Adresár liekov. Vedľajšie účinky Filgrastimu

Farmakologická skupina látky Filgrastim

Nozologická klasifikácia (ICD-10)

Charakteristika látky Filgrastim

Stimulátor leukopoézy. Vyrába sa laboratórnym kmeňom baktérií Escherichia coli do ktorého bol pomocou metód genetického inžinierstva zavedený gén ľudského faktora stimulujúceho kolónie granulocytov.

Sterilná bezfarebná kvapalina na parenterálne podanie. Molekulová hmotnosť 18800 Da.

Farmakológia

farmakologický účinok- leukopoetikum.

Hematopoetický rastový faktor. Interaguje s receptormi na povrchu hematopoetických buniek, stimuluje bunkovú proliferáciu, diferenciáciu a funkčnú aktiváciu. Ľudský faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF) je produkovaný monocytmi, fibroblastmi a endotelovými bunkami. G-CSF reguluje produkciu neutrofilov a uvoľňovanie funkčne aktívnych neutrofilov z kostnej drene do krvi. G-CSF nie je v štúdiách špecifickým faktorom len pre neutrofily in vivo A in vitro ukazuje sa jeho minimálny priamy vplyv na tvorbu iných krvotvorných buniek. V klinických štúdiách fázy I zahŕňajúcich 96 pacientov s rôznymi nemyeloidnými malignitami sa ukázalo, že filgrastím, keď sa podáva rôznymi spôsobmi - IV (1-70 mcg/kg 2-krát denne), SC (1-3 mcg/kg) kg 1-krát denne) alebo dlhodobou subkutánnou infúziou (3-11 mcg/kg/deň) – v závislosti od dávky zvyšuje počet neutrofilov cirkulujúcich v krvi s normálnou funkčnou aktivitou (preukázané v štúdii chemotaxie a fagocytózy) . Po ukončení liečby filgrastímom sa počet bielych krviniek vrátil na východiskovú hodnotu vo väčšine prípadov do 4 dní. Zvýšenie počtu lymfocytov na pozadí filgrastímu bolo zaznamenané u zdravých pacientov au pacientov s rakovinou. V klinických štúdiách sa zistilo, že diferenciálny počet bielych krviniek ukázal posun doľava s výskytom granulocytových prekurzorových buniek, vrátane promyelocytov a myeloblastov. Okrem toho bol zaznamenaný výskyt Dohleho teliesok, zvýšená granulácia granulocytov a hypersegmentácia neutrofilov. Tieto zmeny boli prechodné.

Pri intravenóznom a subkutánnom podaní filgrastímu sa pozoruje pozitívna lineárna závislosť jeho sérovej koncentrácie od dávky. Distribučný objem je približne 150 ml/kg. Po subkutánnom aj intravenóznom podaní prebieha eliminácia filgrastímu z tela v súlade s kinetikou prvého poriadku. Priemerný polčas sérového filgrastímu u zdravých ľudí aj u pacientov s nádormi je približne 3,5 hodiny; rýchlosť klírensu je približne 0,5-0,7 ml/min/kg. Pri kontinuálnych 24-hodinových intravenóznych infúziách filgrastímu v dávke 20 mcg/kg počas 11-20 dní sa počas sledovaného obdobia dosiahne rovnovážna koncentrácia v krvi bez známok akumulácie.

Použitie látky Filgrastim

Neutropénia (vrátane pacientov užívajúcich cytostatiká na nemyeloidné malígne novotvary); skrátenie trvania neutropénie a jej klinických dôsledkov u pacientov, ktorí sa pripravujú na transplantáciu kostnej drene; perzistujúca neutropénia u pacientov s pokročilým štádiom infekcie HIV (absolútny počet neutrofilov 1000 buniek/μl alebo menej); mobilizácia periférnych kmeňových buniek (vrátane po myelosupresívnej liečbe); neutropénia (dedičná, periodická alebo idiopatická – počet neutrofilov nižší alebo rovný 500 buniek/μl) a ťažké alebo opakujúce sa infekcie (anamnéza) za posledných 12 mesiacov.

Kontraindikácie

Precitlivenosť, ťažká vrodená neutropénia s abnormálnou cytogenetikou (Kostmannov syndróm), zvýšené dávky cytotoxických chemoterapeutík vyššie, ako sa odporúča, zlyhanie pečene a/alebo obličiek, vek do 1 roka.

Obmedzenia používania

Malígne a prekancerózne ochorenia myeloidnej povahy, kombinácia s vysokodávkovou terapiou.

Užívanie počas tehotenstva a dojčenia

Počas tehotenstva je to možné, ak očakávaný účinok liečby prevyšuje potenciálne riziko pre plod (neurobili sa adekvátne a prísne kontrolované štúdie, bezpečnosť pre tehotné ženy nebola stanovená).

Štúdie na králikoch ukázali, že filgrastím spôsobuje vedľajšie účinky u gravidných králikov, keď sa užíva v dávkach 2-10-krát vyšších ako je dávka u ľudí. Keď sa filgrastím podával králikom v dávkach 80 mcg/kg/deň, pozoroval sa zvýšený výskyt spontánnych potratov a embryonálnej letality. Filgrastím podávaný gravidným králikom v dávkach 80 mcg/kg/deň počas obdobia organogenézy viedol k urogenitálnemu krvácaniu, zníženému príjmu potravy, zvýšenej fetálnej resorpcii, vývojovým abnormalitám, zníženej telesnej hmotnosti a počtu životaschopných mláďat. U plodov samíc, ktoré dostávali dávky 80 mcg/kg/deň, sa nepozorovali žiadne vonkajšie abnormality.

Štúdie u gravidných potkanov s dennými intravenóznymi injekciami počas obdobia organogenézy v dávkach do 575 mcg/kg/deň neodhalili dôkazy o letalite, teratogenite alebo behaviorálnych účinkoch u potomstva.

Vedľajšie účinky Filgrastimu

Pacienti s rakovinou, ktorí dostávajú myelosupresívnu chemoterapiu

V klinických štúdiách zahŕňajúcich viac ako 350 pacientov, ktorí dostávali filgrastím po cytotoxickej chemoterapii, bola väčšina nežiaducich udalostí komplikáciami základnej malignity alebo cytotoxickej liečby. V štúdiách fázy II a III bola liečba filgrastímom spojená s bolesťou kostí u 24 % pacientov. Tieto bolesti boli spravidla mierne alebo stredne závažné a vo väčšine prípadov boli zmiernené konvenčnými analgetikami; zriedkavo bola bolesť kostí silná a vyžadovala si použitie narkotických analgetík. Bolesť kostí bola pozorovaná častejšie u pacientov, ktorí dostávali IV filgrastím vo vysokých dávkach (20-100 mcg/kg/deň) a menej často u pacientov, ktorí dostávali SC filgrastím v nízkych dávkach (3-10 mcg/kg/deň).

V randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách sa nežiaduce reakcie pozorovali pri filgrastime (4-8 mcg/kg/deň) po kombinovanej chemoterapii u pacientov (N=207) s malobunkovým karcinómom pľúc (pozri tabuľku). Uvádzajú sa nežiaduce účinky pozorované u pacientov užívajúcich filgrastím/chemoterapiu a placebo/chemoterapiu.

Vedľajšie účinky pozorované počas klinických štúdií

Vedľajšie účinky	% vedľajšie účinky
	Filgrastim (N=384)	Placebo (N=257)
Nevoľnosť, vracanie	57	64
Bolesť svalov	22	11
alopécia	18	27
Hnačka	14	23
Neutropenická horúčka	13	35
Zápaly slizníc	12	20
Horúčka	12	11
Únava	11	16
Anorexia	9	11
Dýchavičnosť	9	11
Bolesť hlavy	7	9
Kašeľ	6	8
Kožná vyrážka	6	9
Bolesť v hrudi	5	6
Všeobecná slabosť	4	7
Bolesť hrdla	4	9
Stomatitída	5	10
Zápcha	5	10
Bolesť (nešpecifická)	2	7

V tejto štúdii sa nevyskytli žiadne závažné, život ohrozujúce alebo fatálne reakcie spojené s liečbou filgrastímom.

Spontánne, reverzibilné mierne až stredné zvýšenie hladín kyseliny močovej, LDH a ALP sa vyskytlo u 27-58 % z 98 pacientov, ktorí dostávali filgrastím po cytotoxickej liečbe. V klinických štúdiách fázy III bol hlásený prechodný pokles krvného tlaku u 7 zo 176 pacientov (<90/60 мм рт. ст.) после введения филграстима, не требовавшем дополнительного лечения. Сердечные эффекты (инфаркт миокарда, аритмия) были зафиксированы у 11 из 375 больных раком, получавших филграстим при проведении клинических испытаний; их причинная связь с терапией филграстимом не установлена.

Pacienti s rakovinou s transplantáciou kostnej drene

V klinických štúdiách u pacientov, ktorí dostávali intenzívnu chemoterapiu po transplantácii kostnej drene, boli najčastejšími vedľajšími účinkami v kontrolnej aj študovanej skupine stomatitída, nauzea a vracanie, väčšinou mierne alebo stredne závažné; nebola preukázaná žiadna súvislosť s filgrastímom. V randomizovanej štúdii so 167 pacientmi sa u pacientov, ktorí dostávali filgrastím častejšie ako v kontrolnej skupine, pozorovali nasledujúce účinky (percento v zátvorkách pre pacientov a skupinu s placebom): nevoľnosť (10/4), vracanie (7/3), hypertenzia (4/0), vyrážka (12/10), peritonitída (2/0). Príčinná súvislosť týchto účinkov s liečbou filgrastímom nebola stanovená. Bol hlásený jeden prípad erythema nodosum strednej závažnosti a pravdepodobne spojený s liečbou filgrastímom.

Vo všeobecnosti boli vedľajšie účinky pozorované v nerandomizovaných štúdiách podobné tým, ktoré sa pozorovali v randomizovaných štúdiách a boli mierne až stredne závažné. V jednej štúdii (N=45) sa vyskytli 3 prípady závažných nežiaducich udalostí spojených s liečbou filgrastímom: zlyhanie obličiek (2), syndróm kapilárneho úniku (1). Súvislosť medzi týmito prípadmi a užívaním filgrastímu zostáva nejasná, pretože boli zaznamenané u pacientov s preukázanou infekciou s klinickými prejavmi sepsy, ktorí dostávali potenciálne nefrotoxické antibakteriálne a/alebo antimykotiká.

Pacienti s ťažkou chronickou neutropéniou (SCN)

V klinických štúdiách približne 33 % pacientov hlásilo miernu alebo stredne závažnú bolesť kostí. Vo väčšine prípadov boli tieto bolesti zmiernené konvenčnými analgetikami. Okrem toho symptómy, ktoré sa vyskytli častejšie pri filgrastime v porovnaní s placebom, boli generalizovaná muskuloskeletálna bolesť. Približne 30 % pacientov malo zväčšenú slezinu. U pacientov s hmatateľnou slezinou sa však zriedkavo vyskytla bolesť brucha alebo boku a trombocytopénia (<50000 клеток/мм 3 у 12% пациентов). Менее 3% пациентов (большинство из них имели спленомегалию) подвергались спленэктомии. Менее чем у 6% пациентов была тромбоцитопения (<50000 клеток/мм 3 ) в период терапии филграстимом, большинство из них имели предшествующую тромбоцитопению. В большинстве случаев тромбоцитопения проходила при снижении дозы или прекращении терапии. Кроме того, у 5% пациентов количество тромбоцитов было 50000-100000/мм 3 . У этих пациентов не отмечалось связанных с приемом филграстима серьезных геморрагических осложнений. Носовое кровотечение наблюдалось у 15% пациентов, леченных филграстимом, но было ассоциировано с тромбоцитопенией у 2% пациентов. Анемия отмечалась примерно у 10% больных, но в большинстве случаев была связана с частой диагностической флеботомией, хроническими заболеваниями или сопутствующим медикаментозным лечением. В клинических испытаниях при приеме филграстима примерно у 3% пациентов (9/325) развивались миелодисплазия или лейкоз. У 12 из 102 пациентов с нормальной цитогенетической оценкой в начале, в последующем были обнаружены нарушения, включая моносомию 7 при повторных оценках после 18-52 мес терапии филграстимом. Неизвестно, является ли развитие этих явлений следствием постоянного ежедневного введения филграстима или отражает естественное развитие ТХН. Побочные явления, возможно, связанные с лечением филграстимом и отмечавшиеся менее чем у 2% больных с ТХН, включали: реакции в месте введения, головную боль, увеличение печени, боль в суставах, остеопороз, кожный васкулит, гематурию и протеинурию, выпадение волос, кожную сыпь, обострение некоторых ранее имевшихся кожных заболеваний (например псориаз).

