Fazat e zhvillimit të barnave të reja. Mënyrat për të krijuar një ilaç të ri

Zhvillimi i barnave të reja përfshin një numër të vazhdueshëm fazat.

Faza e parë për qëllim kërkimi i komponimeve premtuese, ndoshta ka një efekt medicinal. Rrugët kryesore janë përshkruar më sipër.

Faza e dytë- Kjo studimi paraklinik i aktivitetit biologjik substanca të caktuara për studime të mëtejshme. Studimi paraklinik i substancës ndahet në: farmakologjik dhe toksikologjik.

Synimi kërkime farmakologjike- përcaktimi i jo vetëm efektivitetit terapeutik të ilaçit dhe efektit të tij në sistemet e trupit, por edhe reaksioneve të mundshme negative që lidhen me aktivitetin farmakologjik.

Në studimet toksikologjike të përcaktojë natyrën dhe efektet e mundshme të dëmshme në trupin e kafshëve eksperimentale. Theksoj tre faza studimet toksikologjike: 1) studimi i toksicitetit të barit pas një administrimi të vetëm; 2) përcaktimi i toksicitetit kronik të një substance pas administrimit të përsëritur për 1 vit ose më shumë; 3) përcaktimi i efektit specifik të përbërjes (onkogjeniteti, mutagjeniteti, efekti në fetus, etj.).

Faza e tretë - provat klinike substancë e re medicinale. Mbajtur vlerësimi i efektivitetit terapeutik ose profilaktik, tolerueshmërisë, duke vendosur dozat dhe regjimet e përdorimit të barit, si dhe karakteristikat krahasuese me barnat e tjera. Gjatë provave klinike, ato izolohen katër faza.

NË faza I të përcaktojë tolerueshmërinë dhe efektin terapeutik të barit të studimit në një numër i kufizuar pacientësh (5-10 persona), si dhe te vullnetarët e shëndetshëm.

NË faza II provat klinike kryhen si në një grup pacientësh (100-200 persona), si dhe në grupin e kontrollit. Për të marrë të dhëna të besueshme, përdorni Metoda "dopio blind"., kur as pacienti dhe as mjeku, por vetëm drejtuesi i provës, nuk e di se cili medikament po përdoret. Efikasiteti dhe toleranca e një ilaçi të ri farmakologjik krahasuar me ato të një placebo ose ilaçi me efekt të ngjashëm.

Qëllimi faza III provat janë për të marrë informacion shtesë rreth agjentit farmakologjik që studiohet. Në të njëjtën kohë, po kryhen kërkime mbi qindra apo edhe mijëra pacientë si në kushte spitalore ashtu edhe në ambulancë. Pas provave klinike gjithëpërfshirëse, Komiteti Farmakologjik jep një rekomandim për përdorim praktik.

Faza IV Hulumtimet studiojnë efektin e një ilaçi në praktikë në një sërë situatash, duke i kushtuar vëmendje të veçantë mbledhjes dhe analizës së të dhënave për efektet anësore të barnave që studiohen.

Shikime: 12173 | Shtuar: 24 Mars 2013

Burimet për marrjen e medikamenteve mund të jenë:

• Produktet e sintezës kimike. Aktualisht, shumica e barnave merren në këtë mënyrë. Ka disa mënyra për të gjetur barna midis produkteve të sintezës kimike:
• Ekzaminimi farmakologjik teekran- shoshit). Një metodë e kërkimit të substancave me një lloj të caktuar aktiviteti farmakologjik midis një sërë përbërjesh kimike të sintetizuara nga kimistët sipas një rendi të veçantë. Ekzaminimi farmakologjik u përdor për herë të parë nga shkencëtari gjerman Domagk, i cili punoi në koncernin kimik IG-FI dhe kërkoi agjentë antimikrobikë midis përbërësve të sintetizuar për ngjyrosjen e pëlhurave. Një nga këto ngjyra, streptocidi i kuq, është zbuluar se ka një efekt antimikrobik. Kështu u zbuluan ilaçet sulfonamide. Kryerja e shqyrtimit është një proces jashtëzakonisht i kushtueshëm dhe i kushtueshëm: për të zbuluar një ilaç, një studiues duhet të testojë disa qindra ose mijëra përbërës. Kështu, Paul Ehrlich, kur kërkonte ilaçe antisifilitike, studioi rreth 1000 përbërje organike të arsenikut dhe bismutit, dhe vetëm ilaçi i 606-të, salvarsan, doli të ishte mjaft efektiv. Aktualisht, për të kryer ekzaminimin, është e nevojshme të sintetizohen të paktën 10,000 përbërës fillestarë në mënyrë që të jeni të sigurt se midis tyre ekziston një (!) ilaç potencialisht efektiv.
• Dizajni i barit molekular. Krijimi i tomografisë skanuese dhe analiza me rreze X, zhvillimi i teknologjive kompjuterike kanë bërë të mundur marrjen e imazheve tredimensionale të qendrave aktive të receptorëve dhe enzimave dhe përzgjedhjen e molekulave për to, konfigurimi i të cilave përputhet saktësisht me formën e tyre. Dizajni molekular nuk kërkon sintezën e mijëra komponimeve dhe testimin e tyre. Studiuesi krijon menjëherë disa molekula që janë të përshtatshme në mënyrë ideale për substratin biologjik. Megjithatë, për sa i përket kostos së saj ekonomike, kjo metodë nuk është inferiore ndaj ekzaminimit. Frenuesit e neuraminidazës, një grup i ri i barnave antivirale, u morën duke përdorur metodën e projektimit molekular.
• Riprodhimi i lëndëve ushqyese. Në këtë mënyrë u përftuan ndërmjetësues - adrenalina, norepinefrinë, prostaglandina; barna me aktivitetin e hormoneve të gjëndrrës së hipofizës (oksitocina, vazopresina), gjëndra tiroide, gjëndrat mbiveshkore.
• Modifikimi i synuar i molekulave me aktivitet tashmë të njohur. Për shembull, u zbulua se futja e atomeve të fluorit në molekulat e drogës, si rregull, rrit aktivitetin e tyre. Duke fluorizuar kortizolin, u krijuan ilaçe të fuqishme glukokortikoide; nga fluorizimi i kinoloneve, u përftuan agjentët antimikrobikë më aktivë, fluorokinolonet.
• Sinteza e metabolitëve farmakologjikisht aktivë. Gjatë studimit të metabolizmit të qetësuesit diazepam, u zbulua se në mëlçi prodhon një substancë me aktivitet qetësues - oksazepam. Aktualisht, oksazepam sintetizohet dhe lirohet si një ilaç i veçantë.
• Gjetjet e rastësishme (metoda "serendipite"). Metoda mori emrin e saj nga përralla "Tre Princeshat e Serendipe" nga Horace Walpole. Këto motra shpesh bënin zbulime të suksesshme dhe gjenin vetë zgjidhje për problemet pa ndonjë kuptim specifik. Një shembull i një prodhimi "të pahijshëm" të drogës është krijimi i penicilinës, i cili ndodhi kryesisht për faktin se A. Fleming vuri re aksidentalisht se mikroorganizmat kishin vdekur në një filxhan të mykur të harruar në termostat në Krishtlindje. Ndonjëherë zbulimet aksidentale bëhen si rezultat i gabimit. Për shembull, duke besuar gabimisht se efekti antikonvulsant i fenitoinës është për shkak të faktit se ai është një antagonist i acidit folik, punonjësit e shqetësimit Glaxo Wellcome sintetizuan lamotriginën, një antikonvulsant i ri. Sidoqoftë, doli që, së pari, efekti i fenitoinës nuk shoqërohet me acid folik, dhe së dyti, vetë lamotrigina nuk ndërhyn në metabolizmin e folatit.
• Përbërësit e lëndëve të para bimore. Shumë bimë përmbajnë substanca që kanë veti të dobishme farmakologjike, dhe zbulimi i komponimeve të reja e më shumë vazhdon edhe sot e kësaj dite. Shembuj të njohur të barnave të marra nga materialet bimore mjekësore janë morfina, e izoluar nga lulëkuqja e opiumit ( Papaversomniferum), atropina që rrjedh nga belladonna ( Atropabelladonna).
• Indet e kafshëve. Disa barna hormonale merren nga indet e kafshëve - insulina nga indet e pankreasit të derrave, estrogjenet nga urina e hamshorëve, FSH nga urina e grave.
• Produkte të aktivitetit jetësor të mikroorganizmave. Një sërë antibiotikësh dhe barnash për trajtimin e aterosklerozës nga grupi i statinave merren nga lëngu i kulturës së kërpudhave dhe baktereve të ndryshme.
• Lëndët e para minerale. Vazelina përftohet nga nënproduktet e rafinimit të naftës dhe përdoret si bazë vaji.

Çdo medikament, përpara se të fillojë të përdoret në mjekësinë praktike, duhet t'i nënshtrohet një procedure të caktuar studimi dhe regjistrimi, e cila do të garantonte, nga njëra anë, efektivitetin e barit në trajtimin e një patologjie të caktuar, dhe nga ana tjetër, sigurinë e saj. Futja e barnave ndahet në disa faza (shih Tabelën 1).

