Vedecké zdôvodnenie optimalizácie poskytovania zdravotníckych zariadení Ruskej federácie liečivými prípravkami z darcovskej plazmy. Usmernenie k liekom získaným z plazmy Frakcionácia krvnej plazmy

FARMAKOPOEÁLNY ČLÁNOK

Zavedený ako náhrada za FS 42-0091-02

Táto liekopisná monografia sa týka plazmy na frakcionáciu, čo je tekutá časť ľudskej krvi zostávajúca po oddelení bunkových elementov krvi pripravenej s antikoagulantom. Plazma na frakcionáciu sa získava z plnej ľudskej krvi pomocou centrifugácie, aferézy atď. Ľudská plazma na frakcionáciu by nemala obsahovať antibakteriálne a antifungálne látky.

Ľudská plazma na frakcionáciu sa používa ako látka na výrobu produktov ľudskej krvi.

darcov

Na výrobu ľudskej krvnej plazmy možno použiť plazmu od zdravých darcov vybraných na základe výsledkov lekárskeho vyšetrenia, anamnézy a laboratórneho vyšetrenia krvi v súlade s požiadavkami súčasných predpisov.

Zaznamenané údaje musia poskytovať identifikáciu a sledovateľnosť darcu, každej jednotky plazmy zahrnutej v súhrnnej vzorke a súvisiacich laboratórnych vzoriek.

Samostatná plazmová jednotka

Jednotlivá jednotka plazmy sa povinne testuje na neprítomnosť povrchového antigénu vírusu hepatitídy B, na protilátky proti vírusu hepatitídy C, antigény HIV p24, protilátky proti HIV-1, HIV-2, pôvodcu syfilisu. Vzorky plazmy s negatívnymi výsledkami testov enzýmovej imunoanalýzy sa spoja do minipoolov a testujú sa na prítomnosť nukleových kyselín vírusov ľudskej imunodeficiencie, vírusov hepatitídy B a C. Ak sú výsledky testov pozitívne, plazma takýchto darcov sa odmietne a zničí.

Plazma určená na izoláciu labilných proteínov (faktorov zrážania krvi) musí byť zmrazená na teplotu mínus 25 °C a nižšiu najneskôr do 24 hodín po darovaní.

Plazma určená na izoláciu stabilných proteínov (albumín, imunoglobulíny) získaná aferézou sa musí zmraziť na teplotu mínus 20 °C a menej najneskôr 24 hodín po darovaní a získať iným spôsobom na teplotu mínus 20 °C a nižšie najneskôr do 72 hodín po darovaní.

Na odber krvi a jej zložiek sa používajú jednorazové polymérové ​​nádoby, ktoré spĺňajú stanovené požiadavky. Obal musí byť zapečatený, aby sa zabránilo kontaminácii mikroorganizmami.

Karanténa

Jednotlivé plazmové jednotky podliehajú karanténe v súlade s platnými predpismi. Ak sa u darcu počas karantény zistia infekcie prenášané krvou alebo prítomnosť špecifických a nešpecifických markerov infekcií prenášaných krvou v krvi darcu po uplynutí doby karantény, musí sa izolovať mrazená plazma odobratá darcovi, dezinfikovať a zlikvidovať s povinnou registráciou tohto postupu.

Pred vytvorením produkčnej skupiny (záťaž) sa jednotlivé plazmové jednotky kombinujú na testovanie výkonu. Pri výrobe krvných produktov je potrebné testovať produkčný pool (nálož) plazmy na antigén HIV p24 a protilátky proti HIV-1, HIV-2, na protilátky proti vírusu hepatitídy C, povrchový antigén vírusu hepatitídy B, resp. pôvodcu syfilisu pomocou enzýmových imunoanalytických metód a na prítomnosť nukleových kyselín vírusov ľudskej imunodeficiencie, vírusov hepatitídy B a C pomocou metódy polymerázovej reťazovej reakcie.

Výsledky testovania plazmatickej vírusovej bezpečnosti produkčného súboru musia byť negatívne.

Počet jednotlivých plazmatických jednotiek, ktoré sa majú kombinovať, je uvedený v liekopisnej monografii.

TESTY

Popis

Po zmrazení je to hustá stuhnutá hmota žltkastej farby. Pred zmrazením a po rozmrazení (rozmrazení) – priehľadná alebo mierne opaleskujúca kvapalina od svetložltej po zelenkastú. Prítomnosť zákalu a vločiek nie je povolená.

Poznámka

Rozmrazovanie jednotlivých plazmových jednotiek sa uskutočňuje pri teplote (35-37) ° C počas 15 minút.

Autenticita (druhová špecifickosť)

Autentickosť plazmy na frakcionáciu je potvrdená prítomnosťou iba ľudských sérových proteínov. Test sa vykonáva s použitím séra proti proteínom ľudského, hovädzieho, konského a prasačieho séra gélovou imunoelektroforézou v súlade s alebo gélovou imunodifúznou metódou v súlade s.

Impigmenty

Optická hustota testovacieho roztoku by nemala byť väčšia ako 0,25. Stanovenie sa uskutočňuje v súlade s monografiou všeobecného liekopisu „Spektrofotometria v ultrafialových a viditeľných oblastiach“ v kyvetách s hrúbkou vrstvy 10 mm pri vlnovej dĺžke 403 nm vzhľadom na vodu.

Poznámka

Príprava skúšobnej vzorky. Vzorka testovanej plazmy na frakcionáciu sa zriedi 0,9 % roztokom chloridu sodného v pomere 1:4.

pH

Od 6.5 do 7.5. Test sa vykonáva potenciometrickou metódou v súlade s , s použitím rozmrazenej plazmy.

Sterilita

Plazma musí byť sterilná. Skúška sa vykonáva v súlade s. Spôsob stanovenia je uvedený v liekopisnej monografii.

Obsah bielkovín

Nie menej ako 5 %. Stanovenie sa uskutočňuje pomocou vhodnej metódy v súlade s.

Špecifická činnosť

V ľudskej plazme na frakcionáciu používanej na výrobu normálnych ľudských imunoglobulínových prípravkov je kvantitatívny obsah antibakteriálnych protilátok (aspoň proti jednému patogénu) a antivírusových protilátok (aspoň proti jednému patogénu), napríklad obsah anti-alfastafylolyzínu. by mala byť aspoň 0,5 IU/ml; obsah protilátok proti osýpkam musí byť minimálne 1:80. Stanovenie sa vykonáva podľa metódy (metód) uvedenej v regulačnej dokumentácii (napríklad obsah protilátok proti osýpkam - pri pasívnej hemaglutinačnej reakcii, obsah anti-alfastafylolyzínu - pri reakcii neutralizácie hemolytických vlastností stafylokokového alfa toxínu) pomocou štandardných vzoriek.

V plazme na frakcionáciu, ktorá sa používa na výrobu ľudských imunoglobulínových prípravkov na špecifické a špeciálne účely, sa uvádza kvantitatívny obsah špecifických protilátok. Napríklad v plazme na frakcionáciu používanej na výrobu ľudského antistafylokokového imunoglobulínu musí byť obsah anti-alfastafylolyzínu najmenej 3 IU/ml; v plazme na frakcionáciu používanej na výrobu ľudského imunoglobulínu proti kliešťovej encefalitíde, obsah protilátok proti vírusu kliešťovej encefalitídy musí byť najmenej 1:10; v ľudskej plazme na frakcionáciu používanú na výrobu ľudského imunoglobulínu proti hepatitíde B musí byť obsah protilátok proti povrchovému antigénu (HBsAg) vírusu hepatitídy B najmenej 5 IU/ml atď. Stanovenie sa vykonáva podľa metóda(y) špecifikovaná(é) v regulačnej dokumentácii s použitím štandardných vzoriek.

