Príklady fenotypového prejavu génových mutácií. Ľudské dedičné choroby

Malformácie kraniofaciálnej oblasti zaujímajú 3. miesto medzi ostatnými typmi vrodených anomálií. Podľa odborníkov zo Svetovej zdravotníckej organizácie (1999) má asi 7 % živonarodených detí vrodené chyby a deformácie kraniofaciálnej oblasti. Medzi vrodenými kraniofaciálnymi deformáciami asi 30 % pripadá na kraniosynostózy. Zo všetkých syndrómových foriem kraniosynostózy je podľa veľkej väčšiny odborníkov najbežnejšia, Aperov syndróm. V domácej literatúre, žiaľ, možno často nájsť o tomto syndróme neúplné a niekedy protichodné informácie. D. Leibek a C. Olbrich uvádzajú nasledujúce znaky Aperov syndróm: dysostózy kostí lebky, predčasná synostóza koronálneho stehu (akrocefália, lebka podobná vysokej ihlovej kosti), sagitálna sutúra (skafocefália) alebo iné stehy; dysmorfia tvárovej lebky: očný hypertelorizmus, široký nosový koreň, štrbinovitý nos, ploché očné jamky, exoftalmus; kožná alebo kostná syndaktýlia, zvyčajne bilaterálna; zriedkavo - polydaktýlia. Predtým boli rádioulnárna synostóza, synostóza veľkých kĺbov, najmä lakťa, hallux varus, malformácie stavcov, aplázia akromioklavikulárneho kĺbu, vysoké postavenie podnebia, rozštiepená uvula, atrézia konečníka, atrofia zrakového nervu, mentálna retardácia, nízky vzrast považované za voliteľné znaky.

L. O. Badalyan vo svojej práci popisujúcej klinické prejavy rôznych syndrómov poznamenáva, že Aperov syndróm sa prejavuje zmenou tvaru hlavy (akrocefália) a polysyndaktýliou, sú zväčšené palce na nohách, sú tam ďalšie palce, duševný vývoj nie je narušený.

Uvedenie klinického opisu Aperov syndróm, Kh. A. Kalmakarov, N. A. Rabukhina, V. M. Bezrukov poznamenávajú, že Aperov syndróm, kombinujúci kraniofaciálnu dysostózu s akrocefáliou a syndaktýliou, má veľa spoločného s Crouzonovou dysostózou. Na rozdiel od Crouzonovej dysostózy sa pri tomto type dyskranie pozoruje skorá synostóza lebečných stehov. Tento proces zachytáva všetky lebečné stehy, s výnimkou koronálnych. Rast je preto prevažne do výšky, lebka nadobúda vežovitý tvar a zostáva úzka v predozadnom a priečnom smere. Čelo a zátylok sú široké a ploché. Rovnako ako pri Crusonovej dysostóze je zaznamenaný výrazný exoftalmus v dôsledku zníženia hĺbky očnice a očného hypertelorizmu v dôsledku zvýšenia veľkosti etmoidného labyrintu. Horná čeľusť je nedostatočne vyvinutá, pomer chrupu je narušený, ale samotné zuby sa vyvíjajú normálne. O Aperov syndróm dochádza k charakteristickej deformácii očných viečok - sú trochu zdvihnuté a tvoria záhyby, ktoré podporujú očné gule. Existuje aj ptóza horných viečok a strabizmus, sploštenie nosa. Duševný vývoj pacientov s týmto syndrómom zvyčajne nie je narušený, ale existuje veľmi ostrá emočná excitabilita. Charakteristická je fúzia niekoľkých prstov horných alebo dolných končatín.

Upozorňujú na to S. I. Kozlová a spoluautori Aperov syndróm charakterizované zmenami v lebke - synostóza rôznej závažnosti, hlavne koronálne stehy v kombinácii so sfenoetmoidomaxilárnou hypopláziou lebečnej bázy; zmeny tváre - ploché čelo, očný hypertelorizmus, antimongoloidný rez očí; vpadnutý most nosa, prognatizmus, úplné splynutie 2.-5.prsty na rukách a nohách.

opisuje I.R.Lazovskis Aperov syndróm ako komplex dedičných anomálií (autozomálne dominantná dedičnosť): dysostóza lebky - predčasná synostóza koronálneho švu (s tvorbou akrocefálie), lambdoidná sutúra (so skafocefaliou), často predčasná synostóza všetkých stehov; dysmorfia tvárovej lebky: očný hypertelorizmus, zväčšený koreň nosa, ploché očnice, vypuklé oči (exoftalmus); kožná alebo kostná syndaktýlia, zvyčajne obojstranná, zriedkavo polydaktýlia; občas sa vyskytuje synostóza vretennej a lakťovej kosti a veľkých kĺbov, ankylóza lakťového kĺbu, anomálie chrbtice, vysokého podnebia, rozštiepenie podnebia, oftalmoplégia, poruchy zraku; análna atrézia, mentálna retardácia, trpasličí rast.

Všetky tieto protichodné informácie uvádzané v domácich zdrojoch prinášajú určitý zmätok a komplikujú výber adekvátnej metódy liečby. V zásade sú údaje týkajúce sa tejto témy reflektované v zahraničných zdrojoch.

Klinické prejavy Apertovho syndrómu

Hlavné klinické prejavy syndrómu akrocefalosyndaktýlie, ktorý opísal francúzsky lekár E. Apert v roku 1906 a pomenoval po ňom, boli nasledovné: kraniosynostóza, hypoplázia strednej časti tváre, symetrická syndaktýlia rúk a nôh postihujúca 2.-4. prst.

V USA sa prevalencia odhaduje na 1 zo 65 000 (približne 15,5 na 1 000 000) živonarodených detí. Blank opísal materiál zozbieraný od 54 pacientov narodených v Británii. Pacientov rozdelil do dvoch klinických kategórií: „typickí“ akrocefalosyndactelia, na ktoré aplikoval názov "Aperov syndróm" a iné formy, primiešané do všeobecnej skupiny ako "atypické" akrocefalosyndaktýlie. Znakom, ktorý odlišuje tieto typy, je „stredný prst“, pozostávajúci z niekoľkých prstov (zvyčajne 2-4), s jedným spoločným nechtom, pozorovaný v Aperov syndróm a nenašiel sa v druhej skupine. Z týchto 54 pacientov malo 39 Aperov syndróm. Frekvencia Aperov syndróm ho odhadol ako 1 zo 160 000 živonarodených detí. Cohen et al študovali prevalenciu pôrodov s Aperov syndróm v Dánsku, Taliansku, Španielsku a niektorých častiach Spojených štátov. Celkový počet umožnil odvodiť odhadovanú pôrodnosť z Aperov syndróm- Približne 15,5 na 1 000 000 živonarodených detí. Toto číslo je viac ako dvojnásobkom výsledkov iných štúdií. Czeizel a spoluautori referovali o frekvencii pôrodov pacientov s Aperov syndróm v Maďarsku to bolo 9,9 na 1 000 000 živonarodených detí. Tolarová et al uviedli, že 33 novorodencov s Aperov syndróm. Údaje boli doplnené o 22 prípadov opísaných v Centre pre kraniofaciálne defekty (San Francisco). Frekvencia určená z týchto údajov bola 31 prípadov na 12,4 milióna živonarodených detí. Pacienti s Apertovým syndrómom tvoria 4,5 % všetkých prípadov kraniosynostózy. Väčšina prípadov je sporadická a je výsledkom nových mutácií, avšak v literatúre sú opísané rodinné prípady s úplnou penetráciou. Weech opísal matku a dcéru, Van den Bosch podľa Blanka pozoroval typický vzor u matky a syna. Rollnick opísal postihnutého otca a dcéru, čo bol prvý príklad otcovského prenosu choroby. Tieto skutočnosti naznačujú autozomálne dominantný spôsob dedičnosti.

Najvyššiu prevalenciu syndrómu majú Aziati - 22,3 na 1 milión živonarodených detí, Španieli, naopak, najnižšiu - 7,6 na 1 milión živonarodených detí. Žiadny z výskumníkov nezistil vzťah s pohlavím.

Apertov syndróm zvyčajne diagnostikovaná v ranom veku v dôsledku postnatálnej detekcie kraniosynostózy a syndaktýlie. Syndróm je charakterizovaný prítomnosťou primárnych zmien na lebke už pri narodení, ale ku konečnému vzniku patologickej formy dochádza počas prvých troch rokov života. Mnohí pacienti majú ťažkosti s nazálnym dýchaním v dôsledku zmenšenia veľkosti nosohltanu a choán a môžu sa vyskytnúť aj ťažkosti s prechodom vzduchu cez priedušnicu v dôsledku vrodenej anomálie chrupky priedušnice, čo môže viesť k skorá smrť. Bolesť hlavy a zvracanie sú možnými príznakmi zvýšeného intrakraniálneho tlaku, najmä v prípadoch, keď ide o niekoľko stehov. Genealogická anamnéza sa zdá byť menej dôležitá, keďže väčšina prípadov pôrodov detí s týmto syndrómom je sporadická.

Fenotypové znaky Apertovho syndrómu

Kraniofaciálna oblasť. Najčastejšia je koronárna kraniosynostóza, vedúca k akrocefálii, brachycefálii, turribrahycefálii. Sagitálne, lambdoidné, frontálne-základné stehy sú tiež vystavené synostóze. Zriedkavá anomália lebky trojlístka sa nachádza približne u 4 % dojčiat. Základňa lebky je zmenšená a často asymetrická, predná lebečná jamka je veľmi krátka. Predná a zadná fontanela sú zväčšené a nie sú zarastené. Stredná línia lebečnej klenby môže mať rozširujúci sa defekt siahajúci od oblasti glabely cez oblasť metopického stehu k prednej fontanele, cez oblasť sagitálneho stehu k zadnej fontanele. Rozlišujú sa: očný hypertelorizmus, exorbitizmus, malé očnice, previsnuté obočie. Zo strany očí sú to: exoftalmus, "prerušované obočie", palpebrálne trhliny, strabizmus, tupozrakosť, atrofia zrakového nervu a (zriedkavo) dislokácia očnej gule, redukcia pigmentu, vrodený glaukóm, reverzibilná strata zraku. Chrbát nosa je často prepadnutý. Nos je krátky so splošteným chrbtom a širokou špičkou s choanálnou stenózou alebo atréziou, hlbokými nasolabiálnymi ryhami, je možná odchýlka nosovej priehradky. Existuje hypoplázia strednej zóny tváre - horná čeľusť je hypoplastická, jarmové oblúky sú krátke, jarmové kosti sú malé. V tomto ohľade existuje relatívny mandibulárny prognatizmus. Ústa v pokoji sú lichobežníkové. Vysoké klenuté podnebie, rázštep podnebia a jazylka sú pozorované v 30 % prípadov. Tvrdé podnebie je kratšie ako normálne, mäkké podnebie je dlhšie a hrubšie, čeľustný zubný oblúk má tvar V. Môžu tam byť horné zuby mimo radu, rezáky v tvare lopatky, nadpočetné zuby a výrazné alveolárne výbežky. Pacienti majú nízko nasadené uši a vysokú pravdepodobnosť straty sluchu v budúcnosti (obr. 1, 2).

