Sladová imunológia. Zjednotený mukozálny imunitný systém (MALT)
Maltóm žalúdka a dvanástnika (B-bunkový MALT / mucous-associated lymphoid tissue / low-grade lymfóm) je malígny málo diferencovaný B-bunkový nádor lokalizovaný v submukóznej vrstve. Vzťahuje sa na non-Hodgkinove lymfómy.
Je pomerne zriedkavý, predstavuje 1-5% všetkých malígnych novotvarov žalúdka.
O niečo častejšie sa vyskytuje u žien. Vekový vrchol incidencie pripadá na siedmu alebo ôsmu dekádu života (priemerný vek je 65 rokov), hoci ich možno nájsť v akomkoľvek veku, vrátane. u detí a dospievajúcich.
Dokázaným príčinným faktorom MALT-lymfómu je Helicobacter pylori (HP) - viac ako 90 % sladu je asociovaných s HP. Vzhľad lymfoidného tkaniva v žalúdku je spôsobený konštantnou antigénnou stimuláciou produktmi infekcie HP. Lymfatické tkanivo súvisiace so žalúdočnou sliznicou (MALT) sa nakoniec formuje do lymfómov nízkeho a vysokého stupňa MALT. MALT lymfómy sú výsledkom monoklonálnej T-dependentnej proliferácie neoplastických B lymfocytov, ktoré môžu infiltrovať žalúdočné žľazy. V dvanástniku sa maltóm vyskytuje zriedkavo. Jej súvislosť s infekciou HP zatiaľ nebola stanovená, rovnako ako vplyv úspešnej eradikácie HP na priebeh ochorenia.
Klinické príznaky MALT-lymfómov sú nešpecifické. Pri lokalizácii v žalúdku sú klinické prejavy totožné s príznakmi peptického vredu alebo chronickej gastritídy. Menej často sa pacienti obávajú horúčky, celkovej slabosti, straty hmotnosti, zníženej tolerancie cvičenia.
Diagnostika
V anamnéze života niekedy upozorňuje na prítomnosť autoimunitných ochorení: (Crohnova choroba, celiakia).
Pri vedení FEGDS sa zisťuje tuhosť sliznice, jej hyperplázia, polypózne útvary, ulcerácie, zisťuje sa prítomnosť HP. Ďalšie diagnostické informácie možno získať endoskopickou ultrasonografiou.
Histologické vyšetrenie žalúdočnej sliznice je hlavnou diagnostickou metódou.
Röntgenové vyšetrenie žalúdka a dvanástnika suspenziou bária môže odhaliť tvorbu alebo lokálnu infiltráciu steny orgánu.
CT a MRI tiež určujú lymfóm a jeho prevalenciu, ale výsledky týchto výskumných metód nerozlišujú medzi malígnymi a benígnymi nádormi.
Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s chronickou gastritídou, peptickým vredom, rakovinou žalúdka, lymfómom žalúdka, inými non-Hodgkinovými lymfómami.
Liečba
Nevyžaduje sa žiadna špeciálna diéta.
Keď sa identifikuje dokázaný etiologický agens HP, vykoná sa eradikácia. Úspešná eradikácia HP infekcie vedie k regresii žalúdočných MALT lymfómov v 75 % prípadov.
Účinnosť chirurgickej liečby, chemoterapie, rádioterapie v kombinácii a samostatne nepresahuje výsledky eradikácie HP.
Úplná remisia sa dosiahne v 75% prípadov.
Úloha chirurgickej liečby je obmedzená. V zriedkavých prípadoch (s neúčinnosťou iných metód liečby) sa vykonáva čiastočná alebo úplná gastrektómia.
Prevencia
Účinným opatrením na zabránenie vzniku MALT-lymfómu je eliminácia etiologického faktora – eradikácia HP. Sekundárne preventívne opatrenia nie sú vypracované, pacienti sú po úspešnom ukončení liečby niekoľko rokov na pozorovaní. Po 3 mesiacoch sa vykoná FEGDS s odberom biopsie na morfologické posúdenie. Opakované vyšetrenia sa odporúčajú po 12 a 18 mesiacoch.
Pre realizáciu špecifickej funkcie dohľadu nad genetickou stálosťou vnútorného prostredia, zachovaním biologickej a druhovej individuality v ľudskom organizme existuje imunitný systém. Tento systém je dosť starý, jeho začiatky sa našli v cyklostómoch.
Ako funguje imunitný systém na základe uznania "priateľ alebo nepriateľ" ako aj neustála recyklácia, reprodukcia a interakcia jej bunkových prvkov.
Štrukturálne-funkčnéprvky imunitného systému
Imunitný systém je špecializované, anatomicky odlišné lymfoidné tkanivo.
Ona rozptýlené po celom tele vo forme rôznych lymfoidných útvarov a jednotlivých buniek. Celková hmotnosť tohto tkaniva je 1-2% telesnej hmotnosti.
Anatomofyziologický princíp imunitného systému je orgánovo-obehový.
IN anatomicky imunitný systém podrozdelený nacentrálny Aperiférne orgánov.
ústredným orgánom imunita patrí
Kostná dreň
týmus (brzlík),
Periférne orgány:
Zapuzdrené orgány: slezina, lymfatické uzliny.
Nezapuzdrené lymfoidné tkanivo.
Lymfoidné tkanivo súvisiace so sliznicou (MALT). Počítajúc do toho:
Gastrointestinálne asociované lymfoidné tkanivo (GALT – Gut-Associated Lymphoid Tissue) – mandle, slepé črevo, Peyerove pláty, ako aj subpopulácia intraepiteliálnych lymfocytov sliznice tráviaceho traktu.
Bronchus-Associated Lymphoid Tissue (BALT) a intraepiteliálne lymfocyty sliznice dýchacieho systému.
Lymfoidné tkanivo spojené so ženským pohlavným traktom (VALT - Vulvovaginal-Associated Lymphoid Tissue), ako aj intraepiteliálne lymfocyty ich sliznice.
Lymfoidné tkanivo spojené s nosohltanom (NALT – Nose-Associated Lymphoid Tissue), ako aj intraepiteliálne lymfocyty jeho sliznice.
Subpopulácie pečeňových lymfocytov, ktoré ako lymfoidná bariéra „slúžia“ krvi portálnej žily, ktorá prenáša všetky látky vstrebané v čreve.
Skin-Associated Lymphoid Tissue (SOĽ) – diseminované intraepiteliálne lymfocyty a regionálne lymfatické uzliny a lymfatické drenážne cievy.
Lymfoidný subsystém mozgu vrátane rôznych subpopulácií lymfocytov a iných imunocytov.
periférna krv- transportná a komunikačná zložka imunitného systému.
Preto je celkom opodstatnené izolovať lokálne imunitné subsystémy slizníc, ako aj mozgu, pečene, kože a iných tkanív.
V každom tkanive majú populácie lymfocytov a iných imunocytov svoje vlastné charakteristiky. Navyše migrácia lymfocytov do určitého tkaniva závisí od expresie na membráne takzvaných homing-Rts (domov - domov, miesto "registrácie" lymfocytu).
Z funkčného hľadiska Je možné rozlíšiť nasledujúce orgány imunitného systému:
reprodukcia a výber buniek imunitného systému (kostná dreň, týmus);
kontrola vonkajšieho prostredia alebo exogénny zásah (lymfoidné systémy kože a slizníc);
kontrola genetickej stálosti vnútorného prostredia (slezina, lymfatické uzliny, pečeň, krv, lymfa).
hlavné funkčné bunky sú 1) lymfocyty. Ich počet v tele dosahuje 10 12 . Okrem lymfocytov medzi funkčné bunky v lymfoidnom tkanive patria
2) mononukleárne a granulovanéleukocyty, žírne a dendritické bunky. Niektoré bunky sú sústredené v jednotlivých orgánoch imunitného systému. systémy, iné- zadarmo pohybovať sa po celom tele.
V bariérových tkanivách (sliznice a koža) existuje viacúrovňový systém ochrany tela pred cudzorodými infekčnými a chemickými agens, nazývaný "mucosal-associated lymphoid tissue" (MALT). Zahŕňa humorálne faktory a bunky vrodenej a adaptívnej imunity, ako aj neimunitné obranné mechanizmy. Jednou z dôležitých zložiek ochrany bariérových tkanív je mikroflóra, ktorej komenzály na jednej strane plnia metabolickú funkciu a riadia antipatogénnu aktivitu a na druhej strane neustále stimulujú MALT na rôznych úrovniach a tým. udržiavať imunitu bariérových tkanív v stave „tlejúcej“ aktivácie.a pripravenosť rýchlo reagovať na inváziu cudzích organizmov alebo látok. Antibiotiká, ktoré sú jedným z najčastejšie predpisovaných liekov, narúšajú počet, zloženie a aktivitu symbiotických mikroorganizmov. V dôsledku toho dochádza k oslabeniu imunity bariérových tkanív, čo prispieva k osídleniu slizníc a kože patogénnymi mikroorganizmami a najmä ich kmeňmi odolnými voči antibiotikám. Uvedomenie si tejto skutočnosti si vyžaduje zmenu taktiky predpisovania antibiotík a zavedenie doplnkových liekov, aby sa aktivita MALT udržala. Kandidátnymi liekmi na doplnenie k etiotropnej antiinfekčnej terapii sú vzory symbiotických mikroorganizmov (mikrobiálne asociované molekulárne vzory (MAMP)) alebo z pohľadu farmakológie reálnejšie ich minimálne biologicky aktívne fragmenty (MBAF).
Kľúčové slová: slizničná imunita, mikrobiota, antibiotiká, imunosupresia, infekcie, antibiotická rezistencia, imunomodulácia, substitučná liečba.
Pre citáciu: Kozlov I.G. Mikrobiota, slizničná imunita a antibiotiká: jemnosti interakcie // BC. 2018. Číslo 8(I). s. 19-27
Mikrobiota, slizničná imunita a antibiotiká: jemnosť interakcie
I.G. Kozlov
Národné centrum lekárskeho výskumu D. Rogačeva pre detskú hematológiu, onkológiu a imunológiu, Moskva
V bariérových tkanivách (sliznica a koža) existuje viacúrovňový systém ochrany tela pred cudzorodými infekčnými a chemickými činiteľmi, známy ako "lymfatické tkanivo spojené so sliznicou" (MALT). Zahŕňa humorálne faktory a bunky vrodenej a adaptívnej imunity, ako aj neimunitné obranné mechanizmy. Jednou z dôležitých zložiek ochranných bariérových tkanív je mikroflóra, ktorej komenzály na jednej strane vykonávajú metabolickú funkciu a riadia antipatogénnu aktivitu a na druhej strane neustále stimulujú MALT na rôznych úrovniach a tým podporujú imunita bariérových tkanív v stave „tlejúcej aktivácie“ a pripravenosť na rýchlu reakciu na inváziu cudzích organizmov alebo látok. Antibiotiká, ktoré sú jedným z najčastejšie predpisovaných liekov, narúšajú počet, zloženie a aktivitu symbiotických mikroorganizmov. V dôsledku toho je oslabená imunita bariérových tkanív, čo prispieva k osídleniu slizníc a kože patogénnymi mikroorganizmami a najmä ich kmeňmi rezistentnými na antibiotiká. Uvedomenie si tejto skutočnosti si vyžaduje zmenu taktiky predpisovania antibiotík a zavedenie doplnkových liekov na udržanie aktivity MALT. Kandidátnymi liekmi na doplnenie etiotropnej antiinfekčnej liečby sú mikrobiálne asociované molekulárne vzory (MAMP) alebo, čo je z farmakologického hľadiska reálnejšie, ich minimálne biologicky aktívne fragmenty (MBAF).
Kľúčové slová: slizničná imunita, mikrobiota, antibiotiká, imunosupresia, infekcie, antibiotická rezistencia, imunomodulácia, substitučná liečba.
Pre citáciu: Kozlov I.G. Mikrobiota, slizničná imunita a antibiotiká: jemnosť interakcie // RMJ. 2018. Číslo 8(I). S. 19–27.