Frakcionačná plazma používaná na výrobu prípravkov s koagulačným faktorom sa testuje na aktivitu faktora VIII podľa . Aktivita faktora VIII musí byť aspoň 0,7 IU/ml. Test sa vykonáva na zmiešanej vzorke obsahujúcej najmenej 10 jednotlivých jednotiek plazmy.

Vírusová bezpečnosť

povrchový antigén (HBsAg) a nukleová kyselina vírusu hepatitídy B

Protilátky proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1, HIV-2) a nukleová kyselina vírusu ľudskej imunodeficiencie

Musí chýbať. Stanovenie sa vykonáva pomocou enzýmového imunotestu a polymerázovej reťazovej reakcie s komerčnými testovacími systémami schválenými na použitie v Ruskej federácii v súlade s priloženými pokynmi.

Protilátky proti vírusuhepatitídy C a nukleovej kyseliny vírusu hepatitídy C

Musí chýbať. Stanovenie sa vykonáva pomocou enzýmového imunotestu a polymerázovej reťazovej reakcie s komerčnými testovacími systémami schválenými na použitie v Ruskej federácii v súlade s priloženými pokynmi.

Protilátky proti pôvodcovi syfilisu

Plazma by nemala obsahovať protilátky proti pôvodcovi syfilisu. Stanovenie sa vykonáva imunologickou metódou v reakcii mikroprecipitácie s komerčnými diagnostickými súpravami alebo metódou enzýmovej imunoanalýzy s komerčnými testovacími systémami schválenými na použitie v Ruskej federácii v súlade s priloženými pokynmi.

Balíčeka označovanie

Primárny obal (jednorazové polymérové ​​obaly) musí byť vzduchotesný, musí zabezpečiť zachovanie deklarovaných vlastností plazmy počas regulovanej doby použiteľnosti a je schválený na použitie pri balení liekov.

Na etikete balíka je uvedený názov a adresa organizácie darovania krvi a jej zložiek, identifikačné číslo odberu, krvná skupina ABO a Rh faktor, dátum darovania, dátum výroby plazmovej jednotky. (v prípade, že sa nezhoduje s dátumom darovania), dátum exspirácie doby skladovania, názov a objem antikoagulancia a (alebo) prídavného roztoku, názov zložky krvi, objem alebo hmotnosť krvi alebo zložiek z krvi, podmienky skladovania, označenie dodatočného spracovania (ožarovanie, filtrácia, inaktivácia), nápis: „Chýbajú protilátky proti HIV-1, HIV-2, proti vírusu hepatitídy C a povrchový antigén vírusu hepatitídy B.“

X rana

Skladujte pri teplote mínus 30°C a nižšej.

Doprava

Vykonáva sa pri teplote mínus 25 o C a nižšej v špeciálnych chladničkách (komory, moduly) vybavených snímačmi a zariadeniami na zaznamenávanie teploty.

Usmernenie o liekoch vyrobených z plazmy

• Začlenenie do hlavného textu Usmernenia k hodnoteniu rizika vírusového prenosu – nová kapitola 6 Usmernenia k liekom získaným z plazmy ( CPMP/BWP/5180/03);
• Odkaz na usmernenie o nahradení testu pyrogenity na králikoch alternatívou liekov vyrobených z plazmy ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), test.

1. Úvod (základné informácie)

Ľudská plazma obsahuje veľa proteínov, ktoré po izolovaní, purifikácii a začlenení do liekov hrajú hlavnú úlohu v medicíne. Produkty získané z plazmy sú život zachraňujúcou terapiou, ale množstvo plazmy dostupné na frakcionáciu je obmedzené počtom darcov. Preto, aby sa zabezpečilo čo najlepšie využitie darovanej krvi/plazmy, je možná výmena medziproduktov medzi výrobcami alebo použitie variantného výrobného procesu (pozri nižšie).

Hoci terapeutické využitie transfúzie krvi siaha až do začiatku 20. storočia, rozšírené používanie liekov izolovaných z ľudskej plazmy sa začalo až v 40. rokoch minulého storočia. po zavedení technológie frakcionácie plazmy, ktorú vynašiel Cohn a kolegovia.

Zlepšenie technológie čistenia proteínov a molekulárnej separácie umožnilo získať širokú škálu liekov, ktorých medicínsky účel pokrýva širokú oblasť, ich terapeutická hodnota je nepochybná. Potenciál vírusového prenosu je však dobre známy a vzhľadom na veľký počet združených odberov môže jedna kontaminovaná šarža produktu získaného z plazmy, ktorá môže byť kontaminovaná jediným odberom, preniesť vírusové ochorenie na veľké množstvo príjemcov. Založená v polovici 80. rokov 20. storočia. že lieky pochádzajúce z plazmy, najmä koncentráty faktorov zrážanlivosti, spôsobili masívny prenos vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) a hepatitídy C (predtým nazývanej non-A, non-B hepatitída), viedlo k veľkým zmenám vo výrobných procesoch zavedením tzv. špeciálne štádiá inaktivácie alebo eliminácie týchto a iných krvou prenosných vírusov. V 90-tych rokoch a začiatkom 2000-tych rokov. infekčné neobalené vírusy sa našli v niektorých liekoch vyrobených z plazmy. Nedávne zlepšenia procesov sa ako také zamerali na ďalšie zníženie neobalených vírusov, ako je hepatitída A (HAV) a parvovírus B19 (B19V).

Opatrenia prijaté na prevenciu infekcie zahŕňajú výber darcov, skríning jednotlivých odberov a plazmatických poolov na infekčné markery známych vírusov a validáciu výrobného procesu na inaktiváciu a elimináciu vírusu. Od 90. rokov 20. storočia. opatrenia na minimalizáciu kontaminácie zdrojovej plazmy sa zlepšili vďaka zlepšeným sérologickým testovacím súpravám a využívaniu technológie amplifikácie nukleových kyselín (NAA) na detekciu vírusovej DNA a RNA, čím sa znižuje séronegatívne okno, počas ktorého sa infikované darcovstvo nezisťuje.

Nedávne prípady potvrdeného iatrogénneho variantu Creutzfeldt-Jakobovej choroby (vCJD) v dôsledku krvnej transfúzie u ľudí v Spojenom kráľovstve poskytujú silný dôkaz, že vCJD sa prenáša krvnou transfúziou. Od objavenia prvých prípadov vCJCH v roku 1998 zaviedla CMLP preventívne opatrenia na minimalizáciu rizika prenosu infekčnosti prostredníctvom liekov vyrobených z plazmy, ktoré sa neustále prehodnocujú a podľa potreby aktualizujú.

V EÚ sa právny základ pre minimálne normy kvality a bezpečnosti pre východiskový materiál liekov vyrobených z plazmy vytváral súbežne s farmaceutickou legislatívou, takže vo farmaceutickom priemysle boli stanovené osobitné pravidlá. Táto legislatíva ustanovila možnosť centralizovanej certifikácie hlavného súboru plazmy.

