Ilaçi është një nxitës i enzimave mikrosomale të mëlçisë. Transformimet kimike të barnave në trup, roli i enzimave mikrosomale të mëlçisë

Aktiviteti i monooksigjenazave mikrosomale, katalizimi i biotransformimit të ksenobiotikëve në fazën e parë të detoksifikimit, si dhe aktiviteti i enzimave të përfshira në reaksionet e konjugimit që përbëjnë fazën e dytë të detoksifikimit, varet nga shumë faktorë. Për shembull, në varësi të gjendjes funksionale të trupit, moshës dhe gjinisë, dietës, ka luhatje sezonale dhe ditore të aktivitetit etj.

Megjithatë, efekti më i theksuar në funksionimin e sistemeve biokimike, përgjegjës për proceset e detoksifikimit, kanë kimikate që lidhen me induktorët dhe frenuesit e monooksigjenazave mikrosomale. Veprimi i kombinuar i ksenobiotikëve shpesh përcaktohet pikërisht nga vetitë induktive ose frenuese të përbërjeve të përfshira në kombinime. Induktorët ose frenuesit e oksidimit mikrosomal mund të shërbejnë si bazë për parandalimin dhe trajtimin e dehjes.

Aktualisht njihen rreth 300 komponime kimike. lidhjet, duke shkaktuar rritje të aktivitetit të enzimave mikrosomale, d.m.th. induktorët. Këto janë, për shembull, barbituratet, bifenilet, alkoolet dhe ketonet, hidrokarburet policiklike dhe të halogjenuara, disa steroide dhe shumë të tjera. Ato i përkasin klasave të ndryshme të përbërjeve kimike, por kanë disa veçori të përbashkëta. Kështu, të gjithë induktorët janë substanca të tretshme në lipide dhe karakterizohen nga tropizëm në raport me membranat e rrjetës endoplazmatike.

Induktorët janë substrate enzimat mikrosomale. Ekziston një lidhje e drejtpërdrejtë midis fuqisë së induktorëve dhe gjysmës së jetës së tyre në trup. Induktorët mund të kenë gjithashtu një specifikë të caktuar në lidhje me substancat e huaja ose të kenë një spektër të gjerë veprimi. Më shumë detaje rreth gjithë kësaj dhe shumë më tepër mund të gjeni në librat dhe monografitë e mëposhtme.

Pjesa më e madhe e asaj që është thënë më lart vlen për inhibitorët e monooksigjenazës mikrosomale, ashtu si referencat për kapitullin nga L.A. Tiunov et al. Inhibitorët përfshijnë substanca nga klasa të ndryshme të përbërjeve kimike. Nga njëra anë, këto mund të jenë komponime organike shumë komplekse, dhe nga ana tjetër, komponime të thjeshta inorganike siç janë jonet e metaleve të rënda. Në veçanti, ne kemi përshkruar dhe vënë në praktikë, për të rritur aktivitetin antitumoral të barnave të njohura antitumorale, frenuesin ksenobiotik të metabolizmit hydrazine sulfate.

Përdorimi i frenuesve për të rritur aktivitetin konsiderohet premtues. pesticideve. Në të dyja rastet, efekti modifikues i frenuesve bazohet në vonesën ose parandalimin e metabolizmit të përbërësve mëmë, gjë që, kur zgjedh dozën dhe regjimin e duhur për përdorimin e frenuesve, bën të mundur ndryshimin e forcës dhe cilësisë së efekt.

Sipas mekanizmit të veprimit, frenuesit metabolikë të ndarë në 4 grupe. E para prej tyre përfshin frenuesit e kthyeshëm me veprim të drejtpërdrejtë: këto janë esteret, alkoolet, laktonet, fenolet, antioksidantët, etj. Grupi i dytë përbëhet nga frenues të kthyeshëm me veprim indirekt që ndikojnë në enzimat mikrosomale përmes produkteve të ndërmjetme të metabolizmit të tyre duke formuar komplekse me citokrom. P-450. Në këtë grup bëjnë pjesë derivatet e benzenit, alkilamina, aminat aromatike, hidrazinat etj.. Në grupin e tretë bëjnë pjesë frenuesit e pakthyeshëm që shkatërrojnë citokromin P-450 - këto janë alkane polihalogjene, derivate olefine, derivate acetileni, komponime që përmbajnë squfur etj.

Së fundi, grupi i katërt përfshin frenuesit, duke penguar sintezën dhe / ose duke përshpejtuar ndarjen e citokromit P-450. Përfaqësuesit tipikë të grupit janë jonet metalike, frenuesit e sintezës së proteinave dhe substancat që ndikojnë në sintezën e hemit.

Deri më tani, ka qenë vetëm në lidhje me mekanizmat mikrosomalë të metabolizmit ksenobiotikët. Megjithate ka mekanizma te tjere jo mikrozomale Ky eshte lloji i dyte i transformimeve metabolike, perfshin reaksionet e oksidimit jo mikrozomal te alkooleve, aldehideve, acideve karboksilike, alkilaminave, sulfateve inorganike, 1,4-naftokinoneve, sulfoksideve, organike. disulfidet, disa estere; hidroliza e lidhjeve esterike dhe amide, si dhe dehalogjenimi hidrolitik. Më poshtë janë disa nga enzimat e përfshira në metabolizmin ekstramikrozomal të ksenobiotikëve: monoamine oksidaza, diamine oksidaza, alkool dehidrogjenaza, aldehiddehidrogjenaza, aldehid oksidinoksidaza, , esterazat, amidazat, peroksidazat, katalazat, etj. Në këtë mënyrë, ksenobiotikët kryesisht të tretshëm në ujë Më poshtë janë disa shembuj.

Alkoolet alifatike kurse aldehidet metabolizohen kryesisht në mëlçinë e gjitarëve.Pra, 90-98% e etanolit që hyn në organizëm metabolizohet në qelizat e mëlçisë dhe vetëm 2-10% në veshkat dhe mushkëritë. Në këtë rast, një pjesë e etanolit hyn në reaksionet e konjugimit të glukuronidit dhe ekskretohet nga trupi; pjesa tjetër pëson transformime oksidative. Raporti i këtyre proceseve varet nga lloji i kafshës, nga struktura kimike e alkoolit dhe nga përqendrimi i tij. Nën veprimin e përqendrimeve të ulëta të alkooleve alifatike, rruga kryesore për biotransformimin e tyre në organizëm është rruga oksiduese me ndihmën e dehidrogjenazës së alkoolit.

Kryesisht mekanizmi ekstramikrozomal i metabolizmit përdoret për detoksifikimin e cianideve. Në këtë rast, reagimi kryesor është zhvendosja e grupit të sulfitit nga molekula e tiosulfatit nga grupi ciano. Tiocianati që rezulton është praktikisht jo toksik.

Ndarja e mekanizmave të detoksifikimit në mikrosomale dhe ekstramikrozomale disi me kusht. Metabolizmi i një numri grupesh të përbërjeve kimike mund të përzihet, siç vijon nga shembulli me alkoolet. Siç përshkruhet shkurtimisht më lart, sistemi monooksigjenazë që përmban citokrom P-450 në formën e izoformave të tij të ndryshme mbron mjedisin e brendshëm të trupit nga akumulimi i përbërjeve toksike në të. Marrja pjesë në fazën e parë të metabolizmit ksenobiotik - konvertimi i ksenobiotikëve me peshë të ulët molekulare me tretshmëri të ulët në ujë në komponime më të tretshme - lehtëson ekskretimin e tyre nga trupi. Megjithatë, ky funksion i tyre mund të përbëjë edhe një rrezik serioz për organizmin, gjë që nuk është aq e rrallë.

Fakti është se mekanizmi i reaksioneve të oksidimit siguron formimin në trupin e metabolitëve reaktivë të ndërmjetëm që i përkasin dy llojeve. Para së gjithash, këto janë produktet e reduktimit të pjesshëm të oksigjenit: peroksidi i hidrogjenit dhe radikalet superokside, të cilat janë burimet e radikalëve hidrofilë më reaktivë. Këto të fundit janë në gjendje të oksidojnë një shumëllojshmëri të gjerë molekulash në qelizë. Një lloj tjetër janë metabolitët reaktivë të substancave të oksidueshme. Tashmë në sasi të vogla, këta metabolitë mund të kenë disa efekte anësore: kancerogjene, mutagjene, alergjike dhe të tjera, të cilat bazohen në aftësinë e tyre për t'u lidhur në mënyrë kovalente me makromolekulat biologjike - proteinat, acidet nukleike, lipidet e biomembranave. Vëmendja ndaj rrethanave të treguara këtu iu kushtua jo shumë kohë më parë dhe kryesisht për shkak të zhvillimit të ideve rreth mekanizmave molekularë të proceseve të detoksifikimit. Por ishin këto ide që bënë të mundur shpjegimin e shumë fakteve që më parë dukeshin të pakuptueshme për toksicitetin e lartë të përbërjeve të caktuara në kushte të caktuara.

Në Workshopin e 16-të Evropian mbi Metabolizmin Ksenobiotik (Qershor 1998) paraqiti shembuj të shumtë të modifikimit të toksicitetit ksenobiotik. Në veçanti, 2,6-diklorometilsulfonilbenzeni (2,6-DCB) formon metabolitë toksikë në sistemin e nuhatjes së minjve, ndërsa 2,5-DCB jo. Metabolizmi i benzenit në mëlçinë e disa linjave të minjve çon në formimin e metabolitëve toksikë, ndërsa të tjerët jo, dhe kjo varet nga aktiviteti i citokromit P-450. Aktivizimi metabolik i komponimeve antikancerogjene është i ndryshëm në specie të ndryshme; dallimi mund të zbatohet për individë të ndryshëm. Izozimat e citokromit P-450 përcaktojnë ndryshimin në kinetikën e metabolizmit ksenobiotik. Bazuar në konceptet e zhvilluara, u propozua një sistem testimi in vitro për të përcaktuar metabolizmin dhe toksicitetin e ksenobiotikëve në lidhje me mëlçinë, mushkëritë, zorrët dhe veshkat e individëve të ndryshëm njerëzorë. Tregohet se monitorimi terapeutik është i detyrueshëm në trajtimin e alkoolizmit me disulfiram: është e nevojshme të përshkruhet një dozë terapeutike e barit në varësi të karakteristikave të metabolizmit të tij në individë të ndryshëm, dhe jo në varësi të peshës trupore të pacientit, siç është zakon. . Shembujt mund të shihen në Encyclopedia me tre vëllime të Toxicol.

Biotransformimi (metabolizmi) është një ndryshim në strukturën kimike të barnave dhe vetitë e tyre fiziko-kimike nën ndikimin e enzimave të ndryshme.

Si rezultat, si rregull, struktura e ilaçit ndryshon dhe kalon në një formë më të përshtatshme për ekskretim - ujë.

Për shembull: etnolaprina (trajtimi i hipertensionit) - një frenues ACE, vetëm pas biotransformimit bëhet etnolaprilat aktiv, një formë më aktive.

Më shpesh, e gjithë kjo ndodh në mëlçi. Gjithashtu në murin e zorrëve, mushkëritë, indet e muskujve, plazma e gjakut.

Fazat e biotransformimit:

1. Transformimi metabolik – formohen metabolitët. reaksione jo sintetike. Për shembull: oksidimi (Aminazin, Codeine, Warforin), reduktimi (Nitrosipam, Levomycetin), hidroliza (Novocaine, Lidocaine, Aspirin).

"Sinteza vdekjeprurëse" - formohen metabolitë që janë më toksikë (Amidopirina, çoi në kancer; Paracetamol, në një dozë të rritur).

2. Reaksionet konjuguese - sintetike. Diçka bashkohet, ose me ilaçin ose me metabolitët. Reaksione të tilla si: acetilimi (Sulfadimezin); metilimi (Histaminë, Katekolamina); glukuronidimi (Morfinë, Paracetamol - të rriturit); sulfation (Paracetamol - fëmijët).

Enzimat mikrozomale të mëlçisë- i lokalizuar në rrjetin sarkoplazmatik të qelizave të mëlçisë.

Induktorët e enzimave mikrosomale: Fenobarbital, Griseofulvin, Rifampicin, etj. Veprimi i induktorëve është i paqartë, sepse me një rritje të metabolizmit të vitaminave, zhvillohet hipervitaminoza - ky është një minus. Dhe plus - fenobarbitali nxit enzimat mikrosomale, dhe kështu ndihmon me hiperbilirubineminë.

Frenuesit: Cimetidina, Eritromicina, Levomicetina etj.

3. Ekskretimi (ekskretimi):

veshkat (diuretikët);

Trakti gastrointestinal (me biliare), ato mund të riabsorbohen dhe të riekskretohen në zorrë - qarkullimi enterodipatik. Për shembull: Tetraciklina, Difinina.

· Me sekretet e gjëndrave të djersës (Bromidet, mbidoza e tyre - aknet), pështymës (Jodides), bronkiale, lacrimal (Rifampicin), qumështi (pilula gjumi, analgjezik - për nënat me gji) dhe të tjera.

Eliminimi - biotransformimi dhe ekskretimi.

Karakteristikat sasiore të proceseve të eliminimit:

· Konstanta e eliminimit - cila pjesë e substancës si përqindje e sasisë së injektuar eliminohet për njësi të kohës. Nevojitet për të llogaritur dozën e mirëmbajtjes.

Gjysma e jetës së eliminimit (T ½) - koha gjatë së cilës përqendrimi i një substance në plazmën e gjakut zvogëlohet përgjysmë.

Pastrimi sistemik (total) - vëllimi i gjakut që lirohet nga substanca për njësi të kohës (ml / min).

Analgjezikë jo-narkotikë

Dallimi nga narkotikët - për të gjithë!

Barnat jonarkotike nuk kanë: veprim psikotrop, hipnotik, antitusiv, nuk shkakton eufori dhe LZ. Nuk e shtyp qendrën e frymëmarrjes. Sipas indikacioneve, ato ndalojnë kryesisht dhimbjet me natyrë inflamatore.

Për shembull: dhimbje dhëmbi, dhimbje koke, dhimbje kyçesh, muskujsh, dhimbje të shoqëruara me sëmundje inflamatore të organeve të legenit.

Efektet kryesore

Efekt analgjezik

anti-inflamator

Antipiretik

Klasifikimi

1. Frenuesit jo selektivë të COX (ciklooksigjenaza)

Derivatet e acidit salicilik- salicilatet: Acidi acetilsalicilik (Aspirinë), Aspirina Caardio, Thrombo ASS (aspirina me dozë të reduktuar, për trajtimin e sëmundjeve të arterieve koronare), Salicilamide, Metil salicilat, Acelisin, Otinum (përmban salicilate kolinë).

Kombinuar me Citramon: Citramon P, Citrapar, Citrapak, Askofen, Alka-Seltzer, Alka-prim, Aspirin UPSA me vitaminë C.

Derivatet e pirozolonit: 1. Matamizol (Analgin), i kombinuar (analgin + antispazmatikë) - Baralgin, Spazgan, Trigan; 2. Butadion - më i theksuar antiinflamator = efekt inflamator, mund të përdoret për përdhesin (rrit ekskretimin).

Derivatet e anilinës(para-aminofenol, paracetamol): paracetamol; të kombinuara - Coldrex, Ferveks, Solpadein, Panadol shtesë, Citramon, Askofen.

NSAID - derivatet e acidit acetik: acid indolacetik - Indometacina (Metindol); acid fenilacetik - Diklofenak - natrium (Voltaren, Ortofen).

Derivatet e acidit propionik: fenilpropionik - Ibuprofen (Brufen, Nurofen); Naphthylpropionic - Naproxen (Naprosin).

Oksikamerat: Piroksikami: derivatet e acidit antranilik - acidi mefenamik; derivatet e acidit pirolizin-karboksilik - Ketorolac (Ketaov, Ketorol).

2. Frenuesit selektivë të COX-2: Meloxicam (Movalis), Celecoxib (Celebrex), Nimesulide (Nise).

Aktiviteti i theksuar analgjezik:

Ketorolac

Ibuprofeni

Naprokseni

Paracetamol

Analgin

Mekanizmi i veprimit anti-inflamator

Të gjithë frenuesit e ciklooksigjenazës (COX) - prishin formimin e prostaglandinave E2, I2 (ato grumbullohen në fokusin e inflamacionit) dhe fuqizojnë veprimet e ndërmjetësve të tjerë inflamatorë.

COX mori:

Fosfolipide + fosfolipazë A2, të frenuara nga HA àacidi arakidonik + COX-1,2 (i frenuar nga NSAIDs) = prostaglandina - I2, dhe të tjera, formohen tromboksane.

Acidi arakidonik + Lipooksigjenaza = Leukotrienet.

* NSAID-të janë barna anti-inflamatore jo-steroide.

COX ekziston në formën e disa izoenzimave:

COX-1 - një enzimë e enëve të gjakut, mukozës gastrike, veshkave. Merr pjesë në formimin e Pg (prostaglandinave) që rregullojnë proceset fiziologjike në trup.

COX-2 – aktivizohet gjatë inflamacionit.

· COX-3 - është i përfshirë në sintezën e Pg CNS.

Ndikimi në fazat e inflamacionit

o Ndryshimi:

Stabilizon lizozomet dhe parandalon çlirimin e enzimave hidrolitike - proteaza, lipaza, fosfataza

Frenojnë (reduktojnë) LPO (peroksidimin) në membranën lizozomale.

o Eksudimi:

Aktiviteti i ndërmjetësve inflamatorë (histamina, serotonina, bradikinina), hialuronidaza zvogëlohet.

Përshkueshmëria e murit vaskular zvogëlohet à zvogëlohet edema, përmirësohet mikroqarkullimi, d.m.th. veprim absorbues.

o Përhapja:

Kufizojnë aktivitetin e stimuluesve të ndarjes fibroblaste (serotonin, bradikininë), d.m.th. reduktuar formimin e indit lidhës.

Ata prishin prodhimin e energjisë, gjë që siguron përhapjen (kufizojnë bioenergjetikën e inflamacionit, zvogëlojnë sintezën e ATP).

Ulja e formimit të indit lidhor dhe sintezës së kolagjenit.

Mekanizmi i veprimit analgjezik

Periferik (kryesor) - për shkak të përbërësit anti-inflamator: zvogëlon ënjtjen dhe zvogëlon acarimin e receptorëve të dhimbjes.

Qendrore (jo drejtuese, dhe më pak e theksuar) - kufizon akumulimin e Pg në tru - frenon COX-3 (paracetamol); zvogëlon përcjelljen e impulseve të dhimbjes përgjatë fibrave ngjitëse; redukton transmetimin e impulseve të dhimbjes në talamus.

Mekanizmi i veprimit antipiretik

Temperatura është mbrojtëse.

Pg E1 dhe E2 të zonës preoptike të hipotalamusit - akumulimi i cAMP - shkelje e raportit të Na dhe Ca - ngushtimi i enëve - mbizotëron prodhimi i nxehtësisë.

Blloku COX à reduktimi i sintezës së Pg dhe à rivendosja e ekuilibrit midis prodhimit të nxehtësisë dhe transferimit të nxehtësisë.

Indikacionet për përdorim:

Artriti reumatoid, artriti jo-reumatoid, spondiliti ankilozant, mialgjia, nevralgjia, dhimbje dhëmbi, dhimbje koke, algodismenoria, dhimbje postoperative.

Salicilatet:

Acidi salicilik: antiseptik, shpërqendrues, irritues, keratolitik (kundër kallove).

Acidi acetilsalicilik:

Përveç 3 efekteve - frenimi i formimit të tromboksaneve - veprim antiagregues. Për parandalimin e trombozës në IHD (doza të vogla).

Efektet anësore të salicilateve

o Veprim ulcerogjen - aftësia për të ulçeruar membranat mukoze, tk. veprim pa dallim.

o Gjakderdhje (të stomakut, hundës, mitrës, zorrëve)

o Bronkospazma (më shumë për astmatikët)

o Sindromi Reye (nën 12 vjeç) - encefalopati, nekrozë e mëlçisë në sfondin e sëmundjeve virale

o Çrregullime neurologjike dhe psikiatrike

o Efekt teratogjen

Pirazolonet

Efekte anësore:

Frenimi i hematopoiezës

reaksione alergjike

Veprim ulcerogjen

Nefrotoksiciteti, hepatotoksiciteti - kryesisht për Butadione

Derivat i analginit - paracetamol - konsiderohet si analgjeziku më i sigurt

· Nuk ka veprim anti-inflamator, tk. frenon COX-3 në sistemin nervor qendror; në indet periferike, sinteza e prostaglandinave nuk është e shqetësuar.

