Si të rivendosni metabolizmin e purinës. Përdhes: çrregullim i metabolizmit të purinës, artriti përdhes

William N. Kelly, Thomas D. Palilla (William N. Kelley, Thomas D. Patella)

Termi "përdhes" i referohet një grupi sëmundjesh që, në zhvillimin e tyre të plotë, manifestohen nga: 1) një rritje e nivelit të urateve në serum; 2) episode të përsëritura të artritit akut karakteristik, në të cilat monohidrati i ktaliumit monozëvendësohet. urati i natriumit mund të zbulohet në leukocitet nga lëngu sinovial; 3) depozitime të mëdha monohidrate urate natriumi monohidrat (tofi), kryesisht në dhe rreth nyjeve të ekstremiteteve, gjë që ndonjëherë çon në çalim të rëndë dhe deformime të kyçeve; 4) dëmtim të veshkave , duke përfshirë indet intersticiale dhe enët e gjakut; 5} formimi i gurëve në veshka nga acidi urik. Të gjitha këto simptoma mund të ndodhin si veçmas ashtu edhe në kombinime të ndryshme.

Prevalenca dhe epidemiologjia. Një rritje absolute e nivelit të uratit në serum thuhet kur tejkalon kufirin e tretshmërisë së uratit të natriumit të monozëvendësuar në këtë mjedis. Në një temperaturë prej 37°C, formohet një tretësirë ​​e ngopur plazmatike e uratit në një përqendrim prej afërsisht 70 mg/l. Një nivel më i lartë nënkupton mbingopje në kuptimin fiziko-kimik. Përqendrimi i uratit në serum rritet relativisht kur tejkalon kufirin e sipërm të një diapazoni normal të vendosur në mënyrë arbitrare, zakonisht i llogaritur si niveli mesatar i urates në serum plus dy devijime standarde në një popullatë individësh të shëndetshëm të grupuar sipas moshës dhe gjinisë. Sipas shumicës së studimeve, kufiri i sipërm tek meshkujt është 70, dhe tek femrat - 60 mg / l. Nga pikëpamja epidemiologjike, përqendrimi i uratit në. serumi më shumë se 70 mg/l rritet në artrit përdhes ose nefrolitiazë.

Nivelet e uratit ndikohen nga gjinia dhe mosha. Para pubertetit, si tek djemtë ashtu edhe tek vajzat, përqendrimi i urates në serum është afërsisht 36 mg / l, pas pubertetit tek djemtë rritet më shumë se tek vajzat. Tek meshkujt, ajo arrin një pllajë pas moshës 20 vjeçare dhe më pas mbetet e qëndrueshme. Tek femrat e moshës 20-50 vjeç, përqendrimi i uratit mbahet në një nivel konstant, por me fillimin e menopauzës rritet dhe arrin nivelin tipik për meshkujt. Besohet se këto luhatje të moshës dhe gjinisë shoqërohen me një ndryshim në pastrimin e veshkave të urates, i cili padyshim ndikohet nga përmbajtja e estrogjeneve dhe androgjeneve. Parametra të tjerë fiziologjikë lidhen me përqendrimin e urateve në serum, të tilla si lartësia, pesha trupore, nivelet e azotit të uresë dhe kreatininës në gjak dhe presioni i gjakut. Nivelet e ngritura të uratit në serum shoqërohen edhe me faktorë të tjerë, si temperatura e lartë e ambientit, konsumimi i alkoolit, statusi i lartë shoqëror ose edukimi.

Hiperuricemia, sipas një përkufizimi ose tjetër, gjendet në 2-18% të popullsisë. Në një nga grupet e ekzaminuara të pacientëve të shtruar në spital, përqendrimet e uratit në serum prej më shumë se 70 mg/l kanë ndodhur në 13% të meshkujve të rritur.

Frekuenca dhe prevalenca e përdhes është më e vogël se ajo e hiperuricemisë. Në shumicën e vendeve perëndimore, incidenca e përdhes është 0,20-0,35 për 1000 njerëz, që do të thotë se prek 0,13-0,37% të popullsisë së përgjithshme. Prevalenca e sëmundjes varet si nga shkalla e rritjes së niveleve të urateve në serum dhe nga kohëzgjatja e kësaj gjendje. Në këtë drejtim, përdhesi është kryesisht një sëmundje e meshkujve të moshuar. Gratë përbëjnë vetëm 5% të rasteve. Në periudhën para pubertetit, fëmijët e të dy gjinive rrallë sëmuren. Forma e zakonshme e sëmundjes shfaqet vetëm herë pas here para moshës 20 vjeç, dhe incidenca kulmore ndodh në 10 vjetorin e pestë të jetës.

Trashëgimia. Në SHBA, një histori familjare gjendet në 6-18% të rasteve të përdhes dhe në një studim sistematik kjo shifër është tashmë 75%. Është e vështirë të përcaktohet me saktësi lloji i trashëgimisë për shkak të ndikimit të faktorëve mjedisorë në përqendrimin e urateve në serum. Për më tepër, identifikimi i disa shkaqeve specifike të përdhes sugjeron se ajo përfaqëson një manifestim klinik të zakonshëm të një grupi heterogjen sëmundjesh. Prandaj, është e vështirë të analizohet natyra e trashëgimisë së hiperuricemisë dhe përdhes, jo vetëm në popullatë, por edhe brenda së njëjtës familje. Dy shkaqe specifike të përdhes, mungesa e hipoksantingguaninës fosforiboziltransferazës dhe hiperaktiviteti i sintetazës 5-fosforibozil-1-pirofosfat, janë të lidhura me X. Në familje të tjera, trashëgimia ndjek një model autosomik dominant. Edhe më shpesh, studimet gjenetike tregojnë një trashëgimi multifaktoriale të sëmundjes.

Manifestimet klinike. Evolucioni i plotë natyror i përdhes kalon nëpër katër faza: hiperuricemia asimptomatike, artriti akut i përdhes, periudha ndërkritike dhe depozitimet kronike të përdhes në nyje. Nefrolithiaza mund të zhvillohet në çdo fazë përveç të parës.

Hiperuricemia asimptomatike. Kjo është faza e sëmundjes në të cilën niveli i urates në serum është i ngritur, por simptomat e artritit, depozitave artritike në nyje ose gurëve të acidit urik nuk janë ende të pranishme. Tek meshkujt me përdhes klasike, hiperuricemia fillon në pubertet, ndërsa tek femrat e grupit ka, zakonisht nuk shfaqet deri në menopauzë. Në të kundërt, me disa defekte enzimatike (në tekstin e mëtejmë), hiperuricemia përcaktohet tashmë që nga momenti i lindjes. Megjithëse hiperuricemia asimptomatike mund të vazhdojë gjatë gjithë jetës së pacientit pa komplikime të dukshme, tendenca e kalimit të saj në artrit akut përdhes rritet në funksion të nivelit dhe kohëzgjatjes së saj. te nefrolitiaza gjithashtu rritet me sasinë e uratit në serum dhe lidhet me sekretimin e acidit urik. Megjithëse hiperuricemia është e pranishme pothuajse në të gjithë pacientët me përdhes, vetëm rreth 5% e atyre me hiperuricemi e zhvillojnë ndonjëherë sëmundjen.

Faza e hiperuricemisë asimptomatike përfundon me fazën e parë të artritit përdhes ose nefrolitiazës. Në shumicën e rasteve, artriti i paraprin nefrolitiazës, e cila zhvillohet pas 20-30 vitesh hiperuricemie të vazhdueshme. Megjithatë, në 10-40% të pacientëve, kolika renale ndodh para shfaqjes së parë të artritit.

Artriti akut përdhes. Manifestimi parësor i përdhes akute është artriti jashtëzakonisht i dhimbshëm në fillim, zakonisht në një nga nyjet me simptoma të përgjithshme të dobëta, por më vonë disa nyje përfshihen në proces në sfondin e një gjendje të ethshme. Përqindja e pacientëve tek të cilët përdhes manifestohet menjëherë si poliartrit nuk është përcaktuar saktësisht. Sipas disa autorëve, ai arrin në 40%, por shumica besojnë se nuk i kalon 3-14%. Kohëzgjatja e ptups është e ndryshueshme, por ende e kufizuar, ato janë të ndërthurura me periudha asimptomatike. Në të paktën gjysmën e rasteve, ptup-i i parë fillon në nyjen e kockës metatarsale të gishtit të parë. Në fund, 90% e pacientëve përjetojnë dhimbje akute në kyçet e gishtit të parë (përdhes).