Prehľadný článok je venovaný zložitosti interakcie medzi mikrobiotou, slizničnou imunitou a antibiotikami
Úvod
Imunológia v prvých dvoch desaťročiach XXI storočia. naďalej potešili početnými objavmi, z ktorých mnohé mali praktické zameranie a umožnili rozlúštiť patogenézu mnohých chorôb, pochopiť mechanizmy účinku niektorých bežne používaných liekov. V tomto období sú z hľadiska praktickej medicíny najzaujímavejšie výsledky troch prelínajúcich sa oblastí základného výskumu, a to štúdia slizničnej imunity (imunita bariérových tkanív) a objav signálnych receptorov vrodenej imunity ( pattern-recognition receptors - PRR), charakterizáciu normálnej mikroflóry (mikrobioty) a popis jej interakcie s bariérovou imunitou, ako aj účinky užívania antibiotík na slizničnú imunitu/systém mikrobioty.Slizničná imunita a vrodené imunitné signálne receptory
Slizničná imunita (imunita slizníc a kože, imunita bariérových tkanív) počas celého vývoja imunológie pútala pozornosť výskumníkov a najmä lekárov. Je to spôsobené tým, že prevažná väčšina imunitných odpovedí prebieha práve v bariérových tkanivách, ktoré sú neustále antigénne zaťažené v dôsledku pokusov preniknúť do tela patogénnych mikroorganizmov a xenobiotík (cudzie alebo cudzorodé látky s imunogénnymi vlastnosťami).Zároveň úplne fyziologické imunitné reakcie zamerané na udržanie homeostázy organizmu sú takmer vždy sprevádzané zápalovou reakciou (zápal samotný je neoddeliteľnou súčasťou úspešnej implementácie imunity) a ďalšími negatívnymi príznakmi z pohľadu pacienta, čo vedie ho k potrebe vyhľadať pomoc lekára. Výtok z nosa, kašeľ, bolesť hrdla, hnačka a dyspepsia, zápaly kože na jednej strane a alergické reakcie na strane druhej - výskyt všetkých týchto problémov nie je bez účasti slizničnej imunity, sú najčastejšie dôvody návštevy lekárov rôznych špecializácií. Napodiv, napriek rôznej lokalizácii a dosť odlišným prejavom je patogenéza všetkých týchto stavov (a mnohých ďalších) založená na rovnakých mechanizmoch aktivácie slizničnej imunity.
Slizničná imunita sa realizuje prostredníctvom jediného štruktúrovaného systému nazývaného „mucosa-associated lymphoid tissue“ (MALT) (mucosa-associated lymphoid tissue – MALT). Štruktúra MALT prebieha na podlahe v závislosti od toho, kde je anatomicky umiestnené jedno alebo druhé bariérové tkanivo:
TALT - nosohltan, Eustachova trubica, ucho.
NALT - nosová dutina, ústa a orofarynx, spojovky.
BALT - priedušnica, priedušky, pľúca, mliečne žľazy (u žien).
GALT - 1) pažerák, žalúdok, tenké črevo;
2) hrubé črevo a proximálne časti urogenitálneho traktu; distálnych častiach urogenitálneho traktu.
SOĽ - koža (dermis).
MALT je najväčšia časť imunitného systému, kde sa asi 50% imunokompetentných buniek nachádza na celkovej ploche 400 m2. Sú tu zastúpené bunky vrodenej aj získanej imunity. V MALT sa okrem buniek sústreďujú aj iné obranné mechanizmy.
V ktorejkoľvek časti MALT majú ochranné mechanizmy podobnú organizáciu (hoci existujú rozdiely medzi podlahami -
mi):
Horná „inertná“ bariéra je vrstva hlienu alebo v prípade kože „suchá“ vrstva zložená z keratínu. Hlavnými ochrannými faktormi prítomnými na tejto úrovni sú fyzická bariéra, antimikrobiálne peptidy, sekrečné IgA, zložky komplementového systému a mikrobiota. Je zrejmé, že inertnosť tejto štruktúry je veľmi podmienená, pretože tu neustále prebiehajú aktívne zabíjacie reakcie mikroorganizmov a mnohé biochemické metabolické procesy.
Epitelová vrstva bola dlho považovaná len za fyzickú bariéru. Dnes sa tento pohľad výrazne zmenil. Najprv sa zistilo, že epitelové bunky exprimujú receptory zodpovedné za interakciu s mikroorganizmami, ktoré sú schopné spustiť aktiváciu týchto buniek s následnou produkciou antimikrobiálnych peptidov, ako aj kaskádu regulačných molekúl (cytokínov) a expresiu na epitelových bunkách koreceptory pre bunky imunitného systému. Po druhé, v „nepriepustnej“ epitelovej vrstve boli nájdené dendritické bunky (hlavne ústna dutina, dýchací systém, urogenitálny trakt, koža) a mnohonásobné alebo M-bunky (tenké črevo, mandle, adenoidy), ktoré vykonávajú kontrolovaný prenos cez bariéra vo vnútri organizmu cudzieho materiálu. Táto riadená „premávka“ je nevyhnutná na udržanie bariérovej imunity v „tonuse“ a upozornenie imunitného systému na meniace sa prostredie (napríklad nerovnováhu v mikroflóre alebo prenikanie patogénnych mikroorganizmov na sliznice a kožu). Inými slovami, imunitný systém bariérových tkanív je vždy v stave „tlejúcej“ aktivácie, čo mu umožňuje rýchlo a efektívne reagovať na agresiu.
Subepiteliálne uvoľnené spojivové tkanivo lamina propria(lamina propria), kde sú vo vysokej koncentrácii difúzne umiestnené bunky vrodenej imunity: niekoľko populácií dendritických buniek, makrofágov, prirodzených zabíjačov, granulocytov, lymfocytov vrodenej imunity atď.
Pod epitelom lamina propria existujú takzvané „izolované lymfoidné folikuly“, ktoré sú reprezentáciou adaptívnej imunity v bariérových tkanivách. Tieto folikuly sú dobre organizované so zónami T- a B-buniek a zárodočným centrom. Zóny T-buniek obsahujú takmer všetky subpopulácie αβTCR CD4+ T-pomocníkov (Th1, Th2 a Th17), T-regulačné bunky produkujúce IL-10 a CD8+ T-efektory. V B-bunkových zónach dominujú B-lymfocyty vylučujúce IgA. Práve do týchto folikulov dodávajú dendritické bunky a M bunky antigénny materiál, čím sa iniciuje adaptívna imunitná odpoveď. Adaptívny imunitný systém bariérových tkanív úzko súvisí s regionálnymi lymfatickými útvarmi: Peyerove pláty, apendix, mandle a pod., ktoré umožňujú preniesť imunitnú odpoveď z lokálnej úrovne na systémovú.
MALT teda poskytuje viacúrovňovú ochranu organizmu pred prienikom patogénov a cudzorodých látok: od „pasívnej“ humorálnej, cez aktívnu antigén-nešpecifickú vrodenú imunitu, až po vysokošpecifickú adaptívnu imunitu, s možnosťou prechodu z lokálnej úrovne. na ten systémový.
Okrem jedinej štrukturálnej organizácie opísanej vyššie existuje ďalšia vlastnosť, ktorá robí MALT samostatným (v istom zmysle takmer autonómnym) subsystémom v rámci všeobecnej imunity. Ide o takzvaný „homing law MALT“. V súlade s týmto zákonom vedie aktivácia adaptívnej imunity v ktorejkoľvek časti MALT k vytvoreniu skupiny antigén-špecifických buniek, z ktorých niektoré zostávajú v mieste nástupu imunitnej odpovede, zatiaľ čo druhá časť vstupuje do systémového obehu a usadzuje sa (homing) len v iných oddeleniach MALT. Napríklad, ak dôjde k vstupu patogénu v čreve (GALT), potom po určitom čase môžu byť v bronchopulmonálnych lymfatických folikuloch detegované B-lymfocyty vylučujúce IgA špecifické pre daný patogén. lamina propria(BALT). Vďaka tomuto mechanizmu sa vytvára globálna ochrana všetkých bariérových tkanív.
Záujem o objavovanie a charakterizáciu signálnych receptorov vrodenej imunity (receptory rozpoznávajúce signálny vzor - sPRR) je spôsobený nielen Nobelovou cenou za biológiu a medicínu v roku 2011, ale aj dôležitými aplikovanými aspektmi: od pochopenia, ako prvé udalosti proti -v organizme sa uskutočňuje infekčná obrana, k tvorbe nových liekov na liečbu chronických zápalových, autoimunitných a autozápalových ochorení.
sPRR sú hlavné receptory, ktoré sprostredkovávajú komunikáciu medzi bunkami vrodenej imunity a inými bunkami tela, vrátane nelymfoidných buniek a buniek adaptívnej imunity. Združujú všetky zložky imunitného systému a koordinujú jeho činnosť. Pomocou týchto receptorov vrodená imunita rozpoznáva vysoko konzervované štrukturálne molekuly prítomné vo veľkých taxonomických skupinách mikroorganizmov (tabuľka 1).
Tieto molekuly sa nazývajú molekulové vzory spojené s patogénmi (PAMP). Najznámejšie PAMP sú bakteriálny lipopolysacharid (LPS) (Gram(-) - gram-negatívne baktérie), lipoteichoové kyseliny (Gram(+) - gram-pozitívne baktérie), peptidoglykán (PG) (gram-negatívne a gram-pozitívne baktérie) , manány, bakteriálna DNA, dvojvláknová RNA vírusov, hubové glukány atď.
Vrodené imunitné receptory, ktoré sú zodpovedné za rozpoznávanie PAMP, sa nazývajú receptory rozpoznávajúce vzory (PRR). Podľa funkcie ich možno rozdeliť do dvoch skupín: endocytické a signálne. Endocytické PRR (manóza
receptory a scavenger receptory) sú v imunológii známe už dlho - zabezpečujú fagocytózne procesy s následným dodaním patogénu do lyzozómov (začiatok adaptívnej imunitnej odpovede).
Spomedzi sPRR sú najdôležitejšie tri rodiny: Toll-like (TLR), NOD-like (NLR) a RIG-like receptory (RLR). Posledné dve rodiny zahŕňajú po 2 zástupcov PRR (NOD-1 a -2; RIG-1 a MDA-5), lokalizovaných intracelulárne a tvoriacich mechanizmus „upozornenia na neoprávnený prienik“ bakteriálneho (NLR) alebo vírusového ( RLR) patogén do bunky alebo mu „unikne“ z fagolyzozómu.
Najviac študované z sPRR sú Toll-like receptory (TLR). Tieto receptory boli prvé
popísané u Drosophila, u ktorých sú na jednej strane zodpovedné za embryonálny vývoj a na druhej strane zabezpečujú protiplesňovú imunitu. Dnes bolo u cicavcov a ľudí charakterizovaných 15 TLR, ktoré sa nachádzajú na membráne, v endozómoch alebo v cytoplazme buniek, ktoré vykonávajú prvú obrannú líniu (neutrofily, makrofágy, dendritické, endotelové a epitelové bunky kože a sliznice).
Na rozdiel od endocytárnych PRR zodpovedných za fagocytózu nie je interakcia TLR s príslušným PAMP sprevádzaná absorpciou patogénu, ale vedie k zmene expresie veľkého počtu génov a najmä k prozápalovým cytokínových génov, čo je sprostredkované sekvenčnou aktiváciou adaptorových proteínov (napríklad MyD88), proteínkináz (napr. IRAK-4) a transkripčných faktorov (napr. NF-κB).
Na telesnej úrovni dochádza k aktivácii syntézy a sekrécie prozápalových cytokínov (interleukíny (IL) -1, -2, -6, -8, -12, tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF-α), interferón-γ, faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov) vyvoláva rozvoj zápalovej reakcie s prepojením všetkých dostupných obranných systémov proti infekčným agensom. Na bunkovej úrovni sa účinok realizuje v troch smeroch. Po prvé, dochádza k aktivácii samotných buniek, nesúcich sPRR, a k výraznému zvýšeniu ich ochranného potenciálu (produkcia antimikrobiálnych peptidov a komplementu, fagocytóza, tráviaca aktivita, produkcia reaktívnych foriem kyslíka). Po druhé, už existujúce antigén-špecifické bunky adaptívnej imunity sa aktivujú a zosilnia ich efektorové funkcie. Najmä zrelé B-lymfocyty zvyšujú produkciu imunoglobulínov (sIgA) a stávajú sa citlivejšími na antigénnu stimuláciu, zatiaľ čo T-efektory zvyšujú svoje zabíjačské funkcie. A po tretie, naivné lymfocyty sú aktivované (primované) a pripravené na nástup adaptívnej imunitnej odpovede.
Bariérový epitel a slizničné dendritické bunky sa rozpoznávajú prostredníctvom sPRR v skorých štádiách pokusov o mikrobiálnu inváziu. Prostredníctvom tých istých receptorov reagujú bunky vrodenej a adaptívnej imunity submukóznej vrstvy alebo samotnej dermy na patogény, ktoré už prenikli cez bariéru. Na implementáciu účinku sPRR nie je potrebná bunková proliferácia a tvorba antigén-špecifického klonu (nevyhnutného pre adaptívnu imunitnú odpoveď) a efektorové reakcie po rozpoznaní týmito PAMP receptormi nastanú okamžite. Táto skutočnosť vysvetľuje vysokú mieru vrodených imunitných mechanizmov eliminácie patogénov.
Mikrobiota: imunologické mechanizmy symbiózy
Práve so štúdiom mikrobioty alebo súhrnu mikroorganizmov (normoflóra, komenzály), ktoré žijú v makroorganizme a sú s ním v symbióze, vznikol pojem „superorganizmus“ ako medzidruhový celok.Zlúčenina
Mikrobiota je prítomná v každom mnohobunkovom organizme a jej zloženie je špecifické pre každý druh organizmu. Rozdiely sú aj v rámci druhu v závislosti od životných podmienok a výživových zvyklostí jednotlivých jedincov.U ľudí má mikroflóra viac ako 1000 druhov mikroorganizmov (baktérie, vírusy, huby, helminty, prvoky), aj keď je veľmi ťažké presne odhadnúť tento parameter (pretože mnohé druhy nie sú vysievané a hodnotenie sa uskutočnilo na tzv. základ multiparametrického paralelného sekvenovania DNA) . Objem mikrobioty sa odhaduje na 1014 buniek, čo je 10-násobok počtu buniek v ľudskom tele a počet génov v mikroflóre je 100-násobok počtu buniek hostiteľa.
