BAR-et janë ilaçe antihipertensive mjaftueshëm të studiuara, por efektive. Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II

Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II: perspektiva të reja për përdorim klinik

I. G. Bereznyakov
Akademia Mjekësore e Arsimit Pasuniversitar në Kharkov

Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II (ARA II) u futën në praktikën klinike në fillim të viteve '90 të shekullit të kaluar. Tashmë në vitin 1997 në SHBA ata u përfshinë në listën e barnave kryesore antihipertensive. Pas 2 vitesh, Organizata Botërore e Shëndetësisë (OBSH) dhe Shoqata Ndërkombëtare për Studimin e Hipertensionit (ISH) iu bashkuan mendimit të ekspertëve amerikanë. Lista e indikacioneve për përdorimin e ARA II vazhdon të zgjerohet. Në vitin 2001, FDA (Administrata Amerikane e Ushqimit dhe Barnave) miratoi përdorimin e losartanit për të ngadalësuar fillimin e dështimit kronik të veshkave në fazën përfundimtare dhe valsartanit në pacientët me dështim kronik të zemrës (në rast të intolerancës ndaj frenuesve të enzimës konvertuese të angiotenzinës). 4 barna të këtij grupi janë regjistruar në Ukrainë, dhe ky, me sa duket, nuk është kufiri. Kështu, ka çdo arsye për t'i parë ato nga afër.

Sistemi renin-angiotensin (RAS)

RAS merr pjesë aktive në rregullimin e presionit të gjakut (BP). Elementi kyç i këtij sistemi është angiotensina II (A II), e cila formohet nga angiotensina I joaktive apo edhe angiotensinogeni nën veprimin e enzimave të ndryshme (skema). Efektet kryesore të A II kanë për qëllim rritjen e presionit të gjakut. Ka një efekt të drejtpërdrejtë vazokonstriktor, stimulon aktivitetin e sistemit simpatik-adrenal, rrit ndjeshmërinë e qelizave të muskujve të lëmuar të enëve të gjakut ndaj katekolaminave qarkulluese, stimulon prodhimin e aldosteronit (mineralokortikoidi më i fuqishëm) dhe nxit mbajtjen e joneve të natriumit në trupi. Zbulimi i enzimës konvertuese të angiotenzinës (ACE), nën ndikimin e së cilës A II formohet në plazmën e gjakut nga angiotensina I joaktive, bëri të mundur identifikimin e një objektivi të ri për veprimin farmakologjik. Kështu u shfaqën frenuesit ACE, të cilët shënuan përparim të dukshëm në trajtimin jo vetëm të hipertensionit arterial, por edhe të insuficiencës kronike të zemrës, nefropatisë diabetike dhe jodiabetike dhe shumë sëmundjeve të tjera. Sidoqoftë, përdorimi i frenuesve ACE nuk lejoi arritjen e një bllokimi të plotë të formimit A II në trup. Shumë shpejt u bë e qartë se ajo formohet jo vetëm në gjak nën ndikimin e ACE, por edhe në inde, nën ndikimin e enzimave të tjera. Gjatë studimit të efekteve të A II, u konstatua se në organe dhe inde lidhet me receptorë specifikë, dhe të gjitha efektet kryesore shtypëse (rritja e presionit të gjakut) realizohen përmes lidhjes me receptorët e tipit 1 (AT1).

Aktualisht, janë përshkruar edhe 3 lloje të tjera receptorësh, por funksionet e tyre mbeten për t'u studiuar. Në veçanti, stimulimi i receptorëve të tipit 2 (AT2) shkakton një sërë efektesh që janë të kundërta me ato që zhvillohen kur stimulohen receptorët e tipit 1. Kështu, krijimi i barnave që bllokojnë receptorët AT1 përfaqëson një alternativë tërheqëse për frenuesit ACE, pasi bën të mundur shtypjen e efekteve negative të A II, pavarësisht nëse ai formohet në gjak ose në inde. Mundësi të tjera hapen me stimulimin e njëkohshëm të receptorëve AT2. Përveç kësaj, frenuesit ACE zgjasin qarkullimin e bradikininës në gjak, gjë që shoqërohet me disa efekte anësore gjatë përdorimit të këtyre barnave, veçanërisht kollën e thatë. Bllokada specifike e receptorëve AT1 nuk ndikon në metabolizmin e bradikininës në trup, gjë që bën të mundur parashikimin e tolerancës më të mirë të barnave të tilla. Sa më sipër shërbeu si një bazë teorike për zhvillimin dhe zbatimin e ARA II specifike në praktikën klinike.

ARA II: karakteristikat krahasuese

Në bazë të strukturës së tyre kimike, dallohen ARA II të mëposhtme:

• bifeniltetrazole (losartan, irbesartan, candesartan);
• tetrazole jo-bifenil (telmisartan, eprosartan);
• komponimet johetorociklike (valsartan).

Losartan (cozaar) dhe candesartan janë prodroga (d.m.th., ato shndërrohen në komponime aktive drejtpërdrejt në trupin e njeriut). Gjatë metabolizmit të të dy barnave, formohen substanca me aktivitet farmakologjik. Ndryshe nga losartan dhe candesartan, valsartan (Diovan) fillimisht ka aktivitet farmakologjik dhe nuk ka metabolite aktive. Përveç kësaj, valsartan është një antagonist jo konkurrues (i pakapërcyeshëm) A II dhe ka afinitetin më të lartë për receptorët AT1. Kjo do të thotë që përqendrimet e larta të A II nuk janë në gjendje të zhvendosin valsartanin nga vendet e lidhjes me receptorët AT1 dhe stimulimi i receptorëve AT2 të zhbllokuar duke qarkulluar A II mund të shkaktojë efekte shtesë pozitive.

Përdorimi i ARA II për hipertensionin arterial

Studimet epidemiologjike tregojnë se hipertensioni arterial (AH) është regjistruar në 15-30% të popullsisë së rritur të planetit. Ka disa dallime gjeografike në prevalencën e kësaj sëmundjeje. Kështu, në disa vende afrikane, nivele të larta të presionit të gjakut zbulohen në 6% të popullsisë së rritur, ndërsa në vendet skandinave kjo shifër është 5-6 herë më e lartë. Në vitin 2000, 7,645,306 pacientë me hipertension u regjistruan në Ukrainë, që është rreth 18.8% e popullsisë së rritur. Në të njëjtën kohë, prevalenca e hipertensionit në Ukrainë u rrit me 40% në krahasim me 1997 dhe me 18% në krahasim me 1999.

Në rekomandimet e Komitetit të Ekspertëve të OBSH-së dhe Institutit Ndërkombëtar të Higjienës (1999) për diagnostikimin dhe trajtimin e hipertensionit, 6 klasa të barnave antihipertensive u renditën si barna të linjës së parë: diuretikët, β-bllokuesit, antagonistët e kalciumit, frenuesit ACE, α-bllokuesit dhe ARB II. Supozohej se të gjithë kanë një aftësi të barabartë për të ulur presionin e gjakut dhe për të parandaluar shfaqjen e komplikimeve kardiovaskulare të hipertensionit. Studimet klinike të përfunduara në atë kohë treguan se as antagonistët e kalciumit dhe as frenuesit ACE nuk janë inferiorë ndaj diuretikëve dhe β-bllokuesve (por nuk janë superiorë ndaj tyre) në aftësinë e tyre për të reduktuar rrezikun e vdekjes nga shkaqe kardiovaskulare dhe shfaqjen e sëmundjeve të rënda kardiovaskulare në. pacientët me hipertension, sëmundjet vaskulare (si infarkti i miokardit dhe infarkti). Diuretikët dhe β-bllokuesit u zgjodhën si krahasues, sepse përfitimet e tyre në hipertension janë demonstruar bindshëm në prova klinike të mëdha dhe të dizajnuara mirë.