Diagrami 2 tregon fazat kryesore të lëvizjes së drogës në procesin e zhvillimit dhe studimit të saj. Pas përfundimit të provave klinike të fazës III, dokumentacioni merret sërish nga Komiteti Farmakologjik (vëllimi i dosjes së plotë mund të jetë deri në 1 milion faqe) dhe brenda 1-2 vjetësh regjistrohet në Regjistrin Shtetëror të Barnave dhe Produkteve Mjekësore. Vetëm pas kësaj koncerni farmaceutik ka të drejtë të fillojë prodhimin industrial të barit dhe shpërndarjen e tij përmes zinxhirit të farmacive.
Tabela 1. Përshkrim i shkurtër i fazave kryesore në zhvillimin e barnave të reja.

Fazë	një përshkrim të shkurtër të
Provat paraklinike (»4 vjet) Pas përfundimit, materialet i kalojnë për ekzaminim Komitetit Farmakologjik, i cili autorizon kryerjen e provave klinike.	Hulumtimi in vitro dhe krijimi i një substance medicinale; Studime të kafshëve (të paktën 2 lloje, njëra prej të cilave nuk është brejtës). Programi i kërkimit: Profili farmakologjik i barit (mekanizmi i veprimit, efektet farmakologjike dhe selektiviteti i tyre); Toksiciteti akut dhe kronik i drogës; Efekti teratogjen (defekte jo të trashëguara tek pasardhësit); Efekti mutagjen (defekte të trashëguara tek pasardhësit); Efekti kancerogjen (transformimi i tumorit të qelizave).
Provat klinike (»8-9 vjet) Përfshin 3 faza. Dokumentacioni shqyrtohet nga Komiteti Farmakologjik pas përfundimit të çdo faze. Ilaçi mund të tërhiqet në çdo fazë.	FAZA I. A ËSHTË SUBSTANCA E SIGURT? Farmakokinetika dhe varësia e efektit të barit nga doza e tij janë studiuar në një numër të vogël (20-50 persona) vullnetarësh të shëndetshëm. FAZA II. A KA NDJEKË SUBSTANCA NË TRUPIN E PACIENTIT? Kryhet në një numër të kufizuar pacientësh (100-300 persona). Përcaktohet tolerueshmëria e dozave terapeutike nga një person i sëmurë dhe efektet e pritshme të padëshiruara. FAZA III. A ËSHTË SUBSTANCA EFEKTIVE? Kryhet në një numër të madh pacientësh (të paktën 1000-5000 njerëz). Përcaktoni ashpërsinë e efektit, sqaroni efektet e padëshiruara.

Skema 2. Fazat kryesore të kërkimit dhe zbatimit të barnave në praktikën mjekësore.
Megjithatë, paralelisht me shitjen e barit, koncerni farmaceutik organizon provat klinike të fazës IV (studime postmarketing). Qëllimi i kësaj faze është të identifikojë efektet anësore të rralla, por potencialisht të rrezikshme të drogës. Pjesëmarrësit në këtë fazë përfshijnë të gjithë praktikuesit që përshkruajnë ilaçin dhe pacientin që e përdor atë. Nëse zbulohen mangësi serioze, ilaçi mund të tërhiqet nga shqetësimi. Për shembull, pasi një fluoroquinolone i ri i gjeneratës së tretë, grepafloxacin, kaloi me sukses të gjitha fazat e testimit dhe doli në shitje, prodhuesi e tërhoqi ilaçin më pak se një vit më vonë. Studimet pas marketingut kanë zbuluar se grepafloxacin mund të jetë shkaktar i aritmive fatale.
Gjatë organizimit dhe kryerjes së provave klinike, duhet të plotësohen kërkesat e mëposhtme:

• Studimi duhet të jetë i kontrolluar - d.m.th. Paralelisht me grupin që merr ilaçin e studimit, duhet të rekrutohet një grup që merr një medikament standard krahasues (kontroll pozitiv) ose një medikament joaktiv që imiton në mënyrë sipërfaqësore ilaçin e studiuar (kontrolli i placebos). Kjo është e nevojshme për të eliminuar elementin e vetë-sugjestionit gjatë trajtimit me këtë ilaç. Në varësi të llojit të kontrollit, ekzistojnë:
• Studim një i verbër: pacienti nuk e di nëse po merr një medikament të ri apo një medikament kontrolli (placebo).
• Studimi dyfish i verbër: si pacienti ashtu edhe mjeku që jep barnat dhe vlerëson efektin e tyre nuk e dinë nëse pacienti po merr një ilaç të ri apo një medikament kontrolli. Vetëm drejtori i studimit ka informacion për këtë.
• Studimi trefish i verbër: As pacienti, as mjeku dhe as drejtori i studimit nuk e dinë se cili grup po merr ilaçin e ri dhe cili po merr kontrollin. Informacioni për këtë është i disponueshëm nga një vëzhgues i pavarur.
• Studimi duhet të jetë i rastësishëm - d.m.th. një grup homogjen pacientësh duhet të ndahet rastësisht në grupe eksperimentale dhe të kontrollit.
• Hulumtimi duhet të organizohet në përputhje me të gjitha standardet dhe parimet etike të përcaktuara në Deklaratën e Helsinkit.

Burimet për marrjen e medikamenteve mund të jenë:

Produktet e sintezës kimike. Aktualisht, shumica e barnave merren në këtë mënyrë. Ka disa mënyra për të gjetur barna midis produkteve të sintezës kimike:

Ekzaminimi farmakologjik te ekran- shoshit). Një metodë e kërkimit të substancave me një lloj të caktuar aktiviteti farmakologjik midis një sërë përbërjesh kimike të sintetizuara nga kimistët sipas një rendi të veçantë. Ekzaminimi farmakologjik u përdor për herë të parë nga shkencëtari gjerman Domagk, i cili punoi në koncernin kimik IG-FI dhe kërkoi agjentë antimikrobikë midis përbërësve të sintetizuar për ngjyrosjen e pëlhurave. Një nga këto ngjyra, streptocidi i kuq, është zbuluar se ka një efekt antimikrobik. Kështu u zbuluan ilaçet sulfonamide. Kryerja e shqyrtimit është një proces jashtëzakonisht i kushtueshëm dhe i kushtueshëm: për të zbuluar një ilaç, një studiues duhet të testojë disa qindra ose mijëra përbërës. Kështu, Paul Ehrlich, kur kërkonte ilaçe antisifilitike, studioi rreth 1000 përbërje organike të arsenikut dhe bismutit, dhe vetëm ilaçi i 606-të, salvarsan, doli të ishte mjaft efektiv. Aktualisht, për të kryer ekzaminimin, është e nevojshme të sintetizohen të paktën 10,000 përbërës fillestarë në mënyrë që të jeni të sigurt se midis tyre ekziston një (!) ilaç potencialisht efektiv.

Dizajni i barit molekular. Krijimi i tomografisë skanuese dhe analiza me rreze X, zhvillimi i teknologjive kompjuterike kanë bërë të mundur marrjen e imazheve tredimensionale të qendrave aktive të receptorëve dhe enzimave dhe përzgjedhjen e molekulave për to, konfigurimi i të cilave përputhet saktësisht me formën e tyre. Inxhinieria molekulare nuk kërkon sintetizimin e mijëra komponimeve dhe testimin e tyre. Studiuesi krijon menjëherë disa molekula që janë të përshtatshme në mënyrë ideale për substratin biologjik. Megjithatë, për sa i përket kostos së saj ekonomike, kjo metodë nuk është inferiore ndaj ekzaminimit. Frenuesit e neuraminidazës, një grup i ri i barnave antivirale, u morën duke përdorur metodën e projektimit molekular.

Riprodhimi i lëndëve ushqyese. Në këtë mënyrë u përftuan agjentë ndërmjetësues - adrenalinë, norepinefrinë, prostaglandina; barna me aktivitetin e hormoneve të gjëndrrës së hipofizës (oksitocina, vazopresina), gjëndra tiroide, gjëndrat mbiveshkore.

Modifikimi i synuar i molekulave me aktivitet tashmë të njohur. Për shembull, u zbulua se futja e atomeve të fluorit në molekulat e drogës, si rregull, rrit aktivitetin e tyre. Me fluorizimin e kortizolit u krijuan medikamente të fuqishme glukokortikoide dhe nga fluorizimi i kinoloneve u përftuan agjentët antimikrobikë më aktivë, fluorokinolonet.

Sinteza e metabolitëve farmakologjikisht aktivë. Gjatë studimit të metabolizmit të qetësuesit diazepam, u zbulua se në mëlçi formon një substancë me aktivitet qetësues - oksazepam. Aktualisht, oksazepam sintetizohet dhe lirohet si një ilaç i veçantë.

Gjetjet e rastësishme (metoda "serendipite"). Metoda mori emrin e saj nga përralla "Tre Princeshat e Serendipe" nga Horace Walpole. Këto motra shpesh bënin zbulime të suksesshme dhe gjenin vetë zgjidhje për problemet pa ndonjë kuptim specifik. Një shembull i një prodhimi "të pahijshëm" të drogës është krijimi i penicilinës, i cili ndodhi kryesisht për faktin se A. Fleming tërhoqi aksidentalisht vëmendjen për faktin se mikroorganizmat kishin vdekur në një filxhan të mykur të harruar në termostat në Krishtlindje. Ndonjëherë zbulimet aksidentale bëhen si rezultat i gabimit. Për shembull, duke besuar gabimisht se efekti antikonvulsant i fenitoinës është për shkak të faktit se ai është një antagonist i acidit folik, punonjësit e shqetësimit GlaxoWellcome sintetizuan lamotriginën, një antikonvulsant i ri. Sidoqoftë, doli që, së pari, efekti i fenitoinës nuk shoqërohet me acid folik, dhe së dyti, vetë lamotrigina nuk ndërhyn në metabolizmin e folatit.

