Polimorfizmi gjenetik: çfarë është? Polimorfizmi - çfarë është? Polimorfizmi gjenetik.

) dy ose më shumë forma të ndryshme trashëgimore që janë në ekuilibër dinamik gjatë disa apo edhe shumë brezave. Më shpesh, seleksionimi gjenetik përcaktohet ose nga presionet dhe vektorët e ndryshëm (drejtimi) i përzgjedhjes në kushte të ndryshme (për shembull, në stinë të ndryshme), ose nga rritja e qëndrueshmërisë relative të heterozigoteve (Shih Heterozigoti). Një nga llojet e diversitetit gjenetik - diversiteti gjenetik i balancuar - karakterizohet nga një raport optimal konstant i formave polimorfike, devijimi nga i cili rezulton të jetë i pafavorshëm për speciet dhe rregullohet automatikisht (përcaktohet raporti optimal i formave). Shumica e gjeneve janë në një gjendje të prodhimit të gjeneve të balancuara tek njerëzit dhe kafshët. Ekzistojnë disa forma të diversitetit gjenetik, analiza e të cilave bën të mundur përcaktimin e efektit të seleksionimit në popullatat natyrore.

Lit.: Timofeev-Resovsky N.V., Svirezhev Yu.M., Mbi polimorfizmin gjenetik në popullata, "Genetika", 1967, nr. 10.

Enciklopedia e Madhe Sovjetike. - M.: Enciklopedia Sovjetike. 1969-1978 .

Shihni se çfarë është "polimorfizmi gjenetik" në fjalorë të tjerë:

polimorfizmi gjenetik- Ekzistenca afatgjatë në një popullatë prej dy ose më shumë gjenotipeve, frekuenca e të cilave në mënyrë të besueshme tejkalon probabilitetin e shfaqjes së mutacioneve të përsëritura përkatëse. [Arefyev V.A., Lisovenko L.A. Fjalori shpjegues anglisht-rus i termave gjenetikë... ... Udhëzues teknik i përkthyesit

Polimorfizmi gjenetik Polimorfizmi gjenetik. Ekzistenca afatgjatë në një popullatë prej dy ose më shumë gjenotipeve, frekuenca e të cilave tejkalon ndjeshëm probabilitetin e shfaqjes së mutacioneve të përsëritura përkatëse. (Burimi: “Inteligjent anglo-rus... ...

polimorfizmi gjenetik- genetinis polimorfizmas statusas T sritis ekologija ir aplinkotyra apibrėžtis Genetiškai skirtingų dviejų ar daugiau vienos rūšies formų egzistavimas populiacijoje, kurio negalima laikyti mu pasikartojančiomis. atitikmenys: angl. gjenetike... Ekologijos terminų aiškinamasis žodynas

polimorfizmi gjenetik- genetinis polimorfizmas statusas T sritis augalininkystė apibrėžtis Ilgalaikis buvimas populiacijoje dviejų ar daugiau genotipų, kurių dažnumas labai viršija pasikartojančių mutacijų radimosi tikimyb. atitikmenys: angl. polimorfizmi gjenetik rus ... Žemės ūkio augalų selekcijos ir sėklininkystės terminų žodynas

Polimorfizmi gjenetik- ekzistenca afatgjatë në një popullatë prej dy ose më shumë gjenotipeve, frekuenca e të cilave tejkalon në mënyrë të besueshme probabilitetin e shfaqjes së mutacioneve të përsëritura përkatëse. Fjalori i psikogjenetikës

Polimorfizmi në biologji, prania brenda një specie të individëve që janë dukshëm të ndryshëm në pamje dhe nuk kanë forma kalimtare. Nëse ka dy forma të tilla, fenomeni quhet dimorfizëm (rast i veçantë është dimorfizmi seksual). P. përfshin dallimet në pamje... ...

I Polimorfizmi (nga greqishtja polýmorphos diverse) në fizikë, mineralogji, kimi, aftësia e disa substancave për të ekzistuar në shtete me struktura të ndryshme kristalore atomike. Secila prej këtyre gjendjeve (fazat termodinamike),... ... Enciklopedia e Madhe Sovjetike

Polimorfizmi i një ngjarje unike, anglisht. Polimorfizmi i ngjarjes unike/UEP në gjenealogjinë e ADN-së nënkupton një shënues gjenetik që korrespondon me një mutacion jashtëzakonisht të rrallë. Besohet se të gjithë bartësit e një mutacioni të tillë e trashëgojnë atë nga... ... Wikipedia

Ndryshim i pandërprerë në alelet homologe të të njëjtit vend gjen, mbi të cilin bazohet stabiliteti i një popullate. Ndjeshmëria e organizmave ndaj faktorëve të ndryshëm mjedisorë është e diferencuar, e përcaktuar gjenotipisht,... ... Fjalor ekologjik

Polimorfizëm Polimorfizëm. Ekzistenca e individëve gjenetikisht të ndryshëm në një grup kalimi (popullsi); P. mund të ketë një natyrë jo gjenetike (modifikuese), për shembull, në varësi të densitetit të popullsisë (shih. ) … Biologjia molekulare dhe gjenetika. Fjalor.

Është zakon të quhen gjenet polimorfike nëse ato përfaqësohen në një popullatë nga disa varietete - alele, të cilat përcakton larminë e tipareve brenda specieve.

Polimorfizmi gjenetik (greqisht) gjenetike- që ka të bëjë me lindjen, origjinën; greke politikat- shumë dhe morfe - lloji, forma, imazhi) - diversiteti i frekuencave alele të homozigoteve. Dallimet midis aleleve të të njëjtit gjen zakonisht përfshijnë ndryshime të vogla në kodin e tij "gjenetik". Një pjesë e madhe e polimorfizmit gjenetik krijohet nga zëvendësimet e një nukleotidi me një tjetër dhe nga ndryshimet në numrin e fragmenteve të ADN-së që përsëriten, të cilat ndodhin në të gjithë elementët strukturorë të gjenomit: ekzone, introne, rajone rregullatore, etj. Shkalla e polimorfizmit gjenetik në njerëzit janë të tillë që midis sekuencave të ADN-së Ka miliona dallime midis dy njerëzve, përveç nëse ata janë binjakë identikë. Këto dallime ndahen në katër kategori kryesore:

a) fenotipikisht i pashprehur (për shembull, seksionet polimorfike të ADN-së të përdorura për identifikimin personal duke përdorur metoda gjenetike molekulare);

b) shkaktimi i dallimeve fenotipike (për shembull, në ngjyrën ose lartësinë e flokëve), por jo predispozicion ndaj sëmundjes;

c) luan një rol në patogjenezën e sëmundjes (për shembull, në sëmundjet poligjenike);

d) luan një rol të madh në zhvillimin e sëmundjes (për shembull, në sëmundjet monogjene).

Megjithëse polimorfizmat më të njohur shprehen ose në zëvendësimet e një nukleotidi të vetëm ose në ndryshimet në numrin e fragmenteve të ADN-së që përsëriten, megjithatë, variacionet që ndikojnë në fragmentet koduese të gjeneve dhe që ndikojnë në sekuencën e aminoacideve të produkteve të tyre janë relativisht të rralla dhe nuk lidhen me problemi specifik që analizohet. Para së gjithash, janë të rëndësishme pasojat e mundshme të polimorfizmit të nitroneve dhe sekuencave jokoduese 5"-terminale. Analiza e këtij fenomeni varet kryesisht nga sa të ndryshueshme janë funksionet e brendshme të proteinës së koduar nga alele të ndryshme. gjë që është e vërtetë edhe për enzimat e formimit dhe metabolizmit të hormoneve steroide, për të cilat do të vijojë diskutimi i mëtejshëm.

Një lokus thuhet se është polimorfik nëse dy ose më shumë alele të atij lokaliteti ekzistojnë në një popullatë. Megjithatë, nëse një nga alelet ka një frekuencë shumë të lartë, le të themi 0.99 ose më shumë, atëherë ka një probabilitet të lartë që asnjë alele tjetër të mos jetë e pranishme në një kampion të marrë nga popullata, përveç nëse kampioni është shumë i madh. Kështu, një vend në përgjithësi përkufizohet si polimorfik nëse frekuenca e alelit më të zakonshëm është më pak se 0.99. Kjo ndarje është shumë e kushtëzuar dhe kritere të tjera për polimorfizmin mund të gjenden në literaturë.

Një nga mënyrat më të thjeshta për të matur shkallën e polimorfizmit në një popullatë është llogaritja e raportit mesatar të lokuseve polimorfike dhe pjesëtimi i numrit total të tyre me numrin total të lokuseve në mostër. Sigurisht, një masë e tillë varet kryesisht nga numri i individëve të studiuar. Një matje më e saktë e ndryshueshmërisë gjenetike brenda një popullate është HETEROSYGOZITETI MESATAR I PRITUR ose DIVERSITETI I GJENIT. Kjo vlerë mund të rrjedhë drejtpërdrejt nga frekuencat e gjeneve dhe është shumë më pak e ndjeshme ndaj efekteve për shkak të gabimit të kampionimit. Diversiteti i gjeneve në këtë lokalitet përcaktohet si më poshtë:

M h = 1 - SHUMË x i * i=1 ku SUM është shuma, x i është frekuenca e alelit i dhe m është numri i përgjithshëm i aleleve të një lokusi të caktuar.

Për çdo lokus, h është probabiliteti që dy alele të zgjedhura rastësisht në një popullatë të jenë të ndryshme nga njëri-tjetri. Mesatarja e të gjithë h për çdo vend të studiuar, H, mund të përdoret si një vlerësim i sasisë së variacionit gjenetik brenda një popullate.

