Protinádorové liečivo cyklofosfamid a účinnosť jeho použitia. Cyklofosfamidový prášok: návod na použitie Dávkovanie a podávanie

Cyklofosfamid je alkylačná zlúčenina. Protirakovinový liek.

Forma a zloženie uvoľnenia

Prášok na roztok na intravenózne a intramuskulárne podanie je kryštalický, od takmer bielej po bielu.

Zloženie 1 injekčnej liekovky: cyklofosfamid - 200 mg.

Indikácie na použitie

• akútna lymfoblastická a chronická lymfocytová leukémia;
• non-Hodgkinove lymfómy;
• lymfogranulomatóza;
• mnohopočetný myelóm;
• rakovina prsníka, rakovina vaječníkov;
• neuroblastóm;
• retinoblastóm;
• plesňová mykóza.

Ako súčasť komplexnej liečby nasledujúcich chorôb:

• rakovina pľúc;
• nádory zárodočných buniek;
• rakovina krčka maternice;
• rakovina močového mechúra;
• sarkóm mäkkých tkanív;
• retikulosarkómu;
• Ewingov sarkóm;
• Wilmsov nádor;
• rakovina prostaty.

Cyklofosfamid sa tiež používa ako imunosupresívum pri progresívnych autoimunitných ochoreniach, ako je reumatoidná artritída, psoriatická artritída, kolagenóza, autoimunitná hemolytická anémia, nefrotický syndróm, ako aj na potlačenie odmietnutia transplantátu.

Kontraindikácie

Absolútne kontraindikácie:

• zvýšená citlivosť na zložky lieku;
• ťažká dysfunkcia kostnej drene;
• cystitída;
• zadržiavanie moču;
• aktívne infekcie;
• tehotenstva a laktácie.

Relatívne kontraindikácie:

• ťažké ochorenia srdca, obličiek, pečene;
• adrenalektómia;
• anamnéza dny;
• nefrurolitiáza;
• útlaku funkcie kostnej drene;
• infiltrácia kostnej drene nádorovými bunkami;
• podstúpili ožarovanie alebo chemoterapiu.

Spôsob aplikácie a dávkovanie

Cyklofosfamid je súčasťou mnohých režimov chemoterapie. Pri výbere dávok, ciest a spôsobov podávania v každom jednotlivom prípade sa treba riadiť údajmi zo špeciálnej literatúry.

Najbežnejšie režimy a dávky pre dospelých a deti sú:

• 50-100 mg / m2 každý deň počas 2-3 týždňov;
• 100-200 mg/m2 2-3 krát týždenne počas 3-4 týždňov;
• 600-750 mg / m2 1 krát za 2 týždne;
• 1500-2000 mg/m2 raz za 3-4 týždne až do celkovej dávky 6000-14000 mg.

Pri užívaní cyklofosfamidu s inými protirakovinovými liekmi môže byť potrebné znížiť dávku cyklofosfamidu aj iných liekov.

Príprava roztoku

Pridajte 0,9 % roztok chloridu sodného do injekčnej liekovky s práškom podľa nasledujúcich odporúčaní:

• pre 100 mg cyklofosfamidu - 5 ml rozpúšťadla;
• pre 200 mg cyklofosfamidu - 10 ml rozpúšťadla;
• pre 500 mg cyklofosfamidu - 25 ml rozpúšťadla;
• pre 1000 mg cyklofosfamidu - 50 ml rozpúšťadla;
• pre 2000 mg cyklofosfamidu - 100 ml rozpúšťadla.

Na prípravu infúzneho roztoku pridajte k obsahu injekčnej liekovky Ringerov roztok, 0,9 % roztok chloridu sodného alebo roztok glukózy do celkového objemu asi 500 ml.

Vedľajšie účinky

• hematopoetický systém: neutropénia, leukopénia, anémia, trombocytopénia (najväčší pokles počtu krvných doštičiek a leukocytov sa zvyčajne pozoruje na 7.-14. deň užívania lieku. Pri leukopénii po ukončení terapie zvyčajne začína zotavovanie 7.-10. deň);
• tráviaci systém: anorexia, nevoľnosť, vracanie, stomatitída, bolesť alebo nepríjemný pocit v brušnej oblasti, hnačka, zápcha. Existujú samostatné správy o vývoji hemoragickej kolitídy, žltačky, porušení funkcie pečene so zvýšením aktivity alkalickej fosfatázy, transamináz a sérového bilirubínu. Endoflebitída pečeňových žíl sa vyvinie u 15–50 % pacientov liečených vysokými dávkami cyklofosfamidu s busulfánom a celkovým ožiarením počas alogénnej transplantácie kostnej drene. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa vyskytuje aj u pacientov s aplastickou anémiou užívajúcich vysoké dávky samotného cyklofosfamidu. Tento syndróm sa vyvíja 1-3 týždne po transplantácii kostnej drene (príznaky: prudké zvýšenie telesnej hmotnosti, hepatomegália, ascites, hyperbilirubinémia). Existuje tiež riziko hepatálnej encefalopatie;
• koža a kožné prívesky: alopécia (po ukončení liečby alebo pri dlhšej liečbe dochádza k opätovnému rastu vlasov, môže sa vyskytnúť rozdiel v štruktúre a farbe vlasov), vyrážka, pigmentácia kože, zmeny nechtov;
• močového systému: hemoragická uretritída / cystitída, renálna tubulárna nekróza (až do smrti), fibróza močového mechúra (vrátane bežnej) s cystitídou a bez nej. V moči sa môžu nachádzať atypické epiteliálne bunky močového mechúra. Pri použití lieku vo vysokých dávkach sa môže vyskytnúť renálna dysfunkcia, hyperurikémia, nefropatia (v dôsledku zvýšenej tvorby kyseliny močovej);
• kardiovaskulárny systém: po zavedení vysokých dávok cyklofosfamidu (120 - 270 mg / kg) počas niekoľkých dní sa zaznamenala kardiotoxicita s epizódami kongestívneho zlyhania srdca spôsobeného hemoragickou myokarditídou, ktoré niekedy viedli k smrti;
• dýchací systém: intersticiálna pľúcna fibróza (zaznamenaná pri dlhodobom používaní lieku vo vysokých dávkach);
• reprodukčný systém: narušená spermatogenéza a oogenéza. U mužov aj u žien sa môže vyvinúť sterilita (vrátane nezvratnej). Amenorea sa často vyvíja u žien a po vysadení lieku sa zvyčajne obnoví pravidelná menštruácia. U dievčat podstupujúcich liečbu cyklofosfamidom v predpubertálnom období bol zaznamenaný normálny vývoj sekundárnych sexuálnych charakteristík a normálna menštruácia, liek neovplyvnil ďalšiu schopnosť otehotnieť. Použitie lieku u mužov môže spôsobiť oligospermiu alebo azoospermiu (bez porušenia sexuálnej túžby), spojenú so zvýšením hladiny gonadotropínov s normálnou sekréciou testosterónu. U chlapcov podstupujúcich liečbu cyklofosfamidom v predpubertálnom období bol zaznamenaný normálny vývoj sekundárnych sexuálnych charakteristík, ale môže byť zaznamenaná oligospermia, azoospermia a zvýšená sekrécia gonadotropínov. Je možná atrofia semenníkov rôzneho stupňa. Azoospermia je v niektorých prípadoch reverzibilná, ale obnovenie narušenej funkcie môže trvať niekoľko rokov.

Pri použití cyklofosfamidu sú možné alergické reakcie, ako je žihľavka, kožná vyrážka, svrbenie, anafylaktické reakcie. Existuje riziko krížovej citlivosti s inými alkylačnými zlúčeninami.

U pacientov s ťažkou imunosupresiou sa môžu vyvinúť závažné infekcie.

Možné sú aj tieto nežiaduce účinky: syndróm podobný syndrómu neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (ADH), sčervenanie tváre alebo sčervenanie pokožky tváre, zvýšené potenie, bolesti hlavy, rozvoj sekundárnych zhubných nádorov.

Vzhľadom na to, že grapefruit obsahuje zlúčeninu, ktorá môže narušiť aktiváciu cyklofosfamidu, neodporúča sa ho užívať, rovnako ako jeho šťavu počas obdobia liečby.

špeciálne pokyny

Počas obdobia užívania lieku sa má pravidelne vykonávať krvný test (je potrebné sledovať najmä obsah neutrofilov a krvných doštičiek), aby sa posúdil stupeň myelosupresie. Je tiež potrebné pravidelne analyzovať moč na prítomnosť červených krviniek, ktorých prítomnosť môže naznačovať rozvoj hemoragickej cystitídy.

Liečba liekom sa má prerušiť:

• s výskytom príznakov cystitídy s mikro- alebo makrohematúriou;
• s poklesom počtu leukocytov< 2500/мкл и/или тромбоцитов < 100 000/мкл;
• keď dôjde k infekcii, ak zníženie dávky lieku nestačí.

Počas liečby cyklofosfamidom je potrebné používať spoľahlivé metódy antikoncepcie, ako aj zdržať sa pitia alkoholu.

Anestéziológ by mal byť informovaný, ak je pacientovi predpísaný cyklofosfamid v celkovej anestézii do 10 dní po operácii.

lieková interakcia

Nasledujúce lieky ovplyvňujú cyklofosfamid:

• induktory mikrozomálnej oxidácie: znižujú polčas cyklofosfamidu a zvyšujú jeho aktivitu;
• alopurinol: zvyšuje toxický účinok na kostnú dreň;
• kolchicín, probenecid, alopurinol, sulfinpyrazon: môže byť zvýšené riziko nefropatie spôsobenej zvýšenou tvorbou kyseliny močovej (možno bude potrebné upraviť tieto lieky);
• imunosupresíva (azatioprín, chlorambucil, glukokortikosteroidy, cyklosporín, merkaptopurín atď.): zvyšujú riziko vzniku sekundárnych nádorov a infekcií;
• lovastatín (na transplantáciu srdca): možné zvýšené riziko akútneho zlyhania obličiek a akútnej nekrózy kostrového svalstva;
• myelosupresívne lieky, rádioterapia: riziko aditívneho útlmu kostnej drene;
• Vysoká dávka cytarabínu pri príprave na transplantáciu kostnej drene: zvýšené riziko fatálnej kardiomyopatie.

Cyklofosfamid ovplyvňuje nasledujúce lieky:

• suxametónium: zosilňuje svoj účinok vďaka výraznému a dlhodobému potlačeniu aktivity cholínesterázy;
• kokaín: znižuje a spomaľuje jeho metabolizmus, zvyšuje a predlžuje jeho účinok, ako aj zvyšuje riziko toxických účinkov;
• antikoagulanciá: je schopný zvýšiť ich aktivitu v dôsledku zníženia syntézy faktorov zrážania krvi v pečeni a narušenia tvorby krvných doštičiek. Bola však zaznamenaná aj schopnosť znižovať antikoagulačnú aktivitu neznámym mechanizmom;
• doxorubicín, daunorubicín: zvyšuje ich kardiotoxický účinok.

Analógy

Analógom cyklofosfamidu je endoxán.

Podmienky skladovania

Skladujte v suchu, mimo svetla, pri teplote neprevyšujúcej 10 °C. Uchovávajte mimo dosahu detí.

Čas použiteľnosti - 3 roky.

Podmienky výdaja z lekární

Vydané na lekársky predpis.

Našli ste chybu v texte? Vyberte ho a stlačte Ctrl + Enter.

• Návod na použitie Cyklofosfamid
• Zloženie cyklofosfamidu
• Indikácie pre cyklofosfamid
• Podmienky skladovania lieku Cyklofosfamid
• Čas použiteľnosti lieku Cyklofosfamid

ATC kód: Antineoplastiká a imunomodulačné lieky (L) > Antineoplastiká (L01) > Alkylačné lieky (L01A) > Analógy horčičného dusíka (L01AA) > Cyklofosfamid (L01AA01)

Forma uvoľňovania, zloženie a balenie

prášok na prípravu. roztok pre d / v / v úvode 200 mg: liekovka. 1 alebo 40 ks.
Reg. č: 18.08.608 zo dňa 08.08.2018 - Platnosť reg. bije nie je obmedzený

Prášok na roztok na intravenózne podanie biela alebo takmer biela, kryštalická.

200 mg - fľaše (1) - balenia.
200 mg - fľaše (40) - skupinové boxy.

Popis lieku CYKLOFOSFÁN vznikla v roku 2013 na základe pokynov zverejnených na oficiálnej stránke Ministerstva zdravotníctva Bieloruskej republiky. Dátum aktualizácie: 16.07.2014

farmakologický účinok

Protinádorová látka s alkylačným účinkom, podobná chemickej štruktúre ako dusíkaté analógy horčičného plynu. Má cytostatický a imunosupresívny účinok. Ide o neaktívnu transportnú formu, ktorá sa pôsobením fosfatáz rozkladá za vzniku aktívnej zložky priamo v nádorových bunkách, „útočí“ na nukleofilné centrá molekúl bielkovín, narúša syntézu DNA a RNA a blokuje mitotické delenie.

Farmakokinetika

Po zavedení metabolitov C max do krvnej plazmy po 2-3 hodinách sa koncentrácia cyklofosfamidu v krvi počas prvých 24 hodín rýchlo zníži (v krvnej plazme sa cyklofosfamid stanoví do 72 hodín). Biologická dostupnosť - 90%. V d - 0,6 l / kg. Komunikácia cyklofosfamidu s plazmatickými proteínmi je nevýznamná (12-14 %), avšak niektoré aktívne metabolity sa viažu viac ako 60 %. Metabolizuje sa v pečeni za účasti izoenzýmu CYP2C19. T 1/2 je až 7 hodín u dospelých a 4 hodiny u detí. Cyklofosfamid sa vylučuje z tela obličkami, hlavne vo forme metabolitov, ale 5 až 25 % podanej dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme. V moči a plazme bolo identifikovaných niekoľko cytotoxických a necytotoxických metabolitov. Malá časť cyklofosfamidu sa vylučuje aj žlčou. Liečivo je možné odstrániť dialýzou.