Končatiny a kostra. Jedným z hlavných prejavov syndrómu je syndaktýlia rúk a nôh, ktorá zahŕňa 2., 3. a 4. prst. Menej často sa do procesu zapája 1. a 5. prst (obr. 3). Proximálne falangy palcov a nôh sú skrátené, distálne falangy sú lichobežníkové. Pri štúdiu Aperov syndróm Wilkie a ďalší revidovali klasifikáciu syndaktýlie podľa Uptona (1991). O Aperov syndróm stredné tri prsty vždy podliehajú syndaktýlii. 1. typ - palec a časť 5. prsta sú oddelené od zrastených prstov; v type 2 - iba palec je oddelený od "prostredníka"; pri type 3 sú všetky prsty zrastené. Podobne syndaktýlia na nohe môže zahŕňať tri bočné prsty (typ 1) alebo 2. až 5. prst s oddeleným palcom na nohe (typ 2), alebo môže byť súvislá (typ 3). Cohen a Kreiborg študovali 44 párov rúk a 37 párov nôh pacientov s Apertovým syndrómom pomocou klinických, rádiografických a dermatoglyfických metód a študovali histologické preparáty horných končatín mŕtvo narodeného plodu v 31. týždni. Navrhli, že rozlišovanie medzi akrocefalosyndaktýliou a akrocefalopolysindaktýliou je nesprávne a že by sa malo upustiť od používania týchto výrazov. Upozornili na to aj vedci Aperov syndróm patológia horných končatín je vždy výraznejšia ako dolné. Fúzia karpálnych kostí s distálnymi falangami nemá v chodidle obdobu. Možné sú aj iné patologické zmeny na končatinách: radiálna odchýlka krátkych a širokých palcov, v dôsledku zmenenej proximálnej falangy - brachydaktýlia; obmedzenie pohyblivosti v ramennom kĺbe, obmedzená pohyblivosť lakťového kĺbu s ťažkosťami v pronácii a supinácii, obmedzenie pohyblivosti v kolennom kĺbe, aplázia alebo ankylóza ramenných, lakťových a bedrových kĺbov. Jednou z pomerne častých anomálií kostry v Aperov syndróm je vrodená fúzia stavcov. Kleiborg et al zistili, že cervikálna fúzia bola pozorovaná u 68 % pacientov s Aperov syndróm: jednotlivé adhézie v 37 % a viacnásobné zrasty v 31 %. Najcharakteristickejšia bola fúzia C5-C6. Naproti tomu cervikálna fúzia sa vyskytuje len u 25 % pacientov s Crouzonovým syndrómom a C2-C3 je najčastejšie zmenený. Kleiborg et al dospeli k záveru, že fúzia C5-C6 je bežnejšia v Aperov syndróm a C2-C3 pre Crouzonov syndróm, ktorý pomáha rozlíšiť tieto dve choroby. Röntgenové vyšetrenie krčnej chrbtice je u týchto pacientov povinné pred anestetickou liečbou. Schauerte a St-Aubin ukázali, že progresívna synostóza sa pozoruje nielen v lebečných švoch, ale aj v kostiach nôh, paží, zápästí, krčnej chrbtice a navrhli termín „progresívna synostóza so syndaktýliou“ ako najvhodnejší klinický obraz. obrázok.

Kožené. Podľa niektorých informácií za Aperov syndróm charakteristické prvky okulokutánneho albinizmu (blond vlasy a bledá farba pleti). Cohen a Kreiborg opísali kožné prejavy v 136 prípadoch syndrómu. U všetkých pacientov zistili hyperhidrózu. Popísali tiež akneiformné prvky, ktoré boli bežné najmä na tvári, hrudníku, chrbte a rukách. Okrem toho sú možné prejavy hypopigmentácie a hyperkeratózy dlaní, retrakcia kože nad veľkými kĺbmi končatín. Niektorí pacienti majú nadbytočnú kožu na záhyboch na čele.

Centrálny nervový systém (CNS). So syndrómom sú spojené rôzne stupne mentálnej nedostatočnosti, existujú však správy o pacientoch s normálnou inteligenciou. Poškodenie centrálneho nervového systému môže byť vo väčšine prípadov príčinou mentálnej retardácie. Je možné, že skorá kraniektómia prispieva k normálnemu duševnému vývoju. Patton et al vykonali dlhodobú štúdiu 29 pacientov, z ktorých 14 malo normálnu alebo hraničnú inteligenciu, 9 malo miernu mentálnu retardáciu (IQ 50-70), 4 boli stredne retardovaní (IQ 35-49) a 2 boli ťažko retardovaní ( IQ 35-49) retardovaný (IQ menej ako 35). Nezdá sa, že by skorá kraniektómia zlepšila intelektuálny stav. Šesť zo 7 pacientov, ktorí absolvovali školu, bolo zamestnaných alebo absolvovalo ďalšie školenie. Na rozdiel od týchto záverov Park a Powers, Cohen a Kreiborg tvrdia, že mnohí pacienti sú mentálne retardovaní. Zozbierali informácie o 30 pacientoch s patológiou corpus callosum alebo štruktúrami limbu, prípadne oboma. Títo pacienti mali aj iné rôzne porušenia. Autori naznačili, že tieto anomálie môžu byť príčinou mentálnej retardácie. Progresívny hydrocefalus bol zriedkavý a často sa nedal odlíšiť od neprogresívnej ventrikulomegálie. Cinalli et al zistili, že iba 4 zo 65 pacientov s Aperov syndróm boli obídené v dôsledku progresívneho hydrocefalu. Renier a kol. zistili IQ 70 alebo viac u 50 % detí, ktoré mali dekompresiu lebky pred dosiahnutím 1 roku života, oproti 7,1 % u tých, ktoré podstúpili operáciu v neskoršom veku. Patológia corpus callosum (corpus callosum) a veľkosť mozgových komôr nekorelovali s konečným IQ, na rozdiel od patológie septum pellucidum (transparentné septum). Kvalita životného prostredia a rodinného prostredia determinujú aj intelektuálny rozvoj. Len 12,5 % detí s týmto syndrómom má normálne IQ v porovnaní s 39,3 % detí s normálnym rodinným zázemím.

Vnútorné orgány a systémy. Pre Aperov syndróm charakterizované malými zmenami vo vnútorných orgánoch. Patológia z kardiovaskulárneho systému (defekt komorového septa, nezjednotený Batalliov vývod, stenóza pľúcnej artérie, koarktácia aorty, dextrokardia, Fallotova tetralógia, endokardiálna fibroelastóza) sa pozoruje u 10-20 % pacientov. Anomálie urogenitálneho systému (polycystická choroba obličiek, akcesorická obličková panvička, hydronefróza, stenóza hrdla močového mechúra, dvojrohá maternica, vaginálna atrézia, zväčšené pysky ohanbia, klitoromegália, kryptorchizmus) boli zistené v 9,6 %. Anomálie tráviaceho systému (stenóza pyloru, atrézia pažeráka, mimomaternicový anus, parciálna atrézia alebo nevyvinutie žlčníka) boli zistené v 1,5 %. Pelz et al opísali 18-mesačné dievča, ktoré okrem typických prejavov malo aj syndróm distálneho pažeráka. Aperov syndróm. V literatúre sa uvádzajú aj patologické zmeny v dýchacom systéme - abnormálne chrupky priedušnice, tracheoezofageálna fistula, pľúcna aplázia, absencia stredného laloka pľúc, chýbajúce interlobárne ryhy.

