Celá pravda o aspiríne: od vŕbovej kôry po Nobelovu cenu po heroín. Ako vznikol aspirín?
Aspirín je hovorový názov pre kyselinu acetylsalicylovú. Dnes je tento liek zaradený do zoznamu základných liekov Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) a do zoznamu životne dôležitých a základných liekov v Rusku.
Ale v predaspirínovej ére sa väčšina chorôb nedala vyliečiť a často sa označovali jedným slovom – „horúčka“, a len nie vždy účinné a ďaleko od rýchlo pôsobiacich bylinných odvarov a drahých opiátov mohli zmierniť utrpenie a uľaviť od bolesti.
kôra vŕby
Až koncom 18. storočia bol objavený salicín – prvok zodpovedný za terapeutický účinok odvaru z vŕbovej kôry, ktorý mal silný antipyretický účinok. Ale aj salicín bol drahý kvôli zložitosti výroby a kyselina salicylová pôsobila horšie a mala silný vedľajší účinok – ničila pacientovi gastrointestinálny trakt.
Vedci tak stáli pred úlohou vytvoriť univerzálny liek na horúčku a bolesť, ktorého cena by bola pre mnohých dostupná.Kyselina acetylsalicylová bola prvýkrát syntetizovaná francúzskym vedcom Charles Frederic Gerard v roku 1853 slúžila ako základ tá istá kôra vŕby. Ale kyselina acetylsalicylová vo forme vhodnej na lekárske použitie bola vytvorená v laboratóriách spoločnosti Bayer. 10. augusta 1897 nemecký chemik Felix Hoffmann povedal svojim kolegom Arthur Eichengrün, lekár Carl Duisberg a profesor Heinrich Dreser, ktorý viedol výskumné oddelenie spoločnosti – že sa mu podarilo zohnať kyselinu acetylsalicylovú.
Klinické skúšky trvali rok a pol. V skutočnosti sa aspirín stal 6. marca 1899 oficiálnou obchodnou značkou spoločnosti Bayer.
Chemické zlúčeniny podľa vtedajších zákonov Nemeckej ríše nepodliehali patentovaniu, bolo však možné zaregistrovať si jedinečnú ochrannú známku. Preto na pomenovanie nového lieku vzniklo slovo „aspirín“. "A" bolo prevzaté z "acetyl", "spir" - z latinského názvu byliny lúčna - spirea, bohatá na salicín, "in" - ako typická koncovka slova pre drogu.
Najprv sa aspirín predával ako prášok a od roku 1904 - už vo forme tabliet a od roku 1915 - bez lekárskeho predpisu. Aspirín, ktorý je lacný, účinný a relatívne neškodný, sa rýchlo stal najobľúbenejším liekom proti bolesti.
Príbehy a osud
Až do 30. rokov 20. storočia sa verilo, že veľký liek bol ovocím kolektívnej práce „špecialistov Bayer“. Ale je historickou spravodlivosťou, že objav Felixa Hoffmanna bol založený na práci predchodcu vedcov - Francúza Charles Gerhardt a Angličan Alder Wright. Po triumfálnom objave aspirínu pracoval Hoffman celý život pre Bayer. Smutnejší bol osud jeho šéfa Heinricha Dresera.
Pri práci na procese premeny kyseliny salicylovej na kyselinu acetylsalicylovú vykonáva Hoffmann experimenty s acyláciou morfínu, ktorej výsledkom je droga heroín. Mal sa používať ako silný prostriedok proti bolesti, ale vedľajšie účinky užívania heroínu boli okamžite zjavné. Napriek tomu sa stal prvým oficiálnym závislým na heroíne Heinrich Dreser, popularizátorom novej drogy a jej prvou obeťou: v roku 1924 zomrel na zástavu srdca.Arthur Eichengrün skončil v roku 1944 v koncentračnom tábore a o 5 rokov neskôr, pred svojou smrťou, publikoval článok venovaný 50. výročiu aspirínu, v ktorom si pripísal vynález aspirínu. Debata o tom, kto presne bol skutočným vynálezcom aspirínu, po zverejnení tohto článku dlho neutíchla.
Od tepla a bolesti, pre srdce aj pre deti
Spočiatku bol známy len antipyretický účinok aspirínu, neskôr boli zistené jeho analgetické a protizápalové vlastnosti. Po druhej svetovej vojne kalifornský lekár Lawrence Craven experimentálne zistil, že aspirín výrazne znižuje riziko srdcových chorôb. Dnes sa väčšina aspirínu používa na tento účel - na prevenciu kardiovaskulárnych ochorení.
V roku 1952 sa objavila šetriaca koncentrácia detského aspirínu a v roku 1969 boli tablety aspirínu zahrnuté do lekárničiek astronautov Apollo.Výskumná aktivita okolo vlastností aspirínu doteraz neutíchla. Takže podľa výskumu profesora Petra Rothwella z Oxfordskej univerzity pravidelný príjem kyseliny acetylsalicylovej znižuje 20-ročné riziko vzniku rakoviny prostaty o 10 %, rakoviny pľúc o 30 %, rakoviny čriev o 40 %, rakoviny pažeráka a hrdla. o 60%..
Podľa vedcov z University of Alabama (USA) a University of Ottawa (Kanada) aspirín tiež znižuje riziko vzniku rakoviny pečene. Tí jedinci, ktorí užívali aspirín 10 rokov, mali menšiu pravdepodobnosť trpieť hepatocelulárnym karcinómom a o 45 % menšiu pravdepodobnosť úmrtia na chronické ochorenie pečene.
Vedci z University of Western Australia v Perthe tvrdia, že aspirín pomáha starším ľuďom bojovať s depresiou. A holandskí odborníci z Inštitútu neurovied a Academic Medical Center zistili, že denné užívanie aspirínu na prevenciu srdcových chorôb je pre starších ľudí spojené so stratou zraku. Riziko sa zvyšuje 2-krát v porovnaní s tými, ktorí neužívajú aspirín. Ale prínos aspirínu v prevencii srdcových chorôb sa považuje za významnejší ako poškodenie, ktoré spôsobuje očiam.
Inštrukcie na používanie
Doteraz sa aspirín používa ako antipyretikum a analgetikum, ako prostriedok na prevenciu srdcového infarktu a trombózy, pri komplexnej liečbe niektorých chorôb, napríklad v gynekológii. Aspirín je široko používaný ako liek na príznaky kocoviny.
Bezpečná denná dávka aspirínu: 4 g denne. Liek môžete užiť až po jedle a zapiť dostatočným množstvom vody.
Ale aspirín by sa nikdy nemal užívať nekontrolovane a bez lekárskeho predpisu. Predávkovanie vedie k závažným patologickým stavom obličiek, mozgu, pľúc a pečene, prvými príznakmi predávkovania sú potenie, tinitus a strata sluchu, opuchy, kožné a iné alergické reakcie. Denný príjem aspirínu môže spôsobiť gastrointestinálne alebo dokonca krvácanie do mozgu.
aspirín(kyselina acetylsalicylová) je salicylátový prípravok, ktorý sa často používa ako analgetikum na zmiernenie menšej bolesti a nepohodlia, ako antipyretikum na zníženie horúčky a ako protizápalové liečivo. Aspirín má tiež protidoštičkový účinok tým, že inhibuje produkciu tromboxánu, ktorý za normálnych okolností viaže molekuly krvných doštičiek k sebe, aby napravil poškodené steny krvných ciev. Keďže náplasť krvných doštičiek sa môže príliš zväčšiť a tiež blokovať prietok krvi, lokálne aj po prúde, aspirín sa tiež dlhodobo používa v nízkych dávkach na prevenciu srdcového infarktu, mŕtvice a krvných zrazenín u ľudí v skupine. vysoké riziko krvi zrazeniny. Okrem toho sa zistilo, že nízke dávky aspirínu je možné podávať ihneď po srdcovom infarkte, aby sa znížilo riziko smrti srdcového tkaniva alebo opakovaného infarktu myokardu. Okrem toho môže byť účinný pri prevencii niektorých typov rakoviny, najmä rakoviny konečníka.
... používa sa ako nenávyková alternatíva drog. Medzi najznámejších členov tejto triedy liekov patria ibuprofén a naproxén, ktoré sú vo väčšine krajín dostupné bez lekárskeho predpisu. Paracetamol (acetaminofén) sa vo všeobecnosti nepovažuje za NSAID, pretože...Hlavnými vedľajšími účinkami aspirínu sú gastrointestinálne vredy, žalúdočné krvácanie a tinitus, najmä pri vysokých dávkach. U detí a dospievajúcich sa neodporúča pri príznakoch podobných chrípke alebo vírusových ochoreniach z dôvodu hrozby Reyovho syndrómu.
Aspirín je súčasťou skupiny liekov nazývaných nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ale od väčšiny ostatných NSAID sa líši v mechanizme účinku. Hoci sa tento a iné lieky s podobnou štruktúrou nazývajú salicyláty, majú podobné účinky ako iné NSAID (antipyretické, protizápalové, analgetické) a inhibujú rovnaký enzým cyklooxygenázu (COX), aspirín (okrem iných salicylátov) to robí nezvratným spôsobom. a na rozdiel od iných ovplyvňuje viac variant COX-1 ako variant COX-2 enzýmu.
Účinnú látku aspirín prvýkrát objavil z vŕbovej kôry v roku 1763 Edward Stone z Wadham College Oxfordskej univerzity. Objavil kyselinu salicylovú, aktívny metabolit aspirínu. Aspirín bol prvýkrát syntetizovaný v roku 1897 chemikom Felixom Hoffmannom v nemeckej spoločnosti Bayer. Aspirín je jedným z najpoužívanejších liekov na svete, pričom sa ho ročne spotrebuje odhadom 40 000 ton. V krajinách, kde je aspirín registrovanou ochrannou známkou spoločnosti Bayer, je všeobecným pojmom kyselina acetylsalicylová (ASA). Nachádza sa na zozname esenciálnych liekov WHO, v zozname najdôležitejších liekov potrebných v systéme základnej zdravotnej starostlivosti.
Zdá sa, že aspirín poskytuje malý úžitok ľuďom so zníženým rizikom srdcového infarktu alebo mozgovej príhody, ako sú ľudia bez anamnézy alebo preexistujúcich ochorení. Hovorí sa tomu primárna prevencia. Niektoré štúdie to odporúčajú od prípadu k prípadu, zatiaľ čo iné naznačujú, že riziká iných udalostí, ako je gastrointestinálne krvácanie, boli dostatočne významné na to, aby prevážili akékoľvek potenciálne prínosy, a odporúčajú nepoužívať aspirín úplne na primárnu prevenciu.