Tolerueshmëri e mirë

Gjerësia e vogël terapeutike

Karakteristikat e biotransformimit ( të rriturit):

~ 80% konjugim glukuronid

~ 17% hidroksil (citokrom P-450)

è Si rezultat, formohet një metabolit aktiv - N-acetil-benzoquinoneimine (toksike!) à gjithashtu konjugohet me glutathione (doza terapeutike)

Dozat toksike - N-acetil-benzoquinoneimina është pjesërisht e inaktivizuar

Mbidozimi:

o Akumulimi i N-acetil-benzoquinoneimine - nekroza qelizore (hepato- dhe nefrotoksiciteti)

Trajtimi: (në 12 orët e para!)

§ Acetilcisteina - nxit formimin e glutationit

§ Metionina - aktivizon konjugimin - shtimin e substancave që formojnë metabolitët

Fëmijët nën 12 vjeç:

Mungesa e cyt R-450

Rruga sulfate e biotransformimit

Nuk ka metabolite toksike

Indometacina - brenda, në muskul, rektale dhe lokalisht

Një nga anti-inflamatorët më efektivë, nxit nxjerrjen e acidit urik (për përdhesin).

Toksiciteti i lartë:

§ Veprim ulcerogjen

§ Frenimi i hematopoiezës

§ Edema, rritje e presionit të gjakut

§ Çrregullime neurologjike dhe mendore

§ Mund të pengojë aktivitetin e punës

Është kundërindikuar tek fëmijët nën 14 vjeç, por përshkruhet edhe për të sapolindurit - një herë, maksimumi 1-2 herë me kanal arterial të hapur, përshpejton zhvillimin e mbylljes së kanalit arterial - Botal.

Këto janë substanca që eliminojnë në mënyrë selektive emocionet negative - frikën, ankthin, tensionin, agresionin.

Sinonimet:

Klasifikimi:

derivatet e benzodiazepines

Diazepam (Relanium, Seduxen, Sibazon)

Fenazepam

Oxazepam (Nozepam, Tazepam)

Alprazolam (Alzolam, Zoldak)

Lorazepam

Tofisopam (Grandaxin)

Medazepam (Mezapam, Rudotel)

Derivatet e grupeve të ndryshme kimike

Mekanizmi i veprimit:

Substrati anatomik - sistemi limbik, hipotalamusi, RF e trurit të trurit, bërthamat talamike

Frenimi GABAergjik - receptorët "benzodizepine" + receptorët GABA

GABA - zbaton funksionet përmes hapjes së kanaleve për jonet e klorurit në membranën e neuronit

Shikimi i figurave në pilulat e gjumit

Efektet farmakologjike

Anksiolitik - reduktim i frikës, ankthit, tensionit

Qetësues - qetësues (jo kryesori, barna me efekt qetësues)

Pilulat e gjumit - veçanërisht në shkelje të procesit të rënies në gjumë

Antikonvulsant

Antiepileptik

Relaksues muskulor (test: pse qetësuesit janë kundërindikuar te miastenia gravis. Myasthenia gravis është dobësi muskulore  kanë efekt relaksues muskulor, komponenti qendror është relaksues i muskujve)

Potencuese

Amnestic - në doza të larta

Vegetotropik - një rënie në aktivitetin e sistemit simpatik-adrenal

Aplikacion

Përdorimi kryesor, në kontrast me neuroleptikët (me psikozë) është neuroza (reagim joadekuat ndaj një situate jo standarde)

Pagjumësia

Çrregullime psikosomatike (HA, angina pectoris, aritmi, GU, BA, etj.)

Premedikimi dhe ataralgjezia (një lloj forcimi i anestezisë)

Konvulsione, epilepsi

Gjendje spastike (me lezione të trurit), hiperkinezë

Tërheqja nga alkoolizmi dhe varësia nga droga

Efekte anësore

Shkelje e vëmendjes, kujtesës

Përgjumje, dobësi muskulore, moskoordinim

të varur

varësia ndaj drogës

Impotenca

I papajtueshëm me alkoolin (përforconi veprimin e tyre)

Qetësues "ditë".

Mezapam (Rudotel)

Grandaxin (Tofisopam)

Afobazoli nuk është një benzidiazepinë. Moduluesi i membranës së kompleksit të receptorit GABA - sjell në normën fiziologjike - mekanizmin maksimal fiziologjik. Ka veti prodhuese të membranës. Nuk shkakton varësi, letargji apo përgjumje.

Kundërindikimet

miastenia gravis

Sëmundjet e mëlçisë dhe veshkave

Drejtuesit dhe personat që kryejnë aktivitete të sakta

alkool i përbashkët

Shtatzënia - tremujori I

3. Origjina e preparateve të insulinës:

Insulina humane rekombinante (INS) (metoda e inxhinierisë gjenetike) – NM

Nga pankreasi (pankreasi) i një derri (Suinsulina) - C

Nga shkalla e pastrimit - MP (monopig, monokomponent) ose MK (MS)

Insulina administrohet vetëm parenteralisht - shiringa, një stilolaps shiringë me një fishek (Penfill).

Klasifikimi

Veprim i shkurtër 30 min (fillimi i veprimit) - 2-4 orë. (pas asaj kohe kulmi i veprimit duhet domosdoshmërisht të bjerë në vakt) - 6-8 orë (kohëzgjatja totale e veprimit) - s / c, / m, / v.

Kohëzgjatja mesatare (+ protaminë, Zn) - 2h - 6-12h - 20-24h - s.c.

Protafan MS

Monotrad MS

Veprim afatgjatë - 4 orë - 8-18 orë - 28 orë - p \ c.

Ultratardi NM

Insulinë pa pikun me veprim të gjatë (24 orë) - Insulina glargine (Lantus) - zvogëlon rrezikun e hipoglikemisë së natës

Indikacionet për përdorim:

Diabeti i tipit I (IDDM - diabeti mellitus i varur nga insulina);

Hipotrofi, anoreksi, furunculosis, IZ afatgjatë (sëmundje infektive), plagë të dobëta shëruese;

Si pjesë e një përzierjeje polarizuese (K, Cl, glukozë, insulinë);

Ndonjëherë, trajtimi i pacientëve mendorë;

Parimet e terapisë me insulinë:

Kryesisht - në spital individualisht! (zgjedhja, doza - glicemia, glukozuria). 1 njësi përdor 4-5 g sheqer, gjysmë njësi për kg;

Zgjedhja e dozës për koma dhe prekoma - vetëm me veprim të shkurtër!

Hipoglicemia maksimale = marrja e ushqimit;

Kombinimi i KD (me veprim të shkurtër) + DD (sekrecion bazal dhe i stimuluar);

Barnat dyfazike (2 në 1, KD + DD):

Efekte anësore:

Lipodimtrofia në vendin e injektimit, kështu që vendet ndryshojnë;

reaksione alergjike;

Mbidozimi - hipoglikemia;

Agjentët oralë sintetikë antidiabetikë:

Përdoret në diabetin e tipit II (InezDM).

Sekretimi i insulinës zvogëlohet dhe aktiviteti i qelizave β zvogëlohet.

rezistenca e indeve ndaj insulinës. Ulja e numrit të receptorëve ose ndjeshmërisë së tyre ndaj insulinës.

Klasifikimi:

Derivatet e sulfonilureas:

Klorpropamidi i Bukarbanit. Përdoren rrallë, në doza të mëdha, me veprim të shkurtër.

Glibenclamide (Maninil), Glipizide (Minidiab), Gliquidone (Glurenorm), Gliclazide (Diabeton) + AAG

Glimepiride (Amaryl) - veprim i zgjatur.

Mekanizmi i veprimit: stimulon sekretimin e insulinës endogjene, duke reduktuar qelizat β K atf  depolarizimin  hapjen e kanaleve të kalciumit  rritjen e kalciumit në qelizë  degranulimin me rritjen e sekretimit të insulinës.

Efektet anësore: hipoglikemia, leukopenia dhe agranulocitoza, funksioni i dëmtuar i mëlçisë, gjëndra tiroide, dispepsi, shqetësim i shijes, alergji.

Biguanidet - Metmorfina (Gliformin), i njohur si Siofor 500. Stimulon marrjen e glukozës nga indet periferike (PT) dhe pengon glukoneogjenezën (GNG) në mëlçi dhe thithjen e glukozës në zorrë. Oreksi ulet, lipoliza aktivizohet dhe lipogjeneza frenohet.

Efektet anësore: shije metalike në gojë, dispepsi, keqpërthithje e vitaminave (B12).

Glibomet = Glibenclamide + Metmorfinë.

Frenuesit e α-glukozidazës:

Ulje e përthithjes së karbohidrateve në zorrë.

Efektet anësore: fryrje, diarre.

Rregullatorët e glicemisë së ushqimit - glimidet:

Nateglinide (Starlix) - një derivat i AK FA

Рpeaglinide (Novonorm) - një derivat i acidit benzoik

Blloko qelizat β të varura nga KATP. Ata veprojnë shpejt dhe shkurt.

Sensibilizuesit e insulinës (tiazolidinedionet):

Përdoret për intolerancë ndaj terapisë konvencionale.

Rritja e ndjeshmërisë së indeve ndaj insulinës. Frenojnë GNG në mëlçi. Aplikoni 1 herë në ditë.

Inkretinet (inkretimi - hyrja e një produkti të prodhuar nga gjëndrat endokrine direkt në qarkullimin e gjakut):

Hormonet që rrisin sekretimin e insulinës në përgjigje të marrjes së ushqimit prodhohen në zorrë (deri në 70% të sekretimit të insulinës pas ngrënies tek njerëzit e shëndetshëm).

Reduktohet ndjeshëm në pacientët me DM II dhe me tolerancë të dëmtuar të glukozës (IGT).

Efektet e GLP-1:

Stimulimi i sekretimit të varur nga glukagoni i INS (efekti inkretin) - veprimi varet nga përqendrimi i glukozës në SC, dhe ndalon kur ulet nën 3.0 mmol / l - nuk mund të shkaktojë zhvillimin e hipoglikemisë së rëndë.

Whitoprotective - rritja e masës së qelizave β, stimulimi i neogjenezës.

Apoptoza e qelizave β është e bllokuar

Efekti mitotik në qelizat β - një rritje në diferencimin e qelizave β të reja nga qelizat - prekursorët e epitelit të kanalit pankreatik.

Pengon sekretimin e glukagonit.

Zbrazja e stomakut është e bllokuar - ndjenja e ngopjes - efekt anoreksigjen

Inaktivizimi i GLP-1:

Agonistët GLP-1:

Liraglutide (Victoza) është një analog GLP-1 i njeriut me një gjysmë jete prej rreth 13 orë. 1 herë në ditë s/c (+ humbje peshe, ulje e presionit të gjakut)

Exenatide

Inhibitori DPP-4 - Sitagliptin (Januvia) - parandalon hidrolizën e inkretinave  aktivizon përqendrimet plazmatike të formave aktive të GLP-1 dhe GIP. 1 tab 1 herë në ditë.

1. Biotransformimi i substancave medicinale. Reaksionet e fazave I dhe II të metabolizmit. Induktorët dhe frenuesit e enzimave mikrosomale (shembuj).

Biotransformimi (metabolizmi) - një ndryshim në strukturën kimike të substancave medicinale dhe vetitë e tyre fiziko-kimike nën veprimin e enzimave të trupit. Fokusi kryesor i këtij procesi është shndërrimi i substancave lipofile, të cilat ripërthithen lehtësisht në tubulat renale, në komponime polare hidrofile, të cilat ekskretohen me shpejtësi nga veshkat (nuk riabsorbohen në tubulat renale). Në procesin e biotransformimit, si rregull, ka një ulje të aktivitetit (toksicitetit) të substancave fillestare. Biotransformimi i barnave lipofile kryesisht ndodh nën ndikimin e enzimave të mëlçisë të lokalizuara në membranën e retikulit endoplazmatik të hepatociteve. Këto enzima quhen mikrosomale sepse shoqërohen me fragmente të vogla nënqelizore të retikulit endoplazmatik të lëmuar (mikrozomet), të cilat formohen gjatë homogjenizimit të indit të mëlçisë ose indeve të organeve të tjera dhe mund të izolohen me centrifugim (precipituar në të ashtuquajturat ". fraksion mikrosomik"). Në plazmën e gjakut, si dhe në mëlçi, zorrë, mushkëri, lëkurë, mukoza dhe inde të tjera, ka enzima jo mikrozomale të lokalizuara në citosol ose mitokondri. Këto enzima mund të përfshihen në metabolizmin e substancave hidrofile. Ekzistojnë dy lloje kryesore të metabolizmit të barnave (fazat): reaksionet jo sintetike (transformimi metabolik); reaksionet sintetike (konjugimi).

biotransformimi (reaksionet metabolike të fazës 1), ndodh nën veprimin e enzimave - oksidimi, reduktimi, hidroliza.

konjugimi (reaksionet metabolike të fazës së 2-të), në të cilat mbetjet e molekulave të tjera (glukuronike, acidet sulfurike, radikalet alkil) janë ngjitur në molekulën e substancës, me formimin e një kompleksi joaktiv që ekskretohet lehtësisht nga trupi me urinë. ose feces.

Substancat medicinale mund t'i nënshtrohen ose biotransformimit metabolik (ku formohen substancat e quajtura metabolitë) ose konjugimit (formohen konjugatet). Por shumica e barnave metabolizohen fillimisht me pjesëmarrjen e reaksioneve jo sintetike me formimin e metabolitëve reaktivë, të cilët më pas hyjnë në reaksione konjugimi. Transformimi metabolik përfshin këto reaksione: oksidim, reduktim, hidrolizë. Shumë komponime lipofile oksidohen në mëlçi nga një sistem mikrosomal enzimash të njohura si oksidaza me funksion të përzier ose monooksigjenaza. Përbërësit kryesorë të këtij sistemi janë citokrom reduktaza P450 dhe hemoproteina citokrom P450, e cila lidh molekulat e barit dhe oksigjenin në qendrën e tij aktive. Reagimi vazhdon me pjesëmarrjen e NADPH. Si rezultat, një atom oksigjeni është ngjitur në substrat (drogë) me formimin e një grupi hidroksil (reaksion hidroksilimi).

Nën ndikimin e barnave të caktuara (fenobarbital, rifampicin, karbamazepinë, griseofulvin), mund të ndodhë induksioni (rritja e shkallës së sintezës) të enzimave mikrosomale të mëlçisë. Si rezultat, gjatë përshkrimit të barnave të tjera (për shembull, glukokortikoideve, kontraceptivëve oralë) me induktorë të enzimave mikrosomale, shkalla metabolike e këtyre të fundit rritet dhe efekti i tyre zvogëlohet. Në disa raste, shkalla metabolike e vetë induktorit mund të rritet, si rezultat i së cilës efektet e tij farmakologjike (karbamazepina) ulen. Disa substanca medicinale (cimetidine, kloramfenikol, ketokonazol, etanol) ulin aktivitetin (frenuesit) e enzimave metabolizuese. Për shembull, cimetidina është një frenues i oksidimit mikrozomal dhe, duke ngadalësuar metabolizmin e warfarinës, mund të rrisë efektin e saj antikoagulant dhe të provokojë gjakderdhje. Substancat e njohura (furanokumarinat) që përmbahen në lëngun e grejpfrutit që pengojnë metabolizmin e barnave si ciklosporina, midazolami, alprazolami dhe, për rrjedhojë, rrisin veprimin e tyre. Me përdorimin e njëkohshëm të substancave medicinale me induktorë ose frenues të metabolizmit, është e nevojshme të rregullohen dozat e përshkruara të këtyre substancave.

Burimi: StudFiles.net

V.G. Kukës, D.A. Sychev, G.V. Ramenskaya, I.V. Ignatiev

Një person është i ekspozuar çdo ditë ndaj një sërë kimikatesh të huaja të quajtura "ksenobiotikë". Ksenobiotikët hyjnë në trupin e njeriut përmes mushkërive, lëkurës dhe nga trakti tretës si pjesë e ajrit, ushqimit, pijeve dhe barnave. Disa ksenobiotikë nuk kanë asnjë efekt në trupin e njeriut. Megjithatë, shumica e ksenobiotikëve mund të nxisin përgjigje biologjike. Trupi reagon ndaj ilaçeve në të njëjtën mënyrë si ndaj çdo ksenobiotik tjetër. Në këtë rast, ilaçet bëhen objekte të mekanizmave të ndryshëm të ndikimit nga ana e trupit. Kjo, si rregull, çon në neutralizimin dhe eliminimin (heqjen) e barnave. Disa, lehtësisht të tretshme në ujë, ilaçet eliminohen nga veshkat të pandryshuara, substanca të tjera janë ekspozuar më parë ndaj enzimave që ndryshojnë strukturën e tyre kimike. Kështu, biotransformimi është një koncept i përgjithshëm që përfshin të gjitha ndryshimet kimike që ndodhin me ilaçet në trup. Rezultati i transformimit biologjik të barnave: nga njëra anë zvogëlohet tretshmëria e substancave në yndyrna (lipofiliteti) dhe rritet tretshmëria e tyre në ujë (hidrofiliteti) dhe nga ana tjetër ndryshon aktiviteti farmakologjik i barit.

Ulje e lipofilitetit dhe rritje e hidrofilitetit të barnave

Një numër i vogël i barnave mund të ekskretohen nga veshkat të pandryshuara. Më shpesh, këto barna janë "molekula të vogla" ose janë në gjendje të jenë në gjendje të jonizuar në vlerat fiziologjike të pH. Shumica e barnave nuk kanë veti të tilla fizike dhe kimike. Molekulat organike farmakologjikisht aktive janë shpesh lipofile dhe mbeten jo-jonizuese në pH fiziologjik. Këto barna zakonisht shoqërohen me proteinat e plazmës, filtrohen dobët në glomerulat renale dhe njëkohësisht ripërthithen lehtësisht në tubulat renale. Biotransformimi (ose sistemi i biotransformimit) ka për qëllim rritjen e tretshmërisë së molekulës së ilaçit (rritja e hidrofilitetit), e cila kontribuon në ekskretimin e saj nga trupi me urinë. Me fjalë të tjera, barnat lipofile shndërrohen në komponime hidrofile dhe, për rrjedhojë, ekskretohen më lehtë.

Ndryshimet në aktivitetin farmakologjik të barnave

Drejtimet e ndryshimeve në aktivitetin farmakologjik të barnave si rezultat i biotransformimit.

Një substancë farmakologjikisht aktive kthehet në një farmakologjikisht joaktive (kjo është tipike për shumicën e barnave).

Substanca farmakologjikisht aktive konvertohet fillimisht në një substancë tjetër farmakologjikisht aktive (Tabela 5-1).

Një medikament farmakologjik joaktiv shndërrohet në trup në një substancë farmakologjikisht aktive; barna të tilla quhen "prodroga" (Tabela 5-2).

Tabela 5-1. Barnat metabolitët e të cilëve ruajnë aktivitetin farmakologjik

Fundi i tabelës 5-1

Tabela 5-2. Prodrogat

Fundi i tabelës 5-2

* Fenacetina është ndërprerë për shkak të efekteve anësore të rënda, në veçanti nefrotoksicitetit (“nefriti fenacetin”).

Duhet të theksohet se efikasiteti dhe siguria e përdorimit të barnave (të listuara në tabelën 5-1) me metabolitët aktivë varen jo vetëm nga farmakokinetika e vetë barnave, por edhe nga farmakokinetika e metabolitëve të tyre aktivë.

5.1. PRODROGËT

Një nga qëllimet e krijimit të prodrogave është përmirësimi i vetive farmakokinetike; kjo përshpejton dhe rrit përthithjen e substancave. Kështu, u zhvilluan esteret e ampicilinës (pivampicin p, talampicin p dhe bicampicin p), ndryshe nga ampicilina, ato absorbohen pothuajse plotësisht kur merren nga goja (98-99%). Në mëlçi, këto barna hidrolizohen nga karboksiesterazat në ampicilinë, e cila ka aktivitet antibakterial.