Në vitin 2000, u ngritën dyshimet e para për "barazinë" e të gjashtë klasave të barnave kryesore antihipertensive. Studimi në shkallë të gjerë ALLHAT (emri i tij përkthehet si një studim i trajtimit antihipertensiv dhe uljes së lipideve për të parandaluar sulmet në zemër) përfshiu 42 mijë pacientë me hipertension me rrezik të lartë të sëmundjeve kardiovaskulare. Objektivi kryesor i këtij studimi ishte të përcaktonte nëse antagonistët e kalciumit (amlodipina), frenuesit ACE (lizinopril) dhe α1-bllokuesit (doxazosin) reduktojnë sëmundshmërinë dhe vdekshmërinë kardiovaskulare në krahasim me një diuretik (klortalidoni). Në vitin 2000, studimi u ndërpre herët në grupin e pacientëve që merrnin doxazosin. Në atë kohë në këtë grup ishin nën vëzhgim 9067 pacientë. Kur krahasohen rezultatet e trajtimit, hipertensioni në pacientët që marrin doxazosin dhe në pacientët që marrin klortalidone (15,268 persona), u vërtetua efektiviteti i barabartë antihipertensiv i të dy ilaçeve. Në veçanti, presioni sistolik i gjakut u ul përkatësisht në 137 dhe 134 mmHg. Art. (dallimet nuk janë statistikisht të rëndësishme). Megjithatë, në grupin e pacientëve që merrnin doxazosin, sëmundshmëria kardiovaskulare dhe vdekshmëria ishin 25% më të larta (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

Në mars të këtij viti, u publikuan rezultatet e studimit LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduktimi në studimin e hipertensionit), i cili, me sa duket, do të shkaktojë një rishikim serioz të ideve moderne për rolin e klasave të ndryshme të barnave antihipertensive në trajtimin e hipertensionit. Ky studim ishte i pari që tregoi se ARB II (losartan) është superior ndaj β-bllokuesve (atenolol) në aftësinë e tij për të parandaluar sëmundshmërinë kardiovaskulare dhe vdekshmërinë në pacientët me hipertension. Deri më sot, nuk ka asnjë provë të këtij lloji për asnjë klasë të barnave antihipertensive.

Studimi LIFE përfshiu 9193 pacientë me hipertension të moshës 55-80 vjeç me presion ulur 160-200/95-115 mm Hg. Art. Një kusht i detyrueshëm për përfshirje ishte prania e shenjave të hipertrofisë së ventrikulit të majtë në EKG, domethënë të gjithë pacientët ishin në rrezik të shtuar të rezultateve negative. Losartan u përshkrua në një dozë prej 50-100 mg / ditë. dhe, nëse është e nevojshme, kombinohet me hidroklorotiazid në 12,5-25 mg/ditë. Ilaçi krahasues, atenolol, u përdor gjithashtu në 50-100 mg/ditë. Nëse është e nevojshme, hidroklorotiazidi i shtohet atij në një dozë prej 12,5-25 mg / ditë. Të gjitha barnat përshkruheshin një herë në ditë. Kohëzgjatja e ndjekjes ishte mesatarisht 4,8 ± 0,9 vjet.

Qëllimi i studimit ishte krahasimi i sëmundshmërisë dhe vdekshmërisë kardiovaskulare (vdekje nga shkaqe kardiovaskulare + infarkt miokardi + goditje në tru) në grupet e pacientëve që merrnin losartan dhe atenolol.

Në grupin e pacientëve që merrnin losartan, u gjet një reduktim i ndjeshëm i sëmundshmërisë dhe vdekshmërisë kardiovaskulare në krahasim me grupin e pacientëve që merrnin atenolol. Ky reduktim u arrit kryesisht për shkak të uljes së numrit të goditjeve. Për më tepër, incidenca e diabetit mellitus të sapo diagnostikuar në grupin e losartanit ishte 25% më e ulët dhe tolerueshmëria e losartanit ishte dukshëm më e mirë se atenololi.

Nëse rezultatet e marra konfirmohen në studime të tjera krahasuese të ARA II me barna antihipertensive të klasave të tjera, strategjia dhe taktikat e trajtimit të hipertensionit do të rishikohen rrënjësisht. Një studim i tillë në veçanti është VALUE, i cili krahasoi valsartanin me amlodipinën në 15,320 pacientë me hipertension me rrezik të lartë. Përfundimi i këtij studimi pritet në vitin 2004.

Një avantazh tjetër i APA II është efekti i tij i dobishëm në funksionin seksual. Deri më sot, është vërtetuar bindshëm se prevalenca e problemeve seksuale tek meshkujt me hipertension të patrajtuar është dukshëm më e lartë se tek meshkujt me vlera normale të presionit të gjakut. Për më tepër, rreziku i mosfunksionimit seksual rritet gjatë trajtimit me diuretikë, simpatolitikë qendrorë (metildopa, klonidinë) dhe beta-bllokues (veçanërisht ata jo selektivë). Studimet krahasuese të valsartanit dhe losartanit me β-bllokuesit treguan se ARA II nuk shkakton përkeqësim të funksionit seksual, ndryshe nga barnat krahasuese dhe diferencat arrijnë një rëndësi statistikore. Për më tepër, valsartani nuk ndryshon nga placebo në aftësinë e tij për të ndikuar në funksionin seksual.

Përdorimi i ARA II në diabetin mellitus

Diabeti mellitus me të drejtë mund të konsiderohet një sëmundje kardiovaskulare. Prania e diabetit mellitus tip II rrit rrezikun e sëmundjes së arterieve koronare me 2-3 herë tek meshkujt dhe 4-5 herë tek femrat. Diabeti mellitus rrit rrezikun e pasojave negative (vdekje, infarkt miokardi, ripranim brenda 1 viti) në sindromën koronare akute me gati 5 herë. Rreziku i vdekjes në pacientët diabetikë që nuk kanë pasur infarkt miokardi nuk është i ndryshëm nga ai i pacientëve që kanë pasur një infarkt miokardi, por nuk kanë diabet. Përqindja e komplikimeve makrovaskulare (kryesisht infarkti i miokardit dhe goditjet në tru) në strukturën e vdekshmërisë në pacientët me diabet mellitus tip II arrin në 65%.

Një nga ndërlikimet e rënda dhe të vazhdueshme të diabetit mellitus është nefropatia diabetike. Studimet e kryera në vitet e kaluara kanë demonstruar bindshëm aftësinë e frenuesve ACE për të ngadalësuar fillimin e insuficiencës kronike renale në fazën e fundit në pacientët me nefropati diabetike. Në vitin 2001, u publikuan rezultatet e studimit RENAAL, i cili përfshinte 1513 pacientë me diabet mellitus tip II të moshës 31-70 vjeç, të cilët kishin albuminuri (humbje urinare prej më shumë se 300 mg/ditë proteina) dhe funksion të dëmtuar të veshkave. 751 persona morën losartan 50-100 mg/ditë, 762 pacientë morën placebo. Kohëzgjatja mesatare e ndjekjes ishte 3.5 vjet.Gjatë kësaj kohe, incidenca e dështimit kronik të veshkave në fazën përfundimtare në grupin e trajtimit aktiv ishte 28% më e ulët. Me sa duket, aftësia për të ngadalësuar fillimin e dështimit kronik të veshkave në fazën përfundimtare është një veti e natyrshme në të gjithë ARA II, pasi rezultate të përafërta me ato të arritura në RENAAL janë marrë edhe në studimet MARVAL (me valsartan), IDNT (me irbesartan) dhe të tjerët.