Použitie činidla na profylaxiu je komplikované fenoménom rezistencie na aspirín. U pacientov s rezistenciou je účinnosť lieku znížená, čo môže viesť k zvýšenému riziku mŕtvice. Niektorí autori navrhli skúšobné režimy na identifikáciu pacientov, ktorí sú rezistentní na aspirín alebo iné antitrombotiká (napr. klopidogrel).
Aspirín bol tiež navrhnutý ako zložka polypreparátu na prevenciu chorôb kardiovaskulárneho systému.
Pooperačné obdobie
Americká agentúra pre zdravotnícky výskum a usmernenia kvality odporúča, aby sa aspirín po perkutánnych koronárnych intervenciách (PCI), ako je umiestnenie stentu do koronárnej artérie, užíval neobmedzene. Často sa používa v kombinácii s inhibítorom receptora ADP, ako je klopidogrel, prasugrel alebo tikagrelor na prevenciu krvných zrazenín. Toto sa nazýva duálna protidoštičková terapia (DAPT). Smernice USA a Európskej únie sú trochu v rozpore s načasovaním a indikáciami pre pokračovanie tejto kombinovanej liečby po operácii. Americké smernice odporúčajú DAPT aspoň 12 mesiacov po zavedení stentu uvoľňujúceho liečivo, zatiaľ čo usmernenia EÚ odporúčajú 6-12 mesiacov. Súhlasia však s tým, že po ukončení DAPT je možné pokračovať v liečbe aspirínom neobmedzene.
Prevencia rakoviny
Predávkovanie aspirínom
Rozlišuje sa akútne a chronické predávkovanie aspirínom. Keď už hovoríme o akútnej otrave, znamená to, že bola prijatá jedna veľká dávka. V prípade chronickej otravy hovoríme o užívaní dávok vyšších ako zvyčajne po určitú dobu. Úmrtnosť pri akútnom predávkovaní je 2%. Chronické predávkovanie je častejšie smrteľné, s úmrtnosťou 25 %. U detí môže byť chronické predávkovanie obzvlášť závažné. Toxicita sa lieči množstvom potenciálnych terapií, vrátane aktívneho uhlia, intravenóznej dextrózy a fyziologického roztoku, hydrogénuhličitanu sodného a dialýzy. Diagnóza otravy zvyčajne zahŕňa meranie plazmatického salicylátu, aktívneho metabolitu aspirínu, automatizovanými spektrofotometrickými metódami. Plazmatické hladiny salicylátu vo všeobecnom rozmedzí 30-100 mg/l po zvyčajných terapeutických dávkach, 50-300 mg/l u pacientov užívajúcich vysoké dávky a 700-1400 mg/l po akútnom predávkovaní. Salicylát sa tiež vytvára v dôsledku vystavenia subsalicylátu bizmutu, metylsalicylátu a salicylátu sodného.
Interakcia aspirínu
Je známe, že aspirín interaguje s inými liekmi. Napríklad je známe, že acetazolamid a chlorid amónny zvyšujú intoxikačný účinok salicylátov a alkohol tiež zvyšuje gastrointestinálne krvácanie sprostredkované týmito typmi liekov. Je známe, že aspirín vytláča množstvo liekov z miest viažucich proteíny v krvi, vrátane antidiabetík tolbutamidu a chlórpropamidu, warfarínu, metotrexátu, fenytoínu, probenecidu, kyseliny valproovej (ako aj interferencie s beta-oxidáciou, dôležitou súčasťou metabolizmus valproátu) a iné NSAID. Kortikosteroidy môžu tiež znížiť koncentráciu aspirínu. Ibuprofén môže negovať svoje protidoštičkové účinky používané na kardioprotekciu a prevenciu mŕtvice. Farmakologická aktivita spironolaktónu môže byť znížená podávaním aspirínu a je známe, že súťaží s penicilínom G o renálnu tubulárnu sekréciu. Okrem toho môže brániť vstrebávaniu vitamínu C.
Chemické vlastnosti
Aspirín sa rýchlo rozkladá v roztokoch octanu amónneho alebo octanu amónneho, citrátov, uhličitanov alebo hydroxidov alkalických kovov. Je stabilný na suchom vzduchu, ale pri kontakte s vlhkosťou postupne hydrolyzuje na kyselinu octovú a salicylovú. V roztoku s alkáliami hydrolýza prebieha rýchlo a vytvorené priehľadné roztoky môžu pozostávať výlučne z acetátu a salicylátu.
Fyzikálne vlastnosti
Aspirín, acetylderivát kyseliny salicylovej, je kryštalická, mierne kyslá biela látka s teplotou topenia 136 ° C, teplotou varu 140 ° C. Jeho kyslá disociačná konštanta (pKa) je 3,5 pri 25 ° C.
Syntéza
Syntéza aspirínu je klasifikovaná ako esterifikačná reakcia. Kyselina salicylová sa spracuje s acetanhydridom, derivátom kyseliny, čo vedie k chemickej reakcii, pri ktorej sa hydroxylová skupina kyseliny salicylovej transformuje na esterovú skupinu (R-OH → R-OCOCH3). Pri tejto reakcii vzniká aspirín a kyselina octová, ktorá sa považuje za vedľajší produkt tohto procesu. Kyselina sírová (a niekedy kyselina fosforečná) sa takmer vždy používa v malých množstvách ako katalyzátor. Spravidla sa táto metóda používa v študentských vzdelávacích laboratóriách.
Prípravky s vysokou koncentráciou aspirínu často zapáchajú ako ocot, pretože sa vo vlhkom prostredí môže hydrolýzou rozložiť, čo vedie k tvorbe kyseliny salicylovej a octovej.
Polymorfizmus
Pri vývoji farmaceutických zložiek hrá dôležitú úlohu polymorfizmus, to znamená schopnosť látky vytvárať niekoľko kryštalických štruktúr. Mnohé lieky sú schválené len pre jednu kryštalickú formu alebo polymorf. Dlho bola známa iba jedna kryštalická štruktúra aspirínu. Od roku 1960 existuje podozrenie, že môže mať druhú kryštalickú formu. Nepolapiteľný druhý polymorf bol prvýkrát objavený Vishweshwarom a kol. v roku 2005 a jemné štrukturálne detaily boli identifikované Bondom a kol. Po pokuse o spoločnú kryštalizáciu aspirínu a levetiracetamu z horúceho acetonitrilu bol objavený nový typ kryštálu. Forma II je jediná stabilná pri 100 K a mení sa na formu I pri teplote okolia. Dve molekuly salicylovej kyseliny v jednoznačnej forme I tvoria centrosymetrické diméry cez acetylové skupiny s (kyslým) metylovým protónom ku karbonylovým vodíkovým väzbám a každá molekula salicylovej kyseliny v nedávno nárokovanej forme II tvorí rovnaké vodíkové väzby s dvoma susednými molekulami namiesto jednej. Pokiaľ ide o vodíkové väzby tvorené skupinami karboxylových kyselín, oba polymorfy tvoria rovnaké dimérne štruktúry.
Mechanizmus účinku aspirínu
V roku 1971 D.R. Wayne, britský farmakológ, ktorý neskôr pracoval na Royal College of Surgeons v Londýne, zistil, že aspirín potláča produkciu prostaglandínov a tromboxánov. Za tento objav mu bola v roku 1982 udelená Nobelova cena za fyziológiu a medicínu spolu s S.K. Bergstrom a B.I. Samuelson. V roku 1984 sa stal rytierskym mládencom.
Inhibícia prostaglandínov a tromboxánov
Schopnosť aspirínu inhibovať produkciu prostaglandínov a tromboxánov je spôsobená jeho ireverzibilnou inaktiváciou enzýmu cyklooxygenázy (COX; formálne známeho ako prostaglandín endoperoxid syntáza, PTGS), ktorý je potrebný na syntézu prostaglandínov a tromboxánov. Aspirín pôsobí ako acylačné činidlo, kde je acetylová skupina kovalentne pripojená k serínovému zvyšku v aktívnom mieste enzýmu PTGS. Tým sa odlišuje od iných NSAID (napr. diklofenak a ibuprofén), ktoré sú reverzibilnými inhibítormi.
Nízke dávky lieku ireverzibilne blokujú tvorbu tromboxánu A2 v krvných doštičkách, čo spôsobuje inhibičný účinok na agregáciu krvných doštičiek počas života postihnutých krvných doštičiek (8-9 dní). Táto antitrombotická vlastnosť robí aspirín užitočným pri znižovaní frekvencie srdcových infarktov. Dávka 40 mg denne je schopná inhibovať väčšinu maximálneho uvoľňovania tromboxánu A2, ktoré je akútne vyvolané, zatiaľ čo syntéza prostaglandínu I2 sa zdá byť mierne ovplyvnená. Aby sa však dosiahla ďalšia inhibícia, musia byť dávky aspirínu vyššie.
Prostaglandíny, lokálne hormóny produkované v tele, majú rôzne účinky, vrátane prenosu informácií o bolesti do mozgu, modulácie termostatu hypotalamu a zápalu. Tromboxány sú zodpovedné za agregáciu krvných doštičiek, ktoré tvoria krvné zrazeniny. Srdcové záchvaty sú primárne spôsobené krvnými zrazeninami a nízke dávky aspirínu sa považujú za účinný lekársky zásah pri akútnom infarkte myokardu. Nežiaducim vedľajším účinkom antitrombotického účinku lieku je, že môže spôsobiť nadmerné krvácanie.
Inhibícia COX-1 a COX-2
Existujú najmenej dva rôzne typy cyklooxygenázy: COX-1 a COX-2. Účinok aspirínu je zameraný na ireverzibilnú inhibíciu COX-1 a zmenu enzymatickej aktivity COX-2. Normálne COX-2 produkuje prostanoidy, z ktorých väčšina je prozápalová. Aspirínom modifikovaný PTGS2 produkuje lipoxíny, z ktorých väčšina je protizápalová. Nové NSAID lieky, COX-2 inhibítory (koxiby), boli vyvinuté na inhibíciu iba PTGS2, aby sa znížil výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov.