Artriti akut i përdhes është një sëmundje kryesisht e këmbëve. Sa më distal të jetë vendi i lezionit, aq më tipike janë ptupat. Pas gishtit të parë të këmbës, në proces përfshihen nyjet e kockave metatarsale, kyçin e këmbës, kockat e thembrave, kockat e gjurit, kockat e kyçit të dorës, gishtërinjve dhe bërrylave. Sulmet akute të dhimbjes në nyjet e shpatullave dhe ijeve, nyjet e shtyllës kurrizore, sakroiliake, sternoklavikulare dhe nofullën e poshtme shfaqen rrallë, me përjashtim të personave me sëmundje të gjatë dhe të rëndë. Ndonjëherë zhvillohet bursiti i përdhes dhe më së shpeshti në këtë proces përfshihen qeset e nyjeve të gjurit dhe bërrylit. Para shpërthimit të parë të mprehtë të përdhes, pacientët mund të ndjejnë dhimbje të vazhdueshme me përkeqësime, por më shpesh shpërthimi i parë është i papritur dhe ka një karakter "shpërthyes". Zakonisht fillon natën, dhimbja në nyjen e përflakur është jashtëzakonisht e fortë. Ptup mund të shkaktohet nga një sërë shkaqesh specifike, të tilla si trauma, alkooli dhe medikamente të caktuara, gabime dietike ose kirurgji. Brenda pak orësh, intensiteti i dhimbjes arrin kulmin, i shoqëruar me shenja të inflamacionit progresiv. Në rastet tipike reaksioni inflamator është aq i theksuar sa sugjeron artrit purulent. Manifestimet sistemike mund të përfshijnë ethe, leukocitozë dhe sedimentim të përshpejtuar të eritrociteve. Është e vështirë të shtosh diçka në përshkrimin klasik të sëmundjes të dhënë nga Syndenham:

“Pacienti shkon në shtrat dhe e zë gjumi shëndoshë e mirë. Rreth orës dy të mëngjesit, ai zgjohet nga dhimbja akute në gishtin e parë të këmbës, më rrallë në kalkaneus, kyçin e këmbës ose kockat metatarsal. Dhimbja është e njëjtë si me një zhvendosje, dhe gjithashtu ka një ndjenjë të një dushi të ftohtë. Pastaj fillojnë të dridhurat dhe dridhjet, temperatura e trupit rritet pak. Dhimbja, e cila në fillim ishte e lehtë, po përkeqësohet. Ndërsa intensifikohet, të dridhurat dhe dridhjet shtohen. Pas ca kohësh, ato arrijnë maksimumin e tyre, duke u përhapur në kockat dhe ligamentet e tarsusit dhe metatarsusit. Ndjenja e ndrydhjes dhe këputjes së ligamenteve bashkohet: dhimbje gërryese, ndjenjë presioni dhe plasjeje. Nyjet e prekura bëhen aq të ndjeshme sa nuk mund të durojnë prekjen e çarçafit apo goditjen e hapave të të tjerëve. Nata kalon në mundime dhe pagjumësi, duke u përpjekur ta vendosësh këmbën e lënduar rehat dhe duke kërkuar vazhdimisht një pozicion të trupit që nuk shkakton dhimbje; hedhja është aq e gjatë sa dhimbja në kyçin e prekur, dhe intensifikohet me përkeqësimin e dhimbjes, kështu që të gjitha përpjekjet për të ndryshuar pozicionin e trupit dhe këmbës së lënduar janë të kota.

Episodi i parë i përdhes tregon se përqendrimi i uratit në serum prej kohësh është ngritur në atë masë saqë sasi të mëdha të tij janë grumbulluar në inde.

periudhë ndërkritike. Përhapjet e përdhes mund të zgjasin për një ose dy ditë ose disa javë, por ato zakonisht zgjidhen spontanisht. Nuk ka pasoja dhe rikuperimi duket se është i plotë. Ekziston një fazë asimptomatike e quajtur periudha ndërkritike. Gjatë kësaj periudhe pacienti nuk shfaq ankesa, gjë që ka vlerë diagnostikuese. Nëse në rreth 7% të pacientëve ptup-i i dytë nuk ndodh fare, atëherë në rreth 60% sëmundja përsëritet brenda 1 viti. Megjithatë, periudha ndërkritike mund të zgjasë deri në 10 vjet dhe të përfundojë me episode të përsëritura, secila prej të cilave bëhet më e gjatë dhe më e gjatë dhe remisionet janë gjithnjë e më pak të plota. Me ptups pasues, disa nyje zakonisht përfshihen në proces, vetë ptups bëhen më të rëndë dhe të zgjatur dhe shoqërohen nga një gjendje ethe. Në këtë fazë, përdhesi mund të jetë i vështirë për t'u dalluar nga llojet e tjera të artritit, siç është artriti reumatoid. Më rrallë, poliartriti kronik pa remisione zhvillohet menjëherë pas pupës së parë.

Akumulimet e urates dhe artritit kronik të përdhes. Në pacientët e patrajtuar, shkalla e prodhimit të uratit tejkalon shkallën e eliminimit të tij. Si rezultat, sasia e tij rritet dhe përfundimisht në kërc, membranat sinoviale, tendinat dhe indet e buta, shfaqen akumulime të ktallit të natriumit të monozëvendësuar. Shkalla e formimit të këtyre akumulimeve varet nga shkalla dhe kohëzgjatja e hiperuricemisë dhe nga ashpërsia e dëmtimit të veshkave. Vendi klasik, por sigurisht jo më i shpeshtë i akumulimit është spiralja ose antiheliksi i veshkës (309-1). Depozitat e përdhes shpesh lokalizohen edhe përgjatë sipërfaqes ulnare të parakrahut në formën e zgjatjeve të qeses së kyçit të bërrylit (309-2), përgjatë tendinit të Akilit dhe në zona të tjera që përjetojnë presion. Interesant është fakti se te pacientët me depozita më të theksuara të përdhes, kaçurrela dhe antiheliksi i veshkës zbuten.

Depozitat e përdhes janë të vështira për t'u dalluar nga reumatoidet dhe llojet e tjera të nyjeve nënlëkurore. Ato mund të ulcerojnë dhe të veçojnë një lëng viskoz të bardhë, të pasur me ktal të uratit monosodium. Ndryshe nga nyjet e tjera nënlëkurore, depozitat e përdhes rrallë zhduken spontanisht, megjithëse ato mund të zvogëlohen ngadalë në madhësi me trajtimin. Zbulimi i uratit të natriumit të monozëvendësuar në aspiratin e ktalls (duke përdorur një mikroskop polarizues) bën të mundur klasifikimin e nodulit si përdhes. Depozitat e përdhes rrallë infektohen. Në pacientët me nyje të theksuara përdhes, artriti akut duket të jetë më pak i shpeshtë dhe më pak i rëndë se në pacientët pa këto depozita. Nyjet kronike të përdhes formohen rrallë përpara fillimit të artritit.

309-1.Pllakë përdhes në spiralen e veshit pranë tuberkulës së veshit.

309-2.Dalja e qeses së kyçit të bërrylit në një pacient me përdhes. Ju gjithashtu mund të shihni akumulime të uratit në lëkurë dhe një reaksion të lehtë inflamator.

Trajtimi i suksesshëm ndryshon evolucionin natyror të sëmundjes. Me ardhjen e agjentëve efektivë antihiperuricemikë, vetëm një numër i vogël pacientësh zhvillojnë depozita të dukshme përdhes me dëmtime të përhershme të kyçeve ose simptoma të tjera kronike.

Nefropatia. Kjo ose ajo shkallë e mosfunksionimit të veshkave vërehet në pothuajse 90% të pacientëve me artrit përdhes. Para prezantimit të hemodializës kronike, 17-25% e pacientëve me përdhes vdisnin nga dështimi i veshkave. Manifestimi fillestar i tij mund të jetë albumin- ose izostenuria. Në një pacient me insuficiencë të rëndë renale, ndonjëherë është e vështirë të përcaktohet nëse është për shkak të hiperuricemisë apo hiperuricemia është rezultat i dëmtimit të veshkave.

Janë të njohura disa lloje të dëmtimit të parenkimës renale. Së pari, është nefropatia urate, e cila konsiderohet si rezultat i depozitimit të uratit të monozevëndësuar të natriumit në indin intersticial të veshkave dhe së dyti, uropatia obstruktive për shkak të formimit të gurëve të acidit urik në kanalet grumbulluese, legenin renal ose ureterët. , si rezultat i së cilës bllokohet dalja e urinës.

Patogjeneza e nefropatisë urate është subjekt i polemikave të mprehta. Përkundër faktit se në indet intersticiale të veshkave të disa pacientëve me përdhes, gjenden ktal të uratit të natriumit të monozëvendësuar, ato mungojnë në veshkat e shumicës së pacientëve. Në të kundërt, depozitimet e urates në intersticin e veshkave ndodhin në mungesë të përdhes, megjithëse rëndësia klinike e këtyre depozitave është e paqartë. Faktorët që mund të kontribuojnë në formimin e depozitave të urates në veshka janë të panjohur. Përveç kësaj, në pacientët me përdhes, ekzistonte një lidhje e ngushtë midis zhvillimit të patologjisë renale dhe hipertensionit. Shpesh nuk është e qartë nëse hipertensioni shkakton sëmundje të veshkave apo nëse ndryshimet e përdhes në veshka janë shkaku i hipertensionit.