Përdorimi i ARA II në dështimin kronik të zemrës

Dështimi kronik i zemrës (CHF) është një problem klinik shumë serioz, kryesisht për shkak të prognozës jashtëzakonisht të dobët. Kështu, vdekshmëria brenda 5 viteve në prani të CHF është 26-75%, dhe 34% e pacientëve me CHF vdesin për shkak të një goditjeje ose infarkti të miokardit.

Studimet e ARA II në CHF të kryera para vitit të kaluar ishin relativisht të pasuksesshme. Në veçanti, studimi ELITE II, i krijuar për të vërtetuar epërsinë e losartanit ndaj frenuesit ACE captopril, nuk arriti të konfirmonte këtë hipotezë. Studimi RESOLVD, i cili krahasoi candesartan me enalapril, u ndërpre gjithashtu herët për shkak të vdekshmërisë më të lartë në grupet e pacientëve që merrnin candesartan dhe veçanërisht kombinimit të këtij ilaçi me enalapril.

Në këtë drejtim, studimi Val-HeFT meriton vëmendje të veçantë, i cili përfshiu 5010 pacientë me CHF të klasës funksionale II–IV sipas klasifikimit të Shoqatës së Zemrës së Nju Jorkut. Të gjithë pacientët morën terapi moderne dhe efektive për CHF (frenuesit ACE - më shumë se 90% e pacientëve, β-bllokuesit - rreth një e treta). Shtimi i valsartanit në këtë terapi krahasuar me placebo çoi në një ulje të numrit të shtrimeve në spital për shkak të përkeqësimit të CHF, një përmirësim të cilësisë së jetës dhe simptomave objektive (gulçim, fishkëllimë në mushkëri, etj.). Një efekt veçanërisht domethënës u arrit në ata pacientë që morën ose një frenues ACE, një β-bllokues ose nuk morën asnjë nga këto barna. Në të njëjtën kohë, shtimi i valsartanit te pacientët që merrnin si një frenues ACE ashtu edhe një β-bllokues çoi në një përkeqësim të sëmundjes. Rezultatet e marra lejuan FDA-në të miratojë përdorimin e valsartanit në pacientët me CHF që nuk marrin frenues ACE (për shembull, për shkak të efekteve anësore - kollë, angioedema, etj.).

konkluzioni

Provat e grumbulluara deri më sot sugjerojnë se antagonistët e receptorit të angiotenzinës II nuk janë vetëm një alternativë e sigurt për frenuesit ACE në trajtimin e hipertensionit arterial. ARA II mund të përdoret me sukses në vend të frenuesve ACE (ose së bashku me ta) në trajtimin e dështimit kronik të zemrës (valsartan), për të ngadalësuar fillimin e insuficiencës kronike renale në fazën e fundit (losartan) dhe në hipertension, ato ndoshta janë klasa më efektive e barnave antihipertensive për reduktimin e sëmundshmërisë dhe vdekshmërisë kardiovaskulare.

Letërsia

1. Sirenko Yu. M. Hipertension arterial 2002.- Kiev: Morion, 2002
2. Dahlхf B. et al. Morbiditeti kardiovaskular dhe vdekshmëria në Intervenimin Losartan për Reduktimin e Pikës Fundore në studimin e hipertensionit (LIFE): një provë e rastësishme kundër atenololit. Lancet 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Aktiviteti seksual në meshkujt hipertensivë të trajtuar me valsartan ose karvedilol: një studim i kryqëzuar. Jam. J. Hipertens. 2001; 14 (1): 27–31
4. Shoqata Amerikane e Diabetit. Diabeti 1996 Statistikat vitale. Çikago: Am. Diab. Ass., 1996, 29.
5. Cohn J.N., Tognoni G. Një provë e rastësishme e valsartanit të bllokuesit të receptorit angiotensin në dështimin kronik të zemrës. N.Engl. J. Med. 2001; 345(23):1667–75.

Aktualisht, dy lloje të receptorëve për angiotensin II, të cilët kryejnë funksione të ndryshme, janë më të studiuarit - receptorët e angiotenzinës-1 dhe -2.

Receptorët e angiotenzinës-1 lokalizohen në murin vaskular, gjëndrat mbiveshkore dhe mëlçinë.

Efektet e ndërmjetësuara nga receptori i angiotenzinës-1 :
• Vazokonstriksion.
• Stimulimi i sintezës dhe sekretimit të aldosteronit.
• Riabsorbimi tubular i natriumit.
• Ulje e qarkullimit të gjakut në veshka.
• Përhapja e qelizave të muskujve të lëmuar.
• Hipertrofia e muskujve të zemrës.
• Rritja e çlirimit të norepinefrinës.
• Stimulimi i çlirimit të vazopresinës.
• Frenimi i formimit të reninës.

Receptorët e angiotenzinës-2 janë të pranishëm në sistemin nervor qendror, endotelin vaskular, gjëndrat mbiveshkore, organet riprodhuese (vezore, mitër). Numri i receptorëve të angiotenzinës-2 në inde nuk është konstant: numri i tyre rritet ndjeshëm me dëmtimin e indeve dhe aktivizimin e proceseve riparuese.

Efektet e ndërmjetësuara nga receptori i angiotenzinës-2 :
• Vazodilimi.
• Veprim natriuretik.
• Çlirimi i NO dhe prostaciklinës.
• Efekt antiproliferativ.
• Stimulimi i apoptozës.

Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II karakterizohen nga një shkallë e lartë selektiviteti për receptorët e angiotenzinës-1 (raporti i treguesve të selektivitetit për receptorët e angiotenzinës-1 dhe -2 është 10,000-30,000:1). Barnat e këtij grupi bllokojnë receptorët e angiotensin-1.

Si rezultat, me përdorimin e antagonistëve të receptorit të angiotenzinës II, nivelet e angiotenzinës II rriten dhe vërehet stimulimi i receptorëve të angiotenzinës-2.

Nga struktura kimike Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II mund të ndahen në 4 grupe:

• Derivatet e bifenil tetrazolit (losartan, candesartan, irbesartan).
• Derivatet jo-bifenil tetrazole (telmisartan).
• Jo-tetrazole jo-bifenil (eprosartan).
• Derivatet joheterociklike (valsartan).

Shumica e barnave në këtë grup (për shembull, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan) janë antagonistë jo konkurrues të receptorit të angiotenzinës II. Eprosartan është i vetmi antagonist konkurrues, efekti i të cilit mposhtet nga nivelet e larta të angiotenzinës II në gjak.

Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II kanë efekte hipotensive, antiproliferative dhe natriuretike .

Mekanizmi efekt hipotensiv Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II duhet të eliminojnë vazokonstriksionin e shkaktuar nga angiotensin II, të zvogëlojnë tonin e sistemit simpatik-adrenal dhe të rrisin sekretimin e natriumit. Pothuajse të gjitha barnat e këtij grupi shfaqin një efekt hipotensiv kur merren një herë në ditë dhe ju lejojnë të kontrolloni presionin e gjakut për 24 orë.