Niektoré novšie inhibítory COX-2, ako napríklad rofecoxib (Vioxx), však boli nedávno stiahnuté po tom, čo sa objavili dôkazy, že inhibítory PTGS2 zvyšujú riziko srdcového infarktu a mŕtvice. Predpokladá sa, že endotelové bunky, ktoré vystielajú mikrocievy v tele, vylučujú PTGS2 a prostredníctvom selektívnej inhibície PTGS2 je produkcia prostaglandínu (najmä PGI2; prostacyklínu) potlačená v porovnaní s hladinami tromboxánu, pretože PTGS1 zostáva v krvných doštičkách nedotknutý. Odstráni sa tak ochranný antikoagulačný účinok PGI2, čím sa zvyšuje riziko trombu a pridruženého srdcového infarktu a iných obehových problémov. Pretože krvným doštičkám chýba DNA, nie sú schopné syntetizovať nový PTGS, pretože aspirín ireverzibilne inhibuje enzým, čo je dôležitý rozdiel od reverzibilných inhibítorov.
Dodatočné mechanizmy
Ukázalo sa, že aspirín má najmenej tri ďalšie spôsoby účinku. Rozpája oxidačnú fosforyláciu v mitochondriách chrupavky (a pečene) difúziou z vnútra membrány ako nosič protónov späť do mitochondriálnej matrice, kde sa opäť ionizuje a uvoľňuje protóny. Stručne povedané, aspirín tlmí a transportuje protóny. Keď sa podávajú vysoké dávky, môže skutočne spôsobiť horúčku v dôsledku tepla generovaného z elektrónového transportného reťazca, na rozdiel od jeho antipyretického účinku pozorovaného pri nižších dávkach. Okrem toho aspirín spôsobuje tvorbu NO-radikálov v tele, ktoré u myší mali nezávislý mechanizmus na zníženie zápalu. To viedlo k zníženiu adhézie leukocytov, čo je dôležitý krok v imunitnej odpovedi na infekcie. V súčasnosti však nie je dostatok dôkazov, ktoré by naznačovali, že aspirín pomáha bojovať proti infekcii. Novšie údaje tiež naznačujú, že kyselina salicylová a jej deriváty modulujú prenos signálu cez NF-kB. NF-kB, komplex transkripčných faktorov, hrá ústrednú úlohu v mnohých biologických procesoch vrátane zápalu.
Aspirín sa v tele ľahko rozkladá na kyselinu salicylovú, ktorá má sama o sebe protizápalové, antipyretické a analgetické účinky. V roku 2012 sa zistilo, že kyselina salicylová aktivuje proteínkinázu aktivovanú AMP, čo bolo navrhnuté ako možné vysvetlenie niektorých účinkov kyseliny salicylovej a aspirínu. Acetylová časť molekuly liečiva nie je zbavená svojich vlastných účelov. Acetylácia bunkových proteínov je dobre známym fenoménom v regulácii funkcie proteínov na post-translačnej úrovni. Nedávne štúdie ukázali, že aspirín je schopný acetylovať niekoľko ďalších cieľov okrem izoenzýmov COX. Tieto acetylačné reakcie môžu vysvetliť jeho mnohé doteraz nevysvetlené účinky.
Pôsobenie hypotalamus-hypofýza-nadobličky
Podobne ako iné lieky, ktoré ovplyvňujú syntézu prostaglandínov, má aspirín výrazný účinok na hypofýzu, ktorá nepriamo ovplyvňuje množstvo ďalších hormónov a fyziologických funkcií. Účinky na rastový hormón, prolaktín a TSH sa pozorovali priamo (so zodpovedajúcimi účinkami na T3 a T4). Aspirín znižuje účinky vazopresínu a zvyšuje účinky naloxónu na sekréciu ACTH a kortizolu v osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA), k čomu pravdepodobne dochádza prostredníctvom interakcie s endogénnymi prostaglandínmi a ich úlohou pri regulácii osi FPA.
Farmakokinetika aspirínu
Kyselina salicylová je slabá kyselina a po perorálnom podaní sa v žalúdku veľmi málo ionizuje. Kyselina acetylsalicylová je slabo rozpustná v kyslom prostredí žalúdka, čo môže oddialiť absorpciu veľkých dávok o 8-24 hodín. Zvýšenie pH a väčší povrch tenkého čreva spôsobuje rýchlejšiu absorpciu aspirínu do tenkého čreva, čo zase umožňuje rozpustenie väčšieho množstva salicylátu. V dôsledku tohto problému s rozpustnosťou sa však pri predávkovaní absorbuje oveľa pomalšie a plazmatické koncentrácie môžu naďalej stúpať až 24 hodín po požití.
Asi 50-80% kyseliny salicylovej v krvi je viazaných na albumínový proteín, zatiaľ čo zvyšok zostáva v aktívnom, ionizovanom stave; väzba na proteín je závislá od koncentrácie. Nasýtenie väzbových miest má za následok viac voľného salicylátu a zvýšenú toxicitu. Distribučný objem je 0,1-0,2 l / g V dôsledku acidózy sa distribučný objem zvyšuje v dôsledku zvýšeného prenikania salicylátov do tkanív.
Až 80 % terapeutických dávok kyseliny salicylovej sa metabolizuje v pečeni. V kombinácii s glycínom vzniká kyselina salicylurová a s kyselinou glukurónovou vzniká salicylacyl a fenolový glukuronid. Tieto metabolické dráhy majú len obmedzené možnosti. Kyselina salicylová je tiež v malých množstvách hydroxylovaná na kyselinu gentisovú. Pri vysokých dávkach salicylátu sa kinetika mení z prvého rádu na nulový, keď sa metabolické dráhy saturujú a vylučovanie obličkami sa stáva čoraz dôležitejším.
Salicyláty sa z tela vylučujú hlavne obličkami vo forme kyseliny salicylurovej (75 %), voľnej kyseliny salicylovej (10 %), salicylfenolu (10 %) a acylglukuronidov (5 %), kyseliny gentisovej (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
História aspirínu
Bylinné extrakty, vrátane vŕbovej kôry a spirea, ktorých aktívnou zložkou je kyselina salicylová, sú známe už od staroveku, že pomáhajú zmierniť bolesti hlavy, bolesti a horúčky. Otec modernej medicíny Hippokrates (asi 460-377 pred Kr.) zanechal historické záznamy popisujúce použitie prášku vyrobeného z vŕbovej kôry a listov na pomoc pri týchto príznakoch.
Francúzsky chemik Charles Frederic Gerhardt ako prvý vyrobil v roku 1853 kyselinu acetylsalicylovú. V rámci svojej práce na syntéze a vlastnostiach rôznych anhydridov kyselín zmiešal acetylchlorid so sodnou soľou kyseliny salicylovej (salicylát sodný). Nasledovala prudká reakcia a výsledná tavenina čoskoro stuhla. Keďže štrukturálna teória v tom čase neexistovala, Gerhardt pomenoval získanú zlúčeninu „anhydrid kyseliny salicylovej“. Tento aspirínový prípravok bol jednou z mnohých Gerhardtových reakcií uskutočnených pre jeho rozhovory o anhydridoch, v ktorých nepokračoval.
O šesť rokov neskôr, v roku 1859, Von Hilm získal analyticky čistú kyselinu acetylsalicylovú (ktorú nazval acetylovanou kyselinou salicylovou) reakciou kyseliny salicylovej a acetylchloridu. V roku 1869 Schroeder, Prinzhorn a Kraut zopakovali syntézu Gerhardta (zo salicylátu sodného) a Von Gthlma (z kyseliny salicylovej) a dospeli k záveru, že obe reakcie poskytujú rovnakú zlúčeninu, kyselinu acetylsalicylovú. Ako prví mu priradili správnu štruktúru s acetylovou skupinou naviazanou na fenolický kyslík.
V roku 1897 chemici pracujúci v Bayer AG vyrobili synteticky upravenú verziu salicínu odvodenú z druhu lúčnej Filipendula ulmaria(múčnik), ktorý spôsoboval menšie tráviace ťažkosti ako čistá kyselina salicylová. Identita hlavného chemika na tomto projekte je predmetom sporov. Bayer tvrdí, že prácu vykonal Felix Hoffmann, ale židovský chemik Arthur Eichengrun neskôr tvrdil, že bol hlavným výskumníkom a záznamy o jeho príspevkoch boli zničené počas nacistického režimu. Nový liek, oficiálne kyselina acetylsalicylová, pomenovala spoločnosť Bayer AG aspirín podľa starého botanického názvu pre lipnicu, Spiraea ulmaria. V roku 1899 ho Bayer predával po celom svete. Názov "aspirín" je odvodený od "acetyl" a "Spirsäure", starého nemeckého názvu pre kyselinu salicylovú. Aspirín vzrástol na popularite v prvej polovici 20. storočia kvôli jeho vnímanej účinnosti v dôsledku pandémie španielskej chrípky v roku 1918. Nedávny výskum však naznačuje, že vysoká úmrtnosť na chrípku z roku 1918 bola čiastočne spôsobená aspirínom, aj keď je to veľmi kontroverzné a nie je všeobecne akceptované. Ziskovosť aspirínu viedla k tvrdej konkurencii a šíreniu aspirínových značiek a produktov, najmä potom, čo v roku 1917 vypršal americký patent Bayer.
Popularita aspirínu klesla po uvedení paracetamolu (acetaminofénu) na trh v roku 1956 a ibuprofénu v roku 1969. V 60. a 70. rokoch 20. storočia John Wayne a ďalší objavili základný mechanizmus účinku aspirínu a klinické štúdie a ďalšie štúdie od 60. do 80. rokov 20. storočia. preukázali účinnosť aspirínu ako činidla proti zrážaniu krvi, ktoré znižuje riziko porúch zrážanlivosti. Predaj aspirínu sa v posledných desaťročiach 20. storočia výrazne zvýšil a zostáva silný aj v 21. storočí vďaka jeho širokému používaniu ako preventívnej liečby srdcových infarktov a mozgových príhod.
ochranná známka
Ako súčasť vojnových reparácií špecifikovaných vo Versaillskej zmluve z roku 1919 po kapitulácii Nemecka po prvej svetovej vojne stratil aspirín (spolu s heroínom) svoj štatút registrovanej ochrannej známky vo Francúzsku, Rusku, Británii a Spojených štátoch, kde sa stal všeobecným názvom. . Dnes je aspirín všeobecný názov v Austrálii, Francúzsku, Indii, Írsku, Novom Zélande, Pakistane, Jamajke, Kolumbii, na Filipínach, v Južnej Afrike, Spojenom kráľovstve a USA. Aspirín s veľkým „A“ zostáva registrovanou ochrannou známkou spoločnosti Bayer v Nemecku, Kanade, Mexiku a vo viac ako 80 ďalších krajinách, kde túto ochrannú známku vlastní spoločnosť Bayer, pričom na všetkých trhoch používa kyselinu acetylsalicylovú, ale pre každý z nich používa iné balenie a fyzikálne aspekty. .