Uropatia akute obstruktive është një formë e rëndë e insuficiencës renale akute e shkaktuar nga depozitimi i acidit urik në kanalet grumbulluese dhe ureterët. Në të njëjtën kohë, dështimi i veshkave lidhet më ngushtë me sekretimin e acidit urik sesa me hiperuriceminë. Më shpesh, kjo gjendje shfaqet tek individët: 1) me një hiperprodhim të theksuar të acidit urik, veçanërisht në sfondin e leuçemisë ose limfomës, që i nënshtrohen kimioterapisë intensive; 2) me përdhes dhe një rritje të mprehtë të sekretimit të acidit urik; 3) (mundësisht) pas sforcimeve të rënda fizike, me rabdomiolizë ose konvulsione. Aciduria promovon formimin e acidit urik pak të tretshëm, jo ​​të jonizuar dhe për këtë arsye mund të përmirësojë depozitimin e ktalit në cilindo nga këto kushte. Në autopsi, precipitatet e acidit urik gjenden në lumenin e tubulave proksimale të zgjeruara. Trajtimi që synon reduktimin e formimit të acidit urik, përshpejtimin e urinimit dhe rritjen e proporcionit të formës më të tretshme të jonizuar të acidit urik (urate monosodium) çon në një zhvillim të kundërt të procesit.

Nefrolitiaza. Në SHBA, përdhesi prek 10-25% të popullsisë, ndërsa numri i njerëzve me gurë të acidit urik është afërsisht 0.01%. Faktori kryesor që kontribuon në formimin e gurëve të acidit urik është rritja e sekretimit të acidit urik. Aciduria hiperurike mund të jetë rezultat i përdhes parësore, një çrregullim metabolik i lindur që çon në rritjen e prodhimit të acidit urik, sëmundje mieloproliferative dhe procese të tjera neoplazike. Nëse ekskretimi i acidit urik në urinë tejkalon 1100 mg / ditë, frekuenca e formimit të gurëve arrin 50%. Formimi i gurëve të acidit urik lidhet gjithashtu me përqendrimet e ngritura të uratit në serum: në nivele 130 mg/l e lart, shkalla e formimit të gurëve arrin afërsisht 50%. Faktorë të tjerë që kontribuojnë në formimin e gurëve të acidit urik përfshijnë: 1) aciditeti i tepërt i urinës; 2) përqendrimi i urinës; 3) (ndoshta) një shkelje e përbërjes së urinës, që ndikon në tretshmërinë e acidit urik. vetë.

Në pacientët me përdhes, më shpesh gjenden gurë që përmbajnë kalcium; frekuenca e tyre në përdhes arrin 1-3%, ndërsa në popullatën e përgjithshme është vetëm 0,1%. Edhe pse mekanizmi i kësaj lidhjeje mbetet i paqartë, hiperuricemia dhe hiperuricaciduria gjenden me frekuencë të lartë tek pacientët me gurë kalciumi. Grumbullimi i acidit urik mund të shërbejë si një bërthamë për formimin e gurëve të kalciumit.

shtetet e asociuara. Pacientët me përdhes zakonisht vuajnë nga obeziteti, hipertrigliceridemia dhe hipertensioni. Hipertrigliceridemia në përdhesin primar është e lidhur ngushtë me obezitetin ose konsumimin e alkoolit, dhe jo drejtpërdrejt me hiperuriceminë. Incidenca e hipertensionit te individët pa përdhes lidhet me moshën, gjininë dhe obezitetin. Kur merren parasysh këta faktorë, rezulton se nuk ka asnjë lidhje të drejtpërdrejtë midis hiperuricemisë dhe hipertensionit. Rritja e incidencës së diabetit është gjithashtu e mundshme për shkak të faktorëve të tillë si mosha dhe obeziteti dhe jo drejtpërdrejt nga hiperuricemia. Së fundi, rritja e incidencës së aterosklerozës shpjegohet nga obeziteti shoqërues, hipertensioni, diabeti dhe hipertrigliceridemia.

Një analizë e pavarur e rolit të këtyre variablave tregon rëndësinë më të madhe të obezitetit. Hiperuricemia tek individët obezë duket se shoqërohet si me rritjen e prodhimit ashtu edhe me reduktimin e sekretimit të acidit urik. Konsumimi kronik i alkoolit gjithashtu çon në mbiprodhim dhe nxjerrje të pamjaftueshme të tij.

Artriti reumatoid, lupus eritematoz sistemik dhe amiloidoza rrallë bashkëjetojnë me përdhesin. Arsyet për këtë marrëdhënie negative nuk dihen.

Përdhes akut duhet të dyshohet në çdo person me fillim të papritur të monoartritit, veçanërisht në nyjet distale të ekstremiteteve të poshtme. Në të gjitha këto raste, indikohet aspirimi i lëngut sinovial. Diagnoza përfundimtare e përdhes bëhet në bazë të zbulimit të disodium urate ctall në leukocite nga lëngu sinovial i kyçit të prekur duke përdorur mikroskopin e dritës polarizuese (309-3). Ktalët kanë një formë tipike gjilpëre dhe dythyeshmëri negative. Ato mund të gjenden në lëngun sinovial të më shumë se 95% të pacientëve me artrit akut përdhes. Pamundësia për të zbuluar urate ctall në lëngun sinovial me një kërkim të plotë dhe pajtueshmëri me kushtet e nevojshme bën të mundur përjashtimin e diagnozës. Ktalet ndërqelizore kanë vlerë diagnostike, por nuk përjashtojnë mundësinë e ekzistencës së njëkohshme të një lloji tjetër të artropatisë.

Përdhesi mund të shoqërohet me infeksion ose pseudogut (depozitim i dihidratit të pirofosfatit të kalciumit). Për të përjashtuar infeksionin, duhet të njollosni lëngun sinovial sipas Gramit dhe të përpiqeni të inokuloni florën. Ktalet dihidrate të pirofosfatit të kalciumit karakterizohen nga dythyeshmëria e dobët pozitive dhe janë më drejtkëndore se ato të uratit të natriumit të monozëvendësuar. Nën mikroskopin e dritës së polarizimit dallohen lehtësisht ktalet e këtyre kripërave. Punksioni i kyçit me thithje të lëngut sinovial nuk duhet të përsëritet në ptupat e mëvonshëm, përveç nëse dyshohet për një diagnozë tjetër.

Aspirimi i lëngut sinovial ruan vlerën e tij diagnostike edhe në periudha interkritike asimptomatike. Më shumë se 2/3 e aspirateve nga nyjet e para metatarzale të falangave dixhitale në pacientët me përdhes asimptomatike mund të zbulojnë urate ekstracelulare. Ato përcaktohen në më pak se 5% të individëve me hiperuricemi pa përdhes.

Analiza e lëngut sinovial është e rëndësishme edhe në aspekte të tjera. Numri i përgjithshëm i leukociteve në të mund të jetë 1-70 10 9 / l ose më shumë. Mbizoterojne leukocitet polimorfonukleare. Ashtu si në lëngjet e tjera inflamatore, në të gjenden mpiksje mucine. Përqendrimi i glukozës dhe acidit urik korrespondon me atë në serum.

Në pacientët të cilët nuk mund të marrin lëng sinovial ose nuk arrijnë të zbulojnë ktallet ndërqelizore, me sa duket diagnoza e përdhes mund të vendoset në mënyrë të arsyeshme nëse: 1) zbulohet hiperuricemia; 2) sindroma klasike klinike dhe 3) një reagim i rëndë ndaj kolkicinës. Në mungesë të ktaleve ose kësaj treshe shumë informative, diagnoza e përdhes bëhet hipotetike. Një përmirësim dramatik në përgjigje të trajtimit me kolchicin është një argument i fortë në favor të diagnozës së artritit përdhes, por nuk është patognomonik.

309-3. Ktallet e monohidratit të uratit të natriumit monohidrat në aspiratin nga kyçi.

Artriti akut përdhes duhet të diferencohet nga mono- dhe poliartriti i etiologjive të tjera. Përdhesi është një manifestim fillestar i zakonshëm dhe shumë sëmundje karakterizohen nga dhimbje dhe ënjtje e gishtit të parë të këmbës. Këtu përfshihen infeksioni i indeve të buta, artriti purulent, inflamacioni i kapsulës së kyçit në anën e jashtme të gishtit të parë, trauma lokale, artriti reumatoid, artriti degjenerativ me inflamacion akut, sarkoidoza akute, artriti psoriatik, pseudoguti, tendiniti akut kalcifik, reumatizmi palindromik, Sëmundja e Reiter dhe sporotrikoza. Ndonjëherë përdhes mund të ngatërrohet me celulit, gonorre, fibrozë shputore dhe thembra, hematoma dhe endokardit bakterial subakut me embolizim ose suppurim. Përdhesi me përfshirje të kyçeve të tjera, si gjunjët, duhet të diferencohet nga ethet reumatizmale akute, sëmundja e serumit, hemartroza dhe përfshirja e kyçeve periferike në spondilitin ankiloz ose inflamacionin e zorrëve.

Artriti kronik përdhes duhet të dallohet nga artriti reumatoid, osteoartriti inflamator, artriti psoriatik, artriti enteropatik dhe artriti periferik i shoqëruar me spondiloartropati. Lehtësimi spontan i monoartritit në histori, depozitimet e përdhes, ndryshimet tipike në radiografi dhe hiperuricemia dëshmojnë në favor të përdhes kronike. Përdhesi kronik mund t'i ngjajë artropative të tjera inflamatore. Trajtimet efektive ekzistuese justifikojnë nevojën për përpjekje për të konfirmuar ose përjashtuar diagnozën.