Interakcia

Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastímu v rovnaký deň ako myelosupresívne cytotoxické chemoterapeutické lieky neboli stanovené. Vzhľadom na citlivosť rýchlo sa deliacich myeloidných buniek na myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu sa podávanie filgrastímu v priebehu 24 hodín pred a po podaní týchto liekov neodporúča. Predbežné údaje od malého počtu pacientov liečených súbežne filgrastímom a 5-fluóruracilom naznačujú, že závažnosť neutropénie môže byť zvýšená. Možné interakcie s inými hematopoetickými rastovými faktormi a cytokínmi sa v klinických štúdiách neskúmali.

Predávkovanie

U pacientov s rakovinou, ktorí dostávajú filgrastím počas myelosupresívnej liečby, sa odporúča vyhnúť sa riziku nadmernej leukocytózy; Filgrastim sa má vysadiť, ak absolútny počet neutrofilov presiahne 10 000/mm 3 . V klinických štúdiách s filgrastímom u pacientov s rakovinou, ktorí dostávali myelosupresívnu chemoterapiu, malo menej ako 5 % pacientov leukocytózu s počtom bielych krviniek > 100 000/mm 3 . Neboli opísané žiadne vedľajšie účinky priamo súvisiace s takouto leukocytózou. V priebehu 1-2 dní po vysadení lieku sa počet cirkulujúcich neutrofilov zvyčajne zníži o 50%, s návratom k normálu po 1-7 dňoch.

Cesty podávania

P/c, i.v.

Bezpečnostné opatrenia pre látku Filgrastim

Liečba filgrastímom sa má vykonávať len pod dohľadom onkológa alebo hematológa so skúsenosťami s používaním takýchto liekov.

Rast malígnych buniek. G-CSF môže indukovať rast myeloidných buniek in vitro. Podobné účinky možno pozorovať in vitro a proti niektorým nemyeloidným bunkám. Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom a chronickou myeloidnou leukémiou nebola stanovená, preto nie je pri týchto ochoreniach indikovaný. Osobitná pozornosť by sa mala venovať diferenciálnej diagnóze medzi blastotransformáciou chronickej myeloidnej leukémie a akútnou myeloidnou leukémiou.

Leukocytóza. Vzhľadom na možné riziko spojené so závažnou leukocytózou sa má počet leukocytov počas liečby filgrastímom pravidelne monitorovať: ak presiahne 50 000 buniek/mm 3, liek sa má vysadiť. Keď sa filgrastím používa na mobilizáciu kmeňových buniek periférnej krvi, jeho podávanie sa preruší, ak počet bielych krviniek prekročí 100 000/mm 3 .

Riziká spojené s vysokodávkovou chemoterapiou. Osobitná opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky chemoterapie, pretože sa nepreukázalo zlepšenie výsledku rakoviny, zatiaľ čo vyššie dávky chemoterapie sú spojené s vyššou toxicitou vrátane srdcových, pľúcnych, neurologických a dermatologických reakcií. Monoterapia filgrastímom nezabraňuje trombocytopénii a anémii spôsobenej myelosupresívnou chemoterapiou. Vzhľadom na možnosť použitia vyšších dávok chemoterapeutických liekov (napr. plné dávky podľa schém) môže byť u pacienta väčšie riziko trombocytopénie a anémie. Odporúča sa pravidelne kontrolovať počet krvných doštičiek a hematokrit. Osobitná opatrnosť je potrebná pri použití jednotlivých alebo kombinovaných režimov chemoterapie, o ktorých je známe, že spôsobujú závažnú trombocytopéniu.

Filgrastim je hematopoetický rastový faktor (hematopoetický stimulátor), ktorý reguluje tvorbu a uvoľňovanie neutrofilov z kostnej drene do periférnej krvi. Dochádza k dávkovo závislému zvýšeniu počtu neutrofilov s normálnou alebo zvýšenou funkčnou aktivitou. Po ukončení liečby filargastímom sa počet cirkulujúcich neutrofilov po 1-2 dňoch zníži o 50 % a vráti sa na normálnu úroveň v priebehu 2-7 dní. Pri subkutánnom a intravenóznom podaní lieku sa pozoruje lineárna korelácia medzi podanou dávkou a jej koncentráciou v sére. Polčas rozpadu je približne 3,5 hodiny.

Indikácie na použitie

Na zníženie trvania neutropénie a frekvencie febrilnej neutropénie u pacientov, ktorí dostávajú chemoterapiu s cytotoxickými látkami na malígne ochorenia (okrem chronickej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu), ako aj skrátenie trvania neutropénie a jej klinických dôsledkov u pacientov, ktorí dostávajú myeloablatívnu liečbu po ktorej nasleduje transplantácia kostnej drene. Mobilizovať autológne krvotvorné prekurzorové bunky v periférnej krvi, vr. po myelosupresívnej terapii na urýchlenie obnovy krvotvorby zavedením týchto buniek po myelosupresii alebo myeloablácii. Dlhodobá liečba na zvýšenie počtu neutrofilov a zníženie výskytu a trvania infekčných komplikácií u detí a dospelých s ťažkou vrodenou, rekurentnou alebo malígnou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov

Spôsob aplikácie

Filgrastim sa podáva intravenózne alebo subkutánne rýchlosťou 5 mg/kg telesnej hmotnosti raz denne v 16,6 ml rozpúšťadla (5 % roztok glukózy), t.j. pacient s hmotnosťou 60 kg potrebuje 300 mg filgrastímu. Maximálna denná dávka by nemala presiahnuť 70 mg/kg. U pacientov liečených cytostatikami (lieky, ktoré potláčajú delenie buniek) s autotransplantáciou (transplantáciou tkaniva v rámci jedného organizmu) kostnej drene sa odporúča úvodná dávka filgrastímu v dávke 20 mg/deň pri subkutánnom podaní alebo 30 mg/kg denne pri intravenóznom podaní od 20 do 50 ml 5% roztoku glukózy. Interval medzi užitím filgrastímu a cytostatika by nemal byť kratší ako 24 hodín. Celá denná dávka filgrastímu sa podáva po dosiahnutí kritickej úrovne poklesu neutrofilov a začiatku jej stúpania. Trvanie liečby je 14-18 dní. Ak sa počet neutrofilov zmení, dávka lieku sa má titrovať podľa ich kvantitatívneho obsahu. Ak je liek zriedený na koncentráciu 15 mg/ml, potom sa má pridať 0,2 % roztok albumínu na konečnú koncentráciu 2 mg/ml. Počas liečby je potrebné kontrolovať počet leukocytov (ak je zvýšenie viac ako 50 "! O9 l, liek sa vysadí) a hustotu kostnej drene u pacientov s osteoporózou (podvýživa kostného tkaniva sprevádzaná zvýšením jeho krehkosť).

Vedľajšie účinky

Môžu sa pozorovať bolesti svalov, prechodný pokles krvného tlaku a menej často poruchy močenia a od dávky závislé zvýšenie hladín enzýmov laktátdehydrogenázy, alkalickej fosfatázy, gamaglutamíntransferázy a kyseliny močovej. Liek nezvyšuje riziko nežiaducich účinkov chemoterapie, ale nezabraňuje rozvoju trombocytopénie (zníženie počtu krvných doštičiek v krvi) a anémie (zníženie hemoglobínu v krvi).

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liek. Liek sa má predpisovať opatrne pacientom s akútnou a chronickou leukémiou (zhubné nádory krvi) a poruchou funkcie pečene a obličiek. Neodporúča sa užívať filgrastím počas tehotenstva a dojčenia.

Formulár na uvoľnenie

Injekčný roztok v ampulkách s objemom 1 ml a 1,6 ml.

Skladovanie

Zoznam B. Na mieste chránenom pred svetlom. Roztok liečiva sa pripravuje najskôr 24 hodín pred podaním a uchováva sa pri teplote +2 - +8 °C.

Zlúčenina

Injekčný roztok v 1 ml ampulkách obsahuje 0,3 g filgrastímu, 1,6 ml - 0,48 g filgrastímu.

Okrem toho

Bezpečnosť použitia počas gravidity nebola stanovená, preto je potrebné posúdiť očakávaný prínos liečby pre matku a potenciálne riziko pre plod. Ak je to potrebné, užívanie počas laktácie by malo ukončiť dojčenie. Neodporúča sa používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pečene, pretože účinnosť a bezpečnosť filgrastímu u tejto kategórie pacientov nebola skúmaná. U pacientov so súčasnou kostnou patológiou a osteoporózou, ktorí dostávajú filgrastím nepretržite dlhšie ako 6 mesiacov, sa odporúča monitorovanie hustoty kostí. Účinnosť filgrastímu u pacientov s významne zníženým počtom myeloidných progenitorových buniek sa neskúmala. Filgrastim zvyšuje počet neutrofilov pôsobením primárne na prekurzorové bunky neutrofilov. Preto u pacientov so zníženým počtom progenitorových buniek (napríklad u tých, ktorí podstúpili intenzívnu radiačnú terapiu alebo chemoterapiu), môže byť stupeň zvýšenia počtu neutrofilov nižší. Ľudský faktor stimulujúci kolónie granulocytov môže indukovať rast myeloidných buniek in vitro. Podobné účinky možno pozorovať in vivo v niektorých nemyeloidných bunkách. Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom a chronickou myeloidnou leukémiou nebola stanovená, preto nie je pri týchto ochoreniach indikovaný. Diferenciálna diagnostika medzi blastickou transformáciou chronickej myeloidnej leukémie a akútnou myeloidnou leukémiou by mala byť vykonaná obzvlášť opatrne. Počas liečby je potrebné pravidelne určovať počet leukocytov. Ak po prekročení očakávaného minima presiahne 50 000/µl, filgrastím sa má okamžite vysadiť. Ak sa filgrastím používa na mobilizáciu hematopoetických progenitorových buniek periférnej krvi, má sa prerušiť, keď počet leukocytov presiahne 100 000/µl. Používajte s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky cytotoxickej chemoterapie. Monoterapia filgrastímom nezabraňuje trombocytopénii a anémii spôsobenej myelosupresívnou chemoterapiou. Odporúča sa pravidelne stanovovať počet krvných doštičiek a hematokrit. Osobitná opatrnosť je potrebná pri použití jednotlivých alebo kombinovaných režimov chemoterapie, o ktorých je známe, že spôsobujú závažnú trombocytopéniu. Pred použitím filgrastimu na liečbu ťažkej chronickej neutropénie sa má obzvlášť starostlivo vykonať diferenciálna diagnostika s inými hematologickými ochoreniami, ako je aplastická anémia, myelodysplázia a myeloidná leukémia. Pred začatím liečby je potrebné vykonať podrobný krvný test na stanovenie vzorca leukocytov a počtu krvných doštičiek, ako aj vyšetrenie morfologického obrazu kostnej drene a karyotypu. Krvný obraz treba starostlivo sledovať, vr. počet krvných doštičiek, najmä počas prvých niekoľkých týždňov liečby filgrastímom. V prípade trombocytopénie (počet krvných doštičiek trvalo pod 100 000/μl) sa má zvážiť dočasné vysadenie filgrastímu alebo zníženie dávky. Existujú aj ďalšie zmeny v krvnom obraze, ktoré si vyžadujú starostlivé sledovanie, vr. anémia a prechodné zvýšenie počtu myeloidných progenitorových buniek. Počas liečby je potrebné pravidelne sledovať veľkosť sleziny a vykonať vyšetrenie moču. Pri hodnotení počtu mobilizovaných progenitorových buniek u pacientov s filgrastímom je potrebné venovať osobitnú pozornosť metóde kvantifikácie. Výsledky prietokovej cytometrickej analýzy počtu CD34+ buniek sa líšia v závislosti od špecifickej metodológie a pri vytváraní odporúčaní týkajúcich sa počtu buniek na základe štúdií vykonaných v iných laboratóriách je potrebné postupovať opatrne. Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie účinnosti a bezpečnosti filgrastímu u starších pacientov. Bezpečnosť a účinnosť použitia u novorodencov a pacientov s autoimunitnou neutropéniou nebola stanovená.