Veterinárne použitie aspirínu
Aspirín sa niekedy používa na úľavu od bolesti alebo ako antikoagulant vo veterinárnej medicíne, predovšetkým u psov a niekedy koní, hoci sa namiesto toho používajú novšie lieky s menšími vedľajšími účinkami.
Psy aj kone sú náchylné na gastrointestinálne vedľajšie účinky spojené so salicylátmi, ale je to vhodná liečba artritídy u starších psov a trochu upokojujúca v prípadoch laminitídy u koní. Zvyčajne sa už nepoužíva na prípady laminitídy, pretože môže byť kontraproduktívne pri liečbe.
Aspirín by sa mal používať u zvierat len pod priamym dohľadom veterinárneho lekára. Najmä mačkám chýbajú glukuronidové konjugáty, ktoré napomáhajú vylučovaniu aspirínu, takže aj nízke dávky sú potenciálne toxické.
Majú heroín a aspirín rovnakého tvorcu?
Friedrich Bayer
Friedrich Bayer sa narodil v roku 1825. Bol jediným synom v rodine so šiestimi deťmi. Jeho otec bol tkáč a farbiar a Bayer išiel v jeho šľapajach. V roku 1848 si otvoril vlastný obchod s farbami, ktorý sa rýchlo stal úspešným. V minulosti sa všetky farbivá vyrábali z organických materiálov, no v roku 1856 boli objavené farbivá, ktoré sa dali vyrobiť z derivátov uhoľného dechtu, čo vyvolalo revolúciu v textilnom priemysle. 
Bayer a Friedrich Wescott (hlavný maliar) videli veľký potenciál pre rozvoj tohto smeru a v roku 1863 vytvorili vlastnú spoločnosť na výrobu farieb „Friedrich Bayer et Compagnie“.
Aspirín Hoffman.
Bayer zomrel 6. mája 1880, v tom čase jeho spoločnosť stále podnikala v oblasti farbív na látky. Spoločnosť naďalej najímala chemikov, aby prišli s inovatívnymi 
e farby a výrobky a v roku 1897 sa šťastie usmialo na jedného z chemikov. Volal sa Felix Hoffman.
Vytrvalý chemik hľadal liek na otcovu reumu. A v dôsledku experimentov s nepotrebným produktom jednej zo zložiek farby dokázal chemicky syntetizovať stabilnú formu prášku kyseliny salicylovej.
Zlúčenina sa stala aktívnou zložkou mnohých farmaceutických produktov nazývaných "aspirín". Názov pochádza z „a“ z acetylu a „spir“ z názvu rastliny spirea (Filipendula ulmaria, tiež známa ako Spiraea ulmaria alebo lipnica), zdroja salicínu.
Ďalšou verziou pôvodu mena bolo meno patróna všetkých, ktorí trpia bolesťami hlavy, svätého Aspirina.
Tento liek sa používa už 3500 rokov!
Hoffman však nebol prvý, kto objavil a syntetizoval „aspirín“. Pred 40 rokmi francúzsky chemik Charles Gerhardt už syntetizoval kyselinu acetylsalicylovú. V roku 1837 prišiel Gerhardt s dobrými výsledkami, ale postup bol komplikovaný a časovo náročný. Preto sa rozhodol, že to nie je praktické a experimenty odložil. Gerhardt si však celkom dobre uvedomoval potenciálne možnosti liečby kyselinou acetylsalicylovou, pretože tá je známa už viac ako 3500 rokov!
Začiatkom roku 1800 kúpil nemecký egyptológ Georg Ebers papyrusy od egyptského pouličného predavača.
Je známe, že Ebersov papyrus obsahoval zbierku 877 lekárskych predpisov z roku 2500 pred Kristom a konkrétne odporúčal, aby sa infúzia sušenej myrty používala na zmiernenie reumatických bolestí chrbta.
Už v roku 400 pred Kristom Hippokrates, otec všetkých lekárov, odporúčal extrahovať čaj z kôry vŕby na liečbu horúčky a bolesti.
Aktívnou zložkou tejto šťavy, ktorá skutočne tlmí bolesť, ako dnes vieme, je kyselina salicylová.
Vedci potvrdili, že horká časť vŕbovej kôry je prirodzeným zdrojom chemickej látky salicín. Táto chemikália sa môže premeniť na kyselinu salicylovú. Aspirín je členom tejto rodiny chemikálií pomenovaných po esteroch kyseliny salicylovej.
V Číne a Ázii, medzi severoamerickými Indiánmi a kmeňmi Južnej Afriky, boli blahodarné účinky rastlín s obsahom kyseliny salicylovej známe už od raných čias.
Prelom a autorstvo.
Jednou z prvých, ktorá sa pokúsila uspokojiť potrebu syntetickej náhrady za prírodné antipyretiká, bola nemecká spoločnosť Heyden Chemical Co, ktorá v roku 1874 vybudovala vlastnú továreň na kyselinu salicylovú.
Zatiaľ čo kyselina salicylová extrahovaná z vŕbovej kôry zmierňovala bolesť, jej vedľajším účinkom bolo silné podráždenie žalúdka a úst. Vtedajší pacienti stáli pred voľbou: neškodný drahý salicín (v Londýne v roku 1877 stál asi 50 pencí za uncu) alebo lacná kyselina salicylová (5 pencí za uncu) s rizikom pre žalúdok.
Hoffmannov prelom nastal 10. augusta 1897, keď prvýkrát vyrobil 100% chemicky čistú formu kyseliny acetylsalicylovej, t.j. bez prírodnej kyseliny salicylovej.
6. marca 1899 spoločnosť Bayer zaregistrovala aspirín ako ochrannú známku. Ale stále nie bez problémov.
Zástupca dekana Farmaceutickej fakulty Univerzity Strathclyde v Glasgowe profesor Walter Snyder predložil svoju verziu autorstva. Tvorcom aspirínu je podľa nej Arthur Eichengrün, tiež Bayerov chemik, ale židovského pôvodu, na rozdiel od Hoffmana s árijskými koreňmi. V čase uverejnenia v histórii chorého otca a autorstva Hoffmana v roku 1934 v Nemecku to bolo celkom relevantné zo známych dôvodov.
Ľudstvo dodnes používa ďalšie vynálezy Eichengrünu: sú to ohňovzdorné fólie, látky, plastový nábytok a nemrznúca zmes.
Napriek úspešnej spolupráci vedca s týmto najväčším nemeckým koncernom v roku 1944 bol 76-ročný chemik napriek tomu poslaný do koncentračného tábora Theresienstadt v Českej republike a jeho majetok bol skonfiškovaný. 
V roku 1945 ho oslobodila Červená armáda. A len krátko pred svojou smrťou („zdesený samotnou myšlienkou, že nespravodlivosť zvíťazí na ďalšie polstoročie“), vo svojom článku-testamente v Pharmazie napísal skutočný vývoj udalostí. Eichengrün prežil svoj článok o dva týždne. Bayer AG nepodporuje túto verziu zrodu aspirínu.
Spočiatku úspech spoločnosti v roku 1899 získal obchodné osvedčenia iba v Spojených štátoch. V Anglicku a Nemecku ďalšie spoločnosti trvali na vlastnom autorstve.
Hoffmanove písomné dôkazy však v tom čase zvíťazili a spoločnosť si patentovala proces hromadnej výroby aspirínu. A napadlo jej vydať 200-stranový katalóg svojich liekov, medzi ktorými novinka obzvlášť vynikala, a poslať ho 30 000 praktickým lekárom v Európe. .
A keď Hoffman v roku 1928 odišiel do dôchodku, aspirín bol známy po celom svete. Napriek tomu chemik žil až do svojej smrti 8. februára 1946 vo Švajčiarsku ako neuznaný autor.
Majú aspirín a heroín toho istého tvorcu?
Aspirín bol najpozoruhodnejším úspechom spoločnosti Bayer, ale nie jediným. Niekoľko dní po tom, čo sa Hoffmanovi podarilo syntetizovať kyselinu acetylsalicylovú, vyrobil ďalšiu zlúčeninu, s ktorou mala spoločnosť Bayer veľké plány. Dnes má tento objav pochybnú hodnotu.
Diacetylmorfín (alebo heroín), látka, ktorú pred niekoľkými desaťročiami objavil aj anglický chemik C.R.A. Wright. Heroín opatrne odporúčali lekárnici počas 1. svetovej vojny, ale do roku 1931 zmizol zo zoznamov drog takmer vo všetkých krajinách. V roku 1924 bol v USA prijatý federálny zákon, ktorý zakazoval jeho výrobu, predaj a spotrebu.
Dodatočné fakty.
Felix Hoffmann sa narodil v Ludwigsburgu v roku 1868. Svoj farmaceutický výskum uskutočnil na univerzite v Mníchove. 1. apríla 1894 vstúpil do Friedrich Bayer & Co. Po objavení čistej kyseliny acetylsalicylovej sa stal vedúcim farmaceutického oddelenia.
Firma Friedricha Bayera spočiatku vyrábala len anilíny. Jej zakladateľ zomrel v roku 1880, nevedel, že Bayer je predurčený stať sa farmaceutickým gigantom. V roku 1891 spoločnosť Bayer predstavila iný sortiment výrobkov. Dnes je to viac ako 10 000 produktov.
V tridsiatych rokoch minulého storočia zamestnanec spoločnosti (prekvapivo) s rovnakým priezviskom (Otto Bayer) vynašiel polyuretán.
Nemecký mikrobiológ Gerhard Domagk ("Bayer") spolu s kolegami objavil terapeutický účinok sulfónamidov. Tento objav spôsobil revolúciu v chemoterapii infekčných chorôb a Domagku získal v roku 1939 Nobelovu cenu.
Od roku 1950 aspirín sa stal známym ako preventívny liek v boji proti srdcovým chorobám, v 37,6% prípadov ľudia užívajú aspirín v tejto schopnosti (len 23,3% pri bolestiach hlavy).
Aspirín sa používal aj vo vesmíre ako súčasť balíka prvej pomoci pre amerických astronautov Apolla 11 (lunárny modul).
Spoločnosť Bayer neustále bojuje s „ľavicovými“ výrobcami svojho slávneho aspirínu. Preto sa známy „sovietsky“ aspirín už dlho nazýva kyselina acetylsalicylová.