Etiológia Apertovho syndrómu

Až na vzácne výnimky Aperov syndróm je spôsobená jednou z dvoch missense mutácií v géne FGFR2, ktoré zahŕňajú dve susediace aminokyseliny: S252W a P253R, u 63 % a 37 % pacientov, podľa Wilkieho et al. Park et al študovali fenotypové/genotypové korelácie u 36 pacientov s Apertovým syndrómom. Takmer u všetkých, s výnimkou jedného pacienta, sa zistilo, že majú mutácie S252W alebo P253R v géne FGFR2; frekvencia bola 71 a 26 %. Skutočnosť, že jeden pacient nemal mutáciu v tejto oblasti, naznačuje prítomnosť genetickej heterogenity. Aperov syndróm. Štúdia 29 rôznych klinických prejavov ukázala štatisticky nevýznamné rozdiely medzi dvoma podskupinami pacientov, ktorí mali dve veľké mutácie. Moloney et al poskytli informácie týkajúce sa spektra mutácií a dedičnosti mutácií v Aperov syndróm. Ich analýza 118 pacientov ukázala, že spektrum mutácií v Aperov syndrómúzky Mutácia S252W bola pozorovaná u 74 a P253R u 44 pacientov. Slaney et al zistili rozdiely medzi klinickými prejavmi syndaktýlie a rázštepu podnebia v dvoch hlavných mutáciách FGFR2 v r. Aperov syndróm. Spomedzi 70 pacientov s Apertovým syndrómom malo 45 mutáciu S252W a 25 malo mutáciu P253R. Syndaktýlia ruky a nohy bola závažnejšia u pacientov s mutáciou P253R. Naopak, rázštep podnebia bol častejší u pacientov s mutáciou S252W. Nezistili sa žiadne rozdiely v prejavoch iných patológií spojených s Apertovým syndrómom. Lajeunie et al vykonali skríningovú štúdiu 36 pacientov s Aperov syndróm za účelom detekcie mutácií v géne FGFR2. Vo všetkých prípadoch sa našli mutácie. U 23 pacientov (64 %) sa našla mutácia ser252trp. Dvanásť pacientov (33 %) malo mutáciu pro253arg. Oldridge et al zhodnotili anamnézy 260 nepríbuzných pacientov s Aperov syndróm a zistili, že 258 mal missense mutáciu v exóne 7 génu FGFR2, ktorá poškodila proteín v spojovacej oblasti medzi druhou a treťou doménou podobnou imunoglobulínu. Preto genetická príčina Aperov syndróm pomerne dobre definované. Autori zistili, že 2 pacienti mali vložky Alu v exóne 9 alebo blízko neho. Štúdia fibroblastov ukázala ektopickú expresiu KGFR oblasti FGFR2, ktorá bola spojená so závažnosťou patológií končatín. Táto korelácia bola prvým genetickým dôkazom, že abnormálna expresia KGFR je príčinou syndaktýlie pri Apertovom syndróme. Hlavné missense mutácie v exóne 7 (ser252trp a ser252phe) boli identifikované u 258 a 172 pacientov. Von Gernet et al uskutočnili výskum pooperačných prejavov v kraniofaciálnej oblasti u pacientov s rôznym stupňom syndaktýlie. U 21 pacientov s Apertovým syndrómom, ktorí podstúpili kraniofaciálnu operáciu, bol najlepší klinický obraz u pacientov s mutáciou P253R, hoci mali ťažšiu formu syndaktýlie. Mutácia P253R bola identifikovaná u 6 a S252W u 15 pacientov.

Diagnostika a liečba

Ukázalo sa, že viac ako 98 % prípadov je spôsobených určitými missense mutáciami zahŕňajúcimi susedné aminokyseliny (Ser252Trp, Ser252Phe alebo Pro253Arg) v exóne 7 génu FGFR2, čo umožňuje molekulárne genetickú diagnózu Apertovho syndrómu. Doteraz sa táto metóda nerozšírila, hlavnou diagnostickou metódou je počítačová tomografia (CT) lebky. Pomocou CT sa odhalia také charakteristické patologické zmeny v kostiach lebky ako koronárna synostóza, hypoplázia hornej čeľuste, malé očnice, zmeny na báze lebečnej a pod.. Najzreteľnejšie sú údaje získané počas CT v 3D formáte. Zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI) pomáha posúdiť zmeny v mäkkých tkanivách lebky spojené s patológiou kostí. Tiež na objasnenie klinických prejavov Aperov syndróm Vykonávajú sa röntgenové vyšetrenia kostí horných a dolných končatín, ktorých účelom je odhaliť rôzne formy kostnej syndaktýlie a zmeny na kostiach nôh a rúk. Okrem vyššie uvedených štúdií sú pri diagnostike závažnosti fenotypových prejavov Apertovho syndrómu a pre predikciu vývoja ochorenia dôležité údaje psychometrického hodnotenia, štúdie sluchu, stavu dýchacích ciest a okrem toho závery tzv. takí odborníci ako pediater, klinický genetik, neurochirurg, čeľustný ortopéd, otorinolaryngológ, oftalmológ, neurológ, psychológ, logopéd.

Chirurgia zahŕňa skorú kraniektómiu koronálneho stehu a frontoorbitálnu repozíciu na zníženie prejavov dysmorfizmu a patologických zmien tvaru lebky. Operácie o Aperov syndrómčasto pozostávajú z niekoľkých etáp, pričom posledná sa uskutočňuje v dospievaní. Prvá etapa sa často vykonáva už po 3 mesiacoch.

V poslednej dobe sa široko používa nová technika kraniofaciálnej distrakcie s postupným predlžovaním kosti. Táto metóda vedie k dobrým kozmetickým výsledkom a eliminuje potrebu kostných štepov u pacientov vo veku 6-11 rokov. Okrem chirurgickej liečby patológie kostí lebky pacienti so syndaktýliou rúk a nôh podstupujú chirurgickú liečbu prstov na nohách. Na vytvorenie fyziologického zhryzu u detí s Aperov syndróm predpísaná ortodontická liečba.

Pokroky v molekulárnej genetike a neustály rozvoj bunkovej biológie umožňujú pochopiť mechanizmy malformácií u ľudí a ich prenatálnu diagnostiku. Určenie fenotypu a genotypu a ich korelácia je pre lekára veľmi dôležitá. Znalosť všetkých klinických prejavov konkrétneho syndrómu umožňuje chirurgovi zvoliť správnu taktiku manažmentu pacientov v pred- a pooperačnom období; pomáha určiť okruh odborníkov a štúdií potrebných na vyšetrenie pacientov. Prax ukazuje, že problém liečby pacientov so syndromickými kraniosynostózami nie je možné vyriešiť pomocou izolovanej práce kraniofaciálnych chirurgov. Ako je vidieť v príklade Aperov syndróm syndrómové kraniosynostózy sú sprevádzané nielen deformáciou kostí lebky, ale aj patologickými zmenami v celom komplexe orgánov a tkanív hlavy, ako aj v kostiach kostry a vnútorných orgánov. Pre adekvátnu liečbu pacientov so syndromickými formami kraniosynostózy je potrebné zapojiť neurochirurgov, detských chirurgov, pediatrov, psychológov, neurológov, oftalmológov, rádiológov, otolaryngológov, logopédov a genetikov. Najlepšie výsledky sa dosahujú spojením úsilia lekárov všetkých uvedených odborností.

Literatúra

1. Dedičné choroby: sprievodca. Taškent: Medicína, 1980. S. 209.
2. Kalmakarov Kh. A., Rabukhina N. A., Bezrukov V. M. Deformity lebky tváre. M.: Medicína, 1981. S. 72-96.
3. Kozlová S. I., Semanová E., Demiková N. S., Blinníková O. E. Dedičné syndrómy a lekárske genetické poradenstvo. M.: Medicína, 1987. S. 14-16.
4. Lazovskis I. R. 2668 klinické príznaky a syndrómy. M., 1995. S. 80.
5. Leibek D., Oldbrich C. Klinické syndrómy: Per. z angličtiny. L. S. Raben. M.: Medicína, 1974. S. 23.
6. Apert M. E. De l'acrocephalosyndactylie//Bull. Mem. soc. Med. Hop. 1906; 23:1310-1330.
7. Blank C. E. Apertov syndróm (typ akrocefalosyndaktýlie) – pozorovania britskej série tridsiatich deviatich prípadov//Ann. Hum. Genet. 1960; 24:151-164.
8. Cinalli G., Renier D., Sebag G., Sainte-Rose C., Arnaund E., Pierre-Kahn A. Chronická tonsilárna herniácia pri Crouzonovom a Apertovom syndróme: úloha predčasnej synostózy lambdoidného stehu // J .Neurosurge. 1995; 83(4): 575-582.
9. Cohen M. M. Jr., Kreiborg S. Lammer E. J., Cordero J. F. a kol. Štúdia prevalencie Apertovho syndrómu pri narodení//Am. J. Med. Genet. 1992; 1:42(5):655-659.
10. Cohen M. M., Kreiborg S. Ruky a nohy pri Apertovom syndróme//Am. J. Med. Genet. 1995; 22:57(1):82-96.
11. Cohen M. M., Kreiborg S. Centrálny nervový systém pri Apertovom syndróme//Am. J. Med. Genet. 1990; 35(1): 36-45.
12. Kreiborg S., Cohen M. Je kraniofaciálna morfológia pri Apertovom a Crouzonovom syndróme rovnaká?//Acta. Odontol. Scand. 1998; 56(6): 339-341.
13. Kreiborg S., Barr M., Cohen M. M. Krčná chrbtica pri Apertovom syndróme//Am. J. Med. Genet. 1992; 43(4): 704-708.
14. Lajeunie E., Cameron R., El Ghouzzi V., de Parseval N., Journeau P., Gonzales M., Delezoide A. L., Bonaventure J., Le Merrer M., Renier D. Klinická variabilita u pacientov s Apertovým syndrómom // J. Neurosurg. 1999; 90(3):443-447.
15. Marsh J., Galic M., Vannier M. Chirurgická korekcia kraniofaciálnej dysmorfológie Apertovho syndrómu//Clin. Plast. Surg. 1991; 18(2): 251-258.
16. Moloney D. Hunterian Prednáška. Čo sa môžeme dozvedieť o mechanizmoch mutácie zo štúdie kraniosynostózy?//Ann. R. Kol. Surg. Angličtina 2001; 83(1): 1-9.
17. Oldridge M., Zackai E.H., McDonald-McGinn D.M., Iseki S. a kol. De novo inzercie hliníkového prvku v FGFR2 identifikujú zreteľný patologický základ pre Apertov syndróm//Am. J. 19. Hum. Genet. 1999; 64(2):446-461.
18. Park W. J., Meyers G. A., Li X. a kol. Nové mutácie FGFR2 v syndrómoch Crouzon a Jackson-Weiss vykazujú alelickú heterogenitu a fenotypovú variabilitu//Hum. Mol. Genet. 1995; 4(7): 1229-1233.
19. Park E. A., Powers G. F. Akrocefalia a skafocefália so symetricky rozloženými malformáciami končatín//Am. J. Dis. dieťa. 1920; 20:235-315.
20. Patton M. A., Goodship J., Hayward R., Lansdown R. Intelektuálny vývoj pri Apertovom syndróme: dlhodobé sledovanie 29 pacientov//J. Med. Genet. 1988; 25(3): 164-167.
21. Pelz L., Unger K., Radke M. Stenóza pažeráka pri akrocefalosyndaktýlii typu I//Am. J. Med. Genet. 1994; 53(1):91.
22. Renier D., Arnaud E., Cinalli G., Sebag G. a kol. Prognóza mentálnych funkcií pri Apertovom syndróme//J. neurochirurgia. 1996; 85(1): 66-72.
23. Rollnick B. Prenos Apertovho syndrómu//Clin. Genet. 1988; 33(2): 87-90.
24. Schauerte E. W., St-Aubin P. M. Progresívna synosteóza pri Apertovom syndróme (akrocefalosyndaktýlia), s popisom röntgenografických zmien na nohách//Am. J. Roentgenol. polomer. Ther. Nid. Med. 1996; 97(1): 67-73.
25. Slaney S. F., Oldridge M., Hurst J. A., Moriss-Kay G. M. a kol. Diferenciálne účinky mutácií FGFR2 na syndaktýliu a rázštep podnebia pri Apertovom syndróme//Am. J. Hum. Genet. 1996; 58(5): 923-932.
26. Tolarova M. M., Harris J. A., Ordway D. E., Vargervik K. Prevalencia narodenia, miera mutácií, pomer pohlaví, vek rodičov a etnická príslušnosť pri Apertovom syndróme//Am. J. Med. Genet. 1997; 72(4): 394-398.
27. Von Gernet S., Golla A., Ehrenfels Y., Schuffenhauer S., Fairley J. D. Analýza genotypu a fenotypu pri Apertovom syndróme naznačuje opačné účinky dvoch rekurentných mutácií na syndaktýliu a výsledok kraniofaciálnej chirurgie//Clin. Genet. 2000; 57(2): 137-139.
28. Weech A. A. Kombinovaná akrocefalia a syndaktylizmus vyskytujúce sa u matky a dcéry: kazuistika//Bull. Johns. Hopkins. hosp. 1927; 40:73-76.
29. Wilkie A. O. Mutácie receptora fibroblastového rastového faktora a kraniosynostóza: tri receptory, päť syndrómov//Ind. J. Pediatr. 1996; 63(3): 351-356.
30 Wilkie A. O. M., Slaney S. F., Oldridge M., Poole M. D., Ashworth G. J., Hockley A. D., Hayward R. D., David D. J., Pulleyn L. J., Rutland P., Malcolm S., Winter R. M., výsledky syndrómu lokálnej mutácie Reardona W. Apert. FGFR2 a je alelický s Crouzonovým syndrómom//Nature. Genet. 1995; 9(2): 165-172.