Indikácie na použitie

• leukémie: akútne alebo chronické lymfoblastické/lymfocytové a myeloidné/myelogénne leukémie;
• malígne lymfómy, Hodgkinova choroba (lymfogranulomatóza), non-Hodgkinove lymfómy, plazmocytóm;
• veľké zhubné nádory s metastázami alebo bez nich: rakovina vaječníkov, rakovina semenníkov, rakovina prsníka, malobunkový karcinóm pľúc, neuroblastóm, Ewingov sarkóm, rabdomyosarkóm u detí, osteosarkómy;
• progresívne „autoimunitné ochorenia“: reumatoidná artritída, psoriatická artropatia, systémový lupus erythematosus, sklerodermia, systémová vaskulitída (napr. s nefrotickým syndrómom), určité typy glomerulonefritídy (napr. s nefrotickým syndrómom), myasthenia gravis, autoimunitná hemolytická anémia, akumulácia z chladu , granulomatóza Wegener.

Cyklofosfamid sa tiež používa ako imunosupresívum pri transplantácii orgánov a na úpravu pred transplantáciou kostnej drene pri ťažkej aplastickej anémii, akútnej myeloidnej a akútnej lymfoblastickej leukémii a chronickej myeloidnej leukémii.

Dávkovací režim

Použitie je možné len pod dohľadom lekára so skúsenosťami s chemoterapiou.

Cyklofosfamid sa podáva intravenózne ako bolus alebo ako infúzia, intramuskulárne. Cyklofosfamid je súčasťou mnohých režimov chemoterapie, a preto sa pri výbere konkrétneho spôsobu podávania, režimu a dávok v každom jednotlivom prípade treba riadiť údajmi zo špeciálnej literatúry.

Dávka sa má zvoliť individuálne pre každého pacienta. Pre monoterapiu cyklofosfamidom možno použiť nasledujúce odporúčania pre dávkovanie. Pri spoločnom vymenovaní iných cytostatík podobnej toxicity môže byť potrebné znížiť dávku alebo predĺžiť prestávky v liečbe liekom.

• Na nepretržitú liečbu dospelých a detí - od 3 do 6 mg / kg telesnej hmotnosti denne (zodpovedá 120 až 240 mg / m 2 plochy povrchu tela);
• Na intermitentnú liečbu dospelých a detí - od 10 do 15 mg / kg telesnej hmotnosti (zodpovedá 400 až 600 mg / m 2 plochy povrchu tela), v intervaloch 2 až 5 dní;
• Na intermitentnú liečbu dospelých a detí vysokou dávkou 20 až 40 mg/kg telesnej hmotnosti (čo zodpovedá 800 až 1 600 mg/m 2 plochy povrchu tela) alebo ešte vyššou dávkou (napríklad pri kondicionovaní pred kostnou dreňou transplantácia), s intervalmi od 21 do 28 dní.

Príprava roztoku

Bezprostredne pred použitím sa k obsahu 200 mg injekčnej liekovky pridá 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Látka sa po pridaní rozpúšťadla ľahko rozpúšťa za intenzívneho trepania. Ak sa látka okamžite a úplne nerozpustí, odporúča sa nechať injekčnú liekovku niekoľko minút odstáť. Roztok je vhodný na vnútrožilové použitie a je lepšie ho podávať ako vnútrožilovú infúziu. Na krátkodobé podávanie sa roztok cyklofosfamidu pridá k Ringerovmu roztoku, 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo 5 % roztoku dextrózy na celkový objem približne 500 ml. Trvanie infúzie - od 30 minút do 2 hodín, v závislosti od objemu.

Liečebné cykly pre prerušovanú liečbu sa môžu opakovať každé 3-4 týždne. Trvanie liečby a intervaly medzi cyklami závisia od indikácií, kombinácie použitých chemoterapeutických liekov, celkového zdravotného stavu pacienta, laboratórnych parametrov a obnovenia počtu krviniek.

• Leukocyty > 4000 µl a krvné doštičky > 100 000 µl - 100 % plánovanej dávky
• Leukocyty 4000-2500 ul a krvné doštičky 100000-50000 ul - 50 % dávky
• Leukocyty<2500 мкл, а тромбоцитов <50000 мкл - подбор дозы до нормализации показателей или принятия отдельного решения.

Použitie v kombinácii s inými látkami, ktoré inhibujú hematopoézu, si vyžaduje úpravu dávky. Na reguláciu dávky cytostatík podľa kvantitatívneho zloženia krviniek na začiatku cyklu a úpravu dávky na nízku hladinu cytostatických látok by ste mali použiť príslušné tabuľky.

Závažné zlyhanie pečene si vyžaduje zníženie dávky. Všeobecné odporúčanie je znížiť dávku o 25 %, keď sú hladiny bilirubínu v sére medzi 3,1 a 5 mg/100 ml.

Deti a tínedžeri

Dávkovanie - podľa prijatého plánu liečby; odporúčania pre výber dávky a použitie lieku u detí a dospievajúcich sú rovnaké ako u dospelých pacientov.

Starší a fyzicky oslabení pacienti

Vzhľadom na zvýšenú frekvenciu prípadov zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca, ako aj na prítomnosť sprievodných ochorení a použitie inej liekovej terapie, je potrebné pri výbere dávky pre túto skupinu pacientov postupovať opatrne.

Vedľajšie účinky

U pacientov užívajúcich cyklofosfamid sa v závislosti od dávky môžu vyskytnúť nasledujúce nežiaduce reakcie, vo väčšine prípadov sú reverzibilné.

Infekcie a nákazy:

• zvyčajne závažná supresia kostnej drene môže viesť k agranulocytovej horúčke a sekundárnym infekciám, ako je pneumónia, ktorá môže prejsť do sepsy (život ohrozujúce infekcie), ktorá môže byť v niektorých prípadoch smrteľná.

Z imunitného systému: zriedkavo sa môžu vyskytnúť reakcie z precitlivenosti sprevádzané vyrážkami, zimnicou, horúčkou, tachykardiou, bronchospazmom, dýchavičnosťou, edémom, prietokom krvi a poklesom krvného tlaku. V zriedkavých prípadoch môžu anafylaktoidné reakcie prejsť do anafylaktického šoku.

Z krvi a lymfatického systému: v závislosti od dávkovania sa môžu vyskytnúť rôzne formy útlmu kostnej drene, ako je leukopénia, neutropénia, trombocytopénia so zvýšeným rizikom krvácania a anémia. Treba mať na pamäti, že závažný útlm kostnej drene môže viesť k agranulocytovej horúčke a rozvoju sekundárnych (niekedy život ohrozujúcich) infekcií. Minimálny počet leukocytov a krvných doštičiek sa zvyčajne pozoruje počas 1. a 2. týždňa liečby. Kostná dreň sa zotavuje pomerne rýchlo a krvný obraz sa normalizuje, zvyčajne 20 dní od začiatku liečby. Anémia sa zvyčajne môže vyvinúť až po niekoľkých cykloch liečby. Najzávažnejšia supresia kostnej drene sa má očakávať u pacientov predtým liečených chemoterapiou a/alebo rádioterapiou, ako aj u pacientov s renálnou insuficienciou.

Súčasná liečba inými látkami, ktoré inhibujú hematopoézu, si vyžaduje úpravu dávky. Na krvný obraz na začiatku liečebného cyklu a na úpravu dávkovania pri nízkych hladinách cytostatík sa majú použiť vhodné tabuľky úpravy dávkovania pre cytotoxicitu lieku.

Z nervového systému: v zriedkavých prípadoch boli hlásené neurotoxické reakcie ako parestézia, periférna neuropatia, polyneuropatia, ako aj neuropatická bolesť, poruchy chuti a kŕče.

Z tráviaceho traktu: nežiaduce reakcie ako nauzea a vracanie sú veľmi časté a závisia od dávky. Stredné a ťažké formy ich prejavov sa pozorujú u približne 50% pacientov. Menej časté sú nechutenstvo, hnačka, zápcha a zápaly slizníc od stomatitídy až po ulceráciu. V niektorých prípadoch bola zaznamenaná hemoragická kolitída, akútna pankreatitída. V niektorých prípadoch bolo hlásené gastrointestinálne krvácanie. V prípade nevoľnosti a vracania sa niekedy môže vyvinúť dehydratácia. Boli hlásené ojedinelé prípady bolesti brucha v dôsledku gastrointestinálnych porúch.

Z tráviaceho systému: zriedkavo hlásené poruchy funkcie pečene (zvýšené hladiny sérových transamináz, gama-glutamyltranspeptidázy transpeptidázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu).

Obliterujúca pečeňová venózna endoflebitída bola hlásená u približne 15-50 % pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky cyklofosfamidu v kombinácii s busulfánom alebo ožarovaním celého tela pri alogénnej transplantácii kostnej drene. Naopak, táto komplikácia bola zaznamenaná u pacientov s aplastickou anémiou, ktorí dostávali len vysoké dávky cyklofosfamidu. Syndróm sa zvyčajne rozvinie 1-3 týždne po transplantácii a prejavuje sa dramatickým prírastkom hmotnosti, hepatomegáliou, ascitom a hyperbilirubinémiou a portálnou hypertenziou. Veľmi zriedkavo sa môže vyvinúť hepatálna encefalopatia. Známe rizikové faktory, ktoré prispievajú k rozvoju obliterujúcej endoflebitídy pečeňových žíl u pacienta, sú prítomnosť poškodenej funkcie pečene, liečba hepatotoxickými liekmi v kombinácii s vysokodávkovanou chemoterapiou, a najmä ak je alkylačná zlúčenina busulfán súčasťou ko - indukovaná terapia.

Zo strany obličiek a močového systému: po vylúčení do moču spôsobujú metabolity cyklofosfamidu zmeny v močovom systéme, najmä v močovom mechúre. Hemoragická cystitída, mikrohematúria a makrohematúria sú najčastejšie komplikácie pri liečbe cyklofosfamidom závislé od dávky a vyžadujú si prerušenie liečby. Cystitída sa vyvíja veľmi často, najskôr sú sterilné, ale môže dôjsť k sekundárnej infekcii. Vyskytli sa aj opuchy stien močového mechúra, krvácanie z bunkovej vrstvy, intersticiálny zápal s fibrózou, niekedy aj skleróza močového mechúra. Renálna dysfunkcia (najmä v prípadoch zhoršenej funkcie obličiek v anamnéze) je zriedkavou nežiaducou reakciou pri použití vo vysokých dávkach. Liečba uromitexánom alebo pitie veľkého množstva tekutín môže znížiť frekvenciu a závažnosť urotoxických nežiaducich reakcií. V niektorých prípadoch bola hlásená smrteľná hemoragická cystitída. Môže sa vyskytnúť akútne alebo chronické zlyhanie obličiek, toxická nefropatia, najmä u pacientov s anamnézou zníženej funkcie obličiek.

Z reprodukčného systému: prostredníctvom ankyllingového účinku môže cyklofosfamid zriedkavo spôsobiť poškodenie spermatogenézy (niekedy ireverzibilné) a viesť k azoospermii a/alebo pretrvávajúcej oligospermii. Zriedkavo boli hlásené poruchy ovulácie. V niektorých prípadoch bola hlásená amenorea a zníženie hladiny ženských pohlavných hormónov.

Zo strany kardiovaskulárneho systému: kardiotoxicita od drobných zmien krvného tlaku, zmien EKG, arytmií až po sekundárnu kardiomyopatiu so zníženou funkciou ľavej komory a srdcové zlyhanie, ktoré môže v niektorých prípadoch spôsobiť smrť. Klinické príznaky kardiotoxicity sa môžu prejaviť napríklad bolesťou na hrudníku a záchvatmi angíny pectoris. Príležitostne boli hlásené ventrikulárne supraventrikulárne arytmie. Veľmi zriedkavo sa počas liečby cyklofosfamidom môže vyvinúť fibrilácia predsiení alebo komôr, ako aj zástava srdca. Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené myokarditída, perikarditída a infarkt myokardu. Kardiotoxicita sa zvyšuje najmä po použití lieku vo vysokých dávkach (120-240 mg / kg telesnej hmotnosti) a / alebo pri kombinácii s inými kardiotoxickými liekmi, napríklad antracyklínmi alebo pentostatínom. Zvýšená kardiotoxicita sa môže vyskytnúť aj po predchádzajúcej rádioterapii srdcovej oblasti.

Zo strany dýchacieho systému: bronchospazmus, dýchavičnosť alebo kašeľ, čo vedie k hypoxii. Veľmi zriedkavo sa môže vyvinúť obliterujúca endoflebitída pľúc, niekedy ako komplikácia pľúcnej fibrózy. Veľmi zriedkavo bol hlásený toxický pľúcny edém, pľúcna hypertenzia, pľúcna embólia a pleurálny výpotok. V niektorých prípadoch sa môže vyvinúť pneumonitída a intersticiálna pneumónia, ktoré prechádzajú do chronickej intersticiálnej pľúcnej fibrózy, bol tiež hlásený syndróm respiračnej tiesne a fatálne respiračné zlyhanie.

Benígne a malígne novotvary (vrátane cýst a polypov): ako vždy pri cytostatickej liečbe je použitie Cyklofosfamidu sprevádzané rizikom vzniku sekundárnych nádorov a ich prekurzorov ako neskorých komplikácií. Zvyšuje sa riziko vzniku rakoviny močových ciest, ako aj myelodysplastických zmien, ktoré môžu čiastočne prejsť až do akútnej leukémie. Štúdie na zvieratách ukázali, že hrozba rakoviny močového mechúra môže byť významne znížená vhodným podávaním uromitexánu. V zriedkavých prípadoch bol hlásený syndróm dezintegrácie nádoru v dôsledku rýchlej odpovede veľkých nádorov reagujúcich na chemoterapiu.

Z kože a jej derivátov / alergické reakcie: alopecia areata, ktorá je bežnou nežiaducou reakciou (môže prejsť do úplnej plešatosti), je zvyčajne reverzibilná. Boli hlásené zmeny pigmentácie kože dlaní, nechtov a prstov, ako aj chodidiel;

dermatitída, vyjadrená zápalom kože a slizníc. Syndróm erytrodyzestézie (pocit mravčenia v dlaniach a chodidlách, až silná bolesť). Veľmi zriedkavo bolo po rádioterapii a následnej liečbe cyklofosfamidom hlásené celkové podráždenie a erytém v ožarovanej oblasti (radiačná dermatitída). V ojedinelých prípadoch - Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, horúčka, šok.

Z muskuloskeletálneho systému a spojivového tkaniva: svalová slabosť, rabdomyolýza.

Z endokrinného systému a metabolizmu: veľmi zriedkavo - SNSAH (syndróm neprimeranej sekrécie ADH), Schwartz-Bartterov syndróm s hyponatriémiou a retenciou tekutín, ako aj zodpovedajúce symptómy (zmätenosť, kŕče). V ojedinelých prípadoch bola hlásená anorexia, zriedkavo dehydratácia a veľmi zriedkavo retencia tekutín a hyponatriémia.