V roku 2003 Európsky parlament a Rada prijali rámec „Stanovenie noriem kvality a bezpečnosti pri odbere, testovaní, spracovaní, skladovaní a distribúcii krvi a zložiek ľudskej krvi...“, známy aj ako. Od 8. februára 2005, ktorým boli vykonané zmeny, sa tak ustanovujú požiadavky na odber a vyšetrenie krvi a zložiek ľudskej krvi bez ohľadu na účel ich použitia. V nadväznosti na to Komisia prijala technické smernice 2005/61/ES a 2005/62/ES. Okrem toho Rada Európy vypracovala „Smernicu pre prípravu, použitie a zabezpečenie kvality zložiek krvi“, ktorá obsahuje súbor opatrení zameraných na zaistenie bezpečnosti, účinnosti a kvality zložiek krvi.

Táto príručka platí pre:

liečivé prípravky obsahujúce bielkoviny získané z plazmy ako účinné látky;

skúšané lieky obsahujúce proteíny pochádzajúce z plazmy ako aktívne zložky;

proteíny pochádzajúce z plazmy používané ako pomocné látky v liekoch vrátane skúšaných liekov;

proteíny odvodené z plazmy používané ako ďalšie látky v lekárskych zariadeniach.

2. Rozsah pôsobnosti

Lieky získané z ľudskej krvi a plazmy spadajú pod definíciu odseku 10 článku 1: „Lieky na báze krvných zložiek, vyrábané priemyselne verejnými alebo súkromnými organizáciami, medzi takéto lieky patria najmä albumín, koagulačné faktory a ľudské imunoglobulíny. pôvodu." Okrem toho sa farmaceutické právne predpisy vzťahujú aj na plazmu pripravenú metódou zahŕňajúcou priemyselný proces (článok 2 ods. 1). Príkladom poslednej kategórie je plazma upravená rozpúšťadlom a detergentom.

Mnohé časti tohto usmernenia sa môžu vzťahovať aj na účinné látky izolované z bunkových zložiek, ako je hemoglobín.

V súlade s odsekmi 1, 2 a 6 článku 3 rozsah pôsobnosti nezahŕňa krv a zložky krvi. Okrem toho sa nevzťahuje na lieky pripravené v nepriemyselnom meradle pre jednotlivých pacientov v súlade so zdravotnou indikáciou, hoci mnohé časti obsiahnuté v tomto dokumente sa na ne môžu vzťahovať. Smernica 2001/83/ES spolu s príslušnou Komisiou Smernice 2005/61/ES a 2005/62/ES by v podstate mali zabezpečiť implementáciu minimálnych noriem pre kvalitu a bezpečnosť krvi a zložiek krvi v členských štátoch EÚ. Tieto požiadavky sa prípadne uplatňujú aj na lieky z krvi/plazmy a plazmy dovážané z tretích krajín.

Okrem toho je zákonnou požiadavkou, aby výrobca potvrdil konzistentnosť kvality šarží liekov vyrobených z plazmy pred ich uvedením na trh. Okrem toho je potrebné, pokiaľ to súčasný stav techniky umožňuje, potvrdiť neprítomnosť určitých vírusových kontaminantov.

Normy Európskeho liekopisu pre lieky získané z plazmy sú uvedené v článku „Ľudská plazma na frakcionáciu“ a v špecifických článkoch pre lieky získané z plazmy (prílohy II a III).

Keďže voľný pohyb tovaru sa vzťahuje na všetky lieky, členské štáty môžu uplatňovať prísnejšie požiadavky na lieky vyrobené z plazmy. Zmluva o fungovaní EÚ (článok 168 ods. 4 písm. a), oddiel XIV) stanovuje, že členské štáty nesmú byť obmedzované vo svojom práve zachovať alebo zaviesť prísnejšie ochranné opatrenia týkajúce sa noriem kvality a bezpečnosti krvi a krvných derivátov. .

Oprávnený orgán má právo požadovať od DRU, aby predložil vzorky každého hromadného lieku alebo každej šarže lieku na testovanie štátnym laboratóriom pred jeho uvedením na trh (článok 114 e-mailom so žiadosťou.

Aké spôsoby platby sú k dispozícii okrem kreditnej karty?

Akceptujeme rôzne spôsoby platby vrátane bankového prevodu, PayPal a hotovosti kuriérovi.

V akom formáte sú poskytnuté príručky?

Pri objednávke získate okamžitý a neobmedzený prístup k zakúpeným dokumentom vo vašom osobnom účte prostredníctvom špeciálneho rozhrania. Upozorňujeme, že ak si chcete zakúpiť kompletný balík dokumentov PharmAdvisor, musíte nás kontaktovať.

37. (6.6) Podmienky skladovania a prepravy krvi alebo plazmy do frakcionačného zariadenia by mali byť definované a zdokumentované vo všetkých štádiách dodávateľského reťazca. Všetky odchýlky od špecifikovanej teploty musí byť oznámené zariadeniu na frakcionáciu. Musí sa použiť zariadenie, ktoré bolo kvalifikované a postupy, ktoré boli overené.

Hodnotenie a povolenie na uvoľnenie plazmy na frakcionáciu použitej ako surovina

38. (6.7) Povolenie na uvoľnenie plazmy na frakcionáciu (z karantény) možno vykonať len prostredníctvom systémov a postupov, ktoré zabezpečia kvalitu potrebnú na výrobu hotového výrobku. Plazmu možno dodať do frakcionátora alebo výrobcu až po tom, čo zodpovedná osoba (alebo v prípade odberu krvi alebo plazmy v tretích krajinách osoba s podobnou zodpovednosťou a kvalifikáciou preukáže, že plazma, ktorá sa má frakcionovať, spĺňa požiadavky požiadavky a špecifikácie stanovené v príslušných zmluvách a tiež, že všetky etapy boli vykonané v súlade s týmito pravidlami.

39. (6.8) Použitie všetkých nádob na plazmu na frakcionáciu pri vstupe do frakcionačného zariadenia musí povoliť oprávnená osoba. Oprávnená osoba musí potvrdiť, že plazma spĺňa všetky požiadavky liekopisných monografií Štátneho liekopisu Ruskej federácie, a tiež spĺňa podmienky príslušnej registračnej dokumentácie vrátane hlavnej dokumentácie o plazme, alebo v prípade použitia plazmy na programy frakcionácie na základe zmluvy pre tretie krajiny, všetky požiadavky stanovené v odseku 9 tohto dodatku.

Plazmové spracovanie na frakcionáciu

40. (6.9) Kroky v procese frakcionácie sa líšia v závislosti od produktu a výrobcu. Typicky zahŕňajú rôzne frakcionačné kroky a niektoré z nich môžu pomôcť inaktivovať alebo odstrániť možnú kontamináciu.

41. (6.10) Mali by sa stanoviť a musia sa dodržiavať požiadavky na zlučovanie, odber vzoriek spoločnej plazmy, frakcionáciu a procesy inaktivácie alebo odstraňovania vírusov.

42. (6.11) Metódy používané v procese vírusovej inaktivácie sa musia uplatňovať v prísnom súlade s overenými postupmi. Takéto metódy by mali byť v súlade s metódami, ktoré sa použili na overenie postupov inaktivácie vírusov. Všetky neúspešné postupy inaktivácie vírusov by sa mali dôkladne preskúmať. Dodržiavanie overeného procesu je obzvlášť dôležité pri postupoch redukcie vírusov, pretože akékoľvek odchýlky môžu predstavovať bezpečnostné riziko pre hotový produkt. Musia byť zavedené postupy, ktoré tieto riziká riešia.