Shkallët e diversitetit gjenetik h dhe H janë përdorur gjerësisht për të dhënat e marra nga analizat elektroforetike dhe enzimat kufizuese. Megjithatë, ato mund të mos jenë gjithmonë të përshtatshme për të dhënat e marra nga studimet e sekuencave të ADN-së, pasi shkalla e diversitetit në nivelin e ADN-së është jashtëzakonisht e lartë. Veçanërisht kur merren parasysh sekuenca të gjata, ka të ngjarë që secila të ndryshojë nga sekuencat e tjera në një ose më shumë nukleotide. Atëherë të dyja h dhe H do të jenë afër 1 dhe për këtë arsye nuk do të ndryshojnë midis vendndodhjeve ose popullatave, duke qenë kështu joinformative.

Kur punoni me ADN-në, një masë më e përshtatshme e polimorfizmit në një popullatë është numri mesatar i zëvendësimeve të nukleotideve për pozicion midis dy sekuencave të zgjedhura rastësisht. Ky vlerësim quhet diversiteti i nukleotideve (Nei M., Li W.-H., 1979) dhe shënohet p:

P = SUM (x * x * p) i,j i j ij ku x i dhe x j janë frekuencat e sekuencave të tipeve i-të dhe j-të, dhe p ij është raporti i diferencave të nukleotideve ndërmjet i-të dhe j - llojet e sekuencës.

Aktualisht, ka disa punime për studimin e diversitetit të nukleotideve në nivelin e sekuencave të ADN-së. Një punë e tillë është bërë për vendndodhjen që kodon D. melanogaster alkool dehidrogjenazën (Adh) (Nei M., 1987).

Janë studiuar 11 sekuenca me një gjatësi prej 2379 nukleotidesh. Duke injoruar fshirjet dhe futjet, u identifikuan nëntë alele të ndryshme, njëra prej të cilave përfaqësohej nga tre dhe tetë të tjerët nga një sekuencë. Kështu, frekuencat x 1 - x 8 ishin të barabarta me 1/11, dhe x 9 = 3/11. Dyzet e tre pozicione ishin polimorfike. Së pari, përmasat e dallimeve të nukleotideve për secilën palë sekuencash u llogaritën dhe u treguan në tabelë:

Për shembull, alelet 1-S dhe 2-S ndryshonin në tre pozicione nga 2,379, pra n 12 = 0,13%. Vlera n e marrë duke përdorur formulën 3.20 doli të jetë e barabartë me 0.007.

Polimorfizmi gjenetik dhe sëmundjet trashëgimore.

Në vitin 1902, Garrod propozoi që çrregullimet metabolike, si alkaptonuria, ishin një shprehje ekstreme e individualitetit kimik të organizmit. Gjerësia e vërtetë e diversitetit gjenetik u bë e dukshme për herë të parë kur elektroforeza e ekstrakteve të qelizave (pa pastrim paraprak të enzimës) demonstroi ekzistencën e izoformave të shumta strukturore për shumë proteina. Prania e izoformave është për shkak të ekzistencës së varianteve të shumta gjenike (alele) të kësaj proteine ​​në popullatë. Alelet kanë lokalizim identik në kromozomet homologe.

Shumica e gjeneve në çdo organizëm përfaqësohen nga dy alele, njëra e trashëguar nga babai dhe tjetra nga nëna. Nëse të dy alelet janë identike, atëherë organizmi konsiderohet homozigot, nëse është i ndryshëm - heterozigot.

Gjatë evolucionit, alele të ndryshme lindën si rezultat i mutacioneve nga një alele e vetme paraardhëse; më shpesh ato ndryshojnë nga njëri-tjetri duke zëvendësuar një nukleotid (mutacion i gabuar). Në mënyrë tipike, proteinat e koduara nga alele të ndryshme të të njëjtit gjen kanë të njëjtat veti funksionale, domethënë, zëvendësimi i aminoacideve është neutral ose pothuajse neutral nga pikëpamja e përzgjedhjes natyrore.

Prania e disa aleleve shpesh gjykohet bazuar në analizën e sekuencës së aminoacideve të proteinave përkatëse. Për shumë gjene (për shembull, gjeni i zinxhirit beta të globinës), është e mundur të izolohet një alel normal - më i zakonshmi në popullatë, i cili shfaqet shumë më shpesh se të tjerët. Ndonjëherë midis aleleve nuk ka asnjë të vetme që mund të konsiderohet normale. Polimorfizmi jashtëzakonisht i lartë është karakteristik, për shembull, i gjenit të apoproteinës (a) dhe gjenit të zinxhirit alfa të haptoglobinës. Një gjen konsiderohet polimorfik nëse aleli i tij më i zakonshëm ndodh në më pak se 99% të njerëzve. Ky përkufizim pasqyron vetëm prevalencën e aleleve të ndryshme dhe jo dallimet e tyre funksionale.

Koncepti i polimorfizmit u zgjerua me zbulimin e ndryshueshmërisë së jashtëzakonshme në sekuencat e ADN-së. Në gjenomet e njerëzve të ndryshëm, 1 në 100-200 çifte nukleotide ndryshon; kjo është në përputhje me heterozigozitetin në 1 nga 250-500 bp. Metodat moderne bëjnë të mundur identifikimin e zëvendësimeve të vetme të nukleotideve në rajonet koduese që mund të jenë të pakuptimta ose të shkaktojnë ndryshime në sekuencën e aminoacideve. Polimorfizmi i ADN-së është edhe më i theksuar në rajonet jo-koduese të gjenomit, të cilat kanë pak ose aspak efekt në shprehjen e gjeneve.

Përveç zëvendësimit të nukleotideve individuale, polimorfizmi i ADN-së bazohet në futje, fshirje dhe ndryshime në numrin e përsëritjeve të njëpasnjëshme. Ka përsëritje tandem të ndryshme në numër (të gjata) (ADN minisatelitore) dhe përsëritje të shkurtra (tetra-, tri-, di- ose mononukleotide) (ADN mikrosatelitore).

Shtrirja e polimorfizmit të ADN-së është e tillë që ka miliona dallime midis sekuencave të ADN-së të dy njerëzve, përveç nëse ata janë binjakë identikë. Këto dallime ndahen në katër kategori të gjera:

Fenotipikisht jo e shprehur (për shembull, seksione polimorfike të ADN-së të përdorura për identifikimin personal duke përdorur metoda gjenetike molekulare);

Shkaktimi i dallimeve fenotipike (për shembull, në ngjyrën ose lartësinë e flokëve), por jo predispozicion ndaj sëmundjeve;

Duke luajtur një rol në patogjenezën e sëmundjes (për shembull, në sëmundjet poligjenike);

Duke luajtur një rol të madh në zhvillimin e sëmundjes (për shembull, me

Polimorfizmat nuk janë shkaktar i drejtpërdrejtë dhe i detyrueshëm i zhvillimit të sëmundjes, por mund të shkaktojnë një rrezik më të madh ose më të vogël të zhvillimit të saj nën ndikimin e faktorëve të ndryshëm të jashtëm.

Prandaj, në prani të polimorfizmave, ata informojnë për rrezikun e shtuar të zhvillimit të sëmundjes në bartjen heterozigote ose homozigote të polimorfizmit. Rreziku i zhvillimit të sëmundjes matet me raportin e gjasave (OR).
Në Evropë, zyrtarisht kryhet testimi gjenetik klinik i mutacioneve në gjenet e mëposhtme: FV (Leiden), F2 (protrombinë), PAI-1, MTHFR.

Mutacioni Leiden 1691 G->A faktori i koagulimit V (F5)

Fiziologjia dhe gjenetika. Faktori V i koagulimit ose faktori V i koagulimit të gjakut është një kofaktor proteinik në formimin e trombinës nga protrombina. Polimorfizmi G1691A Leiden (zëvendësimi i aminoacideve Arg (R) -> Gln (Q) në pozicionin 506, i njohur gjithashtu si "mutacioni Leiden" ose "Leiden") është një tregues i rrezikut të zhvillimit të trombozës venoze. Ky është një mutacion pikësor (një-nukleotid) i gjenit që kodon faktorin V të koagulimit që e bën formën aktive të faktorit V rezistente ndaj veprimit degradues të një enzime të specializuar rregullatore, proteinës C, duke rezultuar në hiperkoagulueshmëri. Prandaj, rreziku i mpiksjes së gjakut rritet. Prevalenca e mutacionit në popullatat e tipit evropian është 2-6%.

Rreziku i trombozës së venave të thella(TGV): 7 herë më i lartë në bartësit heterozigotë të mutacionit Leiden të gjenit F5 Arg506Gln dhe 80 herë më i lartë në homozigotët. Faktorët shtesë që ndikojnë në zhvillimin e DVT mund të ndahen në 3 grupe.

TE së pari Grupi i faktorëve përfshin ndryshimet në statusin hormonal:

Përdorimi i kontraceptivëve oral gjithashtu rrit rrezikun e zhvillimit të DVT me 30 herë në heterozigotët, 100 herë në transportuesit homozigotë.

Shtatzënia rrit rrezikun e DVT me 16 herë.

Terapia e zëvendësimit të hormoneve rrit rreziqet me 2-4 herë.

Co. e dyta Grupi i faktorëve përfshin dëmtimin vaskular:

Kateterizimi venoz qendror rrit rrezikun e DVT me 2-3 herë

Ndërhyrjet kirurgjikale - 13 herë.

TE e treta një grup faktorësh përfshin palëvizshmërinë: pushimin në shtrat dhe fluturimet e gjata ajrore. Këtu vërehet vetëm një rritje e rrezikut, por statistikat duhet të jenë më të plota:

Sëmundjet infektive dhe kanceri gjithashtu rrisin rrezikun e zhvillimit të DVT. Rreziku i zhvillimit të goditjes ishemike tek gratë e moshës 18-49 vjeç me praninë e mutacionit Leiden rritet me 2.6 herë, dhe kur marrin kontraceptivë oralë rritet me 11.2 herë.

Të dhënat klinike. Prania e mutacionit Leiden rrit mundësinë e zhvillimit të një sërë komplikimesh të shtatzënisë:

Aborti në fazat e hershme (rreziku rritet 3 herë),

Zhvillimi i vonuar i fetusit

Toksikoza e vonë (gestoza),

Insuficienca fetoplacentare.