Základné vlastnosti

Priehľadná alebo mierne opalescentná, bezfarebná alebo mierne sfarbená kvapalina.

Kvantitatívne a kvalitatívne zloženie

Aktívne zložky: filgrastim - 0,3 mg (30 miliónov IU) na 1 ml

Pomocné látky: trihydrát octanu sodného, ​​polysorbát 80, sorbitol, voda na injekciu.

Formulár na uvoľnenie

Injekcia.

Filgrastim.

!}

Imunologické a biologické vlastnosti

Filgrastim je vysoko purifikovaný neglykozylovaný polypeptid obsahujúci 175 aminokyselinových zvyškov.

Produkované geneticky modifikovanou kultúrou Escherichia coli BL21 (DE3) / pES3-7, obsahujúcou ľudský G-CSF faktor (G-CSF). Ľudský G-CSF reguluje tvorbu funkčne aktívnych neutrofilov a ich vstup do krvi z kostnej drene.

Filgrastim obsahujúci rekombinantný G-CSF významne zvyšuje počet neutrofilov v periférnej krvi počas prvých 24 hodín po podaní a súčasne spôsobuje mierne zvýšenie počtu monocytov.

Zvýšenie počtu neutrofilov. ich funkčné vlastnosti závisia od dávky.

Použitie filgrastímu významne znižuje frekvenciu a trvanie neutropénie u pacientov po chemoterapii cytostatikami, myeloablatívnej liečbe a následnej transplantácii kostnej drene.

Pacienti, ktorí dostávali liek menej často, potrebovali hospitalizáciu, strávili v nemocnici menej času a potrebovali nižšie dávky antibiotík v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali iba cytotoxickú liečbu.

Použitie filgrastímu (primárne aj po chemoterapii) aktivuje progenitorové bunky periférnej krvi (PBPC).

U detí a dospelých s ťažkou chronickou neutropéniou (ťažká vrodená, periodická a malígna neutropénia) liek sústavne zvyšuje počet neutrofilných granulocytov v periférnej krvi a znižuje výskyt infekčných komplikácií.

Po ukončení liečby sa počet neutrofilov v periférnej krvi zníži o 50 % v priebehu 1-2 dní a vráti sa na normálnu úroveň v priebehu 1-7 dní.

Farmakokinetika

Po subkutánnom podaní lieku v dávkach jeho koncentrácia v krvnom sére presahuje 10 ng / ml počas 8-16 hodín; distribučný objem v krvi je asi 150 ml/kg. Priemerný sérový polčas filgrastímu je približne 3,5 hodiny a rýchlosť klírensu je približne 0,6 ml/min. / kg Kontinuálna infúzia počas 28 dní u pacientov zotavujúcich sa z autológnej transplantácie kostnej drene nebola sprevádzaná známkami akumulácie a predĺžením polčasu liečiva.

Indikácie

• Skrátiť trvanie a znížiť výskyt neutropénie vrátane febrilnej reakcie u pacientov, ktorí dostávajú chemoterapiu s cytotoxickými látkami na nemyeloidné malígne ochorenia.
• Na skrátenie trvania neutropénie a jej klinických dôsledkov u pacientov, ktorí dostávajú myeloablatívnu liečbu, po ktorej nasleduje transplantácia kostnej drene.
• Mobilizovať autológne progenitorové bunky periférnej krvi (PBPC), vrátane po myelosupresívnej terapii, na urýchlenie obnovy hematopoézy zavedením týchto buniek po myelosupresii alebo myeloablácii.
• Dlhodobá liečba zameraná na zvýšenie počtu neutrofilov na zníženie výskytu a trvania infekčných komplikácií u detí a dospelých s ťažkou vrodenou, rekurentnou alebo malígnou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov<500 в 1 мм 3) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Návod na použitie a dávkovanie

Pri vykonávaní cytotoxickej chemoterapie podľa štandardných schém sa liek predpisuje v dávke 0,5 milióna IU (5 mcg) na 1 kg telesnej hmotnosti raz denne subkutánne alebo intravenózne.

Pri myeloablatívnej terapii, po ktorej nasleduje transplantácia kostnej drene, sa počiatočná dávka 1 milión IU (10 mcg) na 1 kg telesnej hmotnosti denne podáva intravenózne počas 30 minút alebo kontinuálnou infúziou počas 24 hodín alebo subkutánne. Pred podaním sa liek rozpustí v 20 ml 5% roztoku glukózy, prvá dávka sa podáva najskôr 24 hodín po cytotoxickej terapii alebo transplantácii kostnej drene.

Filgrastin sa podáva denne, kým počet neutrofilov nedosiahne očakávané minimum a potom normálne hodnoty. Dĺžka liečby môže byť až 14 dní v závislosti od typu dávok a režimu cytotoxickej chemoterapie.

Počas cytotoxickej chemoterapie sa zvyčajne 1-2 dni po začatí liečby Filgrastkmom pozoruje získaný nárast počtu neutrofilov. Na dosiahnutie stabilného terapeutického účinku je však potrebné pokračovať v liečbe, kým počet neutrofilov nedosiahne očakávané minimum a potom normálne hodnoty. Neodporúča sa vysadiť liek, kým sa nedosiahne požadovaný minimálny počet neutrofilov.

Po uplynutí okamihu maximálneho poklesu počtu neutrofilov sa má denná dávka upraviť s prihliadnutím na dynamiku ich počtu: ak počet neutrofilov prekročí 1 000 na 1 mm 3 počas 3 dní po sebe, dávka sa zníži znížená na 0,5 milióna IU (5 mcg) / kg za deň, potom, ak absolútny počet neutrofilov presiahne 1 000 na 1 mm 3 tiež do 3 dní, liek sa preruší. Ak sa počas liečby zníži absolútny počet neutrofilov<1000 в 1 мм 3 дозу препарата нужно повысить вновь в соответствии с приведенной схемы.

Pri ťažkej kongenitálnej neutropénii sa Filgrastim podáva v úvodnej dávke 1,2 milióna IU (12 mcg)/kg denne subkutánne alebo sa denná dávka rozloží do niekoľkých injekcií.

Pre závažnú chronickú alebo periodickú neutropéniu - 0,5 milióna IU (5 mcg) / kg denne subkutánne raz alebo rozdelené do niekoľkých podaní.

U pacientov s ťažkou chronickou neutropéniou sa má Filgrastim podávať denne subkutánne, kým počet neutrofilov trvalo neprekročí 1 500 na 1 mm3. Po dosiahnutí terapeutického účinku sa stanoví účinná minimálna udržiavacia dávka. Na udržanie potrebného počtu neutrofilov je potrebné dlhodobé denné podávanie lieku. Po 1-2 týždňoch liečby sa môže úvodná dávka zdvojnásobiť alebo znížiť na polovicu v závislosti od odpovede pacienta na liečbu. V budúcnosti je možné individuálne upravovať dávku každé 1-2 týždne, aby sa udržal priemerný počet neutrofilov v rozmedzí 1500-10000 na 1 mm3. U pacientov so závažnými infekciami sa môže použiť rýchlejší režim zvyšovania dávky. Po príprave by sa zriedené roztoky lieku mali uchovávať v chladničke pri teplote 2-8 ° C najviac 24 hodín.

Vedľajší účinok. U pacientov, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu, je liečba filgrastímom často sprevádzaná bolesťou kostí a svalov, zvyčajne miernou alebo stredne závažnou, niekedy intenzívnou. Vo väčšine prípadov sa bolesť zmierňuje užívaním analgetík. Menej často medzi vedľajšie účinky patria poruchy močenia (hlavne mierna alebo stredne závažná dyzúria). Existujú ojedinelé správy o poklese AT, ktorý si nevyžaduje liečbu.

Často sa zaznamenáva opak, závislý od dávky. zvyčajne mierne alebo stredne závažné, zvýšené koncentrácie LDH, alkalickej fosfatázy, kyseliny močovej a hladiny g-glutamyltransferázy v krvi. Cievne poruchy (napríklad venookluzívne ochorenie a poruchy metabolizmu voda-elektrolyt) sa niekedy pozorujú u pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky chemoterapie, po ktorej nasleduje autológna transplantácia kostnej drene. Príčinná súvislosť ich výskytu s použitím filgrastimu nebola stanovená. Boli opísané zriedkavé prípady reakcií alergického typu a asi polovica z nich bola spojená s podaním prvej dávky. Tieto prípady boli častejšie pozorované po intravenóznom užití lieku. Niekedy bolo obnovenie liečby sprevádzané relapsom príznakov alergie.

U pacientov s ťažkou chronickou neutropéniou boli opísané nežiaduce reakcie vyplývajúce z použitia filgrastímu a u niektorých z nich sa frekvencia týchto reakcií znížila.

Najčastejšie vedľajšie účinky sú bolesť kostí a generalizovaná muskuloskeletálna bolesť, medzi ďalšie vedľajšie účinky patrí zväčšená slezina, ktorá môže u malého počtu pacientov progredovať, a trombocytopénia; Boli opísané prípady bolesti hlavy a hnačky, ktoré sa vyskytli krátko po začatí liečby filgrastímom. Sú tam správy

o anémii a krvácaní z nosa, ktoré vznikajú len pri dlhodobom užívaní lieku.

Pozorovalo sa prechodné a klinicky asymptomatické zvýšenie sérových koncentrácií kyseliny močovej, LDH a ALP, ako aj mierne inverzné zníženie hladín glukózy v krvi po jedle.

U pacientov so závažnou chronickou neutropéniou boli vedľajšie účinky pravdepodobne súvisiace s filgrastímom vo všeobecnosti hlásené u menej ako 2 % pacientov a zahŕňali reakcie v mieste vpichu injekcie, zväčšenie pečene, bolesť kĺbov, vypadávanie vlasov, osteoporózu a kožnú vyrážku.

Pri dlhodobej liečbe sa kožná vaskulitída pozorovala u 2 % pacientov s ťažkou chronickou neutrogéniou a vo veľmi zriedkavých prípadoch s proteinúriou a hematúriou.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liek. Ťažká vrodená neutropénia (Kostmanov syndróm) s cytogenetickými poruchami.