43. (6.12) Akékoľvek prepracovanie alebo prepracovanie sa môže vykonať až po vykonaní opatrení na riadenie rizika kvality a len v určitých štádiách procesu, ako je uvedené v príslušných priemyselných predpisoch.

44. (6.13) Mal by byť zavedený systém na jasné oddelenie a/alebo rozlíšenie medzi liekmi alebo medziproduktmi, ktoré prešli a neprešli supresiou vírusovej záťaže.

45. (6.14) V závislosti od výsledku starostlivo vykonaného procesu riadenia rizík (berúc do úvahy možné rozdiely v epidemiologických údajoch) môže byť povolená výroba na základe výrobného cyklu, ak sa plazma alebo medziprodukty rôzneho pôvodu spracúvajú na rovnakom mieste výroby. vrátane potrebných postupov jasné oddelenie a zavedené overené postupy čistenia. Požiadavky na takéto podujatia by mali vychádzať z príslušných regulačných právnych aktov Ruskej federácie. Proces riadenia rizík by sa mal zaoberať potrebou špeciálneho vybavenia v prípade programov frakcionácie na základe zmluvy s tretími krajinami.

46. ​​​​(6.15) Čas použiteľnosti medziproduktov určených na skladovanie by sa mal zakladať na údajoch o stabilite.

47. (6.16) Mali by sa stanoviť a zdokumentovať požiadavky na skladovanie a prepravu medziproduktov a hotových liekov na všetkých stupňoch dodávateľského reťazca. Musí sa použiť zariadenie, ktoré bolo kvalifikované a postupy, ktoré boli overené.

VIII.KONTROLA KVALITY (7)

48. (7.1) Požiadavky na testovanie na vírusy alebo iné infekčné agens by sa mali stanoviť s prihliadnutím na nové poznatky o infekčných agens a dostupnosť overených testovacích metód.

49. (7.2) Prvá homogénna zásoba plazmy (napríklad po oddelení kryoprecipitátu od plazmy) sa musí monitorovať pomocou overených metód s primeranou citlivosťou a špecifickosťou v súlade s príslušnými liekopisnými monografiami Štátneho liekopisu Ruskej federácie.

IX. VYDANIE POVOLENIA NA UVOĽNENIE

MEDZINÁRODNÝA HOTOVÉ VÝROBKY (8)

50. (8.1) Uvoľnenie len tých šarží, ktoré sú vyrobené z plazmatických poolov uznaných ako výsledok kontroly ako negatívne vo vzťahu k markerom vírusových infekcií prenášaných krvou a ktoré tiež spĺňajú požiadavky liekopisných článkov Štátneho liekopisu č. Ruská federácia (vrátane akýchkoľvek špeciálnych vírusových limitov) a schválené špecifikácie (najmä hlavná dokumentácia o plazme).

51. (8.2) Vydanie povolenia na výdaj medziproduktov určených na ďalšie spracovanie v rámci výrobného závodu alebo dodanie na iné výrobné miesto, ako aj vydanie povolenia na výdaj hotových liekov musí vykonať oprávnenou osobou v súlade so stanovenými požiadavkami.

52. (8.3) Autorizovaná osoba musí vydať povolenie na uvoľnenie medziproduktov alebo hotových produktov používaných na frakcionačné programy na základe zmluvy pre tretie krajiny na základe noriem dohodnutých s odberateľom, ako aj v súlade s požiadavkami týchto nariadenia. Ak takéto lieky nie sú určené na použitie v Ruskej federácii, nemusia sa na ne vzťahovať požiadavky liekopisných článkov Štátneho liekopisu Ruskej federácie.

X. SKLADOVANIE VZORIEK PLAZMOVÝCH BAZÉNOV (9)

53. (9.1) Jeden pool plazmy sa môže použiť na výrobu niekoľkých šarží a/alebo liekov. Kontrolné vzorky z každého poolu plazmy, ako aj príslušné záznamy by sa mali uchovávať najmenej jeden rok po skončení doby použiteľnosti lieku získaného z tohto poolu s najdlhšou dobou použiteľnosti zo všetkých liekov získaných z tohto poolu. plazmový bazén.

XI.LIKVIDÁCIA ODPADU (10)

54. (10.1) Mali by byť schválené postupy na bezpečné skladovanie a likvidáciu odpadu, jednorazových a odmietnutých materiálov (napr. kontaminovaných jednotiek, jednotiek od infikovaných darcov a exspirovanej krvi, plazmy, medziproduktov alebo hotových liekov), ktoré by byť zdokumentovaný.

Príloha č.15

k Pravidlám organizácie výroby

a kontrola kvality liekov

KVALIFIKÁCIA A VALIDÁCIA

I. PRINCÍP

1. Táto príloha stanovuje kvalifikačné a validačné požiadavky uplatniteľné na výrobu liekov. Na preukázanie zhody parametrov kritických procesov (zariadení) so špecifikovanými požiadavkami musia výrobcovia validovať procesy a zariadenia používané pri výrobe liekov. Validácia sa vykonáva aj vtedy, keď dôjde k významným zmenám priestorov, zariadení a procesov, ktoré môžu ovplyvniť kvalitu produktu. Na určenie zloženia a rozsahu validačných prác by sa mal použiť prístup založený na riziku.

II. PLÁNOVANIE VALIDÁCIE

2. Všetky overovacie činnosti musia byť naplánované. Kľúčové prvky programu validácie by mali byť jasne definované a zdokumentované v hlavnom pláne validácie alebo podobných dokumentoch.

3. Hlavný plán validácie by mal byť súhrnný dokument napísaný stručným, presným a jasným spôsobom.

4. Hlavný plán validácie obsahuje najmä tieto informácie:

a) účel validácie;

b) organizačnú schému overovacích činností;

c) zoznam všetkých zariadení, systémov, vybavenia a procesov, ktoré sa majú validovať;

d) formu dokumentácie, ktorá sa má použiť pre zápisnice a správy;

e) plánovanie a rozvrhovanie práce;

5. Pre veľké projekty môže byť potrebné vypracovať samostatné hlavné plány validácie.

III.DOKUMENTÁCIA

6. Mal by sa vypracovať písomný protokol špecifikujúci, ako sa bude vykonávať kvalifikácia a validácia. Takýto protokol musí byť preskúmaný a schválený. Protokol by mal špecifikovať kritické kroky a akceptačné kritériá.

7. Mala by sa pripraviť správa s krížovým odkazom na kvalifikačný a/alebo validačný protokol, zhrňujúca získané výsledky, komentujúca akékoľvek pozorované odchýlky a závery vrátane odporúčaných zmien potrebných na nápravu odchýlok. Akékoľvek zmeny vykonané v pláne, ktorý je uvedený v protokole, musia byť zdokumentované s príslušným odôvodnením.

8. Po úspešnom ukončení kvalifikácie je potrebné vydať formálny písomný súhlas na postup do ďalšej fázy kvalifikácie a validácie.

IV.KVALIFIKÁCIA

Projektová kvalifikácia

9. Prvým prvkom overovania nových priestorov, systémov alebo zariadení je kvalifikácia návrhu.

10. Je potrebné preukázať a zdokumentovať súlad projektu s požiadavkami týchto Pravidiel.

Kvalifikácia inštalácie

11. Inštalačná kvalifikácia sa musí vykonať pre nové alebo upravené zariadenia, systémy a vybavenie.

12. Inštalačná kvalifikácia musí zahŕňať (okrem iného) tieto prvky:

a) kontrola zhody inštalácie zariadení, potrubí, pomocných systémov a nástrojov so schváleným projektom vrátane technickej dokumentácie, výkresov a špecifikácií;

b) posudzovanie úplnosti a zhromažďovania prevádzkových a prevádzkových pokynov dodávateľa a požiadaviek na údržbu;

c) posúdenie požiadaviek na kalibráciu;

d) kontrola materiálov použitých v konštrukciách.

