancerit të gjirit dhe ne planifikojmë të fillojmë një provë shumëqendrore të një vaksine polivalente përpara fundit të vitit 2000.

Ne mund të presim që imunoterapia e synuar do të jetë më e vlefshme brenda një qasjeje të bazuar në citoreduksion që përdor në mënyrë optimale të dhënat më të fundit në lidhje me rregullimin dhe ndërprerjen e mitozës. Prandaj, kërkimi aktual klinik i onkologjisë po synon disa nga "zonat e panjohura" më të rëndësishme ndërsa ne eksplorojmë mekanizmat e qelizës që dëmtohen kaq lumturisht nga format e vjetra dhe të reja të trajtimit me ilaçe mitotike. Njohuritë e marra nga një hulumtim i tillë jo vetëm që do të na ndihmojnë të zhvillojmë barna më efektive, por gjithashtu do të na ndihmojnë të zgjedhim format më efektive të trajtimit bazuar në profilizimin racional të qelizave kancerogjene, si, për shembull, në rastin e përcaktimit të HER-2 dhe molekulat e lidhura. Këto qasje, të kombinuara me përparimet në të kuptuarit tonë të kinetikës së rritjes së tumorit, sigurisht që do të çojnë në përmirësimin e terapisë së kancerit të gjirit, që është qëllimi ynë përfundimtar.