Kështu, fillimi i efektit hipotensiv të valsartanit vërehet brenda 2 orësh, maksimumi 4-6 orë pas administrimit oral. Pas marrjes së barit, efekti antihipertensiv vazhdon për më shumë se 24 orë.Efekti maksimal terapeutik zhvillohet pas 2-4 javësh. që nga fillimi i trajtimit dhe vazhdon me terapi afatgjatë.

Fillimi i efektit antihipertensiv të candesartan pas marrjes së dozës së parë zhvillohet brenda 2 orëve.Gjatë terapisë së vazhdueshme me ilaçin në një dozë fikse, reduktimi maksimal i presionit të gjakut zakonisht arrihet brenda 4 javësh dhe mbahet më tej gjatë trajtimit.

Kur merrni telmisartan, efekti maksimal hipotensiv zakonisht arrihet 4-8 javë pas fillimit të trajtimit.

Farmakologjikisht, antagonistët e receptorit të angiotenzinës II ndryshojnë në shkallën e tyre të afinitetit për receptorët e angiotenzinës, gjë që ndikon në kohëzgjatjen e veprimit të tyre. Pra, për losartan ky tregues është afërsisht 12 orë, për valsartan - rreth 24 orë, për telmisartan - më shumë se 24 orë.

Efekt antiproliferativ Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II përcaktojnë efektet organoprotektive (kardio- dhe renoprotektive) të këtyre barnave.

Efekti kardioprotektiv realizohet me regresion të hipertrofisë së miokardit dhe hiperplazisë së muskujve të murit vaskular, si dhe me përmirësimin e gjendjes funksionale të endotelit vaskular.

Efekti rinoprotektiv i ushtruar në veshka nga barnat e këtij grupi është i afërt me atë të ACE inhibitorëve, por vërehen disa dallime. Kështu, antagonistët e receptorit të angiotenzinës II, ndryshe nga frenuesit ACE, kanë një efekt më pak të theksuar në tonin e arteriolave ​​eferente, rrisin rrjedhën e gjakut në veshka dhe nuk ndikojnë në shkallën e filtrimit glomerular.

Tek kryesore dallimet në farmakodinamikë Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II dhe frenuesit ACE përfshijnë:

• Kur përshkruhen antagonistët e receptorit të angiotenzinës II, vërehet një eliminim më i theksuar i efekteve biologjike të angiotenzinës II në inde sesa kur përdoren frenuesit ACE.
• Efekti stimulues i angiotensin II në receptorët e angiotensin-2 rrit efektet vazodilatuese dhe antiproliferative të antagonistëve të receptorit të angiotenzinës II.
• Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II kanë një efekt më të butë në hemodinamikën renale sesa me përdorimin e frenuesve ACE.
• Kur përshkruhen antagonistët e receptorit të angiotenzinës II, nuk ka efekte të padëshiruara të lidhura me aktivizimin e sistemit kinin.

Efekti rinoprotektiv i barnave të këtij grupi manifestohet edhe me ulje të mikroalbuminurisë në pacientët me hipertension arterial dhe nefropati diabetike.

Efektet renoprotektive të antagonistëve të receptorit të angiotenzinës II vërehen kur ato përdoren në doza më të ulëta se ato që prodhojnë një efekt hipotensiv. Kjo mund të ketë rëndësi klinike shtesë në pacientët me insuficiencë renale të rëndë kronike ose dështim të zemrës.

Veprim natriuretik Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II shoqërohen me bllokimin e receptorëve të angiotenzinës-1, të cilët rregullojnë reabsorbimin e natriumit në tubulat distale të veshkave. Prandaj, me përdorimin e barnave të këtij grupi, sekretimi i natriumit në urinë rritet.

Ndjekja e një diete të ulët në kripë natriumi fuqizon efektet renale dhe neurohumorale të antagonistëve të receptorit të angiotenzinës II: niveli i aldosteronit zvogëlohet ndjeshëm, përmbajtja e reninës në plazmë rritet dhe stimulimi i natriurezës vërehet në sfondin e një shkalle të pandryshuar të filtrimit glomerular. . Me rritjen e marrjes së kripës së tryezës në trup, këto efekte dobësohen.

Parametrat farmakokinetikë të antagonistëve të receptorit të angiotenzinës II ndërmjetësohen nga lipofiliteti i këtyre barnave. Losartani është më hidrofili dhe telmisartani është më lipofili ndër medikamentet e këtij grupi.

Në varësi të lipofilitetit, vëllimi i shpërndarjes së antagonistëve të receptorit të angiotenzinës II ndryshon. Telmisartani ka normën më të lartë.

Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II ndryshojnë në karakteristikat e tyre farmakokinetike: biodisponueshmëria, gjysma e jetës, metabolizmi.

Valsartan, losartan, eprosartan karakterizohen nga biodisponibilitet i ulët dhe i ndryshueshëm (10-35%). Gjenerata e fundit e antagonistëve të receptorit të angiotenzinës II (candesartan, telmisartan) kanë biodisponibilitet më të lartë (50-80%).

Pas administrimit oral të barnave antagoniste të receptorit të angiotenzinës II, përqendrimet maksimale të këtyre barnave në gjak arrihen pas 2 orësh. Me përdorim afatgjatë të rregullt, përqendrimi në gjendje të qëndrueshme ose ekuilibër vendoset pas 5-7 ditësh.

Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II karakterizohen nga një shkallë e lartë e lidhjes me proteinat e plazmës (më shumë se 90%), kryesisht me albuminën, pjesërisht me glikoproteinën α1-acid, γ-globulinën dhe lipoproteinat. Megjithatë, lidhja e fortë me proteinat nuk ndikon në pastrimin e plazmës dhe vëllimin e shpërndarjes së barnave në këtë grup.

Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II kanë një gjysmë jetë të gjatë - nga 9 deri në 24 orë. Për shkak të këtyre veçorive, frekuenca e administrimit të barnave në këtë grup është 1 herë / ditë.

Barnat e këtij grupi i nënshtrohen metabolizmit të pjesshëm (më pak se 20%) në mëlçi nën veprimin e glukuronil transferazës ose në sistemin mikrozomal të mëlçisë që përfshin citokrom P450. Ky i fundit është i përfshirë në metabolizmin e losartanit, irbesartanit dhe candesartanit.

Rruga e eliminimit të antagonistëve të receptorit të angiotenzinës II është kryesisht ekstrarenale - më shumë se 70% e dozës. Më pak se 30% e dozës ekskretohet nga veshkat.

Parametrat farmakokinetikë të antagonistëve të receptorit të angiotenzinës II

Një drogë	Biodisponueshmëria (%)	Lidhja e proteinave të plazmës (%)	Përqendrimi maksimal (h)	Gjysma e jetës (h)	Vëllimi i shpërndarjes (l)	ekskretimi (%)
						Hepatike	Renal
Valsartani	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Irbesartan	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Më shumë se 75	20
Candesartan	42	Mbi 99	4	9	10	68	33
Losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Telmisartan	42-58	Më shumë se 98	0,5-1	24	500	Më shumë se 98	Më pak se 1
Eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

Në pacientët me dëmtim të rëndë të mëlçisë, mund të vërehet një rritje e disponueshmërisë bio, përqendrimit maksimal dhe zonës nën kurbën e përqendrimit-kohë (AUC) të losartanit, valsartanit dhe telmisartanit.