Zo strany orgánov zraku: zhoršenie zraku. Veľmi zriedkavo boli v dôsledku reakcií z precitlivenosti hlásené príznaky ako konjunktivitída a opuch očných viečok.

Cievne poruchy: základné ochorenie môže spôsobiť určité veľmi zriedkavé komplikácie, ako je tromboembolizmus a periférna ischémia, DIC alebo hemolyticko-uremický syndróm, výskyt týchto komplikácií sa môže zvýšiť pri chemoterapii cyklofosfamidom.

Celkové poruchy: horúčka počas liečby cyklofosfamidom je veľmi častou nežiaducou reakciou pri stavoch precitlivenosti a neutropénie (spojenej s infekciou). Astenické stavy, malátnosť sú častými komplikáciami u pacientov s rakovinou. Veľmi zriedkavo sa v dôsledku extravazácie môžu vyskytnúť reakcie v mieste vpichu vo forme erytému, zápalu alebo flebitídy.

Kontraindikácie na použitie

• známa precitlivenosť na cyklofosfamid;
• závažná dysfunkcia kostnej drene (najmä u pacientov, ktorí boli predtým liečení cytotoxickými liekmi a/alebo rádioterapiou);
• zápal močového mechúra (cystitída);
• zadržiavanie moču;
• aktívne infekcie.

Použitie počas tehotenstva a laktácie

Cyklofosfamid je počas tehotenstva kontraindikovaný. Pri životne dôležitých indikáciách na použitie cyklofosfamidu v prvých 3 mesiacoch tehotenstva je potrebné vyriešiť otázku ukončenia tehotenstva. V budúcnosti, ak sa liečba nedá odložiť a pacientka si želá pokračovať v rodení plodu, chemoterapiu možno podať až po informovaní pacientky o možnom riziku teratogénnych účinkov.

Keďže cyklofosfamid prechádza do materského mlieka, dojčenie sa má počas liečby týmto liekom prerušiť.

Použitie u starších pacientov

Starší pacienti: vzhľadom na zvýšenú frekvenciu prípadov zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca, ako aj na prítomnosť sprievodných ochorení a použitie inej liekovej terapie, výber dávky pre túto skupinu pacientov sa má robiť opatrne.

špeciálne pokyny

Počas obdobia liečby je potrebné starostlivo sledovať stav pacienta kvôli možnosti toxických účinkov pri ktoromkoľvek z nasledujúcich stavov: leukopénia, trombocytopénia, infiltrácia kostnej drene nádorovými bunkami, predchádzajúce ožarovanie alebo chemoterapia, zlyhanie obličiek/pečene.

Počas hlavného liečebného cyklu je potrebné sledovať celkový krvný obraz (najmä počet neutrofilov a krvných doštičiek) 2-krát týždenne na posúdenie stupňa myelosupresie), pri udržiavacej liečbe 1-krát týždenne, ako aj moč test na prítomnosť erytrocytúrie, ktorá môže predchádzať rozvoju hemoragickej cystitídy. Ak sa objavia príznaky cystitídy s mikro- alebo makrohematúriou, ako aj zníženie počtu leukocytov na 2500 / μl a / alebo krvných doštičiek na 100 tisíc / μl, liečba liekom sa má prerušiť.

V prípade infekcií treba liečbu prerušiť alebo znížiť dávku lieku.

Ženy a muži majú počas liečby používať spoľahlivé metódy antikoncepcie.

Počas obdobia liečby je potrebné zdržať sa užívania etanolu, ako aj konzumácie grapefruitu (vrátane šťavy).

Pri predpisovaní cyklofosfamidu počas prvých 10 dní po operácii v celkovej anestézii je potrebné informovať anesteziológa. Po adrenalektómii je potrebné upraviť dávky glukokortikosteroidov (ako substitučná liečba) a cyklofosfamidu. Môže zvýšiť antikoagulačnú aktivitu v dôsledku zníženej syntézy koagulačných faktorov v pečeni a narušenej tvorby krvných doštičiek, ako aj v dôsledku neznámeho mechanizmu.

Na prevenciu hemoragickej cystitídy sa odporúča predpísať primerané množstvo tekutín a uroprotektorov (mesna). Hematúria zvyčajne ustúpi v priebehu niekoľkých dní po ukončení liečby cyklofosfamidom. Pri ťažkých formách hemoragickej cystitídy je potrebné cyklofosfamid zrušiť.

Podľa EKG a ECHO-KG pacienti, ktorí podstúpili epizódy kardiotoxických účinkov vysokých dávok cyklofosfamidu, nevykazovali žiadne reziduálne účinky na stav myokardu.

U dievčat sa v dôsledku liečby cyklofosfamidom v predpubertálnom období sekundárne sexuálne charakteristiky vyvinuli normálne a menštruácia bola normálna; následne boli.schopné počatia. Sexuálna túžba a potencia u mužov nie sú narušené. U chlapcov sa počas liečby liekom v predpubertálnom období sekundárne sexuálne charakteristiky vyvinuli normálne, možno však zaznamenať oligo- alebo azoospermiu a zvýšenú sekréciu gonadotropínov.

Po predchádzajúcej liečbe liekom sa môžu vyskytnúť sekundárne zhubné nádory, najčastejšie nádory močového mechúra (zvyčajne u pacientov s hemoragickou cystitídou v anamnéze), myelo- alebo lymfoproliferatívne ochorenia. Sekundárne nádory sa u pacientov najčastejšie vyvinuli v dôsledku liečby primárnych myeloproliferatívnych malígnych alebo nezhubných ochorení v rozpore s imunitnými procesmi. V niektorých prípadoch sa sekundárne nádory vyvinú niekoľko rokov po prerušení liečby liekom.

S mimoriadnou opatrnosťou sa cyklofosfamid používa u pacientov s dekompenzovanými ochoreniami srdca, pečene a obličiek; po adrenalektómii, s dnou (v anamnéze), nefrurolitiázou, útlmom kostnej drene, infiltráciou kostnej drene nádorovými bunkami, po predchádzajúcej chemoterapii alebo rádioterapii.

Špeciálne bezpečnostné opatrenia

Pri použití Cyklofosfamidu a príprave roztoku je potrebné dodržiavať bezpečnostné pravidlá pri práci s cytotoxickými látkami.

Funkcie aplikácie

Používajte len podľa pokynov a pod lekárskym dohľadom.

Pred začatím liečby je potrebné odstrániť možné prekážky odvádzania moču z močových ciest, nerovnováhu elektrolytov, sanovať možné infekcie (cystitída).

Z krvného a lymfatického systému. Je potrebné očakávať závažnú supresiu kostnej drene, najmä u pacientov predtým liečených chemoterapiou a/alebo rádioterapiou, ako aj u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Preto je u všetkých pacientov počas liečby indikované neustále hematologické sledovanie s pravidelným počítaním krviniek. Počet leukocytov a krvných doštičiek a stanovenie obsahu hemoglobínu sa má vykonať pred každým podaním lieku, ako aj v určitých intervaloch. Počas liečby je potrebné systematicky monitorovať počet leukocytov:

• pri počiatočnej liečbe - s intervalom 5-7 dní, ak sa ich počet zníži na<3000 в мм 3 , то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ крови раз в две недели. Без крайней необходимости Циклофосфан нельзя назначать пациентам при количестве лейкоцитов менее 2500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл. В случае агранулоцитарной лихорадки и/или лейкопении необходимо профилактически назначать антибиотики и/или противогрибковые препараты. Следует регулярно анализировать мочевой остаток на содержание эритроцитов.

Z imunitného systému. Osobitnú starostlivosť si vyžadujú aj pacienti s oslabeným imunitným systémom, ako sú pacienti s cukrovkou, chronickou renálnou alebo hepatálnou insuficienciou. Cyklofosfamid, podobne ako iné cytostatiká, sa má používať s opatrnosťou pri liečbe oslabených a starších pacientov, ako aj po rádioterapii.

Zo strany obličiek a močového systému. Pred začatím liečby by ste mali venovať pozornosť stavu močového systému.

Vhodná liečba uroprotektorom uromitexanom, ako aj dostatočný príjem tekutín môžu výrazne znížiť frekvenciu a závažnosť účinkov liekov. Dôležité je pravidelné vyprázdňovanie močového mechúra.

Ak sa počas liečby cyklofosfamidom objaví cystitída s mikro- alebo makrohematúriou, liečba liekom sa má prerušiť, kým sa stav nevráti do normálu.

Pacienti s ochorením obličiek pri liečbe cyklofosfamidom vyžadujú starostlivú starostlivosť.

Poruchy srdca. Existujú dôkazy o zvýšenom kardiotoxickom účinku cyklofosfamidu u pacientov po predchádzajúcej srdcovej rádioterapii a/alebo súbežnej liečbe antracyklínmi alebo pentostatínom. Malo by sa pamätať na potrebu pravidelných kontrol zloženia elektrolytov v krvi, osobitnú pozornosť venujte pacientom s anamnézou srdcového ochorenia.

GIT. Na zníženie frekvencie a závažnosti účinkov, ako je nevoľnosť a vracanie, je potrebné predpísať antiemetické lieky na účely profylaxie. Alkohol môže zhoršiť tieto vedľajšie účinky, takže pacientom liečeným cyklofosfamidom treba odporučiť, aby nepili alkohol.

Na zníženie výskytu stomatitídy je potrebné venovať pozornosť ústnej hygiene.

Z tráviaceho systému. Použitie lieku na liečbu pacientov s poruchou funkcie pečene by malo byť len po starostlivom zvážení v každom jednotlivom prípade. Takíto pacienti potrebujú starostlivú starostlivosť. Zneužívanie alkoholu môže zvýšiť riziko dysfunkcie pečene.

Poruchy reprodukčného systému/genetické poruchy. Liečba cyklofosfamidom môže spôsobiť genetické abnormality u mužov a žien. Preto sa počas liečby a šesť mesiacov po jej ukončení treba vyhnúť tehotenstvu. Počas tejto doby musia sexuálne aktívni muži a ženy používať účinné metódy antikoncepcie.

U mužov môže liečba zvýšiť riziko ireverzibilnej neplodnosti, preto ich treba pred liečbou upozorniť na potrebu konzervácie spermií.

Všeobecné poruchy/poruchy v mieste vpichu. Keďže cytostatický účinok Cyklofosfamidu sa objavuje po jeho bioaktivácii, ku ktorej dochádza v pečeni, je riziko poškodenia tkaniva pri neúmyselnom paravenóznom podaní roztoku liečiva zanedbateľné.

U pacientov s cukrovkou, je potrebné pravidelne kontrolovať hladinu cukru v krvi, aby sa včas upravila antidiabetická liečba.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a iné potenciálne nebezpečné mechanizmy

Počas liečby liekom je potrebné zdržať sa aktivít, ktoré si vyžadujú zvýšenú koncentráciu pozornosti.

Predávkovanie

Keďže nie je známe žiadne špecifické antidotum pre cyklofosfamid, pri jeho užívaní je potrebná zvláštna opatrnosť. Cyklofosfamid sa môže z tela vylučovať dialýzou, preto je v prípade predávkovania indikovaná rýchla hemodialýza. Dialyzačný klírens 78 ml/min bol vypočítaný z koncentrácie cyklofosfamidu, nemetabolizovaného v dialyzátoch (normálny renálny klírens je približne 5-11 ml/min). Iné zdroje uvádzajú hodnotu 194 ml / min. Po 6:

• 00 dialýza V dialyzáte sa našlo 72 % podanej dávky cyklofosfamidu. V prípade predávkovania treba okrem iných reakcií predpokladať útlm funkcie kostnej drene, častejšie leukopéniu. Závažnosť a trvanie útlmu kostnej drene závisí od stupňa predávkovania. Je potrebné starostlivé sledovanie krvného obrazu a stavu pacienta. Ak sa rozvinie neutropénia, majú sa prijať opatrenia na prevenciu infekcií a infekcie sa majú liečiť vhodnými antibiotikami. Ak sa vyskytne trombocytopénia, má sa zabezpečiť doplnenie krvných doštičiek. Aby sa predišlo urotoxickým príhodám, je potrebné prijať opatrenia na prevenciu cystitídy pomocou uromitexanu.

lieková interakcia

Zvyšuje účinok suxametónia (dlhodobé potlačenie aktivity cholínesterázy), znižuje alebo spomaľuje metabolizmus kokaínu, zvyšuje a/alebo predlžuje dobu jeho pôsobenia, zvyšuje riziko toxicity. Cyklofosfamid inhibuje aktivitu cholínesterázy, ktorá zosilňuje pôsobenie acetylcholínu. Zvyšuje kardiotoxický účinok doxorubicínu a daunorubicínu. Induktory mikrozomálnej oxidácie pečene zvyšujú tvorbu alkylačných metabolitov cyklofosfamidu, znižujú jeho polčas a zvyšujú jeho aktivitu. Myelotoxické lieky, vrát. alopurinol, radiačná terapia spôsobuje zvýšenie myelotoxického účinku cyklofosfamidu. Urikozurické lieky zvyšujú riziko vzniku nefropatie (môže byť potrebná úprava dávky urikozurických liekov). Grapefruitová šťava narúša aktiváciu a tým aj pôsobenie cyklofosfamidu. Iné imunosupresíva (vrátane azatioprínu, chlorambucilu, glukokortikosteroidov, cyklosporínu, merkaptopurínu) zvyšujú riziko infekcií a sekundárnych nádorov. Súbežné podávanie lovastatínu pacientom po transplantácii srdca zvyšuje riziko akútnej nekrózy kostrového svalstva a akútneho zlyhania obličiek. Súčasné podávanie vysokých dávok cytarabínu pri príprave na transplantáciu kostnej drene vedie k zvýšenému výskytu kardiomyopatie s následnou smrťou.

Uvoľňovacia forma: Tekuté liekové formy. Injekcia.

Všeobecné charakteristiky. zlúčenina:

Účinná látka: cyklofosfamid (cyklofosfamid) sterilný v zmysle 100% látky 200 mg.