Një tendencë e shtuar për formimin e trombeve mund të çojë në tromboembolizëm arterial, infarkt miokardi dhe goditje në tru. Prania e mutacionit Leiden rrit rrezikun e trombozës venoze primare dhe të përsëritur me të paktën 3-6 herë.

Shembujt e mëposhtëm ilustrojnë lidhjen e mutacionit me lloje të ndryshme të trombozave dhe sëmundjeve të tjera kardiovaskulare.

Një studim 8-vjeçar, shumëqendëror i më shumë se 300 pacientëve me tromboembolizëm venoz (VTE) zbuloi një rrezik 3.7 herë më të lartë të VTE në prani të mutacionit të Leiden. Në një studim tjetër, pacientët me tromboembolizëm venoz u studiuan për 68 muaj. Gjatë kësaj kohe, 14% e pacientëve përjetuan VTE të përsëritura. Mutacioni i Faktorit V Leiden çon në një rritje katërfish të rrezikut të VTE-së të përsëritur. Për pacientët me VTE me mutacion Leiden, rekomandohet terapi më e gjatë antikoaguluese në krahasim me pacientët me faktor V normal.
Duhet theksuar se rreziku i shfaqjes së trombozës venoze rritet ndjeshëm (8-fishuar) nëse pacienti, përveç mutacionit të faktorit V Leiden, ka edhe një mutacion të polimorfizmit T C677T të gjenit të metiltetrahidrofolat reduktazës.

Nje nga ndërlikimet më të rrezikshme kontraceptivët hormonalë janë tromboza dhe tromboembolizmi. Shumë gra me komplikime të tilla janë bartëse heterozigote të mutacionit Leiden (gjenotipi G/A). Gjatë marrjes së kontraceptivëve hormonalë, rreziku i tyre për trombozë rritet me 6-9 herë. Në gratë që përdorin kontraceptivë hormonalë dhe që kanë një mutacion homozigot Leiden (gjenotip A/A), rreziku i zhvillimit të trombozës së sinusit cerebral (CST) rritet me më shumë se 30 herë në krahasim me pacientët që nuk e kanë këtë mutacion.

Të dhënat përfundimtare nga studimi i Iniciativës për Shëndetin e Grave Estrogen Plus Progestin mbi incidencën e trombozës venoze gjatë terapisë së zëvendësimit të hormoneve (HRT) janë përmbledhur. Studimi përfshiu 16,608 gra në postmenopauzë të moshës 50 deri në 79 vjeç, të ndjekura nga 1993 deri në 1998. brenda 5 viteve. Prania e mutacionit Leiden rrit rrezikun e trombozës gjatë terapisë së zëvendësimit të hormoneve estrogjen-progestin me pothuajse 7 herë në krahasim me gratë pa këtë mutacion. Prania e mutacioneve të tjera gjenetike (protrombina 20210A, metilentetrahidrofolat reduktaza C677T, faktori XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G, faktori V HR2) nuk ndikoi në lidhjen e HRT dhe rrezikun e trombozës venoze. Një analizë e më shumë se dhjetë studimeve të pavarura tregoi se në mesin e pacientëve që kishin një infarkt miokardi para moshës 55 vjeç, prevalenca e mutacionit të Leiden ishte dukshëm më e lartë. Rreziku mesatar i zhvillimit të infarktit të miokardit rritet me 1.5 herë. Për më tepër, mutacioni Leiden çon në një rritje 2.8-fish të numrit të pacientëve pa stenozë të rëndë koronare që zhvillojnë infarkt miokardi.

Polimorfizmi 20210 G->A protrombinë

Fiziologjia dhe gjenetika. Protrombina (faktori i koagulimit II ose F2) është një nga komponentët kryesorë të sistemit të koagulimit të gjakut. Gjatë zbërthimit enzimatik të protrombinës, formohet trombina. Ky reagim është faza e parë në formimin e mpiksjes së gjakut. Mutacioni i gjenit të protrombinës G20210A karakterizohet nga zëvendësimi i nukleotidit të guaninës (G) me nukleotidin e adeninës (A) në pozicionin 20210. Për shkak të rritjes së shprehjes së gjenit mutant, niveli i protrombinës mund të jetë një e gjysmë deri në dy herë. më e lartë se normalja. Mutacioni trashëgohet në mënyrë autosomale dominante. Kjo do të thotë se trombofilia ndodh edhe në një bartës heterozigot të gjenit të ndryshuar (G/A).

Sëmundjet tromboembolike(TE) shkaktohen nga çrregullime në sistemin e koagulimit të gjakut. Këto çrregullime çojnë edhe në sëmundje kardiovaskulare. Gjenotipi G/A është një tregues i rrezikut të zhvillimit të trombozës dhe infarktit të miokardit. Kur shfaqet tromboza, mutacioni 20210A shpesh ndodh në kombinim me mutacionin Leiden. Gjenotipi G/A në pozicionin 20210 të gjenit të protrombinës është një faktor rreziku për të njëjtat komplikime që lidhen me mutacionin Leiden.
2-3% e përfaqësuesve të racës evropiane janë bartës heterozigotë të gjenit.
Rreziku i zhvillimit të DVT në bartësit e alelit mutant (A) të gjenit F2 është rritur me 2.8 herë. Kombinimi i një mutacioni të protrombinës me një mutacion Leiden rrit më tej rreziqet.
Sipas udhëzimeve për mjekët obstetër dhe gjinekologë (MB, 2000), analiza klinike gjenetike e FV dhe protrombinës 20210 është e përshtatshme për shkak të rreziqeve të ndryshme të homozigoteve dhe heterozigoteve.

Ka shumë të larta, të larta dhe të mesme shkalla e rrezikut Tromboza venoze në gratë shtatzëna:

- Lartë shkalla e rrezikut te gratë me një histori individuale dhe familjare të trombozës dhe homozigote për mutacionin Leiden, mutacionin e protrombinës G20210A ose një kombinim të këtyre mutacioneve. Pacientë të tillë indikohen për terapi antikoaguluese me heparina me peshë të ulët molekulare nga fillimi deri në mesin e tremujorit të dytë.

- Mesatare shkalla e rrezikut te gratë me histori familjare të trombozës dhe heterozigote për mutacionin Leiden ose mutacionin G20210A. Në këtë rast terapia antikoaguluese nuk është e indikuar.

Indikacionet për analiza. Infarkti i miokardit, nivelet e rritura të protrombinës në gjak, historia e sëmundjeve tromboembolike, mosha e shtyrë e pacientit, aborti, pamjaftueshmëria fetoplacentare, vdekja intrauterine e fetusit, toksikoza, vonesa e rritjes së fetusit, shkëputja e placentës, pacientët që përgatiten për operacione të mëdha abdominale (fibroidet e mitrës, , cistet e vezoreve etj.), pirja e duhanit.

Të dhënat klinike. Një studim i 500 pacientëve me infarkt miokardi dhe 500 donatorëve të shëndetshëm tregoi një rritje më shumë se pesëfish të rrezikut të infarktit të miokardit në pacientët me gjenotipin 20210A më të rinj se 51 vjeç. Analiza gjenetike e një grupi pacientësh me infarktin e parë të miokardit (mosha 18-44 vjeç) tregoi se varianti 20210A është katër herë më i zakonshëm në krahasim me grupin e shëndetshëm, që korrespondon me një rritje 4-fish të rrezikut të sulmit në zemër. Mundësia e një ataku në zemër ishte veçanërisht e lartë nëse kishit faktorë të tjerë të rrezikut kardiovaskular. Për shembull, pirja e duhanit në prani të gjenotipit 20210A rrit rrezikun e infarktit të miokardit me më shumë se 40 herë. Mutacioni 20210A është një faktor rreziku i rëndësishëm për infarktin e hershëm të miokardit.

Në një studim të pacientëve me një histori familjare të trombozës venoze dhe një grupi kontrolli donatorësh të shëndetshëm, mutacioni 20210A u zbulua se çon në një rritje të trefishtë të rrezikut të trombozës venoze. Rreziku i trombozës rritet për të gjitha moshat dhe për të dy gjinitë. Ky studim konfirmoi gjithashtu një lidhje të drejtpërdrejtë midis pranisë së mutacionit 20210A dhe rritjes së niveleve të protrombinës në gjak.

Në spitalet terapeutike, ku mbizotërojnë pacientët me sëmundje kardiovaskulare, TE në formën e embolisë pulmonare shfaqet në 15-30% të rasteve. Në shumë raste, TE-të janë shkaku i drejtpërdrejtë i vdekjes, veçanërisht në pacientët pas operacionit dhe pacientët me kancer. Është vërtetuar se te pacientët me kancer në prani të TE, vdekshmëria rritet disa herë, ndërsa numri i TE tejkalon mesataren statistikore. Arsyet e rritjes së TE në pacientët me kancer mund të duhet të kërkohen në terapinë e administruar, e cila nuk është në përputhje me predispozicion gjenetik të pacientit. Kjo nuk vlen vetëm për pacientët me kancer. Sipas raporteve postmortem, 60% e pacientëve që vdesin në spitalet e përgjithshme shfaqin shenja të sëmundjes tromboembolike.

Njohja e karakteristikave gjenotipike të pacientit do të lejojë jo vetëm të vlerësojë rrezikun e zhvillimit të kushteve kërcënuese për jetën, por edhe të përcaktojë saktë metodat për parandalimin dhe trajtimin e tyre, si dhe mundësinë e përdorimit të medikamenteve të caktuara.