Prevádzková kvalifikácia

13. Funkčná kvalifikácia musí nasledovať po kvalifikácii inštalácie.

14. Výkonnostná kvalifikácia by mala zahŕňať (ale nie je obmedzená na) tieto prvky:

a) testy založené na znalostiach procesov, systémov a zariadení;

b) testovanie výkonu zariadenia pri prevádzkových parametroch, ktoré sa rovnajú horným a dolným povoleným limitom, to znamená za podmienok „najhoršieho prípadu“.

15. Úspešné ukončenie výkonnostnej kvalifikácie by malo uľahčiť dokončenie kalibrácie, pokynov na obsluhu a čistenie, školenia obsluhy a požiadaviek na preventívnu údržbu. Až potom môže zákazník prijať priestory, systémy a zariadenia.

Prevádzková kvalifikácia

16. Prevádzková kvalifikácia sa vykonáva po úspešnom absolvovaní montážnej kvalifikácie a kvalifikácie obsluhy.

17. Prevádzková kvalifikácia musí zahŕňať (okrem iného) tieto prvky:

a) skúšky s použitím materiálov používaných pri výrobe, vybraných náhrad s podobnými vlastnosťami alebo simulátora vyvinutého na základe znalostí o procese a zariadeniach, systémoch alebo zariadeniach;

b) skúšky pri prevádzkových podmienkach, ktoré sa rovnajú horným a dolným prípustným limitom.

18. Napriek tomu, že kvalifikácia obsluhy je považovaná za samostatnú etapu práce, v niektorých prípadoch je vhodné ju vykonávať spolu s kvalifikáciou obsluhy.

Kvalifikácia nainštalovaných (použitých)

technické vybavenie, priestory a vybavenie

19. Je potrebné mať údaje odôvodňujúce a potvrdzujúce súlad kritických prevádzkových parametrov so špecifikovanými požiadavkami. Pokyny na kalibráciu, čistenie, preventívnu údržbu a obsluhu, ako aj zaškolenie obsluhy a vedenie záznamov musia byť zdokumentované.

V.VALIDÁCIA PROCESU

Všeobecné požiadavky

20. Požiadavky a zásady uvedené v tejto prílohe sa vzťahujú na výrobu liekových foriem. Zahŕňajú počiatočnú validáciu nových procesov, následnú validáciu zmenených procesov a revalidáciu.

21. Validácia procesu by sa mala vo všeobecnosti ukončiť pred uvedením lieku na trh a predajom (prospektívna validácia). Vo výnimočných prípadoch, keď takáto validácia nie je možná, môže byť potrebné vykonať validáciu procesu počas prebiehajúcej výroby (súbežná validácia). Procesy, ktoré sú už nejaký čas zavedené, tiež podliehajú validácii (retrospektívnej validácii).

22. Používané zariadenia, systémy a vybavenie musia byť kvalifikované a analytické testovacie postupy musia byť validované. Personál zapojený do validácie musí byť primerane vyškolený.

23. Zariadenia, systémy, vybavenie a procesy by sa mali pravidelne hodnotiť, aby sa zabezpečilo, že fungujú v súlade so špecifikovanými požiadavkami.

perspektívna validácia

24. Prospektívne overenie by malo zahŕňať (ale nie je obmedzené na) tieto prvky:

a) stručný opis procesu;

b) zoznam kritických krokov procesu, ktoré sa majú preskúmať;

c) zoznam používaných priestorov a zariadení (vrátane meracích, kontrolných, záznamových zariadení) s uvedením informácií o ich kalibrácii;

d) špecifikácie pre hotové výrobky pri prepustení;

e) v prípade potreby zoznam analytických postupov;

f) navrhované priebežné kontrolné body a akceptačné kritériá;

g) ak je to potrebné, dodatočné testy, ktoré sa majú vykonať spolu s akceptačnými kritériami a validáciou analytických metód;

h) plán odberu vzoriek;

i) metódy zaznamenávania a hodnotenia výsledkov;

j) úlohy a zodpovednosti;

k) navrhovaný rozvrh práce.

25. Použitím zavedeného procesu (s použitím komponentov, ktoré spĺňajú špecifikácie) možno za normálnych podmienok vyrobiť množstvo šarží hotových výrobkov. Teoreticky by počet vykonaných výrobných sérií a vykonaných pozorovaní mal byť dostatočný na to, aby umožnil stanovenie normálneho stupňa variability a trendov a na poskytnutie potrebného množstva údajov na vyhodnotenie. Na validáciu procesu sa považuje za dostatočné vykonať tri po sebe idúce série alebo cykly, v ktorých sú parametre v rámci špecifikovaných limitov.

26. Veľkosť šarže na validáciu by sa mala rovnať veľkosti šarže pre priemyselnú výrobu.

27. Ak sa plánuje predaj alebo dodávka šarží vyrobených počas validácie, potom podmienky ich výroby musia plne zodpovedať registračnej dokumentácii a požiadavkám týchto pravidiel, vrátane uspokojivého výsledku validácie.

Súvisiace overenie

28. Vo výnimočných prípadoch je povolené začať sériovú výrobu pred dokončením programu validácie.

29. Rozhodnutie o vykonaní súvisiacej validácie musí byť odôvodnené, zdokumentované a schválené osobami s príslušnou právomocou.

30. Požiadavky na dokumentáciu pre súbežnú validáciu sú rovnaké ako požiadavky špecifikované pre perspektívnu validáciu.

Retrospektívne overenie

31. Spätnú validáciu možno vykonať len pre dobre zavedené procesy. Spätná validácia nie je povolená, ak boli v produkte, procese alebo zariadení nedávno vykonané zmeny.

32. Spätná validácia týchto procesov je založená na historických údajoch. Vyžaduje si to vypracovanie špeciálneho protokolu a správy, ako aj preskúmanie predchádzajúcich prevádzkových údajov s vydaním záveru a odporúčaní.

33. Zdroje údajov pre takúto validáciu by mali zahŕňať, ale nie sú obmedzené na, záznamy o výrobe šarží a balení, schémy riadenia výroby, denníky údržby, údaje o personálnych zmenách, štúdie spôsobilosti procesu, údaje o hotových výrobkoch vrátane máp trendov, ako aj výsledky štúdia jeho stability počas skladovania.

34. Šarže produktu vybrané na retrospektívnu validáciu by mali byť reprezentatívnou vzorkou všetkých šarží vyrobených počas obdobia preskúmania, vrátane všetkých šarží, ktoré nespĺňali špecifikácie. Počet výrobných šarží musí byť dostatočný na preukázanie stability procesu. Pri vykonávaní retrospektívnej validácie procesu môže byť potrebné dodatočné testovanie historických vzoriek na získanie požadovaného množstva alebo typu údajov.

35. Na posúdenie stability procesu pri vykonávaní retrospektívnej validácie je potrebné analyzovať údaje z 10 – 30 postupne vyrobených šarží, ak však existuje primerané odôvodnenie, počet skúmaných šarží sa môže znížiť.