Patofiziologjia e hiperuricemisë. Klasifikimi. Hiperuricemia i referohet shenjave biokimike dhe shërben si kusht i domosdoshëm për zhvillimin e përdhes. Përqendrimi i acidit urik në lëngjet e trupit përcaktohet nga raporti i shkallës së prodhimit dhe eliminimit të tij. Formohet gjatë oksidimit të bazave purine, të cilat mund të jenë me origjinë ekzogjene dhe endogjene. Përafërsisht 2/3 e acidit urik ekskretohet në urinë (300-600 mg/ditë), dhe rreth 1/3 përmes traktit gastrointestinal, ku përfundimisht shkatërrohet nga bakteret. Hiperuricemia mund të jetë për shkak të rritjes së prodhimit të acidit urik, uljes së sekretimit nga veshkat ose të dyja.

Hiperuricemia dhe përdhesi mund të ndahen në metabolike dhe renale (Tabela 309-1). Me hiperuricemi metabolike, prodhimi i acidit urik rritet, dhe me hiperuricemi me origjinë renale, sekretimi i tij nga veshkat zvogëlohet. Nuk është gjithmonë e mundur të bëhet dallimi i qartë midis llojeve metabolike dhe renale të hiperuricemisë. Me ekzaminim të kujdesshëm në një numër të madh pacientësh me përdhes, mund të zbulohen të dy mekanizmat e zhvillimit të hiperuricemisë. Në këto raste, gjendja klasifikohet sipas përbërësit mbizotërues: renale ose metabolike. Ky klasifikim vlen kryesisht për ato raste kur përdhes ose hiperuricemia janë manifestimet kryesore të sëmundjes, d.m.th kur përdhesi nuk është dytësor ndaj një sëmundjeje tjetër të fituar dhe nuk përfaqëson një simptomë vartëse të një defekti të lindur që fillimisht shkakton ndonjë sëmundje tjetër të rëndë, jo përdhesin. . Ndonjëherë përdhesi primar ka një bazë gjenetike specifike. Hiperuricemia sekondare ose përdhesi sekondar janë rastet kur ato zhvillohen si simptoma të një sëmundjeje tjetër ose si pasojë e marrjes së disa agjentëve farmakologjikë.

Tabela 309-1 Klasifikimi i hiperuricemisë dhe përdhes

Hiperprodhimi i acidit urik. Mbiprodhimi i acidit urik, sipas përkufizimit, nënkupton ekskretimin e më shumë se 600 mg/ditë pas ndjekjes së një diete të kufizuar nga purina për 5 ditë. Këto raste duket se përbëjnë më pak se 10% të të gjitha rasteve. Pacienti ka një sintezë të përshpejtuar de novo të purinave ose një qarkullim të shtuar të këtyre përbërjeve. Për të imagjinuar mekanizmat kryesorë të çrregullimeve përkatëse, është e nevojshme të analizohet skema e metabolizmit të purinës (309-4).

Nukleotidet purine - acidet adenilike, inozike dhe guanike (përkatësisht AMP, IMP dhe GMF) - janë produktet përfundimtare të biosintezës së purinës. Ato mund të sintetizohen në një nga dy mënyrat: ose drejtpërdrejt nga bazat purine, d.m.th., HMP nga guanina, IMP nga hipoksantina dhe AMP nga adenina, ose de novo, duke filluar nga prekursorët jo-purine dhe duke kaluar nëpër një sërë hapash për të formuar IMP, i cili shërben si një ndërmjetës i zakonshëm.nukleotidi purine. Acidi inosinik mund të shndërrohet në AMP ose GMP. Pasi të formohen nukleotidet purine, ato përdoren për të sintetizuar acidet nukleike, adenozinë trifosfat (ATP), AMP ciklike, GMP ciklike dhe disa kofaktorë.

309-4.Skema e metabolizmit të purinës.

1 - amidofosforiboziltransferazë, 2 - hipoksantinguaninë fosforiboziltransferazë, 3 - FRPP sintetazë, 4 - adeninë fosforiboziltransferazë, 5 - adenozinë deaminazë, 6 - purine nukleozid fosforilazë, 8-inuklezazë 7-.

Komponime të ndryshme purine zbërthehen në monofosfate të nukleotideve purine. Acidi guanik konvertohet nëpërmjet guanozinës, guanina ksantina në acid urik, IMF zbërthehet nëpërmjet inozinës, hipoksantinës dhe ksantinës në të njëjtin acid urik, dhe AMP mund të deaminohet në IMF dhe më tej të katabolizohet nëpërmjet inozinës në acid urik ose të shndërrohet në inozinë në një mënyrë alternative. me formim të ndërmjetëm të adenozinës.

Përkundër faktit se rregullimi i metabolizmit të purinës është mjaft kompleks, përcaktuesi kryesor i shkallës së sintezës së acidit urik tek njerëzit është, me sa duket, përqendrimi ndërqelizor i 5-fosforibozil-1-pirofosfatit (FRPP). Si rregull, me një rritje të nivelit të FRPP në qelizë, sinteza e acidit urik rritet, me një ulje të nivelit të tij, zvogëlohet. Pavarësisht disa përjashtimeve, ky është rasti në shumicën e rasteve.

Prodhimi i tepërt i acidit urik në një numër të vogël pacientësh të rritur është një manifestim parësor ose dytësor i një çrregullimi metabolik të lindur. Hiperuricemia dhe përdhesi mund të jenë manifestimi parësor i mungesës së pjesshme të hipoksantingguaninës fosforiboziltransferazës (reagimi 2 në 309-4) ose rritja e aktivitetit të sintetazës FRPP (reagimi 3 në 309-4). Në sindromën Lesch-Nyhan, mungesa pothuajse e plotë e fosforiboziltransferazës hipoksantinguanine shkakton hiperuricemi dytësore. Këto anomali serioze kongjenitale diskutohen më në detaje më poshtë.

Për çrregullimet metabolike kongjenitale të përmendura (mungesa e fosforiboziltransferazës hipoksantinguanine dhe aktiviteti i tepërt i sintetazës FRPP), përcaktohen më pak se 15% e të gjitha rasteve të hiperuricemisë primare për shkak të rritjes së prodhimit të acidit urik. Arsyeja e rritjes së prodhimit të tij në shumicën e pacientëve mbetet e paqartë.

Hiperuricemia dytësore e shoqëruar me rritjen e prodhimit të acidit urik mund të shoqërohet me shumë shkaqe. Në disa pacientë, rritja e sekretimit të acidit urik, si në përdhesin primar, është për shkak të përshpejtimit të biosintezës së purinës denovo. Në pacientët me mungesë të glukozës-6-fosfatazës (sëmundja e depozitimit të glikogjenit të tipit I), prodhimi i acidit urik rritet vazhdimisht, si dhe biosinteza e purinës de novo përshpejtohet (kap. 313). Mbiprodhimi i acidit urik në këtë anomali të enzimës është për shkak të një sërë mekanizmash. Përshpejtimi i sintezës de novo të purinave mund të jetë pjesërisht rezultat i sintezës së përshpejtuar të FRPP. Përveç kësaj, një rritje në sekretimin e acidit urik kontribuon në ndarjen e përshpejtuar të nukleotideve purine. Të dy këta mekanizma nxiten nga mungesa e glukozës si burim energjie, dhe prodhimi i acidit urik mund të reduktohet nga korrigjimi i përhershëm i hipoglikemisë që është tipike për këtë sëmundje.

Në shumicën e pacientëve me hiperuricemi dytësore për shkak të prodhimit të tepërt të acidit urik, shkelja kryesore është padyshim përshpejtimi i qarkullimit të acideve nukleike. Rritja e aktivitetit të palcës kockore ose shkurtimi i ciklit jetësor të qelizave në inde të tjera, i shoqëruar nga qarkullimi i përshpejtuar i acideve nukleike, është karakteristik për shumë sëmundje, duke përfshirë mieloproliferative dhe limfoproliferative, mielomë të shumëfishtë, policitemi sekondare, anemi pernicioze, disa hemoglobinopati, talasemi të tjera, anemi hemolitike, mononukleoza infektive dhe një sërë karcinomash. Qarkullimi i përshpejtuar i acideve nukleike, nga ana tjetër, çon në hiperuricemi, hiperuricaciduri dhe një rritje kompensuese në shkallën e biosintezës de novo purine.

Ekskretim i zvogëluar. Në një numër të madh pacientësh me përdhes, kjo shpejtësi e sekretimit të acidit urik arrihet vetëm në një nivel të urates plazmatike prej 10-20 mg/l mbi normalen (309-5). Kjo patologji është më e theksuar në pacientët me prodhim normal të acidit urik dhe mungon në shumicën e rasteve të hiperprodhimit të tij.

Ekskretimi i uratit varet nga filtrimi glomerular, riabsorbimi tubular dhe sekretimi. Acidi urik duket se filtrohet plotësisht në glomerul dhe riabsorbohet në tubulin proksimal (d.m.th., i nënshtrohet riabsorbimit parasekretues). Në segmentet e poshtme të tubulit proksimal, ai sekretohet, dhe në vendin e dytë të reabsorbimit - në tubulin distal proksimal - i nënshtrohet edhe një herë reabsorbimit të pjesshëm (riabsorbimi postsekretor). Pavarësisht se një pjesë e tij mund të riabsorbohet si në gjymtyrën ngjitëse të lakut të Henle ashtu edhe në kanalin grumbullues, këto dy vende konsiderohen më pak të rëndësishme nga pikëpamja sasiore. Përpjekjet për të përcaktuar më saktë lokalizimin dhe natyrën e këtyre vendeve të fundit dhe për të përcaktuar sasinë e rolit të tyre në transportin e acidit urik në një person të shëndetshëm ose të sëmurë, si rregull, kanë qenë të pasuksesshme.