D. E. Koltunov, kandidát lekárskych vied, vedecké a praktické centrum pre lekársku starostlivosť o deti s kraniofaciálnymi malformáciami a vrodenými chorobami nervového systému, Moskva

Genotyp je súhrn všetkých génov organizmu, ktoré sú jeho dedičným základom.

Fenotyp - súhrn všetkých znakov a vlastností organizmu, ktoré sa odhaľujú v procese individuálneho vývoja za daných podmienok a sú výsledkom interakcie genotypu s komplexom faktorov vnútorného a vonkajšieho prostredia.

Fenotyp je vo všeobecnosti to, čo je možné vidieť (farba mačky), počuť, cítiť (vôňa), ako aj správanie zvieraťa. Súhlasíme s tým, že fenotyp budeme uvažovať len z hľadiska farby.

Čo sa týka genotypu, hovorí sa o ňom najčastejšie, teda o určitej malej skupine génov. Zatiaľ predpokladajme, že náš genotyp pozostáva len z jedného génu. W(v nasledujúcich odsekoch k nemu budeme postupne pridávať ďalšie gény).

U homozygotného zvieraťa sa genotyp zhoduje s fenotypom, ale u heterozygotného zvieraťa nie.

Skutočne, v prípade genotypu WW, obe alely sú zodpovedné za bielu farbu a mačka bude biela. Podobne www- obe alely sú zodpovedné za nebielu farbu a mačka nebude biela.

Ale v prípade genotypu www mačka bude navonok (fenotypicky) biela, ale vo svojom genotype bude niesť recesívnu alelu nebielej farby w .

Každý druh má svoj vlastný jedinečný fenotyp. Tvorí sa v súlade s dedičnou informáciou uloženou v génoch. V závislosti od zmien vonkajšieho prostredia sa však stav znakov organizmu od organizmu líši, z čoho vyplývajú individuálne rozdiely – variabilita.

Na základe variability organizmov vzniká genetická diverzita foriem. Existuje variabilita modifikácie alebo fenotypová a genetická alebo mutačná.

Variabilita modifikácie nespôsobuje zmeny v genotype, je spojená s reakciou daného, ​​jedného a toho istého genotypu na zmenu vonkajšieho prostredia: za optimálnych podmienok sa odhalia maximálne možnosti, ktoré sú danému genotypu vlastné. Modifikačná variabilita sa prejavuje kvantitatívnymi a kvalitatívnymi odchýlkami od pôvodnej normy, ktoré sa nededia, ale majú len adaptačný charakter, napríklad zvýšená pigmentácia ľudskej kože pod vplyvom ultrafialových lúčov alebo rozvoj svalového aparátu pod vplyvom fyzické cvičenia atď.

Stupeň variácie znaku v organizme, teda hranice variability modifikácie, sa nazýva reakčná norma. Fenotyp sa teda vytvára v dôsledku interakcie genotypu a faktorov prostredia.Fenotypové znaky sa neprenášajú z rodičov na potomkov, dedí sa iba norma reakcie, to znamená povaha reakcie na zmeny podmienok prostredia. .
Genetická variabilita je kombinatívna a mutačná.

Kombinačná variabilita vzniká v dôsledku výmeny homológnych oblastí homológnych chromozómov počas meiózy, čo vedie k tvorbe nových génových asociácií v genotype. Vyskytuje sa v dôsledku troch procesov:

1) nezávislá divergencia chromozómov počas meiózy;
2) ich náhodné spojenie počas oplodnenia;
3) výmena úsekov homológnych chromozómov alebo konjugácia.

mutačná variabilita. Mutácie sa nazývajú kŕčovité a stabilné zmeny v jednotkách dedičnosti - génoch, ktoré majú za následok zmeny dedičných vlastností. Nevyhnutne spôsobujú zmeny v genotype, ktoré sú zdedené potomkami a nie sú spojené s krížením a rekombináciou génov.
Existujú chromozomálne a génové mutácie. Chromozomálne mutácie sú spojené so zmenami v štruktúre chromozómov. Môže ísť o zmenu v počte chromozómov, ktorá je násobkom alebo nie násobkom haploidnej sady (u rastlín - polyploidia, u ľudí - heteroploidia). Príkladom heteroploidie u ľudí môže byť Downov syndróm (jeden chromozóm navyše a 47 chromozómov v karyotype), Shereshevsky-Turnerov syndróm (chýba jeden chromozóm X, 45). Takéto odchýlky v ľudskom karyotype sú sprevádzané poruchou zdravia, porušením psychiky a postavy, znížením vitality atď.

Génové mutácie - ovplyvňujú štruktúru samotného génu a spôsobujú zmenu vlastností tela (hemofília, farbosleposť, albinizmus atď.). Génové mutácie sa vyskytujú v somatických aj zárodočných bunkách.
Mutácie, ktoré sa vyskytujú v zárodočných bunkách, sú dedičné. Nazývajú sa generatívne mutácie. Zmeny v somatických bunkách spôsobujú somatické mutácie, ktoré sa šíria do tej časti tela, ktorá sa vyvíja zo zmenenej bunky. Pre druhy, ktoré sa rozmnožujú pohlavne, nie sú podstatné, pre vegetatívne rozmnožovanie rastlín sú dôležité.

Ľudské dedičné choroby

1. Úloha dedičnosti a prostredia pri formovaní ľudského fenotypu.
2. Chromozomálne ochorenia.
3. Genetické choroby.
4. Choroby s dedičnou predispozíciou.

Ľudský fenotyp, ktorý sa formuje v rôznych štádiách jeho ontogenézy, tak ako fenotyp každého živého organizmu, je predovšetkým produktom realizácie dedičného programu. Miera závislosti výsledkov tohto procesu od podmienok, v ktorých u človeka prebieha, je daná jeho sociálnou povahou. Určovanie formovania fenotypu organizmu v procese jeho ontogenézy, dedičnosť a prostredie môžu byť príčinou alebo zohrávať určitú úlohu pri vzniku defektu alebo choroby. Podiel účasti genetických a environmentálnych faktorov sa však v rôznych podmienkach líši. Z tohto hľadiska sa formy odchýlok od normálneho vývoja zvyčajne delia do troch hlavných skupín.

dedičné choroby. Vznik týchto ochorení je úplne spôsobený defektnosťou dedičného programu a úlohou prostredia je len modifikovať fenotypové prejavy ochorenia. Táto skupina patologických stavov zahŕňa chromozomálne ochorenie, ktoré sú založené na chromozomálnych a genómových mutáciách a monogénne dedičné choroby, spôsobené génovými mutáciami.

Dedičné ochorenia sú vždy spojené s mutáciou, avšak fenotypový prejav tejto mutácie, závažnosť patologických symptómov u rôznych jedincov sa môže líšiť. V niektorých prípadoch sú tieto rozdiely spôsobené dávkou mutantnej alely v genotype. U iných závisí závažnosť symptómov od faktorov prostredia, vrátane prítomnosti špecifických podmienok pre prejav zodpovedajúcej mutácie. Multifaktoriálne ochorenia, alebo ochorenia s dedičnou predispozíciou. Ide o veľkú skupinu bežných chorôb, najmä choroby zrelého a vysokého veku, ako je hypertenzia, ischemická choroba srdca, peptický vred žalúdka a dvanástnika a pod.. Príčinnými faktormi ich rozvoja sú nepriaznivé vplyvy prostredia, avšak realizácia tzv. tieto účinky závisia od genetickej konštitúcie, ktorá určuje predispozíciu organizmu. Relatívna úloha dedičnosti a prostredia pri vzniku rôznych chorôb s dedičnou predispozíciou nie je rovnaká.

Len niekoľko foriem patológie je spôsobených len vplyvom environmentálnych faktorov. Spravidla ide o výnimočné účinky - trauma, popáleniny, omrzliny, najmä nebezpečné infekcie. Ale aj pri týchto formách patológie je priebeh a výsledok ochorenia do značnej miery určený genetickými faktormi.

Podľa úrovne poškodenia dedičného materiálu, ktorý spôsobuje rozvoj chorôb, existujú chromozomálne a genetický choroba.