VI. VALIDÁCIA ČISTENIA

36. Mala by sa vykonať validácia čistenia, aby sa potvrdila účinnosť postupu čistenia. Zdôvodnenie zvolených limitov zvyškov produktu, detergentov a mikrobiálnej kontaminácie by malo byť založené na vlastnostiach použitých materiálov. Tieto limitné hodnoty musia byť reálne dosiahnuteľné a overiteľné.

37. Na zistenie rezíduí alebo kontaminantov sa musia použiť validované analytické techniky. Detekčný limit pre každý analytický postup musí byť dostatočný na zistenie špecifikovanej prijateľnej hladiny rezídua alebo kontaminantu.

38. Vo všeobecnosti je potrebné validovať iba postupy čistenia povrchov zariadení, ktoré sú v kontakte s produktom. Je však potrebné venovať pozornosť aj častiam zariadenia, ktoré neprichádzajú do kontaktu s výrobkom. Musí sa overiť dĺžka času medzi koncom procesu a čistením a medzi čistením a začiatkom ďalšieho procesu. Metódy čistenia a časové intervaly medzi čistením musia byť špecifikované.

39. Pre čistiace postupy zahŕňajúce veľmi podobné produkty a procesy je prijateľné vybrať reprezentatívny rozsah podobných produktov a procesov. V takýchto prípadoch možno vykonať jednu validačnú štúdiu s použitím prístupu „najhoršieho prípadu“, v ktorom sa zohľadnia všetky kritické faktory.

40. Úspešné ukončenie troch po sebe nasledujúcich čistiacich cyklov je dostatočné na validáciu čistiaceho postupu.

41. Metóda „test až do vyčistenia“ nenahrádza validáciu čistiaceho postupu.

42. Ak sú látky, ktoré sa majú odstrániť, toxické alebo nebezpečné, môžu sa namiesto nich výnimočne použiť lieky, ktoré simulujú fyzikálno-chemické vlastnosti takýchto látok.

VII.OVLÁDANIE ZMENY

43. Výrobca musí zaviesť postupy popisujúce opatrenia, ktoré je potrebné vykonať, ak má dôjsť k zmene surovín, komponentov produktu, spracovateľského zariadenia, environmentálnych podmienok výroby (alebo miesta), spôsobu výroby alebo spôsobu kontroly alebo akejkoľvek zmeny. iná zmena, ktorá môže ovplyvniť reprodukovateľnosť kvalitného produktu alebo procesu. Postupy kontroly zmien musia zabezpečiť získanie dostatočných údajov na preukázanie, že zmenený proces produkuje produkt požadovanej kvality a zodpovedá schváleným špecifikáciám.

44. Všetky zmeny, ktoré môžu ovplyvniť kvalitu produktu alebo reprodukovateľnosť procesu, musia byť predložené v rámci farmaceutického systému kvality. Takéto zmeny musia byť zdokumentované a schválené. Mal by sa posúdiť možný vplyv zmien zariadení, systémov a vybavenia na výrobky vrátane analýzy rizík. Mala by sa určiť potreba a rozsah rekvalifikácie a predĺženia platnosti.

VIII.ZNOVU VALIDÁCIA

45. Malo by sa vykonávať pravidelné hodnotenie zariadení, systémov, vybavenia a procesov vrátane čistiacich postupov, aby sa potvrdilo, že spĺňajú špecifikované požiadavky. Ak nedôjde k žiadnym významným zmenám, potom namiesto opätovného overenia postačí vypracovať správu, v ktorej sa uvádza, že priestory, systémy, zariadenia a procesy spĺňajú špecifikované požiadavky.

IX.POJMY A DEFINÍCIE

Na účely tohto dodatku sa okrem termínov a definícií uvedených v kapitole II týchto pravidiel používajú aj tieto základné pojmy:

analýza rizík– metóda hodnotenia a opisu kritických parametrov počas prevádzky zariadení, systémov alebo procesu v súvislosti s identifikovaným nebezpečenstvom;

potvrdenie čistenia– zdokumentovaný dôkaz, že schválený postup čistenia zabezpečuje, že zariadenie je také čisté, ako je potrebné na výrobu liekov;

validácia procesu– zdokumentované dôkazy o tom, že proces vykonávaný v rámci stanovených parametrov sa vykonáva efektívne, reprodukovateľne a výsledkom je výroba lieku, ktorý spĺňa vopred stanovené špecifikácie a kvalitatívne charakteristiky;

kvalifikácia inštalácie– zdokumentované potvrdenie, že inštalácia priestorov, systémov a zariadení (nainštalovaných alebo upravených) bola vykonaná v súlade so schváleným projektom a odporúčaniami ich výrobcu;

kvalifikácia projektu– zdokumentované potvrdenie, že navrhovaný návrh výrobných priestorov, zariadení alebo systémov je vhodný na zamýšľané použitie;

výkonnostná kvalifikácia– zdokumentovaný dôkaz, že priestory, systémy a zariadenia (nainštalované alebo upravené) fungujú v súlade so špecifikovanými požiadavkami vo všetkých plánovaných prevádzkových režimoch;

prevádzková kvalifikácia— zdokumentované dôkazy o tom, že zariadenia, systémy a vybavenie, keď sa používajú spoločne, fungujú efektívne a reprodukovateľne v súlade so schválenými požiadavkami a charakteristikami procesu;

ovládanie zmeny— zdokumentovaný proces, v rámci ktorého kvalifikovaní zástupcovia rôznych odborov kontrolujú navrhované alebo skutočné zmeny, ktoré môžu ovplyvniť overený stav priestorov, zariadení, systémov alebo procesov. Účelom takejto kontroly je určiť potrebu opatrení, ktoré by mali zabezpečiť a zdokumentovať údržbu systému v overenom stave;

modelingová droga— materiál, ktorý je fyzikálne a, ak je to možné, chemicky podobný (napr. viskozita, veľkosť častíc, pH) validovanému produktu. V mnohých prípadoch môže mať mnohé placebo liečivo (produkt, ktorý neobsahuje farmaceutickú látku) tieto vlastnosti;

v najhoršom prípade- Podmienky alebo súbor podmienok definovaných štandardnými prevádzkovými postupmi, ktoré sa týkajú horných a dolných limitov prevádzkových parametrov procesu a súvisiacich faktorov, ktoré spôsobujú, že výskyt zlyhania procesu alebo chyby produktu je pravdepodobnejší ako ideálne podmienky. Takéto podmienky nemusia nevyhnutne viesť k zlyhaniu procesu alebo chybe produktu;

perspektívna validácia– validácia vykonaná pred začatím sériovej výroby produktov určených na predaj;

revalidáciu– zopakovať validáciu procesu, aby sa zabezpečilo, že zmeny procesu a/alebo zariadenia vykonané v súlade s postupom kontroly zmien nezhoršia výkonnosť procesu a kvalitu produktu;

retrospektívne overenie– validácia procesu sériovej výroby predávaného produktu na základe zozbieraných údajov o výrobe a kontrole šarží produktu;

súbežná validácia– validácia vykonávaná pri súčasnej (sériovej) výrobe produktov určených na predaj.