Barnat e nëngrupit përjashtuar. Ndez

Përshkrim

Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II, ose bllokuesit e receptorit AT 1, janë një nga grupet e reja të barnave antihipertensive. Ai kombinon barna që modulojnë funksionimin e sistemit renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) përmes ndërveprimit me receptorët e angiotenzinës.

RAAS luan një rol të rëndësishëm në rregullimin e presionit të gjakut, patogjenezën e hipertensionit arterial dhe dështimit kronik të zemrës (CHF), si dhe në një sërë sëmundjesh të tjera. Angiotensinat (nga angio- vaskulare dhe tensioni- tension) - peptide të formuara në trup nga angiotensinogeni, i cili është një glikoproteinë (alfa 2 globulinë) e plazmës së gjakut e sintetizuar në mëlçi. Nën ndikimin e reninës (një enzimë e formuar në aparatin jukstaglomerular të veshkave), polipeptidi i angiotenzinogjenit, i cili nuk ka aktivitet shtypës, hidrolizohet, duke formuar angiotensin I, një dekapeptid biologjikisht joaktiv që i nënshtrohet lehtësisht transformimeve të mëtejshme. Nën ndikimin e enzimës konvertuese të angiotenzinës (ACE), e formuar në mushkëri, angiotensina I shndërrohet në një oktapeptid - angiotensin II, e cila është një përbërës shtypës endogjen shumë aktiv.

Angiotensin II është peptidi kryesor efektiv i RAAS. Ka një efekt të fortë vazokonstriktor, rrit rezistencën vaskulare periferike dhe shkakton një rritje të shpejtë të presionit të gjakut. Përveç kësaj, stimulon sekretimin e aldosteronit, dhe në përqendrime të larta rrit sekretimin e hormonit antidiuretik (rritje e riabsorbimit të natriumit dhe ujit, hipervolemi) dhe shkakton aktivizim simpatik. Të gjitha këto efekte kontribuojnë në zhvillimin e hipertensionit.

Angiotensin II metabolizohet me shpejtësi (gjysma e jetës - 12 minuta) me pjesëmarrjen e aminopeptidazës A me formimin e angiotenzinës III dhe më pas nën ndikimin e aminopeptidazës N - angiotensin IV, të cilat kanë aktivitet biologjik. Angiotensin III stimulon prodhimin e aldosteronit nga gjëndrat mbiveshkore dhe ka aktivitet pozitiv inotropik. Angiotensin IV me sa duket është i përfshirë në rregullimin e hemostazës.

Dihet se përveç RAAS të qarkullimit sistemik të gjakut, aktivizimi i të cilit çon në efekte afatshkurtra (përfshirë të tilla si vazokonstriksion, rritje të presionit të gjakut, sekretim aldosterone), ekzistojnë RAAS lokale (indore) në organe dhe inde të ndryshme. , duke përfshirë. në zemër, veshka, tru, enët e gjakut. Rritja e aktivitetit të indeve RAAS shkakton efekte afatgjata të angiotenzinës II, të cilat manifestohen me ndryshime strukturore dhe funksionale në organet e synuara dhe çojnë në zhvillimin e proceseve patologjike si hipertrofia e miokardit, miofibroza, dëmtimi aterosklerotik i enëve cerebrale, dëmtimi i veshkave etj. .

Tani është treguar se te njerëzit, përveç rrugës së varur nga ACE për konvertimin e angiotenzinës I në angiotensin II, ekzistojnë rrugë alternative që përfshijnë kimaza, katepsina G, tonina dhe proteaza të tjera serine. Kimazat, ose proteazat e ngjashme me kimotripsinën, janë glikoproteina me një peshë molekulare rreth 30 000. Kimazat kanë specifikë të lartë për angiotenzinën I. Në organe dhe inde të ndryshme, mbizotërojnë rrugët e formimit të angiotenzinës II ose të varura nga ACE ose rrugë alternative. Kështu, serine proteaza kardiake, ADN-ja dhe mRNA e saj u gjetën në indin e miokardit të njeriut. Për më tepër, sasia më e madhe e kësaj enzime gjendet në miokardin e barkushes së majtë, ku shtegu i kimazës përbën më shumë se 80%. Formimi i angiotenzinës II i varur nga kemaza mbizotëron në intersticin e miokardit, adventitin dhe median vaskulare, ndërsa formimi i varur nga ACE ndodh në plazmën e gjakut.

Angiotensin II gjithashtu mund të formohet drejtpërdrejt nga angiotensinogeni përmes reaksioneve të katalizuara nga aktivizuesi i plazminogenit indor, toni, katepsina G, etj.

Besohet se aktivizimi i rrugëve alternative për formimin e angiotenzinës II luan një rol të rëndësishëm në proceset e rimodelimit kardiovaskular.

Efektet fiziologjike të angiotenzinës II, si angiotensinat e tjera biologjikisht aktive, realizohen në nivel qelizor nëpërmjet receptorëve specifikë të angiotenzinës.

Deri më sot, është vërtetuar ekzistenca e disa nëntipave të receptorëve të angiotenzinës: AT 1, AT 2, AT 3 dhe AT 4, etj.

Tek njerëzit, janë identifikuar dhe studiuar plotësisht dy nëntipe të receptorëve të angiotenzinës II të lidhur me membranën, të lidhur me proteinën G - nëntipet AT 1 dhe AT 2.

Receptorët AT 1 lokalizohen në organe dhe inde të ndryshme, kryesisht në muskujt e lëmuar të enëve të gjakut, zemrën, mëlçinë, korteksin adrenal, veshkat, mushkëritë dhe në disa zona të trurit.

Shumica e efekteve fiziologjike të angiotenzinës II, përfshirë ato të pafavorshme, ndërmjetësohen nga receptorët AT 1:

Vazokonstriksioni arterial, përfshirë. vazokonstriksion i arteriolave ​​të glomerulave renale (veçanërisht eferentit), rritje e presionit hidraulik në glomerulat renale,

Rritja e riabsorbimit të natriumit në tubulat proksimale renale,

Sekretimi i aldosteronit nga korteksi i veshkave

Sekretimi i vazopresinës, endotelin-1,

Lirimi i reninës

Rritja e çlirimit të norepinefrinës nga mbaresat nervore simpatike, aktivizimi i sistemit simpatik-adrenal,

Përhapja e qelizave të muskujve të lëmuar të enëve të gjakut, hiperplazia intimale, hipertrofia e kardiomiociteve, stimulimi i proceseve të rimodelimit vaskular dhe kardiak.

Në hipertensionin arterial në sfondin e aktivizimit të tepruar të RAAS, efektet e ndërmjetësuara nga receptori AT 1 të angiotenzinës II kontribuojnë drejtpërdrejt ose tërthorazi në një rritje të presionit të gjakut. Përveç kësaj, stimulimi i këtyre receptorëve shoqërohet me efektin dëmtues të angiotenzinës II në sistemin kardiovaskular, duke përfshirë zhvillimin e hipertrofisë së miokardit, trashjen e mureve arteriale, etj.

Efektet e angiotenzinës II, të ndërmjetësuara nga receptorët AT 2, janë zbuluar vetëm vitet e fundit.

Një numër i madh i receptorëve AT 2 u gjetën në indet e fetusit (përfshirë trurin). Në periudhën pas lindjes, numri i receptorëve AT 2 në indet e njeriut zvogëlohet. Studimet eksperimentale, veçanërisht te minjtë, tek të cilët geni që kodon receptorët AT 2 është ndërprerë, sugjerojnë përfshirjen e tyre në proceset e rritjes dhe maturimit, duke përfshirë proliferimin dhe diferencimin e qelizave, zhvillimin e indeve embrionale dhe formimin e sjelljes eksploruese.