Chromozomálne ochorenia . Táto skupina ochorení je spôsobená zmenou štruktúry jednotlivých chromozómov alebo ich počtu v karyotype. Spravidla sa pri takýchto mutáciách pozoruje nerovnováha dedičného materiálu, čo vedie k narušeniu vývoja organizmu. U ľudí boli genómové mutácie opísané podľa typu polyploidia, ktoré sa zriedkavo pozorujú u živonarodených detí, ale nachádzajú sa najmä v potratených embryách a plodoch a u mŕtvo narodených. Hlavnou súčasťou chromozomálnych ochorení sú aneuploidiou a autozomálna monozómia u živonarodených detí je extrémne zriedkavá. Väčšina z nich sa týka 21. a 22. chromozómu a častejšie sa nachádzajú v mozaikách, ktoré majú súčasne bunky s normálnym a mutantným karyotypom. Pomerne zriedkavo sa monozómia nachádza aj na chromozóme X (Shereshevsky-Turnerov syndróm).

Na rozdiel od monozómií sú trizómie opísané pre veľký počet autozómov: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 a X chromozómov, ktoré môžu byť v karyotype prítomné v 4-5 kópiách, čo je celkom kompatibilné so životom.

Štrukturálne prestavby chromozómov sú sprevádzané aj nerovnováhou genetického materiálu (delécie, duplikácie). Stupeň zníženia životaschopnosti chromozomálnych aberácií závisí od množstva chýbajúceho alebo prebytočného dedičného materiálu a od typu zmeneného chromozómu.

Chromozomálne zmeny vedúce k malformáciám sú najčastejšie zavedené do zygoty s gamétou jedného z rodičov pri oplodnení. V tomto prípade budú všetky bunky nového organizmu obsahovať abnormálnu sadu chromozómov a na diagnostiku takéhoto ochorenia stačí analyzovať karyotyp buniek nejakého tkaniva.

Najčastejšou chromozomálnou poruchou u ľudí je Downov syndróm, v dôsledku trizómie 21, ktorá sa vyskytuje s frekvenciou 1 – 2 na 1 000. Často je trizómia 21 príčinou úmrtia plodu, ale niekedy sa ľudia s Downovým syndrómom dožívajú vysokého veku, hoci vo všeobecnosti je ich dĺžka života znížená. Trizómia 21 môže byť výsledkom náhodnej nedisjunkcie homológnych chromozómov počas meiózy. Spolu s tým sú známe prípady pravidelnej trizómie. spojené s translokáciou 21. chromozómu na iný -21, 22, 13. 14 alebo 15. chromozóm.

Z iných autozomálnych trizómií sú známe trizómie na 13. chromozóme - Patauov syndróm, ako aj na 18. chromozóme - Edwardsov syndróm), pri ktorej je výrazne znížená životaschopnosť novorodencov. Umierajú v prvých mesiacoch života v dôsledku viacerých malformácií. Medzi aneuploidnými syndrómami na pohlavných chromozómoch sa často vyskytuje trizómia X a Klinefelterov syndróm(XXY, XXX, HUU).

Zo syndrómov spojených so štrukturálnymi abnormalitami chromozómov sú opísané translokačný Downov syndróm, v ktorej sa počet chromozómov v karyotype formálne nemení a rovná sa 46, keďže ďalší 21. chromozóm je transponovaný na jeden z akrocentrických chromozómov. Keď sa dlhé rameno 22. chromozómu translokuje na 9., a chronická myeloidná leukémia. Vyvinie sa delécia krátkeho ramena 5. chromozómu syndróm mačacieho plaču, pri ktorom je celkové zaostávanie vo vývoji, nízka pôrodná hmotnosť, mesiačikovitá tvár so široko rozloženými očami a charakteristický plač dieťaťa, pripomínajúci mačacie mňaukanie, ktorého príčinou je nevyvinutie hrtana.

Pre niektorých dopravcov pericentrické inverziečasto sa vyskytujú anomálie vo forme mentálnej retardácie rôzneho stupňa a malformácií. Pomerne často sa takéto prestavby pozorujú na 9. ľudskom chromozóme, ale vývoj organizmu výrazne neovplyvňujú.

Špecifickosť prejavu chromozomálneho ochorenia je určená zmenou obsahu určitých štruktúrnych génov kódujúcich syntézu špecifických proteínov. Pri Downovej chorobe sa teda zistilo 1,5-násobné zvýšenie aktivity enzýmu superoxiddismutázy I, ktorého gén sa nachádza na 21. chromozóme a je u pacientov prítomný v trojnásobnej dávke. Účinok „génovej dávky“ bol zistený pre viac ako 30 génov umiestnených na rôznych ľudských chromozómoch.

Semišpecifické symptómy chromozomálnych ochorení sú vo veľkej miere spojené s nerovnováhou génov reprezentovaných mnohými kópiami, ktoré riadia kľúčové procesy v živote buniek a kódujú napríklad štruktúru rRNA, tRNA, histónov, ribozomálnych proteínov, aktínu. , tubulín.

Nešpecifické prejavy pri chromozomálnych ochoreniach sú spojené so zmenou obsahu heterochromatínu v bunkách, čo ovplyvňuje normálny priebeh bunkového delenia a rastu, tvorbu kvantitatívnych znakov determinovaných polygénmi v ontogenéze.

Genetické choroby. Medzi génovými ochoreniami sa rozlišujú monogénne spôsobené patologické stavy zdedené v súlade s Mendelovými zákonmi a polygénne ochorenia. K tým druhým patria predovšetkým choroby s dedičnou predispozíciou, ktoré sa ťažko dedia a nazývajú sa multifaktoriálne.

V závislosti od funkčného významu primárnych produktov zodpovedajúcich génov sa génové choroby delia na:

dedičné poruchy enzýmových systémov (enzymopatie),

poruchy krvných bielkovín (hemoglobinopatie),

poruchy štrukturálnych proteínov (kolagénové ochorenia)

Genetické ochorenia s nevysvetliteľným primárnym biochemickým defektom.

Enzymopatie. Enzymopatie sú založené buď na zmenách aktivity enzýmu alebo na znížení intenzity jeho syntézy. U heterozygotných nosičov mutantného génu prítomnosť normálnej alely zabezpečuje zachovanie asi 50 % aktivity enzýmu v porovnaní s normálnym stavom. Preto sa u homozygotov klinicky prejavujú dedičné enzýmové defekty a u heterozygotov sa špeciálnymi štúdiami zisťuje nedostatočná enzýmová aktivita.

V závislosti od povahy metabolických porúch v bunkách sa medzi enzymopatiami rozlišujú tieto formy:

1. Dedičné poruchy metabolizmu sacharidov (galaktozémia -
porušenie metabolizmu mliečneho cukru-laktózy; mucopolis-
charidózy - porušenie rozkladu polysacharidov).

2. Dedičné poruchy metabolizmu lipidov a lipoproteínov
(sfingolipidózy - porušenie rozkladu štrukturálnych lipidov
dov; poruchy metabolizmu lipidov v krvnej plazme, sprevádzané
zvýšenie alebo zníženie hladiny cholesterolu v krvi, lecitín).

3. Dedičné poruchy metabolizmu aminokyselín (fenylketo-
nuriya - porušenie metabolizmu fenylalanínu; tyrozinóza - porucha
zníženie metabolizmu tyrozínu; albinizmus - narušená syntéza pigmentu
melanín z tyrozínu atď.).

4. Dedičné poruchy metabolizmu vitamínov (homocystinúria -
sa vyvíja v dôsledku genetického defektu koenzýmu vitamínu
míny B6 a B12 sa dedia autozomálne recesívnym spôsobom).

5. Dedičné poruchy metabolizmu purínov a pyrimidino-
Vyh dusíkatých báz (Lesch-Nayanov syndróm spojený s
nedostatok enzýmu, ktorý katalyzuje premenu
voľných purínových báz na nukleotidy, sa dedí
X-viazaný recesívny typ).

6. Dedičné defekty v biosyntéze hormónov (adrenogén-
syndróm spojený s mutáciami v génoch, ktoré kontrolujú
lyut syntéza androgénov; testikulárna feminizácia, pri ktorej
roj netvoria androgénne receptory).

7. Dedičné defekty enzýmov erytrocytov (niektoré
hemolytická nesferocytická anémia charakterizovaná
normálna štruktúra hemoglobínu, ale porušenie enzýmu
systém zapojený do anaeróbneho (bezkyslíkového) štiepenia
nii glukózy. dedili autozomálne recesívne aj
X-viazaný recesívny typ).

Hemoglobinopatie. Ide o skupinu dedičných ochorení spôsobených primárnym defektom v peptidových reťazcoch hemoglobínu a spojených s týmto porušením jeho vlastností a funkcií. Patria sem methemoglobinémia, erytrocytóza, kosáčikovitá anémia, talasémia.

Kolagénové ochorenia. Pôvod týchto ochorení je založený na genetických poruchách biosyntézy a rozpadu kolagénu, najdôležitejšej štrukturálnej zložky spojivového tkaniva. Do tejto skupiny patrí Ellersova-Danlosova choroba, ktorá sa vyznačuje vysokým genetickým polymorfizmom a je dedená autozomálne dominantným aj autozomálne recesívnym spôsobom, Marfanova choroba, ktorá sa dedí autozomálne dominantne, a množstvo ďalších chorôb.

Dedičné ochorenia s nevysvetliteľným primárnym biochemickým defektom. Do tejto skupiny patrí prevažná väčšina monogénnych dedičných chorôb. Najbežnejšie sú tieto:

1. cystická fibróza- stretávajú sa s frekvenciou 1:2500 novorodencov; sa dedia autozomálne dominantným spôsobom. Základom patogenézy ochorenia je dedičná lézia exokrinných žliaz a žľazových buniek tela, sekrécia hustého sekrétu so zmeneným zložením a s tým spojené dôsledky.

2. Achondroplázia- ochorenie, v 80-95% prípadov spôsobené novovzniknutou mutáciou; zdedené autozomálne dominantným spôsobom; vyskytuje sa s frekvenciou približne 1 : 100 000. Ide o ochorenie kostrového systému, pri ktorom sa anomálie vo vývoji chrupavkového tkaniva pozorujú najmä v epifýzach tubulárnych kostí a kostiach spodiny lebečnej.