-- [ Strana 4 ] --

Ľudská plazma určená na frakcionáciu je rozdelená do 3 kategórií. Plazma kategórie 1 a 2 sa používa na produkciu faktora VIII a faktora IX, plazma kategórie 3 sa používa na albumín a imunoglobulíny (tabuľka 3). Tieto kategórie plazmy sa líšia charakteristikami získania plazmy a dobou zmrazovania po darovaní krvi darcami, aplikovanou teplotou zmrazovania a skladovania, jej skladovateľnosťou a skladovateľnosťou a časom dodania plazmy na spracovanie. Plazma 3. kategórie môže zahŕňať nielen plazmu oddelenú od plnej krvi, ale aj plazmu, pri ktorej skladovaní a preprave došlo k porušeniu teplotného režimu. Preto sa nazýva regenerovaná plazma a je vhodná len na výrobu stabilných proteínových zložiek – imunoglobulínov a albumínu.

Kvalitu, štandard a bezpečnosť plazmy na výrobu liečiv určuje liekopisná norma. Väčšina európskych krajín má národné liekopisy. Európsky liekopis má vytvoriť jednotný liekopisný priestor pre krajiny kontinentu, ktoré sa snažia o vzájomnú integráciu ekonomiky, zdravotníctva a priemyslu v rámci Európskej únie. V roku 2002 bol prvýkrát publikovaný domáci liekopisný článok 42-0091-02 „Plazma na frakcionáciu“, čo je národná norma povinná pre všetkých ruských výrobcov plazmových produktov. Porovnanie zodpovedajúceho liekopisného článku (FS 42-0091-02) „Plazma na frakcionáciu“ s Európskym liekopisom odhalilo, že je vhodné zaviesť úpravy do príslušného dokumentu.

Po prvé, spôsoby získavania plazmy sú neprimerane obmedzené. Je potrebné vziať do úvahy, že v krvnej službe sa značná časť plazmy (asi 10%) uvoľňuje po spontánnej sedimentácii buniek. Okrem toho objemy plazmy zostávajúce po uvoľnení kryoprecipitátu sú veľmi významné. Je zásadne dôležité dodržať požiadavku okamžitého zmrazenia plazmy po oddelení od plnej krvi získanej plazmaferézou po oddelení kryoprecipitátu. Spôsob zmrazovania a skladovania plazmy by mal byť uvedený v samostatných častiach FS, pretože závisí od účelu plazmy - získanie stabilných alebo labilných frakcií plazmy.

Dôležitou podmienkou je uviesť, že plazma by sa mala dodávať na frakcionáciu iba v samostatnom primárnom sklenenom alebo plastovom obale od jedného darcu, ktorý by sa mal skontrolovať z hľadiska integrity a prítomnosti označenia. Identifikácia každej jednotlivej nádoby na plazmu je možná len na základe etikety a sprievodného dokumentu, riadne vyhotoveného a podpísaného osobou právne zodpovednou za certifikáciu plazmy. Údaje uvedené na štítku by mali byť dostatočné na to, aby umožnili spracovanie plazmy pred výrobou alebo odoslaním do zdravotníckych zariadení.

Kvalita a štandard odobratej plazmy sa určuje vykonaním vhodného súboru štúdií, avšak súbor štúdií podľa FS 42-0091-02 sa neodporúča vykonávať v plnom rozsahu pre každú porciu plazmy, nie len z technického hľadiska, ale nie je veľmi racionálne z ekonomického hľadiska, keďže si vyžaduje neprimerané a značné ekonomické investície. Po spojení plazmy do náplne (súboru) možno vykonať množstvo štúdií (testy na transparentnosť, farbu, pH, proteín), najmä preto, že testy na vírusovú bezpečnosť by sa mali vykonávať až po spojení plazmy. To vedie aj k skráteniu času výskumu, keďže pri výrobe vysokokvalitných plazmových prípravkov je potrebné minimalizovať čas od okamihu rozmrazenia plazmy po začiatok technologického procesu.

Trvanlivosť mrazenej plazmy je u nás 1 rok, 2x menej ako v zahraničí, kde je doba skladovania plazmy 2 roky. Zvýšenie skladovateľnosti plazmy vedie k zníženiu nákladov na výrobu plazmových produktov.

Európska norma a ďalšie medzinárodné dokumenty uvádzajú, že teplota, pri ktorej by sa mala plazma skladovať, je o 10 stupňov nižšia a je –20 °C alebo nižšia. To so sebou nesie potrebu nákupu drahšieho zariadenia a vyššej spotreby elektrickej energie. Preto zvýšte teplotu skladovania o 10 stupňov. tiež pomôže znížiť náklady na obstaranie a skladovanie čerstvej mrazenej plazmy a znížiť náklady na odvodené plazmové produkty.

Získané údaje a uvedené odporúčania umožnili vypracovať formuláre informačného listu, zmluvy, špecifikácie kvality a aplikačných dokumentov, ktoré sú súčasťou zmluvy, ktorá je právnym dokumentom vymedzujúcim zodpovednosť dodávateľa za kvalitu a bezpečnosť plazmy a príjemcu na výrobu vysokokvalitných liekov.

Kapitola šiesta„Zabezpečenie vírusovej bezpečnosti darcovskej plazmy“ odhalilo úlohu vykonávania činností zameraných na dezinfekciu čerstvej mrazenej plazmy. Krvné produkty podané pacientom transfúziou môžu prenášať rôzne život ohrozujúce infekcie, z ktorých najzávažnejšie sú infekcia HIV, hepatitída spôsobená vírusom hepatitídy B (HBV), vírus hepatitídy C (HCV) a vírus hepatitídy A.

S cieľom zabezpečiť vírusovú bezpečnosť darcovskej krvi, jej zložiek a prípravkov boli vypracované návrhy, ktoré obsahovali súbor opatrení na vyšetrenie darcov a krvi zahrnutých do nariadenia Moskovského ministerstva zdravotníctva č. 513 z 29. novembra 2007 „O posilnení opatrení zameraných na zníženie rizika vzniku potransfúznych infekčných komplikácií“, ktoré sú povinné pri práci s darcami na transfúznych staniciach.

Napriek tomu, že pri odbere plazmy je povinnou podmienkou vyšetrenie darcu a odobratého materiálu, neexistuje úplná dôvera vo vírusovú bezpečnosť, preto je predpokladom ďalšieho použitia odobratej plazmy na frakcionáciu jej skladovanie min. 3 mesiace. pri teplote –30°C, čo umožňuje odobrať vzorky plazmy po prijatí informácie o ochorení darcov, ktorí boli v čase darovania v séronegatívnom období vírusovej infekcie.

Darcovia pozvaní na opätovné vyšetrenie však nie vždy prídu na opätovné vyšetrenie. Zo získaných údajov vyplýva, že ročne sa v dôsledku nedostavenia sa darcov na opätovné vyšetrenie zlikviduje v priemere 1 605 litrov plazmy získanej v priemere od 3 500 - 3 600 darcov v karanténe. Ak vezmeme do úvahy, že tento počet litrov zodpovedá 12 485 dávkam plazmy, potom za predpokladu, že 1 pacient potrebuje v priemere 3 – 5 dávok plazmy, približne 2 497 – 4 162 pacientov nedostane plazmu a jej prípravky, ktoré potrebujú na terapeutické účely.