Množstvo a zloženie mikrobioty na rôznych poschodiach MALT sa tiež výrazne líši. Najchudobnejšia mikroflóra sa nachádza v dolných dýchacích cestách a distálnom urogenitálnom trakte (predtým sa predpokladalo, že sú sterilné, no nedávne štúdie ukazujú aj tam prítomnosť normoflóry). Najväčšia mikroflóra obýva tenké a hrubé črevo a je najviac študovaná.
V črevnej mikrobiote nepochybne dominujú baktérie a medzi nimi sú anaeróby príbuzné rodom. Firmicutes (95 % Clostridia) A Bacteroides. Zástupcovia rodu Proteobaktérie, aktinobaktérie, verrukomikróby A Fusobaktérie zastúpené v oveľa menšej miere. Baktérie v čreve existujú v dvoch stavoch, tvoria mozaikový medzidruhový biofilm v hornej časti slizničnej vrstvy alebo sú v planktónovej forme v parietálnej časti lúmenu. Predpokladá sa, že zloženie a množstvo črevnej mikroflóry sú celkom stabilné a sú udržiavané tak vďaka medzidruhovému obmedzeniu, ako aj vplyvom makroorganizmov.
Funkcie
Ako už bolo spomenuté, mikrobiota a makroorganizmus sú v symbiotickom vzťahu. Niekedy sú tieto vzťahy veľmi exotické. Napríklad mikroorganizmy druhu Vibrio fischeri tvoria kolónie a vytvárajú fluorescenčnú "lucernu" v hlbokomorskej havajskej chobotnici.Štandardná symbióza mikroflóry a makroorganizmu je založená na vzájomnej výhodnosti: hostiteľ „poskytuje“ mikroorganizmu biotop a potravu a mikroorganizmus chráni hostiteľa pred expanziou inými mikroorganizmami (infekciou), poskytuje mu niektoré živiny a tiež uľahčuje trávenie zložiek potravy. Medzi najvýznamnejšie prospešné vlastnosti mikrobioty patria:
metabolizmus nestráviteľných sacharidov a poskytovanie nosičov energie hostiteľovi (ATP);
účasť na metabolizme mastných a žlčových kyselín;
syntéza vitamínov, ktorých bunky makroorganizmu nie sú schopné;
priama konkurencia s patogénnymi mikroorganizmami a zabránenie ich kolonizácii črevného traktu hostiteľa;
stimulácia slizničnej imunity hostiteľa.
Interakcia mikrobioty a MALT
Pôvodne sa predpokladalo, že imunitný systém hostiteľa jednoducho ignoruje prítomnosť komenzálnych mikroorganizmov. Toto hľadisko je podporované organizáciou prvej línie obrany – „pasívnej“ bariéry pokrývajúcej epitel. Skladá sa z dvoch vrstiev, vrchná je tekutejšia a tekutejšia a spodná je hustejšia. Normálne sa komenzálny biofilm nachádza v hornej vrstve, čo by malo vylúčiť kontakt mikroorganizmov s epitelom. Okrem toho epitel syntetizuje antimikrobiálne peptidy, ktoré môžu difundovať do vrstvy hlienu a vytvárať koncentračný gradient. Na určitej úrovni slizničnej vrstvy sa táto koncentrácia stane dostatočnou na priamu lýzu baktérií, ktoré sa snažia preniknúť cez bariéru. Ďalším a nemenej účinným ochranným mechanizmom proti invázii je translokácia cez epitel do slizničnej vrstvy sekrečného IgA (sIgA), ktorá obsahuje protilátky proti mikroorganizmom normálnej flóry. Je zrejmé, že sIgA je tiež distribuovaný pozdĺž koncentračného gradientu a na určitej úrovni slizničnej vrstvy, ktorá "prilepí" baktérie, zastaví ich prechod do spodného priestoru.Iný uhol pohľadu naznačuje, že v procese evolúcie sa vyvinuli mechanizmy, ktoré zabezpečujú toleranciu imunitného systému hostiteľa voči mikrobiote. Toto hľadisko podporuje aj časový faktor objavenia sa mikrobioty od prvých sekúnd života hostiteľa, keď jeho imunitný systém ešte nemá plný arzenál, aby rozlíšil svojho vlastného od cudzieho, t.j. mikrobiota je imunitným systémom vnímaná ako niečo vlastné.
K dnešnému dňu neexistuje absolútne pochopenie všetkých zložitostí interakcie MALT: myšlienka mikrobioty a oba predchádzajúce koncepty môžu byť čiastočne platné. Avšak mnohé štúdie imunity gnotobiontných zvierat (laboratórne zvieratá chované v sterilných podmienkach od narodenia), knockoutovaných zvierat (laboratórne zvieratá, u ktorých je jeden alebo druhý gén imunitnej odpovede selektívne vypnutý) a zvierat liečených dlhodobými cyklami spektrálne antibiotiká umožnili experimentálne zdôvodniť, ako k tejto interakcii v zásade dochádza.
Prítomnosť protilátok proti symbiotickým mikroorganizmom v zložení sIgA naznačuje, že napriek hlienovej mechanickej bariére sú samotné alebo ich zložky v kontakte s MALT a vyvolávajú humorálne adaptívne imunitné reakcie. Navyše, súdiac podľa neustále stanovených titrov týchto protilátok, táto udalosť nie je ani zďaleka zriedkavá a neprítomnosť normoflóry vedie k zníženiu produkcie sIgA a veľkosti Peyerových plátov, kde sa nachádzajú plazmatické bunky, ktoré ho syntetizujú.
Okrem toho sa presvedčivo preukázalo, že zložky bunkovej steny a vnútorný obsah komenzálov sú dobre rozpoznávané sPRR (TLR a NOD) exprimovanými epitelom a bunkami vrodenej imunity a sú potrebné pre:
aktivácia produkcie hlienu a antimikrobiálnych peptidov epiteliálnymi bunkami, ako aj zhutnenie medzibunkových kontaktov, vďaka čomu je epiteliálna vrstva menej priepustná;
vývoj izolovaných lymfatických folikulov lamina propria potrebné pre účinnú adaptívnu imunitu;
posun rovnováhy Th1/Th2 smerom k Th1 (adaptívna bunková imunita zabraňujúca hyperaktivácii proalergénnej adaptívnej humorálnej odpovede);
tvorba lokálneho poolu Th17-lymfocytov, ktoré sú zodpovedné za aktivitu neutrofilov a ich včasné začlenenie do antibakteriálnej obrany MALT, ako aj za prepínanie tried imunoglobulínov v B-lymfocytoch;
syntéza a akumulácia pro-IL-1 a pro-IL-18 v MALT makrofágoch, čo výrazne urýchľuje imunitnú odpoveď pri pokuse o prienik patogénov (vyžaduje sa len spracovanie týchto cytokínov do aktívnej formy).
Vzhľadom na to, že zložky nielen patogénov, ale aj normálnej flóry sú schopné interagovať so signálnymi receptormi vrodenej imunity, bola navrhnutá revízia termínu „PAMP“. Niekoľko autorov navrhuje nahradiť prvé písmeno „P“ (z „patogénu“) písmenom „M“ (z „mikróba“). Z „PAMP“ sa tak stane „MAMP“.
Vzhľadom na stálu prítomnosť mikroflóry a jej vzájomné pôsobenie resp
jeho zložiek so sPRR a na základe „prozápalovej“ orientácie týchto
receptorov a ich signálnych dráh, bolo by celkom zrejmé očakávať, že mikrobiota by mala vyvolať kontinuálnu zápalovú reakciu v MALT a rozvoj ťažkých ochorení. To sa však nedeje. Naopak, absencia normoflóry takéto ochorenia spôsobuje, alebo je s nimi aspoň úzko spojená. Prečo sa to deje, zostáva nejasné, existujú však dôkazy o imunosupresívnom/tolerogénnom účinku mikrobioty. Napríklad polysacharid A, jedna z hlavných zložiek mikrobioty, Bacteroides fragilis, dokáže kombináciou s TLR-2 na bunkách vrodenej imunity blokovať ich prozápalovú aktivitu. Prítomnosť mikrobioty navyše vedie k „chronickej“ aktivácii komenzálnych špecifických T-regulačných buniek (Treg a Tr1) a ich produkcii hlavného protizápalového cytokínu – IL-10. Tieto mechanizmy však zjavne nestačia na vysvetlenie paradoxných rozdielov vo výsledkoch interakcie mikrobioty a patogénov s MALT.
Takže napriek zostávajúcim otázkam možno s istotou povedať, že mikrobiota nepretržite signalizuje MALT o svojom stave a udržiava bariérovú imunitu v stave aktivácie bez vytvárania zápalovej reakcie. Zoslabenie aktivácie sprostredkovanej mikrobiotami
je spojená s porušením bariérovej funkcie MALT a rozvojom chronických zápalových ochorení.
Antibiotiká a imunosupresia
Téma antibiotík a imunity je v rôznych aspektoch diskutovaná už viac ako storočie. Empirické pokusy ovplyvniť imunitný systém s cieľom posilniť boj proti infekciám vznikli dávno pred „érou antibiotík“ (E. Gener, E. Behring, V. Koley). Dokonca aj objaviteľ penicilínu A. Fleming začal svoje experimenty s baktericídnou aktivitou štúdiom lyzozýmu, jedného z najdôležitejších humorálnych faktorov vrodenej imunity. Ale s príchodom antibiotík, kvôli absolútnej jasnosti ich mechanizmu a spektra účinku, ako aj ich bezpodmienečnej účinnosti, imunoterapia infekcií ustúpila do pozadia a prakticky sa nerozvinula. V súčasnosti sa začína situácia s nástupom „éry antibiotickej rezistencie“ zásadne meniť a imunomodulačná liečba sa stáva jednou z reálnych alternatív protiinfekčnej chemoterapie.V ére antibiotík samotná ideológia používania týchto liekov predpokladala účasť imunitného systému na procesoch eliminácie patogénov. Verilo sa, že úlohou antibiotika (najmä bakteriostatického) je zastaviť nekontrolované rozmnožovanie baktérií, aby imunitný systém mohol dokončiť ich odstránenie z tela. V tomto ohľade boli v štádiu predklinických štúdií všetky moderné antibiotiká testované na ich účinok na imunitný systém predtým, ako vstúpili na trh. Výsledky týchto štúdií sa líšili. Niektoré antibiotiká, napríklad makrolidy, nielenže nepotláčali imunitný systém, ale mali aj určitý pozitívny účinok na imunokompetentné bunky. Naopak, antibiotiká tetracyklínovej série vykazovali miernu imunotoxicitu. Vo všeobecnosti však nebol zistený žiadny priamy negatívny vplyv antiinfekčných antibiotík široko používaných na klinike na imunitný systém.
Úplne iný obraz nastáva, ak nepriamy imunosupresívny účinok antibiotík (najmä širokospektrálnych) hodnotíme z hľadiska interakcie medzi mikrobiotou a MALT.
Na modeloch pokusných zvierat a u ľudí na klinike sa opakovane potvrdilo, že antibiotiká vedú k zmene mikrobioty. Napríklad klindamycín vo forme 7-dňovej kúry mení druhové zloženie komenzálov rodu takmer na 2 roky u ľudí. Bacteroides. 5-dňový kurz ciprofloxacínu vedie k zmene ľudskej mikroflóry o takmer 30 %. Čiastočná obnova mikroflóry po cykle ciprofloxacínu trvá asi mesiac; niektoré druhy komenzálov sa neregenerujú. Amoxicilín v terapeutických dávkach ničí Lactobacillus. Podobné údaje o nerovnováhe mikroflóry (dysbióza) boli preukázané pre metronidazol, streptomycín, neomycín, vankomycín, tetracyklín, ampicilín, cefoperazón
a ich kombinácie.
Antibiotikami sprostredkované zmeny v mikrobiote môžu viesť k dvom negatívnym dôsledkom.
Po prvé, aj neúplné (selektívne) potlačenie normoflóry antibiotikami - iba samostatnou skupinou mikroorganizmov - vedie k ich nahradeniu patogénmi a nerovnováhe celej mikrobioty. Miesto komenzálov po kúrach antibakteriálnej chemoterapie zaujímajú plesne, ako napr Candida albicans a rody baktérií Proteus A Staphylococcus, a Clostridium ťažkopádne. Navyše, pri dlhých kurzoch antibiotickej terapie je pravdepodobnosť osídlenia uvoľneného miesta kmeňmi rezistentnými na antibiotiká veľmi vysoká, čo má v tejto situácii bezpodmienečnú výhodu. Zmena zloženia mikroflóry samozrejme spôsobuje aj výrazné poruchy metabolickej funkcie komenzálov s inhibíciou tvorby prospešných živín a produkcie látok škodlivých pre hostiteľský organizmus (toxínov). Klasickým klinickým príkladom dôsledkov nerovnováhy mikroflóry po podaní antibiotík je pseudomembranózna kolitída spôsobená kolonizáciou čreva. Clostridium ťažkopádne .