3. svalové dystrofie (myopatie)- choroby spojené s poškodením priečne pruhovaného a hladkého svalstva. Rôzne formy sa vyznačujú rôznymi typmi dedičnosti. Napríklad Duchennova progresívna pseudohypertrofická myopatia sa dedí v X-viazanom recesívnom vzore a prejavuje sa prevažne u chlapcov na začiatku prvej dekády života.

Choroby s dedičnou predispozíciou. Táto skupina chorôb sa líši od génových chorôb tým, že na to, aby sa prejavila, potrebuje činnosť. enviromentálne faktory. Medzi nimi sa tiež rozlišujú monogénny, u ktorých je dedičná predispozícia spôsobená jedným patologicky zmeneným génom a polygénne. Posledne menované sú determinované mnohými génmi, ktoré v normálnom stave, ale s určitou interakciou medzi sebou as environmentálnymi faktormi, vytvárajú predispozíciu k výskytu choroby. Takéto choroby sa nazývajú multifaktoriálne ochorenia.

Monogénne ochorenia s dedičnou predispozíciou sú relatívne málo početné. Vzhľadom na dôležitú úlohu životného prostredia pri ich prejavoch sa považujú za dedičné patologické reakcie na pôsobenie rôznych vonkajších faktorov (lieky, prídavné látky v potravinách, fyzikálne a biologické činitele), ktoré sú založené na dedičnom deficite niektorých enzýmov.

Takéto reakcie môžu zahŕňať dedičnú intoleranciu sulfanilamidových liekov, ktorá sa prejavuje hemolýzou erytrocytov, horúčkou pri použití celkových anestetík.

Spolu s chemickými činiteľmi majú ľudia dedičnú patologickú reakciu na fyzikálne faktory (teplo, chlad, slnečné žiarenie) a biologické faktory (vírusové, bakteriálne, plesňové infekcie, vakcíny). Niekedy je zaznamenaná dedičná rezistencia na pôsobenie biologických činidiel. Napríklad heterozygoti HNA, HNS sú odolné voči infekcii pôvodcom tropickej malárie.

Medzi choroby s dedičnou predispozíciou v dôsledku mnohých genetických a environmentálnych faktorov patrí diabetes mellitus, psoriáza, schizofrénia. Tieto choroby majú familiárny charakter a účasť dedičných faktorov na výskyte je nepochybná.

Metódy štúdia ľudskej genetiky

1. Vlastnosti človeka ako objektu genetického výskumu
2. Metódy ľudskej genetiky.

Hlavné zákonitosti dedičnosti a premenlivosti živých organizmov boli objavené vďaka vývoju a aplikácii hybridologickej metódy genetickej analýzy, ktorej zakladateľom je G. Mendel. Najvhodnejšími predmetmi, ktoré genetici široko používajú na hybridizáciu a následnú analýzu potomstva, sú hrach, drozofily, kvasinky, niektoré baktérie a iné druhy, ktoré sa v umelých podmienkach ľahko krížia. Charakteristickým znakom týchto druhov je pomerne vysoká plodnosť, ktorá umožňuje aplikovať štatistický prístup pri analýze potomstva. Krátky životný cyklus a rýchla generačná výmena umožňujú výskumníkom pozorovať prenos vlastností v postupnej sérii mnohých generácií v relatívne krátkych časových úsekoch. Dôležitou charakteristikou druhov používaných v genetických experimentoch je aj malý počet väzbových skupín v ich genómoch a mierna modifikácia znakov pod vplyvom prostredia.

Z hľadiska vyššie uvedených charakteristík druhov, ktoré sú vhodné na použitie hybridologickej metódy genetickej analýzy, má človek ako druh množstvo znakov, ktoré neumožňujú použiť túto metódu na štúdium jeho dedičnosti a variability. . Po prvé, u ľudí nemožno v záujme výskumníka uskutočniť umelé smerové kríženie. Po druhé nízka plodnosť znemožňuje použiť štatistický prístup pri hodnotení niekoľkých potomkov jedného páru rodičov. Po tretie, zriedkavá generačná výmena, ku ktorej dochádza v priemere po 25 rokoch, s významnou strednou dĺžkou života, umožňuje jednému výskumníkovi pozorovať nie viac ako 3-4 po sebe nasledujúce generácie. Napokon, štúdium genetiky človeka bráni prítomnosť veľkého počtu skupín génových väzieb v jeho genóme (23 u žien a 24 u mužov), ako aj vysoký stupeň fenotypového polymorfizmu spojeného s vplyvom prostredia.

Všetky uvedené črty človeka znemožňujú použitie klasickej hybridologickej metódy genetickej analýzy na štúdium jeho dedičnosti a variability, pomocou ktorej boli objavené všetky hlavné vzorce dedičnosti znakov a boli stanovené zákony dedičnosti. Genetici však vyvinuli techniky, ktoré umožňujú študovať dedičnosť a variabilitu znakov u ľudí, a to aj napriek vyššie uvedeným obmedzeniam.

Metódy štúdia ľudskej genetiky. Metódy široko používané pri štúdiu genetiky človeka zahŕňajú genealogické, populačno-štatistické, dvojčatové, dermatoglyfické, cytogenetické, biochemické, metódy genetiky somatických buniek.

genealogická metóda. Základom tejto metódy je zostavovanie a rozbor rodokmeňov. Pomocou genealogickej metódy možno určiť dedičnú podmienenosť študovaného znaku, ako aj typ jeho dedičnosti (autozomálne dominantné, autozomálne recesívne, X-viazané dominantné alebo recesívne, Y-viazané). Pri analýze rodokmeňov pre niekoľko znakov možno odhaliť prepojený charakter ich dedičnosti, čo sa používa pri zostavovaní chromozómových máp. Táto metóda umožňuje študovať intenzitu mutačného procesu, hodnotiť expresivitu a penetráciu alely. Je široko používaný v lekárskom genetickom poradenstve na predpovedanie potomstva. Treba však poznamenať, že genealogická analýza sa stáva oveľa komplikovanejšou, keď majú rodiny málo detí.

dvojitá metóda. Táto metóda spočíva v štúdiu vzorcov dedičnosti vlastností u párov identických a dvojvaječných dvojčiat. V roku 1875 Galton pôvodne navrhol posúdiť úlohu dedičnosti a prostredia vo vývoji duševných vlastností človeka. V súčasnosti je táto metóda široko používaná pri štúdiu dedičnosti a variability u ľudí na určenie relatívnej úlohy dedičnosti a prostredia pri tvorbe rôznych znakov, normálnych aj patologických. Umožňuje vám identifikovať dedičnú povahu znaku, určiť penetráciu alely, vyhodnotiť účinnosť pôsobenia niektorých vonkajších faktorov na telo (lieky, školenia, vzdelávanie). Podstatou metódy je porovnať prejav znaku v rôznych skupinách dvojčiat, berúc do úvahy podobnosť alebo rozdiel v ich genotypoch. jednovaječné dvojčatá, vyvíjajúce sa z jedného oplodneného vajíčka, sú geneticky identické, keďže majú 100 % spoločných génov.

Populačno-štatistická metóda. Pomocou populačno-štatistickej metódy sa dedičné znaky študujú vo veľkých skupinách obyvateľstva, v jednej alebo viacerých generáciách. Podstatným bodom pri použití tejto metódy je štatistické spracovanie získaných údajov. Pomocou tejto metódy je možné vypočítať frekvenciu výskytu v populácii rôznych alel génu a rôznych genotypov pre tieto alely, zistiť v nej distribúciu rôznych dedičných znakov vrátane chorôb. Umožňuje študovať mutačný proces, úlohu dedičnosti a prostredia pri formovaní ľudského fenotypového polymorfizmu podľa normálnych znakov, ako aj pri výskyte chorôb, najmä s dedičnou predispozíciou. Táto metóda sa používa aj na objasnenie významu genetických faktorov v antropogenéze, najmä v rasovej formácii.

Metódy dermatoglyfy a palmoskopie V roku 1892 F. Galton ako jednu z metód na štúdium osoby navrhol metódu na štúdium vzorov kožných hrebeňov prstov a dlaní, ako aj ohybových dlaňových rýh. Zistil, že tieto vzorce sú individuálnou charakteristikou človeka a počas jeho života sa nemenia. F. Galton spresnil a doplnil klasifikáciu reliéfu kožných vzorov, ktorej základy vypracoval J. Purkyňe už v roku 1823. Neskôr množstvo vedcov Galtonovu klasifikáciu zdokonalilo; je stále široko používaný vo forenznom a genetickom výskume.

V súčasnosti je stanovená dedičná podmienenosť kožných vzorov, hoci povaha dedičnosti nie je úplne objasnená. Pravdepodobne je táto vlastnosť zdedená polygénnym typom. Povahu pápežských a palmových vzorov tela výrazne ovplyvňuje matka prostredníctvom mechanizmu cytoplazmatickej dedičnosti.

Dermatoglyfické štúdie sú dôležité pri identifikácii zygozity dvojčiat. Predpokladá sa, že ak z 10 párov homológnych prstov má aspoň 7 podobné vzory, znamená to monozygotnosť. Podobnosť vzorov iba 4-5 prstov svedčí v prospech rôznorodosti dvojčiat.

Metódy genetiky somatických buniek. Pomocou týchto metód sa študuje dedičnosť a variabilita somatických buniek, čo do značnej miery kompenzuje nemožnosť aplikovať metódu hybridologickej analýzy na človeka.

Metódy genetiky somatických buniek, založené na reprodukcii týchto buniek v umelých podmienkach, umožňujú nielen analyzovať genetické procesy v jednotlivých bunkách tela, ale vzhľadom na užitočnosť dedičného materiálu v nich obsiahnutého ich použiť na štúdium. genetické vzorce celého organizmu.

pestovanie umožňuje získať dostatočné množstvo bunkového materiálu pre cytogenetické, biochemické, imunologické a iné štúdie.

Klonovanie- získanie potomkov jednej bunky; umožňuje vykonávať biochemickú analýzu dedične podmienených procesov v geneticky identických bunkách.