Përbërësit e lëndëve të para bimore. Shumë bimë përmbajnë substanca që kanë veti të dobishme farmakologjike, dhe zbulimi i komponimeve të reja e më shumë vazhdon edhe sot e kësaj dite. Shembuj të njohur të barnave të marra nga materialet bimore mjekësore janë morfina, e izoluar nga lulëkuqja e opiumit ( Papaver somniferum), atropina që rrjedh nga belladonna ( Atropa belladonna).

Indet e kafshëve. Disa barna hormonale merren nga indet e kafshëve - insulina nga indet e pankreasit të derrave, estrogjenet nga urina e hamshorëve, FSH nga urina e grave.

Produkte të aktivitetit jetësor të mikroorganizmave. Një sërë antibiotikësh dhe barnash për trajtimin e aterosklerozës nga grupi i statinave merren nga lëngu i kulturës së kërpudhave dhe baktereve të ndryshme.

Lëndët e para minerale. Vazelina përftohet nga nënproduktet e rafinimit të naftës dhe përdoret si bazë vaji.

Çdo medikament, përpara se të fillojë të përdoret në mjekësinë praktike, duhet t'i nënshtrohet një procedure të caktuar studimi dhe regjistrimi, e cila do të garantonte, nga njëra anë, efektivitetin e barit në trajtimin e një patologjie të caktuar, dhe nga ana tjetër, sigurinë e saj. Futja e barnave ndahet në disa faza (shih Tabelën 1).

Diagrami 2 tregon fazat kryesore të lëvizjes së drogës në procesin e zhvillimit dhe studimit të saj. Pas përfundimit të provave klinike të fazës III, dokumentacioni merret sërish nga Komiteti Farmakologjik (vëllimi i dosjes së plotë mund të jetë deri në 1 milion faqe) dhe brenda 1-2 vjetësh regjistrohet në Regjistrin Shtetëror të Barnave dhe Produkteve Mjekësore. Vetëm pas kësaj koncerni farmaceutik ka të drejtë të fillojë prodhimin industrial të barit dhe shpërndarjen e tij përmes zinxhirit të farmacive.

Tabela 1. Përshkrim i shkurtër i fazave kryesore në zhvillimin e barnave të reja.

Fazë	një përshkrim të shkurtër të
Provat paraklinike (4 vjet) Pas përfundimit, materialet i kalojnë për ekzaminim Komitetit Farmakologjik, i cili autorizon kryerjen e provave klinike.	Hulumtimi in vitro dhe krijimi i një substance medicinale; Studime të kafshëve (të paktën 2 lloje, njëra prej të cilave nuk është brejtës). Programi i kërkimit: Profili farmakologjik i barit (mekanizmi i veprimit, efektet farmakologjike dhe selektiviteti i tyre); Toksiciteti akut dhe kronik i drogës; Efekti teratogjen (defekte jo të trashëguara tek pasardhësit); Efekti mutagjen (defekte të trashëguara tek pasardhësit); Efekti kancerogjen (transformimi i tumorit të qelizave).
Provat klinike (8-9 vjet) Përfshin 3 faza. Dokumentacioni shqyrtohet nga Komiteti Farmakologjik pas përfundimit të çdo faze. Ilaçi mund të tërhiqet në çdo fazë.	FAZA I. A ËSHTË SUBSTANCA E SIGURT? Farmakokinetika dhe varësia e efektit të barit nga doza e tij janë studiuar në një numër të vogël (20-50 persona) vullnetarësh të shëndetshëm. FAZA II. A KA NDJEKË SUBSTANCA NË TRUPIN E PACIENTIT? Kryhet në një numër të kufizuar pacientësh (100-300 persona). Përcaktohet tolerueshmëria e dozave terapeutike nga një person i sëmurë dhe efektet e pritshme të padëshiruara. FAZA III. A ËSHTË SUBSTANCA EFEKTIVE? Kryhet në një numër të madh pacientësh (të paktën 1000-5000 njerëz). Përcaktoni ashpërsinë e efektit, sqaroni efektet e padëshiruara.

Skema 2. Fazat kryesore të kërkimit dhe zbatimit të barnave në praktikën mjekësore.

Megjithatë, paralelisht me shitjen e barit, koncerni farmaceutik organizon provat klinike të fazës IV (studime postmarketing). Qëllimi i kësaj faze është të identifikojë efektet anësore të rralla, por potencialisht të rrezikshme të drogës. Pjesëmarrësit në këtë fazë përfshijnë të gjithë praktikuesit që përshkruajnë ilaçin dhe pacientin që e përdor atë. Nëse zbulohen mangësi serioze, ilaçi mund të tërhiqet nga shqetësimi. Për shembull, pasi një fluoroquinolone i ri i gjeneratës së tretë, grepafloxacin, kaloi me sukses të gjitha fazat e testimit dhe doli në shitje, prodhuesi e tërhoqi ilaçin më pak se një vit më vonë. Studimet pas marketingut kanë zbuluar se grepafloxacin mund të jetë shkaktar i aritmive fatale.

Gjatë organizimit dhe kryerjes së provave klinike, duhet të plotësohen kërkesat e mëposhtme:

Studimi duhet të jetë i kontrolluar - d.m.th. Paralelisht me grupin që merr ilaçin e studimit, duhet të rekrutohet një grup që merr një medikament standard krahasues (kontroll pozitiv) ose një medikament joaktiv që imiton në dukje ilaçin e studimit (kontrolli i placebos). Kjo është e nevojshme për të eliminuar elementin e vetë-sugjestionit gjatë trajtimit me këtë ilaç. Në varësi të llojit të kontrollit, ekzistojnë:

Studim një i verbër: pacienti nuk e di nëse po merr një medikament të ri apo një medikament kontrolli (placebo).

Studimi dyfish i verbër: si pacienti ashtu edhe mjeku që jep barnat dhe vlerëson efektin e tyre nuk e dinë nëse pacienti po merr një ilaç të ri apo një medikament kontrolli. Vetëm drejtori i studimit ka informacion për këtë.

Studimi trefish i verbër: As pacienti, as mjeku dhe as drejtori i studimit nuk e dinë se cili grup po merr ilaçin e ri dhe cili po merr kontrollin. Informacioni për këtë është i disponueshëm nga një vëzhgues i pavarur.

Studimi duhet të jetë i rastësishëm - d.m.th. një grup homogjen pacientësh duhet të ndahet rastësisht në grupe eksperimentale dhe të kontrollit.

Hulumtimi duhet të organizohet në përputhje me të gjitha standardet dhe parimet etike të përcaktuara në Deklaratën e Helsinkit.

Dihet se në procesin e krijimit të ilaçeve të reja, si rregull, ekzistojnë dy faktorë kryesorë përcaktues - objektiv dhe subjektiv. Secili prej këtyre faktorëve është i rëndësishëm në mënyrën e vet, por vetëm nëse vektorët e tyre të forcës janë të njëanshëm, mund të arrihet qëllimi përfundimtar i çdo kërkimi farmaceutik - marrja e një ilaçi të ri.

Faktori subjektiv përcaktohet kryesisht nga dëshira e studiuesit për t'u marrë me një problem shkencor, erudicioni, kualifikimet dhe përvoja e tij shkencore. Ana objektive e procesit lidhet me identifikimin e fushave kërkimore prioritare dhe premtuese që mund të ndikojnë në nivelin e cilësisë së jetës (d.m.th., indeksin QoL), si dhe atraktivitetin komercial.

Një shqyrtim i hollësishëm i faktorit subjektiv përfundimisht zbret në gjetjen e një përgjigjeje për një nga pyetjet më intriguese filozofike: çfarë vendi iu caktua Madhërisë së Tij Shansit në faktin se ishte ky studiues (ose grup studiuesish) që ndodhi në koha e duhur dhe në vendin e duhur për t'u lidhur me zhvillimin e këtij apo atij ilaçi specifik? Një nga shembujt e mrekullueshëm historik të rëndësisë së këtij faktori është historia e zbulimit të antibiotikëve dhe lizozimës nga A. Fleming. Në lidhje me këtë, kreu i laboratorit në të cilin punonte Fleming shkroi: "Me gjithë respektin tim për babain e antibiotikëve anglezë, duhet të vërej se asnjë asistent laboratori që respekton veten, aq më pak një bakteriolog, nuk do t'i lejonte vetes të kanë për kryerjen e eksperimenteve, një pjatë Petri aq pastërti sa të mund të rritet myku. Dhe nëse marrim parasysh faktin se krijimi i penicilinës ndodhi në vitin 1942, d.m.th. Në kulmin e Luftës së Dytë Botërore dhe, rrjedhimisht, në kulmin e komplikimeve infektive nga plagët me armë zjarri në spitale, kur njerëzimi më shumë se kurrë kishte nevojë për një ilaç antibakterial shumë efektiv, mendimi i providencës vjen në mendje pa dashje.

