Poruchy metabolizmu bielkovín. Metabolizmus je epileptický záchvat

(učebná pomôcka pre samostatnú prácu žiakov)

koordinačná metodická rada Kazanskej štátnej lekárskej univerzity

PATOLÓGIA METABOLIZMU PROTEÍNOV (učebná pomôcka pre samostatnú prácu žiakov). Kazaň 2006. - 20 s.

Zostavovatelia: prof. M.M.Minnebajev, F.I.Mukhutdinova, prof. Boychuk SV, Assoc. L.D. Zubairová, Assoc. A.Yu.Teplov.

Recenzenti: prof. A.P. Tsibulkin prof. L. N. Ivanov

Vzhľadom na rôznorodosť funkcií bielkovín, ich zvláštnu „všadeprítomnosť“ je metabolizmus bielkovín dosť zraniteľným článkom metabolizmu. V dôsledku toho v mnohých patologických procesoch primárne a sekundárne poruchy v rôznych častiach metabolizmu proteínov zaujímajú dôležité miesto v ich patogenéze a v konečnom dôsledku určujú stupeň implementácie ochranných-adaptívnych reakcií a adaptačných mechanizmov.

Metodická príručka bola zostavená s prihliadnutím na príslušný úsek programu patologickej fyziológie.

Úvod

Všetky proteíny sú v stave nepretržitého aktívneho metabolizmu – rozkladu a syntézy. Metabolizmus bielkovín zabezpečuje celú plastovú stránku života tela. V závislosti od veku existuje pozitívna a negatívna dusíková bilancia. V mladom veku prevláda pozitívna dusíková bilancia (zvýšený rast) a v zrelom a starobe - stav dynamickej dusíkovej bilancie, to znamená stabilizujúca syntéza, ktorá zachováva morfologickú integritu tela. Vo vyššom veku - prevaha katabolických procesov. Regeneračná syntéza nachádzajúca sa v patológii je tiež príkladom pozitívnej dusíkovej bilancie. V priebehu týždňa sa až 50 % dusíka aktualizuje v pečeni a iba 2,5 % sa aktualizuje v kostrovom svalstve za rovnaký čas.

Patológia metabolizmu proteínov je patológia korešpondencie medzi procesmi syntézy a rozpadu proteínov. Hlavnou patológiou metabolizmu bielkovín je všeobecný nedostatok bielkovín, ktorý je charakterizovaný negatívnou dusíkovou bilanciou. Spolu s možnosťou rozvoja tejto všeobecnej formy porúch metabolizmu bielkovín môže nastať rovnaká porucha aj pri určitých typoch bielkovín (narušená syntéza akéhokoľvek typu bielkovín v celom organizme alebo v niektorom orgáne).

Medzičlánok v metabolizme bielkovín je porušením metabolizmu aminokyselín. Patológia metabolizmu bielkovín zahŕňa aj porušenie tvorby a vylučovania konečných produktov metabolizmu bielkovín (to znamená patológiu samotného metabolizmu dusíka).

Všeobecný nedostatok bielkovín

Môže byť alimentárneho pôvodu alebo v dôsledku porušenia neuroendokrinných mechanizmov syntézy a rozpadu alebo bunkových mechanizmov syntézy a rozpadu. Výskyt alimentárneho všeobecného nedostatku bielkovín sa vysvetľuje:

1. V tele nie sú žiadne rezervné formy bielkovín (ako je to v prípade metabolizmu sacharidov a tukov);

Dusík je absorbovaný živočíšnou bunkou iba vo forme aminoskupín, aminokyselín;

Uhlíkové skelety nezávislých aminokyselín majú výraznú štruktúru a nemôžu byť syntetizované v tele. Metabolizmus bielkovín teda závisí od príjmu aminokyselín zvonku s jedlom. Výmena aminokyselín je prepojená s výmenou energetických látok. Aminokyselinové produkty sa dajú využiť aj ako energetický materiál – ide o glukogénne a ketogénne aminokyseliny. Na druhej strane je syntéza bielkovín vždy spojená s využitím energie.

Ak príjem energetických látok nezodpovedá potrebám tela, potom sa na energetické potreby využívajú bielkoviny. Takže, keď je prijatých iba 25% všetkého potrebného energetického materiálu (glukóza, tuky), všetky bielkoviny prijaté s jedlom sú použité ako energetický materiál. V tomto prípade je anabolická hodnota bielkovín nulová. Nedostatočný príjem tukov a uhľohydrátov teda vedie k narušeniu metabolizmu bielkovín. Vitamíny B 6 , B 12 , C, A sú koenzýmy enzýmov, ktoré vykonávajú biosyntetické procesy. Preto - nedostatok vitamínov tiež spôsobuje poruchy metabolizmu bielkovín.

Pri nedostatočnom príjme bielkovín alebo ich prechode na energetické koľajnice (v dôsledku nedostatočného príjmu tukov alebo sacharidov) dochádza k nasledujúcim javom:

1. Intenzita anabolických procesov aktívneho metabolizmu proteínových štruktúr je prudko obmedzená a množstvo uvoľneného dusíka klesá;

2. Redistribúcia endogénneho dusíka v tele. Sú to adaptačné faktory na nedostatok bielkovín.

Selektívny nedostatok bielkovín(proteínové hladovanie) - za týchto podmienok vystupuje do popredia obmedzenie vylučovania dusíka a jeho redistribúcie v organizme. Súčasne sa odhaľuje heterogenita porúch metabolizmu proteínov v rôznych orgánoch: aktivita gastrointestinálnych enzýmov

je výrazne obmedzená a syntéza katabolických procesov nie je narušená. Zároveň bielkoviny srdcového svalu stále trpia menej. Aktivita deaminačných enzýmov klesá a transaminačné enzýmy si zachovávajú svoju aktivitu oveľa dlhšie. Tvorba erytrocytov v kostnej dreni je dlhodobo zachovaná a tvorba globínu v štruktúre hemoglobínu je narušená veľmi skoro. V žľazách s vnútornou sekréciou sa vyvíjajú atrofické zmeny. Na klinike sa stretávame hlavne s neúplným hladovaním bielkovín.

Príčiny neúplného hladovania bielkovín (čiastočná nedostatočnosť) sú: a) porušenie absorpcie bielkovín; b) obštrukcia gastrointestinálneho traktu; c) chronické ochorenia so zníženou chuťou do jedla. Zároveň je narušený metabolizmus bielkovín ako v dôsledku ich nedostatočného príjmu, tak aj využívania bielkovín ako energetického materiálu. Na tomto pozadí adaptačné procesy do určitej miery kompenzujú nedostatok bielkovín, takže deplécia bielkovín sa dlho nevyvíja a dusíková bilancia sa udržiava dlhodobo (samozrejme, aj keď na nízkej úrovni). V dôsledku zníženia metabolizmu bielkovín dochádza k narušeniu štruktúry a funkcie mnohých orgánov (dochádza k úbytku bielkovín v štruktúrach pečene, kože, kostrového svalstva). Treba poznamenať, že v tomto prípade dochádza k relatívnemu zachovaniu syntézy niektorých proteínov, zatiaľ čo syntéza iných typov proteínov je narušená. Syntéza plazmatických bielkovín, protilátok, enzýmov je obmedzená (vrátane tráviaceho traktu, čo vedie k sekundárnemu narušeniu absorpcie bielkovín). V dôsledku porušenia syntézy enzýmov metabolizmu uhľohydrátov a tukov sú narušené metabolické procesy v metabolizme tukov a uhľohydrátov. Adaptácia na neúplné hladovanie bielkovín je len relatívna (najmä u rastúcich organizmov). U mladých organizmov adaptačný pokles

intenzita metabolizmu bielkovín (metabolické spomalenie) je menej dokonalá ako u dospelých. V podmienkach regenerácie a rekonvalescencie sa dlho nepozoruje úplná obnova štruktúry a rany sa dlho nehoja. Pri dlhotrvajúcom neúplnom hladovaní teda môže dôjsť k výraznému vyčerpaniu bielkovín a smrti. Neúplné hladovanie bielkovín sa často vyskytuje pri zhoršenej absorpcii

proteínov, ku ktorému dochádza pri akejkoľvek kombinácii zmien rýchlosti hydrolýzy, podpory potravinových hmôt a absorpcie týchto produktov - najčastejšie s rôznymi formami narušenia sekrečnej funkcie gastrointestinálneho traktu, aktivity pankreasu a patológií malých črevná stena. Funkciou žalúdka pri hydrolýze bielkovín je:

1. Endopeptidáza – pepsín – rozbíja vnútorné peptidové väzby, výsledkom čoho je vznik polypeptidov.

2. Vyhradenie úlohy a porciovaný príjem potravinovej hmoty do spodných úsekov gastrointestinálneho traktu (tento proces je narušený pri zrýchlení peristaltiky). Tieto dve funkcie žalúdka sú narušené v achilických stavoch so znížením aktivity pepsínu (alebo malou sekréciou pepsinogénu): opuch potravinových bielkovín sa zníži a pepsinogén sa zle aktivuje. V konečnom dôsledku dochádza k relatívnej nedostatočnosti hydrolýzy proteínov.