Të gjithë agjentët citostatikë sipas origjinës dhe mekanizmit të tyre mund të ndahen në: Përbërje alkiluese. Antimetabolitët.
,3. Antibiotikët kundër tumorit.
> 4. Preparate bimore.
Komponimet e alkilimit morën emrin e tyre për shkak të aftësisë së tyre për të formuar lidhje kovalente të radikaleve të tyre alkil me atome heterociklike të purinave dhe pirimidinave dhe, veçanërisht, azotit të guaninës në pozicionin 7. Alkilimi i molekulave të ADN-së, formimi i lidhjeve të kryqëzuara dhe thyerjet çojnë në shkelje të tij. Matrica funksionon në procesin e riprodhimit dhe transkriptimit dhe, në fund të fundit, në blloqe mitotike dhe vdekjen e qelizave tumorale. Të gjithë agjentët alkilues janë specifikë për ciklonet, dmth. të aftë për të dëmtuar qelizat tumorale në faza të ndryshme të ciklit jetësor. Ata kanë një efekt dëmtues veçanërisht të theksuar në qelizat që ndahen me shpejtësi. Shumica e agjentëve alkilues absorbohen mirë nga trakti gastrointestinal, por për shkak të veprimit të tyre të fortë irritues lokal, shumë prej tyre administrohen në mënyrë intravenoze.
Në varësi të strukturës kimike, dallohen disa grupe substancash alkiluese: Derivatet e kloretilaminës
Sarkolizina (Melphalan), Ciklofosfamidi (Ciklofosfamidi), Klorambucili
(Lakeran). Derivatet e etilenimit
Tiofosfamidi. Derivatet e acidit metansulfonik
Busulfan (Mielosan).
Derivatet e nitrosurea
Karmustinë, lomustinë. Komponimet organometrike
Cisplatin, karboplatin. Triazeni dhe derivatet e hidrazinës
prokarbazinë, dakarbazinë.
Pavarësisht mekanizmit të përbashkët të veprimit, shumica e barnave të këtij grupi ndryshojnë nga njëri-tjetri për sa i përket spektrit të aktivitetit antitumor. Midis substancave alkiluese ka ilaçe (ciklofosfamidi, tiofosfamidi) që janë efektivë si në hemoblastoza ashtu edhe në disa lloje të tumoreve të vërteta, për shembull, në kancerin e gjirit dhe ovarian. Në të njëjtën kohë, ekzistojnë substanca alkiluese me një spektër më të ngushtë të veprimit antiblastomatik (derivatet e nitrosourea dhe acidi metansulfonik). Për shkak të tretshmërisë së tyre të lartë në lipide, derivatet e nitrosourea depërtojnë në barrierën gjako-truore, gjë që çon në përdorimin e tyre në trajtimin e tumoreve malinje parësore të trurit dhe metastazave të trurit të neoplazmave të tjera. Përgatitjet e platinit janë bazë në shumë regjime kimioterapie për tumoret e vërteta, por janë ilaçe shumë emetogenike dhe nefrotoksike.
Të gjithë përbërësit alkilues janë shumë toksikë, shtypin hematopoezën (neutropenia, trombocitopenia), shkaktojnë nauze dhe të vjella, ulçera të mukozës së gojës dhe traktit gastrointestinal.
Antimetabolitet janë substanca që kanë ngjashmëri strukturore me produktet natyrore metabolike (metabolitet), por nuk janë identike me to. Mekanizmi i veprimit në përgjithësi mund të përfaqësohet si më poshtë: molekulat e modifikuara të purinave, pirimidinave, acidit folik konkurrojnë me metabolitët normalë, i zëvendësojnë ato në reaksionet biokimike, por nuk mund të kryejnë funksionin e tyre. Proceset e sintezës së bazave nukleike të ADN-së dhe ARN-së janë të bllokuara. Ndryshe nga agjentët alkilues, ata veprojnë vetëm në ndarjen e qelizave kancerogjene, dmth. janë barna specifike për ciklin.
Antimetabolitët e përdorur në neoplazitë malinje përfaqësohen nga tre grupe: Antagonistët e acidit folik Metotreksat. Antagonistët e purinës Merkaptopurina. Antagonistët e pirimidinës
Fluorouracil (Fluorouracil), citarabinë (Cytosar).
Antimetabolitët veprojnë në faza të ndryshme të sintezës së acidit nukleik. Metotreksati pengon dihidrofolat reduktazën dhe timidil sintetazën, gjë që çon në ndërprerjen e formimit të purinave dhe timidilit dhe, në përputhje me rrethanat, frenimin e sintezës së ADN-së. Merkaptopurina parandalon përfshirjen e purinave në polinukleotide. Fluorouracil në qelizat e tumorit shndërrohet në acid 5-fluoro-2-deoksiuridilik, i cili frenon timidil sintetazën. Një rënie në formimin e acidit timidilik çon në ndërprerjen e sintezës së ADN-së. Citarabina pengon polimerazën e ADN-së, e cila gjithashtu çon në sintezën e dëmtuar të ADN-së. Metotreksati, mercaptopurina dhe citarabina përdoren për leuçeminë akute, fluorouracil - për tumoret e vërteta (kanceri i stomakut, pankreasit, zorrës së trashë).