Farmakologické vlastnosti:

Farmakodynamika. Cyklofosfamid je cytostatikum oxazafosforínovej skupiny. Cyklofosfamid je in vitro neaktívny. Aktivuje sa mikrozomálnymi enzýmami v pečeni, kde sa premieňa na 4-hydroxy-cyklofosfamid, ktorý je v rovnováhe so svojím tautomérom, aldofosfamidom. Cytotoxický účinok cyklofosfamidu je založený na jeho interakcii medzi jeho alkylačnými metabolitmi a DNA. Táto alkylácia vedie k rozbitiu a kohézii priečnych väzieb reťazcov DNA a proteínov DNA. V bunkovom cykle sa prechod cez G2 fázu spomaľuje. Cytotoxický účinok nie je charakteristický pre fázu bunkového cyklu, ale je špecifický pre bunkový cyklus. Nemožno vylúčiť vzájomnú opozíciu, najmä pri cytostatikách podobnej štruktúry, ako je ifosfamid, ako aj pri iných alkylantoch.

Farmakokinetika. Cyklofosfamid sa takmer úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Po jednorazovej intravenóznej injekcii cyklofosfamidu počas 24 hodín dochádza k významnému poklesu plazmatických koncentrácií cyklofosfamidu a jeho metabolitov, ale plazmatické hladiny môžu byť prítomné až 72 hodín. Polčas rozpadu cyklofosfamidu zo séra je v priemere 7 hodín u dospelých a 4 hodiny u detí. Vylučovanie cyklofosfamidu a jeho metabolitov prebieha hlavne obličkami. Hladiny v krvi po intravenóznom a perorálnom podaní sú bioekvivalentné.
farmaceutické vlastnosti.
Základné fyzikálne a chemické vlastnosti: biely alebo takmer biely kryštalický prášok. Nekompatibilita. Roztoky obsahujúce benzylalkohol môžu znížiť stabilitu cyklofosfamidu.

Indikácie na použitie:

Cyklofosfamid® sa používa na mono- alebo pri liečbe:
- leukémie: akútne alebo chronické lymfoblastické/lymfocytové a myeloidné/myelogénne leukémie;
- malígne lymfómy: Hodgkinova choroba (lymfogranulomatóza), non-Hodgkinove lymfómy;
- veľké s metastázami alebo bez nich: rakovina vaječníkov, semenníkov, malobunkový, Ewingov sarkóm, u detí osteosarkóm;
- progresívne „autoimunitné ochorenia“, ako sú reumatoidné, psoriatické (napr. s nefrotickým syndrómom), niektoré typy (napr. s nefrotickým syndrómom), gravis, autoimunitné hemolytické, chladové aglutinínové ochorenie, Wegenerova granulomatóza. Cyklofosfamid® sa tiež používa na potlačenie imunity počas a na úpravu pred transplantáciou kostnej drene pri ťažkej akútnej myeloidnej a akútnej lymfoblastickej leukémii, chronickej myeloidnej leukémii.

Dôležité! Zoznámte sa s liečbou

Dávkovanie a podávanie:

Intravenózna infúzia. Liek môže predpisovať iba skúsený onkológ. Dávka sa má zvoliť individuálne pre každého pacienta. Pre monoterapiu cyklofosfamidom možno použiť nasledujúce odporúčania pre dávkovanie. Pri spoločnom vymenovaní iných cytostatík podobnej toxicity môže byť potrebné znížiť dávku alebo predĺžiť prestávky v liečbe liekom.
Ak nie je predpísané inak, odporúčajú sa nasledujúce dávky:
- na nepretržitú liečbu dospelých a detí - od 3 do 6 mg / kg telesnej hmotnosti denne (zodpovedá 120 až 240 mg / kg2 plochy povrchu tela);
- na intermitentnú liečbu dospelých a detí - od 10 do 15 mg / kg telesnej hmotnosti (zodpovedá 400 až 600 mg / m2 povrchu tela) v intervaloch 2 až 5 dní;
- na intermitentnú terapiu u dospelých a detí s vysokou dávkou - od 20 do 40 mg / kg (zodpovedá 800 až 1 600 mg / m2 povrchu tela) alebo s ešte vyššou dávkou
(napríklad počas kondicionovania pred transplantáciou kostnej drene), v intervaloch 21 až 28 dní.
Príprava roztoku
Bezprostredne pred použitím sa k obsahu jednej injekčnej liekovky pridá 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného s dávkou 200 mg. Látka sa po pridaní rozpúšťadla ľahko rozpúšťa za intenzívneho trepania. Ak sa látka okamžite a úplne nerozpustí, odporúča sa nechať injekčnú liekovku niekoľko minút odstáť. Roztok je vhodný na vnútrožilové podanie, pričom je lepšie ho podávať ako vnútrožilovú infúziu. Na krátkodobé intravenózne podanie sa roztok Cyclophosphamide® pridá k Ringerovmu roztoku, 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo roztoku glukózy na celkový objem asi 500 ml. Trvanie infúzie - od 30 minút do 2 hodín, v závislosti od objemu.
Liečebné cykly pre prerušovanú liečbu sa môžu opakovať každé 3-4 týždne. Trvanie liečby a intervaly medzi cyklami závisia od indikácií, použitia kombinácie chemoterapeutických liekov, celkového zdravotného stavu pacienta, laboratórnych parametrov a obnovenia počtu krviniek.
Špeciálne odporúčania pre dávkovanie
Odporúčania na zníženie dávky u pacientov s útlmom kostnej drene:
- leukocyty > 4000 µl a krvné doštičky > 100 000 µl - 100 % plánovanej dávky;
- leukocyty 4000-2500 ul a krvné doštičky 100000-50000 ul - 50 % dávky;
- leukocyty< 2500 мкл, а тромбоцитов < 50000 мкл - подбор дозы до нормализации показателей или принятия отельного решения.
Použitie v kombinácii s inými látkami, ktoré tlmia krvný obeh, si vyžaduje úpravu dávky. Pre cytotoxicitu liekov z hľadiska kvantitatívneho zloženia krviniek na začiatku cyklu a úpravy dávky podľa minimálnej hladiny cytostatických látok je potrebné použiť vhodné tabuľky úpravy dávky. Odporúčané dávkovanie pre pacientov s poruchou funkcie pečene Ťažká porucha funkcie pečene si vyžaduje zníženie dávky. Všeobecné odporúčanie je znížiť dávku o 25 %, keď sú hladiny bilirubínu v sére medzi 3,1 a 5 mg/100 ml.
Odporúčania pre výber dávky u pacientov s renálnou insuficienciou
Ak je rýchlosť glomerulárnej filtrácie nižšia ako 10 ml/min, odporúča sa zníženie dávky o 50 %. Cyklofosfamid možno z tela odstrániť dialýzou.
Deti a tínedžeri
Dávkovanie - v súlade s prijatým plánom liečby; odporúčania pre výber dávky a použitie lieku na liečbu detí a dospievajúcich sú rovnaké ako u dospelých pacientov.
Starší a fyzicky oslabení pacienti
Vo všeobecnosti, berúc do úvahy zvýšený výskyt zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca, ako aj prítomnosť sprievodných ochorení a použitie inej liekovej terapie, výber dávky pre túto skupinu pacientov by sa mal vykonávať opatrne.

Vlastnosti aplikácie:

Používajte len podľa pokynov a pod prísnym dohľadom lekára! Pred začatím liečby je potrebné odstrániť možné prekážky odvádzania moču z močových ciest, sanovať prípadné infekcie (cystitída). Z krvného a lymfatického systému. Je potrebné očakávať závažnú supresiu kostnej drene, najmä u pacientov predtým liečených chemoterapiou a/alebo rádioterapiou, ako aj u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Preto je u všetkých pacientov počas liečby indikované neustále hematologické sledovanie s pravidelným počítaním krviniek. Počet leukocytov a krvných doštičiek, ako aj stanovenie obsahu hemoglobínu by sa mali vykonávať pred každým podaním lieku, ako aj v určitých intervaloch. V procese liečby je potrebné systematicky monitorovať počet leukocytov: na začiatku liečby - s intervalom 5-7 dní, ak sa ich počet zníži na< 3000 в мм3, то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ
krv každé dva týždne. Bez naliehavej potreby by sa cyklofosfamid nemal podávať pacientom s počtom leukocytov nižším ako 2 500 / μl a / alebo počtom krvných doštičiek nižším ako 50 000 / μl. V prípade agranulocytovej horúčky a / alebo je potrebné predpísať profylaktické antibiotiká a / alebo antimykotiká. Mali by ste pravidelne analyzovať zvyšky v moči na obsah červených krviniek. Z imunitného systému. Osobitnú pozornosť si vyžadujú aj pacienti s oslabeným imunitným systémom, ako sú pacienti s chronickou renálnou alebo hepatálnou insuficienciou. Vo všeobecnosti sa má cyklofosfamid, podobne ako iné cytotoxické látky, používať opatrne.
pri liečbe oslabených pacientov a starších ľudí, ako aj po rádioterapii. Zo strany obličiek a močového systému. Pred začatím liečby by ste mali venovať pozornosť stavu močového systému. Vhodná liečba uroprotektorom uromitexanom, ako aj dostatočný príjem tekutín môžu výrazne znížiť frekvenciu a závažnosť toxických účinkov lieku. Dôležité je pravidelné vyprázdňovanie močového mechúra.
Ak sa počas liečby cyklofosfamidom objaví mikro- alebo makrohematúria, liečba liekom sa má prerušiť, kým sa stav nevráti do normálu. Pacienti trpiaci ochorením obličiek počas liečby cyklofosfamidom vyžadujú starostlivú starostlivosť. Poruchy srdca. Existujú dôkazy o zvýšení kardiotoxického účinku cyklofosfamidu u pacientov po predchádzajúcej rádioterapii oblasti srdca a/alebo súbežnej liečbe antracyklínmi alebo pentostatínom. Malo by sa pamätať na potrebu pravidelných kontrol zloženia elektrolytov v krvi, osobitnú pozornosť venujte pacientom s anamnézou srdcového ochorenia. Gastrointestinálne poruchy. Aby sa znížila frekvencia a závažnosť takýchto účinkov, je potrebné predpisovať antiemetické lieky. Alkohol môže zhoršiť tieto vedľajšie účinky, takže pacientom liečeným cyklofosfamidom treba odporučiť, aby nepili alkohol. Na zníženie frekvencie výskytu je potrebné dbať na hygienu
ústna dutina.
Z hepatobiliárneho systému. Použitie lieku na liečbu pacientov s poruchou funkcie pečene by malo byť len po starostlivom zvážení v každom jednotlivom prípade. Takíto pacienti vyžadujú starostlivý dohľad. Zneužívanie alkoholu môže zvýšiť riziko vzniku dysfunkcie pečene. Poruchy reprodukčného systému/genetické poruchy. Liečba cyklofosfamidom® môže spôsobiť genetické abnormality u mužov a žien. Preto sa počas liečby liekom a šesť mesiacov po jej ukončení treba vyhnúť tehotenstvu. Počas tohto obdobia by sexuálne aktívni muži a ženy mali používať účinné metódy antikoncepcie. U mužov môže liečba zvýšiť riziko ireverzibilného vývoja, preto by si pred začatím liečby mali uvedomiť potrebu zachrániť spermie. Celkové poruchy/poruchy v mieste vpichu. Keďže cytostatický účinok Cyklofosfamidu® je stanovený po jeho bioaktivácii, ku ktorej dochádza v pečeni, je riziko poškodenia tkaniva pri neúmyselnom paravenóznom podaní roztoku liečiva zanedbateľné. U pacientov s cukrovkou je potrebné pravidelne kontrolovať hladinu cukru v krvi, aby sa včas upravila antidiabetická liečba. Schopnosť ovplyvniť rýchlosť reakcie pri riadení vozidiel alebo pri práci s inými mechanizmami. Vzhľadom na možnosť vedľajších účinkov pri používaní Cyclophosphamide® by mal lekár upozorniť pacienta na potrebu opatrnosti pri vedení vozidiel alebo pri vykonávaní potenciálne nebezpečných činností, ktoré si vyžadujú zvýšenú pozornosť.

Vedľajšie účinky:

U pacientov užívajúcich cyklofosfamid sa v závislosti od dávky môžu vyskytnúť nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sú vo väčšine prípadov reverzibilné. Infekcie a invázie. Závažná supresia kostnej drene môže zvyčajne viesť k agranulocytovej horúčke a sekundárnym infekciám, ako je zápal pľúc progredujúci do (život ohrozujúce infekcie), ktoré môžu byť v zriedkavých prípadoch smrteľné. Poruchy imunitného systému. Zriedkavo sa môžu vyskytnúť reakcie z precitlivenosti sprevádzané vyrážkami, zimnicou, horúčkou, tachykardiou, bronchospazmom, dýchavičnosťou, edémom, sčervenaním a znížením krvného tlaku. V ojedinelých prípadoch môžu anafylaktoidné reakcie progredovať do.
Z krvného a lymfatického systému. V závislosti od dávky sa môžu vyskytnúť rôzne formy útlmu kostnej drene, ako je leukopénia. so zvýšeným rizikom anémie. Je potrebné vziať do úvahy, že závažný útlm kostnej drene môže viesť k agranulocytovej horúčke a rozvoju sekundárnych (niekedy život ohrozujúcich) infekcií. Minimálny počet leukocytov a krvných doštičiek sa zvyčajne pozoruje počas 1. a 2. týždňa liečby. Pomerne rýchlo sa obnovuje kostná dreň a krvný obraz
normalizuje spravidla 20 dní po začiatku liečby. Anémia sa zvyčajne môže vyvinúť až po niekoľkých cykloch liečby. Najzávažnejšia supresia kostnej drene sa má očakávať u pacientov, ktorí boli predtým liečení chemo- a/alebo, ako aj u pacientov s renálnou insuficienciou. Súčasná liečba inými látkami, ktoré inhibujú hematopoézu, si vyžaduje úpravu dávky. Pre cytotoxicitu lieku na základe krvného obrazu na začiatku liečebného cyklu a úpravu dávky na základe najnižších hladín cytostatík sa majú použiť vhodné tabuľky úpravy dávky.
Zo strany nervového systému. V ojedinelých prípadoch boli hlásené neurotoxické reakcie ako parestézia, periférna neuropatia, polyneuropatia, ako aj neuropatická bolesť, poruchy chuti a kŕče.
Z tráviaceho traktu. Nežiaduce reakcie ako nauzea a vracanie sú veľmi časté a závisia od dávky. Stredné a ťažké formy ich prejavov sa pozorujú u približne 50% pacientov. , a zápaly slizníc od stomatitídy až po tvorbu vredov sú zaznamenané s menšou frekvenciou. V niektorých prípadoch bola zaznamenaná hemoragická kolitída, akútna pankreatitída. V niektorých prípadoch sa uvádzalo o. V prípade nevoľnosti a
vracanie môže niekedy vyvinúť dehydratáciu. Boli hlásené ojedinelé prípady bolesti brucha v dôsledku gastrointestinálnych porúch.
Z hepatobiliárneho systému. Zriedkavo bola hlásená dysfunkcia pečene (zvýšené hladiny sérových transamináz, gama-glutamyltranspeptidázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu).
Obliterujúca endoflebitída pečeňových žíl bola hlásená u približne 15 – 50 % pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky cyklofosfamidu v kombinácii s busulfánom alebo ožarovaním celého tela pri alogénnej transplantácii kostnej drene. Naopak, táto komplikácia bola zaznamenaná u pacientov s aplastickou anémiou, ktorí dostávali len vysoké dávky cyklofosfamidu. Syndróm sa zvyčajne rozvinie 1-3 týždne po transplantácii a prejavuje sa dramatickým prírastkom hmotnosti, hepatomegáliou, ascitom a hyperbilirubinémiou a portálnou hypertenziou. Veľmi zriedkavo sa môže vyvinúť pečeň. Známe rizikové faktory, ktoré prispievajú k rozvoju endoflebitídy pečeňových žíl u pacienta, sú zhoršená funkcia pečene, liečba hepatotoxickými liekmi v kombinácii s vysokodávkovanou chemoterapiou a najmä ak je súčasťou kondicionačnej terapie alkylačná zlúčenina bisulfán.
Zo strany obličiek a močového systému. Po vylúčení do moču spôsobujú metabolity cyklofosfamidu zmeny v močovom systéme, najmä v močovom mechúre. Hemoragická cystitída, mikrohematúria a veľká hematúria sú najčastejšie komplikácie pri liečbe cyklofosfamidom závislé od dávky a vyžadujú prerušenie liečby. Cystitída sa vyvíja veľmi často, najskôr sú sterilné, ale môže dôjsť k sekundárnej infekcii. Došlo aj k opuchu stien močových ciest.
močového mechúra, krvácanie z bunkovej gule, intersticiálny zápal s fibrózou a niekedy skleróza močového mechúra. Renálna dysfunkcia (najmä v prípadoch poškodenia funkcie obličiek v anamnéze) nie je častou nežiaducou reakciou pri použití vo vysokých dávkach. Liečba uromitexánom alebo veľkým príjmom tekutín môže znížiť frekvenciu a závažnosť urotoxických nežiaducich reakcií. V niektorých prípadoch bola hlásená hemoragická cystitída so smrteľnými následkami. Môže sa vyskytnúť akútna alebo chronická toxicita, najmä u pacientov s anamnézou zníženej funkcie obličiek.
Z reprodukčného systému. V dôsledku svojho ankylačného účinku môže cyklofosfamid zriedkavo spôsobiť (niekedy ireverzibilné) a viesť k azoospermii a/alebo pretrvávajúcej azoospermii. Občas boli hlásené poruchy ovulácie. V niektorých prípadoch bola hlásená amenorea a zníženie hladiny ženských pohlavných hormónov.
Zo strany kardiovaskulárneho systému. Kardiotoxicita: od drobných zmien krvného tlaku, zmien EKG, arytmií až po sekundárne so zníženou funkciou ľavej komory a srdcovým zlyhaním, ktoré môže v niektorých prípadoch spôsobiť smrť.
Klinické príznaky kardiotoxicity sa môžu prejaviť napríklad bolesťou na hrudníku a záchvatmi. Príležitostne boli hlásené ventrikulárne, supraventrikulárne. Veľmi zriedkavo sa pri liečbe cyklofosfamidom môže vyvinúť fibrilácia predsiení alebo komôr. Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené myokarditída, perikarditída a infarkt myokardu.
Kardiotoxicita je obzvlášť zvýšená po použití lieku vo vysokých dávkach (120-240 mg / kg telesnej hmotnosti) a / alebo pri kombinácii s inými kardiotoxickými liekmi, ako sú antracyklíny alebo pentostatín. Zvýšená kardiotoxicita sa môže vyskytnúť aj po predchádzajúcej rádioterapii srdcovej oblasti.
Zo strany dýchacieho systému. , alebo , čo vedie k . Veľmi zriedkavo sa môže vyvinúť obliterujúca endoflebitída pľúc, niekedy ako komplikácia. Veľmi zriedkavo bol hlásený toxický pľúcny edém, pľúcny edém a pleurálny výpotok. V niektorých prípadoch sa môže vyvinúť aj intersticiálna, prechodná až intersticiálna, syndróm respiračnej tiesne a respiračné zlyhanie s fatálnym koncom. Benígne a malígne novotvary (vrátane cýst a polypov). Ako vždy pri cytostatickej liečbe, užívanie Cyclophosphamide® je sprevádzané rizikom vzniku sekundárnych nádorov a ich prekurzorov ako neskorých komplikácií.
Zvyšuje sa riziko vzniku rakoviny močových ciest, ako aj myelodysplastických zmien, ktoré môžu čiastočne prejsť až do akútnej leukémie. Štúdie na zvieratách ukázali, že hrozba môže byť významne znížená vhodným podaním uromitexánu. V ojedinelých prípadoch bol hlásený syndróm dezintegrácie nádoru v dôsledku rýchlej zodpovedajúcej odpovede veľkých nádorov citlivých na chemoterapiu.
Z pokožky a jej príloh / alergické reakcie. Alopecia areata, ktorá je častou nežiaducou reakciou (môže prejsť až do úplnej plešatosti), je zvyčajne reverzibilná. Boli hlásené prípady zmien pigmentácie kože dlaní, nechtov a prstov, ako aj chodidiel; dermatitída, prejavujúca sa zápalom kože a slizníc. Syndróm erytrodyzestézie (pocit mravčenia v dlaniach a chodidlách až po silnú bolesť). Veľmi zriedka po
Radiačná terapia a následná liečba cyklofosfamidom zaznamenali celkové podráždenie a erytém v ožarovanej oblasti (rádio). V ojedinelých prípadoch - Stevensov-Johnsonov syndróm a toxický epidermálny, horúčka, šok.
Z pohybového aparátu a spojivového tkaniva. Svalová slabosť,.
Z endokrinného systému a metabolizmu. Veľmi zriedkavo - SNSAH (syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu), Schwartz-Bartterov syndróm s hyponatriémiou a retenciou tekutín, ako aj zodpovedajúce symptómy (zmätenosť). V ojedinelých prípadoch bola hlásená anorexia, zriedkavo dehydratácia a veľmi zriedkavo retencia tekutín a hyponatriémia. Porušenie orgánov zraku. Zrakové postihnutie. V dôsledku reakcie z precitlivenosti boli veľmi zriedkavo hlásené príznaky ako opuch očných viečok. cievne poruchy. Základné ochorenie môže spôsobiť niektoré zriedkavé komplikácie, ako je periférna ischémia, diseminovaná intravaskulárna koagulácia alebo hemolyticko-uremický syndróm; frekvencia
Tieto komplikácie sa môžu zvýšiť počas chemoterapie cyklofosfamidom. Všeobecné poruchy. Horúčka počas liečby cyklofosfamidom je veľmi častou nežiaducou reakciou na pozadí precitlivenosti alebo neutropénie (spojenej s infekciou). Častými komplikáciami u onkologických pacientov sú asténické stavy, celková slabosť. Veľmi zriedkavo sa v dôsledku extravazácie môžu vyskytnúť reakcie v mieste vpichu vo forme erytému, zápalu, príp.

Interakcia s inými liekmi:

Pri súčasnom použití alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu sa môže zvýšiť hypoglykemický účinok pri pôsobení sulfonylureázy, ako aj supresia funkcie kostnej drene. Predchádzajúca alebo súbežná liečba fenobarbitalom, fenytoínom, benzodiazepínmi alebo hydrochloridom môže spôsobiť mikrozomálnu indukciu pečeňových enzýmov. Fluorochinolónové antibiotiká (ako je ciprofloxacín) užívané pred liečbou cyklofosfamidom (najmä ak sú kondicionované pred transplantáciou kostnej drene) môžu znížiť účinok lieku, a tak viesť k relapsu základného ochorenia.
Keďže cyklofosfamid je imunosupresívny, treba očakávať zníženú odpoveď pacienta na akékoľvek očkovanie; injekciu s aktivovanou vakcínou môže sprevádzať infekcia vyvolaná vakcínou. Ak sa súčasne používajú depolarizujúce lieky, ktoré uvoľňujú svaly (napríklad halogenidy sukcinylcholínu), môže dôjsť k predĺženému spánkovému apnoe v dôsledku zníženia koncentrácie pseudocholínesterázy. Súčasné použitie chloramfenikolu vedie k predĺženiu polčasu cyklofosfamidu a k oneskoreniu metabolizmu.
Liečba antracyklínmi, pentostatínom a trastuzumabom môže zvýšiť potenciálnu kardiotoxicitu lieku. Zosilnenie kardiotoxického účinku možno pozorovať aj po predbežnej rádioterapii oblasti srdca. Súbežné použitie indometacínu by sa malo vykonávať veľmi opatrne, pretože v jednom prípade bola zaznamenaná retencia tekutín. Pretože grapefruit obsahuje zlúčeninu, ktorá môže znížiť účinky cyklofosfamidu, pacienti by nemali jesť grapefruit ani piť grapefruitový džús. U zvierat s nádormi sa zaznamenal pokles protinádorovej aktivity pri použití etanolu (alkoholu) a súbežnej liečby nízkymi dávkami perorálneho cyklofosfamidu.
Neoficiálne správy naznačujú zvýšené riziko pľúcnej toxicity (pneumónia, alveolárna fibróza) u pacientov, ktorí dostávali cytotoxickú chemoterapiu vrátane cyklofosfamidu a G-CSF alebo GM-CSF. Možná interakcia s azatioprínom, ktorá môže viesť k nekróze pečene, bola zaznamenaná u troch pacientov po zavedení cyklofosfamidu, ktorému predchádzala liečba azatioprínom.
Je známe, že azolové antimykotiká (flukonazol, itrakonazol) inhibujú enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú cyklofosfamid. U pacientov liečených itrakonazolom bola hlásená vyššia expozícia toxickým metabolitom cyklofosfamidu. U pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky cyklofosfamidu, menej ako 24 hodín po liečbe vysokými dávkami busulfánu, môže byť nižší klírens a dlhší polčas cyklofosfamidu. To môže viesť k zvýšenému výskytu venookluzívnej choroby a zápalu sliznice (mukocytu).
Sérová koncentrácia cyklosporínu u pacientov liečených cyklofosfamidom a cyklosporínom v kombinácii bola nižšia ako u pacientov liečených samotným cyklosporínom. To môže viesť k zvýšenému výskytu reakcie štepu proti hostiteľovi. Podanie vysokej dávky cyklofosfamidu a cytarabínu v ten istý deň (s veľmi krátkym časovým intervalom) zhorší srdcovú toxicitu, berúc do úvahy srdcovú toxicitu každej účinnej látky. Bola hlásená farmakokinetická interakcia medzi ondansetrónom a cyklofosfamidom (vo vysokej dávke), čo malo za následok zníženie AUC cyklofosfamidu. Silná inhibícia bioaktivácie cyklofosfamidu tiotepou bola hlásená pri vysokodávkovom režime chemoterapie, keď sa tiotepa podávala jednu hodinu pred cyklofosfamidom. Určenie poradia a načasovania zavedenia týchto dvoch zložiek môže byť kritické.

Kontraindikácie:

Známa precitlivenosť na cyklofosfamid;
- závažná dysfunkcia kostnej drene (najmä u pacientov, ktorí boli predtým liečení cytotoxickými liekmi / alebo rádioterapiou);
- zápal močového mechúra (cystitída);
- retencia moču;
- aktívne infekcie.

Použitie počas tehotenstva alebo laktácie. Cyklofosfamid® je počas tehotenstva kontraindikovaný. Pre životne dôležité indikácie pre
užívaní Cyclophosphamide® v prvých 3 mesiacoch tehotenstva je potrebné vyriešiť problém
ukončenie tehotenstva. V budúcnosti, ak sa liečba nedá odložiť a pacient si želá, aby plod aj naďalej rodila, možno chemoterapiu podať až po tom, čo bola pacientka informovaná o možných
riziko teratogénnych účinkov. Keďže cyklofosfamid prechádza do materského mlieka, dojčenie sa má počas liečby prerušiť.
deti. Odporúčania na výber dávky a použitie lieku na liečbu detí a dospievajúcich sú rovnaké ako u dospelých pacientov.
Špeciálne bezpečnostné opatrenia. Pri použití Cyclophosphamide® a príprave roztoku je potrebné dodržiavať bezpečnostné pravidlá pri práci s cytotoxickými látkami.

Predávkovanie:

Keďže nie je známe žiadne špecifické antidotum, pri jeho používaní je potrebná mimoriadna opatrnosť. Cyklofosfamid sa môže z tela vylučovať dialýzou, preto je v prípade predávkovania indikovaná rýchla liečba. Dialyzačný klírens 78 ml/min bol vypočítaný z koncentrácie cyklofosfamidu, ktorý sa nemetabolizuje v dialyzátoch (normálny renálny klírens je
približne 5-11 ml/min). Iné zdroje uvádzali hodnotu 194 ml/min. Po 6 hodinách dialýzy sa v dialyzáte našlo 72 % podanej dávky cyklofosfamidu. V prípade predávkovania treba okrem iných reakcií počítať s útlmom funkcie kostnej drene, častejšie leukocytopéniou. Závažnosť a trvanie útlmu kostnej drene závisí od stupňa predávkovania. Nevyhnutné starostlivé sledovanie krvného obrazu a stavu pacienta. S rozvojom neutropénie by sa mali prijať opatrenia na prevenciu infekcií; infekcie sa majú liečiť vhodnými antibiotikami. Keď sa vyskytne trombocytopénia, má sa zabezpečiť doplnenie krvných doštičiek. Aby sa zabránilo urotoxickým javom, je potrebné prijať opatrenia na prevenciu cystitídy pomocou uromitexánu.

Podmienky skladovania:

Čas použiteľnosti. 3 roky. V originálnom balení pri teplote neprevyšujúcej 10 °C. Držte mimo dosahu detí.

Podmienky dovolenky:

Na predpis

Balíček:

200 mg na injekčnú liekovku, 40 injekčných liekoviek je umiestnených v škatuli na skupinové balenie.