Porušenie absorpcie bielkovín v hornom gastrointestinálnom trakte môže byť: s nedostatkom pankreatickej šťavy (pankreatitída). Okrem toho môže byť porušenie aktivity trypsínu primárne alebo sekundárne. Môže byť nedostatočná aktivita a nedostatočné množstvo črevnej šťavy, pretože obsahuje enterokinázu, ktorá aktivuje premenu trypsinogénu na trypsín, chymotrypsinogénu na chymotrypsín. Nedostatočná aktivita alebo množstvo trypsínu zase vedie k narušeniu pôsobenia črevných proteolytických enzýmov – exopeptidáz črevnej šťavy: aminopolypeptidáz a dipeptidáz, ktoré odštiepujú jednotlivé aminokyseliny.

Pri enterokolitíde, sprevádzanej znížením sekrécie miazgy, zrýchlenou motilitou a malabsorpciou sliznice tenkého čreva, vzniká komplexná nedostatočná absorpcia bielkovín. Mimoriadne dôležitá je zrýchlená peristaltika, pretože je narušený kontakt medzi trávnatou a črevnou stenou (narúša sa tým parietálne trávenie, ktoré je dôležité pre elimináciu aminokyselín a následné vstrebávanie). Proces absorpcie v čreve je aktívny proces: 1. Adsorpcia aminokyselín na povrchu sliznice čreva; membrána epitelových buniek obsahuje

veľa lipidov, čo znižuje negatívny náboj sliznice. 2. Enzýmy podieľajúce sa na transporte aminokyselín (fosfoamidáza, prípadne aj transferáza) cez črevný epitel majú pravdepodobne skupinovú príslušnosť (čiže pre rôzne skupiny aminokyselín existujú rôzne transportné systémy, keďže medzi aminokyselinami vznikajú konkurenčné vzťahy počas absorpcie). Pri enterokolitíde narúša absorpciu v čreve edematózny stav sliznice, zrýchlenie motility a oslabenie energetického zásobovania absorpčného procesu. Dochádza tak k narušeniu kvalitatívnej rovnováhy prichádzajúcich aminokyselín (nerovnomerné vstrebávanie jednotlivých aminokyselín v čase, porušenie pomeru aminokyselín v krvi – nerovnováha). Vývoj nerovnováhy medzi jednotlivými aminokyselinami v patológii asimilácie nastáva, pretože absorpcia jednotlivých aminokyselín nastáva v rôznych časoch v procese trávenia, pretože aminokyseliny sú eliminované. Napríklad tyrozín a tryptofán sa odštiepia už v žalúdku. Celý prechod na aminokyseliny potravinových bielkovín sa uskutoční za 2 hodiny (počas tejto doby sa už objavujú v krvi) av prípade patológie sa toto obdobie predlžuje. Z krvi sa aminokyseliny dostávajú do buniek, kde sa buď použijú na syntézu, alebo sa deaminujú. A pre priebeh syntézy je potrebné, aby všetci partneri aminokyselín boli spolu v rovnakom čase a v určitých pomeroch. Ak sú absorpčné procesy narušené, tento pomer je narušený a aminokyseliny nejdú na syntézu bielkovín, ale po ceste deaminácie a degradácie. Existuje nerovnováha aminokyselín. K tomuto javu dochádza aj pri konzumácii iba jedného druhu potravinového proteínu (monotónna výživa). Stav nerovnováhy a narušenej syntézy sa môže prejaviť až rozvojom intoxikácie (pri preťažení organizmu akýmikoľvek jednotlivými typmi aminokyselín pôsobia toxicky, prípadne v dôsledku nadmernej deaminácie). Jednotlivé aminokyseliny sa rozkladajú na toxické produkty. V konečnom dôsledku dochádza k celkovému nedostatku bielkovín v dôsledku nedostatočného príjmu alebo zhoršeného trávenia a vstrebávania atď. Ďalšou stránkou nerovnováhy je porušenie metabolizmu bielkovín počas selektívneho

nedostatočnosť jednotlivých aminokyselín (rozum. nepostrádateľná) a tu je prevažne narušená syntéza bielkovín, v ktorej táto aminokyselina prevláda. Ide o nedostatok aminokyselín. Takže alimentárne poruchy metabolizmu bielkovín môžu byť spojené s kvantitatívnym nedostatkom, kvalitatívnou uniformitou, kvantitatívnym nedostatkom jednotlivých aminokyselín, s kvantitatívnou prevahou jednotlivých aminokyselín - všetky sú kombinované v koncepte nerovnováhy.

Porušenie neurohumorálnych procesov môže byť tiež základom narušenia procesov syntézy a rozpadu bielkovín. U vysoko vyvinutých zvierat reguláciu syntézy bielkovín vykonáva nervový systém a hormóny. Nervová regulácia prebieha dvoma spôsobmi: 1. Priamy vplyv (trofický). 2. Prostredníctvom nepriamych účinkov – prostredníctvom hormónov (zmeny funkcie žliaz s vnútornou sekréciou, ktorých hormóny priamo súvisia s metabolizmom bielkovín).

Klasifikácia typov syntézy bielkovín a hormonálna

Proteín V organizme má dôležitú funkciu, keďže ide o plastový materiál, z ktorého sa budujú bunky, tkanivá a orgány ľudského tela. Okrem toho je proteín základom hormónov, enzýmov a protilátok, ktoré vykonávajú rastové funkcie organizmov a chránia ich pred negatívnymi faktormi prostredia. Pri normálnom metabolizme bielkovín v tele má človek vysokú imunitu, výbornú pamäť a vytrvalosť. Proteíny ovplyvňujú plnú výmenu vitamínov a minerálnych solí. Energetická hodnota 1 g bielkovín sú 4 kcal (16,7 kJ).

Pri nedostatku bielkovín v tele dochádza k závažným poruchám: spomalenie rastu a vývoja detí, zmeny v pečeni u dospelých, činnosť žliaz s vnútornou sekréciou, zloženie krvi, oslabenie duševnej aktivity, pokles pracovnej činnosti. kapacita a odolnosť voči infekčným chorobám.

Metabolizmus bielkovín hrá dôležitú úlohu v živote organizmu. Porušenie metabolizmu bielkovín spôsobuje zníženie aktivity a znižuje sa aj odolnosť voči infekciám. Pri nedostatočnom množstve bielkovín v tele dieťaťa dochádza k spomaleniu rastu, ako aj k poklesu koncentrácie. Je potrebné pochopiť, že porušenia sú možné v rôznych štádiách syntézy bielkovín, ale všetky sú nebezpečné pre zdravie a plný vývoj tela.

Etapy syntézy bielkovín:

• Absorpcia a syntéza;
• metabolizmus aminokyselín;
• Záverečná fáza výmeny.

Vo všetkých fázach môže dôjsť k porušeniam, ktoré majú svoje vlastné charakteristiky. Zvážme ich podrobnejšie.

Prvá fáza: Absorpcia a syntéza

Hlavné množstvo bielkovín, ktoré človek prijíma z potravy. Preto, keď je trávenie a vstrebávanie narušené, vzniká nedostatok bielkovín. Pre normálnu syntézu bielkovín je nevyhnutné správne fungovanie systému syntézy. Poruchy tohto procesu môžu byť získané alebo dedičné. Tiež zníženie množstva syntetizovaných proteínov môže byť spojené s problémami v imunitnom systéme. Je dôležité vedieť, že poruchy v procese absorpcie bielkovín vedú k nutričná nedostatočnosť(dystrofia črevných tkanív, hladovanie, nevyvážené zloženie potravy z hľadiska aminokyselinovej zložky). Porušenie procesov syntézy proteínov tiež najčastejšie vedie k zmene množstva syntetizovaného proteínu alebo k vytvoreniu proteínu so zmenenou molekulárnou štruktúrou. V dôsledku toho existujú hormonálne zmeny, dysfunkcia nervového a imunitného systému, sú možné aj genómové chyby.

Druhá fáza: Výmena aminokyselín

Poruchy metabolizmu aminokyselín môžu byť spojené aj s dedičnými faktormi. Problémy v tomto štádiu sa najčastejšie prejavujú nedostatkom tyrozínu. To vyvoláva najmä vrodený albinizmus. Hrozivejšou chorobou vyvolanou nedostatkom tyrozínu v tele je dedičná tyrozénémia. Chronická forma ochorenia je sprevádzaná častým vracaním, celkovou slabosťou, bolestivou chudosťou (až do začiatku anorexie). Liečba spočíva v dodržiavaní špeciálnej diéty s vysokým obsahom vitamínu D. Poruchy metabolizmu aminokyselín vedú k nerovnováhe v procesoch transaminácie (tvorby) a oxidačnej degradácie aminokyselín. Hladovanie, tehotenstvo, ochorenie pečene a infarkt myokardu môžu ovplyvniť negatívny vývoj tohto procesu.

Tretia etapa: konečná výmena

V konečných štádiách metabolizmu bielkovín môže dôjsť k patológii procesu tvorby dusíkatých produktov a ich konečného vylučovania z tela. Podobné poruchy sa pozorujú počas hypoxie (hladovanie tela kyslíkom). Mali by ste venovať pozornosť aj takému faktoru, akým je zloženie bielkovín v krvi. Porušenie obsahu bielkovín v krvnej plazme môže naznačovať problémy s pečeňou. Tiež problémy s obličkami, hypoxia, leukémia môžu byť katalyzátorom rozvoja ochorenia. Obnovenie metabolizmu bielkovín vykonáva terapeut, ako aj dietetik.