Aspirín je vynálezom nemeckých vedcovAspirín je veľmi bežný a známy liek medzi liekmi. Tento skutočne unikátny liek, ktorý si podmanil celý svet, bol vyvinutý v chemických laboratóriách továrne Bayer v roku 1897.
Stále nie je známe, kto presne vynašiel aspirín. dvoch laboratórnych chemikov: dvaja pracovníci sa medzi sebou hádali takmer 50 rokov, no až do konca ich života táto otázka zostala visieť vo vzduchu. Felix Hoffmann zomrel skôr ako jeho kolega Artur Eichengreen tri roky, možno práve preto Artur Eichengreen verili mnohým zdrojom vynálezca aspirínu.
Felix Hoffmann
Arthur Eichengrun
Základom aspirínu je kyselina salicylová, bol tiež známy dávno pred vynálezom aspirínu pre svoje vlastnosti tlmiace bolesť. Už v roku 1875 sa kyselina salicylová začala vyrábať ako droga. Ale tento liek mal 2 vedľajšie účinky: netolerovateľný na chuť a celkom vážne ovplyvnil zdravie žalúdka. Tým, že pracoval na chemických vlastnostiach kyseliny salicylovej, nemeckí chemici podarilo vykoreniť nežiaduce účinky a zlepšiť vlastnosti lieku.Je to vďaka týmto dvom Nemci, aspirín sa stal skutočne populárnym liekom.
Vynálezcovia dúfali, že uvoľnia aspirín ako spoľahlivý a kvalitný liek proti bolesti. Postupom času však liek vykazoval ďalšie rovnako pozoruhodné vlastnosti. Dokonca aj keď vedci odišli, aspirín naďalej otváral stále nové a nové indikácie na použitie.
Ročne sa na tému aspirínu publikuje najmenej 3000 vedeckých článkov.
Pre citáciu: Laguta P.S., Karpov Yu.A. Aspirín: história a modernosť // RMJ. 2012. Číslo 25. S. 1256
Aktivácia krvných doštičiek a následná tvorba trombu zohrávajú kľúčovú úlohu vo vývoji a progresii väčšiny kardiovaskulárnych ochorení, preto nie je prekvapujúce, že úspechy, ktoré sa dosiahli v ich liečbe a prevencii za posledné desaťročia, sú vo veľkej miere spojené s užívaním rôznych skupín antitrombotických liekov. Aspirín, ktorého účinnosť a bezpečnosť bola potvrdená mnohými kontrolovanými štúdiami a metaanalýzami, je dnes považovaný za „zlatý štandard“ antitrombotickej liečby. Každý rok sa na celom svete spotrebuje približne 40 000 ton aspirínu a len v USA viac ako 50 miliónov ľudí užíva viac ako 10 miliárd tabliet aspirínu na prevenciu kardiovaskulárnych ochorení. Okrem protidoštičkových vlastností lieku, ktoré sa stali známymi pomerne nedávno, sa aspirín už dlho úspešne používa vo všeobecnej klinickej praxi vďaka svojim protizápalovým, antipyretickým a analgetickým účinkom. História používania aspirínu má mnoho stoviek a dokonca tisíc rokov a má úzky vzťah s celou kultúrou ľudskej civilizácie.
História objavu aspirínu
V staroegyptských papyrusoch z roku 1534 pred Kristom sa medzi opismi viac ako 700 liečivých a bylinných prípravkov uvádza ako najdôležitejšia rastlina tjeret alebo salix, dnes známa ako vŕba. V starovekom svete bol tento liek široko používaný ako všeobecné tonikum. O stovky rokov neskôr, v roku 1758 v Anglicku, publikoval reverend Edward Stone výsledky prvej klinickej štúdie o použití vŕbovej kôry ako účinnej liečby pacientov s maláriou. Začiatok 19. storočia sa niesol v znamení výrazného pokroku vedy a techniky. V roku 1828 Joseph Buchner, profesor farmakológie na univerzite v Mníchove, rafinoval produkty z vŕbovej kôry a identifikoval účinnú látku, ktorú nazval salicín. V roku 1838 taliansky chemik Raffaele Piria syntetizoval kyselinu salicylovú zo salicínu. Na začiatku až do polovice 19. storočia sa salicín a kyselina salicylová široko používali v celej Európe na liečbu rôznych bolestí, horúčok a zápalov. V tom čase však prípravky kyseliny salicylovej mali hroznú chuť a zlú toleranciu s vedľajšími účinkami z gastrointestinálneho traktu, čo viedlo väčšinu pacientov k odmietnutiu ich použitia. V roku 1852 Charles Gerchard určil molekulárnu štruktúru kyseliny salicylovej, nahradil hydroxylovú skupinu acetylovou a po prvýkrát syntetizoval kyselinu acetylsalicylovú (ASA). Bohužiaľ, výsledná zlúčenina bola nestabilná a nepritiahla ďalšiu pozornosť farmakológov. Viac šťastia mal v roku 1859 Herman Kolbe, vďaka ktorému sa umožnila priemyselná výroba ASA.
V roku 1897 mladý chemik Felix Hoffmann z Friderich Bayer & Co vyvinul stabilnú a pohodlnejšiu formu ASA, pričom sa snažil minimalizovať vedľajšie účinky lieku a v roku 1899 bol nový liek uvedený na trh pod značkou Aspirin. V tom čase a už viac ako 50 rokov sa ASA používala výlučne ako protizápalové, antipyretické a analgetické činidlo. Účinok ASA na krvné doštičky bol prvýkrát opísaný v roku 1954 Bounameauxom. V roku 1967 Quick zistil, že ASA zvyšuje čas krvácania. Inhibičný účinok ASA na syntézu tromboxánu však nebol známy až do 70. rokov 20. storočia. V roku 1971 Vane a spol. publikovali prácu ocenenú Nobelovou cenou, ktorá opísala dávkovo závislý účinok ASA na syntézu prostaglandínov. Hemler a kol. v roku 1976 bol identifikovaný a izolovaný farmakologický cieľ Aspirínu – enzým cyklooxygenáza (COX).
Mechanizmus akcie
a optimálnu dávku ASA
Podľa moderných koncepcií ASA ireverzibilne acetyluje hydroxylovú skupinu na pozícii 530 v molekule enzýmu COX, ktorá sa vyskytuje v dvoch izozýmových formách (COX-1 a COX-2) a katalyzuje biosyntézu prostaglandínov a iných eikosanoidov. COX-1 je hlavná forma enzýmu nachádzajúceho sa vo väčšine buniek a je zodpovedná za fyziologické funkcie prostaglandínov, vrátane kontroly lokálnej perfúzie tkaniva, hemostázy a ochrany slizníc. COX-2 je v tele obsiahnutý v zanedbateľnom množstve, ale jeho hladina sa prudko zvyšuje pod vplyvom rôznych zápalových a mitogénnych podnetov. COX-2 je 50-100-krát menej citlivý na pôsobenie ASA ako COX-1, čo vysvetľuje, prečo sú jeho protizápalové dávky oveľa vyššie ako antitrombotické. Protidoštičkový účinok ASA je spojený s ireverzibilnou inhibíciou trombocytovej COX-1, čo má za následok zníženie tvorby tromboxánu A2, jedného z hlavných induktorov agregácie, ako aj silného vazokonstriktora uvoľňovaného z krvných doštičiek pri ich aktivácii (obr. 1).
Účinnosť ASA na liečbu a prevenciu kardiovaskulárnych ochorení bola stanovená pre široký rozsah dávok - od 30-50 do 1500 mg / deň. . V posledných rokoch sa ASA podľa odporúčaní predpisuje v malých dávkach, čo je celkom rozumné z farmakologického aj klinického hľadiska. Ukázalo sa, že jednorazová dávka ASA v dávke 160 mg postačuje na takmer úplné potlačenie tvorby tromboxánu A2 v krvných doštičkách a rovnaký účinok sa dosiahne po niekoľkých dňoch pri pravidelnom príjme 30-50 mg / deň (kumulatívny účinok). Vzhľadom na to, že ASA acetyluje COX-1 vo všetkých tkanivách, vrátane endotelových buniek, súčasne so znížením syntézy tromboxánu A2, aspoň vo vysokých dávkach, môže inhibovať tvorbu prostacyklínu, prirodzeného antiagregancia a vazodilatátora (obr. 1) .
Zníženie syntézy prostacyklínu v podmienkach nedostatočnej supresie tvorby tromboxánu A2 vysvetľuje negatívny vplyv inhibítorov COX-2 - nesteroidných protizápalových liekov na riziko kardiovaskulárnych ochorení. Údaje z klinických štúdií však nepotvrdili výrazné oslabenie antitrombotického účinku pri vyšších dávkach ASA. Treba poznamenať, že na rozdiel od tromboxánu A2, pri syntéze ktorého hrá hlavnú úlohu COX-1, sa na tvorbe prostacyklínu podieľajú oba izoenzýmy. V tomto ohľade spôsobuje ASA v malých dávkach (30-100 mg), blokujúci iba COX-1, preferenčný pokles tvorby tromboxánu A2, zatiaľ čo hladina prostacyklínu zostáva dosť vysoká v dôsledku zachovania aktivity COX-2. Krvné doštičky sú nejadrové bunky, ktoré nie sú schopné syntetizovať proteíny. Ireverzibilná inhibícia COX-1 a neexistencia možnosti jej resyntézy vedie k tomu, že blokáda tvorby tromboxánu A2 pôsobením ASA pretrváva počas celého života krvných doštičiek - 7-10 dní, pričom jej účinok na syntéza prostacyklínu je menej predĺžená a závisí od frekvencie užívania lieku. Je tiež dôležité poznamenať, že najväčší účinok ASA na trombocytový COX-1 sa vyskytuje v portálnom obehovom systéme, takže protidoštičkový účinok lieku nezávisí od jeho distribúcie v systémovom obehu. Práve s tým súvisí biochemická selektivita malých dávok ASA, čo vysvetľuje, prečo pri ich použití je väčší inhibičný účinok na krvné doštičky, a nie na cievnu stenu, kde sa tvorí prostacyklín.
V súčasnosti je dávka ASA 75-100 mg/deň uznávaná ako dostatočná na dlhodobé užívanie. . Pri urgentných klinických stavoch, ako je akútny koronárny syndróm alebo akútna ischemická cievna mozgová príhoda, keď je potrebná rýchla a úplná inhibícia tromboxán-A2-dependentnej aktivácie trombocytov, je indikované použitie nasycovacej dávky Aspirínu 160-325 mg.