Komplikimet e shkaktuara nga antimetabolitët, në përgjithësi, janë të njëjta me ato të barnave të grupit të mëparshëm.
Një grup i madh i barnave antitumorale janë antibiotikët - mbetjet e kërpudhave, të cilat ndahen në 3 grupe në bazë të strukturës së tyre kimike: Antibiotikët-aktinomycinat Dactinomycin, mitomycin. Antibiotikët antraciklin
Doxorubicin (Adriamycin), Rubomicin (Daunorubicin). Antibiotikët-fleomicina Bleomycin.
Mekanizmi i veprimit citotoksik të antibiotikëve antikancerogjen përfshin një sërë komponentësh. Së pari, molekulat e antibiotikëve futen (ndërlidhen) në ADN midis çifteve të bazave ngjitur, gjë që parandalon zbërthimin e fijeve të ADN-së me ndërprerjen e mëvonshme të proceseve të replikimit dhe transkriptimit. Së dyti, antibiotikët (grupi i antraciklinave) gjenerojnë radikale toksike të oksigjenit që dëmtojnë makromolekulat dhe membranat qelizore të qelizave tumorale dhe normale (përfshirë qelizat e miakardit, gjë që çon në zhvillimin e një efekti kardiotoksik). Së treti, disa antibiotikë (në veçanti bleomicina) pengojnë sintezën e ADN-së, duke shkaktuar formimin e thyerjeve të saj të vetme.
Shumica e antibiotikëve antitumoralë janë barna specifike të ciklit. Ashtu si antimetabolitët, antibiotikët tregojnë njëfarë afiniteti për disa lloje të tumoreve. Efektet anësore: të përzier, të vjella, ethe të rënda me dehidrim, hipotension arterial, reaksione alergjike, shtypje hematopoietike dhe imune (me përjashtim të bleomicinës), kardiotoksicitet.
Në trajtimin e sëmundjeve onkologjike përdoren citostatikë me origjinë bimore, të cilët klasifikohen sipas burimeve të prodhimit. Alkaloide të vinca rosea (alkaloide vinca)
Vinblastine, vincristine, vinorelbine. Colchicum alkaloids madhështore Kolhamin. Podofilotoksina (një kompleks substancash nga rizomat me rrënjë të tiroides podophyllum) Podofilinë natyrale. Gjysmë sintetike
Etoposide (Vepezid), teniposide (Vumon). Terpenoidet e pemës së vezës (taksozide)
Paclitaxel (taksol), docetaxel. Analoge gjysmë sintetike të kamptotecinës Irinotecan (CAMPTO), topotecan.
Mekanizmi i veprimit citostatik të alkaloideve vinca reduktohet në denatyrimin e tubulinës, një proteinë mikrotubulash, e cila çon në ndalimin e mitozës. Alkaloidet Vinca ndryshojnë në spektrin e tyre të aktivitetit antitumor dhe efektet anësore. Vinblastina përdoret kryesisht për limfogranulomatozën, dhe vinkristina përdoret për limfomat dhe një numër tumoresh të ngurta si një komponent i kimioterapisë së kombinuar. Efekti toksik i vinblastinës karakterizohet, para së gjithash, nga mielodepresioni, ndërsa avikristina karakterizohet nga çrregullime neurologjike dhe dëmtime të veshkave. Vinorelbine i përket alkaloideve të reja vinca.
Colhamin aplikohet në mënyrë topike (si pomadë) për trajtimin e kancerit të lëkurës.
Preparatet bimore përfshijnë edhe podofilinë, e cila përdoret në mënyrë topike për papillomatozën e laringut dhe fshikëzës. Aktualisht, përdoren derivatet gjysmë sintetike të podofilinës, epipodofilotoksina. Këto përfshijnë etoposide (Vepezid) dhe teniposide (Vumon). Etopozidi është efektiv në kancerin e mushkërive me qeliza të vogla, athenipozidi - në hemoblastoza.
Vitet e fundit, në trajtimin e shumë tumoreve të ngurta, janë përdorur gjerësisht takoidet - paclitaxel, docetaxel, të marra nga yewja e Paqësorit dhe ajo evropiane. Ilaçet përdoren për kancerin e mushkërive, më rrallë kancerin e gjirit, tumoret malinje të kokës dhe qafës, tumoret e ezofagut. Pika kufizuese në përdorimin e tyre është neutropenia e rëndë.
Analogët gjysmë sintetikë të kamptotecinës - irinotekani, topotekani - përfaqësojnë një grup thelbësisht të ri të citostatikëve - frenuesit e topoizomerazës përgjegjës për topologjinë e ADN-së, strukturën e saj hapësinore, replikimin dhe transkriptimin. Ilaçet, që frenojnë topoizomerazën e tipit I, bllokojnë transkriptimin në qelizat tumorale, gjë që çon në frenimin e rritjes së neoplazmave malinje. Irinotecan përdoret për kancerin e zorrës së trashë, dhe topotecan përdoret për kancerin e mushkërive me qeliza të vogla dhe kancerin ovarian. Efektet anësore të këtij grupi agjentësh janë përgjithësisht të njëjta me ato të agjentëve të tjerë citostatikë.