Príznaky poruchy metabolizmu bielkovín

Pri veľkom množstve bielkovín v tele ich môže byť nadbytok. Je to spôsobené predovšetkým podvýživou, keď pacientova strava pozostáva takmer výlučne z bielkovinových produktov. Lekári identifikujú nasledujúce príznaky:

• Znížená chuť do jedla;
• Vývoj zlyhania obličiek;
• Soľné usadeniny;
• Poruchy stoličky.

Príliš veľa bielkovín môže tiež viesť k dna a obezita. Rizikovým faktorom dny môže byť nadmerná konzumácia veľkého množstva mäsa, najmä vína a piva. Dna je bežnejšia u starších mužov, ktorí sa vyznačujú vekom podmienenou hyperurikémiou.

Príznaky dny:

• opuch a začervenanie v oblasti prvého metatarzofalangeálneho kĺbu;
• hypertermia do 39 C;
• dnavá polyartritída,
• dnavé uzliny (tofy) na lakťoch, chodidlách, ušiach, prstoch.

Príznaky obezity:

• častá dýchavičnosť;
• výrazné zvýšenie telesnej hmotnosti;
• krehkosť kostí;
• hypertenzia (zvýšený hydrostatický tlak v cievach).

Za prítomnosti vyššie uvedených problémov je potrebné znížiť spotrebu proteínových produktov, piť viac čistej vody, športovať. Ak naopak telo nemá dostatok bielkovín na syntézu, reaguje na situáciu nasledovne: dochádza k celkovej ospalosti, náhlej strate hmotnosti, celkovej svalovej slabosti a poklesu inteligencie. Upozorňujeme, že „riziková skupina“ zahŕňa vegetariánov a vegánov, ktorí z etických dôvodov nekonzumujú živočíšne bielkoviny. Ľudia, ktorí dodržiavajú tento štýl stravovania, musia navyše brať vitamínové komplexy dovnútra. Venujte zvláštnu pozornosť vitamínom B12 a D3.

Dedičné poruchy metabolizmu aminokyselín

Je dôležité vedieť, že pri dedičnom porušení syntézy enzýmov nie je zodpovedajúca aminokyselina zahrnutá do metabolizmu, ale hromadí sa v tele a objavuje sa v biologických médiách: moč, výkaly, pot, cerebrospinálna tekutina. Ak sa pozriete na klinický obraz prejavu tohto ochorenia, potom je určený predovšetkým objavením sa veľkého množstva látky, ktorá sa mala metabolizovať za účasti blokovaného enzýmu, ako aj nedostatkom látky. ktorá mala byť vytvorená.

Poruchy metabolizmu tyrozínu

tyrozinóza - Ide o dedičné ochorenie spôsobené porušením metabolizmu tyrozínu (nevyhnutného pre život ľudského a zvieracieho organizmu, keďže je súčasťou molekúl bielkovín a enzýmov). Toto ochorenie sa prejavuje ťažkým poškodením pečene a obličiek.Výmena tyrozín v tele niekoľkými spôsobmi. Pri nedostatočnej premene kyseliny parahydroxyfenylpyrohroznovej vytvorenej z tyrozínu na kyselinu homogentisovú sa prvá z nich, ako aj tyrozín, vylučujú močom.

Poruchy krvných bielkovín

Za zmienku stojí aj porušenie zloženia bielkovín v krvi. Zmeny v kvantitatívnom a kvalitatívnom pomere krvných bielkovín sa pozorujú takmer u všetkých patologických stavov ktoré ovplyvňujú telo ako celok, ako aj s vrodené anomálie Syntézy bielkovín. Porušenie obsahu bielkovín krvnej plazmy môže byť vyjadrené zmenou celkového množstva bielkovín (hypoproteinémia, hyperproteinémia) alebo pomerom medzi jednotlivými bielkovinovými frakciami (dysproteinémia) s normálnym celkovým obsahom bielkovín.

Hypoproteinémia sa vyskytuje v dôsledku zníženia množstva albumínu a môže byť získaná (počas hladovania, ochorenia pečene, malabsorpcie bielkovín) a dedičná. K hypoproteinémii môže viesť aj uvoľňovanie bielkovín z krvného obehu (strata krvi, strata plazmy) a strata bielkovín v moči.

Vedci zistili, že zvýšenie produkcie proteínu, ktorý sa podieľa na mechanizme tvorby dlhodobej pamäti, zabraňuje epileptickým záchvatom. V priebehu štúdie sa vedcom podarilo výrazne zvýšiť syntézu bielkovín pomocou genetického inžinierstva. eEF2 u laboratórnych myší. Vzťah medzi pôsobením tohto proteínu a epilepsiou nebol doteraz známy, čo dáva nádej na rozvoj nových možností v liečbe ochorenia.

Štúdia sa uskutočnila na Univerzite v Haife (Izrael) spolu s vedcami z Milána a mnohých ďalších európskych univerzít. Profesor Kobi Rosenblum, vedecký riaditeľ štúdie, hovorí: „Zmenou genetického kódu sme dokázali zabrániť rozvoju epilepsie u myší, ktoré sa mali s týmto ochorením narodiť, ako aj vyliečiť myši, ktoré už týmto ochorením trpeli. choroba."

Epilepsia je neurologické ochorenie, pri ktorom dochádza k náhlej a nekontrolovanej aktivite v nervových bunkách mozgovej kôry, ktorá sa prejavuje epileptickými záchvatmi rôznej frekvencie a sily. Lieky, ktoré sa dnes používajú na liečbu epilepsie, dokážu eliminovať alebo znížiť počet záchvatov len u podskupiny pacientov. V niektorých prípadoch sa uchyľujú k minimálne invazívnym neurochirurgickým operáciám, ktoré dávajú dobré výsledky. Ani tie však nemusia byť vhodné pre všetkých pacientov.

Je zaujímavé, že pôvodne izraelskí vedci plánovali vykonať štúdiu na štúdium mechanizmov, ktoré ovplyvňujú tvorbu dlhodobej pamäte. Cieľom vedcov bolo študovať molekulárne mechanizmy, ktoré prispievajú k tvorbe dlhodobej pamäti a nachádzajú sa v hypotalame (časť mozgu). K tomu sa zamerali na štúdium bielkovín eEF2, ktorý sa podieľa na procesoch tvorby pamäte a tvorby nových buniek nervového systému. Pomocou metód genetického inžinierstva sa vedcom podarilo dosiahnuť zvýšenú produkciu bielkovín, čo viedlo k zmene aktivity nervových buniek zodpovedných za vznik epileptických záchvatov.

Aby sa otestovalo, ako produkcia tohto proteínu ovplyvňuje vznik epileptických záchvatov, myši boli rozdelené do dvoch skupín. Prvá skupina mala génovú mutáciu a teda intenzívne produkoval proteín eEF2 a druhá kontrolná skupina myší bola bez akýchkoľvek genetických zmien. Myšiam oboch skupín bol injekčne podaný roztok, ktorý vyvolával epileptické záchvaty. To viedlo k epileptickým záchvatom u myší z kontrolnej skupiny a u myší s genetickou mutáciou sa nevyvinuli známky epilepsie.

Vedci však nezostali len pri tom a rozhodli sa otestovať vplyv mutácie pri dedičnej epilepsii. Aby to urobili, skrížili myši s génovou mutáciou eEF2 s myšami, ktoré mali gén zodpovedný za rozvoj epilepsie. Podľa výsledkov experimentu myši s proteínovou mutáciou nezažili epileptické záchvaty. Počas celej štúdie boli myši vystavené rôznym textom definujúcim motorické, kognitívne a behaviorálne funkcie. Všetky zostali normálne u myší, ktoré mali mutáciu tohto proteínu.

„Výsledky štúdie nám umožňujú lepšie pochopiť procesy excitácie a inhibície v hypotalame, ktorých narušenie je spojené s rôznymi patológiami nervového systému,“ hovorí profesor Rosenblum, „pokračujeme vo výskume týmto smerom, aby sme lepšie pochopiť príčinu vývoja epileptických záchvatov. To nám v budúcnosti umožní vytvoriť nové metódy liečby choroby.“

Tepelný šok vo vyvíjajúcom sa mozgu a génoch, ktoré podmieňujú epilepsiu

N. E. Chepurnová

Moskovská štátna univerzita M.V. Lomonosov

Etiológia a patogenéza febrilných kŕčov

Každý nový krok v riešení zásadných biologických problémov pomáha pochopiť odveké problémy ľudských chorôb, ich podstatu a opäť nás obracia k dedičným faktorom. "Nevyčerpateľná dedičná biochemická heterogenita nemôže znamenať, - napísal V. P. Efroimson, - nevyčerpateľná dedičná mentálna heterogenita ...". To platí pre závažnosť neurologických a duševných chorôb.