Biodisponibiliteti i barit antiviral valacyclovir është 54%, në mëlçi kthehet në aciklovir. Duhet të theksohet se biodisponibiliteti i vetë aciklovirit nuk kalon 20%. Biodisponibiliteti i lartë i valaciclovirit është për shkak të pranisë së një mbetjeje aminoacidi valine në molekulën e tij. Kjo është arsyeja pse valaciclovir absorbohet në zorrë me transport aktiv duke përdorur transportuesin oligopeptid PEPT 1.

Një shembull tjetër: frenuesit e enzimës konvertuese të adenozinës që përmbajnë një grup karboksil (enalapril, perindopril, trandolapril, quinapril, spirapril, ramipril, etj.). Pra, enalapril përthithet kur merret nga goja me 60%, hidrolizohet në mëlçi nën ndikimin e karboksiesterazave në enalaprilat aktiv. Duhet të theksohet se kur administrohet nga goja, enalaprilat absorbohet vetëm me 10%.

Një qëllim tjetër i zhvillimit të prodrogave është përmirësimi i sigurisë së barnave. Për shembull, shkencëtarët kanë krijuar sulindak p - NSAIDs. Ky medikament fillimisht nuk bllokon sintezën e prostaglandinave. Vetëm në mëlçi sulindak p hidrolizohet për të formuar sulindak p sulfid aktiv (është kjo substancë që ka aktivitet anti-inflamator). Supozohej se sulindac p nuk do të kishte një efekt ulcerogjen. Sidoqoftë, ulcerogjeniteti i NSAID-ve nuk është për shkak të veprimit lokal, por "sistemik", prandaj, studimet kanë treguar se incidenca e lezioneve erozive dhe ulcerative të organeve të tretjes kur merret sulindac p dhe NSAID të tjera është afërsisht e njëjtë.

Një qëllim tjetër i krijimit të prodrogave është rritja e selektivitetit të veprimit të barnave; kjo rrit efikasitetin dhe sigurinë e barnave. Dopamina përdoret për të rritur rrjedhjen e gjakut në veshka në dështimin akut të veshkave, por ilaçi ndikon në miokardin dhe enët e gjakut. Vihet re një rritje e presionit të gjakut, zhvillimi i takikardisë dhe aritmive. Shtimi i një mbetjeje të acidit glutamik në dopaminë bëri të mundur krijimin e një ilaçi të ri, glutamyl-dopa p. Glutamyl-dopa p hidrolizohet në dopaminë vetëm në veshka nën ndikimin e glutamil transpeptidazës dhe dekarboksilazës së aminoacideve L-aromatike dhe kështu praktikisht nuk ka asnjë efekt të padëshirueshëm në hemodinamikën qendrore.

Oriz. 5-1. Fazat e biotransformimit të barnave (Katzung V., 1998)

5.2. FAZAT E BIOTRANSFORMIMIT TË BARNAVE

Proceset e biotransformimit të shumicës së barnave ndodhin në mëlçi. Megjithatë, biotransformimi i barnave mund të ndodhë edhe në organe të tjera, për shembull, në traktin tretës, mushkëri dhe veshka.

Në përgjithësi, të gjitha reaksionet e biotransformimit të barnave mund të klasifikohen në njërën nga dy kategoritë, të referuara si faza I e biotransformimit dhe faza II e biotransformimit.

Reaksionet e fazës I (reaksione jo sintetike)

Në procesin e reaksioneve jo sintetike, barnat shndërrohen në komponime më polare dhe më të tretshme në ujë (hidrofile) sesa materiali fillestar. Ndryshimet në vetitë fillestare fiziko-kimike të barnave janë për shkak të shtimit ose çlirimit të grupeve funksionale aktive: për shembull, hidroksil (-OH), sulfhidril (-SH), grupe amino (-NH 2). Reaksionet kryesore të fazës I janë reaksionet e oksidimit. Hidroksilimi është reaksioni më i zakonshëm i oksidimit - shtimi i një radikali hidroksil (-OH). Kështu, mund të konsiderohet se në fazën e parë të biotransformimit, molekula e barit është "hakuar" (Tabela 5-3). Katalizatorët për këto reaksione janë enzimat e quajtura "oksidaza me funksion të përzier". Në përgjithësi, specifika e substratit të këtyre enzimave është shumë e ulët, kështu që ato oksidojnë medikamente të ndryshme. Reaksione të tjera, më pak të shpeshta të fazës I përfshijnë proceset e reduktimit dhe hidrolizës.

Reaksionet e fazës II (reaksionet sintetike)

Reaksionet e fazës II të biotransformimit, ose reaksionet sintetike, përfaqësojnë lidhjen (konjugimin) e një medikamenti dhe/ose metabolitëve të tij me substanca endogjene, duke rezultuar në formimin e konjugateve polare, shumë të tretshme në ujë, që ekskretohen lehtësisht nga veshkat ose me biliare. Për të hyrë në një reaksion të fazës II, një molekulë duhet të ketë një radikal (grup) kimikisht aktiv, të cilit mund t'i bashkëngjitet një molekulë konjuguese. Nëse radikalet aktive janë të pranishme në molekulën e drogës fillimisht, atëherë reaksioni i konjugimit vazhdon duke anashkaluar reagimet e fazës I. Ndonjëherë një molekulë ilaçi fiton radikale aktive gjatë reaksioneve të fazës I (Tabela 5-4).

Tabela 5-3. Reaksionet e Fazës I (Katzung 1998; me shtesa)

Tabela 5-4. Reaksionet e Fazës II (Katzung 1998; me shtesa)

Duhet të theksohet se ilaçi në procesin e biotransformimit mund të konvertohet vetëm për shkak të reaksioneve të fazës I, ose ekskluzivisht për shkak të reaksioneve të fazës II. Ndonjëherë një pjesë e ilaçit metabolizohet përmes reaksioneve të fazës I, dhe një pjesë - përmes reaksioneve të fazës II. Përveç kësaj, ekziston mundësia e reaksioneve të njëpasnjëshme të fazave I dhe II (Fig. 5-2).

Oriz. 5-2. Funksionimi i sistemit të oksidazës me funksion të përzier

Efekti i parë i kalimit përmes mëlçisë

Biotransformimi i shumicës së barnave kryhet në mëlçi. Barnat që metabolizohen në mëlçi ndahen në dy nëngrupe: substanca me klirens të lartë hepatik dhe substanca me klirens të ulët hepatik.

Për barnat me klirens të lartë hepatik, është karakteristikë një shkallë e lartë ekstraktimi (ekstraktimi) nga gjaku, e cila është për shkak të aktivitetit (kapacitetit) të rëndësishëm të sistemeve enzimë që i metabolizojnë ato (Tabela 5-5). Meqenëse barna të tilla metabolizohen shpejt dhe lehtë në mëlçi, pastrimi i tyre varet nga madhësia dhe shpejtësia e qarkullimit të gjakut hepatik.

barna me klirens të ulët hepatik. Pastrimi hepatik nuk varet nga shpejtësia e qarkullimit të gjakut hepatik, por nga aktiviteti i enzimave dhe shkalla e lidhjes së drogës me proteinat e gjakut.

Tabela 5-5. Barna me klirens të lartë hepatik

Me të njëjtin kapacitet të sistemeve enzimatike, barnat që lidhen kryesisht me proteinat (difenina, kinidina, tolbutamidi) do të kenë një pastrim të ulët në krahasim me barnat që lidhen dobët me proteinat (teofilinë, paracetamol). Kapaciteti i sistemeve enzimatike nuk është një vlerë konstante. Për shembull, një rënie në kapacitetin e sistemeve enzimë regjistrohet me një rritje të dozës së barnave (për shkak të ngopjes së enzimave); kjo mund të çojë në një rritje të disponueshmërisë biologjike të barnave.

Kur merren medikamente me klirens të lartë hepatik, ato përthithen në zorrën e hollë dhe përmes venës porta hyjnë në mëlçi, ku metabolizohen në mënyrë aktive (nga 50-80%) edhe para se të hyjnë në qarkullimin sistemik. Ky proces njihet si eliminimi parasistemik, ose efekti i "kalimit të parë". ("efekti i kalimit të parë"). Si rezultat, barna të tilla kanë biodisponibilitet të ulët oral, ndërsa përthithja e tyre mund të jetë pothuajse 100%. Efekti i kalimit të parë është karakteristik për barna të tilla si klorpromazina, acidi acetilsalicilik, vera-

pamil, hidralazinë, izoprenalinë, imipraminë, kortizon, labetolol, lidokainë, morfinë. Metoprololi, metiltestosteroni, metoclopramidi, nortriptilina p, oksprenololi p, nitratet organike, propranololi, reserpina, salicilamidi, moracizina (etmosina) dhe disa barna të tjera gjithashtu i nënshtrohen eliminimit të kalimit të parë. Duhet të theksohet se një biotransformim i lehtë i barnave mund të ndodhë edhe në organe të tjera (lumeni dhe muri i zorrëve, mushkëritë, plazma e gjakut, veshkat dhe organet e tjera).

Siç kanë treguar studimet e viteve të fundit, efekti i kalimit të parë përmes mëlçisë varet jo vetëm nga proceset e biotransformimit të drogës, por edhe nga funksionimi i transportuesve të drogës, dhe mbi të gjitha, glikoproteina-P dhe transportuesit e anioneve organike dhe katione (shih "Roli i transportuesve të barnave në proceset farmakokinetike").

5.3. ENZIMET E FAZËS I TË BIOTRANSFORMIMIT TË BARNAVE

sistemi mikrozomal

Shumë enzima që metabolizojnë barnat ndodhen në membranat e rrjetës endoplazmatike (EPR) të mëlçisë dhe indeve të tjera. Kur izolohen membranat ER duke homogjenizuar dhe fraksionuar qelizën, membranat shndërrohen në vezikula të quajtura "mikrozome". Mikrozomet ruajnë shumicën e karakteristikave morfologjike dhe funksionale të membranave ER të paprekura, duke përfshirë vetinë e vrazhdësisë ose lëmimit të sipërfaqes, përkatësisht, ER të ashpër (ribozomale) dhe të lëmuar (joribozomale). Ndërsa mikrozomet e përafërt lidhen kryesisht me sintezën e proteinave, mikrozomet e lëmuara janë relativisht të pasura me enzima përgjegjëse për metabolizmin oksidativ të barnave. Në veçanti, mikrozomet e lëmuara përmbajnë enzima të njohura si oksidaza me funksion të përzier ose monooksigjenaza. Aktiviteti i këtyre enzimave kërkon praninë e një agjenti reduktues, nikotinamid adenine dinukleotid fosfat (NADP-H), dhe oksigjenit molekular. Në një reaksion tipik, një molekulë oksigjeni konsumohet (reduktohet) për molekulë të substratit, ndërsa një atom oksigjeni përfshihet në produktin e reaksionit dhe tjetri formon një molekulë uji.

Dy enzima mikrosomale luajnë një rol kyç në këtë proces redoks.

Flavoproteina NADP-N-citokrom P-450-reduktazë. Një mol i kësaj enzime përmban një mol mononukleotid flavin dhe një mol flavin adenine dinukleotid. Meqenëse citokromi C mund të shërbejë si një pranues elektroni, kjo enzimë shpesh quhet NADP-citokrom C reduktazë.

hemoproteina, ose citokrom P-450 kryen funksionin e oksidazës përfundimtare. Në fakt, membrana mikrosomale përmban shumë forma të kësaj hemoproteine, dhe kjo shumësi rritet me administrimin e përsëritur të ksenobiotikëve. Bollëku relativ i citokromit P-450, krahasuar me reduktazën e mëlçisë, e bën procesin e reduktimit të hemit të citokromit P-450 hapin kufizues në procesin e oksidimit të barit në mëlçi.

Procesi i oksidimit mikrozomal të barnave kërkon pjesëmarrjen e citokromit P-450, citokrom P-450 reduktazës, NADP-H dhe oksigjenit molekular. Një diagram i thjeshtuar i ciklit oksidativ është paraqitur në figurë (Fig. 5-3). Citokromi P-450 i oksiduar (Fe3+) kombinohet me substratin e barit për të formuar një kompleks binar. NADP-H është një dhurues elektroni për reduktazën e flavoproteinës, e cila, nga ana tjetër, redukton kompleksin e oksiduar të citokromit P-450 të barit. Elektroni i dytë kalon nga NADP-H përmes të njëjtës reduktazë flavoproteinike, e cila redukton oksigjenin molekular dhe formon kompleksin e substratit të "oksigjenit të aktivizuar"-citokrom P-450. Ky kompleks transferon "oksigjenin e aktivizuar" në substratin e ilaçit për të formuar një produkt të oksiduar.

Citokrom P-450

Citokromi P-450, i referuar shpesh në literaturë si CYP, është një grup enzimash që jo vetëm metabolizojnë barnat dhe ksenobiotikët e tjerë, por gjithashtu marrin pjesë në sintezën e hormoneve glukokortikoid, acideve biliare, prostanoideve (tromboksan A2, prostaciklinë I2). dhe kolesterolit. Për herë të parë u identifikua citokrom P-450 Klingenberg Dhe Garfincell në mikrozomet e mëlçisë së minjve në 1958. Studimet filogjenetike kanë treguar se citokromet P-450 u shfaqën në organizmat e gjallë rreth 3.5 miliardë vjet më parë. Citokromi P-450 është një hemoproteinë: përmban hem. Emri i citokromit P-450 lidhet me vetitë e veçanta të kësaj hemoproteine. Në restaurim -

Në këtë formë, citokrom P-450 lidh monoksidin e karbonit për të formuar një kompleks me thithjen maksimale të dritës në një gjatësi vale prej 450 nm. Kjo veti shpjegohet me faktin se në hemin e citokromit P-450, hekuri është i lidhur jo vetëm me atomet e azotit të katër ligandëve (ndërsa formon një unazë porfirine). Ekzistojnë gjithashtu ligandët e pestë dhe të gjashtë (mbi dhe poshtë unazës së hemit) - atomi i azotit të histidinës dhe atomi i squfurit të cisteinës, të cilat janë pjesë e zinxhirit polipeptid të pjesës proteinike të citokromit P-450. Sasia më e madhe e citokromit P-450 gjendet në hepatocitet. Megjithatë, citokrom P-450 gjendet edhe në organe të tjera: në zorrët, veshkat, mushkëritë, gjëndrat mbiveshkore, trurin, lëkurën, placentën dhe miokardin. Vetia më e rëndësishme e citokromit P-450 është aftësia për të metabolizuar pothuajse të gjitha komponimet kimike të njohura. Reagimi më i rëndësishëm është hidroksilimi. Siç është përmendur tashmë, citokromet P-450 quhen gjithashtu monooksigjenaza, pasi ato përfshijnë një atom oksigjeni në substrat, duke e oksiduar atë dhe një në ujë, në kontrast me dioksigjenazat, të cilat përfshijnë të dy atomet e oksigjenit në substrat.

Citokromi P-450 ka shumë izoforma - izoenzima. Aktualisht, më shumë se 1000 izoenzima të citokromit P-450 janë izoluar. Izoenzimat e citokromit P-450, sipas klasifikimit Neberti(1987), është zakon të ndahet afërsia (homologjia) e sekuencës nukleotide/aminoacide në familje. Familjet ndahen më tej në nënfamilje. Izoenzimat e citokromit P-450 me një identitet të përbërjes aminoacide prej më shumë se 40% grupohen në familje (janë identifikuar 36 familje, 12 prej tyre janë gjetur te gjitarët). Izoenzimat e citokromit P-450 me një identitet të përbërjes aminoacide prej më shumë se 55% janë grupuar në nënfamilje (janë identifikuar 39 nënfamilje). Familjet e citokromit P-450 zakonisht shënohen me numra romakë, nënfamiljet - me numra romakë dhe një shkronjë latine.

Skema për përcaktimin e izoenzimave individuale.

Karakteri i parë (në fillim) është një numër arab për familjen.

Karakteri i dytë është një shkronjë latine që tregon një nënfamilje.

Në fund (karakteri i tretë) tregoni numrin arab që korrespondon me izoenzimën.

Për shembull, izoenzima e citokromit P-450 e caktuar CYP3A4 i përket familjes 3, nënfamiljes IIIA. Izoenzimat e citokromit P-450 - përfaqësues të familjeve të ndryshme të nënfamiljeve -

ndryshojnë në rregullatorët e aktivitetit (frenuesit dhe induktorët) dhe specifikën e substratit 1 . Për shembull, CYP2C9 metabolizon ekskluzivisht S-warfarin, ndërsa R-warfarina metabolizon izoenzimat CYP1A2 dhe CYP3A4.

Megjithatë, anëtarët e familjeve individuale, nënfamiljeve dhe izoenzimave individuale të citokromit P-450 mund të kenë specifikë ndër-substrati, si dhe ndër-frenues dhe induktorë. Për shembull, ritonavir (një ilaç antiviral) metabolizohet nga 7 izoenzima që i përkasin familjeve dhe nënfamiljeve të ndryshme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). Cimetidina frenon njëkohësisht 4 izoenzima: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 dhe CYP3A4. Izoenzimat e familjeve të citokromit P-450 I, II dhe III marrin pjesë në metabolizmin e barnave. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 janë izoenzimat më të rëndësishme dhe të studiuara mirë të citokromit P-450 për metabolizmin e barnave. Përmbajtja e izoenzimave të ndryshme të citokromit P-450 në mëlçinë e njeriut, si dhe kontributi i tyre në oksidimin e barnave, janë të ndryshme (Tabela 5-6). Substancat medicinale - substrate, inhibitorë dhe induktorë të izoenzimave të citokromit P-450 janë paraqitur në aplikimi 1.

Tabela 5-6. Përmbajtja e izoenzimave të citokromit P-450 në mëlçinë e njeriut dhe kontributi i tyre në oksidimin e barnave (Lewis et al., 1999)

1 Disa izoenzima të citokromit P-450 kanë jo vetëm specifikë substrati, por edhe stereospecifitet.

Deri më tani, nuk njihen substrate endogjene për izoenzimat e familjes CYPI. Këto izoenzima metabolizojnë ksenobiotikët: disa barna dhe PAH janë përbërësit kryesorë të tymit të duhanit dhe produkteve të djegies së lëndëve djegëse fosile. Një tipar dallues i izoenzimave të familjes CYPI është aftësia e tyre për të nxitur nën veprimin e PAH-ve, duke përfshirë dioksinën dhe 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksinën (TCDD). Prandaj, familja CYPI quhet "citokrom, PAH i induktueshëm" në literaturë; "citokrom i induktueshëm nga dioksina" ose "citokrom i induktueshëm nga TCDD". Tek njerëzit, familja CYPI përfaqësohet nga dy nënfamilje: IA dhe IB. Nënfamilja IA përfshin izoenzimat 1A1 dhe 1A2. Nënfamilja IB përfshin izoenzimën 1B1.

Izoenzima 1A1 (CYP1A1) e citokromit P-450 gjendet kryesisht në mushkëri, në një masë më të vogël në limfocitet dhe placentë. CYP1A1 nuk është i përfshirë në metabolizmin e barnave; megjithatë, kjo izoenzimë metabolizon në mënyrë aktive PAH në mushkëri. Në të njëjtën kohë, disa PAH, për shembull, benzopireni dhe nitrozaminat, shndërrohen në përbërës kancerogjenë që mund të provokojnë zhvillimin e neoplazmave malinje, kryesisht kancerin e mushkërive. Ky proces quhet “aktivizimi biologjik i kancerogjenëve”. Ashtu si citokromet e tjerë të familjes CYPI, CYP1A1 induktohet nga PAH. Në të njëjtën kohë, u studiua mekanizmi i induksionit të CYP1A1 nën ndikimin e PAH. Pasi kanë hyrë në qelizë, PAH lidhen me receptorin Ah (një proteinë nga klasa e rregullatorëve të transkriptimit); kompleksi i receptorit PAH-An që rezulton depërton në bërthamë me ndihmën e një proteine tjetër, ARNT, dhe më pas stimulon shprehjen e gjenit CYP1A1 duke u lidhur me një vend (vend) specifik të gjenit të ndjeshëm ndaj dioksinës. Kështu, tek duhanpirësit, proceset e induksionit të CYP1A1 vazhdojnë më intensivisht; kjo çon në aktivizimin biologjik të kancerogjenëve. Kjo shpjegon rrezikun e lartë të kancerit të mushkërive tek duhanpirësit.