Špeciálne pokyny. G-CSF podporuje rast myeloidných buniek in vitro. Podobný účinok in vitro možno pozorovať v niektorých nemyeloidných bunkách. Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu u pacientov s myeloidnou dyspnoe, akútnou a chronickou myeloidnou leukémiou nebola stanovená. Vzhľadom na možnosť zosilnenia rastu nádoru sa má filgrastím pri malígnych myeloidných ochoreniach používať s opatrnosťou. Pri akomkoľvek myeloproliferatívnom ochorení sa má filgrastím používať s opatrnosťou vzhľadom na riziko vzniku leukémie. Počas liečby filgrastímom je potrebné pravidelne sledovať počet leukocytov, ak presiahne 5000 na 1 mm3, liek treba ihneď vysadiť. Ak sa liek používa na mobilizáciu PPCC, vysadí sa, keď počet leukocytov presiahne 10 000 na 1 mm3

Osobitná pozornosť sa má venovať liečbe pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky chemoterapie. Monoterapia filgrastímom nezabraňuje trombocytopénii a anémii spôsobenej myelosupresívnou chemoterapiou, umožňuje však použitie chemoterapie vo vyšších dávkach (v súlade s režimami), v dôsledku čoho je pacient vystavený vysokému riziku rozvoja trombocytopénie a anémie. Odporúča sa pravidelne stanovovať počet krvných doštičiek a hematokrit. Osobitná opatrnosť je potrebná pri použití jednozložkových alebo kombinovaných režimov chemoterapie, ktoré môžu spôsobiť trombocytopéniu.

Použitie CPPC mobilizovaného s filgrastímom znižuje závažnosť a trvanie trombocytopénie po myelosupresívnej alebo myeloablatívnej chemoterapii.

Osobitná pozornosť by sa mala venovať diagnostike ťažkých foriem chronickej neutropénie. Je potrebné ich odlíšiť od takých hematologických ochorení, ako je hypoplastická anémia, myelodysplázia a myeloidná leukémia. Pred liečbou je indikovaný podrobný krvný test s výpočtom leukocytového vzorca a počtu krvných doštičiek, ako aj štúdie morfologického zloženia kostnej drene a karyotypu.

U pacientov s ťažkou vrodenou neutropéniou (Kostmanov syndróm) liečených filgrastímom sa v niektorých prípadoch pozoroval rozvoj MDS a leukémie, ale ich súvislosť s liečbou filgrastímom nebola stanovená. Ak sa u pacientov s Kostmanovým syndrómom vyskytnú cytogenetické abnormality, je potrebné starostlivo zvážiť riziká a prínosy pokračovania liečby filgrastímom; Ak sa zistí MDS alebo leukémia, liek sa má vysadiť. V súčasnosti nie je stanovené, či dlhodobá liečba filgrastímom u pacientov s Kostmanovým syndrómom vedie k rozvoju leukémie, preto sa pacientom s touto patológiou odporúča pravidelne (približne každých 12 mesiacov) podstupovať morfologické a ultrazvukové vyšetrenie kostnej drene. Je potrebné starostlivo sledovať počet krvných doštičiek v periférnej krvi, najmä v prvých týždňoch liečby filgrastímom. Ak má pacient trombocytopéniu (počet krvných doštičiek je trvalo nižší ako 100 000 na 1 mm3), má sa zvážiť dočasné vysadenie lieku alebo zníženie dávky.

Existujú aj ďalšie zmeny v zložení krvi, ktoré si vyžadujú neustále sledovanie, vrátane anémie a následného zvýšenia počtu nezrelých myeloidných buniek. Príčina výslednej neutropénie, ako sú vírusové infekcie, sa má vylúčiť.

Zväčšenie veľkosti sleziny je priamym dôsledkom liečby filgrastímom, preto je na určenie veľkosti sleziny potrebné pravidelne prehmatávať brucho. Keď sa dávka lieku znížila, nárast veľkosti sleziny sa spomalil a nepostupoval. Malý počet pacientov mal hematúriu a proteinúriu. Na ich sledovanie by sa mali pravidelne vykonávať laboratórne testy moču.

Bezpečnosť a účinnosť lieku u novorodencov a pacientov s autoimunitnou neutropéniou nebola stanovená.

Pacienti, ktorí v minulosti dostávali aktívnu myelosupresívnu liečbu, nemusia dostatočne aktivovať PPCC na odporúčanú minimálnu úroveň (2x106 CD34 pozitívnych buniek/kg) alebo urýchliť normalizáciu počtu krvných doštičiek.

Catad_pgroup Stimulátory hematopoézy

Tevagrastim - oficiálny návod na použitie

Evidenčné číslo:

Obchodný názov lieku:

Tevagrastim

Medzinárodný nechránený názov:

filgrastim

Dávkovacia forma:

roztok na intravenózne a subkutánne podanie 60 miliónov IU/ml

Zlúčenina

Popis

Priehľadná bezfarebná kvapalina.

Farmakoterapeutická skupina:

stimulátor leukopoézy.

ATX kód:

L03AA02

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika
Filgrastim je vysoko purifikovaný neglykozylovaný proteín pozostávajúci zo 175 aminokyselín. Produkuje ho kmeň Escherichia coli, do genómu ktorého bol pomocou metód genetického inžinierstva zavedený gén ľudského faktora stimulujúceho kolónie granulocytov.

Ľudský faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF) je glykoproteín, ktorý reguluje tvorbu funkčne aktívnych neutrofilov a ich uvoľňovanie do krvi z kostnej drene. Filgrastím obsahujúci rekombinantný G-CSF významne zvyšuje počet neutrofilov v periférnej krvi počas prvých 24 hodín po podaní s miernym zvýšením počtu monocytov. U pacientov s ťažkou chronickou neutropéniou

Filgrastim môže spôsobiť mierne zvýšenie počtu cirkulujúcich eozinofilov a bazofilov.

Filgrastím v závislosti od dávky zvyšuje počet neutrofilov s normálnou alebo zvýšenou funkčnou aktivitou. Po ukončení liečby sa počet neutrofilov v periférnej krvi zníži o 50 % v priebehu 1-2 dní a vráti sa na normálnu úroveň v priebehu nasledujúcich 1-7 dní. Trvanie účinku pri intravenóznom podaní sa môže skrátiť. Filgrastím významne znižuje výskyt, závažnosť a trvanie neutropénie a febrilnej neutropénie, čím sa znižuje potreba a trvanie nemocničnej liečby u pacientov, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu alebo myeloablatívnu liečbu, po ktorej nasleduje transplantácia kostnej drene.

Pacienti, ktorí dostávajú filgrastím a cytotoxickú chemoterapiu, vyžadujú nižšie dávky antibiotík v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávajú samotnú cytotoxickú chemoterapiu.

Liečba filgrastímom významne znižuje trvanie febrilnej neutropénie, potrebu antibiotickej liečby a hospitalizácie po indukčnej chemoterapii akútnej myeloidnej leukémie bez ovplyvnenia výskytu horúčky a infekčných komplikácií.

Použitie filgrastímu, ako samostatne, tak aj po chemoterapii, mobilizuje uvoľňovanie krvotvorných kmeňových buniek do periférneho krvného obehu. Autológna alebo alogénna transplantácia kmeňových buniek periférnej krvi (PBSC) sa vykonáva po terapii veľkými dávkami cytostatík, či už namiesto transplantácie kostnej drene alebo ako doplnok k nej. Transplantácia PSCC môže byť indikovaná aj po (vysokodávkovej) myelosupresívnej cytotoxickej liečbe. Použitie PSCC mobilizovaného filgrastímom urýchľuje obnovu hematopoézy, znižuje závažnosť a trvanie trombocytopénie, riziko hemoragických komplikácií a potrebu transfúzie krvných doštičiek po myelosupresívnej alebo myeloablatívnej liečbe.

Účinnosť a bezpečnosť filgrastímu sú podobné u dospelých a detí, ktoré dostávajú cytotoxickú chemoterapiu.

U detí a dospelých s ťažkou chronickou neutropéniou (ťažká vrodená, periodická, idiopatická neutropénia) filgrastím sústavne zvyšuje počet neutrofilov v periférnej krvi a znižuje výskyt infekčných komplikácií.

Predpisovanie filgrastímu pacientom s infekciou HIV im umožňuje udržiavať normálny počet neutrofilov a dodržiavať odporúčané dávky antiretrovírusovej a/alebo inej myelosupresívnej liečby. Pri použití filgrastímu sa nezistili žiadne známky zvýšenej replikácie HIV.

Podobne ako iné hematopoetické rastové faktory, G-CSF stimuluje ľudské endotelové bunky in vitro.

Farmakokinetika
Pri intravenóznom a subkutánnom podaní filgrastímu sa pozoruje pozitívny lineárny vzťah medzi podanou dávkou a sérovou koncentráciou. Po subkutánnom podaní terapeutických dávok jeho koncentrácia presahuje 10 ng/ml počas 8-16 hodín Distribučný objem je 150 ml/kg.

Bez ohľadu na spôsob podania prebieha eliminácia filgrastímu podľa pravidiel kinetiky 1. rádu. Polčas je 3,5 hodiny, klírens je 0,6 ml/min/kg.

Dlhodobé podávanie filgrastímu do 28 dní po autológnej transplantácii kostnej drene nevedie k akumulácii a predĺženiu polčasu.

U pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek dochádza k zvýšeniu maximálnej koncentrácie (Cmax) a plochy pod krivkou (AUC) a k zníženiu distribučného objemu a klírensu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi a pacientmi so stredne ťažkým zlyhaním obličiek.

Indikácie na použitie:

Neutropénia, febrilná neutropénia u pacientov, ktorí dostávajú intenzívnu myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu na malígne ochorenia (okrem chronickej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu), ako aj neutropénia a jej klinické dôsledky u pacientov, ktorí dostávajú myeloablatívnu liečbu, po ktorej nasleduje alogénna alebo autológna transplantácia kostnej drene.

Mobilizácia kmeňových buniek periférnej krvi, vr. po myelosupresívnej liečbe.

Závažná vrodená, periodická alebo idiopatická neutropénia (absolútny počet neutrofilov (ANC) 0,5 x 10 9 /l alebo menej) u detí a dospelých s anamnézou závažných alebo rekurentných infekcií.

Pretrvávajúca neutropénia (ANC 1,0 x 10 9 /l alebo menej) u pacientov v pokročilom štádiu infekcie HIV na zníženie rizika bakteriálnych infekcií, keď nemožno použiť iné liečebné metódy.

Kontraindikácie:

Precitlivenosť na účinnú látku (filgrastím) alebo iné zložky lieku; ťažká vrodená neutropénia (Kostmannov syndróm) s cytogenetickými poruchami; použitie lieku na zvýšenie dávok cytotoxických chemoterapeutických liekov nad odporúčané; súčasné podávanie s cytotoxickou chemoterapiou a rádioterapiou; konečné štádium chronického zlyhania obličiek; obdobie dojčenia; novorodenecký vek (do 28 dní života).

Opatrne

V tehotenstve zhubné a prekancerózne ochorenia vr. pri akútnej myeloidnej leukémii (nedostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti), kosáčikovej anémii, patológii kostného tkaniva (vrátane osteoporózy), v kombinácii s vysokodávkovanou chemoterapiou, s dedičnou intoleranciou fruktózy (liek obsahuje sorbitol).

Užívanie počas tehotenstva a dojčenia

Bezpečnosť filgrastímu u gravidných žien nebola stanovená. U žien môže filgrastím prechádzať cez placentárnu bariéru. Pri predpisovaní filgrastímu tehotným ženám sa má zvážiť očakávaný terapeutický účinok oproti možnému riziku pre plod.

Neexistujú žiadne údaje o penetrácii filgrastímu do materského mlieka. Užívanie filgrastímu počas dojčenia sa neodporúča.

Návod na použitie a dávkovanie

Denné subkutánne (SC) alebo krátke intravenózne (IV) infúzie (30 minút) s 5 % roztokom dextrózy (pozri „Pokyny na riedenie“), kým počet neutrofilov neprekročí očakávané minimum (nadir) a nevráti sa do normálneho rozsahu. Výber spôsobu podania závisí od konkrétnej klinickej situácie. Výhodný spôsob podávania je subkutánny.

Ak je potrebné intravenózne podanie, potrebné množstvo liečiva sa vstrekne z injekčnej striekačky do injekčnej liekovky alebo plastovej nádoby s 5% roztokom dextrózy, potom sa vykoná 30-minútová infúzia zriedeného liečiva. Injekčné striekačky s Tevagrastimom sú určené len na jednorazové použitie.