Epilepsia sa v ľudskej populácii prejavuje v 2-4 %, najväčšie nebezpečenstvo predstavuje v detskom veku. Febrilné kŕče (FS) tvoria až 85 % všetkých záchvatov pozorovaných u detí. Celkový počet detí vo veku 6 mesiacov až 6 rokov s FS je od 2 do 5 % (9 % v Japonsku), najväčší počet takýchto detí je pozorovaný na Guame – 15 %. Viac ako polovica atakov FS sa vyskytuje počas druhého roku života dieťaťa, s vrcholom výskytu medzi 18. a 22. mesiacom života. Kŕče môžu byť vyvolané chorobami, ktoré sa vyskytujú pri teplote nad 39-41 ºС, ale lekári vždy predpokladali prítomnosť skrytej genetickej predispozície u dieťaťa k paroxyzmálnym stavom, ak zvýšenie teploty spôsobuje FS. Chlapci ochorejú štyrikrát častejšie ako dievčatá. Boli urobené predpoklady o autozomálne dominantnej dedičnosti, autozomálne recesívnej dedičnosti FS, ale nie je vylúčená ani polygénna alebo multifaktoriálna dedičnosť. Genetická heterogenita epilepsie sa prejavuje na rôznych úrovniach. Odhaľuje sa v rôznych klinických znakoch fenotypu, dedičných črtách (vzorcoch), primárnych génových produktoch, medzi ktorými môžu byť faktory pre vývoj a diferenciáciu neurónov, enzýmov, receptorových proteínov, kanálových proteínov a nakoniec produkty iný gén. Porušenia genetického kódu tiež nie sú rovnaké a môže ísť o niekoľko lokusov v rôznych chromozómoch.

Podľa amerického národného programu (California Comprehensive Epilepsy Program) trpí epilepsiou 2 až 2,5 milióna Američanov. Počas 10 rokov výskumu amerických rodín u pacientov s epilepsiou bolo na rôznych chromozómoch identifikovaných šesť rôznych lokusov. Pri mapovaní chromozómov je zvykom označovať ich číslo prvou číslicou; ramená p alebo q, za ktorými nasledujú číslice segmenty regiónov (podrobnejšie pozri ). Zistilo sa, že lokusy v chromozómoch 6p a 15q sú zodpovedné za juvenilnú myoklonickú epilepsiu; na klasickú juvenilnú epilepsiu so záchvatmi grand mal a zmiešanými s absenciami na chromozóme 6p (absencie sú náhle krátkodobé výpadky vedomia trvajúce 2-15 s). Boli identifikované dva lokusy pre detskú absenciu epilepsie (pyknolepsiu) vyskytujúcu sa s ťažkými záchvatmi - v 8q24 a pre prechod na juvenilnú myoklonickú epilepsiu - v 1p. U pacientov v talianskych rodinách boli identifikované ďalšie lokusy: pre idiopatickú (z gréc. idios - vlastný; patos - trpiaci; idiopatickú - vyskytujúcu sa primárne bez vonkajších príčin) generalizovanú epilepsiu - na chromozóme 3p a pre generalizovanú epilepsiu s febrilnými kŕčmi a absenciami. - aj v chromozóme 8q24.

Ukázalo sa, že gén, ktorý určuje vývoj FS, sa nachádza v iných oblastiach 8. a 19. chromozómu, ako predtým určovali DNA markery. Ich poloha poukazuje na asociáciu FS s inými geneticky podmienenými formami epilepsie.

Štúdium rodín s dedičnosťou FS určilo genetickú zložku a autozomálne dominantnú dedičnosť. V prácach japonských genetikov sa pri skúmaní 6706 detí vo veku troch rokov v provincii Fuchu v Tokiu s populáciou asi 182 000 ľudí ukázalo, že FS malo 654 detí. Nové zaujímavé fakty získal S. Berkovich ako výsledok dlhoročného výskumu rodín v Austrálii. Zistilo sa, že hlavný PS gén sa nachádza na 8q13-21 a je spojený so syntézou proteínu Na+ kanála. Vlastnosti imunitného stavu u egyptských detí, ktoré podstúpili FS, naznačovali, že geneticky podmienené FS boli pozorované u detí s antigénom HLA-B5, nízkymi hladinami imunoglobulínu IgA a nízkym počtom T-lymfocytov. To všetko nám umožňuje hovoriť o spätnej väzbe: deti mali nielen predispozíciu k FS, ale aj zvýšenú citlivosť na akútne infekcie s horúčkou, ktorá sa stáva fyziologickou príčinou kŕčov. Kombinácia syndrómov intrauterinnej encefalopatie s dedičnou rodinnou anamnézou epilepsie len zhoršuje výsledok FS. Keďže hlavnou podmienkou výskytu FS u dieťaťa je horúčka, hypertermia by sa mala považovať za faktor epileptogenézy.

Úloha hypotalamického termoregulačného centra pri iniciácii febrilných kŕčov

Prečo je dlhodobý nárast teploty taký nebezpečný pre vyvíjajúci sa mozog dieťaťa? Uľahčenie výskytu FS je podmienené nízkou hladinou inhibičného mediátora – kyseliny gama-aminomaslovej (GABA) a absenciou plnohodnotných receptorov pre ňu, ako aj poklesom hladiny ATP v mozgu z jedného dôvodu alebo iná, najmä pod vplyvom hypoxie. U dieťaťa sa zvyšuje hladina produktov peroxidácie lipidov, je narušená mikrocirkulácia mozgu, hypertermia mozgu je sprevádzaná edémom. Všetky neurochemické systémy neuronálnej inhibície, najmä hypotalamické, sú nezrelé. V mozgu sa stále vytvárajú spojenia medzi mozgovými bunkami zodpovednými za stálosť telesnej teploty.

Centrum kontroly teploty sa nachádza v prednom hypotalame. Viac ako tretinu neurónov v tejto oblasti tvoria termoreceptory, cez nervové dráhy dostávajú informácie aj z periférnych termoreceptorov kože a vnútorných orgánov. Približne tretinu týchto buniek tvoria tepelné receptory, zvyšujú frekvenciu výbojov so zvýšením teploty krvi (0,8 imp "s-1" °C-1), menej ako 5% buniek sú chladové receptory. Nedávno sa v experimentoch na izolovaných rezoch mozgu ukázalo, že zvýšenie teploty premývacej krvi mení rýchlosť depolarizácie neurónov, ktorá je určená vlastnosťami Na+ kanálov membrány, pričom súčasne intervaly medzi hrotmi klesajú, čo čiastočne závisí od K+ kanálov. V dôsledku toho sa frekvencia výbojov buniek prudko zvyšuje. Pri nedostatočnom rozvoji inhibičných systémov to vedie k hyperexcitabilite, výskytu paroxyzmálnych excitácií pokrývajúcich motorickú kôru a objaveniu sa kŕčov.

Produkcia tepla a prenos tepla sú dva dôležité fyziologické mechanizmy na udržanie teploty v optimálnom rozsahu pre telo. Ale práve tieto periférne mechanizmy u dieťaťa sú tiež nezrelé a nedokážu zastaviť narastajúcu hypertermiu.

Simulácia febrilných kŕčov u novonarodených zvierat

Vyvinuté modely PS na novonarodených zvieratách - mláďatách potkanov - pomohli identifikovať zraniteľné, kritické obdobia vývoja mozgu, teplotné prahy, pri ktorých sa PS vyskytuje, študovať dlhodobé účinky PS a študovať účinok antikonvulzívnych liekov. V spolupráci s Park Jin-Kyu v Daejeone v Južnej Kórei sme zistili, že systémové podávanie špecifickej kombinácie ginsenosidov, biologicky aktívnych látok izolovaných z koreňa ženšenu, poskytuje jedinečnú príležitosť na prevenciu alebo zníženie závažnosti FS u mláďat potkanov. Zo všetkých metód vyvinutých fyziológmi: endogénna hypertermia, vonkajšie zahrievanie vzduchom, mikrovlnná rúra, infračervené lúče, sme zvolili jednoduché zahrievanie žiarovkou. So stúpajúcou telesnou teplotou dochádza k postupnému rozvoju vonkajších prejavov motorických kŕčov, ktorých závažnosť sa určovala podľa všeobecne uznávanej stupnice P. Mareša a G. Kubovej. Hypertermia bola zastavená, keď sa u mláďat potkanov objavili tonicko-klonické kŕče so stratou držania tela a v neprítomnosti PS po 15 minútach. Na meranie infračerveného žiarenia z neporušeného povrchu kože zvieraťa bola použitá termovízna metóda - infračervený detektor Inframetrics 522L.

Neuroendokrinná regulácia febrilných kŕčov

Neurohormón arginín-vazopresín (AVP) sa podieľa na reakcii mozgu na hypertermiu. V prospech tejto hypotézy K. Pitmana hovoria nasledujúce fakty: u potkanov Brattleboro s geneticky podmieneným deficitom AVP a u potkanov pasívne imunizovaných týmto peptidom sa kŕčovitá odpoveď na zvýšenú teplotu vyskytuje pri vyšších teplotách ako u zvierat s normálnou hladinou jeho syntézy. Elektrická stimulácia neurónov syntetizujúcich AVP prispieva k zastaveniu horúčky. Na jednej strane klinické údaje poukazujú na zvýšenie hladiny AVP v krvnej plazme u detí po konvulzívnych záchvatoch, na druhej strane perfúzia AVP cez priehľadnú prepážku mozgu u zvierat vedie k zníženiu zvýšenej telesnej teploty . Hypotéza nám umožňuje hovoriť o objave endogénneho antipyretika (z gréčtiny. pyretos - horúčka, horúčka, pyretica - liek spôsobujúci horúčku). Paradoxne sa ukázalo, že funkcia antipyretika sa v neurohormóne AVP spája s prokonvulzívnym účinkom.