Izoenzima 1A2 (CYP1A2) e citokromit P-450 gjendet kryesisht në mëlçi. Ndryshe nga citokromi CYP1A1, CYP1A2 metabolizon jo vetëm PAH, por edhe një sërë barnash (teofilinë, kafeinë dhe barna të tjera). Fenacetina, kafeina dhe antipirina përdoren si substrate shënjuese për fenotipizimin e CYP1A2. Ndërsa fenacetina i nënshtrohet O-demetilimit, kafeina - 3-demetilimi, dhe antipirina - 4-hidroksilimi. Gradë

pastrimi i kafeinës është një test i rëndësishëm diagnostikues për të përcaktuar gjendjen funksionale të mëlçisë. Për shkak të faktit se CYP1A2 është enzima kryesore metabolizuese e kafeinës, në fakt, ky test përcakton aktivitetin e kësaj izoenzime. Pacientit i ofrohet të hajë kafeinë të etiketuar me një izotop të karbonit radioaktiv C 13 (C 13 -kafeinë), më pas ajri i nxjerrë nga pacienti mblidhet në një rezervuar të veçantë për një orë dhe analizohet. Në të njëjtën kohë, ajri i nxjerrë nga pacienti përmban dioksid karboni radioaktiv (C 13 O 2 - i formuar nga karboni radioaktiv) dhe dioksid karboni të zakonshëm (C 12 O 2). Raporti në ajrin e nxjerrë C 13 O 2 me C 12 O 2 (i matur me spektroskopi masive) përcakton pastrimin e kafeinës. Ekziston një modifikim i këtij testi: përqendrimi i kafeinës dhe metabolitëve të saj në plazmën e gjakut, urinë dhe pështymë të marra me stomakun bosh përcaktohet nga kromatografia e lëngshme me performancë të lartë. Në këtë rast, citokromet CYP3A4 dhe CYP2D6 japin një kontribut të caktuar në metabolizmin e kafeinës. Vlerësimi i pastrimit të kafeinës është një test i besueshëm që lejon vlerësimin e gjendjes funksionale të mëlçisë në rast të dëmtimit të rëndë të mëlçisë (për shembull, me cirrozë të mëlçisë) dhe përcaktimin e shkallës së dëmtimit. Disavantazhet e testit përfshijnë mungesën e ndjeshmërisë së tij me dëmtim të moderuar të mëlçisë. Rezultati i testit ndikohet nga pirja e duhanit (induksioni i CYP1A2), mosha, përdorimi i kombinuar i barnave që ndryshojnë aktivitetin e izoenzimave të citokromit P-450 (frenuesit ose induktorët).

Nënfamilja e citokromit P-450 CYPIIA

Nga izoenzimat e nënfamiljes CYPIIA, izoenzima e citokromit P-450 2A6 (CYP2A6) luan rolin më të rëndësishëm në metabolizmin e barnave. Një veti e përbashkët e izoenzimave të nënfamiljes CYPIIA është aftësia për të induktuar nën ndikimin e fenobarbitalit, prandaj nënfamilja CYPIIA quhet citokrome të induktueshme nga fenobarbitali.

Izoenzima 2A6 (CYP2A6) e citokromit P-450 gjendet kryesisht në mëlçi. CYP2A6 metabolizon një numër të vogël barnash. Me ndihmën e kësaj izoenzime, nikotina shndërrohet në kotininë, si dhe kotinina në 3-hidroksikotininë; 7-hidroksilimi i kumarinës; 7-hidroksilimi i ciklofosfamidit. CYP2A6 kontribuon në metabolizmin e ritonavirit, paracetamolit dhe acidit valproik. CYP2A6 është i përfshirë në aktivizimin biologjik të përbërësve të tymit të duhanit, nitrozaminave, kancerogjene që shkaktojnë kancer të mushkërive. CYP2A6 promovon bioaktivizimin

mutagjenë të fuqishëm: 6-amino-(x)-rizena dhe 2-amino-3-metilmidazo-(4,5-f)-kuanolinë.

Nënfamilja e citokrom P450 CYPIIB

Nga izoenzimat e nënfamiljes CYPIIB, izoenzima CYP2B6 luan rolin më të rëndësishëm në metabolizmin e barnave. Një veti e përbashkët e izoenzimave të nënfamiljes CYPIIB është aftësia për të nxitur nën ndikimin e fenobarbitalit.

Izoenzima e citokromit P-450 2B6 (CYP2B6) është e përfshirë në metabolizmin e një numri të vogël ilaçesh (ciklofosfamidi, tamoksifeni, S-metadoni p, bupropion p, efavirenz). CYP2B6 kryesisht metabolizon ksenobiotikët. Substrati shënues për CYP2B6 është një antikonvulsant.

S-mefenitoina p ndërsa CYP2B6 i nënshtrohet S-mefenitoinës p N-demetilimit (metaboliti i përcaktuar - N-demetilmefenitoina). CYP2B6 është i përfshirë në metabolizmin e steroideve endogjene: katalizon 16α-16β-hidroksilimin e testosteronit.

Nënfamilja e citokromit P-450 CYPIIU

Nga të gjitha izoenzimat e nënfamiljes së citokromit CYPIIC, rolin më të rëndësishëm në metabolizmin e barnave e luajnë izoenzimat 2C8, 2C9, 2C19 të citokromit P-450. Një veti e zakonshme e citokromeve të nënfamiljes CYPIIC është aktiviteti i 4-hidroksilazës në lidhje me mefenitoinën p (një ilaç antikonvulsant). Mefenitoina p është një substrat shënues i izoenzimave të nënfamiljes CYPIIC. Kjo është arsyeja pse izoenzimat e nënfamiljes CYPIIC quhen gjithashtu mefenitoin-4-hidroksilaza.

Izoenzima e citokromit P-450 2C8 (CYP2C8) është i përfshirë në metabolizmin e një numri ilaçesh (NSAIDs, statinat dhe barna të tjera). Për shumë barna, CYP2C8 është një rrugë "alternative" për biotransformimin. Megjithatë, për barna të tilla si repaglinidi (një ilaç hipoglikemik i marrë nga goja) dhe taksol (një citostatik), CYP2C8 është enzima kryesore metabolike. CYP2C8 katalizon hidroksilimin 6a të taksolit. Substrati shënues për CYP2C8 është paclitaxel (një bar citotoksik). Gjatë ndërveprimit të paklitakselit me CYP2C8, ndodh 6-hidroksilimi i citostatikut.

Izoenzima 2C9 (CYP2C9) e citokromit P-450 gjendet kryesisht në mëlçi. CYP2C9 mungon në mëlçinë e fetusit dhe zbulohet vetëm një muaj pas lindjes. Aktiviteti i CYP2C9 nuk ndryshon gjatë gjithë jetës. CYP2C9 metabolizon medikamente të ndryshme. CYP2C9 është enzima kryesore metabolike

shumë NSAID, duke përfshirë frenuesit selektivë të ciklooksigjenazës-2, frenuesit e receptorit të angiotenzinës (losartan dhe irbesartan), barna hipoglikemike (derivatet e sulfoniluresë), fenitoinën (difenin ♠), antikoagulantët indirekt (warfarin 1, acenocoum).

Duhet theksuar se CYP2C9 ka “stereoselektivitet” dhe kryesisht metabolizon S-warfarin dhe S-acenocoumarol, ndërsa biotransformimi i R-warfarinës dhe R-acenokumarolit ndodh me ndihmën e izoenzimave të tjera të citokromit P-450: CYP1A2, CYP3A2, CYP Induktorët e CYP2C9 janë rifampicina dhe barbituratet. Duhet të theksohet se pothuajse të gjitha barnat antibakteriale sulfonamide frenojnë CYP2C9. Megjithatë, një frenues specifik i CYP2C9, sulfafenazoli r. Ekstrakti i Echinacea purpurea është treguar se frenon CYP2C9 në studime in vitro Dhe in vivo, dhe ekstrakti i sojës i hidrolizuar (për shkak të izoflavoneve që përmban) frenon këtë izoenzimë in vitro. Përdorimi i kombinuar i substrateve LS të CYP2C9 me frenuesit e tij çon në frenimin e metabolizmit të substrateve. Si rezultat, mund të ndodhin reaksione të padëshiruara medikamentoze të substrateve CYP2C9 (deri në dehje). Për shembull, përdorimi i kombinuar i warfarinës (substrati CYP2C9) me ilaçe sulfa (frenuesit CYP2C9) çon në një rritje të efektit antikoagulant të warfarinës. Kjo është arsyeja pse kur kombinoni warfarin me sulfonamide, rekomandohet të kryhet kontroll i rreptë (të paktën 1-2 herë në javë) i raportit të normalizuar ndërkombëtar. CYP2C9 ka një polimorfizëm gjenetik. Variantet alelike "të ngadalta" të CYP2C9*2 dhe CYP2C9*3 janë polimorfizma të vetme nukleotide të gjenit CYP2C9, të cilat aktualisht janë studiuar plotësisht. Bartësit e varianteve alelike të CYP2C9*2 dhe CYP2C9*3 kanë një ulje të aktivitetit të CYP2C9; kjo çon në një ulje të shkallës së biotransformimit të barnave të metabolizuara nga kjo izoenzimë dhe në një rritje të përqendrimit të tyre plazmatik.

1 Varfarina është një përzierje racemike e izomerëve: S-warfarin dhe R-vafrarinë. Duhet theksuar se S-warfarina ka një aktivitet më të madh antikoagulant.

2 Acenokumaroli është një përzierje racematike e izomerëve: S-acenokumarol dhe R-acenokumarol. Megjithatë, ndryshe nga warfarina, këta dy izomerë kanë të njëjtin aktivitet antikoagulant.

3 Fluvastatin është i vetmi medikament nga grupi i barnave për uljen e lipideve, frenuesit e reduktazës HMG-CoA, metabolizmi i të cilit ndodh me pjesëmarrjen e CYP2C9 dhe jo me CYP3A4. Në të njëjtën kohë, CYP2C9 metabolizon të dy izomerët e fluvastatinës: enantiomerin aktiv (+)-3R,5S dhe enantiomerin joaktiv (-)-3S,5R.

gjaku. Prandaj, heterozigotët (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) dhe homozigotët (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) janë metabolizues "të ngadaltë" të CYP2C9. Pra, është në këtë kategori pacientësh (bartës të varianteve të listuara alelike të gjenit CYP2C9) që reagimet e padëshiruara të drogës vërehen më shpesh kur përdoren barna që metabolizohen nën ndikimin e CYP2C9 (antikoagulantë indirekte, NSAID, ilaçe hipoglikemike orale - derivatet e sulfoniluresë).

Izoenzima 2C18 (CYP2C18) e citokromit P-450 gjendet kryesisht në mëlçi. CYP2Cl8 mungon në mëlçinë e fetusit dhe zbulohet vetëm një muaj pas lindjes. Aktiviteti i CYP2Cl8 nuk ndryshon gjatë gjithë jetës. CYP2Cl8 jep një kontribut të caktuar në metabolizmin e barnave si naprokseni, omeprazoli, piroksikami, propranololi, izotretinoina (acidi retinoik) dhe warfarina.

Izoenzima 2C19 e citokromit P-450 (CYP2C19) është enzima kryesore në metabolizmin e frenuesve të pompës protonike. Në të njëjtën kohë, metabolizmi i barnave individuale nga grupi i frenuesve të pompës protonike ka karakteristikat e veta. Kështu, u zbulua se omeprazoli kishte dy rrugë metabolike.

Nën veprimin e CYP2C19, omeprazoli shndërrohet në hidroksiomeprazol. Nën veprimin e CYP3A4, hidroksiomeprazoli shndërrohet në omeprazol hidroksisulfon.

Nën veprimin e CYP3A4, omeprazoli shndërrohet në omeprazole sulfide dhe omeprazol sulfone. Nën ndikimin e CYP2C19, sulfid omeprazole dhe omeprazole sulfone konvertohen në omeprazol hydroxysulfone.

Kështu, pavarësisht nga rruga e transformimit biologjik, metaboliti përfundimtar i omeprazolit është omeprazoli hidroksisulfon. Sidoqoftë, duhet të theksohet se këto rrugë metabolike janë kryesisht karakteristike për R-izomerin e omeprazolit (izomeri S i nënshtrohet biotransformimit në një masë shumë më të vogël). Kuptimi i këtij fenomeni lejoi krijimin e ezoprazolit p - një ilaç që përfaqëson S-izomerin e omeprazolit (frenuesit dhe induktorët e CYP2C19, si dhe polimorfizmi gjenetik i kësaj izoenzime, ndikojnë në një masë më të vogël në farmakokinetikën e ezoprazolit p).

Metabolizmi i lansoprazolit është identik me atë të omeprazolit. Rabeprazoli metabolizohet nëpërmjet CYP2C19 dhe CYP3A4 në dimetilrabeprazol dhe rabeprazol sulfon, përkatësisht.

CYP2C19 është i përfshirë në metabolizmin e tamoksifenit, fenitoinës, tiklopidinës, barnave psikotrope si antidepresantët triciklikë, diazepam dhe disa barbiturate.

CYP2C19 karakterizohet nga polimorfizëm gjenetik. Metabolizuesit e ngadaltë të CYP2Cl9 janë bartës të varianteve alelike "të ngadalta". Përdorimi i barnave që janë substrate të kësaj izoenzime në metabolizuesit e ngadaltë të CYP2CL9 çon në shfaqjen më të shpeshtë të reaksioneve anësore të barit, veçanërisht kur përdoren barna me gjerësi të ngushtë terapeutike: antidepresivë triciklikë, diazepam, disa barbiturate (mefobarbital, hexobarbital). Megjithatë, numri më i madh i studimeve i është kushtuar efektit të polimorfizmit të gjenit CYP2C19 në farmakokinetikën dhe farmakodinamikën e bllokuesve të frenuesit të pompës protonike. Siç tregohet nga studimet farmakokinetike të kryera me pjesëmarrjen e vullnetarëve të shëndetshëm, zona nën kurbën farmakokinetike, vlerat e përqendrimit maksimal të omeprazolit, lansoprazolit dhe rabeprazolit janë dukshëm më të larta te heterozigotët dhe, veçanërisht, te homozigotët për alelik "të ngadaltë". variante të gjenit CYP2C19. Për më tepër, një shtypje më e theksuar e sekretimit të stomakut me përdorimin e omeprazolit, lansoprazolit, rabeprazolit është vërejtur te pacientët (heterozigotët dhe homozigotët për variantet alelike "të ngadalta" të CYP2C19) që vuajnë nga ulçera peptike dhe ezofagiti refluks. Megjithatë, frekuenca e reaksioneve anësore të barit me frenuesit e pompës protonike nuk varet nga gjenotipi CYP2C19. Të dhënat ekzistuese sugjerojnë se nevojiten doza më të ulëta të frenuesve të pompës protonike për të arritur një shtypje "të synuar" të sekretimit gastrik në heterozigotët dhe homozigotët për variantet alelike "të ngadalta" të gjenit CYP2C19.

Nënfamilja e citokromit P-450 CYPIID

Nënfamilja e citokromit P-450 CYPIID përfshin një izoenzimë të vetme, 2D6 (CYP2D6).

Izoenzima e citokromit P-450 2D6 (CYP2D6) gjendet kryesisht në mëlçi. CYP2D6 metabolizon rreth 20% të të gjitha barnave të njohura, duke përfshirë antipsikotikët, ilaqet kundër depresionit, qetësuesit dhe β-bllokuesit. E vërtetuar: CYP2D6 është enzima kryesore e biotransformimit dhe antidepresiv triciklik amitriptilin. Megjithatë, studimet kanë treguar se një pjesë e vogël e amitriptilinës metabolizohet gjithashtu nga izoenzima të tjera të citokromit P-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) në metabolitë joaktive. Debrisoquine p, dekstromethorphan dhe spartein janë substrate shënuese që përdoren për fenotipizimin e izoenzimës 2D6. CYP2D6, ndryshe nga izoenzimat e tjera të citokromit P-450, nuk ka induktorë.

Gjeni CYP2D6 ka një polimorfizëm. Në vitin 1977, Iddle dhe Mahgoub tërhoqën vëmendjen për ndryshimin në efektin hipotensiv në pacientët me hipertension arterial që përdornin debrisoquine p (një ilaç nga grupi i α-bllokuesve). Në të njëjtën kohë, u formulua një supozim për ndryshimin në shkallën e metabolizmit (hidroksilimit) të debrisoquine p në individë të ndryshëm. Në metabolizuesit "të ngadaltë" të debrisoquine p, u regjistrua ashpërsia më e madhe e efektit hipotensiv të këtij ilaçi. Më vonë, u vërtetua se në metabolizuesit "të ngadaltë" të debrizokinës p, ngadalësohet edhe metabolizmi i disa barnave të tjera, duke përfshirë fenacetinën, nortriptilinën p, fenforminën p, sparteinën, encainidin p, propranololin, guanoxanin p dhe amitriptilinën. Siç kanë treguar studimet e mëtejshme, metabolizuesit "të ngadaltë" të CYP2D6 janë bartës (si homozigotë ashtu edhe heterozigotë) të varianteve alelike funksionalisht të dëmtuara të gjenit CYP2D6. Rezultati i këtyre varianteve është mungesa e sintezës së CYP2D6 (varianti alelik i CYP2D6x5), sinteza e një proteine joaktive (variantet alelike të CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x7, CYP2P2PYxY, CYP2D6x7, CYP2xD2xD 2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), sinteza e një proteine të dëmtuar me aktivitet të reduktuar (opsionet CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,

CYP2D6x18, CYP2D6x36). Çdo vit, numri i varianteve alelike të gjetura të gjenit CYP2D6 po rritet (bartja e tyre çon në një ndryshim në aktivitetin e CYP2D6). Sidoqoftë, edhe Saxena (1994) vuri në dukje se 95% e të gjithë metabolizuesve "të ngadaltë" për CYP2D6 janë bartës të varianteve CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5, variantet e tjera gjenden shumë më rrallë. Sipas Rau et al. (2004), frekuenca e variantit alelik CYP2D6x4 në mesin e pacientëve që përjetuan reaksione të padëshiruara të drogës gjatë marrjes së antidepresantëve triciklikë (hipotension arterial, qetësim, dridhje, kardiotoksicitet) është pothuajse 3 herë (20%) më e lartë se ajo në pacientët e trajtuar pa komplikime. të regjistruara me këto barna (7%). Një efekt i ngjashëm i polimorfizmit gjenetik CYP2D6 u gjet në farmakokinetikën dhe farmakodinamikën e antipsikotikëve, si rezultat, u demonstruan lidhje midis bartjes së disa varianteve alelike të gjenit CYP2D6 dhe zhvillimit të çrregullimeve ekstrapiramidale të shkaktuara nga antipsikotikët.

Sidoqoftë, bartja e varianteve alelike "të ngadalta" të gjenit CYP2D6 mund të shoqërohet jo vetëm nga një rritje e rrezikut të zhvillimit të reaksioneve anësore të barit gjatë përdorimit të ilaçit.

minjtë e metabolizuar nga kjo izoenzimë. Nëse ilaçi është një prodrogë, dhe metaboliti aktiv formohet pikërisht nën ndikimin e CYP2D6, atëherë bartësit e varianteve alelike "të ngadalta" vërejnë efektivitetin e ulët të ilaçit. Pra, në transportuesit e varianteve alelike "të ngadalta" të gjenit CYP2D6, regjistrohet një efekt analgjezik më pak i theksuar i kodeinës. Ky fenomen shpjegohet me një ulje të O-demetilimit të kodeinës (gjatë këtij procesi formohet morfina). Efekti analgjezik i tramadolit është gjithashtu për shkak të metabolitit aktiv O-demethyltramadol (i formuar nën veprimin e CYP2D6). Bartësit e varianteve alelike "të ngadalta" të gjenit CYP2D6 kanë një rënie të konsiderueshme në sintezën e O-demethyltramadol; kjo mund të çojë në një efekt analgjezik të pamjaftueshëm (të ngjashëm me proceset që ndodhin gjatë përdorimit të kodeinës). Për shembull, Stamer et al. (2003), pasi kishte studiuar efektin analgjezik të tramadolit në 300 pacientë që iu nënshtruan operacionit abdominal, zbuloi se homozigotët për variantet alelike "të ngadalta" të gjenit CYP2D6 nuk "i përgjigjeshin" terapisë me tramadol 2 herë më shpesh sesa pacientët që nuk mbanin bar. këto alele (46,7% kundrejt 21,6%, përkatësisht, p=0,005).