Teorikisht, ekskretimi i dëmtuar nga veshka i acidit urik në shumicën e pacientëve me përdhes mund të jetë për shkak të: 1) uljes së shkallës së filtrimit; 2) rritjes së riabsorbimit; ose 3) uljes së shkallës së sekretimit. Nuk ka të dhëna të padiskutueshme për rolin e ndonjërit prej këtyre mekanizmave si defekt kryesor; ka të ngjarë që të tre faktorët të jenë të pranishëm në pacientët me përdhes.

Shumë raste të hiperuricemisë dytësore dhe përdhes mund të konsiderohen gjithashtu si rezultat i një ulje të sekretimit renal të acidit urik. Një rënie në shkallën e filtrimit glomerular çon në një ulje të ngarkesës së filtrimit të acidit urik dhe, në këtë mënyrë, në hiperuricemi; në pacientët me patologji të veshkave, kjo është arsyeja pse zhvillohet hiperuricemia. Në disa sëmundje të veshkave (nefropatia polikistike dhe plumbi), janë supozuar faktorë të tjerë, si sekretimi i reduktuar i acidit urik. Përdhesi rrallë komplikon hiperuriceminë dytësore për shkak të sëmundjes së veshkave.

Një nga shkaqet më të rëndësishme të hiperuricemisë dytësore është trajtimi me diuretikë. Ulja e vëllimit të plazmës qarkulluese të shkaktuar prej tyre çon në një rritje të riabsorbimit tubular të acidit urik, si dhe në një ulje të filtrimit të tij. Në hiperuriceminë e lidhur me diuretikët, një ulje e sekretimit të acidit urik mund të jetë gjithashtu e rëndësishme. Një sërë barnash të tjerë gjithashtu shkaktojnë hiperuricemi përmes mekanizmave të papërcaktuar renale; këta agjentë përfshijnë acidin acetilsalicilik me dozë të ulët (aspirinë), pirazinamidin, acidin nikotinik, etambutolin dhe etanolin.

309-5. Shkalla e sekretimit të acidit urik në nivele të ndryshme të urateve në plazmën e individëve jo-përdhes (simbolet e zeza) dhe pacientët me përdhes (simbolet e lehta).

Simbolet e mëdha tregojnë vlera mesatare, simbolet e vogla tregojnë të dhëna individuale për disa vlera mesatare (shkalla e shpërndarjes brenda grupeve). Studimet u kryen në kushte fillestare, pas gëlltitjes së ARN-së dhe pas administrimit të uratit të litiumit (nga: Wyngaarden. Riprodhuar me leje nga AcademicPress).

Besohet se ekskretimi i dëmtuar renale i acidit urik është një mekanizëm i rëndësishëm i hiperuricemisë që shoqëron një sërë gjendjesh patologjike. Në hiperuriceminë e shoqëruar me insuficiencë adrenale dhe diabeti insipidus nefrogjen, një rënie në vëllimin e plazmës qarkulluese mund të luajë një rol. Në një sërë situatash, hiperuricemia mendohet të jetë rezultat i frenimit konkurrues të sekretimit të acidit urik nga një tepricë e acideve organike, të cilat duket se sekretohen nga të njëjtat mekanizma tubularë renale si acidi urik. Shembujt janë agjërimi (ketoza dhe acidet yndyrore të lira), ketoza alkoolike, ketoacidoza diabetike, sëmundja e shurupit të panjës dhe acidoza laktike e çdo origjine. Në kushte të tilla si hiperparatiroidizmi, hipoparatiroidizmi, pseudohipoparatiroidizmi dhe hipotiroidizmi, hiperuricemia mund të ketë edhe bazë renale, por mekanizmi i kësaj simptome është i paqartë.

Patogjeneza e artritit akut përdhes. Arsyet e katalizimit fillestar të uratit të monosodiumit në artikulacion pas një periudhe hiperuricemie asimptomatike për rreth 30 vjet nuk janë kuptuar plotësisht. Hiperuricemia e vazhdueshme përfundimisht çon në formimin e mikrodepozitave në qelizat skuamoze të membranës sinoviale dhe, ndoshta, në akumulimin e uratit të monosodiumit në kërc në proteoglikane me një afinitet të lartë për të. Për një arsye ose një tjetër, me sa duket duke përfshirë traumën me shkatërrimin e mikrodepozitave dhe përshpejtimin e qarkullimit të proteoglikaneve të kërcit, ktalet urate lëshohen në mënyrë episodike në lëngun sinovial. Faktorë të tjerë, si temperatura e ulët e kyçit ose riabsorbimi i pamjaftueshëm i ujit dhe uratit nga lëngu sinovial, mund të përshpejtojnë gjithashtu depozitimin e tij.

Kur në zgavrën e kyçit formohet një sasi e mjaftueshme kthalls, ptup akut provokohet nga një sërë faktorësh, duke përfshirë: 1) fagocitozën e kthalls nga leukocitet me çlirim të shpejtë të proteinës së kemotaksës nga këto qeliza; 2) aktivizimi i sistemit kallikrein. 3) aktivizimi i komplementit, i ndjekur nga formimi i përbërësve të tij kemotaktikë: 4) faza përfundimtare e këputjes së lizozomeve leukocitare nga ctalla urate, e cila shoqërohet me një shkelje të integritetit të këtyre qelizave dhe lëshimin e produkteve lizozomale në lëngu sinovial. Ndërsa është bërë njëfarë përparimi në kuptimin e patogjenezës së artritit akut përdhes, pyetjet në lidhje me faktorët që përcaktojnë zgjidhjen spontane të artritit akut dhe efektin e kolkicinës mbeten për t'u përgjigjur.

Mjekimi. Trajtimi i përdhes përfshin: 1) nëse është e mundur, lehtësimin e shpejtë dhe të kujdesshëm të ptupa akute; 2) parandalimin e përsëritjes së artritit akut të përdhes; 3) parandalimin ose regresionin e komplikimeve të sëmundjes të shkaktuara nga depozitimi i uratit të monozëvendësuar me urat natriumi në nyje , veshkat dhe indet e tjera; 4) parandalimi ose regresioni i simptomave shoqëruese si obeziteti, hipertrigliceridemia ose hipertensioni; 5) parandalimi i formimit të gurëve në veshka të acidit urik.

Trajtimi për përdhesin akut. Në artritin akut të përdhes kryhet trajtimi anti-inflamator. Më e përdorura është kolkicina. Përshkruhet për administrim oral, zakonisht në një dozë prej 0,5 mg çdo orë ose 1 mg çdo 2 orë, dhe trajtimi vazhdon deri në: 1) lehtësimin e gjendjes së pacientit; 2) shfaqjen e reaksioneve të padëshiruara nga trakti gastrointestinal ose 3) Doza totale e barit nuk arrin 6 mg në mungesë të efektit. Kolchicina është më efektive nëse trajtimi fillon menjëherë pas shfaqjes së simptomave. Në 12 orët e para të trajtimit, gjendja përmirësohet ndjeshëm në më shumë se 75% të pacientëve. Megjithatë, në 80% të pacientëve, ilaçi shkakton reaksione anësore nga trakti gastrointestinal, të cilat mund të ndodhin para përmirësimit klinik ose njëkohësisht me të. Kur administrohet nga goja, niveli maksimal i plazmës së kolkicinës arrihet pas rreth 2 orësh. Prandaj, mund të supozohet se administrimi i saj në 1.0 mg çdo 2 orë ka më pak gjasa të shkaktojë akumulimin e një doze toksike përpara shfaqjes së një efekti terapeutik. . Meqenëse, megjithatë, efekti terapeutik lidhet me nivelin e kolkicinës në leukocite dhe jo në plazmë, efektiviteti i regjimit të trajtimit kërkon vlerësim të mëtejshëm.

Me administrimin intravenoz të kolkicinës, efektet anësore nga trakti gastrointestinal nuk ndodhin dhe gjendja e pacientit përmirësohet më shpejt. Pas një injeksioni të vetëm, niveli i barit në leukocite rritet, duke mbetur konstant për 24 orë dhe mund të përcaktohet edhe pas 10 ditësh. 2 mg duhet të administrohet intravenoz si dozë fillestare dhe më pas, nëse është e nevojshme, administrimi i përsëritur i 1 mg dy herë me një interval prej 6 orësh.Duhen marrë masa paraprake të veçanta kur colchicina administrohet intravenoz. Ka një efekt irritues dhe, nëse futet në indet që rrethojnë enën, mund të shkaktojë dhimbje të forta dhe nekrozë. Është e rëndësishme të mbani mend se rruga e administrimit intravenoz kërkon kujdes dhe se ilaçi duhet të hollohet në 5-10 vëllime të kripës normale dhe infuzioni duhet të vazhdojë për të paktën 5 minuta. Si nga goja ashtu edhe parenteralisht, kolchicina mund të frenojë funksionin e palcës së eshtrave dhe të shkaktojë alopeci, dështim të qelizave të mëlçisë, depresion mendor, konvulsione, paralizë në rritje, depresion të frymëmarrjes dhe vdekje. Efektet toksike janë më të mundshme te pacientët me sëmundje të mëlçisë, palcës kockore ose veshkave dhe te ata që marrin doza mbajtëse të kolkicinës. Në të gjitha rastet, doza e barit duhet të reduktohet. Nuk duhet t'u jepet pacientëve me neutropeni.