Receptorët AT 2 gjenden në zemër, enët e gjakut, gjëndrat mbiveshkore, veshkat, disa zona të trurit, organet riprodhuese, përfshirë. në mitër, folikulat atretike të vezores, dhe gjithashtu në plagët e lëkurës. Është treguar se numri i receptorëve AT 2 mund të rritet me dëmtimin e indeve (përfshirë enët e gjakut), infarktin e miokardit dhe dështimin e zemrës. Supozohet se këta receptorë mund të përfshihen në proceset e rigjenerimit të indeve dhe vdekjes së programuar të qelizave (apoptoza).

Studimet e fundit tregojnë se efektet kardiovaskulare të angiotenzinës II të ndërmjetësuara nga receptorët AT 2 janë të kundërta me efektet e shkaktuara nga stimulimi i receptorëve AT 1 dhe janë relativisht të shprehura dobët. Stimulimi i receptorëve AT 2 shoqërohet me vazodilatim, frenim të rritjes së qelizave, përfshirë. shtypja e proliferimit të qelizave (qelizat endoteliale dhe muskulare të lëmuara të murit vaskular, fibroblastet, etj.), frenimi i hipertrofisë së kardiomiociteve.

Roli fiziologjik i receptorëve të angiotenzinës II të tipit 2 (AT 2) te njerëzit dhe marrëdhënia e tyre me homeostazën kardiovaskulare aktualisht nuk është kuptuar plotësisht.

Janë sintetizuar antagonistë shumë selektivë të receptorit AT 2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), të cilët përdoren në studimet eksperimentale të RAAS.

Receptorët e tjerë të angiotenzinës dhe roli i tyre te njerëzit dhe kafshët janë studiuar pak.

Nëntipet e receptorëve AT 1, AT 1a dhe AT 1b, që ndryshojnë në afinitetin e tyre për agonistët e peptidit të angiotenzinës II (këto nëntipe nuk u gjetën te njerëzit) u izoluan nga një kulturë qelizore e mesangiumit të miut. Nëntipi i receptorit AT 1c, roli fiziologjik i të cilit nuk është ende i qartë, u izolua nga placenta e miut.

Receptorët AT 3 me afinitet për angiotensin II gjenden në membranat neuronale; funksioni i tyre nuk dihet. Receptorët AT 4 gjenden në qelizat endoteliale. Duke ndërvepruar me këta receptorë, angiotensin IV stimulon çlirimin e frenuesit të aktivizuesit plazminogen tip 1 nga endoteli. Receptorët AT 4 gjenden gjithashtu në membranat e neuroneve, përfshirë. në hipotalamus, me sa duket në tru, ato ndërmjetësojnë funksionet njohëse. Përveç angiotenzinës IV, angiotensin III gjithashtu ka tropizëm për receptorët AT 4.

Studimet afatgjata të RAAS zbuluan jo vetëm rëndësinë e këtij sistemi në rregullimin e homeostazës, në zhvillimin e patologjisë kardiovaskulare dhe ndikimin në funksionet e organeve të synuara, ndër të cilat më të rëndësishmet janë zemra, enët e gjakut, veshkat dhe trurin, por gjithashtu çoi në krijimin e barnave, duke vepruar qëllimisht në pjesë të veçanta të RAAS.

Baza shkencore për krijimin e barnave që veprojnë duke bllokuar receptorët e angiotenzinës ishte studimi i frenuesve të angiotenzinës II. Studimet eksperimentale tregojnë se antagonistët e angiotenzinës II të aftë për të bllokuar formimin ose veprimin e saj dhe në këtë mënyrë zvogëlojnë aktivitetin e RAAS janë frenues të formimit të angiotensinogenit, frenues të sintezës së reninës, frenues të formimit ose aktivitetit të ACE, antitrupa, antagonistët e receptorit të angiotenzinës, përfshirë sintetikët. komponimet jo-peptide, veçanërisht duke bllokuar receptorët AT 1, etj.

Bllokuesi i parë i receptorit të angiotenzinës II i futur në praktikën terapeutike në 1971 ishte saralazina, një përbërës peptid i ngjashëm në strukturë me angiotensin II. Saralazin bllokoi efektin shtypës të angiotenzinës II dhe uli tonin e enëve periferike, uli përmbajtjen e aldosteronit në plazmë dhe uli presionin e gjakut. Sidoqoftë, nga mesi i viteve '70, përvoja me përdorimin e saralazinës tregoi se ajo ka veti të pjesshme agoniste dhe në disa raste jep një efekt të dobët të parashikueshëm (në formën e hipotensionit të tepruar ose hipertensionit). Në të njëjtën kohë, një efekt i mirë hipotensiv u shfaq në kushte të shoqëruara me nivele të larta të reninës, ndërsa në sfondin e niveleve të ulëta të angiotenzinës II ose me injeksion të shpejtë, presioni i gjakut u rrit. Për shkak të pranisë së vetive agoniste, si dhe për shkak të kompleksitetit të sintezës dhe nevojës për administrim parenteral, saralazina nuk ka marrë përdorim të gjerë praktik.

Në fillim të viteve '90, u sintetizua antagonisti i parë selektiv jo-peptid i receptorit AT 1, efektiv kur merret me gojë - losartan, i cili u përdor praktikisht si një agjent antihipertensiv.

Aktualisht, disa bllokues sintetikë jo-peptid selektivë AT 1 përdoren ose janë duke iu nënshtruar provave klinike në praktikën mjekësore botërore - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan nuk janë dhe tazosartan ende i regjistruar në Rusi).

Ekzistojnë disa klasifikime të antagonistëve të receptorit të angiotenzinës II: sipas strukturës kimike, karakteristikave farmakokinetike, mekanizmit të lidhjes me receptorët, etj.

Bazuar në strukturën e tyre kimike, bllokuesit e receptorit jo-peptid AT 1 mund të ndahen në 3 grupe kryesore:

Derivatet e bifenil tetrazolit: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

Komponimet bifenil jo-tetrazole - telmisartan;

Komponimet jo-bifenil jo-tetrazole - eprosartan.

Bazuar në praninë e aktivitetit farmakologjik, bllokuesit e receptorit AT 1 ndahen në forma aktive të dozimit dhe prodroga. Kështu, vetë valsartani, irbesartani, telmisartani, eprosartan kanë aktivitet farmakologjik, ndërsa candesartan cilexetil bëhet aktiv vetëm pas transformimeve metabolike në mëlçi.

Përveç kësaj, bllokuesit AT 1 ndryshojnë në varësi të pranisë ose mungesës së metabolitëve aktivë. Losartan dhe tazosartan kanë metabolitë aktivë. Për shembull, metaboliti aktiv i losartanit, EXP-3174, ka një efekt më të fortë dhe më afatgjatë se losartan (aktiviteti farmakologjik i EXP-3174 është 10-40 herë më i madh se losartan).