Aktualisht, janë kryer shumë studime mbi efektin e polimorfizmit gjenetik të CYP2D6 në farmakokinetikën dhe farmakodinamikën e β-bllokuesve. Rezultatet e këtyre studimeve kanë rëndësi klinike për individualizimin e farmakoterapisë së këtij grupi barnash.

Nënfamilja e citokromit P-450 CYPIIB

Nga izoenzimat e nënfamiljes së citokromit IIE, izoenzima e citokromit P-450 2E1 luan rolin më të rëndësishëm në metabolizmin e barnave. Një veti e përbashkët e izoenzimave të nënfamiljes CYPIIE është aftësia për të nxitur nën ndikimin e etanolit. Kjo është arsyeja pse emri i dytë i nënfamiljes CYPIIE është citokromet e induktueshme nga etanoli.

Izoenzima e citokromit P-450 2E1 (CYP2E1) gjendet në mëlçinë e të rriturve. CYP2E1 përbën rreth 7% të të gjitha izoenzimave të citokromit P-450. Substratet CYP2E1 - një sasi e vogël barnash, si dhe disa ksenobiotikë të tjerë: etanol, nitrozamina, hidrokarbure aromatike "të vogla" si benzeni dhe anilina, klorohidrokarbure alifatike. CYP2E1 katalizon shndërrimin e dapsonit në hidroksilamindapsone, n1-demetilimin dhe N7-demetilimin e kafeinës, dehalogjenimin e klorofluorokarboneve dhe anestetikët inhalatorë (halothani) dhe disa reaksione të tjera.

CYP2E1, së bashku me CYP1A2, katalizon shndërrimin e rëndësishëm të paracetamolit (acetaminophen) në N-acetilbenzoquinone imine, e cila ka një efekt të fuqishëm hepatotoksik. Ka prova të përfshirjes së citokromit CYP2E1 në ujërogjenezë. Për shembull, CYP2E1 njihet si izoenzima më e rëndësishme e citokromit P-450 që oksidon kolesterolin e lipoproteinës me densitet të ulët (LDL). Në procesin e oksidimit të LDL marrin pjesë edhe citokromet dhe izoenzimat e tjera të citokromit P-450, si dhe 15-lipoksigjenaza dhe NADP-H-oksidaza. Produktet e oksidimit: 7a-hidroksikolesterol, 7β-hidroksikolesterol, 5β-6β-epoksikolesterol, 5α-6β-epoksikolesterol, 7-ketokolesterol, 26-hidroksikolesterol. Procesi i oksidimit të LDL ndodh në endoteliocitet, muskujt e lëmuar të enëve të gjakut, makrofagët. LDL e oksiduar stimulon formimin e qelizave të shkumës dhe në këtë mënyrë kontribuon në formimin e pllakave aterosklerotike.

Nënfamilja e citokromit P-450 CYPIIIA

Nënfamilja e citokromit P-450 CYPIIIA përfshin katër izoenzima: 3A3, 3A4, 3A5 dhe 3A7. Citokromet e nënfamiljes IIIA përbëjnë 30% të të gjitha izoenzimave të citokromit P-450 në mëlçi dhe 70% të të gjitha izoenzimave të murit të traktit tretës. Në të njëjtën kohë, izoenzima 3A4 (CYP3A4) lokalizohet kryesisht në mëlçi, dhe izoenzimat 3A3 (CYP3A3) dhe 3A5 (CYP3A5) janë të vendosura në muret e stomakut dhe zorrëve. Izoenzima 3A7 (CYP3A7) gjendet vetëm në mëlçinë e fetusit. Nga izoenzimat e nënfamiljes IIIA, CYP3A4 luan rolin më të rëndësishëm në metabolizmin e barnave.

Izoenzima e citokromit P-450 3A4 (CYP3A4) metabolizon rreth 60% të të gjitha barnave të njohura, duke përfshirë bllokuesit e ngadalshëm të kanalit të kalciumit, antibiotikët makrolidë, disa antiaritmikë, statinat (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), klopidogren dhe droga të tjera.

CYP3A4 katalizon hidroksilimin 6β të steroideve endogjene, duke përfshirë testosteronin, progesteronin dhe kortizolin p. Substrate shënjuese për përcaktimin e aktivitetit të CYP3A4 janë dapsoni, eritromicina, nifedipina, lidokaina, testosteroni dhe kortizoli p.

Metabolizmi i lidokainës ndodh në hepatocitet, ku monoetilglicina ksilididi (MEGX) formohet nëpërmjet N-deetilimit oksidativ të CYP3A4.

1 Klopidogreli është një prodrogë, nën veprimin e CYP3A4 shndërrohet në një metabolit aktiv me veprim antitrombocitar.

Përcaktimi i aktivitetit të CYP3A4 nga MEGX (metaboliti i lidokainës) është testi më i ndjeshëm dhe specifik për të vlerësuar gjendjen funksionale të mëlçisë në sëmundjet akute dhe kronike të mëlçisë, si dhe në sindromën e reagimit inflamator sistemik (sepsis). Në cirrozën e mëlçisë, përqendrimi i MEGX lidhet me prognozën e sëmundjes.

Në literaturë, ka të dhëna për ndryshueshmërinë intraspecifike të metabolizmit të barit nën ndikimin e CYP3A4. Sidoqoftë, provat molekulare për një polimorfizëm gjenetik të CYP3A4 janë shfaqur vetëm kohët e fundit. Pra, A. Lemoin et al. (1996) përshkroi një rast të dehjes me tacrolimus (substrati CYP3A4) në një pacient pas transplantimit të mëlçisë (aktiviteti i CYP3A4 nuk mund të zbulohej në qelizat e mëlçisë). Vetëm pas trajtimit të qelizave të transplantuara të mëlçisë me glukokortikoidë (indukues CYP3A4) mund të përcaktohet aktiviteti i CYP3A4. Ekziston një supozim se një shkelje e shprehjes së faktorëve të transkriptimit të gjenit që kodon CYP3A4 është shkaku i ndryshueshmërisë në metabolizmin e këtij citokromi.

Izoenzima e citokromit P-450 3A5 (CYP3A5), sipas të dhënave të fundit, mund të luajë një rol të rëndësishëm në metabolizmin e barnave të caktuara. Duhet të theksohet se CYP3A5 shprehet në mëlçinë e 10-30% të të rriturve. Në këta individë, kontributi i CYP3A5 në aktivitetin e të gjitha izoenzimave të nënfamiljes IIIA varion nga 33 (te evropianët) në 60% (në afrikano-amerikanët). Studimet kanë treguar se nën ndikimin e CYP3A5 ndodhin proceset e biotransformimit të atyre barnave që tradicionalisht konsiderohen si substrate të CYP3A4. Duhet të theksohet se induktorët dhe frenuesit e CYP3A4 kanë një efekt të ngjashëm në CYP3A5. Aktiviteti i CYP3A5 në individë të ndryshëm ndryshon më shumë se 30 herë. Dallimet në aktivitetin e CYP3A5 u përshkruan për herë të parë nga Paulussen et al. (2000): ata po shikonin in vitro dallime të rëndësishme në shkallën e metabolizmit të midazolamit nën ndikimin e CYP3A5.

Dihidropirimidin dehidrogjenaza

Funksioni fiziologjik i dihidropirimidin dehidrogjenazës (DPDH) - reduktimi i uracilit dhe timidinës - është reagimi i parë i metabolizmit me tre faza të këtyre përbërjeve ndaj β-alaninës. Përveç kësaj, DPDH është enzima kryesore që metabolizon 5-fluorouracil. Ky medikament përdoret si pjesë e kimioterapisë së kombinuar për kancerin e gjirit, vezoreve, ezofagut, stomakut, zorrës së trashë dhe rektumit, mëlçisë, qafës së mitrës, vulvës. Gjithashtu

5-fluorouracil përdoret në trajtimin e kancerit të fshikëzës, prostatës, tumoreve të kokës, qafës, gjëndrave të pështymës, gjëndrave mbiveshkore, pankreasit. Aktualisht, sekuenca e aminoacideve dhe numri i mbetjeve të aminoacideve (1025 në total) që përbëjnë DPDH janë të njohura; pesha molekulare e enzimës është 111 kD. U identifikua gjeni DPDH i vendosur në kromozomin 1 (lokus 1p22). Citoplazma e qelizave të indeve dhe organeve të ndryshme përmban DPDH, veçanërisht një sasi e madhe e enzimës gjendet në qelizat e mëlçisë, monocitet, limfocitet, granulocitet dhe trombocitet. Megjithatë, aktiviteti i DPDH nuk u vu re në eritrocite (Van Kuilenburg et al., 1999). Që nga mesi i viteve 1980, ka pasur raportime për komplikime serioze që vijnë nga përdorimi i 5-fluorouracil (shkaku i komplikimeve është aktiviteti i ulët trashëgues i DPDH). Siç tregohet nga Diasio et al. (1988), aktiviteti i ulët i DPDH trashëgohet në një mënyrë autosomale recesive. Kështu, DPDH është një enzimë me polimorfizëm gjenetik. Në të ardhmen, me sa duket, metodat e fenotipizimit dhe gjenotipizimit të DPDH do të futen në praktikën onkologjike për të garantuar sigurinë e kimioterapisë me 5-fluorouracil.

5.4. ENZIMET E FAZES II TE BIOTRANSFORMIMIT TE BARNAVE

Glukuroniltransferaza

Glukuronidimi është reagimi më i rëndësishëm i fazës II të metabolizmit të barit. Glukuronimi është shtimi (konjugimi) i uridin difosfat-acidit glukuronik (UDP-acidi glukuronik) në një substrat. Ky reaksion katalizohet nga një superfamilje enzimash të quajtura "UDP-glukuroniltransferaza" dhe të referuara si UGT. Mbifamilja e UDP-glukuroniltransferazave përfshin dy familje dhe më shumë se njëzet izoenzima të lokalizuara në sistemin endoplazmatik të qelizave. Ata katalizojnë glukuronidimin e një numri të madh ksenobiotikësh, duke përfshirë barnat dhe metabolitët e tyre, pesticidet dhe kancerogjenët. Komponimet që i nënshtrohen glukuronidimit përfshijnë eteret dhe esteret; komponimet që përmbajnë grupe karboksil, karbomoil, tiol dhe karbonil, si dhe grupe nitro. Glukuronidimi

çon në një rritje të polaritetit të përbërjeve kimike, gjë që lehtëson tretshmërinë e tyre në ujë dhe eliminimin. UDP-glukuroniltransferazat gjenden në të gjithë vertebrorët, nga peshqit te njerëzit. Në trupin e të porsalindurve, regjistrohet një aktivitet i ulët i UDP-glukuroniltransferazave, megjithatë, pas 1-3 muajsh të jetës, aktiviteti i këtyre enzimave mund të krahasohet me atë të të rriturve. UDP-glukuroniltransferazat gjenden në mëlçi, zorrë, mushkëri, tru, epitelin nuhatës, veshka, por mëlçia është organi kryesor në të cilin ndodh glukuronidimi. Shkalla e shprehjes së izoenzimave të ndryshme të UDP-glukuroniltransferazës në organe nuk është e njëjtë. Kështu, izoenzima e UDP-glukuronil transferazës UGT1A1, e cila katalizon reaksionin e glukuronidimit të bilirubinës, shprehet kryesisht në mëlçi, por jo në veshka. Izoenzimat UDP-glukuroniltransferazë UGT1A6 dhe UGT1A9 përgjegjëse për glukuronidimin e fenolit shprehen në të njëjtën mënyrë në mëlçi dhe veshka. Siç u përmend më lart, sipas identitetit të përbërjes së aminoacideve, superfamilja e UDP-glukuroniltransferazave ndahet në dy familje: UGT1 dhe UGT2. Izoenzimat e familjes UGT1 janë të ngjashme në përbërjen e aminoacideve me 62-80%, dhe izoenzimat e familjes UGT2 - me 57-93%. Izoenzimat që janë pjesë e familjeve njerëzore UDP-glukuroniltransferaza, si dhe lokalizimi i gjeneve dhe substratet e markerëve të izoenzimave për fenotipizimin, janë paraqitur në tabelë (Tabela 5-7).

Funksioni fiziologjik i UDP-glukuroniltransferazave është glukuronidimi i përbërjeve endogjene. Produkti i katabolizmit të hemit, bilirubina, është substrati endogjen më i studiuar për UDP-glukuroniltransferazën. Glukuronidimi i bilirubinës parandalon akumulimin e bilirubinës së lirë toksike. Në këtë rast, bilirubina ekskretohet në tëmth në formën e monoglukuronideve dhe diglukuronideve. Një funksion tjetër fiziologjik i UDP-glukuroniltransferazës është pjesëmarrja në metabolizmin e hormoneve. Kështu, tiroksina dhe triiodothyronina i nënshtrohen glukuronidimit në mëlçi dhe ekskretohen në formën e glukuronideve me biliare. UDP-glukuroniltransferazat përfshihen gjithashtu në metabolizmin e hormoneve steroide, acideve biliare dhe retinoideve, por këto reagime aktualisht nuk janë kuptuar mirë.

Barnat e klasave të ndryshme i nënshtrohen glukuronidimit, shumë prej tyre kanë një gjerësi të ngushtë terapeutike, për shembull, morfina dhe kloramfenikoli (Tabela 5-8).

Tabela 5-7. Përbërja e familjeve të UDP-glukuroniltransferazës njerëzore, lokalizimi i gjeneve dhe substratet e shënuesve të izoenzimave

Tabela 5-8. Barnat, metabolitët dhe ksenobiotikët që i nënshtrohen glukuronidimit nga izoenzima të ndryshme të UDP-glukuroniltransferazës

Fundi i tabelës 5-8

Barnat (përfaqësues të grupeve të ndryshme kimike) që i nënshtrohen glukuronidimit

Fenolet: propofol, acetaminofen, nalokson.

Alkoolet: kloramfenikol, kodeinë, oksazepam.

Aminat alifatike: ciklopiroksolamina p, lamotrigina, amitriptilina.

Acidet karboksilike: ferpazon p, fenilbutazon, sulfinpirazone.

Acidet karboksilike: naproksen, somepiral p, ketoprofen. Kështu, komponimet i nënshtrohen glukuronidimit

që përmbajnë grupe të ndryshme funksionale që veprojnë si pranues për acidin UDP-glukuronik. Siç u përmend më lart, si rezultat i glukuronidimit, formohen metabolitë polare joaktive, të cilat ekskretohen lehtësisht nga trupi. Sidoqoftë, ekziston një shembull kur një metabolit aktiv formohet si rezultat i glukuronidimit. Glukuronidimi i morfinës çon në formimin e morfin-6-glukuronidit, i cili ka një efekt të rëndësishëm analgjezik dhe ka më pak gjasa se morfina të shkaktojë nauze dhe të vjella. Gjithashtu, glukuronidimi mund të kontribuojë në aktivizimin biologjik të kancerogjenëve. Glukuronidet kancerogjene përfshijnë 4-aminobifenil N-glukuronid, N-acetilbenzidin N-glukuronid, 4-((hidroksimetil)-nitrozoamino)-1-(3-piridil)-1-butanon O-glukuronid.

Ekzistenca e çrregullimeve trashëgimore të glukuronidimit të bilirubinës është e njohur prej kohësh. Këto përfshijnë sindromën e Gilbert dhe sindromën Crigler-Najjar. Sindroma e Gilbert është një sëmundje trashëgimore e trashëguar në mënyrë autosomale recesive. Prevalenca e sindromës Gilbert në popullatë është 1-5%. Arsyeja e zhvillimit të kësaj sëmundjeje janë mutacionet pikësore (zakonisht zëvendësimet në sekuencën nukleotide) në gjenin UGT1. Në këtë rast, formohet UDP-glukuroniltransferaza, e cila karakterizohet nga aktivitet i ulët (25-30% e nivelit normal). Ndryshimet në glukuronidimin e barnave në pacientët me sindromën Gilbert janë studiuar pak. Ka të dhëna për një ulje të pastrimit të tolbutamidit, paracetamolit (acetaminophen ♠) dhe rifampinës p në pacientët me sindromën Gilbert. Ne studiuam incidencën e efekteve anësore të ilaçit të ri citotoksik irinotecan në pacientët që vuajnë nga kanceri kolorektal dhe sindroma e Gilbert-it dhe te pacientët me kancer kolorektal. Irinotecan (STR-11) është një ilaç i ri shumë efektiv me një efekt citostatik, që frenon topoizomerazën I dhe përdoret në kancerin kolorektal në prani të rezistencës ndaj fluorouracilit. Irinotekani në mëlçi, nën veprimin e karboksiesterazave, shndërrohet

Xia në metabolitin aktiv 7-etil-10-hidroksikamptotekina (SN-38). Rruga kryesore e metabolizmit të SN-38 është glukuronidimi nga UGT1A1. Gjatë studimeve, efektet anësore të irinotekanit (në veçanti, diarreja) u regjistruan dukshëm më shpesh në pacientët me sindromën Gilbert. Shkencëtarët kanë vërtetuar se bartja e varianteve alelike UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 shoqërohet me një zhvillim më të shpeshtë të hiperbilirubinemisë me përdorimin e irinotecanit, ndërkohë që regjistron vlera të ulëta të zonës nën kurbën farmakokinetike të glukuroni SN-38. Aktualisht, Administrata Amerikane e Ushqimit dhe Barnave (administrimi i ushqimit dhe barnave- FDA) miratoi përcaktimin e varianteve alelike të gjenit UGT1A1 për zgjedhjen e regjimit të dozimit të irinotekanit. Ekzistojnë të dhëna për efektin e bartjes së varianteve alelike të gjeneve që kodojnë izoformat e tjera të UGT në farmakokinetikën dhe farmakodinamikën e barnave të ndryshme.

Acetiltransferazat

Acetilimi evolucionarisht përfaqëson një nga mekanizmat më të hershëm të përshtatjes. Reaksioni i acetilimit është i nevojshëm për sintezën e acideve yndyrore, steroideve dhe funksionimin e ciklit të Krebsit. Një funksion i rëndësishëm i acetilimit është metabolizmi (biotransformimi) i ksenobiotikëve: ilaçet, helmet shtëpiake dhe industriale. Proceset e acetilimit ndikohen nga N-acetiltransferaza, si dhe nga koenzima A. Kontrolli i intensitetit të acetilimit në trupin e njeriut ndodh me pjesëmarrjen e receptorëve β 2-adrenergjikë dhe varet nga rezervat metabolike (acidi pantotenik, piridoksina, tiamina, lipoike. acid *) dhe gjenotip. Për më tepër, intensiteti i acetilimit varet nga gjendja funksionale e mëlçisë dhe organeve të tjera që përmbajnë N-acetiltransferazë (megjithëse acetilimi, si reaksionet e tjera të fazës II, ndryshon pak në sëmundjet e mëlçisë). Ndërkohë, acetilimi i barnave dhe ksenobiotikëve të tjerë ndodh kryesisht në mëlçi. Janë izoluar dy izoenzima N-acetiltransferazë: N-acetiltransferaza 1 (NAT1) dhe N-acetiltransferaza 2 (NAT2). NAT1 acetilon një numër të vogël arilaminesh dhe nuk ka polimorfizëm gjenetik. Kështu, enzima kryesore e acetilimit është NAT2. Gjeni NAT2 ndodhet në kromozomin 8 (lokuset 8p23.1, 8p23.2 dhe 8p23.3). NAT2 acetilon barna të ndryshme, duke përfshirë izoniazidin dhe sulfonamidet (Tabela 5-9).