Droga të tjera anti-inflamatore, duke përfshirë indometacinën, fenilbutazonin, naproksenin dhe fenoprofenin, janë gjithashtu efektive në artritin akut të përdhes.

Indometacina mund të administrohet nga goja në një dozë prej 75 mg, pas së cilës çdo 6 orë pacienti duhet të marrë 50 mg; trajtimi me këto doza vazhdon të nesërmen pas zhdukjes së simptomave, më pas doza reduktohet në 50 mg çdo 8 orë (tri herë) dhe në 25 mg çdo 8 orë (gjithashtu tre herë). Efektet anësore të indometacinës përfshijnë shqetësimet gastrointestinale, mbajtjen e natriumit në trup dhe simptomat e sistemit nervor qendror. Megjithëse këto doza mund të shkaktojnë efekte anësore deri në 60% të pacientëve, indometacina zakonisht tolerohet më mirë se kolchicina dhe është ndoshta ilaçi i zgjedhur në artritin akut të përdhes. Për të rritur efektivitetin e trajtimit dhe për të zvogëluar manifestimet e patologjisë, pacienti duhet të paralajmërohet se marrja e barnave anti-inflamatore duhet të fillojë që në ndjesitë e para të dhimbjes. Barnat që stimulojnë sekretimin e acidit urik dhe alopurinolit janë të paefektshëm në përdhesin akut.

Në përdhesin akut, veçanërisht kur kolkicina dhe ilaçet anti-inflamatore jo-steroide janë të kundërindikuara ose joefektive, administrimi sistematik ose lokal (d.m.th., intra-artikular) i glukokortikoideve është i dobishëm. Për administrimin sistemik, qoftë oral apo intravenoz, doza të moderuara duhet të administrohen për disa ditë, pasi përqendrimi i glukokortikoideve zvogëlohet me shpejtësi dhe veprimi i tyre pushon. Administrimi intra-artikular i një steroidi me veprim të gjatë (p.sh. triamcinolone heksacetonid 15-30 mg) mund të lehtësojë simptomat e monoartritit ose bursitit brenda 24-36 orëve.Ky trajtim është veçanërisht i dobishëm kur regjimi standard i barnave nuk mund të përdoret.

Parandalimi. Pas ndalimit të një ptupa akute, përdoren një sërë masash për të zvogëluar gjasat e rikthimit. Këto përfshijnë: 1) kolchicinën ose indometacinë profilaktike ditore; 2) humbjen e kontrolluar të peshës në pacientët obezë; 3) eliminimin e faktorëve të njohur precipitues, si sasi të mëdha alkooli ose ushqime të pasura me purinë; 4) përdorimi i barnave antihiperuricemike.

Marrja ditore e dozave të vogla të kolchicinës parandalon në mënyrë efektive zhvillimin e ptupave të mëvonshëm akute. Kolchicina në një dozë ditore prej 1-2 mg është efektive në pothuajse 1/4 e pacientëve me përdhes dhe është joefektive në rreth 5% të pacientëve. Përveç kësaj, ky program trajtimi është i sigurt dhe i shoqëruar me praktikisht asnjë efekt anësor. Sidoqoftë, nëse përqendrimi i urates në serum nuk mbahet brenda kufijve normal, atëherë pacienti do të çlirohet vetëm nga artriti akut, dhe jo nga manifestimet e tjera të përdhes. Trajtimi i mirëmbajtjes me kolchicin indikohet veçanërisht gjatë 2 viteve të para pas fillimit të barnave antihiperuricemike.

Parandalimi ose stimulimi i regresionit të depozitave të përdhes të uratit të natriumit të monozëvendësuar në inde. Agjentët antihiperuricemikë janë mjaft efektivë në reduktimin e përqendrimit të urateve në serum, ndaj duhet të përdoren në pacientët me: 1) një ose më shumë artrit akut të përdhes; 2) një ose më shumë depozita gute; 3) nefrolitiazë të acidit urik. Qëllimi i përdorimit të tyre është ruajtja e nivelit të urates në serum nën 70 mg/l; d.m.th., në përqendrimin minimal në të cilin urati ngop lëngun jashtëqelizor. Ky nivel mund të arrihet me barna që rrisin sekretimin renal të acidit urik, ose duke reduktuar prodhimin e këtij acidi. Agjentët antihiperuricemikë zakonisht nuk kanë një efekt anti-inflamator. Ilaçet urikosurike ulin nivelet e uratit në serum duke rritur sekretimin e tij nga veshkat. Përkundër faktit se një numër i madh substancash e kanë këtë veti, probenecidi dhe sulfinpyrazoni janë më efektivët që përdoren në Shtetet e Bashkuara. Probenecidi zakonisht përshkruhet në një dozë fillestare prej 250 mg dy herë në ditë. Në pak javë, rritet për të siguruar një ulje të ndjeshme të përqendrimit të urates në serum. Në gjysmën e pacientëve, kjo mund të arrihet me një dozë totale prej 1 g / ditë; doza maksimale nuk duhet të kalojë 3.0 g / ditë. Meqenëse gjysma e jetës së probenecidit është 6-12 orë, duhet të merret në doza të barabarta 2-4 herë në ditë. Efektet kryesore anësore përfshijnë mbindjeshmërinë, skuqjen e lëkurës dhe simptomat gastrointestinale. Pavarësisht rasteve të rralla të efekteve toksike, këto reaksione anësore detyrojnë pothuajse 1/3 e pacientëve të ndërpresin trajtimin.

Sulfinpirazoni është një metabolit i fenilbutazonit të cilit i mungon aktiviteti anti-inflamator. Ata fillojnë trajtimin me një dozë prej 50 mg dy herë në ditë, duke rritur gradualisht dozën në një nivel mirëmbajtjeje prej 300-400 mg / ditë për 3-4 herë. Doza maksimale efektive ditore është 800 mg. Efektet anësore janë të ngjashme me ato të probenecidit, megjithëse incidenca e toksicitetit të palcës kockore mund të jetë më e lartë. Përafërsisht 25% e pacientëve ndalojnë marrjen e drogës për një arsye ose një tjetër.

Probenecidi dhe sulfinpirazoni janë efektivë në shumicën e rasteve të hiperuricemisë dhe përdhes. Përveç intolerancës ndaj drogës, dështimi i trajtimit mund të jetë për shkak të shkeljes së regjimit të tyre, përdorimit të njëkohshëm të salicilateve ose funksionit të dëmtuar të veshkave. Acidi acetilsalicilik (aspirina) në çdo dozë bllokon efektin urikosurik të probenecidit dhe sulfinpirazonit. Ato bëhen më pak efektive në pastrimin e kreatininës nën 80 ml/min dhe ndalojnë në 30 ml/min.

Me një bilanc negativ të uratit për shkak të trajtimit me ilaçe urikosurike, përqendrimi i urates në serum zvogëlohet, dhe sekretimi i acidit urik në urinë tejkalon nivelin fillestar. Vazhdimi i trajtimit shkakton mobilizimin dhe nxjerrjen e urateve të tepërta, sasia e tij në serum zvogëlohet dhe ekskretimi i acidit urik në urinë pothuajse arrin vlerat fillestare. Një rritje kalimtare e sekretimit të tij, që zakonisht zgjat vetëm disa ditë, mund të shkaktojë formimin e gurëve në veshka në 1/10 e pacientëve. Për të shmangur këtë ndërlikim, agjentët urikosurik duhet të fillohen me doza të ulëta, duke i rritur gradualisht ato. Ruajtja e rritjes së urinimit me hidratim adekuat dhe alkalinizimin e urinës nëpërmjet administrimit oral të bikarbonatit të natriumit vetëm ose së bashku me acetazolamid redukton gjasat e formimit të gurëve. Kandidati ideal për trajtimin me agjentë urikosurikë është një pacient nën 60 vjeç, në një dietë normale, me funksion normal të veshkave dhe sekretim të acidit urik më pak se 700 mg/ditë, pa histori të gurëve në veshka.

Hiperuricemia mund të korrigjohet edhe me allopurinol, i cili redukton sintezën e acidit urik. Ai frenon ksantinoksidazën (reaksioni 8 me 309-4), i cili katalizon oksidimin e hipoksantinës në ksantinë dhe ksantinës në acid urik. Edhe pse gjysma e jetës së allopurinolit në trup është vetëm 2-3 orë, ai shndërrohet kryesisht në oksipurinol, i cili është një frenues po aq efektiv i ksantine oksidazës, por me gjysmë jetë 18-30 orë. Në shumicën e pacientëve, një dozë prej 300 mg / ditë është efektive. Për shkak të gjysmë-jetës së gjatë të metabolitit kryesor të allopurinol, ai mund të administrohet një herë në ditë. Meqenëse oksipurinoli ekskretohet kryesisht në urinë, gjysma e jetës së tij zgjatet në dështimin e veshkave. Në këtë drejtim, me një dëmtim të theksuar të funksionit të veshkave, doza e allopurinol duhet të përgjysmohet.