Cyklofosfamid ® sa používa na mono- alebo polychemoterapiu pri liečbe:

• leukémie: akútne alebo chronické lymfoblastické / lymfocytové a myeloidné / myeloidné leukémie;
• malígne lymfómy Hodgkinovej choroby (lymfogranulomatóza), non-Hodgkinove lymfómy, plazmocytóm;
• veľké zhubné nádory s metastázami alebo bez nich: rakovina vaječníkov, rakovina semenníkov, rakovina prsníka, malobunkový karcinóm pľúc, neuroblastóm, Ewingov sarkóm, rabdomyosarkóm u detí, osteosarkóm;
• progresívne „autoimunitné ochorenia“, ako je reumatoidná artritída, psoriatická artropatia, systémový lupus erythematosus, sklerodermia, systémová vaskulitída (napr. s nefrotickým syndrómom), určité typy glomerulonefritídy (napr. s nefrotickým syndrómom), myasthenia gravis, autoimunitná hemolytická anémia, studený aglutín Wegenerova granulomatóza.

Cyklofosfamid® sa tiež používa ako imunosupresívum počas transplantácie orgánov a na úpravu pred transplantáciou kostnej drene pri ťažkej aplastickej anémii, akútnej myeloidnej a akútnej lymfoblastickej leukémii a chronickej myeloidnej leukémii.

Kontraindikácie

• známa precitlivenosť na cyklofosfamid;
• závažná dysfunkcia kostnej drene (najmä u pacientov, ktorí boli predtým liečení cytotoxickými liekmi a/alebo rádioterapiou)
• zápal močového mechúra (cystitída)
• zadržiavanie moču
• aktívne infekcie.

Dávkovanie a podávanie

Infúzia. Liek môže predpisovať iba skúsený onkológ. Dávka sa má zvoliť individuálne pre každého pacienta.

Pre monoterapiu cyklofosfamidom možno použiť nasledujúce odporúčania pre dávkovanie. Pri spoločnom vymenovaní iných cytostatík podobnej toxicity môže byť potrebné znížiť dávku alebo predĺžiť prestávky v liečbe liekom.

• na kontinuálnu liečbu dospelých a detí - od 3 do 6 mg / kg telesnej hmotnosti denne (zodpovedá 120 až 240 mg / m 2 plochy povrchu tela)
• na intermitentnú liečbu dospelých a detí - od 10 do 15 mg / kg telesnej hmotnosti (zodpovedá 400 až 600 mg / m 2 plochy povrchu tela), v intervaloch 2 až 5 dní
• na intermitentnú liečbu dospelých a detí s vysokou dávkou - od 20 do 40 mg / kg telesnej hmotnosti (zodpovedá 800 až 1 600 mg / m 2 povrchu tela), alebo s ešte vyššou dávkou (napríklad pri kondicionovaní pred kosťou transplantácia drene), v intervaloch 21 až 28 dní.

príprava roztoku

Bezprostredne pred použitím sa k obsahu jednej injekčnej liekovky pridá 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného s dávkou 200 mg. Látka sa po pridaní rozpúšťadla ľahko rozpúšťa za intenzívneho trepania. Ak sa látka okamžite a úplne nerozpustí, odporúča sa nechať injekčnú liekovku niekoľko minút odstáť.

Roztok je vhodný na vnútrožilové použitie a najlepšie je podávať ho ako vnútrožilovú infúziu. Na krátkodobé podávanie sa roztok cyklofosfamidu ® pridá k Ringerovmu roztoku, 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo roztoku glukózy na celkový objem približne 500 ml. Trvanie infúzie je od 30 minút do 2:00 v závislosti od objemu.

Liečebné cykly pre prerušovanú liečbu sa môžu opakovať každé 3-4 týždne.

Trvanie liečby a intervaly medzi cyklami závisia od indikácií, kombinácie použitých chemoterapeutických liekov, celkového zdravotného stavu pacienta, laboratórnych parametrov a obnovenia počtu krviniek.

• leukocyty > 4 000 µl a krvné doštičky > 100 000 µl - 100 % plánovanej dávky
• leukocyty 4000-2500 µl a krvné doštičky 100000-50000 µl - 50 % dávky
• leukocyty<2500 мкл, а тромбоцитов <50000 мкл - подбор дозы до нормализации показателей или принятия отдельного решения.

Použitie v kombinácii s inými látkami, ktoré inhibujú hematopoézu, si vyžaduje úpravu dávky. Mali by ste použiť príslušné tabuľky na reguláciu dávky cytostatík podľa kvantitatívneho zloženia krviniek na začiatku cyklu a úpravu dávky podľa najnižšej hladiny cytostatických látok.

Závažné zlyhanie pečene si vyžaduje zníženie dávky. Všeobecné odporúčanie je znížiť dávku o 25 %, keď je sérový bilirubín medzi 3,1 a 5 mg/100 ml.

Deti a tínedžeri

Dávkovanie - v súlade s prijatým plánom liečby; odporúčania pre výber dávky a použitie lieku u detí a dospievajúcich sú rovnaké ako u dospelých pacientov.

Starší a fyzicky oslabení pacienti

Vo všeobecnosti, vzhľadom na zvýšený výskyt zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca, ako aj na prítomnosť komorbidít a použitie inej liekovej terapie, je potrebné pri výbere dávky pre túto skupinu pacientov postupovať opatrne.

Nežiaduce reakcie

U pacientov užívajúcich Cyclophosphamide ® , v závislosti od dávkovania, sa môžu vyskytnúť nasledujúce nežiaduce reakcie, vo väčšine prípadov sú reverzibilné.

Infekcie a invázie. Závažná supresia kostnej drene môže zvyčajne viesť k agranulocytovej horúčke a sekundárnym infekciám, ako je pneumónia, ktorá môže viesť k sepse (život ohrozujúce infekcie), ktorá môže byť v zriedkavých prípadoch smrteľná.

Z imunitného systému. Zriedkavo sa môžu vyskytnúť reakcie z precitlivenosti sprevádzané vyrážkami, zimnicou, horúčkou, tachykardiou, bronchospazmom, dýchavičnosťou, edémom, sčervenaním a znížením krvného tlaku. V zriedkavých prípadoch môžu anafylaktoidné reakcie prejsť do anafylaktického šoku.

Z krvného a lymfatického systému. V závislosti od dávkovania sa môžu vyskytnúť rôzne formy útlmu kostnej drene, ako je leukopénia, neutropénia, trombocytopénia so zvýšeným rizikom krvácania a anémia. Treba mať na pamäti, že závažný útlm kostnej drene môže viesť k agranulocytovej horúčke a rozvoju sekundárnych (niekedy život ohrozujúcich) infekcií. Minimálny počet leukocytov a krvných doštičiek sa zvyčajne zaznamená počas 1. a 2. týždňa liečby. Kostná dreň sa zotavuje pomerne rýchlo a krvný obraz sa normalizuje, zvyčajne 20 dní od začiatku liečby. Anémia sa zvyčajne môže vyvinúť až po niekoľkých cykloch liečby. Najzávažnejší útlm kostnej drene možno očakávať u pacientov predtým liečených chemoterapiou a/alebo rádioterapiou au pacientov s renálnou insuficienciou.

Súčasná liečba inými látkami, ktoré inhibujú hematopoézu, si vyžaduje úpravu dávky. Pre cytotoxicitu liečiva na základe krvného obrazu na začiatku liečebného cyklu a úpravu dávkovania na základe najnižších hladín cytostatík sa majú použiť príslušné tabuľky úpravy dávkovania.

Zo strany nervového systému. V zriedkavých prípadoch boli hlásené neurotoxické reakcie, ako sú parestézie, periférna neuropatia, polyneuropatia, ako aj neuropatická bolesť, poruchy chuti a kŕče.

Z tráviaceho traktu. Nežiaduce reakcie ako nauzea a vracanie sú veľmi časté a závisia od dávky. Stredné a ťažké formy ich prejavov sa pozorujú u približne 50% pacientov. Menej časté sú nechutenstvo, hnačka, zápcha a zápaly slizníc od stomatitídy až po ulceráciu. V niektorých prípadoch bola zaznamenaná hemoragická kolitída, akútna pankreatitída. V niektorých prípadoch bolo hlásené gastrointestinálne krvácanie. V prípade nevoľnosti a vracania sa niekedy môže vyvinúť dehydratácia. Boli hlásené ojedinelé prípady bolesti brucha v dôsledku gastrointestinálnych porúch.

Z tráviaceho systému. Zriedkavo bola hlásená dysfunkcia pečene (zvýšené hladiny sérových transamináz, gama-glutamyltranspeptidázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu).

Obliterujúca endoflebitída pečeňových žíl bola hlásená u približne 15 – 50 % pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky cyklofosfamidu v kombinácii s busulfánom alebo ožarovaním celého tela pri alogénnej transplantácii kostnej drene. Naopak, táto komplikácia bola pozorovaná u pacientov s aplastickou anémiou, ktorí dostávali len vysoké dávky Cyklofosfamidu ® . Syndróm sa zvyčajne rozvinie 1-3 týždne po transplantácii a prejavuje sa dramatickým prírastkom hmotnosti, hepatomegáliou, ascitom a hyperbilirubinémiou a portálnou hypertenziou. Veľmi zriedkavo sa môže vyvinúť hepatálna encefalopatia.

Známe rizikové faktory, ktoré prispievajú k rozvoju obliterujúcej endoflebitídy pečeňových žíl u pacienta, sú prítomnosť zhoršenej funkcie pečene, liečba hepatotoxickými liekmi v kombinácii s vysokodávkovanou chemoterapiou, a najmä ak je alkylačná zlúčenina busulfán súčasťou kondicionovania terapiu.

Zo strany obličiek a močového systému. Po vylúčení močom spôsobujú metabolity cyklofosfamidu zmeny v močovom systéme, najmä v močovom mechúre. Hemoragická cystitída, mikrohematúria a veľká hematúria sú najčastejšími komplikáciami pri liečbe Cyklofosfamidom ® závislými od dávky a vyžadujú si prerušenie liečby. Cystitída sa vyvíja veľmi často, najskôr sú sterilné, ale môže dôjsť k sekundárnej infekcii. Tiež bol zaznamenaný opuch stien močového mechúra, krvácanie z bunkovej vrstvy, intersticiálny zápal s fibrózou a niekedy aj skleróza močového mechúra. Renálna dysfunkcia (najmä v prípadoch zhoršenej funkcie obličiek v anamnéze) je zriedkavou nežiaducou reakciou pri použití vo vysokých dávkach.

Liečba uromitexánom alebo pitie veľkého množstva tekutín môže znížiť frekvenciu a závažnosť urotoxických nežiaducich reakcií.

V niektorých prípadoch bola hlásená smrteľná hemoragická cystitída. Môže sa vyskytnúť akútne alebo chronické zlyhanie obličiek, toxická nefropatia, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek v anamnéze.

Z reprodukčného systému. Svojím ankylozujúcim účinkom môže cyklofosfamid zriedkavo spôsobiť narušenie spermatogenézy (niekedy ireverzibilné) a viesť k azoospermii a/alebo pretrvávajúcej oligospermii. Zriedkavo boli hlásené poruchy ovulácie. V niektorých prípadoch bola hlásená amenorea a zníženie hladiny ženských pohlavných hormónov.

Zo strany kardiovaskulárneho systému. Kardiotoxicita v rozsahu od malých zmien krvného tlaku, zmien EKG, arytmií až po sekundárnu kardiomyopatiu so zníženou funkciou ľavej komory a srdcové zlyhanie, v niektorých prípadoch môže byť smrteľné. Klinické príznaky kardiotoxicity sa môžu prejaviť napríklad bolesťou na hrudníku a záchvatmi angíny pectoris. Príležitostne boli hlásené ventrikulárne, supraventrikulárne arytmie. Veľmi zriedkavo sa počas liečby cyklofosfamidom môže vyvinúť fibrilácia predsiení alebo komôr, ako aj zástava srdca. Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené myokarditída, perikarditída a infarkt myokardu. Kardiotoxicita sa zvyšuje najmä po použití lieku vo vysokých dávkach (120-240 mg / kg telesnej hmotnosti) a / alebo pri kombinácii s inými kardiotoxickými liekmi, napríklad antracyklínmi alebo pentostatínom. Zvýšená kardiotoxicita sa môže vyskytnúť aj po predchádzajúcej rádioterapii srdcovej oblasti.

Zo strany dýchacieho systému. Bronchospazmus, dýchavičnosť alebo kašeľ, vedie k hypoxii. Veľmi zriedkavo sa môže vyvinúť obliterujúca endoflebitída pľúc, niekedy ako komplikácia pľúcnej fibrózy. Veľmi zriedkavo bol hlásený toxický pľúcny edém, pľúcna hypertenzia, pľúcna embólia a pleurálny výpotok. V niektorých prípadoch sa môže vyvinúť pneumonitída a intersticiálna pneumónia, ktorá môže progredovať do chronickej intersticiálnej pneumofibrózy a bol tiež hlásený syndróm respiračnej tiesne a fatálne respiračné zlyhanie.

Benígne a malígne novotvary (vrátane cýst a polypov). Ako vždy pri cytostatickej liečbe, užívanie Cyclophosphamide ® je sprevádzané rizikom vzniku sekundárnych nádorov a ich prekurzorov ako neskorých komplikácií. Zvyšuje sa riziko vzniku rakoviny močových ciest, ale aj myelodysplastických zmien, ktoré môžu čiastočne prejsť až do akútnej leukémie. Štúdie na zvieratách ukázali, že hrozba rakoviny močového mechúra môže byť významne znížená vhodným podávaním uromitexánu. V zriedkavých prípadoch bol hlásený syndróm dezintegrácie nádoru v dôsledku rýchlej odpovede veľkých nádorov reagujúcich na chemoterapiu.

Zo strany kože a jej derivátov / alergické reakcie. Alopecia areata, ktorá je bežnou nežiaducou reakciou (môže prejsť do úplnej plešatosti), je zvyčajne reverzibilná. Boli hlásené zmeny pigmentácie kože dlaní, nechtov a prstov, ako aj chodidiel; dermatitída, vyjadrená zápalom kože a slizníc. Syndróm erytrodyzestézie (pocit mravčenia v dlaniach a chodidlách až po silnú bolesť). Veľmi zriedkavo bolo po rádioterapii a následnej liečbe cyklofosfamidom hlásené celkové podráždenie a erytém v ožarovanej oblasti (radiačná dermatitída). V ojedinelých prípadoch - Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, horúčka, šok.