Tabela 5-9. Droga të acetiluara

Vetia më e rëndësishme e NAT2 është polimorfizmi gjenetik. Polimorfizmi i acetilimit u përshkrua për herë të parë nga Evans në vitet 1960; ai izoloi acetilatorët e ngadaltë dhe të shpejtë të izoniazidit. U vu re gjithashtu se në acetilatorët "të ngadaltë", për shkak të akumulimit (akumulimit) të izoniazidit, polineuriti shfaqet më shpesh. Pra, në acetilatorët "të ngadaltë", gjysma e jetës së izoniazidit është 3 orë, ndërsa në acetilatorët "të shpejtë" është 1.5 orë për sintezën e mielinës. Supozohej se në acetilatorët "të shpejtë", përdorimi i izoniazidit ka më shumë të ngjarë të çojë në zhvillimin e një efekti hepatotoksik për shkak të formimit më intensiv të acetilhidrazinës, por ky supozim nuk ka marrë konfirmim praktik. Shkalla individuale e acetilimit nuk ndikon ndjeshëm në regjimin e dozimit ditor, por mund të zvogëlojë efektivitetin e terapisë me përdorim të ndërprerë të izoniazidit. Pas analizimit të rezultateve të trajtimit me isoniazid të 744 pacientëve me tuberkuloz, u zbulua se acetilatorët "të ngadaltë" mbyllin zgavrat në mushkëri. Siç tregohet nga një studim i kryer nga Sunahara në 1963, acetilatorët "të ngadaltë" janë homozigotë për alelin "të ngadaltë" NAT2 dhe metabolizuesit "të shpejtë" janë homozigotë ose heterozigotë për alelin "të shpejtë" NAT2. Në vitin 1964, Evans publikoi prova se polimorfizmi i acetilimit është karakteristik jo vetëm për izoniazidin, por edhe për hidralazinën dhe sulfonamidet. Pastaj prania e acetil-

studimet janë vërtetuar edhe për barna të tjera. Përdorimi i prokainamidit dhe hidralazinës në acetilatorët "të ngadaltë" shkakton dëmtim të mëlçisë (hepatotoksicitet) shumë më shpesh, kështu që këto barna karakterizohen edhe nga polimorfizmi i acetilimit. Megjithatë, në rastin e dapsonit (i cili gjithashtu i nënshtrohet acetilimit), nuk u gjetën dallime në incidencën e sindromës së ngjashme me lupusin gjatë përdorimit të këtij ilaçi me acetilatorët "të ngadaltë" dhe "të shpejtë". Prevalenca e acetilatorëve "të ngadaltë" varion nga 10-15% tek japonezët dhe kinezët në 50% tek kaukazianët. Vetëm në fund të viteve 1980 ata filluan të identifikojnë variantet alelike të gjenit NAT2, bartja e të cilit shkakton acetilim të ngadaltë. Aktualisht njihen rreth 20 alele mutante të gjenit NAT2. Të gjitha këto variante alelike trashëgohen në mënyrë autosomale recesive.

Lloji i acetilimit përcaktohet duke përdorur metodat e fenotipizimit dhe gjenotipizimit NAT2. Dapsoni, izoniazidi dhe sulfadimin (sulfadimezin *) përdoren si substrate shënjuese për acetilimin. Raporti i përqendrimit të monoacetildapsonit me përqendrimin e dapsonit më pak se 0.35 në plazmën e gjakut 6 orë pas administrimit të ilaçit është tipik për acetilatorët "të ngadaltë", dhe më shumë se 0.35 - për acetilatorët "të shpejtë". Nëse sulfadimin përdoret si substrat shënues, atëherë prania e më pak se 25% sulfadimin në plazmën e gjakut (analiza kryhet pas 6 orësh) dhe më pak se 70% në urinë (e mbledhur 5-6 orë pas administrimit të barit) tregon një "ngadalësim". "Fenotipi i acetilimit.

Tiopurina S-metiltransferaza

Tiopurina S-metiltransferaza (TPMT) është një enzimë që katalizon reaksionin e S-metilimit të derivateve të tiopurinës - rruga kryesore për metabolizmin e substancave citostatike nga grupi i antagonistëve të purinës: 6-merkaptopurina, 6-tioguaninë, azatioprinë. 6-merkaptopurina përdoret si pjesë e kimioterapisë së kombinuar për leuçeminë mieloide dhe limfoblastike, leuçeminë mieloide kronike, limfosarkomën dhe sarkomën e indeve të buta. Në leuçeminë akute, zakonisht përdoret 6-tioguanina. Aktualisht, sekuenca e aminoacideve dhe numri i mbetjeve të aminoacideve që përbëjnë TPMT janë të njohura - 245. Pesha molekulare e TPMT është 28 kDa. Gjithashtu u identifikua gjeni TPMT i vendosur në kromozomin 6 (lokus 6q22.3). TPMT ndodhet në citoplazmën e qelizave hematopoietike.

Në vitin 1980, Weinshiboum studioi aktivitetin e TPMT në 298 vullnetarë të shëndetshëm dhe gjeti dallime domethënëse në aktivitetin e TPMT tek njerëzit: 88.6% e të ekzaminuarve kishin aktivitet të lartë TPMT, 11.1% të ndërmjetëm. Aktiviteti i ulët i TPMT (ose mungesa e plotë e aktivitetit enzimë) u regjistrua në 0.3% të vullnetarëve të ekzaminuar. Kështu, polimorfizmi gjenetik i TPMT u përshkrua për herë të parë. Siç tregohet nga studimet e mëvonshme, njerëzit me aktivitet të ulët TPMT karakterizohen nga ndjeshmëri e shtuar ndaj 6-merkaptopurinës, 6-tioguaninës dhe azatioprinës; në të njëjtën kohë zhvillohen komplikime hematoksike kërcënuese për jetën (leukopeni, trombocitopeni, anemi) dhe komplikime hepatotoksike. Në kushtet e aktivitetit të ulët të TPMT, metabolizmi i 6-merkaptopurinës ndjek një rrugë alternative - në përbërjen shumë toksike 6-tioguaninë nukleotidi. Lennard et al. (1990) studioi përqendrimin plazmatik të nukleotidit 6-tioguanine dhe aktivitetin TPMT në eritrocitet e 95 fëmijëve të trajtuar me 6-merkaptopurinë për leuçeminë akute limfoblastike. Autorët zbuluan se sa më i ulët të jetë aktiviteti i TPMT, aq më i lartë është përqendrimi i 6-TGN në plazmën e gjakut dhe aq më të theksuara janë efektet anësore të 6-merkaptopurinës. Tashmë është vërtetuar se aktiviteti i ulët i TPMT trashëgohet në mënyrë autosomale recesive, me aktivitet të ulët TPMT të regjistruar tek homozigotët dhe i ndërmjetëm në heterozigotët. Studimet gjenetike të viteve të fundit, të kryera me metodën e reaksionit zinxhir të polimerazës, bënë të mundur zbulimin e mutacioneve në gjenin TPMT, të cilat përcaktojnë aktivitetin e ulët të kësaj enzime. Doza të sigurta të 6-merkaptopurinës: me aktivitet të lartë TPMT (gjenotip normal), përshkruhen 500 mg/(m 2 × ditë), me aktivitet të ndërmjetëm TPMT (heterozigote) - 400 mg/(m 2 × ditë), me aktivitet të ngadaltë TRMT. (homozigotet) - 50 mg / (m 2 × ditë).

Sulfotransferazat

Sulfimi është reagimi i shtimit (konjugimit) në substrat të mbetjes së acidit sulfurik, me formimin e estereve ose sulfomateve të acidit sulfurik. Komponimet ekzogjene (kryesisht fenolet) dhe komponimet endogjene (hormonet e tiroides, katekolaminat, disa hormone steroide) i nënshtrohen sulfimit në trupin e njeriut. Sulfati 3"-fosfoadenil vepron si koenzimë për reaksionin e sulfimit. Më pas 3"-fosfoadenil sulfati shndërrohet në adenozinë-3",5"-bisfosfonat. Reaksioni i sulfimit katalizohet nga mbi-

një familje enzimash të quajtura "sulfotransferaza" (SULT). Sulfotransferazat ndodhen në citosol. Në trupin e njeriut janë gjetur tre familje. Aktualisht, janë identifikuar rreth 40 izoenzima të sulfotransferazës. Izoenzimat e sulfotransferazës në trupin e njeriut janë të koduara nga të paktën 10 gjene. Rolin më të madh në sulfatimin e barnave dhe metabolitëve të tyre e kanë izoenzimat e familjes së sulfotransferazës 1 (SULT1). SULT1A1 dhe SULT1A3 janë izoenzimat më të rëndësishme të kësaj familjeje. Izoenzimat SULT1 lokalizohen kryesisht në mëlçi, si dhe në zorrët e mëdha dhe të holla, mushkëri, tru, shpretkë, placentë dhe leukocite. Izoenzimat SULT1 kanë një peshë molekulare prej rreth 34 kDa dhe përbëhen nga 295 mbetje aminoacide; gjeni i izoenzimës SULT1 është i lokalizuar në kromozomin 16 (lokus 16p11.2). SULT1A1 (sulfotransferaza e qëndrueshme) katalizon sulfimin e "fenoleve të thjeshta", duke përfshirë barnat me strukturë fenolike (minoxidil r, acetaminophen, morfinë, salicilamide, izoprenalinë dhe disa të tjerë). Duhet të theksohet se sulfimi i minoxidil p çon në formimin e metabolitit të tij aktiv, minoxidil sulfate. SULT1A1 sulfaton metabolitët e lidokainës: 4-hidroksi-2,6-ksilidine(4-hidroksil) dhe ropivakainë: 3-hidroksiropivakainë, 4-hidroksiropivakainë, 2-hidroksimetilropivakainë. Përveç kësaj, SULT1A1 sulfat 17β-estradiol. Substrati shënues i SULT1A1 është 4-nitrofenoli. SULT1A3 (sulfotransferaza termolabile) katalizon reaksionet e sulfimit të monoaminave fenolike: dopamine, norepinefrinë, serotonin. Substrati shënues për SULT1A3 është dopamina. Izoenzimat e familjes 2 të sulfotransferazës (SULT2) sigurojnë sulfatimin e dihidroepiandrosteronit, epiandrosteronit dhe androsteronit. Izoenzimat SULT2 përfshihen në aktivizimin biologjik të kancerogjenëve, për shembull, PAH (5-hidroksimetilkrizen, 7,12-dihidroksimetilbenz[a]antracen), N-hidroksi-2-acetilaminofluoren. Izoenzimat e familjes së sulfotransferazës 3 (SULT3) katalizojnë N-sulfimin e arilaminave aciklike.

Epooksid hidrolaza

Konjugimi i ujit luan një rol të rëndësishëm në detoksifikimin dhe aktivizimin biologjik të një numri të madh ksenobiotikësh, si arene, epookside alifatike, PAH, aflotoksina B1. Reaksionet e konjugimit të ujit katalizohen nga një enzimë e veçantë - hidrolaza epookside

(ERNH). Sasia më e madhe e kësaj enzime gjendet në mëlçi. Shkencëtarët kanë izoluar dy izoforma të hidrolazës epookside: EPHX1 dhe EPHX2. EPNH2 përbëhet nga 534 mbetje aminoacide, ka një peshë molekulare prej 62 kDa; gjeni EPNH2 ndodhet në kromozomin 8 (lokus 8p21-p12). EPNH2 lokalizohet në citoplazmë dhe peroksizome; kjo izoformë epookside hidrolazë luan një rol të vogël në metabolizmin ksenobiotik. Shumica e reaksioneve të konjugimit të ujit katalizohen nga EPPH1. EPNH1 përbëhet nga 455 mbetje aminoacide dhe ka një peshë molekulare prej 52 kDa. Gjeni EPRNX1 ndodhet në kromozomin 1 (lokus 1q42.1). Rëndësia e EPNH1 në konjugimin ujor të metabolitëve toksikë të substancave medicinale është e madhe. Fenitoina antikonvulsant oksidohet nga citokromi P-450 në dy metabolitë: parahidroksiluar dhe dihidrodiol. Këta metabolitë janë komponime elektrofile aktive të afta për t'u lidhur në mënyrë kovalente me makromolekulat qelizore; kjo çon në vdekjen e qelizave, formimin e mutacioneve, malinje dhe defekte mitotike. Përveç kësaj, parahidroksiluar dhe dihidrodiol, duke vepruar si haptens, gjithashtu mund të shkaktojnë reaksione imunologjike. Hiperplazia e gingivave, si dhe efektet teratogjene - reaksione toksike të fenitoinës janë raportuar te kafshët. Është vërtetuar se këto efekte janë për shkak të veprimit të metabolitëve të fenitoinës: parahidroksiluar dhe dihidrodiol. Siç tregohet nga Buecher et al. (1990), aktiviteti i ulët i EPNH1 (më pak se 30% i normales) në amniocite është një faktor rreziku serioz për zhvillimin e anomalive kongjenitale të fetusit tek gratë që marrin fenitoinë gjatë shtatzënisë. Është vërtetuar gjithashtu se arsyeja kryesore për uljen e aktivitetit të EPNH1 është një mutacion pikësor në ekzonin 3 të gjenit EPNH1; si rezultat, sintetizohet një enzimë me defekt (tirozina në pozicionin 113 zëvendësohet nga histidina). Mutacioni trashëgohet në mënyrë autosomale recesive. Një rënie në aktivitetin e EPNH1 vërehet vetëm tek homozigotët për këtë alel mutant. Të dhënat mbi prevalencën e homozigoteve dhe heterozigoteve për këtë mutacion nuk janë të disponueshme.

Glutathione transferaza

Ksenobiotikët me struktura të ndryshme kimike i nënshtrohen konjugimit me glutationin: epokside, okside arene, hidroksilamina (disa prej tyre kanë një efekt kancerogjen). Ndër substancat medicinale, acidi etakrinik (uregit ♠) dhe metaboliti hepatotoksik i paracetamolit (acetaminophen ♠) - N-acetilbenzoquinone imine, janë të konjuguara me glutationin, duke shndërruar

duke rezultuar në një përbërje jo toksike. Si rezultat i reaksionit të konjugimit me glutationin, formohen konjugatet e cisteinës, të quajtur "tioester". Konjugimi i glutationit katalizohet nga enzimat e glutation SH-S-transferazës (GST). Ky grup enzimash lokalizohet në citosol, megjithëse GST mikrosomale është përshkruar gjithashtu (megjithatë, roli i tij në metabolizmin e ksenobiotikëve është studiuar pak). Aktiviteti i GST në eritrocitet e njeriut në individë të ndryshëm ndryshon me 6 herë, megjithatë, aktiviteti i enzimës nuk varet nga gjinia). Megjithatë, studimet kanë treguar se ekziston një korrelacion i qartë midis aktivitetit të GST tek fëmijët dhe prindërit e tyre. Sipas identitetit të përbërjes së aminoacideve te gjitarët, dallohen 6 klasa GST: α- (alfa-), μ- (mu-), κ- (kappa-), θ- (theta-), π- (pi. -) dhe σ- (sigma -) GST. Në trupin e njeriut shprehen kryesisht GST-të e klasave μ (GSTM), θ (GSTT dhe π (GSTP), ndër to GST-të e klasës μ, të përcaktuara si GSTM, kanë rëndësinë më të madhe në metabolizmin e ksenobiotikëve. Aktualisht janë izoluar 5 izoenzima GSTM: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 dhe GSTM5 Gjeni GSTM lokalizohet në kromozomin 1 (lokus 1p13.3) GSTM1 shprehet në mëlçi, veshka, gjëndra mbiveshkore, shprehje e dobët e kësaj. izoenzima gjendet në muskujt skeletorë, miokardi GSTM1 nuk shprehet në mëlçinë e fetusit, fibroblaste, eritrocite, limfocitet dhe trombocitet. , limfocitet, trombocitet dhe mëlçinë e fetusit. Shprehja e GSTM3 (GSTM "truri") kryhet në të gjitha indet e trupit, GSTM1 luan një rol të rëndësishëm në inaktivizimin e kancerogjenëve, gjë që konfirmohet indirekt nga një rritje e ndjeshme e incidencës së sëmundjet malinje midis bartësve të aleleve nule të gjenit GSTM1, të cilëve u mungon shprehja e GSTM1. Harada etj. (1987), pasi kishte studiuar mostrat e mëlçisë të marra nga 168 kufoma, zbuloi se aleli i pavlefshëm i gjenit GSTM1 është dukshëm më i zakonshëm në pacientët me hepatokarcinoma. Bordi et al. (1987) për herë të parë parashtron një hipotezë: në trupin e bartësve të aleleve zero të GSTM1, inaktivizimi i disa kancerogjenëve elektrofilë nuk ndodh. Sipas Bordit et al. (1990), prevalenca e alelit null GSTM1 në popullatën evropiane është 40-45%, ndërsa tek përfaqësuesit e racës negroid është 60%. Ka prova të një incidence më të lartë të kancerit të mushkërive në bartësit e alelit null GSTM1. Siç tregohet nga Zhong et al. (1993)

70% e pacientëve me kancer të zorrës së trashë janë bartës të alelit null GSTM1. Një tjetër izoenzimë GST që i përket klasës π, GSTP1 (i vendosur kryesisht në strukturat penguese të mëlçisë dhe gjak-trurit), është i përfshirë në inaktivizimin e pesticideve dhe herbicideve të përdorura gjerësisht në bujqësi.

5.5. FAKTORËT QË NDIKOJNË NË BIOTRANSFORMIM TË BARNAVE

Faktorët gjenetikë që ndikojnë në sistemin e biotransformimit dhe transportuesit e barnave

Faktorët gjenetikë që përfaqësojnë polimorfizmat e vetme nukleotide të gjeneve që kodojnë enzimat e biotransformimit dhe transportuesit e barnave mund të ndikojnë ndjeshëm në farmakokinetikën e barnave. Ndryshimet ndërindividuale në shkallën e metabolizmit të barit, të cilat mund të vlerësohen nga raporti i përqendrimit të substratit të barit me përqendrimin e metabolitit të tij në plazmë ose urinë (raporti metabolik), bëjnë të mundur dallimin e grupeve të individëve që ndryshojnë në aktiviteti i një ose një tjetër izoenzime metabolike.

Metabolizues "ekstensive". (metabolizmi i gjerë, EM) - personat me një normë metabolike "normale" të barnave të caktuara, si rregull, homozigotë për alelin "e egër" të gjenit të enzimës përkatëse. Shumica e popullsisë i përket grupit të metabolizuesve "ekstensive".

Metabolizues "të ngadalshëm". (metabolizmi i dobët, RM) - personat me një shkallë të reduktuar metabolike të barnave të caktuara, si rregull, homozigotë (me një lloj trashëgimie autosomale recesive) ose heterozigotë (me një lloj trashëgimie autosomike dominuese) për alelin "të ngadaltë" të gjenit të përkatësisë. enzimë. Në këta individë, ndodh sinteza e një enzime "të dëmtuar", ose nuk ka fare sintezë të një enzime metabolike. Rezultati është një ulje e aktivitetit enzimatik. Shumë shpesh gjen mungesë të plotë të aktivitetit enzimatik. Në këtë kategori personash, regjistrohen norma të larta të raportit të përqendrimit të barit me përqendrimin e metabolitit të tij. Rrjedhimisht, në metabolizuesit "të ngadaltë", barnat grumbullohen në trup në përqendrime të larta; kjo çon në zhvillim

Tyu shprehu reaksione negative të drogës, deri në dehje. Kjo është arsyeja pse pacientë të tillë (metabolizues të ngadaltë) duhet të zgjedhin me kujdes dozën e barnave. Metabolizuesve "të ngadaltë" u përshkruhen doza më të ulëta të barnave sesa ato "aktive". Metabolizues "mbiaktive" ose "të shpejtë". (metabolizmi tepër i zgjeruar, UM) - personat me një normë metabolike të rritur të barnave të caktuara, si rregull, homozigotë (me një lloj trashëgimie autosomale recesive) ose heterozigotë (me një lloj trashëgimie autosomale dominuese) për alelin "të shpejtë" të gjenit përkatës. enzimë ose, që vërehet më shpesh, mbartëse kopje të aleleve funksionale. Në këtë kategori personash regjistrohen vlera të ulëta të raportit të përqendrimit të barit me përqendrimin e metabolitit të tij. Si rezultat, përqendrimi i barnave në plazmën e gjakut është i pamjaftueshëm për të arritur një efekt terapeutik. Pacientëve të tillë (metabolizuesve "mbiaktive") u përshkruhen doza më të larta të barnave sesa metabolizuesit "aktivë". Nëse ekziston një polimorfizëm gjenetik i një ose një tjetër enzime të biotransformimit, atëherë shpërndarja e individëve sipas shkallës së metabolizmit të substrateve të barnave të kësaj enzime fiton një bimodal (nëse ka 2 lloje të metabolizuesve) ose trimodal (nëse ka 3 lloje. të metabolizuesve) karakter.

Polimorfizmi është gjithashtu karakteristik për gjenet që kodojnë transportuesit e barnave, ndërsa farmakokinetika e barnave mund të ndryshojë në varësi të funksionit të këtij transportuesi. Rëndësia klinike e enzimave dhe transportuesve më të rëndësishëm të biotransformimit diskutohet më poshtë.