Sipas mekanizmit të lidhjes me receptorët, bllokuesit e receptorit AT 1 (si dhe metabolitët e tyre aktivë) ndahen në antagonistë konkurrues dhe jo konkurrues të angiotenzinës II. Kështu, losartan dhe eprosartan lidhen në mënyrë të kthyeshme me receptorët AT 1 dhe janë antagonistë konkurrues (d.m.th., në kushte të caktuara, për shembull, me një rritje të nivelit të angiotenzinës II në përgjigje të një uljeje të vëllimit të gjakut, ato mund të zhvendosen nga vendet lidhëse ), ndërsa valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, si dhe metaboliti aktiv i losartan EXP-3174 veprojnë si antagonistë jo konkurrues dhe lidhen në mënyrë të pakthyeshme me receptorët.

Efekti farmakologjik i barnave në këtë grup është për shkak të eliminimit të efekteve kardiovaskulare të angiotensin II, përfshirë. vazopresor.

Besohet se efekti antihipertensiv dhe efektet e tjera farmakologjike të antagonistëve të receptorit të angiotenzinës II realizohen në disa mënyra (një e drejtpërdrejtë dhe disa indirekte).

Mekanizmi kryesor i veprimit të barnave në këtë grup shoqërohet me bllokimin e receptorëve AT 1. Të gjithë ata janë antagonistë shumë selektivë të receptorit AT 1. Është treguar se afiniteti i tyre për receptorët AT 1 tejkalon atë për receptorët AT 2 me mijëra herë: për losartan dhe eprosartan më shumë se 1 mijë herë, telmisartan - më shumë se 3 mijë, irbesartan - 8,5 mijë, metaboliti aktiv i losartanit EXP −3174 dhe candesartan - 10 mijë, olmesartan - 12,5 mijë, valsartan - 20 mijë herë.

Bllokada e receptorëve AT 1 parandalon zhvillimin e efekteve të angiotenzinës II të ndërmjetësuara nga këta receptorë, gjë që parandalon efektet negative të angiotenzinës II në tonin vaskular dhe shoqërohet me ulje të presionit të lartë të gjakut. Përdorimi afatgjatë i këtyre barnave çon në një dobësim të efekteve proliferative të angiotenzinës II në qelizat e muskujve të lëmuar të enëve të gjakut, qelizat mesangiale, fibroblastet, uljen e hipertrofisë kardiomiocitare etj.

Dihet se receptorët AT 1 të qelizave të aparatit juxtaglomerular të veshkave janë të përfshirë në procesin e rregullimit të çlirimit të reninës (sipas parimit të reagimit negativ). Bllokimi i receptorëve AT 1 shkakton një rritje kompensuese të aktivitetit të reninës, një rritje të prodhimit të angiotenzinës I, angiotenzinës II, etj.

Në kushtet e rritjes së niveleve të angiotenzinës II në sfondin e bllokimit të receptorëve AT 1, vetitë mbrojtëse të këtij peptidi manifestohen, të realizuara nëpërmjet stimulimit të receptorëve AT 2 dhe të shprehura në vazodilatim, ngadalësim të proceseve proliferative etj.

Përveç kësaj, në sfondin e rritjes së niveleve të angiotensinave I dhe II, formohet angiotensin-(1-7). Angiotensin-(1-7) formohet nga angiotensina I nën veprimin e endopeptidazës neutrale dhe nga angiotensina II nën veprimin e prolyl endopeptidazës dhe është një tjetër peptid efektor i RAAS, i cili ka një efekt vazodilues dhe natriuretik. Efektet e angiotensin-(1-7) ndërmjetësohen nëpërmjet të ashtuquajturve receptorë ATx, të pa identifikuar ende.

Studimet e fundit të mosfunksionimit endotelial në hipertension sugjerojnë se efektet kardiovaskulare të bllokuesve të receptorit të angiotenzinës mund të lidhen gjithashtu me modulimin endotelial dhe efektet në prodhimin e oksidit nitrik (NO). Të dhënat eksperimentale të marra dhe rezultatet e studimeve klinike individuale janë mjaft kontradiktore. Ndoshta, në sfondin e bllokadës së receptorëve AT 1, rritet sinteza e varur nga endoteli dhe lirimi i oksidit nitrik, gjë që nxit vazodilatimin, zvogëlimin e grumbullimit të trombociteve dhe zvogëlimin e përhapjes së qelizave.

Kështu, bllokada specifike e receptorëve AT 1 lejon një efekt të theksuar antihipertensiv dhe organoprotektiv. Në sfondin e bllokadës së receptorëve AT 1, efektet anësore të angiotenzinës II (dhe angiotensin III, e cila ka një prirje për receptorët e angiotenzinës II) në sistemin kardiovaskular frenohen dhe, me sa duket, manifestohet efekti i tij mbrojtës (duke stimuluar AT 2 receptorët), dhe efekti zhvillon gjithashtu angiotensin-(1-7) duke stimuluar receptorët AT x. Të gjitha këto efekte kontribuojnë në zgjerimin e enëve dhe dobësimin e efektit proliferativ të angiotensin II në qelizat vaskulare dhe kardiake.

Antagonistët e receptorit AT 1 mund të depërtojnë në barrierën gjaku-tru dhe të pengojnë aktivitetin e proceseve ndërmjetësuese në sistemin nervor simpatik. Duke bllokuar receptorët presinaptikë AT 1 të neuroneve simpatike në sistemin nervor qendror, ato pengojnë lirimin e norepinefrinës dhe zvogëlojnë stimulimin e receptorëve adrenergjikë në muskujt e lëmuar të enëve të gjakut, gjë që çon në vazodilim. Studimet eksperimentale tregojnë se ky mekanizëm shtesë i veprimit vazodilatues është më karakteristik për eprosartanin. Të dhënat për efektin e losartanit, irbesartanit, valsartanit, etj. në sistemin nervor simpatik (i cili manifestohet në doza që tejkalojnë ato terapeutike) janë shumë kontradiktore.

Të gjithë bllokuesit e receptorit AT 1 veprojnë gradualisht, efekti antihipertensiv zhvillohet pa probleme, brenda disa orësh pas marrjes së një doze të vetme dhe zgjat deri në 24 orë. Me përdorim të rregullt, një efekt terapeutik i theksuar zakonisht arrihet pas 2-4 javësh (deri në 6 javë) të trajtimit.

Karakteristikat farmakokinetike të këtij grupi të barnave e bëjnë përdorimin e tyre të përshtatshëm për pacientët. Këto barna mund të merren me ose pa ushqim. Një dozë e vetme është e mjaftueshme për të siguruar një efekt të mirë hipotensiv gjatë gjithë ditës. Ato janë po aq efektive në pacientët e gjinive dhe moshave të ndryshme, duke përfshirë pacientët mbi 65 vjeç.

Studimet klinike tregojnë se të gjithë bllokuesit e receptorit të angiotenzinës kanë një efekt të lartë antihipertensiv dhe organoprotektiv të theksuar dhe tolerohen mirë. Kjo lejon që ato të përdoren, së bashku me barna të tjera antihipertensive, për trajtimin e pacientëve me patologji kardiovaskulare.

Indikacioni kryesor për përdorimin klinik të bllokuesve të receptorit të angiotenzinës II është trajtimi i hipertensionit arterial me ashpërsi të ndryshme. Monoterapia është e mundur (për hipertensionin e lehtë arterial) ose në kombinim me barna të tjera antihipertensive (për format e moderuara dhe të rënda).