V našich experimentoch vykonaných so Sorosovým študentom A.A. Ponomarenko sa získali nové fakty o proepileptickom účinku AVP na príklade PS vo včasnej postnatálnej ontogenéze mozgu mláďat potkanov. AVP skutočne výrazne skracuje čas výskytu generalizovaných, hypertermicky vyvolaných kŕčov na 3. a 5. deň po narodení, ich trvanie sa v porovnaní so zvieratami z kontrolnej skupiny zreteľne zvyšuje. Na 9. postnatálny deň, pri kombinácii hypertermie a podávania AVP v experimentálnej skupine, febrilný status epilepticus trvajúci viac ako 2 hodiny skončil smrťou všetkých mláďat potkanov liečených AVP. Takéto smrteľné udalosti nemôžu byť kontrolované na hormonálnej a neurochemickej úrovni. Bolo potrebné zistiť, ktoré regulátory zosilňujú vplyv vysokej teploty.

AVP je antidiuretický hormón, ktorý zadržiava vodu v tele, takže jeho sekrécia závisí od rovnováhy voda-soľ, no okrem toho je jeho uvoľňovanie riadené nedávno objaveným peptidom, ktorý aktivuje hypofýzovú adenylylcyklázu (skrátene v prvých latinských písmenách - PACAP). Účinok posledného nezávisí od zvýšenia alebo zníženia koncentrácie solí v krvi Len v roku 1999 Nomura dokázal, že PACAP stimuluje transkripciu génu AVP v bunkách tých jadier hypotalamu, ktoré sú zodpovedné za regulácia metabolizmu voda-soľ a správanie pri pití. Naše experimenty ukázali, že keď sa PACAP podáva mláďatám potkanov, môže pôsobiť prostredníctvom sekrécie AVP v čase hypertermie (pozri obr. 2). Po použití vysokých (0,1 ug na potkana) a nízkych (0,01 ug na potkana) dávok PACAP sa zistili viacsmerné zmeny v experimentálnych febrilných záchvatoch u mláďat potkanov. Účinok závisí aj od veku potkana, teda od zrelosti hypotalamu.

AVP teda spája funkcie endogénneho antipyretika a induktora kŕčovej motorickej reakcie pri prudkom zvýšení telesnej teploty a jeden z regulátorov jeho sekrécie PACAP dokáže tieto procesy urýchliť. Zdá sa pravdepodobné, že AVP a PACAP priamo pôsobia na membrány nervových buniek prostredníctvom svojich receptorov (obr. 3). Ale nedajú sa vylúčiť ani iné spôsoby regulácie, napríklad cez uvoľňujúci faktor hypotalamu – kortikoliberín. Bunky syntetizujúce PACAR posielajú svoje axóny do tiel neurosekrečných buniek hypotalamu, ktoré syntetizujú kortikoliberín. Uvoľňovanie kortikoliberínu do krvi vyvoláva epileptické záchvaty.

Intracelulárna ochrana neurónov – proteíny tepelného šoku

V niektorých prípadoch geneticky podmienenej neuropatológie sú molekulárne udalosti sekundárne. Výnimkou nie sú ani febrilné kŕče. Výrazné prekročenie telesnej teploty vedie k expresii génov obrovského množstva proteínov, nazývaných „proteíny tepelného šoku“ (HSP). Transkripcia HSP začína niekoľko minút po zahriatí. Táto reakcia bola vždy považovaná za ochrannú pred smrteľným následkom v dôsledku tepelného šoku. Najnovšie potvrdenie tejto teórie pochádza z Cancer Institute v Kodani. V tkanivovej kultúre sa ukázalo, že silný tepelný stres spôsobuje apoptózu (z gréckeho apoptóza – padajúce listy alebo okvetné lístky z kvetu – geneticky

programovaná smrť jednej alebo viacerých buniek, pozri detaily), ale stredne silný stres (a hypertermia sa označuje ako stredne silný stres) v dôsledku zachovania schopnosti bunky syntetizovať HSP ich chráni pred apoptózou aj nekrózou. Táto vlastnosť umožní použiť HSP in vivo (na klinike) na ochranu srdca a mozgu pred ischémiou, pľúc pred sepsou, navyše ich možno využiť v protirakovinovej terapii. HSP možno použiť aj na urgentnú ochranu mozgu v prípade FS u detí.

Syntéza HSP je nešpecifická stresová reakcia. V bunkách a tkanivách tela sú HSP okrem hypertermie indukované mnohými faktormi, a to: ischémia, peroxidácia, pôsobenie cytokínov (cytokíny sú endogénne regulátory bielkovín podieľajúce sa na najúčinnejšom prejave imunitnej odpovede), svalový stres. glukózová deprivácia, znížené hladiny Ca2+ a pH. Holandskí fyziológovia v Nijmegene nedávno ukázali, že ochranné reakcie vo forme expresie HSP sú pozorované u pacientov s parkinsonizmom v neskorom štádiu ochorenia s rozvojom demencie a pri Alzheimerovej chorobe. Zistila sa priama korelácia medzi expresiou HSP a závažnosťou Alzheimerovej choroby, najmä v hipokampálnych léziách.

Gény HSP sú teda exprimované vo FS, ale takáto nešpecifická ochrana nie je vždy dostatočná na zachovanie inhibičných buniek, najmä v hipokampe. Preto hrozia dlhodobé následky v podobe meziiálnej sklerózy hipokampu, ktorá spôsobuje epilepsiu temporálneho laloku. Ak sa zároveň genetická predispozícia k epilepsii temporálneho laloka kombinuje s predispozíciou na FS, prognóza ochorenia je obzvlášť zložitá.

Pre ďalší osud dieťaťa je dôležitá otázka následkov FS v podobe rozvoja temporálnej epilepsie. Hlavná diskusia na klinike sa rozvinula na otázku, či bunky odumierajú v dôsledku FS, alebo odumierajú z iných dôvodov (napríklad v dôsledku porušenia ochrannej syntézy HSP, rozvoja apoptózy). Molekulárne biologické štúdie v laboratóriu C. Waterline v Los Angeles ukázali, že konvulzívne procesy vo vyvíjajúcom sa mozgu spomaľujú jeho vývoj, a najmä rast axónov, pretože spazmus narúša expresiu génu markerového kužeľa rastu axónov, GAP -43 bielkovín.

Temporálni chirurgovia pre epilepsiu temporálneho laloku poznamenávajú, že mnohí z ich pacientov mali epizódy FS v detstve. Ide však o spätný odhad. Najnovší výskum v Kanade ukázal, že pozitívna rodinná anamnéza a FS sú neoddeliteľnými faktormi pri vzniku epilepsie temporálneho laloku. Dá sa predpokladať, že čím dlhšie boli ataky FS, tým dlhšie generalizované kŕče pokrývali mozog dieťaťa a tým viac nervových buniek odumieralo. Bez ohľadu na to, aké malé percento takýchto detí (iba 1,5-4,6 % detí s FS následne dostane epilepsiu), budú odsúdené na utrpenie a liečbu do konca života kvôli odumieraniu hipokampálnych inhibičných buniek v dôsledku hypertermie.

Genetika draslíkových a sodíkových kanálov a epilepsia

Príčinou paroxyzmálnych stavov môžu byť zmeny v štruktúre a funkciách Na+-, Ca2+-, Cl-, K+-kanálov. Kanál je jedna proteínová molekula, vyznačuje sa prísnou selektivitou vzhľadom na typ iónu, cez ktorý má prejsť, má hradlové zariadenie, ktoré je riadené potenciálom na membráne (obr. 4, a). Výskyt a vedenie nervových impulzov závisí od stavu iónových kanálov. Za posledných desať rokov sa študovali dedičné choroby nervového systému, ktoré dostali nový názov - "channelopatia". Porušenia sú spojené s lokalizáciou génov v chromozómoch: 19q13.1 (Na+ kanál), 12p13, 20q13.3, 8q24 (K+ kanál), 7q (Cl kanál). Odhalenie molekulárnej štruktúry kanálov pomohlo pochopiť dedičnosť epilepsie.