Po druhé, zmena množstva a zloženia mikroflóry počas antibiotickej terapie mení jej interakciu s lokálnym imunitným systémom, čo vedie k súčasnému zníženiu aktivačnej a tolerogénnej záťaže komenzálov na všetkých úrovniach ochrany MALT. V tomto prípade dve paralelné
skript:
Na úrovni epitelu sa pozoruje pokles tvorby hlienu a stenčenie „pasívnej“ bariéry. Súčasne sa znižuje sekrécia antimikrobiálnych peptidov. Lamina propria dochádza k dysregulácii adaptívnej imunity T-buniek a najmä sa znižuje produkcia interferónu-γ (Th1) a IL-17 (Th17), znižuje sa počet Tregs secernujúcich IL-10. Nerovnováha v odpovediach T-pomocníka typu 1 a 17 spôsobuje expanziu Th2 buniek, po ktorej nasleduje prevaha B-lymfocytov produkujúcich IgE (proalergický typ) a zníženie produkcie ochranného sIgA. Všetky tieto zmeny oslabujú bariérovú funkciu a vytvárajú priaznivé podmienky pre inváziu akýchkoľvek mikroorganizmov a rozvoj systémových infekcií, vrátane kmeňov rezistentných na antibiotiká. Okrem toho sú vytvorené predpoklady na stimuláciu alergického zápalu.
Bunková zložka vrodenej imunity sa naopak zvyšuje: zvyšuje sa počet prirodzených zabijakov a makrofágov. Zrušenie supresívneho účinku Treg, zníženie koncentrácie polysacharidu A B. fragilis, nahradenie mikrobioty MAMP PAMP patogénov narúša tolerogénno-aktivačnú rovnováhu MALT a podporuje uvoľňovanie prozápalových cytokínov indukované sPRR. Je zrejmé, že týmto spôsobom je kompenzovaný nedostatok ochranných funkcií epitelu a adaptívnej imunity, ale súčasne dochádza k zápalovej reakcii v bode nerovnováhy mikrobioty.
Malo by sa tiež vziať do úvahy, že všetky kompartmenty MALT sú v dôsledku selektívneho navádzania úzko prepojené a nerovnováha imunity v jednej časti tohto subsystému povedie k narušeniu práce všetkých ostatných, čo môže viesť k zovšeobecneniu imunozápalových procesov a výskyt chronických ochorení. Ukázalo sa, že poruchy mikroflóry sú úzko spojené s rozvojom imunitne sprostredkovaných chorôb, ako je zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba a ulcerózna kolitída), reumatoidná artritída, alergie, cukrovka 2. typu a obezita.
Ak zhrnieme túto časť prehľadu, treba poznamenať, že najnovšie údaje o interakcii mikroflóry a MALT, ako aj o vplyve antibiotík na túto interakciu, vytvárajú potrebu upraviť štandardnú antimikrobiálnu chemoterapiu s cieľom napraviť nerovnováha v mikrobiote a/alebo (čo je dôležitejšie) udržiavanie MALT v „pracovnom“ stave.
Možnosti prekonania imunosupresie vyvolanej antibiotikami
Téma nepriamej mikrobioty sprostredkovanej imunosupresie v dôsledku predpisovania antibiotík sa pre odbornú lekársku komunitu len začína stávať aktuálnou. Ale vzhľadom na jeho význam pre rôzne oblasti medicíny a narastajúci problém rezistencie na antibiotiká môžeme v blízkej budúcnosti očakávať početné pokusy vyriešiť tento problém. Niektoré skúsenosti v tejto oblasti už existujú.Transplantácia fekálnej mikrobioty (FMT)
FMT zahŕňa odber fekálnej hmoty od darcu, izoláciu mikroorganizmov a ich podanie pacientovi s narušenou mikroflórou. Súčasne rektálny spôsob podania nie je optimálny, pretože mikrobiota darcu nevstupuje do horného čreva. V tomto ohľade sa vyvíjajú špeciálne dávkové formy na orálne podávanie. Dnes sa táto metóda považuje za najefektívnejší spôsob obnovy mikrobioty tráviaceho traktu. Má však množstvo významných nedostatkov.Prvým problémom je výber darcu z hľadiska „normálnosti“ mikrobioty. Na testovanie fekálnej mikroflóry je potrebné vykonať sekvenovanie celého jej genómu a ako už bolo spomenuté, počet génov v mikroflóre je 100-krát väčší ako v ľudskom genóme. Druhým problémom je zhoda normálnej mikroflóry darcu a príjemcu. Berúc do úvahy skutočnosť, že črevná mikroflóra je značne individuálna a tvorí sa okrem iného v závislosti od životného štýlu a nutričných podmienok, ako aj skutočnosť, že v praxi nie je možné vykonať porovnávaciu analýzu (u príjemcu, resp. mikrobiota sa zmenila už v čase kontaktovania kliniky), výber darcu prebehne empiricky (spravidla ide o najbližších príbuzných), čo znižuje bezpečnosť metódy. Bezpečnosť FMT ovplyvňuje aj transplantácia živých mikroorganizmov pacientovi s nedokonalou slizničnou bariérou a narušenou lokálnou imunitou (MALT). To môže potenciálne viesť k infekcii a komplikáciám stavu pacienta. A napokon je potrebný súhlas pacienta na takýto zákrok.
Priemyselné rozšírenie FMT je preto veľmi problematické a tento postup sa v súčasnosti používa (a samozrejme aj bude používať) ako posledná možnosť, keď nie je možné zničiť patogén inými prostriedkami, napr. kmeňov rezistentných na antibiotiká. V súčasnosti je preukázaná účinnosť FMT (80-100%) v prípade infekcie Clostridium difficile ako opatrenie na boj proti pseudomembranóznej kolitíde. FMT je možné použiť pri zápalových ochoreniach čriev a po transplantácii kostnej drene, ktorej predchádzajú dlhé kúry antibiotík.
Užívanie probiotík
História cieleného používania probiotík na úpravu mikrobioty sa začína v roku 1908 jogurtom I. I. Mečnikova. V súčasnej fáze sa v tejto oblasti dosahuje výrazný pokrok.Boli izolované, dôkladne charakterizované (genotypizované) a štandardizované desiatky kmeňov probiotických mikroorganizmov: Lactobacillus (plantarum, casei a bulgaricus); Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917, Bifidobacterium spp. atď. . Ich pozitívna meta-
bolesť, symbiotická a antipatogénna aktivita. Uskutočnili sa štúdie o imunomodulačnej schopnosti niektorých probiotík vo vzťahu k MALT. Nakoniec boli vykonané klinické štúdie, ktoré dokazujú účinnosť jednotlivých probiotík pri infekčných hnačkách spojených s antibiotikami, infekcii Clostridium difficile, Crohnovej chorobe a ulceróznej kolitíde, syndróme dráždivého čreva, nekrotizujúcej enterokolitíde, prevencii sepsy.
Žiadne z probiotík však nedokáže plne reprodukovať zloženie normálnej flóry, a preto nie je schopné obnoviť normálnu rovnováhu črevnej mikrobioty. Mechanizmy pozitívneho účinku na hostiteľský organizmus sú navyše u rôznych probiotík rôzne a zatiaľ nebolo nájdené „optimálne“ probiotikum, ktoré by ich všetky spájalo. Ďalšou prekážkou rozšíreného používania probiotík na klinike je, že s výnimkou postsovietskeho priestoru a niektorých krajín východnej Európy nie sú registrované ako lieky, t.j. ich predpisovanie lekármi, a to ani pri ťažkých infekciách, nie je možné. Zároveň aj v najcivilizovanejších krajinách majú potravinové produkty (hlavný zdroj probiotík v USA a Európe) iné štandardizačné požiadavky ako lieky. Záverom, podobne ako v prípade FMT, podávanie živých mikroorganizmov ako súčasti probiotík pacientom s narušenou slizničnou bariérou nie je bezpečné. Najmä keď niektorí výrobcovia probiotických prípravkov tvrdia, že tieto mikroorganizmy sú odolné voči všetkým známym antibiotikám, a preto sa môžu užívať súčasne s protiinfekčnou chemoterapiou.
MAMP a ich minimálne biologicky aktívne fragmenty (MBAF)
Vzhľadom na uvedené nevýhody FMT a probiotík vyvstáva otázka: je možné nahradiť živé mikroorganizmy tvoriace mikrobiotu ich zložkami, aspoň z hľadiska zachovania imunologickej rovnováhy v bariérových tkanivách? To by umožnilo v priebehu antimikrobiálnej chemoterapie a po nej, až po obnovu mikroflóry, chrániť hostiteľský organizmus pred inváziou patogénnych mikroorganizmov.Pred odpoveďou na túto otázku je potrebné odpovedať na ďalšiu: aký je imunomodulačný začiatok mikrobioty? Možno sú to samotné symbiotické mikroorganizmy. Potom však musia neustále prenikať cez mukóznu bariéru a kontaktovať epitel a dokonca prechádzať cez epitelovú vrstvu v lamina propria stimulovať vrodené imunitné bunky. Tento proces je však pre makroorganizmus úplne nebezpečný, pretože komenzály môžu v neprítomnosti odstrašujúcich faktorov spôsobiť infekciu hostiteľa.
Alternatívnou odpoveďou na túto otázku je predpoklad, že stimulácia MALT nastáva v dôsledku neustáleho ničenia mikroorganizmov normálnej flóry a uvoľňovania MAMP z nich, ktoré difundujú cez sliznicu, kontaktujú epitel a dostávajú sa do lamina propria dendritické bunky a/alebo M bunky.
Skúsme zvážiť túto možnosť na príklade PG ako jedného z hlavných zdrojov imunoregulačných fragmentov, ktoré udržujú „tón“ imunity v bariérových tkanivách. Po prvé, PG je zahrnutý ako hlavná zložka v zložení Gram (+) aj Gram (-) baktérií, t. j. jeho celková hmotnostná frakcia v mikrobiote by mala byť väčšia ako u iných zložiek. Po druhé, PG sa štiepi na menšie jednotky: muramyldipeptidy (MDP) a deriváty kyseliny mezo-diaminopimelovej (mezo-DAP) pomocou lyzozýmu, ktorý je neustále prítomný na povrchu slizníc vo vysokej koncentrácii (1 mg/ml). Inými slovami, proces čiastočnej biodegradácie PG by mal prebiehať kontinuálne niekde na hranici medzi tekutými a hustými podvrstvami slizničnej vrstvy. A po tretie, pre zložky PG existujú okrem PRR z rodiny Toll (TLR-2) ešte 2 špecifickejšie cytoplazmatické receptory z rodiny NOD: NOD-1 a NOD-2. Zároveň sa NOD-1 exprimuje prevažne na epitelových bunkách a spojením so svojím mezo-DAP ligandom spúšťa obojsmerný signál (tvorba slizničnej vrstvy a aktivácia imunity). NOD-2 je prevažne prítomný na vrodených imunitných bunkách (fagocyty, dendritické bunky) a keď interaguje so svojím MDP ligandom, regulačný a efektorový potenciál týchto buniek sa priamo aktivuje. Tieto fakty naznačujú, že PG fragmenty sú jedným z hlavných (ale určite nie jediným) regulátorom, ktorý udržiava slizničnú imunitu v senzibilizovanom stave a pripravenosť reagovať na prienik cudzích agensov. Okrem toho sa normálne fragmenty PG a protilátky proti nim nachádzajú v systémovom obehu, čo naznačuje ich tvorbu v mukóznej vrstve a schopnosť preniknúť do epitelu.
Niekoľko desiatok štúdií vykonaných na gnotobiontoch alebo na pokusných zvieratách liečených dlhodobými kurzami širokospektrálnych antibiotík potvrdzuje, že MAMP (PG, LPS, bičík, komenzálna DNA) alebo ich fragmenty sú pri orálnom alebo rektálnom podaní schopné napodobniť účinok mikrobioty na MALT a systémovej imunite.
Pôsobením sPRR, MAMP a ich fragmentov stimulujú syntézu hlavnej zložky hlienu - mucínu a antimikrobiálnych peptidov epitelovými bunkami, podporujú vývoj izolovaných lymfatických folikulov v lamina propria obnoviť adaptívnu imunitnú odpoveď T-buniek a syntézu protilátok. Na systémovej úrovni fragmenty MAMP prenikajú do kostnej drene a uskutočňujú aktiváciu neutrofilov, ako aj zvýšenie ich baktericídnej aktivity. Aktiváciou adaptívnej imunitnej odpovede v čreve sa MAMP
a ich fragmenty zvyšujú ochranu proti chrípkovému vírusu v pľúcach, čím demonštrujú MALT-špecifický prenos imunity z jednej úrovne bariérových tkanív na inú (homing).