Návod na chov
Liek Tevagrastim sa riedi iba 5 % roztokom dextrózy, nemožno ho riediť 0,9 % roztokom chloridu sodného. Zriedený liek môže byť adsorbovaný sklom a plastmi. Ak je liek zriedený na koncentráciu nižšiu ako 15 mcg/ml (menej ako 1,5 milióna IU/ml), potom sa má do roztoku pridať ľudský sérový albumín tak, aby konečná koncentrácia albumínu bola 2 mg/ml. Napríklad pri konečnom objeme roztoku 20 ml sa má podať celková dávka Tevagrastimu menšia ako 300 mcg (menej ako 30 miliónov IU) s pridaním 0,2 ml 20 % roztoku ľudského albumínu. Tevagrastim sa nemá riediť na konečnú koncentráciu nižšiu ako 2 mcg/ml (menej ako 0,2 milióna IU/ml).

Pripravený roztok Tevagrastimu sa má uchovávať pri teplote 2 až 8 °C najviac 24 hodín.

Štandardné režimy cytotoxickej chemoterapie
V dávke 5 mcg (0,5 milióna IU)/kg jedenkrát denne subkutánne alebo intravenózne vo forme krátkych infúzií (30 minút) v 5 % roztoku dextrózy. Prvá dávka lieku sa podáva najskôr 24 hodín po ukončení cyklu cytotoxickej chemoterapie. Ak je to potrebné, dĺžka liečby môže byť až 14 dní, v závislosti od závažnosti ochorenia a závažnosti neutropénie. Po indukčnej a konsolidačnej liečbe akútnej myeloidnej leukémie možno trvanie užívania Tevagrastimu predĺžiť na 38 dní v závislosti od typu, dávky a použitého režimu cytotoxickej chemoterapie.

Prechodné zvýšenie počtu neutrofilov sa zvyčajne pozoruje 1-2 dni po začatí liečby Tevagrastimom. Na dosiahnutie stabilného terapeutického účinku je potrebné pokračovať v liečbe Tevagrastimom, kým počet neutrofilov neprekročí očakávané minimum a nedosiahne normálne hodnoty.

Po myeloablatívnej chemoterapii s následnou transplantáciou kostnej drene
SC alebo IV infúzia v 20 ml 5 % roztoku dextrózy. Počiatočná dávka je 10 mcg (1,0 milióna IU)/kg IV kvapkaním počas 30 minút alebo 24 hodín alebo kontinuálnou subkutánnou infúziou počas 24 hodín. Prvá dávka Tevagrastimu sa nemá podať skôr ako po 24 hodinách po cytotoxickej chemoterapii a prípad transplantácie kostnej drene – najneskôr do 24 hodín po infúzii kostnej drene. Trvanie liečby nie je dlhšie ako 28 dní. Po maximálnom znížení počtu neutrofilov (nadir) sa denná dávka upraví v závislosti od dynamiky ich počtu. Ak počet neutrofilov v periférnej krvi prekročí 1,0 x 10 9 / l počas troch po sebe nasledujúcich dní, dávka Tevagrastimu sa zníži na 5,0 mcg (0,5 milióna IU) / kg; potom, ak ANC presiahne 1,0 x 10 9 /l počas troch po sebe nasledujúcich dní, Tevagrastim sa preruší. Ak sa počas obdobia liečby ANC zníži na menej ako 1,0 x 10 9 /l, dávka Tevagrastimu sa opäť zvýši v súlade s vyššie uvedenou schémou.

Mobilizácia kmeňových buniek periférnej krvi (PBSC) po myelosupresívnej liečbe nasledovanej autológnou transfúziou PBSC s transplantáciou kostnej drene (alebo bez nej) alebo u pacientov s myeloablačnou liečbou, po ktorej nasleduje transfúzia PBSC
Pri dávke 10 mcg (1,0 milióna IU)/kg subkutánnou injekciou jedenkrát denne alebo kontinuálnou 24-hodinovou subkutánnou infúziou počas 6 dní po sebe zvyčajne postačujú dva po sebe idúce leukaferézy v 5., 6. deň. V niektorých prípadoch sa môže vykonať dodatočná leukaferéza. V užívaní Tevagrastimu sa musí pokračovať až do poslednej leukaferézy.

Mobilizácia PSCC po myelosupresívnej liečbe
V dávke 5 mcg (0,5 milióna IU)/kg dennou subkutánnou injekciou, počnúc prvým dňom po ukončení chemoterapie, kým počet neutrofilov neprekročí očakávané minimum a nedosiahne normálne hodnoty. Leukaferéza by sa mala vykonávať počas obdobia, keď ANC stúpne z menej ako 0,5 x 10 9 /l na viac ako 5,0 x 10 9 /l. U pacientov, ktorí nepodstúpili intenzívnu chemoterapiu, postačuje samotná leukaferéza. V niektorých prípadoch sa odporúča dodatočná leukaferéza.

Mobilizácia PSCC u zdravých darcov na alogénnu transplantáciu
V dávke 10 mcg (1,0 milióna jednotiek)/kg/deň subkutánne počas 4-5 dní. Leukaferéza sa vykonáva od 5. dňa a v prípade potreby až do 6. dňa s cieľom získať bunky CD34+ v množstve najmenej 4 x 10 6 buniek/kg telesnej hmotnosti príjemcu. Účinnosť a bezpečnosť Tevagrastimu u zdravých darcov mladších ako 16 rokov a starších ako 60 rokov sa neskúmali.

Ťažká chronická neutropénia (SCN)
Denne subkutánne, raz alebo rozdelené do niekoľkých podaní. Pre vrodenú neutropéniu: počiatočná dávka 12 mcg (1,2 milióna IU)/kg/deň, pre idiopatickú alebo periodickú neutropéniu - 5 mcg (0,5 milióna IU)/kg/deň, kým sa počet neutrofilov stabilne neustáli nad 1, 5 x 10 9 /l. Po dosiahnutí terapeutického účinku sa má určiť minimálna účinná dávka na udržanie tohto počtu neutrofilov. Po 1-2 týždňoch liečby sa môže úvodná dávka zdvojnásobiť alebo znížiť na polovicu v závislosti od odpovede pacienta na liečbu. Následne je možné upraviť dávku každé 1-2 týždne, aby sa počet neutrofilov udržal v rozsahu 1,5-10 x 10 9 /l.

U pacientov so závažnými infekciami sa môže použiť rýchlejší režim zvyšovania dávky. U 97 % pacientov, ktorí reagovali pozitívne na liečbu, sa pozoruje úplný terapeutický účinok pri použití dávok filgrastímu až do 24 mcg/kg/deň. Denná dávka Tevagrastimu nemá prekročiť 24 mcg/kg/deň.

Neutropénia pri infekcii HIV
Počiatočná dávka je 1-4 mcg (0,1-0,4 milióna IU)/kg/deň, jedenkrát subkutánne, kým sa počet neutrofilov normalizuje (najmenej 2 x 109/l). Normalizácia počtu neutrofilov sa zvyčajne vyskytuje po 2 dňoch. Po dosiahnutí terapeutického účinku udržiavacia dávka 300 mcg denne 2-3 krát týždenne podľa striedavej schémy (každý druhý deň). V budúcnosti môže byť potrebná individuálna úprava dávky a dlhodobá liečba Tevagrastimom na udržanie počtu neutrofilov nad 2,0 x 10 9 /l.

Špeciálne pokyny na dávkovanie
Pre starších pacientov neexistujú žiadne špeciálne odporúčania na dávkovanie.

Pediatrický vek: u detí s SCN a rakovinou sa bezpečnostný profil filgrastímu nelíšil od profilu u dospelých. Odporúčané dávkovanie pre deti je rovnaké ako pre dospelých, ktorí dostávajú myelosupresívnu alebo cytotoxickú chemoterapiu.

Úprava dávky filgrastímu nie je potrebná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pečene, pretože ich farmakokinetické a farmakodynamické parametre sú podobné ako u zdravých dobrovoľníkov.

Vedľajší účinok

Nežiaduce účinky sú rozdelené podľa klasifikácie podľa frekvencie výskytu: veľmi často (? 1/10); často (? 1/100, ale< 1/10); нечасто (? 1/1000, но < 1/100); редко (? 1/10000, но < 1/100); очень редко (< 1/10000); неизвестная частота (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Pacienti s rakovinou
Najčastejšie nežiaduce účinky spojené s použitím filgrastímu v odporúčanej dávke boli mierna až stredne závažná muskuloskeletálna bolesť (u 10 % pacientov) a závažná muskuloskeletálna bolesť (u 3 % pacientov). Muskuloskeletálna bolesť bola zvyčajne zvládnutá štandardnou analgetickou liečbou. Menej časté nežiaduce účinky boli poruchy močenia (hlavne mierna až stredne závažná dyzúria).

Filgrastím nezvýšil výskyt nežiaducich reakcií spojených s cytotoxickou chemoterapiou. Nežiaduce účinky boli pozorované v podobnej miere u pacientov, ktorí dostávali filgrastím/chemoterapiu a placebo/chemoterapiu, vrátane nevoľnosti a vracania, alopécie, hnačky, únavy, nedostatku chuti do jedla, zápalu slizníc (mukozitída), bolesti hlavy, kašľa, kožnej vyrážky, hrudníka bolesť, celková slabosť, bolesť hrdla, zápcha a nešpecifická bolesť.

Reverzibilné, od dávky závislé a zvyčajne mierne až stredné zvýšenie plazmatickej laktátdehydrogenázy (LDH), alkalickej fosfatázy (ALP), koncentrácií kyseliny močovej a aktivity gama-glutamyltransferázy (GGT) sa pozorovalo pri filgrastime v odporúčaných dávkach približne u 50 %, 35 %, 25 % a 10 % pacientov.

Občas sa pozoroval prechodný pokles krvného tlaku (BP), ktorý si nevyžadoval terapeutickú intervenciu.

U pacientov dostávajúcich GCSF po alogénnej transplantácii kostnej drene bola hlásená reakcia štepu proti hostiteľovi a smrť.

U pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky chemoterapie, po ktorej nasledovala autológna transplantácia kostnej drene, boli príležitostne zaznamenané vaskulárne poruchy, vrátane venookluzívnej choroby a porúch spojených s metabolizmom vody v tele. Vzťah príčiny a účinku s použitím filgrastímu v týchto prípadoch nebol stanovený.

U pacientov užívajúcich filgrastím boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kožnej vaskulitídy. Mechanizmus rozvoja vaskulitídy u pacientov užívajúcich filgrastím nebol stanovený.

Existujú zriedkavé správy o vývoji Sweetovho syndrómu (akútna fibrilárna dermatóza). Pretože značná časť týchto pacientov trpela leukémiou, o ktorej je známe, že je spojená so Sweetovým syndrómom, príčinná súvislosť s filgrastímom nebola stanovená.

V niektorých prípadoch sa pozorovala exacerbácia reumatoidnej artritídy.

Vývoj pseudodny bol hlásený u pacientov s rakovinou, ktorí dostávali filgrastím.

Boli hlásené zriedkavé pľúcne nežiaduce účinky, vrátane intersticiálnej pneumónie, pľúcneho edému a pľúcnych infiltrátov, s ojedinelými prípadmi nežiaducich následkov, ako je respiračné zlyhanie alebo syndróm respiračnej tiesne dospelých (ARDS), vrátane smrti.

U pacientov užívajúcich filgrastím boli popísané ojedinelé prípady symptómov indikujúcich reakciu alergického typu, vrátane anafylaxie, kožnej vyrážky, žihľavky, Quinckeho edému, dýchavičnosti, zníženého krvného tlaku, ktoré sa objavili počas prvej dávky alebo následného použitia filgrastímu. Po vnútrožilovom užití bolo takýchto reakcií viac. V niektorých prípadoch sa symptómy po opakovanom použití filgrastímu opakovali, čo naznačuje kauzálny vzťah. Podávanie filgrastimu sa má ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyvinú závažné alergické reakcie.