Výber Somatické bunky využívajúce umelé médiá sa používajú na selekciu mutantných buniek s určitými vlastnosťami a iných buniek s charakteristikami, ktoré sú zaujímavé pre výskumníka.

Hybridizácia somatických buniek je založený na fúzii spoločne kultivovaných buniek rôznych typov, pričom vznikajú hybridné bunky s vlastnosťami oboch rodičovských druhov.

cytogenetickej metódy. Cytogenetická metóda je založená na mikroskopickom vyšetrení chromozómov v ľudských bunkách. V štúdiách ľudskej genetiky sa široko používa od roku 1956, keď švédski vedci J. Tijo a A. Levan, ktorí navrhli novú metódu na štúdium chromozómov, zistili, že ľudský karyotyp má 46, nie 48 chromozómov, ako sa doteraz predpokladalo.

Moderné štádium aplikácie cytogenetickej metódy je spojené s metódou vyvinutou v roku 1969 T. Kaspersonom diferenciálnym farbením chromozómov, ktorý rozšíril možnosti cytogenetickej analýzy, čo umožnilo presne identifikovať chromozómy podľa povahy distribúcie zafarbených segmentov v nich.

Biochemická metóda. Prvýkrát sa tieto metódy začali používať na diagnostiku genetických chorôb až začiatkom 20. storočia. V posledných 30 rokoch boli široko používané pri hľadaní nových foriem mutantných alel. S ich pomocou bolo popísaných viac ako 1000 vrodených metabolických ochorení. U mnohých z nich bol identifikovaný defekt v primárnom génovom produkte. Najbežnejšie z takýchto chorôb sú choroby spojené s defektnými enzýmami, štrukturálnymi, transportnými alebo inými proteínmi.

Fenotypová variabilita je veľmi dôležitý proces, ktorý zabezpečuje schopnosť organizmu prežiť. Práve vďaka nej sa dokáže prispôsobiť podmienkam vonkajšieho prostredia.

Prvýkrát bola modifikačná variabilita organizmov zaznamenaná v štúdiách Charlesa Darwina. Vedec veril, že presne to sa deje vo voľnej prírode.

Fenotypová variabilita a jej hlavné charakteristiky

Nie je žiadnym tajomstvom, že v procese evolúcie sa neustále menili a prispôsobovali sa, aby prežili v podmienkach vonkajšieho prostredia. Vznik nových druhov zabezpečili viaceré faktory – zmena štruktúry dedičného materiálu (genotypová variabilita), ako aj vznik nových vlastností, ktoré pri zmene podmienok prostredia urobili organizmus životaschopným.

Fenotypová variabilita má niekoľko funkcií:

• Po prvé, pri tejto forme je ovplyvnený iba fenotyp - komplex vonkajších charakteristík a vlastností živého organizmu. Genetický materiál sa nemení. Napríklad dve populácie zvierat, ktoré žijú v rôznych podmienkach, majú určité vonkajšie rozdiely, napriek identickému genotypu.
• Na druhej strane má fenotypová variabilita skupinový charakter. Zmeny v štruktúre a vlastnostiach sa vyskytujú vo všetkých organizmoch danej populácie. Pre porovnanie stojí za to povedať, že zmeny v genotype sú jednoduché a spontánne.
• reverzibilné. Ak odstránite tieto špecifické faktory, ktoré spôsobili reakciu, z tela, potom časom zmiznú charakteristické znaky.
• Fenotypové zmeny sa na rozdiel od genetických modifikácií nededia.

Fenotypová variabilita a reakčná rýchlosť

Ako už bolo uvedené, zmeny fenotypu nie sú výsledkom žiadnych genetických modifikácií. V prvom rade ide o reakciu genotypu na dopad.V tomto prípade sa nemení samotný súbor génov, ale intenzita ich prejavu.

Samozrejme, takéto zmeny majú svoje limity, ktoré sa nazývajú reakčná norma. Rýchlosť reakcie je spektrum všetkých možných zmien, z ktorých sa vyberú len tie možnosti, ktoré budú vhodné pre život v určitých podmienkach. Tento ukazovateľ závisí výlučne od genotypu a má svoje vlastné horné a dolné hranice.

Fenotypová variabilita a jej klasifikácia

Samozrejme, typológia variability je veľmi relatívna, keďže všetky procesy a štádiá vývoja organizmu ešte nie sú úplne preštudované. Úpravy sú však zvyčajne rozdelené do skupín v závislosti od niektorých charakteristík.

Ak vezmeme do úvahy zmenené znaky tela, potom ich možno rozdeliť na:

• Morfologické (vzhľad organizmu sa mení napr. hustota a farba srsti).
• Fyziologické (pozorujú sa zmeny v metabolizme a fyziologických vlastnostiach tela; napríklad u osoby, ktorá vyliezla na hory, sa počet červených krviniek prudko zvyšuje).

Podľa trvania sa úpravy rozlišujú:

• Nededičné – zmeny sú prítomné len u toho jedinca alebo populácie, ktorá bola priamo ovplyvnená vonkajším prostredím.
• Dlhodobé modifikácie - hovorí sa o nich, keď sa získaná adaptácia prenáša na potomstvo a pretrváva ďalšie 1-3 generácie.

Existujú aj niektoré formy fenotypovej variability, ktoré nemajú vždy rovnaký význam:

• Úpravy sú zmeny, ktoré prinášajú telu úžitok, zabezpečujú adaptáciu a normálne fungovanie v prostredí.
• Morfózy sú zmeny vo fenotype, ktoré sa vyskytujú pod vplyvom agresívnych extrémnych faktorov prostredia. Tu variabilita ďaleko presahuje hranice a môže viesť až k smrti organizmu.

Gény a genotyp (pozri kapitolu 2);

Mechanizmy interakcie medzi materským a otcovským genómom (pozri kapitolu 4);

Faktory prostredia (pozri kapitoly 4 a 5).

Pre zjednodušenú úvahu o pôsobení týchto faktorov pri formovaní znakov a fenotypu v polovici 20. storočia. bola navrhnutá základná rovnica: P = G + E, v ktorej P je znak (fenotyp), G je gén (genotyp), E je environmentálny faktor (y).

V dôsledku toho je znak (fenotyp) charakterizovaný ako výsledok pôsobenia génu (genotypu), faktora prostredia alebo ich kombinovaného vplyvu (všeobecný účinok).

Inými slovami, P je registrovaný výsledok (vnútorný a/alebo vonkajší) pôsobenia (funkcie) génov a faktorov prostredia, ich fenotypový prejav.

Za akýmkoľvek znakom (fenotypom) je teda funkcia konkrétneho génu (genotypu) a/alebo účinok faktora(ov) prostredia.

Z hľadiska proteomiky vlastnosť (fenotyp) - je výsledkom génovej expresie, prejavujúcej sa vo forme štruktúrneho alebo regulačného proteínu (enzýmový proteín) alebo ich komplexov.

Poďme si teraz sformulovať základné pojmy proteomiky.

znak, normálny znak, patologický znak

znamenie je fenotypový prejav alebo výsledok pôsobenia génu (génov), environmentálneho faktora (faktorov) alebo ich kombinovaného pôsobenia.

Iná definícia znaku: ide o diskrétnu jednotku, ktorá charakterizuje špecifickú úroveň organizmu (molekulárnu, biochemickú, bunkovú, tkanivovú, orgánovú alebo systémovú); odlišuje jeden organizmus od druhého.

Rôzne organizmy (v rámci toho istého biologického druhu) majú rôzne vlastnosti (farba očí, kučeravosť vlasov, dĺžka tela a hmotnosť atď.).

K znakom bunky a organizmu, prejavujúcim sa na molekulárnej (genetickej a biochemickej) úrovni, príp molekulárne vlastnosti, zahŕňajú takzvané stavebné materiály buniek a tkanív, orgánov a systémov, t.j. makromolekuly a mikromolekuly organických zlúčenín so zabudovanými anorganickými látkami. Hlavnými z týchto molekúl sú nukleové kyseliny (polynukleotidy a nukleotidy), proteíny (polypeptidy, peptidy a aminokyseliny), polysacharidy a monosacharidy, lipidy a ich zložky.

Komu supramolekulárne(supramolekulárne) znamenia, prejavujúce sa na bunkovej, tkanivovej, orgánovej a organizačnej úrovni zahŕňajú: antropometrické, anatomické, morfologické (histologické), fyziologické (funkčné), neurologické, endokrinologické, imunologické, mentálne, psychologické a iné fenotypové znaky organizmu.

Známky sa delia na normálne a patologické.

normálne znamenie- ide o fenotypový prejav určitého znaku v medziach normy, ktorá je preň stanovená, výsledok normálneho pôsobenia génu, faktora prostredia alebo ich kombinovaného vplyvu.

Napríklad normálny počet leukocytov v krvi dieťaťa je 6-9 tisíc.

Patologické znamenie - ide o fenotypový prejav určitej vlastnosti, ktorý presahuje hranice pre ňu stanovenej normy, alebo ide o prejav predtým neznámej (novej) vlastnosti.

Napríklad, ak má dieťa menej ako 6 tisíc leukocytov v krvi, ide o leukopéniu a viac ako 9 tisíc je leukocytóza.

patologický príznak ako príznak choroby- je to výsledok patologického pôsobenia génu, faktora prostredia alebo ich kombinovaného vplyvu.

Fenotyp, normálny fenotyp, patologický fenotyp

fenotyp- ide o kombináciu všetkých znakov organizmu v dôsledku kombinovaného pôsobenia genotypu a faktorov prostredia.

Normálny fenotyp - ide o súhrn všetkých normálnych znakov organizmu v dôsledku normálneho pôsobenia genotypu a faktorov prostredia (výsledok ich interakcie).

Patologický fenotyp- ide o prítomnosť množstva patologických znakov tela v dôsledku patologického účinku genotypu a faktorov prostredia (výsledok ich interakcie) na pozadí iných normálnych znakov tela.

Tu je potrebné objasniť význam formulácie "...na pozadí iných normálnych znakov."