Sekundárna prevencia kardiovaskulárnych ochorení
V roku 2002 boli publikované výsledky rozsiahlej metaanalýzy hodnotiacej účinnosť protidoštičkových liekov, ktorá zahŕňala 287 štúdií s viac ako 200 000 pacientmi s vysokým rizikom vzniku cievnych komplikácií. Ukázalo sa, že vymenovanie protidoštičkových látok znižuje celkové riziko vzniku cievnych príhod približne o 1/4, nefatálny infarkt myokardu (IM) - o 1/3, nefatálna mŕtvica - 1/4, vaskulárna smrť - 1/6. Zároveň došlo k významnému zníženiu absolútneho rizika cievnych komplikácií v rôznych podskupinách, ktoré u pacientov po infarkte myokardu predstavovalo 36 na 1000; 38 z 1000 medzi pacientmi s akútnym IM; 36 z 1 000 u pacientov s mozgovou príhodou alebo prechodnou cerebrovaskulárnou príhodou; 9 z 1000 u jedincov s akútnou mozgovou príhodou; 22 na 1000 u pacientov so stabilnou angínou, periférnou aterosklerózou, fibriláciou predsiení (tabuľka 1). Radi by sme zdôraznili, že viac ako 2/3 týchto informácií boli získané zo štúdií s použitím Aspirínu a že účinnosť protidoštičkovej liečby pre každú z kategórií vysokorizikových pacientov bola potvrdená v jednotlivých placebom kontrolovaných štúdiách so štatistickým rozdielom pre každej zo skupín. Treba si tiež uvedomiť, že Aspirin odkazuje predovšetkým na originálny produkt firmy Bayer, pre ktorý bol patentovaný názov Aspirin. Toto objasnenie je potrebné urobiť vzhľadom na skutočnosť, že väčšina výsledkov veľkých štúdií, a teda aj medzinárodných odporúčaní, bola založená na použití pôvodnej formy lieku, a nie jeho generík. V Rusku je liek Bayer pod obchodným názvom Aspirin Cardio registrovaný na liečbu a prevenciu kardiovaskulárnych ochorení, je dostupný v dávkach 100 a 300 mg.
Primárna prevencia kardiovaskulárnych ochorení
Aspirín je jediné antitrombotikum, ktoré sa v súčasnosti odporúča na použitie v primárnej prevencii kardiovaskulárnych ochorení. Efekt liečby Aspirínom je tým zreteľnejší, čím je riziko vzniku cievnych komplikácií vyššie (obr. 2). Túto okolnosť treba brať do úvahy pri predpisovaní lieku pacientom s relatívne nízkym rizikom cievnych príhod, a to za účelom primárnej prevencie. U týchto pacientov je v niektorých prípadoch postačujúca korekcia hlavných rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení: odvykanie od fajčenia, normalizácia krvných lipidov, stabilizácia hodnôt krvného tlaku a prínos dodatočného príjmu Aspirínu nebude taký veľký.
V roku 2009 boli publikované výsledky veľkej metaanalýzy organizovanej International Antiagregation Trial Research Group, ktorá porovnávala účinnosť aspirínu v primárnej a sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych príhod. Na analýzu sa vybralo šesť veľkých kontrolovaných štúdií primárnej prevencie, vrátane 95 000 pacientov s nízkym/stredným rizikom vzniku vaskulárnych komplikácií (Štúdia zdravia lekárov, Štúdia britských lekárov, Štúdia prevencie trombózy, Štúdia optimálnej liečby hypertenzie, Projekt primárnej prevencie, Štúdia zdravia žien). Uskutočnilo sa 16 štúdií sekundárnej prevencie (6 štúdií po IM, 10 štúdií s cievnou mozgovou príhodou/prechodným ischemickým záchvatom) a zahŕňalo 17 000 vysokorizikových pacientov.
Zníženie rizika cievnych príhod u pacientov užívajúcich aspirín v štúdiách primárnej prevencie bolo 12 %, čo bolo významné (p = 0,0001) (tabuľka 2). Avšak v absolútnom vyjadrení bol tento rozdiel nasledovný: 1 671 udalostí u užívateľov aspirínu (0,51 % ročne) oproti 1 883 príhodám v kontrolnej skupine (0,57 % ročne). Vyššie uvedený prínos užívania aspirínu bol teda len 0,07 % ročne. Pre porovnanie, v štúdiách sekundárnej prevencie bolo 19 % zníženie rizika cievnych príhod počas užívania Aspirínu sprevádzané rozdielom v absolútnych hodnotách 6,7 a 8,2 % (p<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
Zníženie celkového počtu cievnych príhod u pacientov liečených Aspirínom sa dosiahlo predovšetkým znížením veľkých koronárnych príhod (všetky IM, smrť z koronárnych príčin, náhla smrť) a nefatálneho IM. Proporcionálne zníženie počtu veľkých koronárnych príhod a nefatálneho IM bolo podobné v štúdiách primárnej a sekundárnej prevencie, ale boli významné rozdiely v absolútnych hodnotách: 0,06 (0,05) % za rok v primárnej a 1 (0,66) % v ročník - v sekundárnej prevencii (tab. 2).
Aspirín významne neovplyvnil celkový počet cievnych mozgových príhod v štúdiách primárnej prevencie, ale výrazne znížil riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody o 14 %. Zároveň v štúdiách o sekundárnej prevencii Aspirín výrazne znížil celkový počet cievnych mozgových príhod o 19 %, vrátane ischemických cievnych mozgových príhod o 22 %. Väčšina mozgových príhod (84 %) v štúdiách sekundárnej prevencie sa vyskytla u pacientov s mozgovou príhodou alebo prechodnými ischemickými záchvatmi v anamnéze. Počet hemoragických cievnych mozgových príhod sa zvýšil počas liečby aspirínom v primárnej aj sekundárnej prevencii: 116 vs 89 (p=0,05) a 36 vs 19 (p=0,07).
Použitie Aspirínu v primárnej prevencii významne neovplyvnilo výskyt fatálnych koronárnych príhod, fatálnych cievnych mozgových príhod, cievnu a celkovú mortalitu. Súčasne v štúdiách sekundárnej prevencie aspirín znížil vaskulárnu mortalitu o 9% (p-0,06) a celkovo o 10% (p=0,02).
Je potrebné poznamenať, že prezentované štúdie primárnej prevencie sa výrazne líšili, pokiaľ ide o kritériá zaradenia, demografické charakteristiky, počet účastníkov, riziko cievnych príhod v kontrolnej skupine, použité dávky aspirínu a ďalšie parametre. Okrem toho väčšina účastníkov štúdií primárnej prevencie boli jedinci s nízkym a veľmi nízkym ročným rizikom vzniku cievnych príhod, niekoľkonásobne nižším ako u pacientov s existujúcou cievnou léziou, čo ovplyvnilo významný rozdiel v hodnotách absolútneho zníženia rizika študovaných parametrov..
Metaanalýza tiež hodnotila riziko vaskulárnych komplikácií a veľkého krvácania medzi účastníkmi štúdií primárnej prevencie. Prítomnosť každého z nasledujúcich faktorov: vek (za desaťročie), mužské pohlavie, cukrovka, fajčenie, zvýšenie priemerného krvného tlaku (o 20 mmHg) súvisela nielen so zvýšeným rizikom koronárnych príhod, ale aj s rizikom hemoragických komplikácií (tabuľka 3). Autori metaanalýzy sa domnievajú, že súčasné odporúčania pre použitie Aspirínu v primárnej prevencii túto okolnosť vôbec nezohľadňujú. Otázka predpisovania Aspirínu je určená jednoduchým súčtom rizikových faktorov s prihliadnutím na vek pacienta, pričom sa má za to, že riziko hemoragických komplikácií je konštantná a nemenná hodnota. Zdôrazňuje sa, že vymenovanie aspirínu by sa malo vykonávať prísne individuálne a jeho použitie nie je vždy opodstatnené ani u pacientov s priemerným rizikom. Na základe výsledkov metaanalýzy je možný prínos užívania Aspirínu na primárnu prevenciu v absolútnom vyjadrení iba 2-násobok rizika hemoragických komplikácií. Odhaduje sa, že použitie aspirínu na primárnu prevenciu zabráni piatim nefatálnym koronárnym príhodám s rizikom troch gastrointestinálnych a jedného intrakraniálneho krvácania na 10 000 pacientov za rok.
Vedľajšie účinky
aspirínová terapia
Aspirín je spravidla pacientmi dobre tolerovaný, ale niekedy je jeho použitie sprevádzané vývojom vedľajších účinkov (5-8%), ktorých frekvencia a závažnosť primárne súvisia s dávkou lieku. Podľa výsledkov metaanalýzy 31 randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií bola frekvencia závažného krvácania: u tých, ktorí užívali nízke (30 – 81 mg/deň) dávky aspirínu – menej ako 1 %, stredná (100 -200 mg / deň) - 1,56% a vysoké (283-1300 mg / deň) - viac ako 5%.
Najväčším nebezpečenstvom sú cerebrálne (hemoragická mŕtvica alebo intrakraniálne krvácanie) komplikácie a gastrointestinálne krvácanie, ale tieto komplikácie sú pomerne zriedkavé. Podľa výsledkov metaanalýzy vykonanej Medzinárodnou skupinou pre štúdium skúšok protidoštičkových liekov v roku 2002 bolo vymenovanie protidoštičkových látok sprevádzané 1,6-násobným zvýšením počtu veľkých krvácaní. Zároveň sa vyskytlo viac hemoragických mozgových príhod o 22 %, ale ich absolútny počet v každej štúdii nepresiahol 1 na 1000 pacientov za rok. Dôležité je, že užívanie protidoštičkových liekov viedlo k 30 % zníženiu rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody a k 22 % zníženiu celkového počtu cievnych mozgových príhod. Arteriálna hypertenzia sa niekedy považuje za kontraindikáciu užívania aspirínu, pretože. predpokladá sa, že v tomto prípade je jeho vymenovanie spojené so zvýšeným rizikom cerebrálneho krvácania. Ako však ukázali výsledky štúdie HOT, použitie nízkych dávok Aspirínu u pacientov s arteriálnou hypertenziou v podmienkach vybranej antihypertenznej liečby vedie k zníženiu rizika vzniku IM bez zvýšenia rizika hemoragickej cievnej mozgovej príhody.