U pacientov s kosáčikovitou anémiou boli hlásené ojedinelé prípady kríz kosáčikovitej anémie.

Z imunitného systému:
veľmi zriedkavo - alergické reakcie.

veľmi často - zvýšená aktivita LDH, alkalická fosfatáza, zvýšená koncentrácia kyseliny močovej v plazme.

Z nervového systému:
často - bolesť hlavy.

Zo strany krvných ciev:
zriedkavo - syndróm zvýšenej kapilárnej permeability; zriedkavo - vaskulárne poruchy, angiopatia.

často - kašeľ, bolesť hrdla; veľmi zriedkavo - infiltráty v pľúcach.

Z gastrointestinálneho traktu:
veľmi často - nevoľnosť, vracanie; často - zápcha, hnačka, anorexia, mukozitída.

Z pečene a žlčových ciest:
veľmi často - zvýšená aktivita GGT.

Pre pokožku a podkožný tuk:
často - alopécia, kožná vyrážka; veľmi zriedkavo - Sweetov syndróm, kožná vaskulitída.

často - bolesť na hrudníku, muskuloskeletálna bolesť;
veľmi zriedkavo - exacerbácia reumatoidnej artritídy.

Z močového systému:
veľmi zriedkavo - porucha močenia.

Ostatné:často - únava, všeobecná slabosť; zriedkavo - nešpecifická bolesť.

Zdraví darcovia počas mobilizácie PSCC
Prechodná mierna alebo stredne závažná muskuloskeletálna bolesť bola veľmi častá. Leukocytóza (viac ako 50 x 10 9 /l) sa pozorovala u 41 % zdravých darcov a prechodná trombocytopénia (menej ako 100 x 10 9 /l l) po použití filgrastímu a leukoforéza bola pozorovaná u 35 % zdravých darcov. U zdravých darcov, ktorí dostávali filgrastím, bolo hlásené prechodné mierne zvýšenie ALP, LDH, aspartátaminotransferázy (AST) a plazmatických koncentrácií kyseliny močovej (bez klinických následkov).
Zriedkavo bola hlásená exacerbácia artritídy. Zriedkavo boli hlásené príznaky naznačujúce závažné alergické reakcie. Bolesť hlavy, o ktorej sa predpokladá, že súvisí s užívaním filgrastímu, bola hlásená u zdravých darcov počas mobilizačných štúdií PSCC.
Po podaní G-CSF boli u zdravých darcov a pacientov hlásené časté, prevažne asymptomatické prípady splenomegálie a veľmi zriedkavé prípady ruptúry sleziny. U zdravých darcov boli nežiaduce udalosti z dýchacieho systému (hemoptýza, pľúcne krvácanie, pľúcne infiltráty, dýchavičnosť a hypoxia) pozorované veľmi zriedkavo pri použití filgrastímu v období po uvedení lieku na trh.
Počas obdobia po registrácii boli pri používaní G-CSF hlásené prípady syndrómu kapilárneho úniku. Typicky sa pozorovali u pacientov s pokročilou malignitou, sepsou, ktorí súčasne užívali viaceré chemoterapeutické lieky alebo podstupovali aferézu. Syndróm kapilárneho presakovania môže byť život ohrozujúci, ak sa liečba oneskorí. Menej časté (? 1/1000 až< 1/100) наблюдался этот синдром у здоровых доноров при мобилизации ПСКК после введения Г-КСФ.

veľmi často - leukocytóza, trombocytopénia;

Z imunitného systému:
menej časté - závažné alergické reakcie.

Metabolizmus a výživa:
často - zvýšená aktivita alkalickej fosfatázy, LDH;
zriedkavo - zvýšená aktivita AST.

Z nervového systému:
veľmi často - bolesť hlavy.

Zo strany krvných ciev:
zriedkavo - syndróm zvýšenej priepustnosti kapilár.

Z pohybového aparátu:
veľmi často - muskuloskeletálna bolesť;
zriedkavo - exacerbácia reumatoidnej artritídy.

Pacienti s SCN
Výskyt nežiaducich účinkov spojených s použitím filgrastímu u pacientov s SCN má tendenciu časom klesať.
Najčastejšie nežiaduce účinky spojené s užívaním filgrastímu boli bolesti kostí a svalov. Pozorovalo sa aj zväčšenie sleziny, v niektorých prípadoch progresívne, a trombocytopénia. Bolesť hlavy a hnačka sa typicky vyskytli krátko po začatí liečby filgrastímom u menej ako 10 % pacientov. Bola hlásená aj anémia a krvácanie z nosa.
Došlo k prechodnému zvýšeniu koncentrácie kyseliny močovej, aktivity LDH a alkalickej fosfatázy v krvnej plazme bez klinických následkov. Pozorovalo sa aj prechodné mierne zníženie koncentrácie glukózy v krvi po jedle.
Nežiaduce účinky, ktoré možno súviseli s užívaním filgrastímu a ktoré sa vo všeobecnosti pozorovali u menej ako 2 % pacientov s SCN, boli reakcie v mieste vpichu injekcie, bolesť hlavy, zväčšenie pečene, bolesť kĺbov, alopécia, osteoporóza a kožná vyrážka. Počas dlhodobého užívania filgrastímu bol hlásený rozvoj kožnej vaskulitídy u 2 % pacientov s SCN, ako aj veľmi zriedkavé prípady proteinúrie/hematúrie.

Z krvi a lymfatického systému:
veľmi často - anémia, splenomegália;
často - trombocytopénia;
zriedkavo - poruchy sleziny.

Metabolizmus a výživa:
veľmi často - znížená koncentrácia glukózy v krvi, zvýšená alkalická fosfatáza, LDH, hyperurikémia.

Z nervového systému:
často - bolesť hlavy.

Z dýchacieho systému:
veľmi často - krvácanie z nosa.

Z tráviaceho systému:
často - hnačka, hepatomegália.

Pre kožu a podkožné tkanivá:
často - alopécia, kožná vyrážka, kožná vaskulitída, bolesť v mieste vpichu.

Z pohybového aparátu:
veľmi často - bolesť kostí a svalov;
často - osteoporóza.

Z obličiek a močových ciest:
zriedkavo - hematúria, proteinúria.

Pacienti s infekciou HIV
Mierna až stredne závažná muskuloskeletálna bolesť a myalgia spojené s užívaním filgrastímu sa neustále pozorovali. Výskyt bolesti je podobný ako u pacientov s rakovinou.

Zväčšenie sleziny spojené s užívaním filgrastímu sa pozorovalo u menej ako 3 % pacientov. Vo všetkých prípadoch fyzikálne vyšetrenie odhalilo miernu až stredne závažnú splenomegáliu s priaznivým klinickým priebehom; Nevyskytli sa žiadne prípady hypersplenizmu alebo splenektómie. Splenomegália je pomerne častá u pacientov s infekciou HIV a v rôznej miere je prítomná aj u väčšiny pacientov s AIDS. V týchto prípadoch zostáva vzťah splenomegálie k užívaniu filgrastímu nejasný.

Z krvi a lymfatického systému:
často - porušenie sleziny.

Z pohybového aparátu:
veľmi často - muskuloskeletálna bolesť.

Predávkovanie

Nevyskytli sa žiadne prípady predávkovania filgrastímom. 1-2 dni po vysadení lieku sa počet cirkulujúcich neutrofilov zvyčajne zníži o 50 % a po 1-7 dňoch sa vráti na normálnu úroveň.

Interakcia s inými liekmi

Účinnosť a bezpečnosť podávania filgrastímu v rovnaký deň ako cytotoxická chemoterapia nebola stanovená. Vzhľadom na vysokú citlivosť aktívne proliferujúcich myeloidných buniek na protinádorové cytotoxické lieky sa neodporúča predpisovať filgrastím 24 hodín pred alebo po podaní týchto liekov.

Fluoruracil zvyšuje závažnosť neutropénie, keď sa podáva súčasne s filgrastímom. Možné interakcie s inými hematopoetickými rastovými faktormi a cytokínmi nie sú známe.

Vzhľadom na to, že lítium stimuluje uvoľňovanie neutrofilov, je možné, že účinky filgrastímu sa môžu zvýšiť, keď sa podáva v kombinácii, ale takéto štúdie sa neuskutočnili.

Filgrastim nie je farmaceuticky kompatibilný s 0,9 % roztokom chloridu sodného. Pri použití filgrastimu na mobilizáciu krvotvorných kmeňových buniek po chemoterapii je potrebné vziať do úvahy, že pri dlhodobom predpisovaní cytostatík ako melfalan, karmustín a karboplatina môže byť účinnosť mobilizácie znížená.

špeciálne pokyny

Liečba Tevagrastimom sa má vykonávať len pod dohľadom onkológa alebo hematológa so skúsenosťami s používaním G-CSF, ak sú dostupné potrebné diagnostické možnosti. Postupy mobilizácie a aferézy buniek by sa mali vykonávať v onkologickom alebo hematologickom centre so skúsenosťami v tejto oblasti a schopnosťou adekvátne monitorovať krvotvorné progenitorové bunky.

Striekačka obsahujúca roztok môže alebo nemusí byť vybavená dodatočným bezpečnostným zariadením ihly. Prídavné bezpečnostné zariadenie má zabrániť poraneniam a prepichnutiu už použitými injekčnými striekačkami (ihlami) a nevyžaduje žiadne špeciálne opatrenia. Na vstreknutie roztoku pomaly a rovnomerne stláčajte piest injekčnej striekačky. Tlak na piest sa udržiava, kým sa nepodá odporúčaná dávka a injekčná striekačka sa neodstráni z miesta vpichu. Použité injekčné striekačky sa likvidujú v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia alebo lekára. Injekčné striekačky bez bezpečnostného zariadenia sa pred likvidáciou vkladajú do nádoby z odolného materiálu.

Bezpečnostné opatrenia pre pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou
Rast malígnych buniek Ľudský G-CSF môže stimulovať rast myeloidných buniek in vitro. Podobné účinky možno pozorovať in vitro v niektorých nemyeloidných bunkách.

Pri myelodysplastickom syndróme (MDS) a chronickej myeloidnej leukémii nebola účinnosť a bezpečnosť filgrastímu stanovená. U pacientov s vyššie uvedenými ochoreniami, ako aj s prekanceróznymi léziami myeloidnej línie hematopoézy, nie je použitie filgrastímu indikované. Osobitná pozornosť by sa mala venovať diferenciálnej diagnóze medzi blastickou krízou chronickej myeloidnej leukémie a akútnou myeloidnou leukémiou.

Pri používaní Tevagrastimu u pacientov so sekundárnou myelocytovou leukémiou (AML) je potrebná opatrnosť, pretože údaje o bezpečnosti a účinnosti sú obmedzené.

Bezpečnosť a účinnosť lieku Tevagrastim, ktorý sa prvýkrát použil u pacientov s AML vo veku do 55 rokov bez cytogenetických abnormalít, nebola stanovená.

Iné bezpečnostné opatrenia
U pacientov s osteoporózou, ktorá vznikla v dôsledku ochorenia kostí, sa pri dlhodobom (viac ako 6-mesačnom) užívaní lieku Tevagrastim odporúča pravidelne kontrolovať hustotu kostí.

Existujú zriedkavé správy o nežiaducich respiračných reakciách pri použití G-CSF, najmä o intersticiálnej pneumónii. Pacienti, ktorí nedávno mali infiltratívne pľúcne ochorenie alebo zápal pľúc, môžu byť vystavení vysokému riziku. Výskyt symptómov, ako je kašeľ, horúčka a dýchavičnosť na pozadí infiltrátov v pľúcach identifikovaných röntgenovým vyšetrením a známky zhoršenia funkcie pľúc, môžu byť prvými príznakmi ARDS. V prípade rozvoja ARDS sa užívanie lieku Tevagrastim zastaví a vykoná sa vhodná liečba.