Z pohybového aparátu a spojivového tkaniva. Svalová slabosť, rabdomyolýza.

Z endokrinného systému a metabolizmu. Veľmi zriedkavo - SNSAH (syndróm neprimeranej sekrécie ADH), Schwartz-Bartterov syndróm s hyponatriémiou a retenciou tekutín, ako aj zodpovedajúce symptómy (zmätenosť, kŕče). V ojedinelých prípadoch bola hlásená anorexia, zriedkavo dehydratácia a veľmi zriedkavo retencia tekutín a hyponatriémia.

Z orgánov zraku. Zrakové postihnutie. V dôsledku reakcie z precitlivenosti boli veľmi zriedkavo hlásené príznaky ako konjunktivitída a opuch očných viečok.

cievne poruchy. Základné ochorenie môže spôsobiť určité veľmi zriedkavé komplikácie, ako je tromboembolizmus a periférna ischémia, DIC alebo hemolyticko-uremický syndróm, frekvencia týchto komplikácií sa môže zvýšiť pri chemoterapii cyklofosfamidom.

Všeobecné poruchy. Horúčka počas liečby cyklofosfamidom je veľmi častou nežiaducou reakciou na pozadí precitlivenosti alebo neutropénie (spojenej s infekciou). Astenické stavy, ochorenia sú častými komplikáciami u pacientov s rakovinou. Veľmi zriedkavo sa v dôsledku extravazácie môžu vyskytnúť reakcie v mieste vpichu vo forme erytému, zápalu alebo flebitídy.

Predávkovanie

Keďže nie je známe žiadne špecifické antidotum pre cyklofosfamid, pri jeho užívaní je potrebná zvláštna opatrnosť. Cyklofosfamid sa môže z tela vylučovať dialýzou, preto je v prípade predávkovania indikovaná rýchla hemodialýza. Dialyzačný klírens 78 ml/min bol vypočítaný z koncentrácie cyklofosfamidu nemetabolizovaného v dialyzátoch (normálny renálny klírens je približne 5-11 ml/min). Iné zdroje uvádzajú magnitúdu 194 ml/min. Po 6 hodinách dialýzy sa v dialyzáte našlo 72 % podanej dávky cyklofosfamidu. V prípade predávkovania treba okrem iných reakcií predpokladať aj inhibíciu funkcie kostnej drene, najčastejšie leukopéniu. Závažnosť a trvanie útlmu kostnej drene závisí od stupňa predávkovania. Je potrebné starostlivé sledovanie krvného obrazu a stavu pacienta. S rozvojom neutropénie by sa mali prijať opatrenia na prevenciu infekcií; infekcie sa majú liečiť vhodnými antibiotikami. Ak sa vyskytne trombocytopénia, má sa zabezpečiť doplnenie krvných doštičiek. Aby sa predišlo urotoxickým príhodám, je potrebné prijať opatrenia na prevenciu cystitídy pomocou uromitexánu.

Použitie počas tehotenstva alebo laktácie

Cyklofosfamid ® je počas tehotenstva kontraindikovaný. Pri životne dôležitých indikáciách na použitie Cyklofosfamidu ® v prvých 3 mesiacoch tehotenstva je potrebné rozhodnúť o ukončení tehotenstva.

V budúcnosti, ak sa liečba nedá odložiť a pacientka si želá pokračovať v plode, chemoterapiu možno podať až po informovaní pacientky o možnom riziku teratogénnych účinkov.

Keďže cyklofosfamid prechádza do materského mlieka, dojčenie sa má počas liečby prerušiť.

deti

Špeciálne bezpečnostné opatrenia

Pri použití Cyclophosphamide ® a príprave roztoku je potrebné dodržiavať bezpečnostné pravidlá pri práci s cytotoxickými látkami.

Funkcie aplikácie

Používajte len podľa pokynov a pod lekárskym dohľadom!

Pred začatím liečby je potrebné odstrániť možné prekážky vylučovania moču z močových ciest, nerovnováhu elektrolytov, sanovať prípadné infekcie (cystitída).

Z krvného a lymfatického systému. Je potrebné očakávať závažnú supresiu kostnej drene, najmä u pacientov predtým liečených chemoterapiou a/alebo rádioterapiou, ako aj u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Preto je u všetkých pacientov počas liečby indikované neustále hematologické sledovanie s pravidelným počítaním krviniek. Počet leukocytov a krvných doštičiek a stanovenie obsahu hemoglobínu sa má vykonať pred každým podaním lieku, ako aj v určitých intervaloch. V priebehu liečby je potrebné systematicky monitorovať počet leukocytov: počas počiatočnej liečby - s intervalom 5-7 dní, ak sa ich počet zníži na<3000 в мм 3 , то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ крови раз в две недели. Без крайней необходимости Циклофосфан ® нельзя назначать пациентам при количестве лейкоцитов менее 2500 / мкл и / или числа тромбоцитов менее 50 000 / мкл.

V prípade agranulocytovej horúčky a/alebo leukopénie sa majú profylakticky podávať antibiotiká a/alebo antimykotiká.

Mali by ste pravidelne analyzovať zvyšky v moči na obsah červených krviniek.

Z imunitného systému. Osobitnú starostlivosť si vyžadujú aj pacienti s oslabeným imunitným systémom, ako sú pacienti s cukrovkou, chronickou renálnou alebo hepatálnou insuficienciou.

Vo všeobecnosti sa má cyklofosfamid, podobne ako iné cytotoxické lieky, používať s opatrnosťou pri liečbe oslabených a starších pacientov, ako aj po rádioterapii.

Zo strany obličiek a močového systému. Pred začatím liečby by ste mali venovať pozornosť stavu močového systému.

Vhodná liečba uroprotektorom uromitexanom, ako aj dostatočný príjem tekutín môžu výrazne znížiť frekvenciu a závažnosť toxických účinkov lieku. Dôležité je pravidelné vyprázdňovanie močového mechúra.

Ak sa počas liečby Cyklofosfamidom ® objaví cystitída s mikro- alebo makrohematúriou, liek sa má vysadiť, kým sa stav nevráti do normálu.

Pacienti s ochorením obličiek pri liečbe cyklofosfamidom ® vyžadujú starostlivú starostlivosť.

Poruchy srdca. Existujú dôkazy o zvýšenom kardiotoxickom účinku cyklofosfamidu u pacientov po predchádzajúcej rádioterapii srdcovej oblasti a/alebo súbežnej liečbe antracyklínmi alebo pentostatínom. Malo by sa pamätať na potrebu pravidelných kontrol zloženia elektrolytov v krvi, osobitnú pozornosť venujte pacientom s anamnézou srdcového ochorenia.

Gastrointestinálne poruchy. Na zníženie frekvencie a závažnosti účinkov, ako je nevoľnosť a vracanie, je potrebné predpísať antiemetické lieky na profylaxiu. Alkohol môže zhoršiť tieto vedľajšie účinky, takže pacientom liečeným cyklofosfamidom treba odporučiť, aby nepožívali alkohol.

Na zníženie výskytu stomatitídy je potrebné venovať pozornosť ústnej hygiene.

Z tráviaceho systému. Použitie lieku na liečbu pacientov s poruchou funkcie pečene by malo byť len po starostlivom zvážení v každom jednotlivom prípade. Títo pacienti si vyžadujú zvýšenú pozornosť. Zneužívanie alkoholu môže zvýšiť riziko dysfunkcie pečene.

Poruchy reprodukčného systému / genetické poruchy. Liečba cyklofosfamidom ® môže spôsobiť genetické abnormality u mužov a žien. Preto sa počas liečby a šesť mesiacov po jej ukončení treba vyhnúť tehotenstvu. Počas tohto obdobia by sexuálne aktívni muži a ženy mali používať účinné metódy antikoncepcie.

U mužov môže liečba zvýšiť riziko vzniku nezvratnej neplodnosti, takže oni. potreba uchovávania spermií sa má oznámiť pred liečbou.

Celkové poruchy/Poruchy v mieste vpichu. Keďže cytostatický účinok Cyklofosfamidu ® sa objavuje po jeho bioaktivácii, ku ktorej dochádza v pečeni, je riziko poškodenia tkaniva pri neúmyselnom paravenóznom podaní roztoku liečiva zanedbateľné.

U pacientov s cukrovkou je potrebné pravidelne kontrolovať hladinu cukru v krvi, aby sa včas upravila antidiabetická liečba.

Schopnosť ovplyvniť rýchlosť reakcie pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe iných mechanizmov

Vzhľadom na možnosť vedľajších účinkov pri predpisovaní Cyclophosphamide ® , lekár by mal upozorniť pacienta na potrebu opatrnosti pri vedení vozidiel alebo pri vykonávaní potenciálne nebezpečných činností, ktoré si vyžadujú zvýšenú pozornosť.

Interakcia s inými liekmi a iné formy interakcie

Pri súčasnom užívaní alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu sa môže zvýšiť hypoglykemický účinok pod vplyvom sulfonylureázy, ako aj supresia funkcie kostnej drene.

Predchádzajúca alebo súbežná liečba fenobarbitalom, fenytoínom, benzodiazepínmi alebo hydrochloridom môže viesť k mikrozomálnej indukcii pečeňových enzýmov.

Fluorochinolónové antibiotiká (ako je ciprofloxacín) užívané pred začatím liečby cyklofosfamidom (najmä ak sú predliečené transplantáciou kostnej drene) môžu znížiť účinnosť lieku a viesť tak k relapsu základného ochorenia.

Keďže cyklofosfamid je imunosupresívny, treba očakávať zníženú odpoveď pacienta na akékoľvek očkovanie; injekciu s aktivovanou vakcínou môže sprevádzať infekcia vyvolaná vakcínou.

Ak sa súčasne použijú depolarizujúce látky uvoľňujúce svaly (napr. halogenidy sukcinylcholínu), môže dôjsť k predĺženému spánkovému apnoe v dôsledku zníženia koncentrácie pseudocholínesterázy.

Súčasné použitie chloramfenikolu vedie k predĺženiu polčasu cyklofosfamidu a k oneskoreniu metabolizmu.

Liečba antracyklínmi, pentostatínom a trastuzumabom môže zvýšiť potenciálnu kardiotoxicitu lieku. Zosilnenie kardiotoxického účinku môže nastať aj po predchádzajúcej rádioterapii oblasti srdca.

Súčasné použitie indometacínu by sa malo vykonávať veľmi opatrne, pretože v jednom prípade došlo k akútnej retencii tekutín.

Pretože grapefruit obsahuje zlúčeninu, ktorá môže znížiť účinky cyklofosfamidu, pacienti by nemali jesť grapefruit ani piť grapefruitový džús.

U zvierat s nádormi sa pozoroval pokles protinádorovej aktivity pri konzumácii etanolu (alkoholu) a súčasnej liečbe nízkymi dávkami perorálneho cyklofosfamidu.

Neoficiálne správy naznačujú zvýšené riziko pľúcnej toxicity (pneumónia, alveolárna fibróza) u pacientov liečených cytotoxickou chemoterapiou, vrátane cyklofosfamidu a G-CSF alebo GM-CSF.

Možná interakcia s azatioprínom vedúca k nekróze pečene sa pozorovala u troch pacientov po podaní cyklofosfamidu pred liečbou azatioprínom.

Je známe, že azolové antifungálne látky (flukonazol, itrakonazol) inhibujú enzýmy cytochrómu P450, ktoré sú metabolizované cyklofosfamidom. U pacientov liečených itrakonazolom bola hlásená vyššia expozícia toxickým metabolitom cyklofosfamidu.

U pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky cyklofosfamidu, menej ako 24 hodín po liečbe vysokými dávkami busulfánu možno pozorovať nižší klírens a dlhý polčas cyklofosfamidu. To môže viesť k zvýšenému výskytu venookluzívneho ochorenia a zápalu slizníc (mukocytov).

Sérová koncentrácia cyklosporínu u pacientov liečených cyklofosfamidom a cyklosporínom v kombinácii bola nižšia ako u pacientov liečených samotným cyklosporínom. To môže viesť k zvýšenému výskytu reakcie štepu proti hostiteľovi.

Podanie vysokej dávky cyklofosfamidu a cytarabínu v ten istý deň (s veľmi krátkym časovým odstupom) zvýši srdcovú toxicitu, berúc do úvahy srdcovú toxicitu každej účinnej látky.

Farmakokinetické interakcie boli hlásené medzi ondansetrónom a cyklofosfamidom (vysoká dávka), u ktorých sa preukázalo, že znižujú AUC cyklofosfamidu.

Silná inhibícia bioaktivácie cyklofosfamidu tiotepou bola hlásená pri vysokodávkovom režime chemoterapie, keď sa tiotepa podávala jednu hodinu pred cyklofosfamidom. Určenie poradia a načasovania zavedenia týchto dvoch zložiek môže byť kritické.

Farmakologické vlastnosti

Farmakologické. Cyklofosfamid je cytostatikum oxazafosforínovej skupiny. Cyklofosfamid je in vitro neaktívny. K jeho aktivácii dochádza mikrozomálnymi enzýmami v pečeni, kde sa premieňa na 4-hydroxy-cyklofosfamid, ktorý je v rovnováhe s jeho tautomérnym aldofosfamidom. Cytotoxický účinok cyklofosfamidu je založený na interakcii medzi jeho alkylačnými metabolitmi a DNA. Táto alkylácia vedie k rozbitiu a kohézii priečnych väzieb reťazcov DNA a proteínov DNA. V bunkovom cykle sa prechod cez G2 fázu spomaľuje. Cytotoxický účinok nie je charakteristický pre fázu bunkového cyklu, ale je špecifický pre bunkový cyklus.

Nemožno vylúčiť vzájomnú opozíciu, najmä pri cytostatikách podobnej štruktúry, ako je ifosfamid, ako aj pri iných alkylantoch.

Dávková forma:  Prášok na roztok na intravenózne a intramuskulárne podanie. zlúčenina:

Zloženie na 1 fľašu:

účinná látka: monohydrát cyklofosfamidu (v zmysle cyklofosfamidu) - 200 mg; Pomocné látky- Nie.