Na úrovni tela muramyldipeptid prostredníctvom svojho NOD-2 receptora chráni črevo pred zápalom. LPS a kyselina lipoteichoová sú schopné nahradiť komenzály pri ochrane pokusných zvierat pred chemicky vyvolanou kolitídou. Flagellin, LPS alebo komenzálna DNA zabraňujú postantibiotickej kolonizácii čriev Clostridium difficile, Encephalitozoon cuniculi alebo enterokoky rezistentné na vankomycín.
Odpoveď na otázku položenú na začiatku tejto časti je teda vysoko pravdepodobne pozitívna: MAMP alebo ich fragmenty môžu dobre napodobňovať imunomodulačnú aktivitu žijúcich komenzálov. Aj keď je potrebný cielenejší výskum, aby sme plne pochopili, ktoré vzorce a v akej dávke budú najúčinnejšie a najbezpečnejšie.
Aký je praktický význam tohto záveru? Ide o vytvorenie nových liekov, ktoré by sprevádzali antibiotickú terapiu a prekonali postantibiotickú dysbiózu na báze MAMP a ich fragmentov. MAMR zároveň nie je z pohľadu farmaceutickej technológie veľmi perspektívnym objektom. Väčšina z nich sú vysokomolekulárne zlúčeniny veľmi zložitej štruktúry. Proces ich izolácie a štandardizácie je pomerne nákladný. Do úvahy by sa mala brať aj druhová identita vzoru – mnohé PAMP sú na rozdiel od MARM pyrogénne a toxické. Okrem toho musia byť tieto zlúčeniny v tele podrobené dodatočnému spracovaniu, aby mohli prejsť cez vrstvu sliznice do epitelu a lamina propria.
Alternatívou je vytvorenie liečiv na báze MAMP fragmentov, ktoré si zachovávajú schopnosť viazať sa na sPRR a majú úplne alebo čiastočne rovnakú biologickú aktivitu. Tieto minimálne biologicky aktívne fragmenty (MBAF) by nemali byť druhovo špecifické a majú pomerne jednoduchú štruktúru, ktorá ich umožňuje získať chemickou syntézou.
Jeden z týchto MBAF, glukózaminylmuramyldipeptid (GMDP), je už na trhu s liekmi v postsovietskom priestore ako liek. Likopid.
GMDP je semisyntetický derivát muramyldipeptidu (MDP), čo je MBAF PG. GMDP je selektívny ligand (agonista) NOD-2 receptora, prostredníctvom ktorého signálnych dráh aktivuje bunky vrodenej imunity.
Za viac ako 20 rokov používania na klinike bol GMDP opakovane študovaný v infekčných procesoch v kombinácii s antibiotikami a inými protiinfekčnými látkami. Tieto štúdie preukázali terapeutický prínos takejto kombinácie (zníženie závažnosti a trvania ochorenia) na pozadí normalizácie systémovej imunity. Kým sa však neobjavili výsledky štúdií prezentovaných v tomto prehľade, GMDP sa nepovažoval za modulátor MALT a za možného kandidáta, ktorý napodobňuje imunomodulačnú aktivitu mikrobioty v bariérových tkanivách.
Záver
Vďaka rozlúšteniu mechanizmov bariérovej imunity (MALT) a objaveniu signálnych receptorov vrodenej imunity (sPRR) bolo možné podrobne opísať, ako prebieha hlavná protiinfekčná obrana organizmu na lokálnej úrovni. . Štúdium mikrobioty a jej interakcie s MALT zásadne zmenilo myšlienku imunitného systému, najmä v normálnych podmienkach, s integrálnymi bariérami a absenciou agresie patogénnych mikroorganizmov. Ukázalo sa, že imunita hraničných tkanív by mala byť v stave neustálej „tlejúcej“ aktivácie a výstup z tohto stavu (so znamienkom mínus aj so znamienkom plus) je sprevádzaný vážnymi následkami pre telo. V prvom prípade ide o stavy imunodeficiencie a neschopnosť zastaviť inváziu patogénov alebo progresiu nádorov. V druhej - vývoj lokálnych a systémových imunitných-zápalových ochorení, vrátane ulceróznej kolitídy, cukrovky a alergií. Napokon, kombinované štúdie MALT a mikrobioty umožnili nový pohľad na modernú etiotropnú antiinfekčnú terapiu, vytvorili si predstavu o nepriamej imunodeficiencii sprostredkovanej antibiotikami a vyvinuli novú ideológiu na použitie týchto dôležitých látok. lieky na klinike.Literatúra
1. Novinka vo fyziológii slizničnej imunity. Ed. A. V. Karaulov, V. A. Aleshkin, S. S. Afanasiev, Yu, V. Nesvižskij. PMGMU ich. I. M. Sechenov. M., 2015. 168 s. .
2. McDermott A.J., Huffnagle G. B. Mikrobióm a regulácia slizničnej imunity // Immunology. 2013. Zv. 142. R. 24–31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Imunita čriev: NOD komenzálom // Súčasná biológia. 2008 Vol. 19. S. 171–174.
4. Gordon H. A., Bruckner-Kardoss E., Wostmann B. S. Starnutie u myší bez zárodkov: tabuľky života a lézie pozorované pri prirodzenej smrti // J. Gerontol. 1966 Vol. 21. S. 380–387.
5. Hamada H., Hiroi T., Nishiyama Y. a kol. Identifikácia viacerých izolovaných lymfoidných folikulov na antimezenterickej stene tenkého čreva myši // J. Immunol. 2002 Vol. 168. S. 57–64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. a kol. Genéza lymfoidného tkaniva indukovaná komenzálmi prostredníctvom NOD1 reguluje črevnú homeostázu // Príroda. 2008 Vol. 456. S. 507–510.
7. Garrett W. S., Gordon J. I., Glimcher L. H. Homeostáza a zápal v čreve // Bunka. 2010 Vol. 140. S. 859–870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. Lymfoidné mikroprostredia a vrodené lymfoidné bunky v čreve // Trends Immunol. 2012. Zv. 33. S. 289–296.
9. Iwasaki A. Slizničné dendritické bunky // Annu. Rev. Immunol. 2007 Vol. 25. S. 381–418.
10. Smith P. D., Ochsenbauer-Jambor C., Smythies L. E. Črevné makrofágy: jedinečné efektorové bunky vrodeného imunitného systému // Immunol. Rev. 2005 Vol. 206. S. 149–159.
11. Medzhitov R., Janeway C. Vrodená imunita // N. Engl. J. Med. 2000 Vol. 343 (5). S. 338–344.
12. Yoneyama M., Fujita T. Funkcia receptorov podobných RIG-I v antivírusovej vrodenej imunite // J. Biol. Chem. 2007 Vol. 282 (21). S. 15315–15318.
13. Girardin S. E., Travassos L. H., Herve M. a kol. Molekulové požiadavky na peptidoglykán umožňujúce detekciu pomocou Nod1 a Nod2 // J. Biol. Chem. 2003 Vol. 278 (43). S. 41702–41708.
14. Lemaire B., Nicolas E., Michaut L. a kol. Dorzoventrálna regulačná génová kazeta spatzle/toll/kaktus riadi silnú antifungálnu odpoveď u dospelých Drosophila // Cell. 1996 Vol. 86. S. 973–983.
15. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Tri nové cicavčie toll-like receptory: génová štruktúra, expresia a evolúcia, Eur. Cytokínová sieť. 2000 Vol. 11. S. 362–371.
16. Medzhitov R. Toll-like receptory a vrodená imunita // Nat. Immunol. 2001 Vol. 12). S. 135–145.
17. Mishra B. B., Gundra U. M., Teale J. M. Expresia a distribúcia Toll-like receptorov 11–13 v mozgu počas myšacej neurocysticerkózy // J. Neuroinflamm. 2008 Vol. 5. S. 53–63.
18. Caamano J., Hunter C. A. Rodina transkripčných faktorov NF-kB: centrálne regulátory vrodených a adaptívnych imunitných funkcií // Clin. microbiol. Rev. 2002 Vol. 15 ods. S. 414–429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. a kol. Úloha adaptéra TRIF v signálnej dráhe Toll-like receptora nezávislej od MyD88 // Veda. 2003 Vol. 301. S. 640–643.
20. Kawai T., Akira S. Úloha receptorov na rozpoznávanie vzorov vo vrodenej imunite: aktualizácia receptorov podobných Toll // Nat. Immunol. 2010 Vol. 11. S. 373–384.
21. Akira S., Takeda K. Toll-like receptory vo vrodenej imunite // Inter. Immunol. 2005 Vol. 17 ods. S. 1–14.
22. Kovalchuk L. V. Moderné problémy klinickej imunológie vo svetle nových myšlienok o vrodenej imunite // Lectures on Pediatrics: Immunology. T. 9. M.: RSMU, 2010. 320 s. .
23. Akhmatova N. K., Kiselevsky M. V. Vrodená imunita: protinádorová a protiinfekčná. M.: Praktické lekárstvo, 2008. 256 s. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. a kol. Imunitné reakcie na liečbu širokospektrálnymi antibiotikami a transplantáciu fekálnej mikrobioty u myší // Frontiers Immunol. 2017 Vol. 8. S. 1–19.
25. Sender R., Fuchs S., Milo R. Sme naozaj v obrovskej presile? prehodnotenie pomeru bakteriálnych a hostiteľských buniek u ľudí // Bunka. 2016. Zv. 164(3). S. 337–340.
26. Ubeda C., Pamer E. G. Antibiotiká, mikrobiota a imunitná obrana // Trends Immunol. 2012. Zv. 33(9). S. 459–466.
27. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N. a kol. Rozmanitosť ľudskej črevnej mikrobiálnej flóry // Veda. 2005 Vol. 308. S. 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Komenzálne vzťahy medzi hostiteľmi a baktériami v čreve // Veda. 2001 Vol. 292. S. 1115–1118.
29. Hsiao W. W., Metz C., Singh D. P., Roth, J. Črevné mikróby: úvod do ich metabolických a signalizačných schopností // Endocrinol. Metab. Clin. Severná. Am. 2008 Vol. 37. S. 857–871.
30. Macpherson A. J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. Reakcie IgA v črevnej sliznici proti patogénnym a nepatogénnym mikroorganizmom // Microbes Infect. 2001 Vol. 3. S. 1021–1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. Prvých 1000 kultivovaných druhov ľudskej gastrointestinálnej mikrobioty // FEMS Microbiol. Rev. 2014. Zv. 38. S. 996–1047.
32. Wolff N. S., Hugenholtz F., Wiersinga W. J. Vznikajúca úloha mikrobioty na JIS, Crit. starostlivosť. 2018 Vol. 22. S. 78–85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. Poruchy homeostázy slizníc prostredníctvom interakcií črevných mikróbov s myeloidnými bunkami // Immunobiol. 2015. Zv. 220(2). S. 227–235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. a kol. Priama analýza génov kódujúcich 16S rRNA z komplexných spoločenstiev odhaľuje mnoho nových molekulárnych druhov v ľudskom čreve // Appl. Environ. microbiol. 1999 Vol. 65. S. 4799–4807.
35. Shanahan F. Rozhranie hostiteľ-mikrób v čreve // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2002 Vol. 16. S. 915–931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. Vrodené imunitné rozpoznanie mikrobioty podporuje hostiteľskú mikrobiálnu symbiózu // Nat. Immunol. 2013. Zv. 14(7). S. 668–675.
37. LeBlanc J.G., Milani C., de Giori G. S. a kol. Baktérie ako dodávatelia vitamínov svojmu hostiteľovi: perspektíva črevnej mikrobioty // Curr. Opin. Biotechnol. 2013. Zv. 24(2). S. 160–168.
38. Kamada N., Chen G. Y., Inohara N., Núñez G. Kontrola patogénov a patobiontov črevnou mikrobiotou, Nat. Immunol. 2013. Zv. 14. S. 685–690.
39. Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. Úloha črevnej mikrobioty v imunite a zápalových ochoreniach // Nature Rev. Immunol. 2013. Zv. 13. S. 321–335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. Ako hostiteľsko-mikrobiálne interakcie formujú nutričné prostredie čreva cicavcov // Annu. Rev. výživa. 2002 Vol. 22. S. 283–307.
41. Hooper L. V., Wong M. H., Thelin A. a kol. Molekulárna analýza komenzálnych hostiteľsko-mikrobiálnych vzťahov v čreve // Veda. 2001 Vol. 291. S. 881–884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. a kol. Črevná mikroflóra ako environmentálny faktor, ktorý reguluje ukladanie tuku // Proc. Natl. Akad. sci. USA. 2004 Vol. 101. S. 15718–15723.
43. Hooper L. V. Rozvracajú symbiotické baktérie imunitu hostiteľa? // Nat. Rev. microbiol. 2009 Vol. 7. S. 367–374.
44. Johansson M. E., Larsson J. M., Hansson GC. Dve hlienové vrstvy hrubého čreva sú organizované mucínom MUC2, zatiaľ čo vonkajšia vrstva je zákonodarcom interakcií hostiteľ-mikrobiálne // Proc. Natl. Akad. sci. USA. 2011 Vol. 108. Suppl. 1. S. 4659–4665.