Existuje niekoľko mechanizmov rozvoja gastrointestinálneho krvácania spojených s užívaním aspirínu. Prvý je spôsobený hlavným antitrombotickým účinkom Aspirínu, a to inhibíciou trombocytovej COX-1. Druhá je spojená s účinkom Aspirínu na syntézu prostaglandínov v žalúdočnej sliznici a závisí od dávky prijatého lieku (pozri obr. 1). Bolo by teda chybou domnievať sa, že užívanie aj veľmi nízkych dávok (30-50 mg/deň) Aspirínu môže úplne eliminovať riziko závažného gastrointestinálneho krvácania. Zistilo sa však, že ulcerogénny účinok Aspirínu sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou lieku. Takže pri porovnaní troch režimov aspirínu v dávkach 75, 150 a 300 mg / deň. relatívne riziko rozvoja gastrointestinálneho krvácania bolo 2,3, 3,2, 3,9; užívanie lieku v minimálnej dávke bolo sprevádzané znížením rizika vzniku tejto komplikácie o 30 a 40% v porovnaní s dávkami aspirínu 150 a 300 mg / deň.
Na základe výsledkov veľkých populačných štúdií je riziko gastrointestinálneho krvácania pri nízkych dávkach aspirínu porovnateľné s rizikom spojeným s užívaním iných protidoštičkových liekov a antikoagulancií. Hlavnými rizikovými faktormi pre rozvoj gastrointestinálneho krvácania pri dlhodobom užívaní Aspirínu sú: gastrointestinálne krvácanie v predchádzajúcej anamnéze, kombinované užívanie nesteroidných antiflogistík, antikoagulancií, kortikosteroidov, vek nad 60 rokov a najmä nad 75 rokov rokov. Niektoré štúdie považujú za rizikový faktor aj prítomnosť Helicobacter pylori. Riziko opakovaného gastrointestinálneho krvácania počas liečby aspirínom u jedincov s predchádzajúcou anamnézou je počas roka 15 %. Použitie inhibítorov protónovej pumpy, misoprostilu (syntetický analóg prostaglandínu E2) a liečba Helicobacter pylori významne znižuje výskyt gastrointestinálneho krvácania u pacientov s vysokým rizikom jeho vzniku. Rutinné používanie protivredových liekov ako súbežná liečba aspirínom však nemožno u väčšiny pacientov považovať za prijateľné.
Najčastejším dôvodom vysadenia Aspirínu je však aspirínom navodená gastropatia, ktorá vzniká v dôsledku dráždivého účinku Aspirínu na sliznicu žalúdka pri priamom kontakte, čo sa môže prejaviť rôznymi pocitmi nepohodlia v bruchu, pálením záhy, nevoľnosťou, atď. Čiastočne možno tieto účinky znížiť znížením dávky lieku, ale okrem toho ďalším spôsobom, ako zlepšiť subjektívnu toleranciu aspirínu, je použitie jeho bezpečnejších foriem. Patria sem enterosolventné tablety aspirínu, ktorých obsah sa uvoľňuje v tenkom čreve bez toho, aby poškodil sliznicu žalúdka.
Enterické formy Aspirin Cardio môžu výrazne zlepšiť znášanlivosť lieku, znížiť prejavy gastrointestinálneho nepohodlia. Existujú údaje z endoskopických štúdií, v ktorých podávanie enterických foriem Aspirin Cardio spôsobilo výrazne menšie poškodenie sliznice žalúdka a dvanástnika v porovnaní s bežnými formami lieku. Efektívnosť užívania enterických foriem Aspirin Cardio potvrdzujú výsledky veľkých štúdií v rôznych rizikových skupinách.
Problémy s aspirínovou terapiou
a budúce smerovanie
V posledných rokoch sa v lekárskej literatúre často používa pojem „aspirínová rezistencia“, hoci jasne definovaná definícia tohto pojmu ešte nebola uvedená. Z klinického hľadiska sa rezistencia na aspirín vzťahuje na vývoj trombotických komplikácií v prítomnosti jeho pravidelného používania. Poukazuje tiež na nedostatočnú schopnosť aspirínu adekvátne potlačiť tvorbu tromboxánu A2, spôsobiť predĺženie času krvácania a mať vplyv na ďalšie ukazovatele funkčnej aktivity krvných doštičiek u mnohých pacientov. Medzi možné mechanizmy, ktoré môžu ovplyvniť klinický účinok aspirínu, patria: polymorfizmus a/alebo mutácia génu COX-1, tvorba tromboxánu A2 v makrofágoch a endotelových bunkách prostredníctvom COX-2, polymorfizmus receptorov krvných doštičiek IIb/IIIa, kompetitívna interakcia s nesteroidnými protizápalovými liekmi o väzbu na COX-1 krvných doštičiek, aktivácia krvných doštičiek inými cestami, ktoré nie sú blokované Aspirínom atď.
Frekvencia detekcie rezistencie na aspirín sa značne líši v závislosti od študovanej patológie a použitej laboratórnej metódy (od 5 do 65%). U mnohých pacientov je tento účinok zaznamenaný na začiatku alebo sa prejavuje po niekoľkých mesiacoch pravidelného užívania aspirínu. Existuje len veľmi málo štúdií, ktoré hodnotia, ako absencia účinku aspirínu na laboratórne parametre ovplyvňuje klinickú prognózu kardiovaskulárnych ochorení. U niektorých pacientov vedie zvýšenie dávky aspirínu alebo pridanie omega-3 nenasýtených mastných kyselín k prekonaniu rezistencie na aspirín in vitro, hoci počet takýchto pozorovaní je malý. Pracovná skupina pre protidoštičkovú rezistenciu uviedla, že „v súčasnosti nie je dostatok dôkazov, ktoré by naznačovali, že rutinné testovanie/monitorovanie funkcie krvných doštičiek počas protidoštičkovej liečby môže viesť ku klinicky významným prínosom“. Odporúčania All-Russian Society of Cardiology a National Society for Aterotrombosis zdôrazňujú, že protidoštičkové lieky by sa mali predpisovať v súlade s klinickými indikáciami v dávkach, ktorých účinnosť bola zdokumentovaná vo veľkých kontrolovaných klinických štúdiách.
Medzi ďalšie antitrombotické vlastnosti aspirínu, ktoré nesúvisia s inhibíciou tvorby tromboxánu A2, bol zaznamenaný jeho účinok na systém fibrinolýzy, zníženie tvorby trombínu, zlepšenie funkcie endotelu a mnoho ďalších. Tieto účinky sa však spravidla pozorujú pri použití vysokých dávok aspirínu a ich klinický význam nebol stanovený.
Nedávno sa diskutovalo o možnosti antineoplastického účinku aspirínu. V roku 2012 bola publikovaná metaanalýza 34 štúdií s použitím aspirínu (celkovo 69 224 pacientov), v ktorých boli dostupné informácie o príčinách nekardiovaskulárnej mortality. Zistilo sa, že užívatelia aspirínu majú výrazne nižšie riziko úmrtia na rakovinu o 15 %. Výraznejšie zníženie rizika úmrtnosti na rakovinu bolo pozorované po 5 rokoch užívania lieku (o 37 %). V samostatnej analýze ôsmich štúdií primárnej prevencie, ktoré zahŕňali individuálne údaje od 25 570 pacientov, boli hlásené prínosy aspirínu nezávislé od dávky lieku, pohlavia, fajčenia, ale boli zreteľnejšie u starších vekových skupín (65 rokov a viac). Podobné, ale menej pôsobivé výsledky boli získané vo veľkej observačnej štúdii organizovanej v USA a zahŕňajúcej viac ako 100 000 pôvodne zdravých pacientov. Zníženie rizika úmrtnosti na rakovinu u pacientov liečených aspirínom bolo miernejšie, 8 % alebo 16 %, v závislosti od použitého analytického prístupu. U tých, ktorí liek užívali dlhšie ako 5 a menej ako 5 rokov, bolo zníženie rizika rovnaké.
Údaje z vyššie uvedenej metaanalýzy a výsledky observačných štúdií poukazujú na väčší účinok aspirínu vo vzťahu k nádorom gastrointestinálneho traktu, najmä hrubého čreva a konečníka. Prezentované výsledky vyvolali veľa kritiky. V mnohých veľkých štúdiách primárnej prevencie, ako je Štúdia zdravia žien a Štúdia zdravia lekárov, nebol zaznamenaný žiadny antineoplastický účinok aspirínu. Okrem toho uvedené údaje neanalyzovali skutočné trvanie príjmu aspirínu. Účinok dávky lieku nebol jasne stanovený, hoci navrhovaným mechanizmom účinku je inhibícia COX-2. Napriek všetkým zjavným nedostatkom sa však získané informácie javia ako mimoriadne dôležité a potrebujú seriózne potvrdenie v ďalších veľkých štúdiách.
Záver
Aspirín má dlhú históriu používania, ale dnes zostáva jedným z najpopulárnejších liekov. Klinická účinnosť aspirínu pri znižovaní výskytu IM, mŕtvice a vaskulárnej smrti v rôznych vysoko rizikových skupinách bola potvrdená výsledkami mnohých kontrolovaných štúdií a metaanalýz. Zároveň prínos jeho podávania pacientom s nízkym a stredným rizikom za účelom primárnej prevencie kardiovaskulárnych príhod nie je taký zjavný. V súčasnosti je zorganizovaných a prebieha niekoľko veľkých štúdií s využitím aspirínu v primárnej prevencii medzi rôznymi skupinami: u starších pacientov, pacientov s diabetes mellitus bez klinických prejavov aterosklerózy, u jedincov s priemerným rizikom kardiovaskulárnych ochorení ( 10-20 % v priebehu 10 rokov), u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, ktorí podstupujú nekardiálny chirurgický zákrok. Pri predpisovaní Aspirínu pre každého jednotlivého pacienta je potrebné korelovať očakávaný prínos a možné riziká takejto terapie. Potreba dlhodobej antitrombotickej liečby vyvoláva otázky o jej bezpečnosti. Existuje niekoľko prístupov, ktoré môžu výrazne znížiť výskyt nežiaducich účinkov a zabezpečiť dlhodobé užívanie Aspirínu. V prvom rade ide o vymenovanie lieku v minimálnej dávke (vrátane prípadov, keď sa používa v kombinácii s inými antitrombotikami), ktoré preukázali svoju účinnosť v konkrétnej klinickej situácii. Dnes je dávka Aspirínu 75-100 mg/deň uznávaná ako dostatočná na dlhodobé užívanie u pacientov s vysokým rizikom cievnych komplikácií. Ukázalo sa, že inhibítory protónovej pumpy sú účinné pri znižovaní výskytu gastrointestinálneho krvácania u pacientov s vysokým rizikom ich vzniku. Zároveň nie je možné odporučiť vymenovanie týchto liekov všetkým pacientom, ktorí užívajú aspirín. V týchto podmienkach je dôležitou úlohou na zabezpečenie dlhodobej liečby aspirínom používanie jeho bezpečnejších foriem. Rutinné vyšetrenie a sledovanie funkcie krvných doštičiek počas užívania Aspirínu sa považuje za nevhodné. V súčasnosti sa aktívne študujú ďalšie ďalšie vlastnosti aspirínu. „Aspirín je úžasná droga, ale nikto nechápe, ako to funguje,“ napísal The New York Times v roku 1966 a niektoré z týchto tvrdení platia dodnes.