Efektet anësore serioze të allopurinol përfshijnë mosfunksionim gastrointestinal, skuqje të lëkurës, ethe, nekrolizë epidermale toksike, alopecia, depresioni i palcës së eshtrave, hepatiti, verdhëza dhe vaskuliti. Frekuenca e përgjithshme e efekteve anësore arrin 20%; ato shpesh zhvillohen në insuficiencë renale. Vetëm në 5% të pacientëve, ashpërsia e tyre bën të nevojshme ndërprerjen e trajtimit me allopurinol. Gjatë përshkrimit të tij, duhet të merren parasysh ndërveprimet medikamentoze, pasi rrit gjysmën e jetës së mercaptopurinës dhe azatioprinës dhe rrit toksicitetin e ciklofosfamidit.

Allopurinoli preferohet ndaj agjentëve urikosurikë për: 1) rritje (më shumë se 700 mg / ditë me dietë të përgjithshme) sekretim të acidit urik në urinë; 2) funksion të dëmtuar të veshkave me pastrimin e kreatininës më pak se 80 ml / min; 3) depozitimet e përdhes në nyje, pavarësisht nga funksioni i veshkave; 4) nefrolitiaza e acidit urik; 6) përdhes, e papranueshme ndaj efekteve të barnave urikosurike për shkak të joefikasitetit ose intolerancës së tyre. Në raste të rralla të dështimit të çdo bari të përdorur vetëm, allopurinoli mund të përdoret njëkohësisht me çdo agjent urikosurik. Kjo nuk kërkon një ndryshim në dozën e barnave dhe zakonisht shoqërohet me një ulje të niveleve të uratit në serum.

Pavarësisht se sa e shpejtë dhe e theksuar është ulja e niveleve të urates në serum, artriti akut i përdhes mund të zhvillohet gjatë trajtimit. Me fjalë të tjera, fillimi i trajtimit me ndonjë medikament antihiperuricemik mund të precipitojë zbehje akute. Për më tepër, me depozita të mëdha të përdhes, edhe në sfondin e një ulje të ashpërsisë së hiperuricemisë për një vit ose më shumë, mund të ndodhin rikthime të ptups. Në këtë drejtim, përpara se të filloni me barnat antihiperuricemike, këshillohet që të filloni të merrni kolkicinën në mënyrë profilaktike dhe ta vazhdoni derisa niveli i urates në serum të jetë brenda kufirit normal për të paktën një vit ose derisa të treten të gjitha depozitat e përdhes. Pacientët duhet të jenë të vetëdijshëm për mundësinë e acarimeve në periudhën e hershme të trajtimit. Shumica e pacientëve me depozita të mëdha në nyje dhe / ose dështim të veshkave duhet të kufizojnë ndjeshëm marrjen e purinave me ushqim.

Parandalimi i nefropatisë akute të acidit urik dhe trajtimi i pacientëve. Në nefropatinë akute të acidit urik, trajtimi intensiv duhet të fillohet menjëherë. Urinimi duhet së pari të rritet me ngarkesa të mëdha uji dhe diuretikë si furosemidi. Urina alkalizohet në mënyrë që acidi urik të shndërrohet në urat monosodium më të tretshëm. Alkalinizimi arrihet vetëm me bikarbonat natriumi ose në kombinim me acetazolamid. Duhet të administrohet edhe allopurinoli për të reduktuar formimin e acidit urik. Doza fillestare e tij në këto raste është 8 mg/kg një herë në ditë. Pas 3-4 ditësh, nëse insuficienca renale vazhdon, doza zvogëlohet në 100-200 mg / ditë. Për gurët në veshka me acid urik, trajtimi është i njëjtë si për nefropatinë e acidit urik. Në shumicën e rasteve, mjafton të kombinohet alopurinoli vetëm me konsumimin e sasive të mëdha të lëngut.

Menaxhimi i pacientëve me hiperuricemi. Ekzaminimi i pacientëve me hiperuricemi ka për qëllim: 1) zbulimin e shkakut të tij, i cili mund të tregojë një sëmundje tjetër të rëndë, 2) vlerësimin e dëmtimit të indeve dhe organeve dhe shkallës së tij; 3) identifikimi i çrregullimeve shoqëruese. Në praktikë, të gjitha këto detyra zgjidhen njëkohësisht, pasi vendimi në lidhje me rëndësinë e hiperuricemisë dhe trajtimin varet nga përgjigjja e të gjitha këtyre pyetjeve.

Më e rëndësishmja në hiperuricemi janë rezultatet e një testi të urinës për acidin urik. Me indikacione të një historie të urolithiasis, tregohet një pamje e përgjithshme e zgavrës së barkut dhe pielografia intravenoze. Nëse gjenden gurë në veshka, testimi për acidin urik dhe përbërës të tjerë mund të jetë i dobishëm. Në patologjinë e kyçeve këshillohet ekzaminimi i lëngut sinovial dhe prodhimi i rrezeve X të kyçeve. Nëse ka një histori ekspozimi ndaj plumbit, mund të jetë e nevojshme të përcaktohet ekskretimi i plumbit në urinë pas infuzionit të kalciumit-EDTA për të diagnostikuar përdhesin e shoqëruar me helmim nga plumbi. Nëse dyshohet për rritje të prodhimit të acidit urik, mund të indikohet përcaktimi i aktivitetit të hipoksantinë-guaninës fosforiboziltransferazës dhe sintetazës FRPP në eritrocite.

Menaxhimi i pacientëve me hiperuricemi asimptomatike. Pyetja e nevojës për të trajtuar pacientët me hiperuricemi asimptomatike nuk ka një përgjigje të qartë. Si rregull, trajtimi nuk kërkohet përveç nëse: 1) pacienti ankohet; 2) nuk ka histori familjare të përdhes, nefrolitiazës ose dështimit të veshkave; ose 3) sekretimi i acidit urik nuk është shumë i lartë (më shumë se 1100 mg / ditë) .

Çrregullime të tjera të metabolizmit të purinës, të shoqëruara me hiperuricemi dhe përdhes. Mungesa e hipoksantinë-guaninës fosforiboziltransferazës. Hypoksantineguanine fosforibosiltransferaza katalizon shndërrimin e hipoksantinës në acid inozik dhe guaninës në guanozinë (reaksioni 2 në 309-4). Dhuruesi i fosforibozilit është FRPP. Pamjaftueshmëria ensferazës çon në një ulje të konsumit të FRPP, e cila akumulohet në përqendrime më të mëdha se normalja. FRPP e tepërt përshpejton biosintezën e purinave denovo dhe për këtë arsye rrit prodhimin e acidit urik.

Sindroma Lesch-Nyhan është një sëmundje e lidhur me X. Një çrregullim karakteristik biokimik me të është mungesa e theksuar e hipoksantinë-guaninës fosforiboziltransferazës (reaksioni 2 deri në 309-4). Pacientët kanë hiperuricemi dhe hiperprodhim të tepruar të acidit urik. Përveç kësaj, ata zhvillojnë çrregullime të veçanta neurologjike të karakterizuara nga vetë-gjymtimi, koreoatetoza, spasticiteti i muskujve dhe rritja dhe vonesa mendore. Frekuenca e kësaj sëmundjeje llogaritet në 1:100,000 të sapolindur.

Përafërsisht 0,5-1,0% e pacientëve të rritur me përdhes me prodhim të tepruar të acidit urik zbulojnë një mungesë të pjesshme të hipoksantinë-guaninës fosforiboziltransferazës. Zakonisht ata kanë artrit përdhes në një moshë të re (15-30 vjeç), një frekuencë të lartë të nefrolitiazës së acidit urik (75%), ndonjëherë kombinohen disa simptoma neurologjike, duke përfshirë disartrinë, hiperrefleksinë, koordinimin e dëmtuar dhe/ose prapambetjen mendore. Sëmundja është e trashëguar si një tipar i lidhur me X, kështu që kalohet te burrat nga bartëset femra.

Enzima, mungesa e së cilës e shkakton këtë sëmundje (hipoksantinë-guanine fosforiboziltransferaza) është me interes të madh për gjenetistët. Me përjashtim të mundshëm të familjes së gjeneve të globinës, vendndodhja e fosforiboziltransferazës hipoksantinguanine është gjeni i vetëm njerëzor më i studiuar.

Humane hipoksantinë guanine fosforiboziltransferaza u pastrua në një gjendje homogjene dhe u përcaktua sekuenca e saj aminoacide. Normalisht, pesha e saj molekulare relative është 2470, dhe nën-njësia përbëhet nga 217 mbetje aminoacide. Enzima është një tetramer i përbërë nga katër nënnjësi identike. Ekzistojnë gjithashtu katër forma variante të hipoksantinë-guaninës fosforiboziltransferazës (Tabela 309-2). Në secilën prej tyre, zëvendësimi i një aminoacidi çon ose në humbjen e vetive katalitike të proteinës ose në një ulje të përqendrimit konstant të enzimës për shkak të një rënie në sintezën ose përshpejtimin e kalbjes së proteinës mutant. .