Nervový impulz je dôsledkom pohybu Na + do bunky cez membránové kanály a K + z bunky. Pozitívne nabité ióny Na+ vstupujúce pozdĺž iónového gradientu vytvárajú membránový depolarizačný prúd, ktorý znižuje membránový potenciál na nulu a potom membránu nabíja na + 50 mV. Keďže stav týchto kanálov závisí od znaku náboja na membráne, pozitívny membránový potenciál podporuje inaktiváciu sodíkových kanálov a otvorenie draslíkových kanálov. Teraz ióny K+ opúšťajúce bunku vytvárajú prúd, ktorý dobíja membránu a obnovuje jej pokojový potenciál. Porušenie Na+ kanálov vedie k zmene bunkovej depolarizácie a porušenie K+ kanálov vedie k porušeniu polarizácie. Objav v roku 1980 D. Browna a P. Adamsa o nízkoprahových M-prúdoch prostredníctvom neinaktivujúcich KCNQ2/KCNQ3-draslíkových kanálov pomohol pochopiť povahu predispozície k epilepsii. M-prúdy menia excitabilitu bunky a zabraňujú vzniku epileptickej aktivity neurónu. Porušenie génov KCNQ2/KCNQ3-draslíkových kanálov vedie k ochoreniu „familiárne neonatálne kŕče“, ktoré sa u dieťaťa vyskytujú na 2. – 3. deň po narodení. Nedávno syntetizovaný liek retigabín pomáha pacientom s epilepsiou otvorením kanálov KCNQ2/KCNQ3 v neurónových membránach. Toto je príklad toho, ako základná štúdia kanálov pomáha syntetizovať nové lieky proti kanálopatiám.

Už sme spomenuli dva lokusy zodpovedné za FS. Nové štúdie ukázali účasť ďalšej oblasti 19q13.1 zodpovednej za syntézu podjednotky b1 Na+ kanála. Mutácie v tejto oblasti určujú výskyt febrilných kŕčov v kombinácii s generalizovanou epilepsiou. Na+ kanál pozostáva z jednej a- (tvoriacej pór) a dvoch b-podjednotiek, pričom druhá z nich moduluje proces inaktivácie kanála, to znamená činnosť a-podjednotky (pozri obr. 4a). Účinok a-podjednotky na portálový systém závisí od štruktúry extracelulárnej domény b1-podjednotky. Gén SCN1B zodpovedný za podjednotku b1 bol na výskum vhodne vybraný, pretože účinkom hlavných antikonvulzív fenytoínu a karbamazepínu je inaktivácia sodíkových kanálov. Navyše už bolo známe, že mutácie tohto génu vo svalovej bunke vedú k paroxyzmálnym excitáciám (myotónia, periodická paralýza) a v srdcových bunkách k predĺženiu QT intervalu na EKG. Práve v oblasti disulfidového mostíka dochádza k mutácii vedúcej k jeho deštrukcii a zmenám v štruktúre extracelulárnej domény b1 (obr. 4b). Prenos génu do oocytu Xenopus laevis a indukcia syntézy defektného kanálika umožnili elektrofyziologicky študovať mutantný kanál a dokázať, že je inaktivovaný pomalšie (pozri obr. 4b). Je veľmi dôležité, aby u takýchto pacientov nedošlo k žiadnym zmenám v bunkách srdcového svalu a kostrových svalov a mutácia bola pozorovaná len pre neuronálnu izoformu Na+ kanálov. Táto mutácia bola identifikovaná ako výsledok výskumu austrálskych genetikov. Študovalo sa šesť generácií rodín (378 osôb), ktoré žili najmä v Tasmánii a mali rodinnú anamnézu FS v kombinácii s generalizovanou epilepsiou. Tieto práce otvorili novú cestu pre štúdium idiopatických foriem epilepsie, ktoré môžu byť výsledkom zatiaľ neznámych foriem kanálopatií.

Nemenej dôležité sú poruchy syntézy receptorových proteínov pre mediátory. Autozomálne dominantná dedičnosť nočnej frontálnej epilepsie je spojená s chromozómom 20 (lokalizácia génu v q13.2 - q13.3) a prejav tejto formy epilepsie je spojený s mutáciou S248F genetického kódu podjednotky a4 H. -cholinergný receptor. „Stena“ kanálového proteínu, jeho transmembránový 2. segment, v ktorom je aminokyselina serín nahradená fenylalanínom, prechádza zmenou. Zistili sa aj poruchy v regulácii expresie génu b-podjednotky NMDA receptorového proteínu na excitačný mediátor glutamát, ktorého uvoľnenie mozgovými bunkami iniciuje epileptický záchvat. Ak je počas úpravy mRNA glutamín v membránovej doméne nahradený arginínom, výsledné porušenie alternatívneho zostrihu (podrobnejšie pozri) je už dostatočné na výrazné zvýšenie excitability hipokampálnych neurónov.

Dedičnosť "epilepsie s horúcou vodou"

Na jednej z posterových prezentácií indických neurológov na epileptickom kongrese v Osle v roku 1993 sme zrazu videli niečo, čo pripomínalo stredovekú čínsku popravu: na hlavu imobilného potkana kvapkala horúca voda, až kým nenastal silný epileptický záchvat. Nezaujatá štúdia tejto správy ukázala, že muky vyvolané potkanom sú spôsobené túžbou pochopiť vážnu chorobu, ktorá v zaľudnenej Indii pokrýva takmer 7 % všetkých pacientov s epilepsiou a predstavuje 60 prípadov na 100 tisíc chorôb. Tento jav je blízky hypertermicky vyvolaným kŕčom diskutovaným vyššie.

Prípad objavenia sa epileptického záchvatu pri umývaní hlavy horúcou vodou bol prvýkrát popísaný na Novom Zélande v roku 1945. Chorý človek pri umývaní hlavy (a v tradíciách hinduistov sa tento postup opakuje každých 3-15 dní ) s horúcou vodou s teplotou 45-50 °C, zažíva auru, halucinácie končiace čiastočnými alebo generalizovanými kŕčmi so stratou vedomia (muži sú 2-2,5 krát častejšie ako ženy). Najbližšie je možné zmerať teplotu mozgu vložením špeciálneho elektrotermometra do zvukovodu blízko ušného bubienka. Ukázalo sa, že u pacientov teplota mozgu na začiatku umývania hlavy stúpa veľmi rýchlo (každé 2 minúty o 2-3 °C) a veľmi pomaly

po ukončení umývania klesá. Ich mozog sa pomaly (10-12 min) „ochladzuje“, zatiaľ čo u zdravých dobrovoľníkov zúčastňujúcich sa takýchto experimentov sa mozog „ochladzuje“ takmer okamžite po prerušení kúpania. Prirodzene vyvstala otázka: aké odchýlky v termoregulácii sú príčinou ochorenia a sú dané geneticky? Skutočnú príčinu odhalili štúdie dvojčiat a údaje z rodinnej analýzy. Ukázalo sa, že v Indii sa v ďalších generáciách opakuje až 23 % všetkých prípadov „epilepsie s horúcou vodou“.

PS, ako sme už povedali, sú výsledkom autozomálnej dominantnej dedičnosti v jednom lokuse chromozómu - 8q13-21. Pri „epilepsii s horúcou vodou“ zmeny v jednom ložisku nepostačujú na vysvetlenie celého komplexu ochorenia. Výskyt chorého fenotypu (obe pohlavia) môže byť spojený s autozomálnou recesívnou mutáciou vedúcou k tomuto ochoreniu. Sledovanie piatich generácií niekoľkých rodín v Indii ukázalo, že choroba sa vyskytuje u detí blízkych príbuzných rodičov, napríklad v manželstve medzi synovcami. V južnej Indii sa zachovali tradície takýchto úzko súvisiacich manželstiev, čo zjavne môže vysvetliť vysoké percento pacientov v porovnaní s inými štátmi.

Záver

Neurogenetický prístup umožnil konečne stanoviť genetickú predispozíciu na febrilné kŕče. Preto nie každé dieťa, ktoré je dlhodobo pri veľmi vysokej teplote (40-41 °C), má motorické kŕče. Hlavný PS gén je spojený s membránovými mechanizmami excitability neurónov, s riadením syntézy proteínového kanála, cez ktorý prechádzajú ióny Na+. Vytvára sa depolarizačná excitácia neurónu. Nie je prekvapením, že „gény“ týchto porúch súvisiacich s FS sú trochu „odlišné“ od špecifických génov zodpovedných za iné formy epilepsie. Vonkajšou príčinou FS je prehriatie, ku ktorému dochádza buď vplyvom endogénnych pyretík (napríklad pri infekčnom ochorení), alebo vlastne vplyvom zvýšenia teploty prostredia. V reakcii na hypertermiu sa ako prvá zapína fyziologická obrana – funkčný systém udržiavania teploty v optimálnom rozsahu. Je zameraný na zníženie telesnej teploty. Do vegetatívnych centier idú nervové signály – príkazy zamerané na uvoľnenie tepla a zníženie tvorby tepla. Bunky hypotalamu, ktoré majú schopnosť merať teplotu krvi, samy sledujú výsledky týchto príkazov prostredníctvom mechanizmov spätnej väzby. Keďže sú neurosekrečné a vylučujú liberíny a statíny, môžu súčasne spúšťať komplexné biochemické zmeny reguláciou sekrécie hormónov hypofýzy. Endokrinné mechanizmy a behaviorálne obranné reakcie sú takmer súčasne spojené s autonómnou reguláciou. Uvoľňovanie synaptického AVP ako antipyretickej látky vedie k zvýšeniu konvulzívnej odpovede. Sekréciu AVP zase zvyšuje neuropeptid PACAP, ktorý aktivuje energiu buniek hypofýzy. Bohužiaľ, tento obranný pokus o zníženie telesnej teploty skončí provokáciou záchvatov. Genetická predispozícia, nízky konvulzívny prah vedú k nezvratnému vývoju udalostí. Existuje paroxyzmálna patologická konvulzívna aktivita neurónov, najprv v hipokampe, amygdale, asociatívnych úsekoch kôry a potom v motorickej kôre. Pri všetkých typoch záchvatov je hlavnou príčinou porušenie pomeru uvoľňovania excitačných (glutamátových) a inhibičných (GABA) mediátorov. Toto porušenie je spúšťacím mechanizmom. Neobmedzená excitácia v nervových sieťach pokrýva oblasti mozgu zodpovedné za tonus a pohyb a vedie ku kŕčom. Predtým dochádza k strate vedomia, pretože patologická excitácia pokrýva štruktúry mozgového kmeňa a talamu. Mozog má samozrejme aj iné obranné mechanizmy, ako je kompenzačná expresia skorých onkogénov (c-fos, c-jun), akumulácia cAMP, sekrécia tyreoliberínu a predĺžené uvoľňovanie inhibičného mediátora. Otázka, prečo sú tieto mechanizmy neúčinné v prípade genetickej predispozície k FS, si však vyžaduje ďalšie štúdium.