Literatúra
1. Campbell C.L., Smyth S. et. al. Dávka aspirínu na prevenciu kardiovaskulárnych ochorení: systematický prehľad // JAMA. 2007 Vol. 297. S. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. aspirín. Historický a súčasný terapeutický prehľad // Circulation. 2011 Vol. 123. S. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. et. al. Rôzne intracelulárne miesta pre prostaglandín endoperoxid H syntázu-1 a -2 // J. Biol. Chem. 1995 Vol. 270. S. 10902-10908.
4. Smith W.L. Biosyntéza prostanoidov a mechanizmus účinku // Am. J Physiol. 1992 Vol. 263.F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Cyklooxygenáza-2-10 rokov neskôr // JPET. 2002 Vol. 300. S. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Cyklooxygenázy 1 a 2, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998 Vol. 38. S. 97-120.
7 Patrono C. et. al. Liečivá pôsobiace na krvné doštičky: Vzťahy medzi dávkou, účinnosťou a vedľajšími účinkami. Siedma konferencia ACCP o antitrombotickej a trombolytickej terapii 2004 // Chest. 2004 Vol. 126. S. 234s-264s.
8. Patrono C. Aspirín ako protidoštičkový liek // N. Engl. J. Med. 1994 Vol. 330. S. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et. al. Zvyšujú selektívne inhibítory cyklooxygenázy-2 a tradičné nesteroidné protizápalové lieky riziko aterotrombózy? Metaanalýza randomizovaných štúdií // Br. Med. J. 2006. Zv. 332. S. 1302-1308.
10. McConnel H. Spoločná metaanalýza randomizovaných štúdií protidoštičkovej terapie na prevenciu smrti, infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody u vysoko rizikových pacientov. Med. J. 2002. Vol. 324. S. 71-86.
11. Clarke R. J., Mayo G. et. al. Potlačenie tromboxánu A2, ale nie systémového prostacyklínu pomocou aspirínu s riadeným uvoľňovaním // N. Engl. J. Med. 1991 Vol. 325. S. 1137-1141.
12. McAdam B.F., Catella-Lawson F. et. al. Systémová biosyntéza prostacyklínu cyklooxygenázou-2: humánna farmakológia selektívneho inhibítora cyklooxygenázy-2 // Proc. Natl. Akad. sci. USA. 1999 Vol. 96. S. 272-277.
13. Reilly I.A.G., FitzGerald G.A. Aspirín pri kardiovaskulárnych ochoreniach. 1988 Vol. 35. S. 154-176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Kinetika aspirínu v závislosti od dávky: presystémová acetylácia cyklooxygenázy krvných doštičiek // N. Engl. J. Med. 1984 Vol. 311. S. 1206-1211.
15. Dokument konsenzu odborníkov o používaní protidoštičkových látok. Pracovná skupina Európskej kardiologickej spoločnosti pre použitie protidoštičkových látok u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením // Eur. Srdce J. 2004. Vol. 25. S.166-181.
16. Spolupráca antitrombotických skúšajúcich (ATT). Aspirín v primárnej a sekundárnej prevencii vaskulárnych ochorení: spoločná metaanalýza údajov jednotlivých účastníkov z randomizovaných štúdií // Lancet. 2009 Vol. 373. S. 1849-1860.
17. Záverečná správa o aspirínovej zložke prebiehajúcej štúdie Physicians’ Health Study. Riadiaci výbor výskumnej skupiny pre štúdium zdravia lekárov // N. Engl. J. Med. 1989 Vol. 321. S. 129-135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. a kol. Randomizovaná štúdia profylaktického denného aspirínu u britských lekárov // Br. Med. J. 1988. Vol. 296. S. 313-316.
19. Štúdia prevencie trombózy: randomizovaná štúdia nízkointenzívnej perorálnej antikoagulácie s warfarínom a nízkou dávkou aspirínu v primárnej prevencii ischemickej choroby srdca u mužov so zvýšeným rizikom. Rámec výskumu všeobecnej praxe Rady pre lekársky výskum // Lancet. 1998 Vol. 351. S. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. a kol. Účinky intenzívneho znižovania krvného tlaku a nízkej dávky aspirínu u pacientov s hypertenziou: hlavné výsledky randomizovanej štúdie Hypertension Optimal Treatment (HOT) // Lancet. 1988 Vol. 351. S. 1766-1862.
21. Spolupracujúca skupina projektu primárnej prevencie. Nízke dávky aspirínu a vitamínu E u ľudí s kardiovaskulárnym rizikom: randomizovaná štúdia vo všeobecnej praxi // Lancet. 2001 Vol. 357. S. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et. al. Randomizovaná štúdia nízkej dávky aspirínu v primárnej prevencii kardiovaskulárnych ochorení u žien // N. Engl. J. Med. 2005 Vol. 352.
23. Pearson T.A., Blair S.N. et. al. Usmernenia AHA pre primárnu prevenciu kardiovaskulárnych chorôb a mŕtvice: Aktualizácia z roku 2002: Konsenzuálna panelová príručka pre komplexné zníženie rizika pre dospelých pacientov bez koronárnych alebo iných aterosklerotických vaskulárnych chorôb // Cirkulácia. 2002 Vol. 106. S. 388-391.
24. Well J., Colin-Jones D. a kol. Profylaktický aspirín a riziko krvácania z peptického vredu // Br. Med. J. 1995. Vol. 310. S. 827-830.
25. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Riziko hospitalizácie pre krvácanie z horného gastrointestinálneho traktu spojené s ketorolakom, inými nesteroidnými a protizápalovými liekmi, antagonistami vápnika a inými antihypertenzívami // Arch. Stážista. Med. 1998 Vol. 158. S. 33-39.
26. Lanza F.L. Usmernenie na liečbu a prevenciu vredov vyvolaných NSAID // Am. J. Gastroent. 1998 Vol. 93. S. 2037-2046.
27. Chan F.K., Chung S.C. a kol. Prevencia opakovaného krvácania do hornej časti gastrointestinálneho traktu u pacientov s infekciou Helicobacter pylori, ktorí užívajú nízke dávky aspirínu alebo naproxénu // N. Engl. J. Med. 2001 Vol. 344. S. 967-973.
28. Lai K.C., Lam S.K. a kol. Lansoprazol na prevenciu recidívy vredových komplikácií pri dlhodobom užívaní nízkej dávky aspirínu // N. Engl. J. Med. 2002 Vol. 346. S. 2033-2038.
29. Damann H.G. Gastroduodenálny profil tolerancie nízkej dávky enterosolventnej ASA // Gastroenter. Int. 1998 Vol. 11. S. 205:16.
30. Cole A. T., Hudson N. a kol. Ochrana ľudskej žalúdočnej sliznice pred enterosolventným aspirínom alebo zníženie dávky? // Potrava. Pharmacol. Ther. 1999 Vol. 13. S.187-193.
31. Kolaboratívna skupina projektu primárnej prevencie. Nízke dávky aspirínu a vitamínu E u ľudí s kardiovaskulárnym rizikom: randomizovaná štúdia vo všeobecnej praxi // Lancet. 2001 Vol. 357. S. 89-95.
32. ISIS-4: randomizovaná faktorová štúdia hodnotiaca skorý perorálny kaptopril, perorálny mononitrát a intravenózny síran horečnatý u 58 050 pacientov s podozrením na akútny infarkt myokardu // Lancet. 1995 Vol. 345. S. 669-685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Deliargyris E.N. Aspirínová rezistencia pri kardiovaskulárnych ochoreniach: Prehľad prevalencie, mechanizmov a klinického významu // Tromb. hemost. 2002 Vol. 88. S. 711-715.
34. Patrono C. Rezistencia na aspirín: definícia, mechanizmus a klinické hodnoty // J. Thromb. hemost. 2003 Vol. 1. S. 1710-1713.
35. Snoep J.D., Hovens M.M. a kol. Asociácia laboratórne definovanej rezistencie na aspirín s vyšším rizikom rekurentných kardiovaskulárnych príhod: systematický prehľad a metaanalýza // Arch. Stážista. Med. 2007 Vol. 167. S. 1593-1599.
36. Lev E.L., Solodky A. et al. Liečba pacientov rezistentných na aspirín omega-3 mastnými kyselinami oproti eskalácii dávky aspirínu // J. Am. Zb. kardiol. 2010 Vol. 55. S. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. a kol. Eur. Heart J. Interindividuálna variabilita v odpovedi na perorálne protidoštičkové lieky: pozičný dokument pracovnej skupiny pre rezistenciu na protidoštičkové lieky vymenovaný Sekciou kardiovaskulárnych intervencií Poľskej kardiologickej spoločnosti, schválený Pracovnou skupinou pre trombózu Európskej kardiologickej spoločnosti // EUR. Srdce J. 2009. Vol. 30. str. 426-435.
38. Všeruská kardiologická spoločnosť a Národná spoločnosť pre aterotrombózu. Antitrombotická liečba u pacientov so stabilnými prejavmi aterotrombózy.
39 Rothwell P.M., Cena J.F. a kol. Krátkodobé účinky denného aspirínu na výskyt rakoviny, úmrtnosť a nevaskulárnu smrť: analýza časového priebehu rizík a prínosov v 51 randomizovaných kontrolovaných štúdiách // Lancet. 2012. Zv. 379. S. 1602-1612.
40 Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. a kol. Účinok denného aspirínu na dlhodobé riziko úmrtia v dôsledku rakoviny: analýza údajov o jednotlivých pacientoch z randomizovaných štúdií // Lancet. 2011 Vol. 377. S. 31-41.
41. Jacobs E.J., Newton C.C. a kol. Denné užívanie aspirínu a úmrtnosť na rakovinu vo veľkej kohorte v USA // J. Natl. Cancer Inst. 2012. Zv. 104,10 p.