Pri užívaní G-CSF bol zaznamenaný vývoj syndrómu kapilárnej hyperpermeability, ktorý je sprevádzaný poklesom krvného tlaku, hypoalbuminémiou, edémom a hemokoncentráciou. Stav pacientov, u ktorých sa rozvinie syndróm kapilárneho presakovania, sa má sledovať, v prípade potreby sa má vykonať symptomatická liečba a resuscitácia.

Preventívne opatrenia pre pacientov s rakovinou a chorobami

Leukocytóza
U malého počtu pacientov (menej ako 5 %), ktorí dostávali filgrastím v dávkach nad 3 mcg (0,3 milióna IU)/kg denne, sa pozorovala leukocytóza (počet bielych krviniek 100 x 10 9 /l alebo viac). Vedľajšie účinky priamo súvisiace s leukocytózou vyvolanou filgrastímom neboli opísané. Vzhľadom na možné riziko spojené s leukocytózou sa však počas liečby filgrastímom má pravidelne stanovovať počet bielych krviniek. Ak po prekročení očakávaného minima presiahne 50 x 10 9 /l, filgrastím sa má okamžite vysadiť. Ak sa filgrastím používa na mobilizáciu hematopoetických kmeňových buniek, liek sa musí vysadiť, keď počet leukocytov presiahne 70 x 10 9 /l.

Riziko spojené s vysokodávkovou chemoterapiou
Osobitná opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky chemoterapie, pretože vyššie dávky chemoterapie majú výraznejšiu toxicitu vrátane kožných reakcií a vedľajších účinkov z kardiovaskulárneho, nervového a dýchacieho systému (pozri návod na použitie špecifických liekov na chemoterapiu).

Monoterapia filgrastímom nezabraňuje rozvoju trombocytopénie a anémie spôsobenej myelosupresívnou chemoterapiou. Vzhľadom na možnosť použitia vyšších dávok chemoterapeutických liekov (napr. plné dávky podľa schém) môže byť u pacienta väčšie riziko vzniku trombocytopénie a anémie. Počas užívania filgrastímu po chemoterapii sa odporúča pravidelne vykonávať krvné testy dvakrát týždenne, zisťovať počet krvných doštičiek a hematokrit. Osobitná opatrnosť je potrebná pri použití jednozložkových alebo kombinovaných režimov chemoterapie, ktoré môžu spôsobiť závažnú trombocytopéniu. Keď sa na mobilizáciu PSCC použil filgrastím, zistilo sa zníženie závažnosti a trvania trombocytopénie spôsobenej myelosupresívnou alebo myeloblastickou chemoterapiou.

Iné bezpečnostné opatrenia
Účinok filgrastímu u pacientov s významne zníženým počtom myeloidných progenitorových buniek nie je známy. Filgrastim zvyšuje počet neutrofilov pôsobením primárne na prekurzorové bunky neutrofilov. Preto u pacientov so zníženým počtom progenitorových buniek (napríklad u tých, ktorí podstúpili intenzívnu radiačnú terapiu alebo chemoterapiu), môže byť stupeň zvýšenia počtu neutrofilov nižší.

Boli hlásené prípady reakcie štepu proti hostiteľovi a úmrtia u pacientov dostávajúcich G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene.

Dynamická rádiografia kostného tkaniva odhalila zvýšenie hematopoetickej aktivity kostnej drene v reakcii na terapiu ľudským G-CSF. Tieto údaje by sa mali brať do úvahy pri analýze výsledkov rádiografie kostí.

Bezpečnostné opatrenia pre pacientov podstupujúcich mobilizáciu PSCC
Po transplantácii kostnej drene sa 3-krát týždenne robí krvný test a zisťuje sa počet krvných doštičiek.

Mobilizácia
Dve odporúčané mobilizačné metódy (filgrastím samotný alebo v kombinácii s myelosupresívnou chemoterapiou) sa neporovnávali v rovnakej populácii pacientov. Stupeň variácie výsledkov laboratórneho počtu buniek CD34+ znamená, že priame porovnania medzi rôznymi štúdiami sú ťažké. Preto je ťažké odporučiť optimálnu metódu. Výber mobilizačnej metódy by mal vychádzať z celkových liečebných cieľov pacienta.

Predchádzajúca liečba cytotoxickými látkami
Pacienti, ktorí v minulosti dostávali aktívnu myelosupresívnu liečbu, nemusia dostatočne zvýšiť PBMC na odporúčanú minimálnu úroveň (najmenej 2,0 x 106 CD34+ buniek/kg) alebo zvýšiť rýchlosť normalizácie počtu krvných doštičiek.

Niektoré cytostatiká sú obzvlášť toxické pre hematopoetické progenitorové bunky a môžu nepriaznivo ovplyvniť ich mobilizáciu. Dlhodobé užívanie liekov ako melfalín, karboplatina alebo karmustín pred mobilizáciou progenitorových buniek môže viesť k horším výsledkom. Súčasné použitie menfalánu, karboplatiny a karmustínu s filgrastímom je však účinné pri mobilizácii PSCC. Ak sa plánuje transplantácia PSCC, odporúča sa naplánovať ich mobilizáciu včas v priebehu liečby pacienta. Osobitná pozornosť by sa mala venovať počtu progenitorových buniek aktivovaných u takýchto pacientov pred podaním vysokých dávok chemoterapie. Ak mobilizácia nezíska dostatočný počet PSCC, mali by sa zvážiť alternatívne liečby, ktoré nevyžadujú použitie progenitorových buniek.

Odhad počtu PSCC
Pri odhadovaní počtu PSCC mobilizovaných u pacientov užívajúcich liek Tevagrastim je potrebné venovať osobitnú pozornosť metóde kvantifikácie. Výsledky prietokovej cytometrickej analýzy počtu CD34+ buniek sa líšia v závislosti od zvolenej metódy, a preto sa výsledky získané zo štúdií v rôznych laboratóriách musia interpretovať opatrne.

Existuje komplexný, ale stabilný štatistický vzťah medzi počtom buniek CD34+ podaných reinfúziou a rýchlosťou obnovenia počtu krvných doštičiek po vysokodávkovej chemoterapii.

Minimálny počet PSCC rovný alebo väčší ako 2 x 106 CD34+ buniek/kg vedie k dostatočnej obnove hematologických parametrov a odporúča sa na základe publikovaných údajov. Počet buniek CD34+ presahujúcich túto hodnotu je zjavne sprevádzaný rýchlejšou normalizáciou, ak je počet buniek nižší ako táto hodnota, obnova krvného obrazu prebieha pomalšie.

Opatrenia pre zdravých darcov pri mobilizácii PSCC
Postupy mobilizácie buniek a aferézy by sa mali vykonávať v centre so skúsenosťami v tejto oblasti.

Mobilizácia PSCC nemá žiadny bezprostredný klinický prínos, keď sa používa u zdravých darcov a môže sa uskutočniť len na účely alogénnej transplantácie kmeňových buniek.

Mobilizáciu PSCC možno vykonať len od darcov, ktorí spĺňajú štandardné klinické a laboratórne kritériá pre darcovstvo kmeňových buniek. Osobitná pozornosť by sa mala venovať hematologickým parametrom a prítomnosti infekčných ochorení.

Bezpečnosť a účinnosť Tevagrastimu u zdravých darcov mladších ako 16 rokov a starších ako 60 rokov sa neskúmali.

Prechodná leukocytóza (počet bielych krviniek viac ako 50 x 10 9 /l) sa pozorovala u 41 % pacientov. Prechodná trombocytopénia (počet krvných doštičiek menej ako 100 x 10 9 /l) po použití filgrastímu a leukaferéze sa pozoruje u 35 % darcov. Okrem toho boli po leukaferéze zaznamenané 2 prípady trombocytopénie menej ako 50 x 10 9 /l.

Ak je potrebná viac ako jedna leukaferéza, pred každou aferézou sa má obzvlášť starostlivo monitorovať počet krvných doštičiek, najmä ak je počet krvných doštičiek nižší ako 100 x 10 9 /l. Leukaferéza sa neodporúča, ak je počet krvných doštičiek nižší ako 75 x 10 9 /l, pri používaní antikoagulancií alebo pri hemostatických poruchách.

Dávka Tevagrastimu sa má vysadiť alebo znížiť, ak je počet leukocytov vyšší ako 70 x 10 9 /l.

U zdravých darcov, ktorí dostávajú GCSF na mobilizáciu PSCC, by sa mali pravidelne monitorovať všetky parametre klinických krvných testov, kým sa nenormalizujú. Monitorovanie bezpečnosti Tevagrastimu u zdravých darcov pokračuje. V súčasnosti nemožno vylúčiť riziko vzniku myeloidného malígneho klonu u darcov. Lekárske strediská vykonávajúce procedúry aferézy. Odporúča sa systematicky monitorovať stav darcov kmeňových buniek po dobu najmenej 10 rokov, aby sa dlhodobo monitorovala bezpečnosť užívania lieku Tevagrastim.

Existujú informácie o súkromných, väčšinou asymptomatických prípadoch splenomegálie, ako aj o veľmi zriedkavých prípadoch ruptúry sleziny u zdravých darcov a pacientov po podaní G-CSF. Niektoré prípady prasknutia sleziny boli smrteľné. V tejto súvislosti je potrebné starostlivo sledovať veľkosť sleziny (pri klinickom vyšetrení (palpácii) a ultrazvukovom vyšetrení). Riziko ruptúry sleziny sa má zvážiť u darcov a pacientov, ktorí pociťujú bolesť v ľavej hornej časti brucha alebo v ľavej hornej časti ramena.

Počas obdobia po registrácii boli u zdravých darcov pozorované veľmi zriedkavé prípady nežiaducich účinkov G-CSF na dýchací systém (hemoptýza, pľúcne krvácanie, pľúcne infiltráty, dýchavičnosť a hypoxia). Ak máte podozrenie na prítomnosť týchto príznakov, mali by ste zvážiť vhodnosť ďalšieho užívania lieku a potrebu vhodnej liečby.

Bezpečnostné opatrenia pre príjemcov alogénnych PSCC získaných s filgrastímom
Pri alogénnej transplantácii PSCC je riziko vzniku akútneho alebo chronického ochorenia štep verzus hostiteľ vyššie ako pri alogénnej transplantácii kostnej drene.

Bezpečnostné opatrenia pre pacientov s SCN

Počet krviniek
Počet krvných doštičiek sa má starostlivo sledovať, najmä počas prvých týždňov liečby liekom. Ak sa u pacienta rozvinie trombocytopénia (počet krvných doštičiek dlhodobo nižší ako 100 x 109/l), má sa zvážiť dočasné vysadenie lieku alebo zníženie jeho dávky.

Môžu sa vyskytnúť ďalšie zmeny v krvnom obraze, ktoré si vyžadujú starostlivé sledovanie, vrátane anémie a prechodného zvýšenia počtu myeloidných progenitorových buniek.

Rozvoj akútnej leukémie alebo MDS
Je potrebné včas diagnostikovať SCN a odlíšiť túto diagnózu od iných porúch hematopoetického systému, akými sú aplastická anémia, MDS a myeloidná leukémia. Pred začatím liečby sa má vykonať všeobecný krvný test na stanovenie vzorca leukocytov a počtu krvných doštičiek, ako aj na stanovenie morfológie a karyotypu kostnej drene.