Varianti labile ndaj nxehtësisë A222V (677 C->T) i reduktazës metilentetrahidrofolat

Fiziologjia dhe gjenetika. Metilentetrahidrofolat reduktaza (MTHFR) luan një rol kyç në metabolizmin e folatit. Enzima katalizon reduktimin e 5,10-metilentetrahidrofolatit në 5-metiltetrahidrofolat. Kjo e fundit është forma aktive e acidit folik të nevojshëm për formimin e metioninës nga homocisteina dhe më pas S-adenozilmetionina, e cila luan një rol kyç në procesin e metilimit të ADN-së. Mungesa e MTHFR kontribuon jo vetëm në efektet teratogjene (dëmtuese të fetusit), por edhe mutagjene (dëmtuese të ADN-së). Në këtë rast, shumë gjene qelizore çaktivizohen, duke përfshirë edhe onkogjenët. Kjo është një nga arsyet që onkologët janë interesuar për variantet gjenetike të MTHFR. Aminoacidi homocisteinë është një produkt i ndërmjetëm i procesit të sintezës së metioninës. Çrregullimet e enzimës MTHFR çojnë në akumulim të tepërt të homocisteinës në plazmën e gjakut - hiperhomocisteinemi.

Gjeni MTHFR është i lokalizuar në kromozomin 1p36.3. Rreth dy duzina mutacione të këtij gjeni janë të njohura që prishin funksionin e enzimës. Mutacioni më i studiuar është një variant në të cilin nukleotidi citozinë (C) në pozicionin 677 zëvendësohet nga timidina (T), e cila rezulton në zëvendësimin e mbetjes së aminoacidit alaninë me një mbetje valine (pozicioni 222) në vendin e lidhjes së folatit. . Ky polimorfizëm MTHR emërtohet mutacioni C677T. Individët homozigotë për këtë mutacion (gjenotipi T/T) shfaqin termolueshmëri të MTHFR dhe një ulje të aktivitetit të enzimës në afërsisht 35% të vlerës mesatare. Në përgjithësi, në mesin e popullatës botërore, mutacioni 677T i gjenit MTHFR është mjaft i përhapur në mesin e përfaqësuesve të racës evropiane (kaukaziane). U studiuan frekuencat e dy mutacioneve kryesore (C677T dhe A1298C) midis përfaqësuesve të popullsisë amerikane. Prania e homozigotit T/T u tregua në 10-16% të evropianëve dhe 10% të njerëzve me origjinë spanjolle, dhe 56 dhe 52% e individëve të ekzaminuar ishin përkatësisht bartës heterozigotë të këtij gjeni, d.m.th. prania e variantit 677T (gjenotipet C/T ose T/T) është vërejtur në 62-72% të rasteve. Rezultate të ngjashme u gjetën në mostrat e popullsisë evropiane. Polimorfizmi C677T lidhet me të paktën katër grupe sëmundjesh multifaktoriale: sëmundjet kardiovaskulare, defektet e fetusit, adenoma kolorektal dhe kanceri i gjirit dhe vezoreve.

Indikacionet për analiza. Rritja e niveleve të homocisteinës në gjak (hiperhomocisteinemia), sëmundjet kardiovaskulare (në veçanti, sëmundja koronare e zemrës (CHD) dhe infarkti i miokardit), ateroskleroza, aterotromboza. Sindroma antifosfolipide. Kimioterapia e kancerit para ose gjatë shtatzënisë. Predispozicioni familjar ndaj komplikacioneve të shtatzënisë që çojnë në keqformime kongjenitale: defekte të sistemit nervor të fetusit, anencefalia, deformime të skeletit të fytyrës (çarje e qiellzës, çarje e buzës), vdekje fetale prenatale. Polipoza intestinale, adenoma kolorektal për shkak të konsumimit të alkoolit, kanceri i zorrës së trashë. Predispozicioni familjar ndaj kancerit, prania e mutacioneve të gjenit BRCA. Displasia e qafës së mitrës, veçanërisht në kombinim me infeksionet e papillovirusit.

Të dhënat klinike. Defektet në këtë gjen shpesh çojnë në sëmundje të ndryshme me një gamë të gjerë simptomash klinike: vonesa të zhvillimit mendor dhe fizik, vdekje prenatale ose defekt fetal, sëmundje kardiovaskulare dhe neurodegjenerative, diabeti, kanceri dhe të tjera. Bartësit e heterozigoteve C/T përjetojnë mungesë të acidit folik gjatë shtatzënisë, gjë që mund të çojë në defekte në zhvillimin e tubit nervor në fetus. Pirja e duhanit rrit efektin e mutacionit. Bartësit e dy aleleve T/T (gjendja homozigote) kanë një rrezik veçanërisht të lartë të zhvillimit të efekteve anësore kur marrin barna të përdorura në kimioterapinë e kancerit.

Hiperhomocisteinemia (HH) është një faktor rreziku i pavarur për aterosklerozën dhe aterotrombozën (e pavarur nga hiperlipidemia, hipertensioni, diabeti mellitus, etj.). Është vërtetuar se 10% e rrezikut të zhvillimit të aterosklerozës koronare është për shkak të rritjes së nivelit të homocisteinës në plazmën e gjakut. Në një studim të një grupi pacientësh me HH dhe një grupi dhuruesish të shëndetshëm, forma homozigote 677T u gjet në 73% të pacientëve me HH dhe vetëm në 10% të dhuruesve të shëndetshëm. Prania e formës homozigote 677T çon në një rritje pothuajse 10-fish të rrezikut të HH. Pacientët me HH gjithashtu kishin nivele më të ulëta të acidit folik dhe vitaminës B12, konsumonin më shumë kafe dhe pinin duhan më shpesh sesa donatorët e shëndetshëm. Nivelet normale të homocisteinës janë 5-15 μmol/l, nivelet mesatarisht të ngritura janë 15-30 μmol/l. Në HH të rëndë, është e mundur një rritje 40-fish e niveleve të homocisteinës. Studiuesit ia atribuojnë shkakun e formave të rënda të HH mutacioneve dhe faktorëve të tjerë - mutacioni homozigot i gjenit Cb S, më të zakonshmet janë I278T dhe G307S, megjithëse frekuenca e manifestimit të tyre ndryshon shumë në vende të ndryshme, shumë më rrallë shkaqet e rënda. HH janë gjenotipi T/T i MTHFR, mungesa e metioninës sintetazës dhe aktiviteti i dëmtuar i metioninës sintetazës për shkak të çrregullimeve gjenetike të metabolizmit të vitaminës B12. Korrigjimi i HH mund të kryhet duke furnizuar kofaktorët e nevojshëm për metabolizmin e homocisteinës (acidi folik, vitaminat B12, B1 dhe B6 (veçoritë e terapisë me vitaminë HH). Në mbartësit e gjenotipit T/T MTHFR, me marrjen optimale të folatit Nivelet e homocisteinës janë mesatarisht të rritura (deri në 50%) Edhe pse në HH të rëndë, kombinimi i 2.5 mg acid folik, 25 mg vitaminë B6 dhe 250 mcg vitaminë B12 në ditë dihet se redukton përparimin e aterosklerozës (e matur në pllakë karotide), por nëse terapia për uljen e homocisteinës parandalon komplikime të rëndësishme vaskulare, mbetet për t'u konfirmuar te personat me HS të moderuar.

Rëndësia e problemit të GG tregohet nga fakti se Departamenti i Shëndetësisë i SHBA-së në vitin 1992 rekomandoi që gratë që mund të mbeten shtatzënë të marrin 400 mcg acid folik në ditë. Administrata Amerikane e Ushqimit dhe Barnave kërkon që drithërat të fortohen me acid folik në përqendrime që mund të japin 100 mcg shtesë në ditë. Megjithatë, doza ditore e acidit folik e nevojshme për të reduktuar maksimalisht nivelet e homocisteinës është 400 mcg, që do të thotë se doza më të larta të suplementeve dietike të acidit folik mund të justifikohen.

Patogjeneza e defekteve të lindjes së tubit nervor përfshin, në veçanti, faktorë gjenetikë dhe dietikë. Në një studim me 40 fëmijë nga Italia Jugore me një defekt kongjenital të tubit nervor dhe donatorë të shëndetshëm, u tregua se gjenotipi 677C në gjendje homozigote (C/C) çon në një rritje të dyfishtë të rrezikut të zhvillimit të defekteve, ndërsa mutant. homozigoti T/T korrespondon me një reduktim pothuajse dhjetëfish të rrezikut. Në një studim të një kampioni të popullsisë irlandeze (395 pacientë dhe 848 të shëndetshëm), u zbulua se shfaqja e variantit T u rrit në pacientët me një defekt kongjenital të tubit nervor. Është e vështirë të thuhet nëse këto rezultate të kundërta të studimit janë për shkak të ndryshimeve të popullsisë apo nëse faktorë të tjerë rreziku nuk merren parasysh. Prandaj, nuk është ende e mundur të përcaktohet nëse varianti T është një faktor mbrojtës ose, anasjelltas, një faktor patogjen për këtë sëmundje. Një rritje në frekuencën e gjenotipit 677T u vu re jo vetëm me toksikozën e vonë (preeklampsi), por edhe me komplikime të tjera të shtatzënisë (shkëputja e placentës, kufizimi i rritjes së fetusit, vdekja fetale prenatale). Kombinimi i mutacionit 677T me faktorë të tjerë rreziku çon në një rritje të gjasave të abortit të hershëm. Gjatë ekzaminimit të marrëdhënies midis mutacionit 677T dhe sëmundjes kardiovaskulare, u zbulua se mutacioni homozigot 677T është shumë më i zakonshëm te pacientët me sëmundje kardiovaskulare sesa te donatorët e shëndetshëm. Në pacientët e rinj me ishemi arteriale, homozigoti T/T është 1.2 herë më i zakonshëm.

Një analizë statistikore e 40 studimeve të pavarura (meta-analizë) të pacientëve me sëmundje të arterieve koronare, duke përmbledhur të dhënat për 11,162 pacientë dhe 12,758 donatorë të shëndetshëm, tregoi një rritje 1,16-fish të rrezikut të zhvillimit të sëmundjes së arterieve koronare në prani të një T/ T homozigot. Shkalla e ulët e rrezikut shoqërohet me heterogjenitetin e mostrave të analizuara të popullsisë. Kur studiohen mostrat homogjene të popullsisë (studime individuale dhe jo meta-analiza), vlerësimet e rrezikut janë dukshëm më të larta. Kështu, diferenca në frekuencën e shfaqjes së homozigoteve T/T tek pacientët dhe dhuruesit e shëndetshëm korrespondonte me një rritje 3-fish të rrezikut të sëmundjeve kardiovaskulare në moshë të hershme. Prania e mutacionit 677T në gjenin MTHFR në pacientët me sindromën antifosfolipide lidhet me rrjedhën e përsëritur të trombozës.