Induksioni dhe frenimi i sistemit të biotransformimit dhe transportuesve

Induksioni i një enzime ose transportuesi biotransformues kuptohet si një rritje absolute e sasisë dhe (ose) aktivitetit të saj për shkak të veprimit të një agjenti kimik të caktuar, në veçanti, një ilaçi. Në rastin e enzimave biotransformuese, kjo shoqërohet me hipertrofi të ER. Të dy enzimat e fazës I (izoenzimat e citokromit P-450) dhe faza II e biotransformimit (UDP-glukuronil transferaza, etj.), si dhe transportuesit e barnave (glikoproteina-P, transportuesit e anioneve organike dhe kationeve) mund t'i nënshtrohen induksionit. Barnat që nxisin enzimat dhe transportuesit e biotransformimit nuk kanë ngjashmëri të dukshme strukturore, por ato karakterizohen nga

gjembat janë disa tipare të përbashkëta. Substancat e tilla janë të tretshme në yndyrna (lipofile); shërbejnë si substrate për enzimat (të cilat ato induktojnë) dhe kanë, më së shpeshti, një gjysmë jetë të gjatë. Induksioni i enzimave të biotransformimit çon në një përshpejtim të biotransformimit dhe, si rregull, në një ulje të aktivitetit farmakologjik dhe, rrjedhimisht, në efektivitetin e barnave të përdorura së bashku me induktorin. Induksioni i transportuesve të barnave mund të çojë në ndryshime të ndryshme në përqendrimin e barnave në plazmën e gjakut, në varësi të funksioneve të këtij transportuesi. Substrate të ndryshme janë në gjendje të nxisin enzimat e biotransformimit të barnave dhe transportuesit e barnave me peshë të ndryshme molekulare, specifikë të substratit, karakteristika imunokimike dhe spektrale. Përveç kësaj, ka dallime të rëndësishme ndërindividuale në intensitetin e induksionit të enzimave biotransformuese dhe transportuesve të barnave. I njëjti induktor mund të rrisë aktivitetin e një enzime ose transportuesi në individë të ndryshëm me 15-100 herë.

Llojet kryesore të induksionit

Lloji i induksionit "fenobarbital" - efekti i drejtpërdrejtë i molekulës së induktorit në rajonin rregullues të gjenit; kjo çon në induksionin e enzimës së biotransformimit ose transportuesit të drogës. Ky mekanizëm është më karakteristik për autoinduksionin. Autoinduksioni kuptohet si një rritje në aktivitetin e një enzime që metabolizon një ksenobiotik nën ndikimin e vetë ksenobiotikut. Autoinduksioni konsiderohet si një mekanizëm adaptiv i zhvilluar në rrjedhën e evolucionit për inaktivizimin e ksenobiotikëve, përfshirë ato me origjinë bimore. Pra, autoinduksioni në lidhje me citokromet e nënfamiljes IIB ka fitoncid të hudhrës - sulfid dialil. Barbituratet (induktuesit e izoenzimave të citokromit P-450 3A4, 2C9, nënfamilja IIB) janë autoinduktorë tipikë (ndër substancat medicinale). Kjo është arsyeja pse ky lloj induksioni quhet "fenobarbital".

Lloji "Rifampicin-dexamethasone" - induksioni i izoenzimave të citokromit P-450 1A1, 3A4, 2B6 dhe glikoproteinës-P ndërmjetësohet nga ndërveprimi i molekulës induktore me receptorët specifikë; receptor, receptor CAR. Duke u lidhur me këta receptorë, induktorët LS formojnë një kompleks, i cili, duke depërtuar në bërthamën e qelizës, ndikon

Rajoni rregullues i një gjeni. Si rezultat, ndodh induksioni i enzimës së biotransformimit të barit, ose transportuesit. Sipas këtij mekanizmi, rifampina, glukokortikoidet, kantarioni dhe disa substanca të tjera induktojnë izoenzimat e citokromit P-450 dhe glikoproteinën-P. Lloji "etanol" - stabilizimi i molekulës së enzimës së biotransformimit të barit për shkak të formimit të një kompleksi me disa ksenobiotikë (etanol, aceton). Për shembull, etanoli indukton izoenzimën 2E1 të citokromit P-450 në të gjitha fazat e formimit të tij: nga transkriptimi në përkthim. Besohet se efekti stabilizues i etanolit shoqërohet me aftësinë e tij për të aktivizuar sistemin e fosforilimit në hepatocitet përmes AMP ciklike. Sipas këtij mekanizmi, izoniazidi indukton izoenzimën 2E1 të citokromit P-450. Procesi i induksionit të izoenzimës 2E1 të citokromit P-450 gjatë urisë dhe diabetit shoqërohet me mekanizmin e "etanolit"; në këtë rast, trupat e ketonit veprojnë si induktorë të izoenzimës 2E1 të citokromit P-450. Induksioni çon në një përshpejtim të biotransformimit të substrateve të barnave të enzimave përkatëse dhe, si rregull, në një ulje të aktivitetit të tyre farmakologjik. Ndër induktorët, rifampicina (induktues i izoenzimave 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 të citokromit P-450; glikoproteina-P) dhe barbituratet (induktuesit e izoenzimeve 2,29,29,29,3C, 2,29,3C, A4) përdoren më shpesh në praktikën klinike. , 3A5, 3A6, 3A7 citokrom P-450). Duhen disa javë që të zhvillohet efekti nxitës i barbiturateve. Ndryshe nga barbituratet, rifampicina, si induktor, vepron shpejt. Efekti i rifampicinës mund të zbulohet pas 2-4 ditësh. Efekti maksimal i barit regjistrohet pas 6-10 ditësh. Induksioni i enzimave ose transportuesve të barnave të shkaktuara nga rifampicina dhe barbituratet nganjëherë çon në një ulje të efikasitetit farmakologjik të antikoagulantëve indirektë (warfarina, acenokumarol), ciklosporina, glukokortikoidet, ketokonazoli, teofilina, kinidina, digoksina (kërkesat për veksopamilion) regjimi i dozimit të këtyre barnave t .e. rritje e dozës). Duhet të theksohet se kur induktuesi i enzimave të biotransformimit të barit anulohet, doza e barit të kombinuar duhet të zvogëlohet, pasi përqendrimi i tij në plazmën e gjakut rritet. Një shembull i një ndërveprimi të tillë mund të konsiderohet një kombinim i antikoagulantëve indirektë dhe fenobarbitalit. Studimet kanë treguar se në 14% të rasteve ka gjakderdhje gjatë trajtimit

antikoagulantët indirekt zhvillohen si rezultat i heqjes së barnave që nxisin enzimat e biotransformimit.

Disa komponime mund të pengojnë aktivitetin e enzimave biotransformuese dhe transportuesve të barnave. Për më tepër, me një ulje të aktivitetit të enzimave që metabolizojnë ilaçet, zhvillimi i efekteve anësore që lidhen me qarkullimin afatgjatë të këtyre komponimeve në trup është i mundur. Frenimi i transportuesve të barnave mund të çojë në ndryshime të ndryshme në përqendrimin e barnave në plazmën e gjakut, në varësi të funksioneve të këtij transportuesi. Disa substanca medicinale janë në gjendje të frenojnë si enzimat e fazës së parë të biotransformimit (izoenzimat e citokromit P-450) dhe fazën e dytë të biotransformimit (N-acetiltransferaza, etj.), si dhe transportuesit e barnave.

Mekanizmat kryesorë të frenimit

Lidhja me rajonin rregullator të enzimës së biotransformimit ose gjenit të transportuesit të drogës. Sipas këtij mekanizmi, enzimat e biotransformimit të barit frenohen nën veprimin e një sasie të madhe të barit (cimetidinë, fluoksetinë, omeprazol, fluorokinolone, makrolide, sulfonamide, etj.).

Disa barna me një afinitet (afinitet) të lartë për disa izoenzima të citokromit P-450 (verapamil, nifedipinë, isradipine, kinidinë) pengojnë biotransformimin e barnave me një afinitet më të ulët për këto izoenzima. Ky mekanizëm quhet ndërveprim metabolik konkurrues.

Inaktivizimi i drejtpërdrejtë i izoenzimave të citokromit P-450 (gastoden p). Frenimi i ndërveprimit të citokromit P-450 me reduktazën NADP-N-citokrom P-450 (fumarokumarinat e grejpfrutit dhe lëngut të gëlqeres).

Një rënie në aktivitetin e enzimave të biotransformimit të ilaçeve nën veprimin e frenuesve të duhur çon në një rritje të përqendrimit plazmatik të këtyre barnave (substrate për enzimat). Në këtë rast, gjysma e jetës së barnave zgjatet. E gjithë kjo shkakton zhvillimin e efekteve anësore. Disa frenues ndikojnë në disa izoenzima të biotransformimit njëkohësisht. Përqendrimet e mëdha të frenuesit mund të kërkohen për të frenuar izoformat e shumta të enzimës. Kështu, flukonazoli (një ilaç antifungal) në një dozë prej 100 mg në ditë pengon aktivitetin e izoenzimës 2C9 të citokromit P-450. Me një rritje të dozës së këtij ilaçi në 400 mg, vërehet gjithashtu frenim.

aktiviteti i izoenzimës 3A4. Për më tepër, sa më e lartë të jetë doza e frenuesit, aq më shpejt (dhe aq më i lartë) zhvillohet efekti i tij. Inhibimi në përgjithësi zhvillohet më shpejt se induksioni, zakonisht mund të regjistrohet që në 24 orë pas administrimit të frenuesve. Shkalla e frenimit të aktivitetit të enzimës ndikohet gjithashtu nga mënyra e administrimit të frenuesit të barit: nëse frenuesi administrohet në mënyrë intravenoze, atëherë procesi i ndërveprimit do të ndodhë më shpejt.

Frenuesit dhe nxitësit e enzimave të biotransformimit dhe transportuesit e barnave mund të shërbejnë jo vetëm për ilaçe, por edhe për lëngje frutash (Tabela 5-10) dhe ilaçe bimore (shtojca 2)- e gjithë kjo ka rëndësi klinike kur përdoren barna që veprojnë si substrate për këto enzima dhe transportues.

Tabela 5-10. Efekti i lëngjeve të frutave në aktivitetin e sistemit të biotransformimit dhe transportuesit e drogës

5.6. BIOTRANSFORMIMI EKSTRAHEPATIK

Roli i zorrëve në biotransformimin e drogës

Zorrët konsiderohet organi i dytë më i rëndësishëm (pas mëlçisë) që kryen biotransformimin e barnave. Në murin e zorrëve kryhen të dyja reaksionet e fazës I dhe reaksionet e fazës II të biotransformimit. Biotransformimi i barnave në murin e zorrëve ka një rëndësi të madhe në efektin e kalimit të parë (biotransformimi presistemik). Roli thelbësor i biotransformimit në murin e zorrëve në efektin e kalimit të parë të barnave si ciklosporina A, nifedipina, midazolam, verapamil tashmë është vërtetuar.

Enzimat e fazës I të biotransformimit të barit në murin e zorrëve

Ndër enzimat e fazës I të biotransformimit të barit, izoenzimat e citokromit P-450 lokalizohen kryesisht në murin e zorrëve. Përmbajtja mesatare e izoenzimave të citokromit P-450 në murin e zorrëve të njeriut është 20 pmol/mg proteina mikrosomale (në mëlçi - 300 pmol/mg proteina mikrosomale). Është krijuar një model i qartë: përmbajtja e izoenzimave të citokromit P-450 zvogëlohet nga zorrët proksimale në ato distale (Tabela 5-11). Përveç kësaj, përmbajtja e izoenzimave të citokromit P-450 është maksimale në majë të vileve të zorrëve dhe minimale në kriptet. Izoenzima mbizotëruese e citokromit P-450 të zorrëve, CYP3A4, përbën 70% të të gjitha izoenzimave të citokromit P-450 të zorrëve. Sipas autorëve të ndryshëm, përmbajtja e CYP3A4 në murin e zorrëve ndryshon, gjë që shpjegohet me ndryshimet ndërindividuale në citokrom P-450. Të rëndësishme janë edhe metodat e pastrimit të enterociteve.

Tabela 5-11. Përmbajtja e izoenzimës 3A4 të citokromit P-450 në muret e zorrëve dhe në mëlçinë e njeriut

Izoenzima të tjera janë identifikuar gjithashtu në murin e zorrëve: CYP2C9 dhe CYP2D6. Megjithatë, në krahasim me mëlçinë, përmbajtja e këtyre enzimave në muret e zorrëve është e parëndësishme (100-200 herë më pak). Studimet e kryera treguan një aktivitet metabolik të parëndësishëm, në krahasim me mëlçinë, të izoenzimave të citokromit P-450 të murit të zorrëve (Tabela 5-12). Siç tregohet nga studimet kushtuar studimit të induksionit të izoenzimave të citokromit P-450 të murit të zorrëve, induktueshmëria e izoenzimave të murit të zorrëve është më e ulët se ajo e izoenzimave të citokromit P-450 të mëlçisë.

Tabela 5-12. Aktiviteti metabolik i izoenzimave të citokromit P-450 në muret e zorrëve dhe mëlçinë

Enzimat e fazës II të biotransformimit të barit në murin e zorrëve

UDP-glukuroniltransferaza dhe sulfotransferaza janë enzimat më të mirëstudiuara të fazës II të biotransformimit të barit të vendosura në murin e zorrëve. Shpërndarja e këtyre enzimave në zorrë është e ngjashme me izoenzimat e citokromit P-450. Cappiello et al. (1991) studiuan aktivitetin e UDP-glukuroniltransferazës në murin e zorrëve të njeriut dhe në mëlçi nga pastrimi metabolik i 1-naftolit, morfinës dhe etinil estradiolit (Tabela 5-13). Studimet kanë treguar se aktiviteti metabolik i UDP-glukuroniltransferazës në muret e zorrëve është më i ulët se ai i UDP-glukuroniltransferazës së mëlçisë. Një model i ngjashëm është gjithashtu karakteristik për glukuronidimin e bilirubinës.

Tabela 5-13. Aktiviteti metabolik i UDP-glukuroniltransferazës në muret e zorrëve dhe në mëlçi

Cappiello et al. (1987) studioi gjithashtu aktivitetin e sulfotransferazës në muret e zorrëve dhe mëlçinë nga pastrimi metabolik i 2-naftolit. Të dhënat e marra tregojnë praninë e dallimeve në treguesit e pastrimit metabolik (për më tepër, pastrimi i 2-naftolit në muret e zorrëve është më i ulët se në mëlçi). Në ileum, vlera e këtij treguesi është 0,64 nmol/(minhmg), në zorrën e trashë sigmoide - 0,4 nmol/(minhmg), në mëlçi - 1,82 nmol/(minhmg). Megjithatë, ka barna sulfimi i të cilave ndodh kryesisht në muret e zorrëve. Këto përfshijnë, për shembull, β2-agonistët: terbutalin dhe izoprenalinën (Tabela 5-14).

Kështu, pavarësisht nga një kontribut i caktuar në biotransformimin e substancave medicinale, muri i zorrëve është dukshëm inferior ndaj mëlçisë për sa i përket kapacitetit të saj metabolik.

Tabela 5-14. Pastrimi metabolik i terbutalinës dhe izoprenalinës në muret e zorrëve dhe mëlçinë

Roli i mushkërive në biotransformimin e barnave

Mushkëritë e njeriut përmbajnë të dyja enzimat e biotransformimit të fazës I (izoenzimat e citokromit P-450) dhe enzimat e fazës II.

(epooksid hidrolaza, UDP-glukuronil transferaza, etj.). Në indet e mushkërive të njeriut, ishte e mundur të identifikoheshin izoenzima të ndryshme të citokromit P-450: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. Përmbajtja totale e citokromit P-450 në mushkëritë e njeriut është 0,01 nmol/mg proteina mikrosomale (kjo është 10 herë më pak se në mëlçi). Ka izoenzima të citokromit P-450 që janë të shprehura kryesisht në mushkëri. Këto përfshijnë CYP1A1 (që gjendet te njerëzit), CYP2B (tek minjtë), CYP4B1 (tek minjtë) dhe CYP4B2 (te gjedhët). Këto izoenzima kanë një rëndësi të madhe në aktivizimin biologjik të një sërë substancash kancerogjene dhe pulmonotoksike. Informacioni mbi përfshirjen e CYP1A1 në aktivizimin biologjik të PAH-ve është paraqitur më sipër. Tek minjtë, oksidimi i hidroksitoluenit të butiluar nga izoenzima CYP2B çon në formimin e një metaboliti elektrofilik pneumotoksik. Izoenzimat CYP4B1 te minjtë dhe CYP4B2 te gjedhët nxisin aktivizimin biologjik të 4-ipomenolit (4-ipomenoli është një furanoterpenoid i fuqishëm pneumotoksik i kërpudhave të patates së papërpunuar). Ishte 4-impomenoli ai që shkaktoi vdekshmërinë masive të bagëtive në vitet '70 në SHBA dhe Angli. Në të njëjtën kohë, 4-ipomenoli, i oksiduar nga izoenzima CYP4B2, shkaktoi pneumoni intersticiale, e cila çoi në vdekje.

Kështu, shprehja e izoenzimave specifike në mushkëri shpjegon pulmonotoksicitetin selektiv të disa ksenobiotikëve. Pavarësisht pranisë së enzimave në mushkëri dhe pjesë të tjera të traktit respirator, roli i tyre në biotransformimin e substancave medicinale është i papërfillshëm. Tabela tregon enzimat e biotransformimit të barnave që gjenden në traktin respirator të njeriut (Tabela 5-15). Përcaktimi i lokalizimit të enzimave të biotransformimit në traktin respirator është i vështirë për shkak të përdorimit të homogjenizimit të mushkërive në studime.

Tabela 5-15. Enzimat e biotransformimit që gjenden në traktin respirator të njeriut

Roli i veshkave në biotransformimin e barnave

Studimet e kryera gjatë 20 viteve të fundit kanë treguar se veshkat janë të përfshira në metabolizmin e ksenobiotikëve dhe barnave. Në këtë rast, si rregull, ka një ulje të aktivitetit biologjik dhe farmakologjik, megjithatë, në disa raste, procesi i aktivizimit biologjik është gjithashtu i mundur (në veçanti, bioaktivizimi i kancerogjenëve).

Në veshka u gjetën të dyja enzimat e fazës së parë të biotransformimit dhe enzimat e fazës së dytë. Për më tepër, enzimat e biotransformimit lokalizohen si në korteks ashtu edhe në medullën e veshkave (Tabela 5-16). Megjithatë, siç kanë treguar studimet, një numër më i madh i izoenzimave të citokromit P-450 përmban pikërisht shtresën kortikale të veshkave, dhe jo palcën. Përmbajtja maksimale e izoenzimave të citokromit P-450 u gjet në tubulat proksimale renale. Kështu, veshkat përmbajnë izoenzimën CYP1A1, e konsideruar më parë specifike për mushkëritë, dhe CYP1A2. Për më tepër, këto izoenzima në veshka i nënshtrohen induksionit të PAH (për shembull, nga β-nafthovlavoni, 2-acetilaminoflurina) në të njëjtën mënyrë si në mëlçi. Aktiviteti i CYP2B1 u gjet në veshka, në veçanti, u përshkrua oksidimi i paracetamolit (acetaminophen ♠) në veshka nën veprimin e kësaj izoenzime. Më vonë u demonstrua se është formimi i metabolitit toksik N-acetibenzaquinoneimine në veshka nën ndikimin e CYP2E1 (i ngjashëm me mëlçinë) që është arsyeja kryesore për efektin nefrotoksik të këtij ilaçi. Me përdorimin e kombinuar të paracetamolit me induktorët e CYP2E1 (etanol, testosteron, etj.), Rreziku i dëmtimit të veshkave rritet disa herë. Aktiviteti i CYP3A4 në veshka nuk regjistrohet gjithmonë (vetëm në 80% të rasteve). Duhet të theksohet se kontributi i izoenzimave renale të citokromit P-450 në biotransformimin e substancave medicinale është modest dhe, me sa duket, në shumicën e rasteve nuk ka asnjë rëndësi klinike. Megjithatë, për disa barna, transformimi biokimik në veshka është rruga kryesore e biotransformimit. Studimet kanë treguar se tropisetron p (një ilaç antiemetik) oksidohet kryesisht në veshka nën veprimin e izoenzimave CYP1A2 dhe CYP2E1.