Sa i përket faktorit objektiv, kuptimi i tij është më i përshtatshëm për analizën logjike shkak-pasojë. Kjo do të thotë se në fazën e zhvillimit të një medikamenti të ri dalin në pah kriteret që përcaktojnë drejtimet e kërkimit shkencor. Faktori kryesor në këtë proces është nevoja urgjente mjekësore ose mundësia për të zhvilluar një trajtim të ri ose për të përmirësuar të vjetër, gjë që mund të ndikojë përfundimisht në cilësinë e jetës. Një shembull i mirë është zhvillimi i barnave të reja efektive antitumorale, kardiovaskulare, hormonale dhe mjeteve për të luftuar infeksionin HIV. Do të ishte koha t'ju kujtoja këtë Treguesit e nivelit të cilësisë së jetës janë gjendja fizike dhe emocionale e një personi, aktiviteti intelektual, ndjenja e mirëqenies dhe kënaqësisë me jetën, aktiviteti shoqëror dhe shkalla e kënaqësisë së tij. Duhet të theksohet se indeksi QoL lidhet drejtpërdrejt me ashpërsinë e sëmundjes, i cili përcakton kostot financiare të shoqërisë për shtrimin në spital, kujdesin ndaj pacientit, koston e një kursi terapie dhe trajtimin e patologjisë kronike.

Atraktiviteti komercial i një ilaçi përcaktohet nga shkalla e incidencës së një patologjie të veçantë, ashpërsia e saj, shuma e kostove të trajtimit, madhësia e kampionit të pacientëve që vuajnë nga kjo sëmundje, kohëzgjatja e kursit të terapisë, mosha e pacientët etj. Për më tepër, ka një numër nuancash që lidhen me aftësitë logjistike dhe financiare të zhvilluesit dhe prodhuesit të ardhshëm. Kjo përcaktohet nga fakti se, së pari, zhvilluesi shpenzon shumicën e fondeve të ndara për kërkime shkencore për të ruajtur pozicionet e arritura dhe më të forta në treg (ku ai tashmë është, si rregull, një lider); së dyti, fokusi i zhvillimit të një medikamenti të ri është marrëdhënia midis kostove të pritshme dhe shifrave reale të fitimit që zhvilluesi pret të marrë nga shitja e ilaçit, si dhe lidhja kohore midis këtyre dy parametrave. Kështu, nëse në vitin 1976 kompanitë farmaceutike shpenzuan mesatarisht rreth 54 milion dollarë për kërkimin dhe prodhimin e një ilaçi të ri, atëherë tashmë në 1998 - pothuajse 597 milion dollarë.

Procesi i zhvillimit dhe tregtimit të një ilaçi të ri zgjat mesatarisht 12-15 vjet. Rritja e kostove për zhvillimin e barnave të reja shoqërohet me kërkesat më strikte të shoqërisë për cilësinë dhe sigurinë e produkteve farmaceutike. Për më tepër, nëse krahasojmë kostot e kërkimit dhe zhvillimit në industrinë farmaceutike me llojet e tjera të biznesit fitimprurës, veçanërisht me radio elektronike, rezulton se ato janë 2 herë më të larta, dhe në krahasim me industritë e tjera - 6 herë.

Metodologjia për gjetjen e barnave të reja

Në të kaluarën e afërt, metoda kryesore për gjetjen e barnave të reja ishte ekzaminimi elementar empirik i përbërjeve kimike ekzistuese ose të saposintetizuara. Natyrisht, nuk mund të ketë ekzaminim empirik "të pastër" në natyrë, pasi çdo studim bazohet në fund të fundit në materiale faktike, eksperimentale dhe klinike të grumbulluara më parë. Një shembull i mrekullueshëm historik i një ekzaminimi të tillë është kërkimi i ilaçeve antisifilitike të kryera nga P. Ehrlich midis 10 mijë përbërësve të arsenikut dhe që përfundon me krijimin e drogës salvarsan.

Qasjet moderne të teknologjisë së lartë përfshijnë përdorimin e metodës HTS (High Through-put Screening), d.m.th. metoda e projektimit empirik të një përbërjeje të re medicinale shumë efektive. Në fazën e parë, duke përdorur teknologjinë kompjuterike me shpejtësi të lartë, qindra mijëra substanca testohen për aktivitet në lidhje me molekulën në studim (më shpesh kjo nënkupton strukturën molekulare të receptorit). Në fazën e dytë, modelimi i drejtpërdrejtë i aktivitetit strukturor ndodh duke përdorur programe speciale si QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Rezultati përfundimtar i këtij procesi është krijimi i një substance me nivelin më të lartë të aktivitetit me efekte anësore minimale dhe kosto materiale. Modelimi mund të vazhdojë në dy drejtime. E para është ndërtimi i një "çelësi" ideal (d.m.th., një ndërmjetës), i përshtatshëm për një "bllokim" natyror (d.m.th., një receptor). E dyta është dizajni i një "bllokimi" për "çelësin" ekzistues natyror. Qasjet shkencore të përdorura për këto qëllime bazohen në një sërë teknologjish, duke filluar nga gjenetika molekulare dhe metodat NMR deri te modelimi i drejtpërdrejtë kompjuterik i molekulës aktive në hapësirën tredimensionale duke përdorur programe CAD (Computer Assisted Design). Megjithatë, në fund të fundit, procesi i projektimit dhe sintetizimit të substancave të mundshme biologjikisht aktive bazohet ende në intuitën dhe përvojën e studiuesit.

Pasi të jetë sintetizuar një përbërës kimik premtues dhe të jenë vendosur struktura dhe vetitë e tij, fillon kërkimi. faza paraklinike testimi i kafshëve. Ai përfshin një përshkrim të procesit të sintezës kimike (sigurohen të dhëna për strukturën dhe pastërtinë e barit), farmakologjinë eksperimentale (d.m.th. farmakodinamikën) dhe studimin e farmakokinetikës, metabolizmit dhe toksicitetit.

Le të nxjerrim në pah prioritetet kryesore të fazës paraklinike. Për farmakodinamikaështë një studim i aktivitetit specifik farmakologjik të një bari dhe metabolitëve të tij (përfshirë përcaktimin e shkallës, kohëzgjatjes, kthyeshmërisë dhe varësisë nga doza e efekteve në eksperimentet model in vivo, ndërveprimet ligand-receptor, ndikimi në sistemet kryesore fiziologjike: nervor, muskuloskeletor, gjenitourinar dhe kardiovaskular); Për farmakokinetika Dhe metabolizmin- ky është studimi i përthithjes, shpërndarjes, lidhjes së proteinave, biotransformimit dhe sekretimit (përfshirë llogaritjet e konstanteve të shpejtësisë së eliminimit (Kel), përthithjes (Ka), ekskretimit (Kex), pastrimit të barit, zonës nën kurbën përqendrim-kohë, etj. .); Për toksikologjisë- ky është përcaktimi i toksicitetit akut dhe kronik (në të paktën dy lloje të kafshëve eksperimentale), kancerogjeniteti, mutagjeniteti, teratogjeniteti.

Përvoja tregon se gjatë testimit, afërsisht gjysma e substancave kandidate refuzohen pikërisht për shkak të qëndrueshmërisë së ulët, mutagjenitetit të lartë, teratogjenitetit, etj. Studimet paraklinike, si studimet klinike, mund të ndahen në katër faza (faza):

Studimet paraklinike (faza I) (Përzgjedhja e substancave premtuese)

1.Vlerësimi i mundësive për patentë dhe paraqitja e një aplikimi për patentë.

2.Ekzaminimi bazë farmakologjik dhe biokimik.

3.Studimi analitik i substancës aktive.

4.Studime toksikologjike për të përcaktuar dozat maksimale të toleruara.

Studimet paraklinike (faza II) (Farmakodinamika/kinetika tek kafshët)

1.Studime të hollësishme farmakologjike (efekti kryesor, reaksionet anësore, kohëzgjatja e veprimit).

2.Farmakokinetika (përthithja, shpërndarja, metabolizmi, sekretimi).

Studimet paraklinike (faza III) (Vlerësimi i Sigurisë)

1.Toksiciteti akut (administrim i vetëm në dy lloje të kafshëve).

2.Toksiciteti kronik (administrimi i përsëritur në dy lloje të kafshëve).

3.Studimi i toksicitetit mbi efektin në sistemin riprodhues (fertiliteti, teratogjeniteti, toksiciteti peri- dhe pas lindjes).

4.Studimi i mutagjenitetit.

5.Ndikimi në sistemin imunitar.

6.Reaksionet alergjike të lëkurës.

Studimet paraklinike (faza IV) (Zhvillimi i hershëm teknik)

1.Sinteza në kushtet e prodhimit.

2.Zhvillimi i metodave analitike për përcaktimin e barit, produkteve të zbërthimit dhe kontaminimit të mundshëm.

3.Sinteza e një medikamenti të etiketuar me izotope radioaktive për analizën farmakokinetike.

4.Studimi i stabilitetit.

5.Prodhimi i formave të dozimit për provat klinike.

Pasi, bazuar në studimet e nevojshme paraklinike, të jenë marrë prova për sigurinë dhe efektivitetin terapeutik të ilaçit, si dhe mundësinë e kryerjes së kontrollit të cilësisë, zhvilluesit plotësojnë dhe paraqesin një kërkesë pranë autoriteteve lejuese dhe rregullatore për të drejtën e kryejnë prova klinike. Në çdo rast, përpara se zhvilluesi të marrë lejen për të kryer prova klinike, ai duhet të paraqesë një kërkesë pranë autoriteteve licencuese që përmban informacionin e mëposhtëm: 1) të dhëna për përbërjen kimike të produktit medicinal; 2) raport mbi rezultatet e studimeve paraklinike; 3) procedurat për marrjen e substancës dhe kontrollin e cilësisë në prodhim; 4) çdo informacion tjetër në dispozicion (përfshirë të dhënat klinike nga vende të tjera, nëse ka); 5) përshkrimi i programit (protokollit) të provave klinike të propozuara.