Veprimi citotoksik është një efekt dëmtues në trup, i cili rezulton në formimin e ndryshimeve të thella funksionale dhe strukturore në qeliza, duke çuar në lizën e tyre. Një efekt të tillë mund të kenë qelizat T citotoksike, ose T-vrasësit, si dhe ilaçet citotoksike mjekësore.

Mekanizmi i veprimit të qelizave T citotoksike

Shumë patogjenë ndodhen brenda qelizave të prekura dhe janë të paarritshëm ndaj faktorëve të reagimit imunitar humoral. Për të eliminuar këta patogjenë, është formuar një sistem imuniteti i fituar, i cili bazohet në funksionimin e qelizave citotoksike. Qeliza të tilla kanë aftësinë unike për të zbuluar një antigjen të veçantë dhe për të shkatërruar qelizat ekskluzivisht me atë agjent të huaj. Ekziston një shumëllojshmëri e madhe e kloneve të qelizave T, secila prej të cilave "shënjestron" një antigjen specifik.

Në rastin e depërtimit të antigjenit përkatës në trup nën ndikimin e T-ndihmësve, aktivizohen T-vrasësit dhe qelizat e klonimit fillojnë të ndahen. Qelizat T janë në gjendje të zbulojnë një antigjen vetëm nëse ai shprehet në sipërfaqen e qelizës së prekur. T-vrasësit zbulojnë antigjenin së bashku me shënuesin qelizor - molekulat MHC (major histocompatibility complex) të klasës I. Gjatë njohjes së një agjenti të huaj, qeliza citotoksike ndërvepron me qelizën e synuar dhe e shkatërron atë deri në riduplikim. Përveç kësaj, limfociti T prodhon gama-interferon, falë kësaj substance, virusi patogjen nuk është në gjendje të depërtojë në qelizat fqinje.

Objektivat e T-vrasësve janë qelizat e prekura nga viruset, bakteret dhe qelizat e kancerit.

Antitrupat citotoksikë të aftë për të shkaktuar dëme të pakthyeshme në membranën citoplazmike të qelizës së synuar janë elementi kryesor i imunitetit antiviral.

Shumica e qelizave T vrasëse janë pjesë e nënpopullimit CD8+ dhe zbulojnë antigjenin në kompleks me molekulat MHC të klasës I. Përafërsisht 10% e qelizave citotoksike i përkasin nënpopullimit CD4+ dhe e njohin antigjenin në kompleks me molekulat MHC të klasës II. Qelizat e kancerit të cilave u mungojnë molekulat MHC nuk njihen nga T-vrasësit.

Liza e qelizave me një antigjen të huaj kryhet nga limfocitet T duke futur proteina të veçanta perforine në membranat e tyre dhe duke injektuar substanca toksike në to.

Formimi i T-vrasësve

Zhvillimi i qelizave citotoksike kryhet në timus. Pararendësit e T-vrasësve aktivizohen nga kompleksi MHC i antigjenit-molekulës së klasës I, riprodhimi dhe maturimi i tyre ndodh me pjesëmarrjen e interleukinës-2 dhe faktorëve të diferencimit të identifikuar keq të prodhuar nga T-ndihmësit.

Qelizat citotoksike të formuara qarkullojnë lirshëm në të gjithë trupin, periodikisht ato mund të kthehen në nyjet limfatike, shpretkë dhe organe të tjera limfoide. Pas marrjes së një sinjali aktivizues nga T-helpers, fillon riprodhimi i disa limfociteve T.

Sipas llojit citotoksik zhvillohen patologji si tiroiditi autoimun, anemia dhe alergjitë medikamentoze. Gjithashtu, për shkak të lezioneve metabolike ndërqelizore, edema cerebrale citotoksike është e mundur.