Ndër enzimat e fazës II të biotransformimit në veshka, më shpesh përcaktohen UDP-glukuronil transferaza dhe β-liaza. Duhet të theksohet se aktiviteti i β-liazës në veshka është më i lartë se në mëlçi. Zbulimi i kësaj veçorie bëri të mundur zhvillimin e disa "prodrogave", aktivizimi i të cilave prodhon meta- aktive.

dhimbje, që vepron në mënyrë selektive në veshka. Pra, ata krijuan një ilaç citostatik për trajtimin e glomerulonefritit kronik - S-(6-purinil)-L-cisteinë. Ky përbërës, fillimisht joaktiv, shndërrohet në veshka nga veprimi i β-liazës në 6-merkaptopurinë aktive. Kështu, 6-mercuptopurina ka një efekt ekskluzivisht në veshka; kjo redukton ndjeshëm shpeshtësinë dhe ashpërsinë e reaksioneve anësore të barit.

Barnat si paracetamoli (acetaminophen ♠), zidovudina (azidotimidina ♠), morfina, sulfametazoni p, furosemidi (lasix ♠) dhe kloramfenikoli (levomycetin ♠) i nënshtrohen glukuronidimit në veshka.

Tabela 5-16. Shpërndarja e enzimave të biotransformimit të barnave në veshka (Lohr et al., 1998)

* - përmbajtja e enzimës është dukshëm më e lartë.

Letërsia

Kukësi V.G. Metabolizmi i barnave: aspektet klinike dhe farmakologjike. - M.: Reafarm, 2004. - S. 113-120.

Seredenin S.B. Leksione mbi farmakogjenetikën. - M.: MPB, 2004. -

Diasio R.B., Beavers T.L., Carpenter J.T. Mungesa familjare e dihidropirimidin dehidrogjenazës: baza biokimike për pirimidineminë familjare dhe toksicitetin e rëndë të shkaktuar nga 5-fluorouracil // J. Clin. Investoj. - 1988. - Vëll. 81.-

Lemoine A., Daniel A., Dennison A., Kiffel L. et al. Toksiciteti i veshkave FK 506 dhe mungesa e citokromit të dallueshëm P-450 3A në transplantin e mëlçisë të një pacienti që i nënshtrohet transplantit të mëlçisë // Hepatologji. - 1994. - Vëll. 20. - F. 1472-1477.

Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. et al. Specifikimi i substratit Cytochrome-P450, shabllonet strukturore të substratit dhe gjeometritë e zonës aktive të enzimës // Metabolli i barnave. ndërveprimin e drogës. - 1999. - Vëll. 15. - F. 1-51.

Ndërveprimi i një numri substancash medicinale në procesin e shpërndarjes së tyre në trup mund të konsiderohet si një nga fazat e rëndësishme farmakokinetike që karakterizon biotransformimin e tyre, duke çuar në shumicën e rasteve në formimin e metabolitëve.

Metabolizmi (biotransformimi) - procesi i modifikimit kimik të substancave medicinale në trup.

Reaksionet metabolike ndahen në jo sintetike(kur substancat medicinale i nënshtrohen transformimeve kimike, i nënshtrohen oksidimit, reduktimit dhe ndarjes hidrolitike ose disa prej këtyre transformimeve) - Faza I e metabolizmit dhe sintetike(reaksioni i konjugimit etj.) - Faza II. Zakonisht, reaksionet jo sintetike janë vetëm fazat fillestare të biotransformimit, dhe produktet që rezultojnë mund të marrin pjesë në reaksionet sintetike dhe më pas të eliminohen.

Produktet e reaksioneve jo sintetike mund të kenë aktivitet farmakologjik. Nëse aktiviteti nuk zotërohet nga vetë substanca e futur në trup, por nga ndonjë metabolit, atëherë ai quhet një prodrogë.

Disa substanca medicinale produktet metabolike të të cilave kanë një aktivitet të rëndësishëm terapeutik
substancë medicinale	Metabolit aktiv
Allopurinol	Aloksantinë
Amitriptilina	Nortriptilina
Acidi acetilsalicilik*	Acidi salicilik
Acetohexamide	Hidroksiheksamidi
Glutetimidi	4-hidroksiglutetimidi
diazelam	Desmetildiazepam
Digitoksina	Digoksina
Imipramine	Desipramine

Kortizon	Hidrokortizon
Lidokainë	Dezetillidokaina
Metildopa	Metilnorepinefrina
Prednisone*	Prednizoloni
propranolol	4-hidroksiprolranolol
Spironolakton	topth
Trimeperidina	Normeperidina
Fenacetin*	Acetaminophen
Fenilbutazoni	Oksifenbutazon
Flurazepam	Dezetilflurazepam
Hidrati kloral*	Trikloroetanol
Klordiazepoksid	Desmetilklordiazepoksid
* prodrogave, efekti terapeutik është kryesisht produktet e metabolizmit të tyre.

Reaksionet metabolike jo sintetike të substancave medicinale katalizohen nga sistemet enzimatike mikrosomale të rrjetës endoplazmatike të mëlçisë ose nga sistemet enzimatike jo-mikrozomale. Këto substanca përfshijnë: amfetaminën, warfarinën, imipraminën, meprobamatin, prokainamidin, fenacetinën, fenitoinën, fenobarbitalin, kinidinën.

Në reaksionet sintetike (reaksionet e konjugimit), një ilaç ose metabolit është një produkt i një reaksioni jo sintetik, i kombinuar me një substrat endogjen (glukuronik, acide sulfurike, glicinë, glutamine) për të formuar konjugate. Si rregull, ato nuk kanë aktivitet biologjik dhe, duke qenë komponime shumë polare, ato janë të filtruara mirë, por riabsorbohen dobët në veshka, gjë që kontribuon në ekskretimin e tyre të shpejtë nga trupi.

Reaksionet më të zakonshme të konjugimit janë: acetilimi(rruga kryesore e metabolizmit të sulfonamideve, si dhe hidralazinës, izoniazidit dhe prokainamidit); sulfacioni(reagimi ndërmjet substancave me grupe fenolike ose alkoolike dhe sulfatit inorganik. Burimi i këtij të fundit mund të jenë acidet që përmbajnë squfur, si cisteina); metilimi(disa katekolamina, niacinamide, tiouracil janë të çaktivizuara). Shembuj të llojeve të ndryshme të reaksioneve të metabolitëve të substancave medicinale janë dhënë në tabelë.

Llojet e reaksioneve të metabolizmit të drogës
Lloji i reagimit	substancë medicinale
I. REAKSIONET JO SINTETIKE (të katalizuara nga retikulumi endoplazmatik ose enzima jo mikrozomale)
Oksidimi
Hidroksilimi alifatik, ose oksidimi i zinxhirit anësor të një molekule	Tiolental, methohexital, pentazocine
Hidroksilimi aromatik, ose hidroksilimi i një unaze aromatike	Amfetaminë, lidokainë, acid salicilik, fenacetinë, fenilbutazon, klorpromazinë
O-dealkilimi	fenacetinë, kodeinë
N-dealkilimi	Morfinë, kodeinë, atropinë, imipramine, izoprenalinë, ketaminë, fentanil
S-dealkilimi	Derivatet e acidit barbiturik
N-oksidimi	Aminazine, imipramine, morfine
S-oksidimi	Aminazine
Deaminimi	Fenamine, hisgamine
Desulfurizimi	tiobarbituratet, tioridazina
Dehalogjenimi	Halotani, metoksiflurani, enflurani
Rimëkëmbja
Restaurimi i grupit azo	Sulfanilamidi
Rimëkëmbja e grupit nitro	Nitrazepam, kloramfenikol
Rikuperimi i acideve karboksilike	Prednizoloni
Reduktimi i katalizuar nga dehidrogjenaza e alkoolit	Etanol, hidrat kloral
Hidroliza e eterit	Acidi acetilsalicilik, norzpinefrinë, kokainë, prokainamid
Hidroliza amide	Lidokainë, pilokarpinë, izoniazid novokainamid fentanil
II. REAKSIONET SINTETIKE
Konjugimi me acid glukuronik	Acidi salicilik, morfinë, paracetamol, nalorfinë, sulfonamide
konjugimi me sulfate	Izoprenaline, morfinë, paracetamol, salicilamide
Konjugimi me aminoacide:
glicinë	acid salicilik, acid nikotinik
glugathione	Acidi izonikotinik
glutamine	Paracetamol
Acetilimi	Novokainamide, sulfonamide
Metilimi	Norepinefrina, histamina, tiouracil, acidi nikotinik

Transformimi i disa substancave medicinale të marra nga goja varet ndjeshëm nga aktiviteti i enzimave të prodhuara nga mikroflora e zorrëve, ku hidrolizohen glikozidet kardiake të paqëndrueshme, gjë që redukton ndjeshëm efektin e tyre kardiak. Enzimat e prodhuara nga mikroorganizmat rezistente katalizojnë reaksionet e hidrolizës dhe acetilimit, për shkak të të cilave agjentët antimikrobikë humbasin aktivitetin e tyre.

Ka shembuj kur aktiviteti enzimatik i mikroflorës kontribuon në formimin e substancave medicinale që shfaqin aktivitetin e tyre. Kështu, ftalazoli (ftalilsulfatiazoli) jashtë trupit praktikisht nuk shfaq aktivitet antimikrobik, por nën ndikimin e enzimave të mikroflorës së zorrëve hidrolizohet me formimin e norsulfazolit dhe acidit ftalik, të cilët kanë një efekt antimikrobik. Me pjesëmarrjen e enzimave të mukozës së zorrëve, reserpina dhe acidi acetilsalicilik hidrolizohen.

Megjithatë, organi kryesor ku kryhet biotransformimi i substancave medicinale është mëlçia. Pas përthithjes në zorrë, ato hyjnë në mëlçi përmes venës porta, ku pësojnë transformime kimike.

Barnat dhe metabolitët e tyre hyjnë në qarkullimin sistemik përmes venës hepatike. Kombinimi i këtyre proceseve quhet "efekti i kalimit të parë", ose eliminimi parasistemik, si rezultat i të cilit sasia dhe efektiviteti i një substance që hyn në qarkullimin e përgjithshëm mund të ndryshojë.

Substancat medicinale me një "efekt të kalimit të parë" përmes mëlçisë
Alprenolol	Kortizon	Oksprenolol
Aldosteroni	Labetalol	nitratet organike
Acidi acetilsalicilik	Lidokainë	Pentazocina
Verapamil	metoprololi	Prolranolol
Hidralazina	Moracizin	Rezerpinë
Izoprenalina		Fenacetin
Imipramine	metoklopamidi	Fluorouracil
Izoprenalina	Metiltestosteroni

Duhet të kihet parasysh se kur barnat merren nga goja, biodisponibiliteti i tyre është individual për çdo pacient dhe ndryshon për secilin medikament. Substancat që pësojnë transformime të rëndësishme metabolike gjatë kalimit të parë në mëlçi mund të mos kenë një efekt farmakologjik, për shembull, lidokaina, nitroglicerina. Përveç kësaj, metabolizmi i kalimit të parë mund të kryhet jo vetëm në mëlçi, por edhe në organe të tjera të brendshme. Për shembull, klorpromazina metabolizohet më gjerësisht në zorrë sesa në mëlçi.

Ecuria e eliminimit parasistemik të një substance shpesh ndikohet nga substanca të tjera medicinale. Për shembull, klorpromazina zvogëlon "efektin e kalimit të parë" të propranololit, si rezultat, përqendrimi i β-bllokuesit në gjak rritet.

Absorbimi dhe eleminimi parasistemik përcaktojnë biodisponueshmërinë dhe, në një masë të madhe, efektivitetin e barnave.

Rolin kryesor në biotransformimin e substancave medicinale e luajnë enzimat e rrjetës endoplazmatike të qelizave të mëlçisë, të cilat shpesh quhen enzimat mikrosomale. Më shumë se 300 barna janë të njohura që mund të ndryshojnë aktivitetin e enzimave mikrosomale.. Substancat që rrisin aktivitetin e tyre quhen induktorët.

Induktuesit e enzimave të mëlçisë janë: pilulat e gjumit(barbiturate, hidrat kloral), qetësuesit(diazepam, klordiazepoksid, meprobamate), antipsikotikët(klorpromazinë, trifluoperazinë), antikonvulsantët(fenitoinë) anti-inflamator(fenilbutazon), disa antibiotikë(rifampicinë), diuretikët(spironolakton), etj.

Aditivët ushqimorë, doza të vogla alkooli, kafe, insekticidet e klorur (diklorodifeniltrikloretani (DDT), heksaklorani) konsiderohen gjithashtu si induktorë aktivë të sistemeve të enzimave të mëlçisë. Në doza të vogla, disa barna, të tilla si fenobarbitali, fenilbutazoni, nitratet, mund të stimulojnë metabolizmin e tyre (autoinduksion).

Me administrimin e përbashkët të dy substancave medicinale, njëra prej të cilave nxit enzimat e mëlçisë dhe e dyta metabolizohet në mëlçi, doza e këtyre të fundit duhet të rritet dhe kur induktori anulohet, të zvogëlohet. Një shembull klasik i një ndërveprimi të tillë është kombinimi i antikoagulantëve indirektë dhe fenobarbitalit. Studimet speciale kanë treguar se në 14% të rasteve, shkaku i gjakderdhjes në trajtimin e antikoagulantëve është heqja e barnave që nxisin enzimat mikrosomale të mëlçisë.

Antibiotiku rifampicina ka një aktivitet shumë të lartë nxitës të enzimave mikrosomale të mëlçisë, dhe disi më pak - fenitoinës dhe meprobamatit.

Fenobarbitali dhe induktorët e tjerë të enzimave të mëlçisë nuk rekomandohen për t'u përdorur në kombinim me paracetamolin dhe medikamente të tjera, produktet e biotransformimit të të cilëve janë më toksikë se përbërësit mëmë. Ndonjëherë induktorët e enzimave të mëlçisë përdoren për të përshpejtuar biotransformimin e komponimeve (metabolitëve) që janë të huaj për trupin. Pra, fenobarbitali, i cili nxit formimin e glukuronideve, mund të përdoret për të trajtuar verdhëzën me konjugim të dëmtuar të bilirubinës me acidin glukuronik.

Induksioni i enzimave mikrosomale shpesh duhet të konsiderohet si një fenomen i padëshiruar, pasi përshpejtimi i biotransformimit të barit çon në formimin e komponimeve joaktive ose më pak aktive dhe një ulje të efektit terapeutik. Për shembull, rifampicina mund të zvogëlojë efektivitetin e trajtimit me glukokortikosteroide, gjë që çon në një rritje të dozës së një ilaçi hormonal.

Shumë më rrallë, si rezultat i biotransformimit të substancës medicinale, formohen përbërës më aktivë, veçanërisht gjatë trajtimit me furazolidon, në trup grumbullohet për 4-5 ditë dihidroksietilhidrazina, e cila bllokon monoamine oksidazën (MAO) dhe aldehiddehidrogjenazën. , i cili katalizon oksidimin e aldehideve në acide. Prandaj, pacientët që marrin furazolidone nuk duhet të pinë alkool, pasi përqendrimi në gjak i acetaldehidit, i cili formohet nga alkooli etilik, mund të arrijë një nivel në të cilin zhvillohet një efekt toksik i theksuar i këtij metaboliti (sindromi acetaldehid).

Barnat që reduktojnë ose bllokojnë plotësisht aktivitetin e enzimave të mëlçisë quhen frenues.

Barnat që pengojnë aktivitetin e enzimave të mëlçisë përfshijnë analgjezikët narkotikë, disa antibiotikë (aktinomycin), antidepresivë, cimetidinë, etj. Si rezultat i përdorimit të një kombinimi të barnave, njëri prej të cilëve frenon enzimat e mëlçisë, shkalla metabolike e një ilaçi tjetër është ngadalësuar, gjakun e saj dhe rrezikun e efekteve anësore. Kështu, antagonisti i receptorit të histaminës H2, cimetidina, në mënyrë të varur nga doza pengon aktivitetin e enzimave të mëlçisë dhe ngadalëson metabolizmin e antikoagulantëve indirektë, gjë që rrit mundësinë e gjakderdhjes, si dhe β-bllokuesit, gjë që çon në bradikardi të rëndë dhe hipotension arterial. Frenimi i mundshëm i metabolizmit të antikoagulantëve me veprim indirekt nga kinidina. Efektet anësore që zhvillohen me këtë ndërveprim mund të jenë të rënda. Kloramfenikoli pengon metabolizmin e tolbutamidit, difenilhidantoinës dhe neodikumarinës (etilik biskumacetat). Është përshkruar zhvillimi i komës hipoglikemike në terapinë e kombinuar me kloramfenikol dhe tolbutamid. Njihen raste fatale me administrimin e njëkohshëm të pacientëve me azatioprinë ose mercaptopurinë dhe alopurinol, e cila frenon ksantinoksidazën dhe ngadalëson metabolizmin e barnave imunosupresive.

Aftësia e disa substancave për të prishur metabolizmin e të tjerëve ndonjëherë përdoret posaçërisht në praktikën mjekësore. Për shembull, disulfirami përdoret në trajtimin e alkoolizmit. Ky ilaç bllokon metabolizmin e alkoolit etilik në fazën e acetaldehidit, akumulimi i të cilit shkakton parehati. Në mënyrë të ngjashme veprojnë edhe metronidazoli dhe agjentët antidiabetikë nga grupi i derivateve të sulfoniluresë.

Një lloj bllokimi i aktivitetit të enzimës përdoret në rast të helmimit me alkool metil, toksiciteti i të cilit përcaktohet nga formaldehidi i formuar në trup nën ndikimin e enzimës së dehidrogjenazës së alkoolit. Ai gjithashtu katalizon shndërrimin e alkoolit etilik në acetaldehid, dhe afiniteti i enzimës për alkoolin etilik është më i lartë se për alkoolin metil. Prandaj, nëse të dy alkoolet janë në mjedis, enzima katalizon kryesisht biotransformimin e etanolit, dhe formaldehidi, i cili ka një toksicitet shumë më të lartë se acetaldehidi, formohet në një sasi më të vogël. Kështu, alkooli etilik mund të përdoret si një antidot (antidot) për helmimin me alkool metil.

Alkooli etilik ndryshon biotransformimin e shumë substancave medicinale. Përdorimi i tij i vetëm bllokon inaktivizimin e barnave të ndryshme dhe mund të përmirësojë veprimin e tyre. Në fazën fillestare të alkoolizmit, aktiviteti i enzimave mikrosomale të mëlçisë mund të rritet, gjë që çon në një dobësim të veprimit të barnave për shkak të përshpejtimit të biotransformimit të tyre. Përkundrazi, në fazat e mëvonshme të alkoolizmit, kur shumë funksione të mëlçisë janë të dëmtuara, duhet pasur parasysh se efekti i barnave, biotransformimi i të cilëve është i dëmtuar në mëlçi, mund të rritet ndjeshëm.

Ndërveprimi i substancave medicinale në nivelin e metabolizmit mund të realizohet përmes një ndryshimi në qarkullimin hepatik të gjakut. Dihet se faktorët që kufizojnë metabolizmin e barnave me një efekt të theksuar eliminimi parësor (propranolol, verapamil, etj.) janë sasia e qarkullimit të gjakut hepatik dhe, në një masë shumë më të vogël, aktiviteti i hepatociteve. Në këtë drejtim, çdo substancë medicinale që redukton qarkullimin rajonal hepatik, zvogëlon intensitetin e metabolizmit të këtij grupi të barnave dhe rrit përmbajtjen e tyre në plazmën e gjakut.

KATEGORITË

Shqyrtimi

Ekografia e ekstremiteteve

Llojet e ultrazërit

ekografia e barkut

ekografia e gjoksit

ARTIKUJ POPULLOR

	Mohimi jo me folje (në formë vetjake, në paskajore, në formën e gerundit) shkruhet veçmas: mos merr, nuk ishte, nuk dija, ngadalë.
	Prezantimi, raporti i veçorive kryesore të filozofisë së rilindjes
	Stili i fiksionit
	Fëmijët e tokës Prezantim ne jemi fëmijët e tokës për kopshtin
	Prezantim me temen Barrierat e komunikimit puna u be nga nxenesit Pa komunikim mbyllemi brenda.

2023 "kingad.ru" - ekzaminimi me ultratinguj i organeve të njeriut