Kështu, provat njerëzore mund të fillojnë vetëm nëse plotësohen kërkesat themelore të mëposhtme: informacioni nga provat paraklinike tregon bindshëm se ilaçi mund të përdoret në trajtimin e kësaj patologjie specifike; dizajni i provës klinike është projektuar në mënyrë adekuate dhe, për rrjedhojë, provat klinike mund të ofrojnë informacion të besueshëm në lidhje me efektivitetin dhe sigurinë e barit; ilaçi është mjaft i sigurt për t'u testuar te njerëzit dhe subjektet nuk do të ekspozohen ndaj rrezikut të panevojshëm.

Faza e kalimit nga studimet paraklinike në studimet klinike mund të përfaqësohet skematikisht si më poshtë:

Programi i provës klinike njerëzore për një ilaç të ri përbëhet nga katër faza. Tre të parat kryhen përpara regjistrimit të barit dhe i katërti, i quajtur pas regjistrimit ose postmarketimit, kryhet pasi bari të jetë regjistruar dhe miratuar për përdorim.

Provat klinike të fazës 1. Shpesh kjo fazë quhet edhe mjeko-biologjike, ose klinike-farmakologjike, e cila pasqyron në mënyrë më adekuate qëllimet dhe objektivat e saj: të vendosë tolerueshmërinë dhe karakteristikat farmakokinetike të barit tek njerëzit. Si rregull, provat klinike të fazës 1 (CT) përfshijnë vullnetarë të shëndetshëm që variojnë nga 80 deri në 100 persona (në kushtet tona, zakonisht 10-15 burra të rinj të shëndetshëm). Përjashtim bën testimi i barnave antikancerogjene dhe anti-AIDS për shkak të toksicitetit të tyre të lartë (në këto raste testet kryhen menjëherë te pacientët me këto sëmundje). Duhet theksuar se në fazën e parë të KI eliminohen mesatarisht rreth 1/3 e substancave kandidate. Në fakt, faza e parë e provës duhet t'i përgjigjet pyetjes kryesore: a ia vlen të vazhdohet puna për një ilaç të ri dhe nëse po, cilat do të jenë dozat terapeutike të preferuara dhe mënyrat e administrimit?

Provat klinike të fazës 2 — përvoja e parë e përdorimit të një ilaçi të ri për të trajtuar një patologji specifike. Kjo fazë shpesh quhet studime pilot, ose pilot, pasi rezultatet e marra gjatë këtyre testeve lejojnë planifikimin e studimeve më të shtrenjta dhe më të gjera. Faza e dytë përfshin si meshkujt ashtu edhe femrat nga 200 deri në 600 persona (duke përfshirë femrat në moshë riprodhuese, nëse janë të mbrojtura nga shtatzënia dhe janë kryer teste të kontrollit të shtatzënisë). Në mënyrë konvencionale, kjo fazë ndahet në 2a dhe 2b. Në fazën e parë të fazës zgjidhet problemi i përcaktimit të nivelit të sigurisë së barit në grupe të përzgjedhura pacientësh me një sëmundje apo sindromë specifike që duhet të trajtohet, ndërsa në fazën e dytë niveli optimal i dozës së barit. zgjidhet për fazën e tretë pasuese. Natyrisht, provat e fazës 2 janë të kontrolluara dhe nënkuptojnë praninë e një grupi kontrolli pp, e cila nuk duhet të ndryshojë ndjeshëm nga ajo eksperimentale (kryesore) për sa i përket gjinisë, moshës ose trajtimit fillestar. Duhet theksuar se trajtimi në sfond (nëse është e mundur) duhet të ndërpritet 2-4 javë para fillimit të provës. Përveç kësaj, grupet duhet të formohen duke përdorur randomizimin, d.m.th. me shpërndarje të rastësishme duke përdorur tabela të numrave të rastit.

Provat klinike të fazës 3 - këto janë studime klinike të sigurisë dhe efektivitetit të një bari në kushte të ngjashme me ato në të cilat do të përdoret nëse miratohet për përdorim mjekësor. Domethënë, gjatë fazës së 3-të studiohen ndërveprime domethënëse midis barit të studimit dhe barnave të tjera, si dhe ndikimi i moshës, gjinisë, sëmundjeve shoqëruese etj. Zakonisht këto janë studime të verbëra, të kontrolluara nga placebo. , gjatë së cilës kurset e trajtimit krahasohen me barnat standarde. Natyrisht, një numër i madh pacientësh (deri në 10 mijë njerëz) marrin pjesë në këtë fazë të provës klinike, gjë që bën të mundur sqarimin e veçorive të veprimit të ilaçit dhe përcaktimin e reaksioneve anësore relativisht të rralla me përdorim afatgjatë. Gjatë fazës së tretë të provës klinike, analizohen edhe tregues farmakoekonomikë, të cilët më pas përdoren për të vlerësuar cilësinë e jetës së pacientëve dhe ofrimin e kujdesit mjekësor prej tyre. Informacioni i marrë nga studimet e fazës 3 është thelbësor për marrjen e një vendimi për regjistrimin e një ilaçi dhe mundësinë e përdorimit të tij mjekësor.

Kështu, rekomandimi i një medikamenti për përdorim klinik konsiderohet i justifikuar nëse është më efektiv; ka tolerancë më të mirë se barnat e njohura; ekonomikisht më i dobishëm; ka një metodë më të thjeshtë dhe më të përshtatshme trajtimi; rrit efektivitetin e barnave ekzistuese në trajtimin e kombinuar. Megjithatë, përvoja e zhvillimit të barnave tregon se vetëm rreth 8% e barnave që marrin miratimin e zhvillimit janë miratuar për përdorim mjekësor.

Faza 4 e provave klinike - këto janë të ashtuquajturat studime postmarketing, ose pas regjistrimit, të kryera pas marrjes së miratimit rregullator për përdorimin mjekësor të barit. Si rregull, CI-të vazhdojnë në dy drejtime kryesore. E para është përmirësimi i regjimit të dozimit, koha e trajtimit, studimi i ndërveprimeve me ushqimin dhe barnat e tjera, vlerësimi i efektivitetit në grupmosha të ndryshme, mbledhja e të dhënave shtesë në lidhje me treguesit ekonomikë, studimi i efekteve afatgjata (duke ndikuar kryesisht në uljen ose rritjen e shkallës së vdekshmërisë së pacientët që marrin këtë bar). E dyta është studimi i indikacioneve të reja (të paregjistruara) për ilaçin, metodat e përdorimit të tij dhe efektet klinike kur kombinohen me barna të tjera. Duhet theksuar se drejtimi i dytë i fazës së 4-të konsiderohet si testimi i një medikamenti të ri në fazat e hershme të studimit.

Të gjitha sa më sipër janë paraqitur në mënyrë skematike në figurë.

Llojet dhe llojet e provave klinike: dizajni, dizajni dhe struktura

Kriteri kryesor në përcaktimin e llojit të provës klinike është prania ose mungesa e kontrollit. Në këtë drejtim, të gjitha provat klinike mund të ndahen në të pakontrolluara (jo krahasuese) dhe të kontrolluara (me kontroll krahasues). Në të njëjtën kohë, marrëdhënia shkak-pasojë midis çdo efekti në trup dhe përgjigjes mund të gjykohet vetëm në bazë të krahasimit me rezultatet e marra në grupin e kontrollit.

Natyrisht, rezultatet e studimeve të pakontrolluara dhe të kontrolluara janë cilësisht të ndryshme. Megjithatë, kjo nuk do të thotë se studimet e pakontrolluara nuk nevojiten fare. Në mënyrë tipike, ato janë krijuar për të identifikuar marrëdhëniet dhe modelet që më pas vërtetohen përmes studimeve të kontrolluara. Nga ana tjetër, studimet e pakontrolluara justifikohen në provat e fazave 1 dhe 2, kur studiohet toksiciteti tek njerëzit, përcaktohen doza të sigurta, kryhen studime "pilot", studime thjesht farmakokinetike, si dhe prova afatgjata pas marketingut që synojnë identifikimin efekte anësore të rralla.

Në të njëjtën kohë, provat e fazave 2 dhe 3, që synojnë të provojnë një efekt të caktuar klinik dhe të analizojnë efektivitetin krahasues të metodave të ndryshme të trajtimit, sipas përkufizimit duhet të jenë krahasuese (d.m.th., të kenë grupe kontrolli). Pra, prania e një grupi kontrolli është thelbësore për një studim krahasues (të kontrolluar). Nga ana tjetër, grupet e kontrollit klasifikohen sipas llojit të caktimit të trajtimit dhe metodës së përzgjedhjes. Bazuar në llojin e caktimit të trajtimit, grupet ndahen në nëngrupe që marrin placebo, nuk marrin trajtim, marrin doza të ndryshme të barit ose regjime të ndryshme trajtimi dhe marrin një ilaç tjetër aktiv. Sipas metodës së përzgjedhjes së pacientëve në grupin e kontrollit, bëhet dallimi midis përzgjedhjes me randomizim nga e njëjta popullatë dhe "e jashtme" ("historike"), kur popullata ndryshon nga popullata e këtij studimi. Për të minimizuar gabimet në formimin e grupit, përdoret gjithashtu një metodë e studimit të verbër dhe randomizimi me shtresim.