45. Johansson M. E., Sjovall H., Hansson G. C. Systém gastrointestinálneho hlienu v zdraví a chorobe // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Zv. 10(6). S. 352–361.
46. Cash H. L., Whitham C. V., Behrendt C. L., Hooper L. V. Symbiotické baktérie priama expresia črevného baktericídneho lektínu // Science. 2006 Vol. 313. S. 1126–1130.
47. Wlodarska M., Finlay B. B. Imunitná odpoveď hostiteľa na antibiotickú poruchu mikrobioty // Príroda. 2010 Vol. 3(2). S. 100–103.
48. Peterson D. A., McNulty N. P., Guruge J. L., Gordon J. I. IgA odpoveď na symbiotické baktérie ako mediátor črevnej homeostázy // Cell Host Microbe. 2007 Vol. 2. S. 328–339.
49. Hapfelmeier S, Lawson M. A., Slack E. a kol. Reverzibilná mikrobiálna kolonizácia myší bez mikróbov odhaľuje dynamiku imunitných reakcií IgA // Veda. 2010 Vol. 328. S. 1705-1709.
50. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Adaptívna imunitná regulácia v čreve: syntéza IgA závislá od T buniek a nezávislá od T buniek, Annu. Rev. Immunol. 2010 Vol. 28. S. 243–273.
51. Macpherson A. J., Geuking M. B., McCoy K. D. Vnútorná bezpečnosť: IgA imunita na hraniciach tela // Trends Immunol. 2012. Zv. 33. S. 160–167.
52. Shroff K. E., Meslin K., Cebra J. J. Komenzálne enterické baktérie vyvolávajú samoobmedzujúcu humorálnu mukozálnu imunitnú odpoveď, zatiaľ čo permanentne kolonizujú črevo // Infect. Immun. 1995 Vol. 63. S. 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. Regulácia T buniek črevnou komenzálnou mikrobiotou // Curr. Opin. Rheumat. 2011 Vol. 23. S. 372–376.
54. Macpherson A. J., Gatto D., Sainsbury E. a kol. Primitívny mechanizmus nezávislých od T buniek intestinálnych mukóznych IgA odpovedí na komenzálne baktérie // Veda. 2000 Vol. 288. S. 2222–2226.
55. Mazmanian S. K., Liu C. H., Tzianabos A. O., Kasper D. L. Imunomodulačná molekula symbiotických baktérií riadi dozrievanie imunitného systému hostiteľa // Bunka. 2005 Vol. 122. S. 107–118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. a kol. Prozápalové T pomocné bunky typu 17 sú účinnými pomocníkmi B-buniek // Proc. Natl. Akad. sci. USA. 2010 Vol. 107. S. 14292–14297.
57. Atarashi K., Nishimura J., Shima T., a kol. ATP riadi diferenciáciu buniek lamina propria TH17 // Príroda. 2008 Vol. 455. S. 808–812.
58. Ivanov I. I., Frutos Rde L., Manel N. a kol. Špecifická mikrobiota riadi diferenciáciu pomocných T-buniek produkujúcich IL-17 v sliznici tenkého čreva // Bunkový hostiteľský mikrób. 2008 Vol. 4. S. 337–349.
59. Franchi L., Kamada N., Nakamura Y. a kol. Produkcia IL 1p riadená NLRC4 rozlišuje medzi patogénnymi a komenzálnymi baktériami a podporuje črevnú obranu hostiteľa // Nature Immunol. 2012 Vol. 13. S. 449–456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMP a MIMP: navrhované klasifikácie pre induktory vrodenej imunity // Mol. microbiol. 2006 Vol. 61. S. 1365–1371.
61. Jeon S.G., Kayama H., Ueda Y. a kol. Probiotické Bifidobacterium breve indukuje Tr1 bunky produkujúce IL-10 v hrubom čreve // PLoS Pathog. 2012. Zv. 8. e1002714.
62. Lathrop S. K., Bloom S. M., Rao S. M. a kol. Periférne vzdelávanie imunitného systému kolonickou komenzálnou mikrobiotou // Príroda. 2011 Vol. 478. S. 250–254.
63. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. Faktor mikrobiálnej symbiózy zabraňuje črevným zápalovým ochoreniam // Nature. 2008 Vol. 453. S. 620–625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D.W., Ditrio L.E. a kol. Ochrana pred demyelinizačným ochorením centrálneho nervového systému ľudským komenzálnym Bacteroides fragilis závisí od expresie polysacharidu A // J. Immunol. 2010 Vol. 185. S. 4101–4108.
65. Round J. L., Mazmanian S. K. Inducible Foxp3+ regulačný vývoj T-buniek komenzálnou baktériou črevnej mikrobioty, Proc. Natl. Akad. sci. USA. 2010 Vol. 107. S. 12204–12209.
66. Kozlov I. G. Renesancia imunostimulačnej terapie // Bulletin pediatrickej farmakológie a výživy. 2008. zväzok 5 (3). s. 4–13.
67. Grayson M. L., Cosgrove S. E., Crowe S. a kol. Kucersovo použitie antibiotík: klinický prehľad antibakteriálnych, antifungálnych, antiparazitických a antivírusových liekov // M. Lindsay Grayson. C.R.C. Press. 2017. ISBN 9781315152110 (e-kniha).
68. Brandl K., Plitas G., Mihu C. N. a kol. Enterokoky rezistentné na vankomycín využívajú vrodené imunitné deficity vyvolané antibiotikami // Príroda. 2008 Vol. 455. S. 804–807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. Všadeprítomné účinky antibiotika na ľudskú črevnú mikroflóru, ako sa ukázalo pomocou hlbokého sekvenovania 16S rRNA // PLoS Biol. 2008 Vol. 6. e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Dlhodobé ekologické dopady podávania antibiotík na ľudskú črevnú mikrobiotu // ISME J. 2007. Vol. 1. S. 56–66.
71. Buffie C. G., Jarchum I., Equinda M. a kol. Hlboké zmeny črevnej mikroflóry po jednorazovej dávke klindamycínu vedú k trvalej citlivosti na kolitídu vyvolanú Clostridium difficile // Infect. Immun. 2012. Zv. 80(1). S. 62–73.
72. Tanaka S., Kobayashi T., Songjinda P. a kol. Vplyv expozície antibiotikám v skorom postnatálnom období na vývoj črevnej mikrobioty // FEMS Immunol. Med. microbiol. 2009 Vol. 56. S. 80–87.
73. Hill D. A., Hoffmann C., Abt M. C. a kol. Metagenomické analýzy odhaľujú antibiotikami indukované časové a priestorové zmeny v črevnej mikrobiote so súvisiacimi zmenami v homeostáze imunitných buniek // Mucosal Immunol. 2010 Vol. 3. S. 148–158.
74. Sekirov I., Tam N. M., Jogova M. a kol. Antibiotikami vyvolané poruchy črevnej mikroflóry menia citlivosť hostiteľa na enterickú infekciu // Infect. Immun. 2008 Vol. 76. S. 4726–4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. Vplyv streptomycínu na citlivosť črevného traktu na experimentálnu infekciu Salmonella // Proc. soc. Exp. Biol. Med. 1954 zv. 86. R. 132-137.
76. Hentges D. J., Freter R. Antagonizmus črevných baktérií in vivo a in vitro proti Shigella flexneri I. Korelácia medzi rôznymi testami // J. Infect. Dis. 1962 zv. 110. S. 30–37.
77. Lawley T. D., Clare S., Walker A. W. a kol. Antibiotická liečba myší s nosičom Clostridium difficile spúšťa stav supershedder, prenos sprostredkovaný spórami a závažné ochorenie u imunokompromitovaných hostiteľov // Infect. Immun. 2009 Vol. 77. R. 3661-3669.
78. Rupnik M., Wilcox M. H., Gerding D. N. Infekcia Clostridium difficile: nový vývoj v epidemiológii a patogenéze // Nature Rev. microbiol. 2009 Vol. 7. S. 526–536.
79. Clemente J. C., Ursell L. K., Parfrey L. W., Knight R. Vplyv črevnej mikrobioty na ľudské zdravie: integračný pohľad // Cell. 2012. Zv. 148. S. 1258-1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D. B., Pretorius E. Spiaci krvný mikrobióm pri chronických zápalových ochoreniach // FEMS Microbiol. Rev. 2015. Zv. 39. S. 567–591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq R. R. a kol. Dominancia enterokokov rezistentných na vankomycín v črevnej mikrobiote je umožnená antibiotickou liečbou u myší a predchádza invázii do krvného obehu u ľudí // J. Clin. investovať. 2010 Vol. 120(12). R. 4332–4341.
82. Awad M. M., Johanesen P. A., Carter G. P. a kol. Faktory virulencie Clostridium difficile: pohľady na anaeróbny patogén tvoriaci spóry // Črevné mikróby. 2014. Zv. 5(5). S. 579–593.
83. Hill D. A., Siracusa M.. C., Abt M. C. a kol. Signály odvodené od komenzálnych baktérií regulujú bazofilnú hematopoézu a alergický zápal // Nat. Med. 2012. Zv. 18. S. 538–546.
84. Russell S.L., Gold M.J., Hartmann M. a kol. Zmeny mikrobioty vyvolané antibiotikami v ranom veku zvyšujú náchylnosť na alergickú astmu // EMBO Rep. 2012. Zv. 13. S. 440–447.
85. Bashir M. E.H., Louie S., Shi H. N., Nagler-Anderson C. Signalizácia Toll-like receptor 4 črevnými mikróbmi ovplyvňuje náchylnosť na potravinovú alergiu // J. Immunol. 2004 Vol. 172. S. 6978–6987.
86. Spencer S. D., Di Marco F., Hooley J. a kol. Orphan receptor CRF2–4 je základná podjednotka receptora interleukínu 10 // J. Exp. Med. 1998 Vol. 187. S. 571–578.
87. Abraham C., Cho J. H. Zápalové ochorenie čriev // N. Engl. J. Med. 2009 Vol. 361. S. 2066–2078.
88. Wen L., Ley R. E., Volchkov P. Y. a kol. Vrodená imunita a črevná mikrobiota pri rozvoji diabetu 1. typu // Príroda. 2008 Vol. 455. S. 1109–1113.
89 Wu H. J., Ivanov I. I., Darce J. a kol. Segmentované vláknité baktérie sídliace v čreve poháňajú autoimunitnú artritídu prostredníctvom T pomocných 17 buniek // Imunita. 2010 Vol. 32. S. 815–827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. Narušenie črevného ekosystému antibiotikami // Yonsei Med. J. 2018. Zv. 59 ods. S. 4–12.
91. Borody T. J., Khoruts A. Transplantácia fekálnej mikrobioty a nové aplikácie // Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011 Vol. 9. S. 88–96.
92. Bakken J. S., Borody T., Brandt L. J. a kol. Liečba infekcie Clostridium difficile transplantáciou fekálnej mikrobioty // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011 Vol. 9. S. 1044–1049.
93. Hickson M., D'Souza A.L., Muthu N. a kol. Použitie probiotického prípravku Lactobacillus na prevenciu hnačky spojenej s antibiotikami: randomizovaná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia // BMJ. 2007 Vol. 335. S. 80–84.
94. Schultz M. Klinické použitie E. coli Nissle 1917 pri zápalovom ochorení čriev // Inflamm. Bowel Dis. 2008 Vol. 14. S. 1012–1018.
95. Gareau M. G., Sherman P. M., Walker W. A. Probiotiká a črevná mikrobiota v zdraví a chorobách čriev // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010 Vol. 7. S. 503-514.
96. Miller C., Bohnhoff M. Zmeny v črevnej mikroflóre myši spojené so zvýšenou citlivosťou na infekciu Salmonella po liečbe streptomycínom // J. Infect. Dis. 1963 Vol. 113. S. 59–66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. a kol. Probiotická zmes VSL # 3 chráni epiteliálnu bariéru tým, že udržuje expresiu tesného spojovacieho proteínu a zabraňuje apoptóze v myšom modeli kolitídy // Am. J Physiol. gastrotest. Pečeň Physiol. 2009 Vol. 296. S. 1140–1149.
98. Johnston B. C., Ma S. S., Goldenberg J. Z. a kol. Probiotiká na prevenciu hnačky súvisiacej s Clostridium difficile: systematický prehľad a metaanalýza // Ann. Stážista. Med. 2012. Zv. 157. S. 878–888.
99. Borchers A. T., Selmi C., Meyers F. J. a kol. Probiotiká a imunita // J. Gastroenterol. 2009 Vol. 44. R. 26–46.
100. Wolvers D., Antoine J.M., Myllyluoma E. a kol. Návod na podloženie dôkazov o priaznivých účinkoch probiotík: prevencia a zvládanie infekcií probiotikami // J. Nutr. 2010 Vol. 140. S. 698–712.
101 Panigrahi P., Parida S., Nanda N. C. a kol. Randomizovaná synbiotická štúdia na prevenciu sepsy u dojčiat vo vidieckej Indii // Príroda. 2017 Vol. 548. S. 407–412.