Një marrëdhënie e caktuar, megjithëse komplekse, është identifikuar midis varianteve të MTHFR dhe zhvillimit të kushteve prekanceroze dhe kanceroze të rajonit kolorektal. Një studim u krye në një grup të madh pacientësh me polipozë të zorrës së trashë. U përcaktuan nivelet e folatit të RBC, së bashku me një vlerësim të gjenotipit MTHFR C/T. Rezultatet e mëparshme kanë treguar një lidhje midis niveleve të ulëta të folatit dhe rrezikut të zhvillimit të adenomatozës. Analiza me shumë variacione tregoi se pirja e duhanit, statusi i folatit dhe gjenotipi i MTHFR ishin përbërës të rëndësishëm të rrezikut të lartë të adenomatozës. Ky rrezik doli të ishte shumë i lartë te individët me nivele të ulëta të folatit dhe bartës të alelit 677T në formë homo- ose heterozigote. Këto të dhëna treguan një ndërveprim të fortë midis faktorëve dietikë dhe gjenetikë në zhvillimin e gjendjeve prekanceroze.

Supozime të ngjashme u bënë nga shkencëtarët që ekzaminuan një grup të madh pacientësh me kancer të zorrës së trashë dhe treguan një lidhje domethënëse midis rrezikut të zhvillimit të kancerit, moshës së pacientëve, mungesës së folatit të lidhur me moshën dhe gjenotipit T/T të MTHFR. Një studim i 379 pacientëve me adenoma kolorektal dhe 726 donatorëve të shëndetshëm tregoi se bartësit meshkuj të gjenotipit T/T që konsumonin shumë alkool kishin një rrezik 3.5 herë më të lartë për të zhvilluar adenomën. Megjithatë, disa studiues besojnë se pa konsumimin e alkoolit si faktor rreziku, mutacioni 677T është një faktor mbrojtës.

Kështu, një studim i pacientëve me kancer kolorektal proksimal tregoi se prania e një homozigoti T/T tek një pacient çon në një reduktim 2.8-fish të rrezikut të zhvillimit të kancerit kolorektal. Këto gjetje kërkojnë testim në popullata të tjera. Me shumë mundësi, rëndësia e një MTHFR mutant me aktivitet të ulët mund të konsiderohet rënduese në sfondin e faktorëve të tjerë të rrezikut të listuar, pasi ky defekt gjenik mund të zvogëlojë stabilitetin e gjenomit për shkak të hipometilimit të ADN-së. Polimorfizmi C677T ndikon në efektivitetin e kimioterapisë së kancerit. Fluorouracil përdoret gjerësisht për kimioterapinë e kancerit kolorektal. Mundësia e dinamikës pozitive në përgjigje të kimioterapisë për adenokarcinomën kolorektal nëse pacienti kishte gjenotipin 677T u rrit pothuajse trefish. Rezultatet sugjerojnë se gjenotipizimi për polimorfizmin C677T do të lejojë zhvillimin e kurseve më efektive të kimioterapisë. Megjithatë, një studim i mostrave të vogla (deri në 50) të pacientëve me kancer gjiri tregoi se në prani të një homozigoti T/T, rreziku i zhvillimit të efekteve anësore gjatë përdorimit të metotreksatit (një antimetabolit, veprimi i të cilit shoqërohet me frenimin e aktiviteti i enzimës MTHFR) dhjetëfishohet.

Ka pak studime të gjenotipit MTHFR në kanceret gjinekologjike. Polimorfizmi C677T i gjenit MTHFR u studiua në një grup të madh grash hebreje me kancer të gjirit dhe vezoreve, duke përfshirë format trashëgimore të lidhura me mutacionet e gjenit BRCA. Me një sfond gjenetik kaq të pafavorshëm, prania e gjenotipit T/T tek pacientët rezultoi të ishte një faktor i rëndësishëm në përkeqësimin e sëmundjes. Frekuenca e gjenotipit T/T ishte 2 herë më e lartë (33% kundrejt 17%, P = 0.0026) tek gratë me kancer bilateral të gjirit dhe kancer ovarian, krahasuar me grupin kryesor të pacientëve. Gratë me gjenotip heterozigot C/T kishin një rrezik të dyfishtë të kancerit dhe në pacientët me gjenotip T/T homozigot, rreziku ishte tre herë më i lartë se në grupin e kontrollit. Në të njëjtën kohë, marrja e reduktuar e folatit në dietë rriti rrezikun gjenetik deri në pesë herë në krahasim me kontrollet. Autorët konfirmuan gjithashtu faktin se infeksioni me HPV (virusi papilloma) te pacientët është faktori më i rëndësishëm i rrezikut për zhvillimin e displazisë së qafës së mitrës. Në të njëjtën kohë, theksohet rëndësia e veçantë e kombinimit të infeksionit HPV me variantin T/T të MTHFR.

Polimorfizmi Arg353Gln (10976 G->A) faktori VII i koagulimit (F7)

Fiziologjia dhe gjenetika. Në gjendjen aktive, faktori VII ndërvepron me faktorin III, gjë që çon në aktivizimin e faktorëve IX dhe X të sistemit të koagulimit të gjakut, domethënë faktori VII i koagulimit është i përfshirë në formimin e një mpiksje gjaku. Varianti 353Gln (10976A) çon në një ulje të produktivitetit (shprehjes) të gjenit të faktorit VII dhe është një faktor mbrojtës në zhvillimin e trombozës dhe infarktit të miokardit. Prevalenca e këtij varianti në popullatat evropiane është 10-20%.

Indikacionet për analiza. Rreziku i infarktit të miokardit dhe përfundimi fatal për shkak të infarktit të miokardit, niveli i faktorit VII të koagulimit në gjak, historia e sëmundjeve tromboembolike.

Të dhënat klinike. Nivelet e larta të faktorit VII të koagulimit në gjak janë shoqëruar me një rrezik të shtuar të vdekjes nga infarkti i miokardit. Të dhënat e paraqitura mbi rëndësinë klinike të mutacionit janë konfirmuar nga studimet në popullata të tjera evropiane. Në veçanti, prania e variantit 10976A u shoqërua me një rrezik të reduktuar të infarktit fatal të miokardit.

Në një studim të pacientëve me stenozë të arteries koronare dhe infarkt miokardi, u zbulua se prania e mutacionit 10976A çon në një ulje prej 30% të nivelit të faktorit VII në gjak dhe një ulje 2-fish të rrezikut të infarktit të miokardit. , edhe në prani të aterosklerozës së rëndësishme koronare.

Në grupin e pacientëve që nuk kanë pasur infarkt miokardi, është vërejtur një rritje e incidencës së gjenotipeve hetero- dhe homozigotë përkatësisht 10976A, G/A dhe G/G.

Polimorfizmi - -455 G->A fibrinogjen

Fiziologjia dhe gjenetika. Kur enët e gjakut dëmtohen, fibrinogjeni shndërrohet në fibrinë, përbërësi kryesor i mpiksjes së gjakut (trombeve). Mutacioni -455A i fibrinogjenit beta (FGB) shoqërohet me rritje të performancës së gjeneve (shprehje), e cila çon në rritjen e niveleve të fibrinogjenit në gjak dhe rrit mundësinë e mpiksjes së gjakut. Prevalenca e këtij varianti në popullatat evropiane është 5-10%.

Indikacionet për analiza. Nivele të ngritura të fibrinogjenit plazmatik, presion të lartë të gjakut, histori sëmundjesh tromboembolike, goditje në tru.

Të dhënat klinike. Një tendencë e shtuar për të formuar mpiksje gjaku mund të çojë në trombozë dhe sëmundje kardiovaskulare. Niveli i fibrinogjenit në gjak përcaktohet nga një sërë faktorësh, duke përfshirë ilaçet, duhanin, marrjen e alkoolit dhe peshën trupore. Megjithatë, të dy gjenotipet G dhe A korrespondojnë me një ndryshim të dukshëm në nivelet e fibrinogjenit në gjak (10-30% sipas studimeve të ndryshme).

Në një studim të një grupi donatorësh të shëndetshëm, u zbulua se mutacioni -455A çon në rritjen e niveleve të fibrinogjenit në gjak. Studimi në shkallë të gjerë EUROSTROKE zbuloi se rreziku i goditjes në tru (ishemike ose hemorragjike) rritet 2-3 herë me rritjen e nivelit të fibrinogjenit në gjak. Rreziku rritet më tej me rritjen e presionit të gjakut sistolik (>160 mmHg). Këto të dhëna konfirmohen nga studimet e popullsive jo-evropiane.

Me presionin e lartë të gjakut, prania e gjenotipit -455A rrit rrezikun e goditjes ishemike.

Pacientët me goditje në tru me gjenotipin -455A karakterizohen nga lezione multifokale: ata mund të kenë tre ose më shumë infarkte vaskulare cerebrale lakunare, mesatarisht, rreziku i goditjes në tru rritet me 2.6 herë.

Me presion të lartë të gjakut në pacientët me mutacion, rreziku i goditjes multifokale rritet me më shumë se 4 herë (Finlandë).

Polimorfizmi - IIeMet (66 a-g) Mutacioni i reduktazës së metioninës sintetazës

Fiziologjia dhe gjenetika. Gjeni MTRR kodon enzimën metionine sintaza reduktazë (MSR), e cila është e përfshirë në një numër të madh reaksionesh biokimike që lidhen me transferimin e grupit metil. Një nga funksionet e MCP është shndërrimi i kundërt i homocisteinës në metioninë. Vitamina B12 (kobalamina) merr pjesë si kofaktor në këtë reagim.