Počas klinických štúdií sa MDS a leukémia pozorovali u malého počtu (približne 3 %) pacientov s SCN liečených filgrastímom. Tieto výsledky boli získané len pri pozorovaní pacientov s vrodenou neutropéniou (Kostmanov syndróm). MDS a leukémia sú najčastejšími komplikáciami SCN; a ich vzťah k liečbe filgrastímom nebol stanovený. Približne u 12 % pacientov s pôvodne normálnou cytogenetikou sa pri opätovnom vyšetrení zistili abnormality, vrátane monozómie 7. Ak pacient s SCN vykazuje cytogenetické abnormality, je potrebné starostlivo zhodnotiť rovnováhu medzi očakávaným prínosom a možným rizikom pokračovania liečba Tevagrastimom. Liek sa má vysadiť, ak sa vyvinie MDS alebo leukémia. V súčasnosti nie je jasné, či dlhodobé užívanie Tevagrastimu vyvoláva rozvoj cytogenetických porúch, MDS alebo leukémie u pacientov s SCN. Odporúča sa pravidelne (približne po 12 mesiacoch) vykonávať morfologické a cytogenetické štúdie kostnej drene.

Pri dlhodobom (viac ako 5 rokov) užívaní filgrastimu sa cytogenetické poruchy, leukémia a osteoporóza zistili u 9,1 % pacientov s SCN. Súvislosť s užívaním filgrastímu nebola stanovená.

Iné bezpečnostné opatrenia
Musia sa vylúčiť príčiny prechodnej neutropénie, ako sú vírusové infekcie.

Zväčšenie sleziny je pravdepodobný účinok spojený s liečbou filgrastímom. Počas klinických štúdií bola splenomegália pri palpácii zistená u 31 % pacientov. Na rádiografii sa zväčšenie veľkosti sleziny zistí skoro po začatí liečby filgrastímom a má tendenciu sa stabilizovať. Zníženie dávky lieku bolo zaznamenané na spomalenie alebo zastavenie nárastu veľkosti sleziny; splenektómia môže byť potrebná u 3 % pacientov. Pri klinickom vyšetrení je potrebné pravidelne sledovať veľkosť sleziny.

Hematúria/proteinúria sa pozorovala u malého počtu pacientov. Na vylúčenie týchto prejavov je potrebné pravidelne sledovať všeobecný test moču.

Bezpečnosť a účinnosť lieku u novorodencov a pacientov s autoimunitnou neutropéniou nebola stanovená.

Bezpečnostné opatrenia pre pacientov s infekciou HIV

Počet krviniek
ACN sa má dôkladne sledovať, najmä počas prvých týždňov liečby Tevagrastimom. U niektorých pacientov môže dôjsť k veľmi rýchlemu a významnému zvýšeniu ANC pri úvodnej dávke Tevagrastimu. Počas prvých 2-3 dní užívania lieku sa odporúča merať ANC denne. Potom sa má ACN kontrolovať aspoň dvakrát týždenne počas prvých 2 týždňov a potom každý týždeň alebo každý druhý týždeň počas udržiavacej liečby. Ak dôjde k prerušeniu užívania lieku Tevagrastim v dávke 30 miliónov IU/deň (300 mcg/deň), pacient môže počas liečby zaznamenať výrazné výkyvy ANC. Na stanovenie minimálnej hodnoty ACN (nadir) sa pred každým podaním lieku Tevagrastim odporúča sledovať kompletný krvný obraz.

Riziko spojené s užívaním vysokých dávok myelosupresívnych liekov (MSDM)
Monoterapia Tevagrastimom sa nepoužíva na prevenciu rozvoja trombocytopénie a anémie počas používania MSLP. Pri súčasnom použití vyšších dávok alebo viacerých MSLP v kombinácii s liečbou Tevagrastimom sa zvyšuje riziko vzniku trombocytopénie a anémie. Odporúča sa pravidelné sledovanie kompletného krvného obrazu.

Vývoj myelosupresie v dôsledku infekcií alebo novotvarov
Neutropénia môže byť spôsobená poškodením kostnej drene v dôsledku oportúnnych infekcií spôsobených patogénmi, ako je komplex Mycobacterium avium alebo malígne novotvary. napríklad lymfóm. Ak sa zistí infiltratívna lézia kostnej drene, zápalová lézia alebo malígny novotvar, súčasne s použitím lieku Tevagrastim na liečbu neutropénie je potrebné použiť vhodnú terapiu diagnostikovaných ochorení. Účinnosť Tevagrastimu pri liečbe neutropénie spôsobenej poškodením kostnej drene infekčného pôvodu alebo nádorovými novotvarmi nebola stanovená.

Opatrenia pre pacientov s kosáčikovitou anémiou
U pacientov s kosáčikovitou anémiou sa vyskytli prípady hemolytickej krízy (zvýšenie počtu zmenených buniek), niekedy so smrťou. Pacienti s kosáčikovitou anémiou majú užívať Tevagrastim len vtedy, ak očakávaný prínos preváži možné riziko používania Tevagrastimu.

Účinok pomocných látok
Sorbitol obsiahnutý v Tevagrastime v množstve 50 mg/ml by nemal mať negatívny vplyv na pacientov s dedičnou intoleranciou fruktózy. Tevagrastim sa však má u takýchto pacientov používať s opatrnosťou.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a stroje
Filgrastím nemal žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Formulár na uvoľnenie:

Roztok na intravenózne a subkutánne podanie 60 miliónov IU/ml.

0,5 ml (30 miliónov ME, čo zodpovedá 300 mcg filgrastímu) alebo 0,8 ml (48 miliónov ME, čo zodpovedá 480 mcg filgrastímu) liečiva v sklenenej odmernej injekčnej striekačke na jednorazové použitie (sklo typu I podľa Eur.F. ), delené na 1 ml (dieliky stupnice 0,1 ml) s pevnou injekčnou ihlou, prekryté ochranným uzáverom s gumenou vložkou, s tesnením piestu z elastoméru typu I (podľa Evr.F.). Striekačka môže byť vybavená dodatočným bezpečnostným zariadením ihly alebo bez neho.

1,5, 10 injekčných striekačiek s liekom (s bezpečnostným zariadením ihly alebo bez neho) je umiestnených v kartónovom držiaku alebo plastovom blistrovom balení alebo 10 injekčných striekačiek (s bezpečnostným zariadením ihly alebo bez neho) je umiestnených 5 v 2 kartónových držiakoch alebo 2 plastových blistroch balenia . Všetky typy striekačiek je možné zataviť do priehľadného blistra, ktorý sa používa len na automatické balenie.

Injekčné striekačky sú umiestnené spolu s návodom na lekárske použitie v kartónovej škatuli.

Podmienky skladovania

Pri teplote 2 °C až 8 °C na mieste chránenom pred svetlom.
Držte mimo dosahu detí.

Dátum minimálnej trvanlivosti

2,5 roka.
Nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.

Podmienky výdaja z lekárne:

Na predpis.

Právnická osoba, na meno ktorej bol železničný podnik vydaný:

Teva Pharmaceutical Enterprises Ltd., Izrael

Výrobca:

1. Teva Pharmaceutical Enterprises Ltd., 18 Eli Hurwitz St. Ind. Zoun., Kfar Saba 44102, Izrael
alebo
2. Lemery S.A. de S.V., 52000 Park Industrial Lerma, ul. Santa Anna, č. 65, Mexiko

Adresa na prijímanie sťažností:

119049, Rusko, Moskva, sv. Šabolovka, 10, budova 1

Analógy (generiká, synonymá)

Recept

Rp: Filgrastimi 30%-1 ml
D.t.d: č. 30 v amp.
S: 5 mg/kg, t.j. na 60 kg – 300 mg filgrastímu zriedeného v 5 % glukóze intravenózne alebo subkutánne počas 14 – 28 dní. Aplikujte 24 hodín po užití cytostatík v prípadoch neutropénie.

farmakologický účinok

Filgrastim je hematopoetický rastový faktor (hematopoetický stimulátor), ktorý reguluje tvorbu a uvoľňovanie neutrofilov z kostnej drene do periférnej krvi. Dochádza k dávkovo závislému zvýšeniu počtu neutrofilov s normálnou alebo zvýšenou funkčnou aktivitou. Po ukončení liečby filargastímom sa počet cirkulujúcich neutrofilov po 1-2 dňoch zníži o 50 % a vráti sa na normálnu úroveň v priebehu 2-7 dní. Pri subkutánnom a intravenóznom podaní lieku sa pozoruje lineárna korelácia medzi podanou dávkou a jej koncentráciou v sére. Polčas rozpadu je približne 3,5 hodiny.

Spôsob aplikácie

Filgrastim sa podáva intravenózne alebo subkutánne rýchlosťou 5 mg/kg telesnej hmotnosti raz denne v 16,6 ml rozpúšťadla (5 % roztok glukózy), t.j. pacient s hmotnosťou 60 kg potrebuje 300 mg filgrastímu. Maximálna denná dávka by nemala presiahnuť 70 mg/kg. U pacientov liečených cytostatikami (lieky, ktoré potláčajú delenie buniek) s autotransplantáciou (transplantáciou tkaniva v rámci jedného organizmu) kostnej drene sa odporúča úvodná dávka filgrastímu v dávke 20 mg/deň pri subkutánnom podaní alebo 30 mg/kg denne pri intravenóznom podaní od 20 do 50 ml 5% roztoku glukózy. Interval medzi užitím filgrastímu a cytostatika by nemal byť kratší ako 24 hodín. Celá denná dávka filgrastímu sa podáva po dosiahnutí kritickej úrovne poklesu neutrofilov a začiatku jej stúpania. Trvanie liečby je 14-18 dní. Ak sa počet neutrofilov zmení, dávka lieku sa má titrovať podľa ich kvantitatívneho obsahu. Ak je liek zriedený na koncentráciu 15 mg/ml, potom sa má pridať 0,2 % roztok albumínu na konečnú koncentráciu 2 mg/ml. Počas liečby je potrebné kontrolovať počet leukocytov (ak je zvýšenie viac ako 50 "! O9 l, liek sa vysadí) a hustotu kostnej drene u pacientov s osteoporózou (podvýživa kostného tkaniva sprevádzaná zvýšením jeho krehkosť).

Indikácie

Na zníženie trvania neutropénie a frekvencie febrilnej neutropénie u pacientov, ktorí dostávajú chemoterapiu s cytotoxickými látkami na malígne ochorenia (okrem chronickej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu), ako aj skrátenie trvania neutropénie a jej klinických dôsledkov u pacientov, ktorí dostávajú myeloablatívnu liečbu po ktorej nasleduje transplantácia kostnej drene. Mobilizovať autológne krvotvorné prekurzorové bunky v periférnej krvi, vr. po myelosupresívnej terapii na urýchlenie obnovy krvotvorby zavedením týchto buniek po myelosupresii alebo myeloablácii. Dlhodobá liečba na zvýšenie počtu neutrofilov a zníženie výskytu a trvania infekčných komplikácií u detí a dospelých s ťažkou vrodenou, rekurentnou alebo malígnou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liek. Liek sa má predpisovať opatrne pacientom s akútnou a chronickou leukémiou (zhubné nádory krvi) a poruchou funkcie pečene a obličiek. Neodporúča sa užívať filgrastím počas tehotenstva a dojčenia.

Vedľajšie účinky

Môžu sa pozorovať bolesti svalov, prechodný pokles krvného tlaku a menej často poruchy močenia a od dávky závislé zvýšenie hladín enzýmov laktátdehydrogenázy, alkalickej fosfatázy, gamaglutamíntransferázy a kyseliny močovej. Liek nezvyšuje riziko nežiaducich účinkov chemoterapie, ale nezabraňuje rozvoju trombocytopénie (zníženie počtu krvných doštičiek v krvi) a anémie (zníženie hemoglobínu v krvi).

Formulár na uvoľnenie

Injekčný roztok v ampulkách s objemom 1 ml a 1,6 ml.

POZOR!

Informácie na stránke, ktorú si prezeráte, sú vytvorené len na informačné účely a žiadnym spôsobom nepodporujú samoliečbu. Účelom zdroja je poskytnúť zdravotníckym pracovníkom dodatočné informácie o určitých liekoch, čím sa zvýši ich úroveň profesionality. Užívanie drogy" Filgrastim“povinne vyžaduje konzultáciu s odborníkom, ako aj jeho odporúčania na spôsob užívania a dávkovanie vami zvoleného lieku.