Je známe, že proteíny podliehajú hydrolýze pod vplyvom endo- a exopeptidáz vytvorených v žalúdku, pankrease a črevách. Endopeptidázy (pepsín, trypsín a chymotrypsín) spôsobujú štiepenie proteínu v jeho strednej časti na albumózu a peptóny. Exopeptidázy (karbopeptidáza, aminopeptidáza a dipeptidáza), ktoré sa tvoria v pankrease a tenkom čreve, zabezpečujú štiepenie koncových úsekov molekúl bielkovín a produktov ich rozpadu na aminokyseliny, ktorých absorpcia prebieha v tenkom čreve za účasti tzv. ATP.

Porušenie hydrolýzy bielkovín môže byť spôsobené mnohými dôvodmi: zápal, nádory žalúdka, čriev, pankreasu; resekcia žalúdka a čriev; všeobecné procesy, ako je horúčka, prehriatie, hypotermia; so zvýšenou peristaltikou v dôsledku porúch neuroendokrinnej regulácie. Všetky vyššie uvedené príčiny vedú k deficitu hydrolytických enzýmov alebo zrýchleniu peristaltiky, kedy peptidázy nestihnú zabezpečiť rozklad bielkovín.

Neštiepené bielkoviny sa dostávajú do hrubého čreva, kde pod vplyvom mikroflóry začínajú hnilobné procesy vedúce k tvorbe aktívnych amínov (kadaverín, tyramín, putrescín, histamín) a aromatických zlúčenín ako indol, skatol, fenol, krezol. Tieto toxické látky sa neutralizujú v pečeni spojením s kyselinou sírovou. V podmienkach prudkého nárastu procesov rozkladu je možná intoxikácia tela.

Poruchy vstrebávania sú spôsobené nielen poruchami štiepenia, ale aj nedostatkom ATP spojeným s inhibíciou konjugácie dýchania a oxidatívnej fosforylácie a blokádou tohto procesu v stene tenkého čreva pri hypoxii, otravách floridzínom, monojódacetátom.

Porušenie štiepenia a absorpcie bielkovín, ako aj nedostatočný príjem bielkovín v tele vedie k hladovaniu bielkovín, poruche syntézy bielkovín, anémii, hypoproteinémii, sklonu k opuchom a nedostatočnej imunite. V dôsledku aktivácie kôry hypotalamus-hypofýza-nadobličky a systému hypotalamus-hypofýza-štítna žľaza sa zvyšuje tvorba glukokortikoidov a tyroxínu, ktoré stimulujú tkanivové proteázy a rozklad bielkovín vo svaloch, gastrointestinálnom trakte a lymfoidnom systéme. Aminokyseliny môžu v tomto prípade slúžiť ako energetický substrát a navyše sa z tela intenzívne vylučujú, čím zabezpečujú tvorbu negatívnej dusíkovej bilancie. Mobilizácia proteínov je jednou z príčin dystrofie, vrátane svalov, lymfatických uzlín a gastrointestinálneho traktu, čo zhoršuje rozklad a absorpciu proteínov.

Pri absorpcii neštiepeného proteínu je možná alergizácia tela. Umelé kŕmenie detí teda často vedie k alergizácii organizmu na bielkovinu kravského mlieka a iné bielkovinové produkty. Príčiny, mechanizmy a dôsledky porúch rozkladu a absorpcie proteínov sú uvedené v schéme 8.

Schéma 8. Porušenie hydrolýzy a absorpcie proteínov
	Poruchy hydrolýzy	Malabsorpcia
Dôvody	Zápaly, nádory, resekcie žalúdka a čriev, zvýšená peristaltika (nervové vplyvy, znížená kyslosť žalúdka, konzumácia nekvalitnej stravy)
Mechanizmy	Nedostatok endopeptidáz (pepsín, trypsín, chymotrypsín) a exopeptidáz (karbo-, amino- a dipeptidázy)	Nedostatok ATP (absorpcia aminokyselín je aktívny proces a vyskytuje sa za účasti ATP)
Účinky	Hladovanie bielkovín -> hypoproteinémia edém, anémia; narušená imunita -> náchylnosť k infekčným procesom; hnačka, narušenie transportu hormónov. Aktivácia proteínového katabolizmu -\u003e atrofia svalov, lymfatických uzlín, gastrointestinálneho traktu, po ktorej nasleduje zhoršenie porušení procesov hydrolýzy a absorpcie nielen bielkovín, vitamínov, ale aj iných látok; negatívna dusíková bilancia. Absorpcia neštiepenej bielkoviny -> alergizácia organizmu. Keď sa neštiepené proteíny dostanú do hrubého čreva, procesy bakteriálneho štiepenia (rozpadu) sa zvyšujú s tvorbou amínov (histamín, tyramín, kadaverín, putrescín) a aromatických toxických zlúčenín (indol, fenol, krezol, skatol).

Tento typ patologických procesov zahŕňa nedostatočnú syntézu, zvýšený rozklad bielkovín a poruchy premeny aminokyselín v tele.

• Porušenie syntézy bielkovín.

  Biosyntéza proteínov prebieha na ribozómoch. Za účasti transferovej RNA a ATP sa na ribozómoch vytvorí primárny polypeptid, v ktorom je sekvencia inklúzií aminokyselín určená DNA. V pečeni prebieha syntéza albumínov, fibrinogénu, protrombínu, alfa a beta globulínov; gamaglobulíny sú produkované v bunkách retikuloendotelového systému. Poruchy syntézy bielkovín sa pozorujú pri hladovaní bielkovín (následkom hladovania alebo zhoršeného štiepenia a vstrebávania), pri poškodení pečene (poruchy krvného obehu, hypoxia, cirhóza, toxicko-infekčné lézie, nedostatok anabolických hormónov). Dôležitým dôvodom je dedičné poškodenie B-systému imunity, pri ktorom je blokovaná tvorba gamaglobulínov u chlapcov (hereditárna agamaglobulinémia).

  Nedostatok syntézy bielkovín vedie k hypoproteinémii, poruche imunity, dystrofickým procesom v bunkách, prípadne spomaleniu zrážania krvi v dôsledku poklesu fibrinogénu a protrombínu.

  Zvýšenie syntézy bielkovín je dôsledkom nadmernej produkcie inzulínu, androgénov, somatotropínu. Takže s nádorom hypofýzy zahŕňajúcim eozinofilné bunky sa tvorí nadbytok somatotropínu, čo vedie k aktivácii syntézy proteínov a zvýšeným rastovým procesom. Ak dôjde k nadmernej tvorbe somatotropínu v organizme s neúplným rastom, potom sa zvýši rast tela a orgánov, čo sa prejavuje vo forme gigantizmu a makrozómie. Ak u dospelých dôjde k zvýšeniu sekrécie somatotropínu, potom zvýšenie syntézy bielkovín vedie k rastu vyčnievajúcich častí tela (ruky, nohy, nos, uši, nadočnicové oblúky, dolná čeľusť atď.). Tento jav sa nazýva akromegália (z gréckeho acros - hrot, megalos - veľký). S nádorom retikulárnej zóny kôry nadobličiek, vrodeným defektom tvorby hydrokortizónu, ako aj nádorom semenníkov sa zvyšuje tvorba androgénov a aktivuje sa syntéza bielkovín, čo sa prejavuje nárastom svalov. objem a skorá tvorba sekundárnych sexuálnych charakteristík. Zvýšenie syntézy bielkovín je príčinou pozitívnej dusíkovej bilancie.

  K zvýšeniu syntézy imunoglobulínov dochádza pri alergických a autoalergických procesoch.

  V niektorých prípadoch je možná perverzia syntézy bielkovín a tvorba bielkovín, ktoré sa normálne nenachádzajú v krvi. Tento jav sa nazýva paraproteinémia. Paraproteinémia sa pozoruje pri mnohopočetnom myelóme, Waldenströmovej chorobe, niektorých gamapatiách.