Rastësi është një metodë e caktimit të subjekteve në grupe me kampionim të rastësishëm (mundësisht duke përdorur kode kompjuterike të bazuara në një sekuencë numrash të rastësishëm), ndërsa shtresimi është një proces që garanton një shpërndarje të barabartë të subjekteve në grupe, duke marrë parasysh faktorët që ndikojnë ndjeshëm në përfundimin e sëmundjes (mosha, pesha e tepërt, historia mjekësore, etj.).

Studim i verbër supozon se subjekti nuk është në dijeni të metodës së trajtimit. Në Metoda e dyfishtë e verbër Studiuesi nuk di për trajtimin që po kryhet, por monitoruesi e di. Ekziston edhe e ashtuquajtura metodë e “verbimit të trefishtë”, kur monitoruesi nuk di për metodën e trajtimit, por e di vetëm sponsori. Cilësia e hulumtimit ka një ndikim të rëndësishëm pajtueshmërisë , d.m.th. respektimi i rreptë i regjimit të testimit nga ana e subjekteve.

Në një mënyrë ose në një tjetër, për provat klinike me cilësi të lartë, është e nevojshme të kemi një plan provë dhe dizajn të mirëshkruar me një përcaktim të qartë të kritereve të përfshirjes/përjashtimit për studimin dhe klinikën. rëndësinë (rëndësi).

Elementet e projektimit të një prove klinike standarde paraqiten si më poshtë: prania e një ndërhyrjeje mjekësore; prania e një grupi krahasimi; rastësi; shtresimi; përdorimi i maskimit. Megjithatë, megjithëse ka një sërë të përbashkëtash në dizajn, dizajni i tij do të ndryshojë në varësi të objektivave dhe fazës së provës klinike. Struktura e modeleve tipike të studimit më të përdorura në provat klinike është paraqitur më poshtë.

1) Diagrami i projektimit të studimit të një grupi të vetëm: Të gjithë subjektet marrin të njëjtin trajtim, por rezultatet e tij krahasohen jo me rezultatet e grupit të kontrollit, por me rezultatet e gjendjes fillestare për çdo pacient ose me rezultatet e kontrollit sipas statistikave arkivore, d.m.th. subjektet nuk janë të rastësishme. Prandaj, ky model mund të përdoret në studimet e fazës 1 ose të plotësojë lloje të tjera studimesh (veçanërisht ato që vlerësojnë terapinë me antibiotikë). Kështu, pengesa kryesore e modelit është mungesa e një grupi kontrolli.

2) Diagrami i modelit të studimit në grup paralel: subjektet në dy ose më shumë grupe marrin kurse të ndryshme trajtimi ose doza të ndryshme barnash. Natyrisht, në këtë rast, kryhet rastësi (zakonisht me shtresim). Ky lloj modeli konsiderohet më optimali për përcaktimin e efektivitetit të regjimeve të trajtimit. Duhet të theksohet se shumica e provave klinike kryhen në grupe paralele. Për më tepër, autoritetet rregullatore preferojnë këtë lloj CT, kështu që studimet kryesore të fazës 3 kryhen gjithashtu në grupe paralele. Disavantazhi i këtij lloji të provës është se kërkon një numër më të madh pacientësh dhe rrjedhimisht kosto më të larta; Kohëzgjatja e kërkimit sipas kësaj skeme rritet ndjeshëm.

3)Diagrami i modelit kryq: subjektet janë randomizuar në grupe që marrin të njëjtin kurs trajtimi, por me një sekuencë të ndryshme. Si rregull, një periudhë larjeje prej pesë gjysmë jetësh kërkohet ndërmjet kurseve në mënyrë që pacientët të kthehen në vlerat bazë. Në mënyrë tipike, modelet e kryqëzimit përdoren në studimet farmakokinetike dhe farmakodinamike, sepse ato janë më ekonomike (që kërkojnë më pak pacientë) dhe kur kushtet klinike janë relativisht konstante gjatë periudhës së studimit.

Kështu, gjatë gjithë fazës së provave klinike, që nga momenti i planifikimit deri në interpretimin e të dhënave të marra, analiza statistikore zë një nga vendet strategjike. Duke marrë parasysh shumëllojshmërinë e nuancave dhe specifikave të kryerjes së provave klinike, është e vështirë të bëhet pa një specialist në analizën statistikore specifike biologjike.

Studime klinike bioekuivalente

Klinikët e dinë mirë se barnat që kanë të njëjtat substanca aktive, por që prodhohen nga prodhues të ndryshëm (të ashtuquajturat barna gjenerike) ndryshojnë ndjeshëm në efektin e tyre terapeutik, si dhe në shpeshtësinë dhe ashpërsinë e efekteve anësore. Një shembull është situata me diazepam për administrim parenteral. Kështu, neurologët dhe reanimatorët që kanë punuar në vitet 70-90 e dinë se për të ndalur krizat ose për të kryer anestezi induksioni, mjaftonte që pacienti të injektonte 2-4 ml seduxen në mënyrë intravenoze (d.m.th. 10-20 mg diazepam), të prodhuar nga. Gedeon Richter (Hungari), ndërsa për të arritur të njëjtin efekt klinik, ndonjëherë nuk mjaftonin 6-8 ml relanium (d.m.th. 30-40 mg diazepam), i prodhuar nga Polfa (Poloni). Për të lehtësuar simptomat e tërheqjes, nga të gjitha "diazepamet" për administrim parenteral, më e përshtatshme ishte apaurina e prodhuar nga KRKA (Slloveni). Ky fenomen, si dhe përfitimet e rëndësishme ekonomike që lidhen me prodhimin e barnave gjenerike, formuan bazën për zhvillimin dhe standardizimin e studimeve të bioekuivalencës dhe koncepteve të lidhura biologjike dhe farmakokinetike.

Duhet të përcaktohen një sërë termash. Bioekuivalenca është një vlerësim krahasues i efektivitetit dhe sigurisë së dy barnave në të njëjtat kushte administrimi dhe në të njëjtat doza. Njëri prej këtyre barnave është një medikament standard ose referencë (zakonisht një medikament origjinal i mirënjohur ose një ilaç gjenerik), dhe tjetri është një ilaç hetues. Parametri kryesor i studiuar në studimet klinike të bioekuivalencës është biodisponueshmëria (biodisponueshmëria) . Për të kuptuar rëndësinë e këtij fenomeni, mund të kujtojmë një situatë që ndodh mjaft shpesh gjatë terapisë me antibiotikë. Para se të përshkruani antibiotikë, përcaktoni ndjeshmërinë e mikroorganizmave ndaj tyre in vitro. Për shembull, ndjeshmëria ndaj cefalosporinave in vitro mund të jetë një rend i madhësisë (d.m.th. 10 herë) më i lartë se ai i penicilinës së zakonshme, ndërsa gjatë terapisë in vivo efekti klinik është më i lartë me të njëjtën penicilinë. Kështu, biodisponueshmëria është shkalla dhe shkalla e akumulimit të substancës aktive në vendin e veprimit të saj të synuar në trupin e njeriut.

Siç u përmend më lart, problemi i bioekuivalencës së barnave ka një rëndësi të madhe klinike, farmaceutike dhe ekonomike. Së pari, i njëjti ilaç prodhohet nga kompani të ndryshme duke përdorur eksipientë të ndryshëm, në sasi të ndryshme dhe duke përdorur teknologji të ndryshme. Së dyti, përdorimi i barnave gjenerike në të gjitha vendet shoqërohet me një ndryshim domethënës në kosto midis barnave origjinale dhe ilaçeve gjenerike. Kështu, vlera totale e shitjeve të gjenerikëve në MB, Danimarkë dhe Holandë në tregun e barnave me recetë në vitin 2000 arriti në 50-75% të të gjitha shitjeve. Këtu do të ishte e përshtatshme të jepej përkufizimi i një ilaçi gjenerik në krahasim me ilaçin origjinal: gjenerike- ky është një analog medicinal i ilaçit origjinal (i prodhuar nga një kompani tjetër që nuk është mbajtës i patentës), periudha e mbrojtjes së patentës për të cilën tashmë ka skaduar. Është tipike që një ilaç gjenerik përmban një substancë aktive (substancë aktive) identike me ilaçin origjinal, por ndryshon në përbërësit ndihmës (joaktivë) (mbushës, konservues, ngjyra, etj.).

Një numër konferencash u mbajtën për të zhvilluar dhe standardizuar dokumente për vlerësimin e cilësisë së barnave gjenerike. Si rezultat, u miratuan rregullat për kryerjen e studimeve të bioekuivalencës. Në veçanti, për BE-në këto janë “Rregulloret Shtetërore për Produktet Mjekësore në Bashkimin Evropian” (botimi i fundit i miratuar në 2001); për SHBA, rregulla të ngjashme u miratuan në botimin e fundit në 1996; për Rusinë - më 10 gusht 2004, hyri në fuqi urdhri i Ministrisë së Shëndetësisë së Federatës Ruse "Për kryerjen e studimeve me cilësi të lartë të bioekuivalencës së ilaçeve"; për Republikën e Bjellorusisë - ky është Udhëzimi Nr. 73-0501, datë 30 maj 2001 "Për kërkesat e regjistrimit dhe rregullat për kryerjen e ekuivalencës së barnave gjenerike".