Polimorfizmi I22M A->G shoqërohet me një zëvendësim të aminoacideve në molekulën e enzimës MCP. Si rezultat i këtij zëvendësimi, aktiviteti funksional i enzimës zvogëlohet, gjë që çon në një rrezik të shtuar të çrregullimeve të zhvillimit të fetusit - defekte të tubit nervor. Efekti i polimorfizmit përkeqësohet nga mungesa e vitaminës B12. Kur polimorfizmi I22M A->G në gjenin MTRR kombinohet me polimorfizmin 677C->T në gjenin MTHFR, rreziku rritet.

Polimorfizmi I22M A->G në gjenin MTRR gjithashtu rrit hiperhomocisteineminë e shkaktuar nga polimorfizmi 677C->T në gjenin MTHFR. Polimorfizmi A66G (Ile22Met) në gjenin MTRR në të dy variantet heterozigot (AG) dhe homozigot (GG) rrit ndjeshëm përqendrimet e homocisteinës vetëm kur kombinohet me gjenotipin MTHFR 677TT.

Polimorfizmi MTRR 66 A-G rrit rrezikun për të pasur një fëmijë me sindromën Down me 2.57 herë. Kombinimi i polimorfizmave në gjenet MTHFR dhe MTRR e rrit këtë rrezik në 4.08%.

Polimorfizëm - 675 5G/4G mutacion 1 i inhibitorit të aktivizuesit plazminogen (PAI)

Fiziologjia dhe gjenetika. Kjo proteinë (e njohur edhe si SERPINE1 dhe PAI-1) është një nga komponentët kryesorë të sistemit trombolitik plazminogen-plazmin. PAI-1 frenon aktivizuesit e plazminogenit të indeve dhe urokinazës. Prandaj, PAI-1 luan një rol të rëndësishëm në përcaktimin e ndjeshmërisë ndaj sëmundjeve kardiovaskulare. Varianti homozigot 4G i polimorfizmit -675 4G/5G është një faktor rreziku për zhvillimin e trombozës dhe infarktit të miokardit. Prevalenca e formës homozigote të këtij varianti në popullatat Kaukaziane është 5-8%. Gjeni PAI-1 ndryshon nga të gjitha gjenet e njohura njerëzore në përgjigjen e tij maksimale ndaj stresit. Lidhja e alelit mutant 4G me një rrezik të shtuar të DVT është analizuar në shumë studime, por rezultatet e tyre janë të paqëndrueshme.

Sipas studiuesve rusë (Shën Petersburg), rreziku i zhvillimit të trombozës cerebrale u rrit 6 herë tek individët me histori familjare të sëmundjeve kardiovaskulare në prani të alelit 4G. Është treguar një lidhje e bartjes së polimorfizmit 4G me abort të përsëritur.

Aspektet klinike. Varianti 4G rezulton në rritje të shprehjes së gjeneve dhe për rrjedhojë rritje të niveleve të PAI-1 në gjak. Për rrjedhojë, sistemi trombolitik frenohet dhe rreziku i trombozës rritet.

Në një studim të mostrave të mëdha të popullsisë (357 pacientë dhe 281 donatorë të shëndetshëm), u zbulua se varianti 4G/4G rrit rrezikun e trombozës mesatarisht 1.7 herë. Rritja e rrezikut ishte shumë më e lartë për nëngrupet e pacientëve me trombozë të venave portale dhe trombozë viscerale. Megjithatë, nuk u gjetën korrelacione statistikisht të rëndësishme për nëngrupet e pacientëve me trombozë të venave të thella, trombozë cerebrale ose retinë. Varianti 4G është shoqëruar me një rrezik të shtuar të infarktit të miokardit. Në prani të variantit 4G në PAI-1 dhe L33P në gjenin ITGB3, rreziku mesatar i zhvillimit të infarktit të miokardit u rrit me 4.5 herë; tek burrat, rreziku u rrit me 6 herë në prani të këtyre dy varianteve.

Një studim i 1179 donatorëve të shëndetshëm dhe të afërmve të tyre tregoi se varianti 4G është i lidhur me një histori familjare të arterieve koronare dhe/ose sëmundjeve të zemrës. Në këtë studim të një kampioni të madh të popullsisë, rritja mesatare e rrezikut në prani të homozigoteve ishte 1.6 herë. Variantet e polimorfizmit 4G/5G lidhen veçanërisht fort me nivelet mesatare të gjakut të PAI-1 në prani të obezitetit. Është sugjeruar që efekti i variantit 4G lidhet me obezitetin qendror dhe jo periferik. Meqenëse pacientët me obezitet qendror janë veçanërisht në rrezik për sëmundje kardiovaskulare, efekti i polimorfizmave në nivelet e PAI-1 në gjak mund të çojë në një rritje shtesë të rrezikut.

Indikacionet për analiza polimorfizëm. Tromboza e venave portale, tromboza viscerale, infarkti i miokardit, historia familjare e infarktit të miokardit, arteria koronare/sëmundja e zemrës, niveli i PAI-1 në gjak, obeziteti.

Diversiteti gjenetik ose polimorfizmi gjenetik është diversiteti i popullatave sipas tipareve ose shënuesve të natyrës gjenetike. Një nga llojet e biodiversitetit. Diversiteti gjenetik është një komponent i rëndësishëm i karakteristikave gjenetike të një popullate, grupi popullatash ose speciesh. Diversiteti gjenetik, në varësi të zgjedhjes së shënuesve gjenetikë në shqyrtim, karakterizohet nga disa parametra të matshëm:

1. Heterozigoziteti mesatar.

2. Numri i aleleve për lokus.

3. Distanca gjenetike (për të vlerësuar diversitetin gjenetik të ndërpopullimit).

Polimorfizmi ndodh:

Kromozomike;

Tranzicioni;

E ekuilibruar.

Polimorfizmi gjenetik ndodh kur një gjen përfaqësohet nga më shumë se një alele. Një shembull janë sistemet e grupeve të gjakut.

Polimorfizmi kromozomik - ka dallime midis individëve në kromozome individuale. Ky është rezultat i aberracioneve kromozomale. Ka dallime në rajonet heterokromatike. Nëse ndryshimet nuk kanë pasoja patologjike - polimorfizmi kromozomik, natyra e mutacioneve është neutrale.

Polimorfizmi kalimtar është zëvendësimi i një aleli të vjetër në një popullatë me një të ri, i cili është më i dobishëm në kushte të caktuara. Njerëzit kanë një gjen haptoglobine - Hp1f, Hp 2fs. Aleli i vjetër është Hp1f, aleli i ri është Hp2fs. HP formon një kompleks me hemoglobinën dhe shkakton ngjitjen e qelizave të kuqe të gjakut në fazën akute të sëmundjeve.

Polimorfizmi i balancuar ndodh kur asnjë nga gjenotipet nuk merr një avantazh dhe seleksionimi natyror favorizon diversitetin.

Të gjitha format e polimorfizmit janë shumë të përhapura në natyrë në popullatat e të gjithë organizmave. Në popullatat e organizmave që riprodhohen seksualisht, ka gjithmonë polimorfizëm.

Kafshët jovertebrore janë më polimorfe se vertebrorët. Sa më polimorfike të jetë një popullsi, aq më evolucionarisht është plastike. Në një popullatë, grupet e mëdha të aleleve nuk kanë përshtatshmëri maksimale në një vend të caktuar në një kohë të caktuar. Këto rezerva ndodhin në sasi të vogla dhe në gjendje heterozigote. Pas ndryshimeve në kushtet e jetesës, ato mund të bëhen të dobishme dhe të fillojnë të grumbullohen - polimorfizmi kalimtar. Rezervat e mëdha gjenetike ndihmojnë popullatat t'i përgjigjen mjedisit të tyre. Një nga mekanizmat që ruan diversitetin është epërsia e heterozigoteve. Me dominim të plotë, nuk ka asnjë manifestim; me dominim jo të plotë, vërehet heterozë. Në një popullatë, seleksionimi ruan një strukturë heterozigote gjenetikisht të paqëndrueshme dhe një popullatë e tillë përmban 3 lloje individësh (AA, Aa, aa). Si rezultat i seleksionimit natyror, ndodh vdekja gjenetike, duke reduktuar potencialin riprodhues të popullatës. Popullsia po bie. Prandaj, vdekja gjenetike është një barrë për popullatën. Quhet edhe ngarkesa gjenetike.

Ngarkesa gjenetike është pjesë e ndryshueshmërisë trashëgimore të një popullate, e cila përcakton shfaqjen e individëve më pak të përshtatshëm që i nënshtrohen vdekjes selektive si rezultat i seleksionimit natyror.

Ekzistojnë 3 lloje të ngarkesës gjenetike.

1. Mutacion.

2. Ndarja.

3. Zëvendësues.

Çdo lloj i ngarkesës gjenetike lidhet me një lloj të caktuar të seleksionimit natyror.

Ngarkesa gjenetike e mutacionit është një efekt anësor i procesit të mutacionit. Stabilizimi i seleksionimit natyror largon mutacionet e dëmshme nga një popullatë.

Ngarkesa gjenetike e ndarjes është karakteristikë e popullatave që përfitojnë nga heterozigotët. Individët homozigotë më pak të përshtatur hiqen. Nëse të dy homozigotët janë vdekjeprurës, gjysma e pasardhësve vdesin.

Ngarkesa gjenetike zëvendësuese - aleli i vjetër zëvendësohet nga një i ri. Korrespondon me formën lëvizëse të seleksionimit natyror dhe polimorfizmit kalimtar.

polimorfizmi gjenetik krijon të gjitha kushtet për evolucion të vazhdueshëm. Kur një faktor i ri shfaqet në mjedis, popullsia është në gjendje të përshtatet me kushtet e reja. Për shembull, rezistenca ndaj insekteve ndaj llojeve të ndryshme të insekticideve.

Ndryshueshmëria gjenetike e kufizuar në një specie (në rastin tonë Homo sapiens) quhet polimorfizëm gjenetik (GP).