102. McFarland L. V. Použitie probiotík na nápravu dysbiózy normálnej mikrobioty po chorobe alebo rušivých udalostiach: systematický prehľad // BMJ Open. 2014. Zv. 4. e005047.
103. Hempel S., Newberry S.J., Maher A.R. a kol. Probiotiká na prevenciu a liečbu hnačky spojenej s antibiotikami: systematický prehľad a metaanalýza // JAMA. 2012. Zv. 307. S. 1959–1969.
104. Callewaert L., Michiels C. W. Lysozymes v živočíšnej ríši // J. Biosci. 2010 Vol. 35 ods. S. 127–160.
105. Hasegawa M., Yang K., Hashimoto M. a kol. Diferenciálne uvoľňovanie a distribúcia imunostimulačných molekúl Nod1 a Nod2 medzi bakteriálnymi druhmi a prostrediami // J. Biol. Chem. 2006 Vol. 281. S. 29054–29063.
106. Clarke T. B., Davis K. M., Lysenko E. S. a kol. Rozpoznanie peptidoglykánu z mikrobioty pomocou Nod1 zvyšuje systémovú vrodenú imunitu // Nature Med. 2010 Vol. 16. R. 228-231.
107. Davis K. M., Nakamura S., Weiser J. N. Nod2 snímanie peptidoglykánu štiepeného lyzozýmom podporuje nábor makrofágov a odstraňovanie kolonizácie S. pneumoniae u myší // J. Clin. investovať. 2011 Vol. 121(9). S. 3666–3676.
108. Nigro G., Fazio L. L., Martino M. C. a kol. Vylučovanie muramylpeptidu moduluje bunkové snímanie Shigella flexneri // Cell Microbiol. 2008 Vol. 10(3). S. 682–695.
109. Petnicki-Ocwieja T., Hrncir T., Liu Y. J. et al. Nod2 je potrebný na reguláciu komenzálnej mikrobioty v čreve // Proc. Natl. Akad. sci. USA. 2009 Vol. 106. S. 15813–15818.
110. Kobayashi K.S., Chamaillard M., Ogura Y. a kol. Regulácia vrodenej a adaptívnej imunity v črevnom trakte závislá od Nod2 // Veda. 2005 Vol. 307. S. 731–734.
111. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. a kol. Rozpoznanie komenzálnej mikroflóry receptormi podobnými toll je potrebné pre intestinálnu homeostázu // Bunka. 2004 Vol. 118. S. 229–241.
112. Ichinohe T., Pang I. K., Kumamoto Y. a kol. Microbiota reguluje imunitnú obranu proti infekcii vírusom chrípky A dýchacích ciest // Proc. Natl. Akad. sci. USA. 2011 Vol. 108. S. 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G. C. a kol. Význam a regulácia hlienovej bariéry hrubého čreva v myšom modeli kolitídy // Am. J Physiol. gastrotest. Pečeň Physiol. 2010 Vol. 300. R. 327–333.
114. Watanabe T., Asano N., Murray P. J. a kol. Muramyl dipeptid aktivácia oligomerizačnej domény 2 viažucej nukleotidy chráni myši pred experimentálnou kolitídou // J. Clin. investovať. 2008 Vol. 118. S. 545–559.
115. Hall J. A., Bouladoux N., Sun C. M. a kol. Komenzálna DNA obmedzuje konverziu regulačných T buniek a je prirodzeným adjuvantom črevných imunitných reakcií // Imunita. 2008 Vol. 29. S. 637–649.
Tento systém je reprezentovaný akumuláciou lymfocytov v slizniciach gastrointestinálneho traktu, priedušiek, močových ciest, vylučovacích kanálikov mliečnych a slinných žliaz. Lymfocyty môžu vytvárať jednoduché alebo skupinové lymfoidné uzliny (mandle, slepé črevo, skupinové lymfatické uzliny alebo Peyerove pláty čreva). Lymfatické uzliny vykonávajú lokálnu imunitnú ochranu týchto orgánov.
Spoločné pre všetky tieto oblasti je umiestnenie lymfocytov v uvoľnenom vláknitom spojivovom tkanive membrán pokrytých epitelom, tvorba protilátok súvisiacich s IgA. Na tvorbe IgA sa podieľajú antigénom stimulované B-lymfocyty a ich potomkovia, plazmatické bunky. Rovnako ako epitelové bunky membrán, ktoré produkujú sekrečnú zložku IgAs. K zostaveniu molekuly imunoglobulínu dochádza v hliene na povrchu epiteliocytov, kde poskytujú lokálnu antibakteriálnu a antivírusovú ochranu. T-lymfocyty umiestnené v uzlinách uskutočňujú reakcie bunkovej imunity a regulujú aktivitu B-lymfocytov.
Jediný (difúzny) imunitný systém slizníc sa v anglickej literatúre označuje skratkou MALT – mucous related lymphatic tissue.
74. Charakteristika endokrinného systému. Vlastnosti štruktúry endokrinných žliaz. epifýza Štruktúra, funkcie.
Endokrinná regulácia je jedným z niekoľkých typov regulačné vplyvy, medzi ktoré patria:
autokrinná regulácia (v rámci jednej bunky alebo buniek rovnakého typu);
parakrinná regulácia (krátky dosah, - do susedných buniek);
endokrinné (sprostredkované hormónmi cirkulujúcimi v krvi);
nervová regulácia.
Spolu s termínom „endokrinná regulácia“ sa často používa termín „neuro-humorálna regulácia“, ktorý zdôrazňuje úzky vzťah medzi nervovým a endokrinným systémom.
Pre nervové a endokrinné bunky je spoločný vývoj humorálnych regulačných faktorov. Endokrinné bunky syntetizujú hormóny a uvoľňujú ich do krvi a neuróny syntetizujú neurotransmitery (väčšina z nich sú neuroamíny): norepinefrín, serotinín a ďalšie, ktoré sa uvoľňujú do synaptických štrbín. Hypotalamus obsahuje sekrečné neuróny, ktoré kombinujú vlastnosti nervových a endokrinných buniek. Majú schopnosť tvoriť neuroamíny aj oligopeptidové hormóny. Produkciu hormónov endokrinnými orgánmi reguluje nervový systém.
Klasifikácia endokrinných štruktúr
I. Centrálne regulačné útvary endokrinného systému:
o hypotalamus (neurosecretory jadra);
o hypofýza (adenohypofýza a neurohypofýza);
II. Periférne endokrinné žľazy:
o štítna žľaza;
o prištítne telieska;
o nadobličky (kôra a dreň).
III. Orgány, ktoré kombinujú endokrinné a neendokrinné funkcie:
o gonády (pohlavné žľazy – semenníky a vaječníky);
o placenta;
o pankrease.
IV. Jednotlivé bunky produkujúce hormóny, apudocyty.
Ako v každom systéme, jeho centrálne a periférne spojenia majú priame a spätné väzby. Hormóny produkované v periférnych endokrinných formáciách môžu mať regulačný účinok na činnosť centrálnych väzieb.
Jedným zo štrukturálnych znakov endokrinných orgánov je množstvo krvných ciev v nich, najmä hemokapilár sínusového typu a lymfokapilár, do ktorých vstupujú vylučované hormóny.
epifýza
Epifýza - horný prívesok mozgu, alebo epifýza (corpus pineale), sa podieľa na regulácii cyklických procesov v tele.
Epifýza sa vyvíja ako výbežok strechy tretej komory diencefala. Epifýza dosahuje maximálny vývoj u detí mladších ako 7 rokov.
Štruktúra epifýzy
Vonku je epifýza obklopená tenkým puzdrom spojivového tkaniva, z ktorého sa do žľazy rozširujú vetviace priečky, ktoré tvoria jej strómu a rozdeľujú jej parenchým na lalôčiky. U dospelých sa v stróme zisťujú husté vrstvené útvary – epifyzárne uzliny, prípadne mozgový piesok.
V parenchýme sú dva typy buniek - sekrečné pinealocyty a podporujúce gliový alebo intersticiálnych buniek. Pinealocyty sa nachádzajú v centrálnej časti lalokov. Sú o niečo väčšie ako podporné neurogliálne bunky. Z tela pinealocytu vychádzajú dlhé výbežky, ktoré sa rozvetvujú ako dendrity, ktoré sú prepletené s výbežkami gliových buniek. Procesy pinealocytov sa posielajú do fenestrovaných kapilár a prichádzajú s nimi do kontaktu. Medzi pinealocytmi sa rozlišujú svetlé a tmavé bunky.
Gliové bunky prevládajú na periférii lalokov. Ich procesy smerujú do interlobulárnych septa spojivového tkaniva, ktoré tvoria akúsi okrajovú hranicu laloku. Tieto bunky plnia hlavne podpornú funkciu.
Hormóny epifýzy:
melatonín- hormón fotoperiodicity, - sa vylučuje hlavne v noci, lebo. jeho uvoľňovanie je brzdené impulzmi prichádzajúcimi zo sietnice. Melatonín je syntetizovaný pinealocytmi zo serotonínu, inhibuje sekréciu gonadoliberínu hypotalamom a gonadotropínmi prednej hypofýzy. Pri porušení funkcie epifýzy v detstve sa pozoruje predčasná puberta.
Inhibičný účinok na sexuálne funkcie určujú okrem melatonínu aj ďalšie hormóny epifýzy – arginín-vazotocín, antigonadotropín.
adrenoglomerulotropín epifýza stimuluje tvorbu aldosterónu v nadobličkách.
Pinealocyty produkujú niekoľko desiatok regulačných peptidov. Z nich sú najdôležitejšie arginín-vazotocín, tyroliberín, luliberín a dokonca aj tyreotropín.
Tvorba oligopeptidových hormónov spolu s neuroamínmi (serotonínom a melatonínom) dokazuje, že pinealocyty epifýzy patria do systému APUD.
U ľudí dosahuje epifýza maximálny vývoj vo veku 5-6 rokov, po ktorom, napriek pokračujúcemu fungovaniu, začína jej vekom podmienená involúcia. Určitý počet pinealocytov podstupuje atrofiu, rastie stróma a zvyšuje sa v nej ukladanie konkrementov - fosfátových a uhličitanových solí vo forme vrstvených guľôčok - tzv. mozgový piesok.
75. Hypofýza. Štruktúra, funkcie. Vzťah medzi hypofýzou a hypotalamom.
Hypofýza
Hypofýza - dolný prívesok mozgu - je tiež centrálnym orgánom endokrinného systému. Reguluje činnosť radu žliaz s vnútornou sekréciou a slúži ako miesto pre uvoľňovanie hormónov hypotalamu (vazopresínu a oxytocínu).
Hypofýza pozostáva z dvoch častí, ktoré sa líšia pôvodom, štruktúrou a funkciou: adenohypofýza a neurohypofýza.
IN adenohypofýza rozlišovať medzi predným lalokom, stredným lalokom a tuberálnou časťou. Adenohypofýza sa vyvíja z hypofýzového vrecka lemujúceho hornú časť úst. Bunky adenohypofýzy produkujúce hormóny sú epitelové a majú ektodermálny pôvod (z epitelu ústnej dutiny).
IN neurohypofýza rozlišovať medzi zadným lalokom, stopkou a lievikom. Neurohypofýza je vytvorená ako výbežok diencefala, t.j. je neuroektodermálneho pôvodu.
Hypofýza je pokrytá kapsulou hustého vláknitého tkaniva. Jeho stróma je reprezentovaná veľmi tenkými vrstvami spojivového tkaniva spojeného so sieťou retikulárnych vlákien, ktoré v adenohypofýze obklopujú vlákna epitelových buniek a malých ciev.
Predný lalok hypofýzy tvoria rozvetvené epiteliálne vlákna – trabekuly, ktoré tvoria pomerne hustú sieť. Priestory medzi trabekulami sú vyplnené voľným vláknitým spojivovým tkanivom a sínusovými kapilárami opletujúcimi trabekuly.
Endokrinocyty, ktoré sa nachádzajú na periférii trabekulov, obsahujú vo svojej cytoplazme sekrečné granuly, ktoré intenzívne vnímajú farbivá. Ide o chromofilné endokrinocyty. Ostatné bunky zaberajúce stred trabekuly majú neostré hranice a ich cytoplazma sa slabo farbí - ide o chromofóbne endokrinocyty.
Chromofilné endokrinocyty sa delia na acidofilné a bazofilné podľa zafarbenia ich sekrečných granúl.
Acidofilné endokrinocyty sú reprezentované dvoma typmi buniek.
Prvý typ acidofilných buniek - somatotropné látky- produkovať somatotropný hormón (GH) alebo rastový hormón; pôsobenie tohto hormónu sprostredkúvajú špeciálne bielkoviny – somatomediny.
Druhý typ acidofilných buniek - laktotropy- produkujú laktotropný hormón (LTH) alebo prolaktín, ktorý stimuluje vývoj mliečnych žliaz a laktáciu.
Bazofilné bunky adenohypofýzy predstavujú tri typy buniek (gonadotropy, tyrotropy a kortikotropy).