  Pri reumatizme, ťažkých zápalových procesoch, infarkte myokardu, hepatitíde sa syntetizuje nový, takzvaný C-reaktívny proteín. Nie je to imunoglobulín, hoci jeho vzhľad je spôsobený reakciou tela na produkty poškodenia buniek.

• Zvýšené odbúravanie bielkovín.

  Pri hladovaní bielkovín dochádza k izolovanému zvýšeniu tvorby tyroxínu a glukokortikoidov (hypertyreóza, Itsenko-Cushingov syndróm a choroba), katepsínov v tkanivách a rozkladu bielkovín, predovšetkým v bunkách priečne pruhovaných svalov, lymfatických uzlinách a gastrointestinálnom trakte. Výsledné aminokyseliny sa v nadbytku vylučujú močom, čo prispieva k vytvoreniu negatívnej dusíkovej bilancie. Nadmerná tvorba tyroxínu a glukokortikoidov sa prejavuje aj poruchou imunity a zvýšenou náchylnosťou k infekčným procesom, dystrofiou rôznych orgánov (priečne pruhované svaly, srdce, lymfatické uzliny, gastrointestinálny trakt).

  Pozorovania ukazujú, že za tri týždne v tele dospelého človeka sa bielkoviny obnovia z polovice použitím aminokyselín z potravy a v dôsledku rozkladu a resyntézy. Podľa McMurraya (1980) sa pri dusíkovej bilancii denne syntetizuje 500 g bielkovín, teda 5-krát viac, ako sa dodáva v potrave. Dá sa to dosiahnuť opätovným použitím aminokyselín, vrátane tých, ktoré vznikajú pri rozklade bielkovín v tele.

  Procesy zosilnenia syntézy a rozkladu bielkovín a ich dôsledky v tele sú uvedené v schémach 9 a 10.

  Schéma 10. Porušenie dusíkovej bilancie
  	pozitívna dusíková bilancia	Negatívna dusíková bilancia
  Dôvody	Zvýšenie syntézy a v dôsledku toho zníženie vylučovania dusíka z tela (nádory hypofýzy, retikulárna zóna kôry nadobličiek).	Prevaha rozkladu bielkovín v tele a v dôsledku toho uvoľňovanie dusíka vo väčšom množstve v porovnaní s príjmom.
  Mechanizmy	Zvýšená produkcia a sekrécia hormónov, ktoré zabezpečujú syntézu bielkovín (inzulín, somatotropín, androgénne hormóny).	Zvýšenie produkcie hormónov, ktoré stimulujú katabolizmus bielkovín aktiváciou tkanivových kateínov (tyroxín, glukokortikoidy).
  Účinky	Zrýchlenie rastových procesov, predčasná puberta.	Dystrofia, vrátane gastrointestinálneho traktu, narušená imunita.

• Porušenie transformácie aminokyselín.

  Počas medziproduktovej výmeny aminokyseliny podliehajú transaminácii, deaminácii, dekarboxylácii. Transaminácia je zameraná na tvorbu nových aminokyselín prenosom aminoskupiny na ketokyselinu. Akceptorom aminoskupín väčšiny aminokyselín je kyselina alfa-ketoglutarová, ktorá sa premieňa na kyselinu glutámovú. Ten môže opäť darovať aminoskupinu. Tento proces riadia transaminázy, ktorých koenzýmom je pyridoxalfosfát, derivát vitamínu B 6 (pyridoxín). Transaminázy sa nachádzajú v cytoplazme a mitochondriách. Donorom aminoskupín je kyselina glutámová, ktorá sa nachádza v cytoplazme. Z cytoplazmy sa kyselina glutámová dostáva do mitochondrií.

  Inhibícia transaminačných reakcií sa vyskytuje pri hypoxii, nedostatku vitamínu B6, vrátane potlačenia črevnej mikroflóry, ktorá čiastočne syntetizuje vitamín B6, so sulfónamidmi, ftivazidom, ako aj s toxicko-infekčnými léziami pečene.

  Pri ťažkom poškodení buniek s nekrózou (srdcový záchvat, hepatitída, pankreatitída) sa transaminázy z cytoplazmy dostávajú do krvi vo veľkých množstvách. Takže pri akútnej hepatitíde sa podľa McMurraya (1980) aktivita glutamát-allanín transferázy v krvnom sére zvyšuje 100-krát.

  Hlavným procesom vedúcim k deštrukcii aminokyselín (ich degradácii) je neaminácia, pri ktorej sa vplyvom enzýmov aminooxidázy tvorí amoniak a ketokyselina, ktoré v cykle trikarboxylových kyselín prechádzajú ďalšou premenou na CO 2 resp. H 2 0. Hypoxia, hypovitaminóza C, PP, B 2, B 6 blokujú rozklad aminokyselín pozdĺž tejto dráhy, čo prispieva k ich zvýšeniu v krvi (aminoacidémia) a vylučovaniu močom (aminoacidúria). Zvyčajne, keď je deaminácia zablokovaná, časť aminokyselín podlieha dekarboxylácii za vzniku množstva biologicky aktívnych amínov - histamín, serotonín, kyselina gama-aminomaslová, tyramín, DOPA atď. Dekarboxylácia je inhibovaná pri hypertyreóze a nadbytku glukokortikoidov.

V dôsledku deaminácie aminokyselín sa tvorí amoniak, ktorý má výrazný cytotoxický účinok, najmä na bunky nervového systému. V tele sa vytvorilo množstvo kompenzačných procesov, ktoré zabezpečujú viazanie amoniaku. V pečeni sa močovina syntetizuje z amoniaku, čo je relatívne neškodný produkt. V cytoplazme buniek sa amoniak viaže s kyselinou glutámovou za vzniku glutamínu. Tento proces sa nazýva amidácia. V obličkách sa amoniak spája s vodíkovým iónom a vylučuje sa vo forme amónnych solí močom. Tento proces, nazývaný amoniogenéza, je tiež dôležitým fyziologickým mechanizmom zameraným na udržiavanie acidobázickej rovnováhy.

V dôsledku deaminácie a syntetických procesov v pečeni sa teda vytvárajú také konečné produkty metabolizmu dusíka, ako je amoniak a močovina. Pri premene v cykle trikarboxylových kyselín vznikajú produkty intermediárneho metabolizmu bielkovín - acetylkoenzým-A, alfa-ketoglutarát, sukcinylkoenzým-A, fumarát a oxalacetát - ATP, voda a CO2.

Konečné produkty metabolizmu dusíka sa vylučujú z tela rôznymi spôsobmi: močovina a amoniak - hlavne močom; voda s močom, cez pľúca a potenie; CO 2 - hlavne cez pľúca a vo forme solí močom a potom. Tieto neproteínové látky obsahujúce dusík tvoria zvyškový dusík. Normálne je jeho obsah v krvi 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

Hlavným fenoménom porušovania tvorby a vylučovania konečných produktov metabolizmu bielkovín je zvýšenie neproteínového dusíka v krvi (hyperazotemia). Podľa pôvodu sa hyperazotémia delí na produkčnú (hepatálnu) a retenciu (renálna).

Produkčná hyperazotémia je spôsobená poškodením pečene (zápal, intoxikácia, cirhóza, poruchy krvného obehu), hypoproteinémia. V tomto prípade je syntéza močoviny narušená a amoniak sa hromadí v tele, čo poskytuje cytotoxický účinok.

Retenčná hyperazotémia vzniká pri poškodení obličiek (zápal, obehové poruchy, hypoxia), poruche odtoku moču. To vedie k retencii a zvýšeniu zvyškového dusíka v krvi. Tento proces je kombinovaný s aktiváciou alternatívnych ciest pre vylučovanie dusíkatých produktov (cez kožu, gastrointestinálny trakt, pľúca). Pri retenčnej hyperazotémii dochádza k zvýšeniu zvyškového dusíka najmä v dôsledku akumulácie močoviny.

Poruchy tvorby močoviny a vylučovania dusíkatých produktov sú sprevádzané poruchami vodnej a elektrolytovej rovnováhy, dysfunkciou orgánov a systémov tela, najmä nervového systému. Možno vývoj hepatálnej alebo uremickej kómy.

Príčiny hyperazotémie, mechanizmy a zmeny v organizme sú uvedené v schéme 11.

Schéma 11. Porušenie tvorby a vylučovania konečných produktov metabolizmu bielkovín
HYPERAZOTÉMIA
	Pečeňový (produktívny)	Renálna (retencia)
Dôvody	Poškodenie pečene (intoxikácia, cirhóza, poruchy krvného obehu), hladovanie bielkovín	Porušenie tvorby močoviny v pečeni
Mechanizmy	Zápaly obličiek, poruchy krvného obehu, poruchy odtoku moču	Nedostatočné vylučovanie dusíkatých produktov močom
Zmeny v tele	Účinky- Dysfunkcia orgánov a systémov, najmä nervového systému. Možno vývoj hepatálnej alebo uremickej kómy. Kompenzačné mechanizmy- Amidácia v bunkách, amoniogenéza v obličkách, vylučovanie dusíkatých produktov alternatívnymi cestami (cez kožu, sliznice, gastrointestinálny trakt)

Zdroj: Ovsyannikov V.G. Patologická fyziológia, typické patologické procesy. Návod. Ed. Rostovská univerzita, 1987. - 192 s.