Ak sa u chorého človeka zistí špecifický patologický príznak alebo fenotyp (napríklad príznaky ARVI), vôbec to neznamená, že iné (normálne) príznaky zmizli, napríklad modré oči, kučeravé vlasy atď.

Patologický fenotyp komplex symptómov ochorenia je výsledkom kombinovaného patologického pôsobenia genotypu a faktorov prostredia.

Fenotypový polymorfizmus

Fenotypový polymorfizmus- ide o rôzne normálne a patologické znaky a fenotypy, ktoré sa detegujú na akejkoľvek úrovni diskrétnosti organizmu: molekulárnej, bunkovej, tkanivovej, orgánovej a organizačnej.

S fenotypovým polymorfizmom úzko súvisia:

Polymorfizmus sekvencie DNA alebo genetický polymorfizmus (pozri kapitolu 2), ktorý je základom genetická jedinečnosť(individuálnosť) osoby;

Proteínový polymorfizmus alebo proteomický (biochemický) polymorfizmus (pozri vyššie), ktorý slúži ako základ fenotypová jedinečnosť(osobnosť) človeka.

Koncepcie klinickej proteomiky

Klinická proteomika- sú to patologické (klinické) znaky a fenotypy, ktorými sa zaoberá lekár akejkoľvek špecializácie pri vyšetrovaní pacientov.

Klinické znaky a fenotypy zahŕňajú:

Symptóm ochorenia (pozri "patologický príznak");

Komplex symptómov ochorenia (pozri "patologický fenotyp");

Choroba, patokinéza a progresia.

Choroba- ide o patologický proces, ktorý vznikol počas ontogenézy, ide o dočasný alebo trvalý patologický fenotyp (komplex symptómov ochorenia), charakterizovaný patokinézou a progresiou.

Pojmy "patokinéza" a "progresia" prvýkrát predstavil I.V. Davydovský (1961).

Patokinéza- ide o pohyb patologického procesu, t.j. choroba sa pohybuje od začiatku do konca, postupne prechádza štádiami prodromu (latentné alebo latentné obdobie), prejavom prvých príznakov, priebehom choroby (začiatok sa zhoduje s prejavom, stredom priebehu a výsledok). Výsledkom je uzdravenie, prechod choroby do chronického stavu alebo smrť.

Progresia- ide o progresiu patologického procesu alebo zvýšenie závažnosti (expresivity) ochorenia pri jeho progresii.

dedičné ochorenie

dedičné ochorenie- ide o trvalý (konštitučný) patologický fenotyp, ktorý vznikol počas ontogenézy so známkami patokinézy a progresie, prenášanými z generácie na generáciu.

vrodené ochorenie

vrodené ochorenie- ide o trvalý patologický fenotyp, ktorý vznikol in utero bez známok patokinézy a progresie, prenášaný alebo neprenášaný z generácie na generáciu, ktorý je spojený s genetickou alebo negenetickou príčinou ochorenia.

Napríklad, ak bola diagnóza Downovho syndrómu stanovená už pri narodení dieťaťa, potom fenotyp takéhoto pacienta zostáva stabilný po celý život, pretože je spôsobený chromozomálnou poruchou.

Chromozomálny syndróm

Chromozomálny syndróm je variantom vrodeného ochorenia spôsobeného genetickou príčinou (štrukturálna alebo genómová mutácia), ale zvyčajne sa nezdedí, s výnimkou prípadov vyvážených rodinných translokácií (pozri kapitolu 17).

Klinický syndróm

Pojem „klinický syndróm“ je v súlade s pojmom „chromozómový syndróm“, ale nezhoduje sa s ním.

Klinický syndróm charakterizuje najvýraznejšie klinické znaky jednotlivého ochorenia (ich skupiny) alebo jednotlivých období ochorenia. Existuje niekoľko desiatok takýchto syndrómov. Príklady sú:

Syndróm respiračnej neurodistressy - variant nástupu rôznych typov glykogenóz (pozri kapitolu 21);

Syndróm respiračného zlyhania – vzniká u novorodenca v dôsledku neúplnej diferenciácie alveolárneho epitelu a slabej produkcie surfaktantu (pozri kapitolu 14);

Syndróm „náhleho úmrtia“ („smrť v kolíske“) – variant dôsledkov Pompeho glykogenózy a adrenálnej krízy vo forme AGS s plytvaním soľou (pozri kapitoly 14, 17 a 21);

Syndróm malabsorpcie alebo poruchy črevnej absorpcie je jedným z charakteristických znakov mnohých dedičných metabolických ochorení (pozri kapitolu 21);

syndróm hormonálnej krízy (pozri kapitolu 14);

syndróm androgénnej necitlivosti (pozri kapitolu 16);

talidomidový syndróm (pozri kapitolu 23).

Syndróm ako pojem teratológie

V teratológii (dysmorfológii) pojem „syndróm“ znamená stabilnú kombináciu dvoch alebo viacerých malformácií zistených v rôznych telesných systémoch a patogeneticky súvisiacich (pozri kapitolu 23). Tento syndróm je založený na jednom dôvode, ktorým môže byť génová mutácia, chromozomálna aberácia alebo pôsobenie teratogénu.

vrodená malformácia

Vrodená malformácia (CM) alebo veľká vývojová anomália (BAD) je stabilný patologický príznak zaznamenaný ako morfologická zmena v orgáne (veľká oblasť tela), ktorá presahuje hranice variácií hraníc štruktúry (mimo normálny rozsah) a je sprevádzaná poruchou funkcie, t.j. perzistujúca morfofunkčná porucha.

V závislosti od etiologickej príčiny sa CM (BAD) buď prenáša z generácie na generáciu alebo nie. V prvom prípade toto

Vrodené chyby spôsobené dominantne a recesívne dedičnými génovými mutáciami, defekty multifaktoriálnej povahy, ako aj rodinné translokácie. V druhom prípade ide o defekty exogénneho pôvodu.

Menšia vývojová anomália

Malá vývojová anomália (MAP)- je to spravidla stabilný patologický príznak alebo zmena orgánu (oblasť tela) v konečnom štádiu morfogenézy (štádium histogenézy), ktorá nepresahuje odchýlky v hraniciach štruktúry a nie je sprevádzaná dysfunkciou, t.j. pretrvávajúca (vo väčšine prípadov) histologická porucha.

V závislosti od etiologickej príčiny sa MAP môže alebo nemusí prenášať z generácie na generáciu av niektorých prípadoch sa mení s vekom až do úplného vymiznutia (pozri kapitolu 23).

Klinický polymorfizmus, úrovne jeho prejavu a znaky

Klinický polymorfizmus ako z pojmu klinická proteomika vyplývajú rozdiely v klinickom obraze toho istého ochorenia u rôznych pacientov, t.j. Nesúlad jednotlivých symptómov (komplexy symptómov).

Je známe, že v staroveku a najmä v stredoveku sa lekári vyznačovali hlbokými znalosťami anatómie na úrovni tkanív, orgánov a systémov tela.

Lekári XVIII-XIX storočia. študovali človeka bunkovej úrovni; dopytom sa stala histológia, biochémia, fyziológia, patologická anatómia a fyziológia, mikrobiológia. V XX storočí. relevantnými sa stali virológia, alergológia, imunológia, všeobecná a lekárska genetika, molekulárna biológia a genetika, biofyzika, fyzikálna a chemická medicína; v druhej polovici storočia sa začal výskum na molekulárnej úrovni.

Moderná molekulárna medicína je založená na poznatkoch genomiky, proteomiky a bioinformatiky. Začal sa prechod na atómovú, subatomárnu (atomolárnu) úroveň, nanoúroveň (pozri kapitolu 20).

Navyše, ak skoršia medicína napredovala pomaly, v priebehu storočí, potom v moderných podmienkach je vznik a implementácia novej oveľa rýchlejšia - v priebehu niekoľkých desaťročí.

Paralelne s rozvojom medicíny sa skomplikoval problém klinického polymorfizmu patologických znakov a fenotypov. Ako bolo uvedené vyššie, klinický polymorfizmus je spôsobený pôsobením génov v genotype organizmu (interakcia materského a otcovského genómu) s alebo bez účasti faktorov prostredia. Na rozdiel od genetických a biochemických polymorfizmov určených na molekulárnej úrovni sa klinický polymorfizmus prejavuje na úrovni tkanív, orgánov a systémov, a preto lekár pri vyšetrovaní pacientov nezávisle vyhodnocuje patologické znaky a fenotypy pomocou všeobecných klinických, klinických a inštrumentálnych metód dostupných len a klinické a laboratórne metódy na vyšetrenie pacientov s dedičnými a nehereditárnymi patológiami (pozri kapitolu 18).

Okrem toho, ak lekár v konkrétnej rodine vyšetrí okrem samotného pacienta aj jeho príbuzných trpiacich rovnakým ochorením, potom nastáva ďalšia úroveň klinického polymorfizmu – úroveň vnútrorodinných rozdielov.

Ak lekár vyšetruje rôznych pacientov s rovnakým ochorením v nepríbuzných rodinách, potom existuje ďalšia úroveň klinického polymorfizmu – úroveň medzirodinných rozdielov.

Celkovo sa teda rozlišuje 5 úrovní klinických prejavov patologických znakov a fenotypov: tkanivové, orgánové, organizmové, intra- a interfamiliárne.

Na príznaky klinického polymorfizmu, identifikované na všetkých úrovniach zahŕňajú: antropometrické, anatomické, morfologické (histologické), fyziologické (funkčné), neurologické, endokrinologické, imunologické, mentálne, psychologické a iné vlastnosti tela, fixované samotným lekárom pri vyšetrení (vyšetrení) pacienta .

Pojem „klinický polymorfizmus“ z hľadiska spektra znakov a fenotypov je teda oveľa užší (iba patológia) ako pojem „fenotypový polymorfizmus“ (norma aj patológia). Na druhej strane, metódy na štúdium problému klinického polymorfizmu sú stále oveľa menej známe (pozri kapitolu 18) ako metódy na štúdium problému fenotypového polymorfizmu (pozri kapitolu 19).

Lekári by zároveň v podmienkach modernej molekulárnej medicíny nemali mať pochybnosti o budúcom výraznom rozšírení palety molekulárnych a submolekulárnych metód štúdia klinického polymorfizmu.