Aktualisht, sipas rekomandimeve të OBSH/ISH (Shoqëria Ndërkombëtare e Hipertensionit), përparësi i jepet terapisë së kombinuar. Opsioni më racional për antagonistët e receptorit të angiotenzinës II është kombinimi i tyre me diuretikët tiazidë. Shtimi i një diuretiku në doza të ulëta (për shembull, 12.5 mg hidroklorotiazid) mund të rrisë efektivitetin e terapisë, siç konfirmohet nga rezultatet e studimeve të rastësishme shumëqendrore. Janë krijuar barna që përfshijnë këtë kombinim - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid), Co-diovan (valsartan + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atacand Plus (candesartan + hidroklorotiazid), Micardis Plus (telmisartan + hidroklorotiazid), etj. .

Një numër studimesh shumëqendrore (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etj.) kanë treguar efektivitetin e përdorimit të disa antagonistëve të receptorit AT 1 në CHF. Rezultatet e këtyre studimeve janë të diskutueshme, por në përgjithësi ato tregojnë efikasitet të lartë dhe tolerancë më të mirë (në krahasim me frenuesit ACE).

Rezultatet e studimeve eksperimentale dhe klinike tregojnë se bllokuesit e receptorit AT 1 jo vetëm që parandalojnë proceset e rimodelimit kardiovaskular, por gjithashtu shkaktojnë zhvillimin e kundërt të hipertrofisë së ventrikulit të majtë (LVH). Në veçanti, u tregua se me terapi afatgjatë me losartan, pacientët treguan një tendencë për të zvogëluar madhësinë e barkushes së majtë në sistolë dhe diastole, dhe një rritje të kontraktueshmërisë së miokardit. Regresioni i LVH u vu re me përdorimin afatgjatë të valsartanit dhe eprosartanit në pacientët me hipertension arterial. Disa bllokues të receptorit AT 1 janë treguar se përmirësojnë funksionin e veshkave, përfshirë. në nefropati diabetike, si dhe tregues të hemodinamikës qendrore në CHF. Deri më tani, vëzhgimet klinike në lidhje me efektin e këtyre barnave në organet e synuara janë të pakta, por kërkimet në këtë fushë po vazhdojnë në mënyrë aktive.

Kundërindikimet për përdorimin e bllokuesve të receptorit të angiotenzinës AT 1 janë mbindjeshmëria individuale, shtatzënia dhe ushqyerja me gji.

Të dhënat e marra nga eksperimentet e kafshëve tregojnë se barnat që kanë një efekt të drejtpërdrejtë në RAAS mund të shkaktojnë dëmtim të fetusit, vdekje të fetusit dhe të porsalindurit. Efekti në fetus është veçanërisht i rrezikshëm në tremujorin e dytë dhe të tretë të shtatzënisë, sepse zhvillimi i hipotensionit, hipoplazisë kraniale, anurisë, dështimit të veshkave dhe vdekjes në fetus është i mundur. Nuk ka indikacione të drejtpërdrejta për zhvillimin e defekteve të tilla kur merrni bllokues të receptorit AT 1, megjithatë, ilaçet e këtij grupi nuk duhet të përdoren gjatë shtatzënisë, dhe nëse shtatzënia zbulohet gjatë trajtimit, përdorimi i tyre duhet të ndërpritet.

Nuk ka asnjë informacion në lidhje me aftësinë e bllokuesve të receptorit AT 1 për të depërtuar në qumështin e gjirit të grave. Sidoqoftë, në eksperimentet me kafshët u vërtetua se ato depërtojnë në qumështin e minjve në laktacion (përqendrime të konsiderueshme jo vetëm të vetë substancave, por edhe metabolitëve të tyre aktivë gjenden në qumështin e minjve). Në këtë drejtim, bllokuesit e receptorit AT 1 nuk përdoren në gratë infermierore dhe nëse terapia është e nevojshme për nënën, ushqyerja me gji ndërpritet.

Përdorimi i këtyre barnave në praktikën pediatrike duhet të shmanget pasi siguria dhe efektiviteti i përdorimit të tyre tek fëmijët nuk janë përcaktuar.

Ka një sërë kufizimesh për terapinë me antagonistët e receptorit të angiotenzinës AT 1. Kujdes duhet treguar te pacientët me vëllim të reduktuar të gjakut dhe/ose hiponatremi (gjatë trajtimit me diuretikë, kufizimi i marrjes së kripës me dietë, diarre, të vjella), si dhe në pacientët në hemodializë, sepse Mund të zhvillohet hipotensioni simptomatik. Një vlerësim i raportit rrezik/përfitim është i nevojshëm në pacientët me hipertension renovskular të shkaktuar nga stenozë bilaterale e arteries renale ose stenozë e arteries renale të një veshke të vetme, sepse Frenimi i tepërt i RAAS në këto raste rrit rrezikun e hipotensionit të rëndë dhe dështimit të veshkave. Përdorni me kujdes në stenozën e aortës ose mitrale, kardiomiopatinë hipertrofike obstruktive. Në prani të funksionit të dëmtuar të veshkave, është i nevojshëm monitorimi i niveleve të kaliumit dhe kreatininës në serum. Nuk rekomandohet për përdorim te pacientët me hiperaldosteronizëm primar, sepse në këtë rast, barnat që pengojnë RAAS janë joefektive. Nuk ka të dhëna të mjaftueshme për përdorimin në pacientët me sëmundje të rënda të mëlçisë (p.sh. cirrozë).

Efektet anësore me antagonistët e receptorit të angiotenzinës II që janë raportuar deri më tani janë zakonisht të lehta, kalimtare dhe rrallëherë kërkojnë ndërprerjen e terapisë. Incidenca totale e efekteve anësore është e krahasueshme me placebo, gjë që konfirmohet nga rezultatet e studimeve të kontrolluara me placebo. Efektet anësore më të zakonshme janë dhimbja e kokës, marramendja, dobësia e përgjithshme, etj. Antagonistët e receptorit të angiotenzinës nuk ndikojnë drejtpërdrejt në metabolizmin e bradikininës, substancës P dhe peptideve të tjera dhe, si rezultat, nuk shkaktojnë kollë të thatë, e cila shpesh shfaqet gjatë trajtimi me ACE frenues.

Kur merrni medikamente të këtij grupi, nuk ka efekt të hipotensionit të dozës së parë, i cili ndodh kur merrni frenuesit ACE, dhe tërheqja e papritur nuk shoqërohet me zhvillimin e hipertensionit të rikthimit.

Rezultatet e studimeve shumëqendrore të kontrolluara nga placebo tregojnë efikasitet të lartë dhe tolerancë të mirë të antagonistëve të receptorit AT 1 të angiotenzinës II. Megjithatë, deri tani përdorimi i tyre është i kufizuar nga mungesa e të dhënave për pasojat afatgjata të përdorimit. Sipas ekspertëve të OBSH/ITF, përdorimi i tyre për trajtimin e hipertensionit arterial është i këshillueshëm në rast të intolerancës ndaj frenuesve ACE, veçanërisht në rastin e një historie kollë të shkaktuar nga frenuesit ACE.

Studime të shumta klinike janë aktualisht në vazhdim, përfshirë. dhe studime shumëqendrore kushtuar studimit të efektivitetit dhe sigurisë së përdorimit të antagonistëve të receptorit të angiotenzinës II, efektit të tyre në vdekshmërinë, kohëzgjatjen dhe cilësinë e jetës së pacientëve dhe krahasimin me antihipertensivë dhe ilaçe të tjera në trajtimin e hipertensionit arterial, dështimit kronik të zemrës. , ateroskleroza etj.

Droga

Droga - 4133 ; Emrat tregtar - 84 ; Përbërësit aktivë - 9