Gjenomet e të gjithë njerëzve, me përjashtim të binjakëve identikë, janë të ndryshëm.

Dallimet e theksuara të popullsisë, etnike dhe, më e rëndësishmja, individuale në gjenomet si në pjesën semantike (eksonet) ashtu edhe në sekuencat e tyre jokoduese (hapësirat ndërgjenike, intronet etj.) shkaktohen nga mutacione të ndryshme që çojnë në HP. Kjo e fundit zakonisht përkufizohet si një tipar Mendelian që shfaqet në një popullatë në të paktën 2 variante me një frekuencë prej të paktën 1% për secilin. Studimi i GP është detyra kryesore e programit në rritje të shpejtë “Diversiteti Gjenetik Njerëzor” (shih Tabelën 1.1).

GP mund të jetë cilësor, kur ndodhin zëvendësimet e nukleotideve, ose sasiore, kur numri i përsëritjeve të nukleotideve me gjatësi të ndryshme ndryshon në ADN. Të dy llojet e GP-ve gjenden si në kuptim (kodues të proteinave) ashtu edhe në sekuencat ekstragjenike të molekulës së ADN-së.

GP me cilësi të lartë përfaqësohet kryesisht nga zëvendësimet me një nukleotid, i ashtuquajturi polimorfizëm i vetëm nukleotid (SNP). Ky është mjeku më i zakonshëm i përgjithshëm. Tashmë studimi i parë krahasues i gjenomave në përfaqësues të racave dhe grupeve etnike të ndryshme tregoi jo vetëm lidhjen e thellë gjenetike të të gjithë njerëzve (ngjashmëria gjenomike - 99,9%), por gjithashtu bëri të mundur marrjen e informacionit të vlefshëm për origjinën e njeriut, rrugët të vendosjes së tij në planet dhe shtigjet e etnogjenezës. Zgjidhja e shumë problemeve të gjenogjeografisë, origjinës njerëzore, evolucionit të gjenomit në filogjenezë dhe etnogjenezë - kjo është gama e problemeve themelore me të cilat përballet kjo fushë me zhvillim të shpejtë.

GP sasiore përfaqësohet nga variacionet në numrin e përsëritjeve të njëpasnjëshme (STR - Short Tandem Repeats) në formën e 1-2 nukleotideve (ADN mikrosatelitore) ose 3-4 ose më shumë nukleotide për njësi bërthamore (përsëritëse). Kjo është e ashtuquajtura ADN minisatelitore. Së fundi, përsëritjet e ADN-së mund të kenë një gjatësi të madhe dhe një strukturë të brendshme të ndryshueshme në përbërjen e nukleotideve - të ashtuquajturat VNTR (Numri i ndryshueshëm Tandem Repeats).

Si rregull, GP sasiore ka të bëjë me rajonet jo-koduese (koduese) të gjenomës. Përjashtimet e vetme janë përsëritjet e trinukleotideve. Më shpesh kjo është CAG (citosine-adenine-guanine) - një treshe që kodon acidin glutamik. Ato gjithashtu mund të ndodhin në sekuencat koduese të një numri gjenesh strukturore. Në veçanti, mjekë të tillë të përgjithshëm janë karakteristikë për gjenet e "sëmundjes së zgjerimit" (shih Kapitullin 3). Në këto raste, me arritjen e një numri të caktuar kopjesh të përsëritjes së trinukleotideve (polinukleotideve), GP pushojnë së qeni funksionalisht neutrale dhe manifestohen si një lloj i veçantë i të ashtuquajturave "mutacione dinamike". Këto të fundit janë veçanërisht karakteristike për një grup të madh sëmundjesh neurodegjenerative (korea e Huntington-it, sëmundja e Kenedit, ataksia spinocerebelare etj.). Karakteristikat klinike karakteristike të sëmundjeve të tilla janë: manifestimi i vonshëm, efekti i parashikimit (rritja e ashpërsisë së sëmundjes në brezat pasardhës), mungesa e metodave efektive të trajtimit (shih Kapitullin 3).

Të gjithë njerëzit që banojnë sot në planetin tonë janë vërtet gjenetikisht vëllezër dhe motra. Për më tepër, ndryshueshmëria ndërindividuale, edhe gjatë renditjes së gjeneve të përfaqësuesve të racave të bardha, të verdha dhe të zeza, nuk e kalonte 0.1% dhe është kryesisht për shkak të zëvendësimeve të vetme nukleotide, SNP (Single Nucleotide Polymorphisms). Zëvendësime të tilla janë shumë të shumta dhe ndodhin çdo 250-400 bp. Numri i përgjithshëm i tyre në gjenom është vlerësuar në 10-13 milionë (Tabela 1.2). Supozohet se rreth gjysma e të gjitha SNP-ve (5 milionë) janë të vendosura në pjesën kuptimore (të shprehur) të gjenomit. Janë këto zëvendësime që rezultojnë të jenë veçanërisht të rëndësishme për diagnostikimin molekular të sëmundjeve trashëgimore. Ata luajnë një rol të madh në mjekun e përgjithshëm të njeriut.

Sot dihet mirë se polimorfizmi është karakteristik për pothuajse të gjitha gjenet njerëzore. Për më tepër, është vërtetuar se ka specifikë të theksuar etnike dhe popullore. Kjo veçori lejon përdorimin e gjerë të shënuesve të gjeneve polimorfike në studimet etnike dhe të popullsisë. Polimorfizmi që prek pjesët semantike të gjeneve shpesh çon në zëvendësimin e aminoacideve dhe në shfaqjen e proteinave me veti të reja funksionale. Zëvendësimet ose përsëritjet e nukleotideve në rajonet rregullatore (promotore) të gjeneve mund të kenë një ndikim të rëndësishëm në aktivitetin shprehës të gjeneve. Ndryshimet e trashëguara të gjeneve polimorfike luajnë një rol vendimtar në përcaktimin e profilit unik biokimik të çdo personi, në vlerësimin e predispozicionit të tij trashëgues ndaj sëmundjeve të ndryshme të zakonshme multifaktoriale (multifaktoriale). Studimi i aspekteve mjekësore të HP-së përbën bazën konceptuale dhe metodologjike të mjekësisë parashikuese (shih 1.2.5).

Siç kanë treguar studimet vitet e fundit, zëvendësimet e vetme nukleotide (SNP) dhe përsëritjet e shkurtra mono-, di- dhe trinukleotide janë dominuese, por aspak variantet e vetme të polimorfizmit në gjenomin e njeriut. Kohët e fundit është raportuar se rreth 12% e të gjitha gjeneve njerëzore janë të pranishme në më shumë se dy kopje. Prandaj, dallimet aktuale midis gjenomeve të njerëzve të ndryshëm ka të ngjarë të tejkalojnë ndjeshëm 0.1% të postuluar më parë. Bazuar në këtë, aktualisht besohet se afërsia e gjenomave të palidhura nuk është 99,9%, siç mendohej më parë, por afërsisht e barabartë me rreth 99 0%. Veçanërisht befasues ishte fakti se jo vetëm numri i kopjeve të gjeneve individuale, por edhe fragmente të tëra kromozomesh me madhësi 0,65-1,3 Megabaza (1 Mgb = 10 6 bp) mund të ndryshojnë në gjenom. Vitet e fundit, duke përdorur metodën e hibridizimit gjenomik krahasues në patate të skuqura që përmbajnë sonda të ADN-së që korrespondojnë me të gjithë gjenomin e njeriut, janë marrë të dhëna mahnitëse që vërtetojnë polimorfizmin e gjenomave individuale në fragmente të mëdha (5-20 Mgb) të ADN-së. Ky polimorfizëm quhet variacioni i numrit të kopjeve; kontributi i tij në patologjinë njerëzore aktualisht po studiohet në mënyrë aktive.

Sipas të dhënave moderne, polimorfizmi sasior në gjenomën e njeriut është shumë më i përhapur sesa mendohej më parë; Varianti kryesor cilësor i polimorfizmit janë zëvendësimet e vetme nukleotide - SNP.

1.2.З.1. Projekti ndërkombëtar "Genomi Haploid" (HapMar)

Një rol vendimtar në studimin e polimorfizmit gjenomik i takon projektit ndërkombëtar për studimin e gjenomit haploid njerëzor - "Haploid Map" - HapMap.

Projekti u lançua me iniciativën e Institutit të Kërkimit të Gjenomit Njerëzor (SHBA) në vitin 2002. Projekti u zbatua nga 200 studiues nga 6 vende (SHBA, MB, Kanada, Japoni, Kinë, Nigeri), të cilët formuan Konsorciumin Shkencor. Qëllimi i projektit është të marrë një hartë gjenetike të gjeneratës së ardhshme, e cila duhet të bazohet në shpërndarjen e zëvendësimeve të vetme nukleotide (SNP) në grupin haploid të të gjitha 23 kromozomeve njerëzore.

Thelbi i projektit është që kur analizohet shpërndarjen e SNP-ve tashmë të njohura (SNP) në individë të disa brezave, SNP-të fqinje ose të vendosura afër në ADN-në e një kromozomi trashëgohen në blloqe. Një bllok i tillë SNP është një haplotip - një grup alelik i disa vendndodhjeve të vendosura në të njëjtin kromozom (prandaj emri i projektit HapMar). Në këtë rast, secila prej SNP-ve të hartuara vepron si një shënues molekular i pavarur. Megjithatë, për të krijuar një hartë gjenomike të SNP-ve, është e rëndësishme që lidhja gjenetike midis dy SNP-ve fqinje të jetë shumë e besueshme. Bazuar në lidhjen e shënuesve të tillë SNP me tiparin e studiuar (sëmundje, simptomë), përcaktohen vendet më të mundshme të lokalizimit të gjeneve kandidate, mutacionet (polimorfizmi) i të cilave shoqërohen me një sëmundje të veçantë multifaktoriale. Në mënyrë tipike, disa SNP që janë të lidhura ngushtë me një tipar tashmë të njohur Mendelian zgjidhen për hartografi. SNP të tilla të karakterizuara mirë me një frekuencë të aleleve të rralla prej të paktën 5% quhen SNP shënjuese (tagSNP). Pritet që përfundimisht, nga afërsisht 10 milionë SNP të pranishme në gjenomin e secilit person, vetëm rreth 500,000 etiketa SNP do të zgjidhen gjatë projektit.