Është klonuar dhe deshifruar një sekuencë e ADN-së që plotëson ARN-në e dërguar (mRNA) që kodon për gyloxanthinguanine fosforibosiltransferazën. Si një sondë molekulare, kjo sekuencë u përdor për të identifikuar gjendjen e bartjes tek gratë nga grupi ka, të cilat nuk mund të zbuloheshin me metoda konvencionale. Gjeni njerëzor u transferua në një mi duke përdorur një transplant të palcës kockore të infektuar me një retrovirus vektor. Shprehja e hipoksantinës-guaninës fosforiboziltransferazës humane është vërtetuar përfundimisht te minjtë e trajtuar në këtë mënyrë.Së fundmi është marrë edhe një linjë transgjenike e miut në të cilën enzima e njeriut është e shprehur në të njëjtat inde si tek njerëzit.

Anomalitë shoqëruese biokimike që shkaktojnë manifestimet e theksuara neurologjike të sindromës Lesch-Nyhan nuk janë deshifruar mjaftueshëm. Ekzaminimi postmortem i trurit të pacientëve tregoi shenja të një defekti specifik në rrugët qendrore dopaminergjike, veçanërisht në ganglinë bazale dhe nukleusaccumbens. Të dhënat përkatëse in vivo u morën duke përdorur tomografinë me emetim pozitron (PET) të kryer në pacientët me mungesë fosforiboziltransferaze hipoksantinë-guanine. Në shumicën e pacientëve të ekzaminuar me këtë metodë, u zbulua një shkelje e shkëmbimit të 2-fluoro-deoksiglukozës në bërthamën kaudate. Marrëdhënia midis patologjisë së sistemit nervor dopaminergjik dhe metabolizmit të dëmtuar të purinës mbetet e paqartë.

Hiperuricemia për shkak të pamjaftueshmërisë së pjesshme ose të plotë të hipoksantinë-guaninës fosforiboziltransferazës i përgjigjet me sukses veprimit të allopurinol, një frenues i ksantinës oksidazës. Në këtë rast, një numër i vogël i pacientëve formojnë gurë ksantinë, por shumica e tyre me gurë në veshka dhe përdhes shërohen. Nuk ka trajtime specifike për çrregullimet neurologjike në sindromën Lesch-Nyhan.

Variantet e sintetazës FRPP. U identifikuan disa familje, anëtarët e të cilave kishin rritur aktivitetin e enzimës së sintetazës FRPP (reagimi 3 në 309-4). Të tre llojet e njohura të enzimës mutant kanë aktivitet të shtuar, gjë që çon në një rritje të përqendrimit ndërqelizor të FRPP, një përshpejtim të biosintezës së purinës dhe një rritje të sekretimit të acidit urik. Kjo sëmundje është gjithashtu e trashëguar si një tipar i lidhur me X. Ashtu si me mungesën e pjesshme të hipoksantinë-guaninës fosforiboziltransferazës, përdhes zakonisht zhvillohet në këtë patologji në 10 vitet e dytë ose të tretë të jetës dhe shpesh formohen gurë të acidit urik. Në disa fëmijë, rritja e aktivitetit të sintetazës FRPP u kombinua me shurdhim nervor.

Çrregullime të tjera të metabolizmit të purinës. Mungesa e adeninës fosforiboziltransferazës. Adenine fosforibozil transferaza katalizon shndërrimin e adeninës në AMP (reaksioni 4 në 309-4). Personi i parë që u konstatua se kishte mungesë të kësaj enzime ishte heterozigot për këtë defekt dhe nuk kishte simptoma klinike. Më pas u zbulua se heterozigoziteti për këtë tipar është mjaft i përhapur, ndoshta me një frekuencë prej 1:100. Aktualisht, janë identifikuar 11 homozigotë për këtë mungesë enzime, në të cilat gurët në veshka përbëheshin nga 2,8-dioksiadeninë. Për shkak të ngjashmërisë kimike, 2,8-dioksiadenina ngatërrohet lehtësisht me acidin urik, kështu që këta pacientë fillimisht u diagnostikuan gabimisht me nefrolitiazë të acidit urik.

Tabela 309-2 Çrregullime strukturore dhe funksionale në format mutante të hipoksantingguaninës fosforiboziltransferazës njerëzore

Shënim. FRPP do të thotë 5-fosforibozil-1-pirofosfat, Arg-argininë, Gly-glicinë, Ser-serinë. Leu - leucine, Asn - asparagine. Asp-aspartik acid,®-zëvendësuar (sipas Wilsone tal.).

Mungesa e adenozinës deaminazës dhe mungesa e nukleozid fosforilazës purine në Kapitullin 256.

Mungesa e ksantinës oksidazës. Xanthine oxidase katalizon oksidimin e hipoksantinës në ksantinë, ksantinës në acid urik dhe adeninës në 2,8-dioksiadeninë (reaksioni 8 me 309-4). Xanthinuria, çrregullimi i parë kongjenital i metabolizmit të purinës, i deshifruar në nivel enzimatik, është për shkak të mungesës së ksantinës oksidazës. Si rezultat, pacientët me ksantinuri shfaqin hipouricemi dhe hipourikaciduri, si dhe rritje të sekretimit urinar të oksipurinave, hipoksantinës dhe ksantinës. Gjysma e pacientëve nuk ankohen dhe në 1/3 formohen gurë ksantine në traktin urinar. Disa pacientë kanë zhvilluar miopati dhe tre kanë zhvilluar poliartrit, i cili mund të jetë një manifestim i sinovitit të shkaktuar nga ktaliumi. Në zhvillimin e secilës prej simptomave, reshjet e ksantinës kanë një rëndësi të madhe.

Në katër pacientë, mungesa kongjenitale e ksantinës oksidazës u kombinua me mungesën kongjenitale të oksidazës sulfate. Kuadri klinik tek të porsalindurit dominohej nga një patologji e rëndë neurologjike, e cila është tipike për mungesën e izoluar të oksidazës së sulfatit. Përkundër faktit se mungesa e kofaktorit molibdat të nevojshëm për funksionimin e të dy enzimave u postulua si defekti kryesor, trajtimi me molibdatin e amonit ishte joefektiv. Një pacient i cili ishte plotësisht në ushqim parenteral zhvilloi një sëmundje që simulonte një mungesë të kombinuar të ksantine oksidazës dhe oksidazës sulfate. Pas trajtimit me molibdat amonit, funksioni i enzimave u normalizua plotësisht, gjë që çoi në rikuperim klinik.

Mungesa e mioadenilate deaminazës. Deaminaza mioadenilate, një izoenzimë e adenilat deaminazës, gjendet vetëm në muskujt skeletorë. Enzima katalizon shndërrimin e adenilatit (AMP) në acid inozik (IMF). Ky reagim është një pjesë integrale e ciklit nukleotid purine dhe, me sa duket, është i rëndësishëm për ruajtjen e proceseve të prodhimit dhe shfrytëzimit të energjisë në muskujt skeletorë.

Mungesa e kësaj enzime përcaktohet vetëm në muskujt skeletorë. Shumica e pacientëve përjetojnë mialgji, spazma të muskujve dhe lodhje gjatë stërvitjes. Përafërsisht 1/3 e pacientëve ankohen për dobësi të muskujve edhe në mungesë të ushtrimeve. Disa pacientë nuk ankohen.

Sëmundja zakonisht shfaqet në fëmijëri dhe adoleshencë. Simptomat klinike me të janë të njëjta si me miopatinë metabolike. Nivelet e kreatininës kinazës janë të ngritura në më pak se gjysmën e rasteve. Studimet elektromiografike dhe histologjia konvencionale e ekzemplarëve të biopsisë së muskujve zbulojnë ndryshime jo specifike. Me sa duket, mungesa e adenilat deaminazës mund të diagnostikohet bazuar në rezultatet e një testi të performancës ishemike të parakrahut. Në pacientët me mungesë të kësaj enzime, prodhimi i amoniakut zvogëlohet sepse deaminimi i AMP është i bllokuar. Diagnoza duhet të konfirmohet nga përcaktimi i drejtpërdrejtë i aktivitetit të deaminazës AMP në një biopsi të muskujve skeletik, si reduktimi i prodhimit të amoniakut gjatë punës është karakteristik edhe për miopatitë e tjera. Sëmundja përparon ngadalë dhe në shumicën e rasteve çon në një ulje të performancës. Nuk ka terapi specifike efektive.

Mungesa e adenilsukcinazës. Pacientët me mungesë adenilsuccinase janë të prapambetur mendor dhe shpesh vuajnë nga autizmi. Përveç kësaj, ata vuajnë nga konvulsione konvulsive, zhvillimi i tyre psikomotor vonohet dhe vërehen një sërë çrregullimesh të lëvizjes. Ekskretimi urinar i succinylaminoimidazole carboxamidriboside dhe succinyladenosin është rritur. Diagnoza vendoset duke zbuluar një mungesë të pjesshme ose të plotë të aktivitetit të enzimës në mëlçi, veshka ose muskuj skeletorë. Në limfocitet dhe fibroblaste përcaktohet pamjaftueshmëria e pjesshme e tij. Prognoza është e panjohur dhe nuk është zhvilluar asnjë trajtim specifik.