Duke marrë parasysh një sërë dispozitash nga këto dokumente themelore, mund të thuhet se barnat konsiderohen bioekuivalente nëse janë farmaceutikisht ekuivalente dhe biodisponibiliteti i tyre (d.m.th. shkalla dhe shkalla e përthithjes së substancës aktive) është e njëjtë dhe, pas administrimit, ato mund të ofrojnë efektivitetin dhe sigurinë e kërkuar në të njëjtën dozë.

Natyrisht, kryerja e studimeve të bioekuivalencës duhet të jetë në përputhje me parimet e GCP. Megjithatë, kryerja e provave klinike mbi bioekuivalencën ka një sërë veçorish. Së pari, studimet duhet të kryhen në vullnetarë të shëndetshëm, mundësisht jo duhanpirës, ​​të të dy gjinive të moshës 18-55 vjeç, me kritere të sakta përfshirje/përjashtimi dhe një dizajn të përshtatshëm (prova klinike të kontrolluara, të kryqëzuara me caktim të rastësishëm të vullnetarëve). Së dyti, numri minimal i lëndëve është të paktën 12 persona (zakonisht 12-24). Së treti, aftësia për të marrë pjesë në studim duhet të konfirmohet nga testet standarde laboratorike, historia mjekësore dhe ekzaminimi i përgjithshëm klinik. Për më tepër, si para ashtu edhe gjatë testit, mund të kryhen ekzaminime të veçanta mjekësore, në varësi të karakteristikave të vetive farmakologjike të ilaçit që studiohet. Së katërti, duhet të krijohen kushte standarde të përshtatshme për të gjithë subjektet për periudhën e studimit, duke përfshirë dietën standarde, përjashtimin e medikamenteve të tjera, të njëjtën rutinë motorike dhe ditore, regjimin e aktivitetit fizik, përjashtimin e alkoolit, kafeinës, substancave narkotike dhe lëngjeve të koncentruara. koha e kaluar në qendrën kërkimore dhe koha e përfundimit të provës. Për më tepër, është e nevojshme të studiohet biodisponibiliteti si gjatë administrimit të një doze të vetme të barit në studim, ashtu edhe kur arrihet një gjendje e qëndrueshme (d.m.th., një përqendrim i qëndrueshëm i barit në gjak).

Nga parametrat farmakokinetikë të përdorur për të vlerësuar biodisponueshmërinë, zakonisht përcaktohet përqendrimi maksimal i barit (Cmax); koha për të arritur efektin maksimal (T max pasqyron shkallën e përthithjes dhe fillimin e efektit terapeutik); zona nën kurbën farmakokinetike (AUC - zona nën përqendrim - pasqyron sasinë e substancës që hyn në gjak pas një administrimi të vetëm të barit).

Natyrisht, metodat e përdorura për të përcaktuar biodisponueshmërinë dhe bioekuivalencën duhet të jenë të sakta, të besueshme dhe të riprodhueshme. Sipas rregulloreve të OBSH-së (1994, 1996), përcaktohet se dy barna konsiderohen bioekuivalente nëse kanë parametra të ngjashëm farmakokinetikë dhe diferencat ndërmjet tyre nuk i kalojnë 20%.

Kështu, një studim bioekuivalence lejon që dikush të nxjerrë një përfundim të informuar në lidhje me cilësinë, efektivitetin dhe sigurinë e barnave që krahasohen bazuar në një sasi më të vogël informacioni parësor dhe në një kohë më të shkurtër sesa kur kryhen lloje të tjera të provave klinike.

Gjatë kryerjes së studimeve të ekuivalencës midis dy barnave në një mjedis klinik, ka situata ku ilaçi ose metaboliti i tij nuk mund të përcaktohet në mënyrë sasiore në plazmën e gjakut ose në urinë. Në këtë rast vlerësohet çaji ekuivalenca farmakodinamike. Në të njëjtën kohë, kushtet në të cilat kryhen këto studime duhet të përputhen rreptësisht me kërkesat e GCP. Kjo, nga ana tjetër, do të thotë se kërkesat e mëposhtme duhet të përmbushen gjatë planifikimit, kryerjes dhe vlerësimit të rezultateve: 1) përgjigja e matur duhet të përfaqësojë një efekt farmakologjik ose terapeutik që konfirmon efektivitetin ose sigurinë e barit; 2) teknika duhet të vërtetohet për sa i përket saktësisë, riprodhueshmërisë, specifikës dhe besueshmërisë; 3) përgjigja duhet të matet në mënyrë sasiore në një mënyrë të dyfishtë të verbër, dhe rezultatet duhet të regjistrohen duke përdorur një instrument të përshtatshëm me riprodhueshmëri të mirë (nëse matje të tilla nuk janë të mundshme, regjistrimi i të dhënave kryhet duke përdorur një shkallë analoge vizuale dhe përpunimi i të dhënave do të kërkojë analiza të veçanta statistikore joparametrike (për shembull, përdorimi i testit Mann -Whitney, Wilcoxon, etj.); 4) nëse ka një probabilitet të lartë të një efekti placebo, rekomandohet përfshirja e një placebo në trajtim regjim; 5) dizenjimi i studimit duhet të jetë i kryqëzuar ose paralel.

Të lidhura ngushtë me bioekuivalencën janë koncepte të tilla si ekuivalenca farmaceutike dhe terapeutike.

Ekuivalenca farmaceutike i referohet situatës kur barnat që krahasohen përmbajnë të njëjtën sasi të së njëjtës substancë aktive në të njëjtën formë dozimi, plotësojnë të njëjtat standarde të krahasueshme dhe administrohen në të njëjtën mënyrë. Ekuivalenca farmaceutike nuk nënkupton domosdoshmërisht ekuivalencën terapeutike, pasi ndryshimet në eksipientët dhe proceset e prodhimit mund të rezultojnë në ndryshime në efikasitetin e barit.

Nën ekuivalenca terapeutike kuptojnë një situatë ku barnat janë farmaceutikisht ekuivalente dhe efektet e tyre në trup (d.m.th. efektet farmakodinamike, klinike dhe laboratorike) janë të njëjta.

Letërsia

1. Belykh L.N. Metodat matematikore në mjekësi. - M.: Mir, 1987.

2. Valdman A.V.. Farmakokinetika eksperimentale dhe klinike: koleksioni. tr. Instituti Kërkimor i Farmakologjisë i Akademisë së Shkencave Mjekësore të BRSS. - M.: Mjekësi, 1988.

3.Lloyd E. Manuali i Statistikave të Aplikuara. - M., 1989.

4. Maltsev V.I.. Provat klinike të barnave.-Botimi i dytë. - Kiev: Morion, 2006.

5. Rudakov A.G.. Manual i provave klinike / trans. nga anglishtja - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.

6. Soloviev V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmakokinetika (udhëzues). - M.: Mjekësi, 1980.

7. Stefanov O.V. Studimet paraklinike të produkteve medicinale (rekomandime metodologjike). - Kiev, 2001.

8. Stuper E. Analiza makinerike e marrëdhënies midis strukturës kimike dhe aktivitetit biologjik. - M.: Mir, 1987.

9. Darvas F., Darvas L. // Analiza sasiore e strukturës-veprimtarisë / red. nga R. Franke et al. - 1998. - R. 337-342.

10.Dekani P.M.. // Trends Pharm. Shkencë. - 2003. - Vëll. 3. - Fq. 122-125.

11. Udhëzues për prova të mira klinike. - Udhëzuesi trepalësh i harmonizuar i ICN, 1998.

Lajme mjekësore. - 2009. - Nr. 2. - fq 23-28.

Kujdes! Artikulli u drejtohet specialistëve mjekësorë. Ribotimi i këtij artikulli ose i fragmenteve të tij në internet pa një lidhje me burimin konsiderohet shkelje e të drejtës së autorit.

RECETA E PËRGJITHSHME."

1. Përcaktimi i lëndës së farmakologjisë dhe detyrave të saj.

2. Fazat e zhvillimit të farmakologjisë.

3.Metodat e studimit të farmakologjisë në Rusi.

4. Mënyrat për të gjetur ilaçe.

5.Perspektivat për zhvillimin e farmakologjisë.

7. Koncepti i barnave, substancave medicinale dhe formave të dozimit.

8. Klasifikimi i barnave sipas fuqisë,

nga konsistenca dhe aplikimi.

9. Koncepti i preparateve galenike dhe të reja-galenike.

10. Koncepti i farmakologjisë shtetërore.

Farmakologjia studion efektin e barnave në trup.

1. Gjetja e barnave të reja dhe sjellja e tyre në mjekësinë praktike.

2. Përmirësimi i barnave ekzistuese (marrja e barnave me efekte anësore më pak të theksuara)

3.Kërkimi për barna me efekte të reja terapeutike.

4. Studimi i mjekësisë tradicionale.

Ilaçi duhet të jetë: efektiv, i padëmshëm dhe të ketë përparësi ndaj barnave të këtij grupi.

FAZAT E ZHVILLIMIT TË FARMAKOLOGJISË.

Faza 1- empirike (komunale primitive)

Zbulimet e rastësishme janë gjetje të rastësishme.

Faza e 2-të- emperiko-mistik (skllavopronar)

Shfaqja e formave të para të dozimit

(ujëra aromatike,)

Hipokrati, Paracelsi, Galeni.

Faza e 3-të- fetar - skolastik ose feudal.

Faza e 4-të- farmakologji shkencore, fundi i U111 fillimi i shek.

Faza 1- para-Petrine

Në vitin 1672 u hap një farmaci e dytë, ku kishte një taksë (mbledhte pagesa).

Nën Pjetrin 1, u hapën 8 farmaci.