Por ky numër është mjaft i mjaftueshëm për të mbuluar të gjithë gjenomin e njeriut me hartën OZ. Natyrisht, ngopja graduale e gjenomit me shënues të tillë molekularë pikësorë, të përshtatshëm për analizë në të gjithë gjenomin, hap perspektiva të mëdha për hartimin e shumë gjeneve ende të panjohura, variantet alelike të të cilave janë të lidhura (të lidhura) me sëmundje të ndryshme serioze.

Faza e parë e projektit NarMar, me vlerë 138 milionë dollarë, përfundoi në tetor 2005. Më shumë se një milion NCD (1,007,329) u gjenotipizuan në 270 përfaqësues të 4 popullatave (90 evropiano-amerikanë, 90 nigerianë, 45 kinezë dhe 45 japonezë). Rezultati i punës ishte një hartë haploide SNP që përmban informacion mbi shpërndarjen dhe frekuencat e SNP-ve të shënjuara në popullatat e studiuara.

Si rezultat i fazës së dytë të projektit HapMap, i cili përfundoi në dhjetor 2006, i njëjti mostër individësh (269 persona) u gjenotipizua për 4,600,000 SNP të tjera. Deri më sot, harta gjenetike e gjeneratës së ardhshme (NaM) përmban tashmë informacione për më shumë se 5.5 milionë NCD. Në versionin e tij përfundimtar, i cili, duke pasur parasysh shpejtësinë gjithnjë në rritje të hartës SNP, do të bëhet i disponueshëm në të ardhmen e afërt, do të ketë informacion për 9,000,000 SNP të grupit haploid. Falë HapMar, i cili përfshin jo vetëm SNP-të e gjeneve tashmë të hartuara me fenotipe të njohura, por edhe SNP-të e gjeneve ende të paidentifikuara, shkencëtarët kanë në duart e tyre një navigues të fuqishëm universal të nevojshëm për një analizë të thellë të gjenomit të çdo individi, për hartëzimi i shpejtë dhe efikas i gjeneve, variantet alelike të të cilave predispozojnë për sëmundje të ndryshme multifaktoriale, për të kryer studime në shkallë të gjerë mbi gjenetikën e popullatës njerëzore, farmakogjenetikën dhe mjekësinë individuale.

Sipas Francis Collins, drejtor i Institutit Kombëtar të Kërkimeve të Gjenomit Njerëzor (SHBA): “Tashmë kur diskutoja Programin e Gjenomit Njerëzor 20 vjet më parë, ëndërroja për një kohë kur qasja gjenomike do të bëhej një mjet për diagnostikimin, trajtimin dhe parandalimin e sëmundjeve të rënda. sëmundjet që prekin njerëzit e sëmurë po i mbizotërojnë spitalet, klinikat dhe zyrat e mjekëve tanë. Sukses

Projekti NarMar na lejon të bëjmë një hap serioz drejt kësaj ëndrre sot” (http://www.the-scientist.com/2006/2/1/46/1/).

Në të vërtetë, duke përdorur teknikën HapMar, ishte e mundur të hartohej me shpejtësi gjenit përgjegjës për degjenerimin makular, të identifikohej gjenin kryesor dhe disa shënues të gjeneve të sëmundjeve të zemrës, të identifikoheshin rajonet e kromozomeve dhe të gjenin gjenet që lidhen me osteoporozën, astmën bronkiale, tipin 1 dhe tipin 2. diabetit, si dhe me kancerin e prostatës. Duke përdorur teknologjinë HapMar, është e mundur jo vetëm të kryhet ekzaminimi i gjerë i gjenomit, por edhe të studiohen pjesë individuale të gjenomit (fragmente kromozomesh) dhe madje edhe gjenet kandidate. Kombinimi i teknologjisë Nar-Mar me aftësitë e çipave të ADN-së të hibridizimit me rezolucion të lartë dhe një program kompjuterik të posaçëm bëri të disponueshëm ekzaminimin e asociacionit në të gjithë gjenomin dhe bëri një revolucion të vërtetë në mjekësinë parashikuese në drejtim të identifikimit efektiv të gjeneve të ndjeshmërisë ndaj MD-ve të ndryshëm (shih Kapitujt 8 dhe 9).

Duke marrë parasysh se polimorfizmi gjenetik nuk është aspak i kufizuar në OCD dhe variacionet molekulare të gjenomit janë shumë më të ndryshme, shkencëtarët dhe botuesit e revistës shkencore Human Mutation Richard Cotton (Australi) dhe Haig Kazazian (SHBA) iniciuan Projektin Human Variom, qëllimi i së cilës është krijimi i një të dhënave universale bankare, e cila përfshin informacion jo vetëm mbi mutacionet që çojnë në sëmundje të ndryshme monogjenike, por edhe mbi polimorfizmat që predispozojnë për sëmundje multifaktoriale - http://www.humanvariomeproject.org/index.php?p = Lajme . Duke marrë parasysh kufijtë mjaft konvencionalë midis "polimorfizmit" dhe "mutacioneve", krijimi i një biblioteke të tillë universale të variacioneve të gjenomit mund të mirëpritet.

Fatkeqësisht, duhet të pranojmë se, nëse në rastin e projektit të Gjenomit Njerëzor në Rusi u bënë ende disa përpjekje për të marrë pjesë në kërkime të përbashkëta, atëherë në zbatimin e projektit ndërkombëtar NarMar, shkencëtarët vendas praktikisht nuk ishin të përfshirë. Rrjedhimisht, përdorimi i teknologjisë së shqyrtimit të gjenomit SNP në Rusi në mungesë të harduerit dhe softuerit të nevojshëm është shumë problematik.Ndërkohë, duke marrë parasysh karakteristikat e popullatës së polimorfizmit gjenetik, futja e teknologjisë GWAS në Rusi është absolutisht e nevojshme (shih Kapitullin 9 ).

Me keqardhje të thellë duhet të konstatojmë se hendeku tashmë ekzistues kolosal midis shkencës vendase dhe asaj të përparuar botërore në fushën e studimit të gjenomit njerëzor do të rritet me shpejtësi vetëm pas përfundimit të programit NarMar.

1.2.З.2. Projekte të reja për të studiuar gjenomin njerëzor

Projekti NarMar është larg nga i vetmi, megjithëse është më i avancuari në kërkimin e organizimit strukturor dhe funksional të gjenomit njerëzor në kohën tonë. Një tjetër projekt ndërkombëtar është ENCODE “Enciklopedia e Elementeve të ADN-së”, iniciuar nga Instituti Kombëtar i Kërkimit të Gjenomit Njerëzor (NIHGR). Qëllimi i tij është të identifikojë dhe hartojë me saktësi të gjitha gjenet që sintetizojnë proteinat dhe elementët funksionalisht të rëndësishëm të gjenomit njerëzor. Si një studim pilot, projekti synon të renditë në mënyrë të përsëritur dhe të studiojë në detaje një fragment gjenomi që matë deri në 1% të gjatësisë totale të ADN-së. Kandidati më i mundshëm është një rajon gjenomik prej rreth 30 Megabaze (milion bp) në krahun e shkurtër të kromozomit 6. Pikërisht aty ndodhet lokusi HLA, i cili është shumë kompleks në aspektin strukturor dhe funksional dhe është përgjegjës për sintezën e antigjeneve të histokompatibilitetit. , ndodhet. Është planifikuar të sekuencohet rajoni HLA në 100 pacientë me sëmundje autoimune (lupus eritematoz sistemik, diabeti i tipit 1, skleroza e shumëfishtë, astma bronkiale, etj.) dhe në 100 donatorë të shëndetshëm somatikisht për të kuptuar natyrën molekulare të veçorive të gjeneve në këto patologjive. Në mënyrë të ngjashme, pritet të identifikohen gjenet kandidate në lokuse që shfaqin një lidhje jo të rastësishme me sëmundje të shpeshta të rënda të një natyre multifaktoriale. Rezultatet e projektit ENCODE tashmë janë publikuar pjesërisht, megjithatë, vendndodhja HLA nuk është përfshirë në të.

Një projekt tjetër - NIHGR "Chemical Genomics" - synon të krijojë një bibliotekë të aksesueshme për publikun e substancave kimike, kryesisht komponime organike, të përshtatshme për studimin e rrugëve kryesore metabolike të trupit, duke ndërvepruar drejtpërdrejt me gjenomin dhe premtuese për krijimin e barnave të reja.

Projekti Genome to Life fokusohet në veçoritë metabolike dhe organizimin e gjenomave të organizmave njëqelizorë që janë patogjenë për njerëzit. Supozohet se rezultati i zbatimit të tij do të jenë modele të kompjuterizuara të reagimit të mikrobeve ndaj ndikimeve të jashtme. Hulumtimi do të fokusohet në katër fusha kryesore: proteinat bakteriale, mekanizmat rregullues të funksionit të gjeneve, shoqatat mikrobike (simbioza), ndërveprimi me trupin e njeriut (www.genomestolife.org).

Së fundi, organizata kryesore për financimin e projekteve shkencore në MB, Wellcome Trust, ka krijuar Konsorciumin Strukturor Gjenomik. Qëllimi i tij është të përdorë të dhëna nga studimi i gjenomit njerëzor për të rritur efikasitetin e kërkimit dhe sintezës së barnave të reja të synuara.

Projekti i Gjenomit Mjedisor, i cili po zhvillohet në SHBA dhe Evropën Perëndimore, është gjithashtu i lidhur drejtpërdrejt me mjekësinë parashikuese dhe farmakogjenetikën. Disa detaje të këtij projekti do të diskutohen në kapitullin vijues.