Popis: Biely kryštalický prášok bez zápachu. Farmakoterapeutická skupina:Protinádorové činidlo, alkylačná zlúčenina. ATX:  

L.01.A.A.01 Cyklofosfamid

Farmakodynamika:

Protinádorové činidlo s alkylačným účinkom, má tiež imunosupresívny účinok. Ide o neaktívnu transportnú formu, ktorá sa pôsobením fosfatázy rozkladá za vzniku aktívnej zložky priamo v nádorových bunkách, „útočí“ na nukleofilné centrá molekúl proteínov, narúša syntézu DNA a RNA a blokuje mitotické delenie.

Farmakokinetika:

Po intravenóznom podaní sa maximálna koncentrácia metabolitov dosiahne po 2-3 hodinách, koncentrácia liečiva rýchlo klesá v prvých 24 hodinách (v krvi sa stanoví do 72 hodín). Biologická dostupnosť - 90%. Distribučný objem je 0,6 l/kg. Komunikácia s plazmatickými proteínmi - 12-14%, pre niektoré aktívne metabolity - viac ako 60%.

Metabolizuje sa v pečeni za účasti izoenzýmu CYP2C19. Polčas rozpadu je do 7 hodín u dospelých, 4 hodiny u detí.

Vylučuje sa obličkami vo forme metabolitov - 60%, nezmenené - 5-25 % a so žlčou. Liečivo je možné odstrániť dialýzou.

Indikácie:

Malobunková rakovina pľúc, rakovina vaječníkov, rakovina prsníka, rakovina krčka maternice a maternice, rakovina močového mechúra, rakovina prostaty, neuroblastóm, retinoblastóm, lymfogranulomatóza, lymfosarkóm, non-Hodgkinove lymfómy, retikulosarkóm, osteogénny sarkóm, mnohopočetný myelóm, chronická lymfocytická myelomoidná leukémia akútne lymfoblastické, myeloblastické a monoblastické leukémie, Wilmsov tumor, Ewingov sarkóm, mycosis fungoides, testikulárny seminóm; autoimunitné ochorenia: reumatoidná artritída, psoriatická artritída, systémové ochorenia spojivového tkaniva, autoimunitná hemolytická anémia, nefrotický syndróm; potlačenie odmietnutia transplantátu.

Kontraindikácie:

Precitlivenosť na liek, závažná dysfunkcia kostnej drene (anémia, leukopénia, trombocytopénia), cystitída, retencia moču, aktívne infekcie, tehotenstvo, dojčenie.

Opatrne:

Dekompenzované ochorenia srdca, pečene a obličiek, adrenalektómia, dna (anamnéza), nefrurolitiáza, útlm kostnej drene, infiltrácia kostnej drene nádorovými bunkami, predchádzajúca chemoterapia alebo rádioterapia.

Tehotenstvo a laktácia:

Počas tehotenstva je použitie cyklofosfamidu kontraindikované. Ak je to potrebné, užívanie lieku počas laktácie, dojčenia sa má prerušiť.

Dávkovanie a podávanie:

Intravenózne, intramuskulárne. Dávkovací režim sa nastavuje individuálne v závislosti od štádia ochorenia, stavu hematopoetického systému.

Cyklofosfamid je súčasťou mnohých režimov chemoterapie, a preto sa pri výbere konkrétneho spôsobu podávania, režimu a dávok v každom jednotlivom prípade treba riadiť údajmi zo špeciálnej literatúry.

Používajú sa rôzne liečebné režimy:

• 50-100 mg/m2 denne počas 2-3 týždňov;
• 100-200 mg/m2 2 alebo 3-krát týždenne počas 3-4 týždňov;
• 600-750 mg / m2 1 krát za 2 týždne;
• 1500-2000 mg/m 2 1 krát za 3-4 týždne až do celkovej dávky 6-14 g.

Injekčné roztoky sa pripravujú bezprostredne pred použitím.

Na prípravu roztoku 200 mg rozpustite v 10 ml vody na injekciu (nepoužívajte 0,9 % roztok chloridu sodného). Kurzová dávka lieku je 8-14 g, potom prechádzajú na udržiavaciu liečbu 100-200 mg 2-krát týždenne.

Vedľajšie účinky:

Zo strany hematopoetických orgánov: leukopénia, neutropénia, trombocytopénia, anémia. Najvýraznejšia leukopénia a trombocytopénia sa pozoruje 7-14 deň liečby (obnovenie indikátorov - 7-10 dní po ukončení liečby).

Z tráviaceho systému: nevoľnosť, vracanie, anorexia, stomatitída, diskomfort alebo bolesť v oblasti brucha, hnačka alebo zápcha, hemoragická kolitída, žltačka, abnormálna funkcia pečene, vrát. zvýšená aktivita "pečeňových" transamináz, alkalická fosfatáza, hyperbilirubinémia; pri použití vysokých dávok cyklofosfamidu v kombinácii s busulfánom a celkovom ožiarení počas alogénnej transplantácie kostnej drene, ako aj pri použití vysokých dávok u pacientov s aplastickou anémiou vzniká obliterujúca endoflebitída pečeňových žíl (prudký nárast telesnej hmotnosti, hepatomegália, ascites , hyperbilirubinémia, hepatálna encefalopatia) - syndróm sa zvyčajne vyvinie 1-3 týždne po transplantácii kostnej drene.

Zo strany kože: alopécia (reverzibilná po ukončení liečby alebo pri dlhšej liečbe, vlasy sa môžu líšiť štruktúrou a farbou), kožná vyrážka, pigmentácia kože, zmeny nechtov, zhoršená regenerácia.

Z močového systému: hemoragická uretritída / cystitída, renálna tubulárna nekróza (až do smrti), fibróza močového mechúra (vrátane rozšírenej) so sprievodnou cystitídou alebo bez nej, atypické epiteliálne bunky močového mechúra v moči. Pri použití vo vysokých dávkach - zhoršená funkcia obličiek, hyperurikémia, nefropatia (na pozadí hyperurikémie).

Zo strany kardiovaskulárneho systému: kardiotoxicita (so zavedením dávok 4,5-10 g/m2 alebo 120-270 mg/kg počas niekoľkých dní v rámci intenzívnej kombinovanej cytostatickej a inej terapie pri transplantácii orgánov), vr. závažné srdcové zlyhanie (vrátane smrteľného) na pozadí hemoragickej myokarditídy.

Z dýchacieho systému: intersticiálna pľúcna fibróza (pri dlhodobom podávaní vysokých dávok).

Takže aspekty reprodukčného systému: porušenie oogenézy a spermatogenézy (sterilita môže byť ireverzibilná), amenorea (reverzibilná v priebehu niekoľkých mesiacov po prerušení liečby), oligo- alebo azoospermia (spojená so zvýšením koncentrácie gonadotropínov s normálnou sekréciou testosterónu, v niektorých prípadoch niekoľkonásobne reverzibilná rokov po ukončení liečby), atrofia semenníkov (rôzneho stupňa).

Alergické reakcie: kožná vyrážka, žihľavka, svrbenie kože, zriedkavo - anafylaktické reakcie; je možná krížová citlivosť s inými alkylačnými zlúčeninami.

Ostatné: rozvoj závažných infekcií; syndróm podobný syndrómu nedostatočnej sekrécie antidiuretického hormónu; sčervenanie pokožky tváre alebo sčervenanie tváre; bolesť hlavy; zvýšené potenie; vývoj sekundárnych malígnych nádorov.

Predávkovanie:

Symptómy: nevoľnosť, vracanie, ťažká depresia kostnej drene, horúčka, syndrómy dilatačnej kardiomyopatie, zlyhanie viacerých orgánov, hemoragická cystitída a iné krvácanie.

Liečba: symptomatická terapia, vymenovanie antiemetík, ak je to potrebné - transfúzia krvných zložiek, zavedenie hematopoetických stimulantov, širokospektrálne antibiotiká, vitamínová terapia (intramuskulárne 0,05 g).

Interakcia:

Pri súčasnom použití cyklofosfamidu môže zvýšiť účinok hypoglykemických liekov.

Cyklofosfamid zvyšuje kardiotoxické účinky cytarabínu, doxorubicínu a daunorubicínu.

Súčasné podávanie vysokých dávok cytarabínu pri príprave na transplantáciu kostnej drene vedie k zvýšenému výskytu kardiomyopatie s následnou smrťou.

Pri súčasnom použití s ​​nepriamymi antikoagulanciami je možná zmena antikoagulačnej aktivity (cyklofosfamid spravidla znižuje syntézu koagulačných faktorov v pečeni a narúša tvorbu krvných doštičiek).

Lieky, ktoré sú induktormi mikrozomálnych enzýmov, spôsobujú zvýšenú tvorbu aktívnych metabolitov cyklofosfamidu, čo vedie k zvýšeniu jeho účinku.

Myelotoxické lieky, vrátane rádioterapie, spôsobujú zvýšenie myelotoxického účinku.

Grapefruitová šťava narúša aktiváciu a tým aj pôsobenie cyklofosfamidu.

Pri kombinácii s imunosupresívami sa zvyšuje riziko infekcií a sekundárnych nádorov.

Urikozurické lieky zvyšujú riziko vzniku nefropatie (môže byť potrebná úprava dávky urikozurických liekov).

Súbežné podávanie cyklofosfamidu s lovastatínom zvyšuje riziko akútnej nekrózy kostrového svalstva a akútneho zlyhania obličiek.

Špeciálne pokyny:

Počas obdobia liečby je potrebné starostlivo sledovať stav pacienta vzhľadom na možnosť toxických účinkov pri ktoromkoľvek z nasledujúcich stavov: leukopénia, trombocytopénia, infiltrácia kostnej drene nádorovými bunkami, predchádzajúce ožarovanie alebo chemoterapia, zlyhanie obličiek/pečene.

Cyklofosfamid môže zvýšiť antikoagulačnú aktivitu v dôsledku zníženej syntézy koagulačných faktorov v pečeni a narušenej tvorby krvných doštičiek, ako aj neznámym mechanizmom.

Počas liečby je potrebné systematicky monitorovať periférnu krv (počas hlavného chodu - 2-krát týždenne; pri udržiavacej liečbe - 1-krát týždenne). Pri poklese počtu leukocytov na 2 500 / μl a krvných doštičiek na 100 000 / μl sa musí liečba prerušiť.

Na pozadí prebiehajúcej terapie je potrebné sledovať aktivitu pečeňových transamináz a laktátdehydrogenázy, obsah bilirubínu, koncentráciu kyseliny močovej v krvnej plazme, diurézu, špecifickú hmotnosť moču a tiež je potrebné vykonať testy. na detekciu mikrohematúrie.

Počas liečby je potrebné pravidelne vykonávať test moču na prítomnosť erytrocytúrie, ktorá môže predchádzať rozvoju hemoragickej cystitídy. Ak sa objavia príznaky cystitídy s mikro- alebo makrohematúriou, liečba liekom sa má prerušiť.

Aby sa zabránilo hemoragickej cystitíde, je vhodné piť veľa vody a užívať liek.

V prípade infekcií počas liečby cyklofosfamidom sa má liečba prerušiť alebo sa má znížiť dávka lieku.

Ženy a muži majú počas liečby používať spoľahlivé metódy antikoncepcie.

Pri predpisovaní cyklofosfamidu počas prvých 10 dní po operácii v celkovej anestézii je potrebné informovať anesteziológa.

Po adrenalektómii je potrebné upraviť dávky glukokortikosteroidov (ako substitučná liečba) a cyklofosfamidu.

Podľa údajov z elektrokardiogramu a echokardiogramu pacienti, ktorí podstúpili epizódy kardiotoxických účinkov vysokých dávok cyklofosfamidu, nevykazovali žiadne reziduálne účinky na stav myokardu.

U dievčat sa v dôsledku liečby cyklofosfamidom v predpubertálnom období vyvinuli sekundárne sexuálne znaky normálne; menzes bol normalny, nasledne boli plodne.

Sexuálna túžba a potencia u mužov nie sú narušené. U chlapcov sa počas liečby liekom v predpubertálnom období sekundárne sexuálne charakteristiky vyvinuli normálne, možno však zaznamenať oligo- alebo azoospermiu a zvýšenú sekréciu gonadotropínov.

Počas obdobia liečby je potrebné zdržať sa užívania etanolu, ako aj konzumácie grapefruitu (vrátane šťavy).

Po predchádzajúcej liečbe liekom sa môžu vyskytnúť sekundárne zhubné nádory, najčastejšie nádory močového mechúra (zvyčajne u pacientov s hemoragickou cystitídou v anamnéze), myelo- alebo lymfoproliferatívne ochorenia. Sekundárne nádory sa u pacientov najčastejšie vyvinuli v dôsledku liečby primárnych myeloproliferatívnych malígnych alebo nezhubných ochorení v rozpore s imunitnými procesmi. V niektorých prípadoch sa sekundárne nádory vyvinú niekoľko rokov po prerušení liečby liekom.

Vplyv na schopnosť riadiť dopravu. porov. a kožušiny.:

Počas obdobia liečby je potrebné venovať pozornosť vedeniu vozidiel a vykonávaniu iných potenciálne nebezpečných činností, ktoré si vyžadujú zvýšenú koncentráciu pozornosti a rýchlosť psychomotorických reakcií.

Uvoľňovacia forma / dávkovanie:

Prášok na roztok na intravenózne a intramuskulárne podanie 200 mg.

Balíček:

200 mg sklenené injekčné liekovky s objemom 10 ml, hermeticky uzavreté gumovými zátkami, zalisované hliníkovým alebo kombinovaným uzáverom.

1 fľaša s návodom na použitie v kartónovej krabici.

Pre nemocnice: 50 fliaš s návodom na lekárske použitie v množstve 10 kusov je umiestnených v kartónovej krabici.

Kompletný formulár: 1 injekčná liekovka s liekom (200 mg účinnej látky) spolu s 2 ampulkami rozpúšťadla "Voda na injekciu", každá po 5 ml, s návodom na lekárske použitie a vertikutátorom alebo nožom na ampulky v kartónovom obale.

Pri balení ampuliek s krúžkom alebo bodom zlomu nie je súčasťou balenia vertikutátor ani nôž na ampulky.

Podmienky skladovania:

Na suchom a tmavom mieste pri teplote neprevyšujúcej 10 °C. Držte mimo dosahu detí.

Dátum minimálnej trvanlivosti:

Nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.

Podmienky výdaja z lekárne: Na predpis Evidenčné číslo: LS-001048 Dátum registrácie: 19.01.2012 Držiteľ osvedčenia o registrácii:Spoločnosť DEKO spol. Rusko Výrobca:   Dátum aktualizácie informácií:   12.10.2015 Ilustrované pokyny