Faza e 2-të- para-revolucionare

Faza e 3-të- moderne

Farmakologjia shkencore po formohet. Fundi i shekullit të 16-të dhe kjo fazë lidhet me hapjen e fakulteteve të mjekësisë në universitete.

METODAT E STUDIMIT.

1.Përshkruese. Nestor Maksimovich

2. Eksperimentale: laboratori i parë u hap në Tartu.

Themeluesit: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3. Eksperimento-klinike. Shfaqen klinikat e para.

Botkin, Pavlov, Kravkov.

4. Eksperimentale - klinike.Mbi organet e alteruara patologjikisht.

Akademiku Pavlov dhe Kravkov, ata janë edhe themeluesit

Farmakologjia ruse.

Akademiku Pavlov - studimi i tretjes, ANS, CVS.

Kravkov - (nxënës i Pavlovit) - botoi librin e parë shkollor në farmakologji,

e cila u ribotua 14 herë.

5. Eksperimentale – klinike mbi organet e ndryshuara patologjikisht

duke marrë parasysh dozën.

Nikolaev dhe Likhachev - prezantuan konceptin e dozës.

Në vitin 1920 u hap VNIHFI.

Në vitin 1930 u hap VILR.

Në vitin 1954, pranë Akademisë së Shkencave Mjekësore u hap Instituti Kërkimor i Farmakologjisë dhe Kimisë së Terapisë.

"Epoka e artë" e farmakologjisë filloi në 1954.

Në 1978, në uzinën tonë Medpreparatov - NIIA. (Biosinteza)

PARIMET E KRIJIMIT TË BARNAVE TË REJA.

Drogat që rezultojnë janë të ngjashme me ato që ekzistojnë në jetë

trupi (për shembull, adrenalina).

2.Krijimi i barnave të reja bazuar në të njohura biologjikisht

substancave aktive.

3.Rruga perandorake. Zbulime të rastësishme, gjetje.

4. Marrja e barnave nga produktet e kërpudhave dhe mikroorganizmave

(antibiotikë).

5. Marrja e barnave nga bimët mjekësore.

PERSPEKTIVAT E ZHVILLIMIT TË FARMAKOLOGJISË.

1.Rritja e nivelit dhe efikasitetit të ekzaminimit klinik.

2.Ngritja e nivelit dhe cilësisë së kujdesit mjekësor.

3. Krijimi dhe rritja e prodhimit të barnave të reja për trajtimin e pacientëve me kancer, pacientëve me diabet mellitus, CVS.

4. Përmirësimi i cilësisë së trajnimit për personelin e nivelit të mesëm dhe të lartë.

Recetë e përgjithshme -

Kjo është një degë e farmakologjisë që studion rregullat për përshkrimin, përgatitjen dhe shpërndarjen e barnave për pacientët.

RECETA- kjo është një kërkesë me shkrim nga një mjek me një kërkesë për t'u përgatitur

dhe dhënien e ilaçeve për pacientin.

Sipas Urdhrit Nr. 110 të Ministrisë së Shëndetësisë së Rusisë të vitit 2007 Nr. 148-1 U/-88, ekzistojnë tre forma të formularëve të recetës.

FORMULARI 107/U- Ju mund të përshkruani: një helmuese ose jo më shumë se dy të thjeshta ose të fuqishme.

Për ato të thjeshta dhe të forta, receta është e vlefshme për dy muaj, dhe për ato të forta dhe që përmbajnë alkool - për 10 ditë.

FORMULARI 148/U-Është shkruar në dy kopje me plotësim të detyrueshëm si kopje karbon, për dhënien e barnave pa pagesë ose me kushte preferenciale.

Dallimi midis formularit nr.2 dhe formularit nr.3

FORMULARI Nr. 1. 1. Vula ose kodi i klinikës.

2.Data e recetës.

3.F.I.O. pacienti, mosha.

4.F.I.O. mjeku

5. Ilaçi është i përshkruar.

6.Vula dhe nënshkrimi.

Një recetë është një dokument ligjor

FORMULARI Nr. 2. 1.Vula dhe kodi.

2.Tregohet: falas.

3.Këto receta kanë numrin e tyre.

4. Shënoni numrin e certifikatës së pensionit.

5. Përshkruhet vetëm një bar.

FORMULARI Nr. 3. Receta është shkruar në forma të veçanta të bëra prej letre moire, me ngjyrë rozë, dallgët janë të dukshme në dritë, d.m.th. Ky formular nuk mund të falsifikohet.

Ky është një formë e veçantë e kontabilitetit, ka një ngjyrë rozë, filigranë dhe një seri

Dallimi nga formulari nr. 3 nga format e tjera të formularëve përkatës.

1.Çdo formular ka serinë dhe numrin e vet (për shembull, ХГ - Nr. 5030)

2. Numri i historisë mjekësore ose historisë ambulatore tregohet në formularin e recetës

3. Formularët ruhen në kasaforta, mbyllen dhe stampohen, d.m.th. janë të vulosura. Një procesverbal i formularëve të recetës mbahet në një ditar të posaçëm, i cili numërohet, lidhet dhe vuloset.

4. Personi përgjegjës për ruajtjen kryhet me urdhër në spital ose klinikë.

5.Për barnat përshkruhet vetëm një substancë, e përshkruar vetëm nga vetë mjeku dhe e vërtetuar nga mjeku kryesor ose drejtuesi. departamenti.

RREGULLAT PËR SHKRIMIN E RECESHVE:

Receta shkruhet vetëm me stilolaps; korrigjimet dhe kryqëzimet nuk lejohen. Lëshuar vetëm në latinisht.

Substancat e ngurta medicinale përshkruhen në gram (për shembull: 15.0),

substancat e lëngshme tregohen në ml.,

· Alkooli etilik në formën e tij të pastër shitet nga magazina e farmacisë angro d.m.th. sipas peshës. dhe për këtë arsye, për qëllime të kontabilitetit, shkruhet në receta sipas peshës, d.m.th. në gram.

Lejohen shkurtesat konvencionale. (shiko porosinë)

Nënshkrimi është shkruar në rusisht ose në gjuhën kombëtare. Tregohet mënyra e aplikimit.

ESHTE E NDALUAR: në nënshkrim shkruani shprehje të tilla si:

nga brenda

ose dihet përdorimi.

Çdo farmaci ka një regjistër të recetave të pasakta.

SUBSTANCË drogeështë një substancë që përdoret për trajtim,

parandalimin dhe diagnostikimin e sëmundjeve.

BARështë një medikament (l.f.) që përmban një ose më shumë substanca medicinale dhe i prodhuar në një formë dozimi specifike.

FORMA E DOZIMIT - Kjo është një formë e një ilaçi që e bën të përshtatshëm për t'u përdorur.

Tema: KLASIFIKIMI I BARNAVE NGA

FUQIA E VEPRIMIT.

1. Helmuese dhe narkotike. (lista A. pluhurat)

Ato janë të përcaktuara (Venena "A"), ruhen në gota, etiketa është e zezë,

Emri i barit është i shkruar me shkronja të bardha. Ruhet në përputhje me Urdhrin Nr. 328, datë 23.08.1999 në kasaforta, të mbyllura me çelës, të pajisur me alarme zanore ose me dritë, të mbyllura gjatë natës. Çelësi mbahet nga personi përgjegjës për regjistrimin e substancave narkotike.

Në pjesën e brendshme të kasafortës ka një listë të barnave A - toksike, që tregon dozën më të lartë të vetme dhe dozën më të lartë ditore. Brenda kasafortës ka një vend të veçantë ku ruhen substancat veçanërisht toksike (sublimati, arseniku).

2. I fuqishëm

(Heroika "B")

Etiketa në shufra është e bardhë, emrat e substancave janë të shkruara me shkronja të kuqe dhe ruhen në dollapë të zakonshëm.

3. Barnat me veprim të përgjithshëm.

Ato gjithashtu mund të vendosen në kabinete të rregullta.

Etiketa është e bardhë, e shkruar me shkronja të zeza.

KLASIFIKIMI SIPAS KONSITENCËS.

Ndahen në:

1.Të ngurta.

KLASIFIKIMI SIPAS MËNYRËS SË APLIKIMIT:

1.Për përdorim të jashtëm.

2.Për përdorim të brendshëm.

3.Për injeksione.

Sipas metodës së prodhimit të formave të dozimit të lëngshëm barnat klasifikohen në një grup të veçantë, të cilët quhen galenik

PËRGATITJE GALENIKE- këto janë ekstrakte alkoolike nga lëndët e para medicinale, që përmbajnë substanca çakëll së bashku me përbërësit aktivë. - (substancat nuk kanë efekt terapeutik dhe gjithashtu nuk janë të dëmshme për trupin)

PËRGATITJE TË REJA GALENIKE:- këto barna janë sa më të pastruara

nga substancat ballast. Ato përmbajnë kryesisht përbërës aktivë të pastër.

SUBSTANCAT AKTIVE- këto janë substanca kimikisht të pastra me një efekt terapeutik specifik.

SUBSTANCAT BALLAST- të zvogëlojë ose të rrisë efektin e veprimit terapeutik pa dëmtuar shëndetin

FARMAKOPEIA SHTETËRORE është një koleksion i standardeve të përgjithshme shtetërore që përcaktojnë cilësinë, efektivitetin dhe sigurinë e barnave. Ai përmban artikuj për përcaktimin e përmbajtjes cilësore dhe sasiore të substancave në forma dozimi.