Barnat citotoksike

Disa ilaçe mund të kenë një efekt citotoksik. Citotoksikët dëmtojnë ose shkatërrojnë qelizat e trupit. Në të njëjtën kohë, qelizat që shumohen me shpejtësi janë më të ndjeshme ndaj efekteve të barnave të tilla. Prandaj, këto barna përdoren, si rregull, për trajtimin e kancerit. Gjithashtu, agjentë të tillë mund të përdoren si imunosupresues. Prodhuesit i prodhojnë këto barna në forma tabletash dhe injeksionesh. Ndoshta përdorimi i kombinuar i barnave të caktuara me lloje të ndryshme të efekteve në trup.

Qelizat e shëndetshme të trupit, veçanërisht qelizat e palcës së eshtrave, gjithashtu preken nga efektet citotoksike.

Citotoksikët kanë një efekt negativ në prodhimin e qelizave të gjakut, duke rezultuar në rritjen e ndjeshmërisë ndaj sëmundjeve infektive, anemisë dhe gjakderdhjes.

Citotoksikanët përfshijnë:

• agjentë alkilues (Chlorbutin, Dopan, Mielosan, Oxaliplatin, Lomustine);
• antimetabolitë (Citabarin, Fluorouracil);
• antibiotikë që kanë një efekt antitumor (Carminomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Idarubicin);
• preparate me origjinë natyrore (Vinblastine, Taxol, Etoposide, Cohamin, Taxotere);
• hormonet dhe antagonistët e tyre (Tetrasterone, Tamoxifen, Triptorelin, Letrozole, Prednisolone);
• antitrupa monoklonale (Herceptin);
• citokinat (Interferon);
• enzimat (L-asparaginaza);
• antitubulina;
• intercalants;
• frenuesit e topoizomerazës I (Irinotecan), topoizomerazës II (Etoposide), tirozinës kinazave (Tyverb).

Agjentët citotoksikë prishin aktivitetin jetësor të çdo qelize, por kryesisht preken qelizat me ndarje të shpejtë: qelizat tumorale, qelizat e palcës kockore, gonadet, epiteli i traktit gastrointestinal.

Në këtë drejtim, substancat citotoksike, ndërsa pengojnë rritjen e tumoreve, njëkohësisht kanë një efekt depresiv në palcën e eshtrave, gjëndrat seksuale dhe traktin gastrointestinal. Si agjentë antiblastoma, substancat citotoksike më së shpeshti administrohen në mënyrë intravenoze.

Agjentët alkilues prishin strukturën e ADN-së duke formuar lidhje kovalente alkilore midis vargjeve të ADN-së, dhe kështu parandalojnë ndarjen e qelizave tumorale.

Agjentët alkilues përfshijnë:

kloretilamina - ciklofosfamidi;

etileniminet - tiotepa;

derivatet e nitrosourea - carmustine, lomustine;

komponimet e platinit ~ cisplatin, karboplatin, oksaliplatin.

Ciklofosfamidi (ciklofosfamidi) është efektiv në kancerin e gjirit, mushkërive, vezoreve, leuçemisë limfocitare, limfogranulomatozës.

Përveç kësaj, ciklofosfamidi përdoret si një agjent imunosupresiv për artritin reumatoid, lupus eritematoz sistemik dhe sindromën nefrotike.

Tiotepa (tiofosfamidi) përdoret për kancerin e vezoreve, gjirit, fshikëzës.

Karmustina dhe lomustina depërtojnë mirë në sistemin nervor qendror dhe përdoren në tumoret e trurit.

Cisplatina është efektive në kancerin e mushkërive, stomakut, zorrës së trashë, fshikëzës, gjirit, vezoreve, mitrës. Ilaçi më shpesh se citostatikët e tjerë shkakton të vjella; hipotension arterial i mundshëm, çrregullime hematopoietike, efekt ototoksik, neuropati, reaksione konvulsive.

Karboplatina dhe oksaliplatina tolerohen më mirë nga pacientët.