Prvý typ bazofilných buniek - gonadotropy- produkujú dva gonadotropné hormóny – folikuly stimulujúci a luteinizačný:
Folikuly stimulujúci hormón (FSH) stimuluje rast ovariálnych folikulov a spermatogenézu;
luteinizačný hormón (LH) podporuje sekréciu ženských a mužských pohlavných hormónov a tvorbu žltého telieska.
Druhý typ bazofilných buniek - tyrotropy- produkujú hormón stimulujúci štítnu žľazu (TSH), ktorý stimuluje činnosť štítnej žľazy.
Tretí typ bazofilných buniek - kortikotropy- produkujú adrenokortikotropný hormón (ACTH), ktorý stimuluje činnosť kôry nadobličiek.
Väčšina buniek adenohypofýzy je chromofóbna. Na rozdiel od opísaných chromofilných buniek chromofóbne bunky slabo vnímajú farbivá a neobsahujú výrazné sekrečné granuly.
Chromofóbny bunky sú heterogénne, medzi ne patria:
chromofilné bunky - po odstránení sekrečných granúl;
slabo diferencované kambiálne prvky;
tzv. folikulárne hviezdicové bunky.
Stredný (stredný) lalok hypofýzy je reprezentovaný úzkym pásom epitelu. Endokrinocyty stredného laloku sú schopné produkovať stimulujúce melanocyty hormón (MSH) a lipotropný hormón (LPG), ktorý zvyšuje metabolizmus lipidov.
RUSSIAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 2008, ročník 2(11), č.1, s. 3-19
BUNOVÉ ZÁKLADY MUKOZÁLNEJ IMUNITY
© 2008 A.A. Yarilin
Inštitút imunológie, FMBA, Moskva, Rusko Prijaté: 04.12.07 Prijaté: 18.12.07
Zvažuje sa štruktúra a všeobecné vzorce fungovania slizničného oddelenia imunitného systému. Uvádzajú sa údaje o rezoch imunitného systému spojeného so sliznicou (MALT), charakteristikách epitelových a lymfoidných buniek a štruktúre lymfoidného tkaniva slizníc. Hlavné fázy vývoja imunitnej odpovede v slizniciach, vrátane transportu antigénu dendritickými bunkami do lymfatických uzlín, realizácia centrálneho spojenia imunitnej odpovede a následná migrácia efektorových buniek na sliznice v dôsledku expresie potrebných adhéznych molekúl a receptorov pre chemokíny produkované v slizniciach. Charakterizovali sa znaky efektorovej fázy slizničnej imunity - prevaha cytotoxickej a Ig2-dependentnej humorálnej imunitnej odpovede s prevažujúcou syntézou IgA protilátok secernovaných do lúmenu traktov. Zvažujú sa znaky sekundárnej odpovede v slizniciach v dôsledku vysokého obsahu pamäťových buniek aktivovaných lokálnymi bunkami prezentujúcimi antigén. Je prezentovaný koncept slizníc ako hlavného miesta "zoznámenia" organizmu s cudzími antigénmi, pri ktorom sa volí medzi vznikom imunitnej odpovede alebo anergie na tieto antigény a fondom pamäťových buniek na antigény vytvára sa prostredie.
Kľúčové slová: slizničná imunita, Peyerove pláty, M-bunky
ÚVOD
Sliznice sú hlavnou oblasťou kontaktu tela s environmentálnymi antigénmi. Na rozdiel od tradičných predstáv sa ukázalo, že cudzorodé látky vstupujú do tela nielen v dôsledku narušenia bariér, ale aj v dôsledku aktívneho transportu, ktorý vykonávajú špecializované bunky slizníc. To dáva nový význam dlhoročnému presvedčeniu, že sliznice nie sú v žiadnom prípade pasívnou bariérou a že by sa mali plne považovať za aktívnu súčasť imunitného systému. Doktrína slizničnej imunity je stále v procese formovania, ale už teraz si „mukozálna imunológia“ vyžaduje revíziu tradičných predstáv o štruktúre a fungovaní imunitného systému, založenú na štúdiu „klasických“ lymfoidných orgánov, ako napr. uzliny a slezinu. Tento proces „zabudovania“ poznatkov o slizničnej imunite do imunológie
v posledných rokoch, o čom svedčia početné recenzie, a to aj v ruštine.
1. ŠTRUKTÚRA A BUNKOVÉ ZLOŽENIE SLIZIKOVÉHO ODDELENIA IMUNITNÉHO SYSTÉMU
Slizničná časť imunitného systému zahŕňa imunologicky významné štruktúry, medzi ktoré patrí epitelová vrstva slizníc a subepiteliálny priestor - vlastná platnička (lamina propria), obsahujúca voľné lymfocyty a štruktúrované lymfoidné tkanivo viacerých odrôd, ako aj lymfatické uzliny odvodnenie týchto segmentov tkaniva. Uvedené štruktúry tvoria morfofunkčnú jednotku slizničnej časti imunitného systému (obr. 1). Komplex takýchto úsekov bariérových tkanív, nutne obsahujúci štruktúrované lymfoidné formácie, spája koncept "mucosa-associated lymphoid tissue" - MALT (MALT - from mucosa-associated lymphoid tissue). MALT má zastúpenie v čreve (GALT – gut-associated lymphoid tissue), nosohltane (NALT – nasopharynx-associated lymphoid tissue
intenzívne a úspešne realizované v
Adresa: 115478 Moskva, Kashirskoe shosse, 24, budova 2, Inštitút imunológie. E-mail: ayarilin [e-mail chránený]
Epitel
Regionálne lymfatické uzliny
Ryža. 1. Štruktúra lokálneho segmentu slizničného imunitného systému
tkaniva), priedušiek (BALT – lymfoidné tkanivo spojené s prieduškami), ako aj v spojovke, Eustachových a vajíčkovodoch, vývodoch exokrinných žliaz – slinných, slzných a pod. , ale chýba v urogenitálnom trakte. Pracoviská MALT roztrúsené v slizniciach sú vzájomne prepojené vďaka spoločnému pôvodu imunocytov a recirkulácii lymfoidných buniek, čo umožňuje hovoriť o jedinom systéme slizničnej imunity (CMIS - Common mukozálny imunitný systém). Okrem slizničných sa v bariérových tkanivách rozlišuje niekoľko ďalších kompartmentov - intravaskulárne, intersticiálne, intraluminálne, ktoré v tomto prehľade nebudeme uvažovať.
1.1. Lymfoidné štruktúry slizníc
Známych je niekoľko typov lymfoidných štruktúr slizníc - Peyerove pláty a ich analógy v hrubom čreve, mandle, izolované folikuly, kryptonáplasti (criptopatches), slepé črevo. Základom štruktúry všetkých týchto útvarov je lymfoidný folikul, obklopený T-zónou, vyvinutou vo väčšej alebo menšej miere. Zo strany lúmenu sú tieto štruktúry lemované folikulárnym epitelom. Rozdiel medzi folikulárnym epitelom a okolitým stĺpcovým epitelom je absencia kefkového lemu a pohárikovitých buniek, ktoré produkujú hlien. Epitelové bunky slizníc aj v kľudovom stave vylučujú baktericídne peptidy (defenzíny, katelicitíny) a cytokíny (napríklad transformujúci rastový faktor b – TGFP). Okrem toho sú bývalými
stlačte TL receptory (TLR2, TLR3, TLR4), ktoré rozpoznávajú molekulárne štruktúry (vzorce) asociované s patogénmi – PAMP. Na ich povrchu sa nachádzajú receptory pre množstvo zápalových cytokínov (IL-1, TNFa, interferóny), MHC molekuly, adhézne molekuly (CD58, CD44, ICAM-1). To poskytuje možnosť zapojenia epiteliocytov do zápalových a imunitných procesov pod vplyvom patogénov.
Najšpecifickejšou zložkou folikulárneho epitelu sú M-bunky (z anglického microfold). Mikrozáhyby, ktoré dali týmto bunkám meno, nahrádzajú mikroklky. M bunkám chýba hlienová vrstva, ktorá pokrýva iné slizničné epiteliálne bunky. Marker M-buniek je lektínový receptor typu I európskeho slimáka (Ulex europeus) - UEAR1. Tieto bunky pokrývajú významnú časť povrchu lymfoidných štruktúr MALT (asi 10 % povrchu Peyerových plátov). Majú tvar zvonu, ktorého konkávna časť je otočená smerom k lymfoidným folikulom (obr. 2). Kupola (kupola - katedrála) lymfoidných štruktúr priamo susedí s M-bunkami - priestorom, v ktorom sa nachádzajú T- a B-lymfocyty - hlavne pamäťové bunky. O niečo hlbšie sa spolu s týmito bunkami nachádzajú makrofágy a CD1^+ dendritické bunky troch odrôd - CD11p+CD8-, CD11p-CD8+ a CD11P-CD8-. Hlavnou črtou M-buniek je schopnosť aktívne transportovať antigénny materiál vrátane mikrobiálnych teliesok z lúmenu ciest do lymfoidných štruktúr. Mechanizmus transportu je stále nejasný, ale nesúvisí s MHC-dependentným spracovaním antigénu bunkami prezentujúcimi antigén (hoci M bunky exprimujú molekuly MHC II. triedy).
Medzi odrodami lymfoidných útvarov uvedených vyššie sú MALT, Peyerove náplasti najrozvinutejšie, blížiace sa stupňu zložitosti, ako aj štruktúre a bunkovému zloženiu lymfatických uzlín. U myší sú lokalizované v tenkom čreve (u myší - 8-12 plakov). Ich základom je 5 - 7 folikulov obsahujúcich zárodočné centrá, ktoré chýbajú len u sterilných zvierat. T-zóna obklopujúca folikuly zaberá menej miesta; pomer T/V v Peyerových plátoch je 0,2. V T-zónach dominujú CD4+ T-lymfocyty (pomer CD4+/CD8+ je 5). V miestach, kde sa stretávajú folikuly a T-zóny, sú oblasti obsadené bunkami oboch typov. Črevné plaky u myší majú podobnú štruktúru, ale sú menšie ako Peyerove náplasti a sú obsiahnuté v menšom množstve. Naopak, u ľudí sa Peyerove pláty nachádzajú vo väčšom množstve v hrubom čreve ako v tenkom čreve. Oba typy plakov sa u ľudí vyvíjajú v 14. týždni embryonálneho vývoja (u myší postnatálne); ich veľkosť a celularita sa po narodení zväčšujú. Vývoj Peyerových plátov (ale aj lymfatických uzlín) je podmienený migráciou špeciálnych buniek - LTIC (Lymphoid tissue induktor cells), ktoré majú fenotyp CD4 + CD45 + CD8-CD3-, exprimujú membránový lymfotoxín CTa1P2 a receptor pre IL-7. Interakcia LTa1P2 s LTP receptorom stromálnych buniek indukuje ich schopnosť vylučovať chemokíny, ktoré priťahujú T- a B-bunky (CCL19, CCL21, CXCL13), ako aj IL-7, čo zabezpečuje ich prežitie.
Izolované folikuly majú podobnú štruktúru ako folikuly iných orgánov - lymfatické uzliny, slezina a Peyerove pláty. Tenké črevo myši obsahuje 150 - 300 izolovaných folikulov; ich veľkosť je 15-krát menšia ako Peyerove záplaty. Jedna štruktúra tohto typu môže obsahovať 1 - 2 folikuly. T-zóny v nich sú slabo vyvinuté. Rovnako ako vo folikuloch Peyerovej náplasti vždy obsahujú zárodočné centrá (na rozdiel od folikulov lymfatických uzlín, v ktorých sa zárodočné centrá objavujú, keď je uzlina zapojená do imunitnej odpovede). V zložení izolovaných folikulov prevažujú B bunky (70 %), T bunky tvoria 10-13 % (s pomerom CD4+/CD8+ 3). Viac ako 10 % buniek sú lymfoidné prekurzory
kmeňové bunky (c-kit+IL-7R+), asi 10 % - CD11c+ dendritické bunky. Izolované folikuly u novorodencov chýbajú a sú indukované v postnatálnom období za účasti mikroflóry.
Cryptoplaques (criptopatches) - zhluky lymfoidných buniek v lamina propria medzi kryptami, opísané u myší v roku 1996; u ľudí sa nenachádzajú. V tenkom čreve je ich obsah vyšší (asi 1500) ako v hrubom. Každý krypto plak obsahuje až 1000 buniek. Na okraji plaku sú dendritické bunky (20 - 30% z celkového počtu buniek), v strede - lymfocyty. Medzi nimi iba 2 % tvoria zrelé T- a B-bunky. Zvyšné lymfoidné bunky majú fenotyp mladých buniek T-série CD3-TCR-CD44+ c-kit+IL-7R+. Predpokladalo sa, že ide o prekurzory T-lymfocytov, ktoré sa diferencujú
Pre ďalšie čítanie článku si musíte zakúpiť celý text. Články sú zasielané vo formáte NOVITSKY V.V., URAZOVA O.I., CHURINA E.G. - 2013
D. Sh. Altman, E. D. Altman, E. V. Davydova, A. V. Zurochka a S. N. Teplova - 2011