Antimetabolitët janë të ngjashëm në strukturën kimike me disa nga metabolitët e kërkuar nga qelizat e tumorit. Duke ndërhyrë në shkëmbimin e metabolitëve, këto ilaçe antiblastoma prishin sintezën e acideve nukleike dhe rritjen e tumoreve.

Antimetabolitët përfshijnë:

1) barna që ndikojnë në metabolizmin e acidit folik - metotreksat;

2) analoge purine - mercaptopurine;

3) antagonistët e pirimidinës - fluorouracil, cytarabine, capecitabine.

Metotreksati pengon dihidrofolat reduktazën dhe kështu prish metabolizmin e acidit folik dhe, në përputhje me rrethanat, formimin e bazave purine dhe pirimidine dhe sintezën e ADN-së.

Përdoret për leuçeminë akute limfocitare, kancerin e mushkërive, kancerin e gjirit.

Në doza relativisht të ulëta, metotreksati ka një efekt anti-inflamator dhe përdoret në artritin reumatoid.

Merkaptopurina është përshkruar për leuçeminë akute.

Fluorouracil (5-fluorouracil) në qelizat e tumorit shndërrohet në 5-fluoro-2-deoksiuridin-5-fosfat, i cili frenon sintetazën e timidinës dhe në këtë mënyrë prish sintezën e ADN-së. Përveç kësaj, ARN polimeraza frenohet dhe sinteza e proteinave të qelizave tumorale është ndërprerë.

Fluorouracil është një nga barnat kryesore për trajtimin e kancerit të stomakut, zorrës së trashë, gjirit, vezoreve dhe prostatës.

Citarabina përdoret për leuçeminë, limfogranulomatozën; kapecitabinë për kancerin e gjirit.

Antibiotikët antitumoral prishin strukturën e ADN-së Për shembull, doxorubicina, bleomicina shkaktojnë fragmentim (“thyer”) të vargjeve të ADN-së dhe kështu parandalojnë ndarjen e qelizave tumorale.

Në këtë grup bëjnë pjesë doxorubicina, daunorubicina, bleomycin, mitomicina etj.

Doxorubicina përdoret për kancerin e mushkërive, stomakut, fshikëzës, gjirit, vezoreve, leuçemisë akute; daunorubicin - për leuçeminë akute mieloide; bleomycin - për kancerin e mushkërive, veshkave; mitomycin - për kancerin e zorrës së trashë.

Përbërësit bimor përfshijnë:

1) alkaloide rozë mëtrik (Vinca rosea) - vincristine, vin-blastine, vinorelbine;

2) taksane (përbërje gjysmë sintetike nga produktet e përpunimit të yews) - paclitaxel, docetaxel;

3) derivatet e podofilotoksinës (një alkaloid tiroide podophyllum) - etoposide;

4) alkaloide colchicum - kolhamin.

Alkaloidet Vinca - vinkristina dhe vinblastina prishin polimerizimin e tubulinës dhe formimin e mikrotubulave dhe në këtë mënyrë parandalojnë ndarjen e qelizave tumorale. Ato përdoren për limfogranulomatozën, kancerin e mushkërive, veshkave, fshikëzës dhe sarkomën Kaposi. Vinorelbine është efektive në kancerin e mushkërive dhe të gjirit.

Paclitaxel (Taxol) dhe docetaxel (Taxotere), përkundrazi, parandalojnë depolimerizimin e tubulinës dhe gjithashtu prishin ndarjen e qelizave tumorale. Ato përdoren për kancerin e mushkërive, gjirit, vezoreve.

Etopozidi prish strukturën e ADN-së, duke shkaktuar fragmentimin e vargjeve të saj. Indikacionet për përdorim: kanceri i mushkërive, gjirit, vezoreve, sëmundja Hodgkin.

Kolkamina e alkaloidit Colchicum përdoret si pomadë për kancerin e lëkurës. Ilaçi shkakton shkatërrimin e qelizave kancerogjene pa prekur qelizat e shëndetshme të lëkurës.