Zmrazovanie zozbieranej plazmy a jej skladovanie si vyžaduje značné náklady. Vzhľadom na túto okolnosť je vhodné a opodstatnené posielať plazmu v karanténe od darcov, ktorí neprišli na opätovné vyšetrenie na inaktiváciu a odstránenie vírusov niektorou zo schválených metód. V súčasnosti je známych pomerne veľa metód na inaktiváciu vírusov, ale len niekoľko z nich je schválených na použitie. Na tieto účely sa používa tepelné spracovanie, ošetrenie rozpúšťadlami a čistiacimi prostriedkami a fotochemická metóda. Najvhodnejšou metódou na inaktiváciu čerstvej zmrazenej plazmy je metóda S/D (rozpúšťadlo-detergentná úprava plazmy). Existujú rozsiahle praktické skúsenosti s jeho používaním na spracovanie veľkých množstiev plazmy a spoľahlivé údaje o účinnosti účinku na infekciu HIV a vírusy hepatitídy B a C. Potreba inaktivácie plazmy pre transfúzie je zrejmá, pretože čerstvá zmrazená plazma sa naďalej zvyšuje zaujímajú významné miesto v lekárskej praxi.

Malo by sa pamätať na to, že inaktivácia vírusov je zodpovedný postup, ktorého účinnosť a neškodnosť pre plazmu musí byť presvedčivo preukázaná. Účinnosť odstraňovania alebo inaktivácie vírusov má svoje obmedzenia a v každom prípade tieto postupy predstavujú kompromis medzi schopnosťou vírus zničiť a potrebou vyhnúť sa negatívnym následkom. Preto všetky tieto metódy dopĺňajú proces výberu a skríningu darcov, ale nenahrádzajú ich.

Kvalitu, štandard a bezpečnosť darcovskej plazmy je možné dosiahnuť bezpodmienečným dodržiavaním regulačných dokumentov pri jej odbere od darcu a skladovaní.

IN siedma kapitola„Koncepcia reformy domácej výroby plazmových prípravkov“ odrážala také otázky, ako sú štrukturálne a manažérske prístupy k organizácii výroby prípravkov z čerstvej mrazenej plazmy, optimalizácia algoritmu na získavanie čerstvej mrazenej plazmy na frakcionáciu a ekonomické opodstatnenie moderná výroba plazmových prípravkov.

Z analýzy publikovaných materiálov vyplýva, že výroba darcovských krvných produktov u nás výrazne zaostáva za svetovou úrovňou, výroba krvných produktov je technologicky a ekonomicky neefektívna. Krvná plazma darcu sa využíva na spracovanie na 30 – 40 % svojich terapeutických schopností z dôvodu nedostatku moderných technológií a zariadení v podnikoch. Na jednej strane sa na každý liter spracovanej plazmy stratí asi 6 000 rubľov v dôsledku jej neúplného použitia a stratených produktov. prepočítané na svetové ceny a na druhej strane krajina ročne vynakladá stovky miliónov dolárov na dovoz životne dôležitých krvných produktov, ktoré na efektívnu liečbu nestačia.

V Ruskej federácii v súčasnosti existujú malé inštitúcie s kapacitou spracovania plazmy 200 litrov alebo viac. do 30 000 l. v roku. Sú súčasťou transfúznych staníc krvi alebo fungujú ako samostatné podniky. Ich prevádzka si vyžaduje značné finančné prostriedky. Zároveň nie je možné dosiahnuť rentabilitu takejto výroby, keďže nedokážu zabezpečiť technologický proces štandardným vybavením a vybavením, nemajú moderné technológie ani kvalifikovaný personál.

Na celom svete dochádza ku koncentrácii výroby liečiv, čo umožňuje dosahovať vysokú ekonomickú efektívnosť s minimálnymi technologickými stratami a vysokou kvalitou a vírusovou bezpečnosťou produktov. Aby bolo možné vedecky zdôvodniť investície a zorganizovať podnik primeranej kapacity, bolo potrebné vykonať štúdiu, ktorá mala dokázať, že na to, aby bola krajina sebestačná v oblasti plazmy a krvných produktov, je potrebné dosiahnuť požadovanú úroveň kvality, vysokú efektivitu priemyselného spracovania plazmy a ziskovosti výroby a predaja medicínskych produktov je potrebné vytvoriť veľké výrobné podniky s modernou technológiou frakcionácie plazmatických bielkovín.

Pri výskume dizertačnej práce bola použitá „Metodika komerčného hodnotenia investičných projektov“ UNIDO (UNIDO - Organizácia OSN pre priemyselný rozvoj - špecializovaná agentúra OSN, ktorej cieľom je podporovať priemyselný rozvoj v rozvojových krajinách). Táto metodika sa stala prvou v Rusku, ktorá systematicky predstavila koncepty a nástroje hodnotenia investičných projektov, ktoré sa vyvinuli vo svetovej praxi, ako aj kľúčové otázky ich aplikácie v ruskej makroekonomickej situácii.

Pre rozhodnutie o dlhodobej investícii (investícii) kapitálu je potrebné disponovať informáciami, ktoré v tej či onej miere potvrdzujú dva základné predpoklady:

• investované prostriedky musia byť plne splatené;
• zisk musí byť dostatočne veľký, aby kompenzoval dočasné odmietnutie použiť finančné prostriedky, ako aj riziko vyplývajúce z neistoty konečného výsledku.

Pri rozhodovaní o investícii by ste mali zhodnotiť plán očakávaného vývoja udalostí z hľadiska toho, do akej miery obsah projektu a pravdepodobné dôsledky jeho realizácie zodpovedajú očakávanému výsledku.

Podľa metodiky bola efektívnosť investícií hodnotená podľa týchto kritérií:

• investičná atraktívnosť projektu,
• jednoduché metódy hodnotenia účinnosti,
• zľavové metódy,
• čistá súčasná hodnota projektu,
• vnútorná miera návratnosti,
• zohľadnenie neistoty a hodnotenia rizika

Štúdia uskutočniteľnosti investícií umožnila zistiť zdravotné potreby Ruskej federácie a Moskvy pre lieky a určiť objem spracovania plazmy na ich získanie. Zistilo sa, že je potrebné vybudovať 4 až 5 moderných výrobných podnikov s kapacitou najmenej 200 000 litrov frakcionácie plazmy za rok (tabuľka 4).

Výsledky získané pri tvorbe podnikateľského plánu naznačujú, že náklady na vytvorenie počiatočného pracovného kapitálu je možné pokryť prostredníctvom rozpočtového financovania na nenávratnom základe. Vo všeobecnosti bude celková výška štátnej podpory pre projekt predstavovať 62 % z celkových nákladov projektu.

Tabuľka 4. Dopyt po plazmových prípravkoch obyvateľov Moskvy, Moskovskej oblasti a Ruskej federácie a predpokladaný výťažok hotových výrobkov pri spracovaní 200 000 litrov. plazmy za rok

Potreba	Čerstvé mrazené plazmové produkty
	Albumín	Imunoglobulín	Faktor VIII		Faktor IX
			max	min	max		min
	kg	kg	miliónov IU		miliónov IU
pre Moskvu 10 miliónov obyvateľov	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
pre Moskovský región 7 miliónov obyvateľov	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
pre Ruskú federáciu bez Moskvy a Moskovskú oblasť 126 miliónov obyvateľov	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Celková požiadavka pre Ruskú federáciu	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Výťažnosť hotového výrobku pri spracovaní 200 000 plazmy ročne	5 500	740	40			60

5. Ak dôjde k trvalému alebo dočasnému nahradeniu zodpovednej osoby alebo osôb uvedených v odseku 3, musí zariadenie na odber krvi bezodkladne oznámiť poverenému orgánu meno novej zodpovednej osoby a dátum jej vymenovania.

Plazma na frakcionáciu(plazma na frakcionáciu): Tekutá časť darovanej krvi, ktorá zostane po separácii krviniek, odobratých v nádobe s antikoagulantom, alebo ktorá zostane po separácii kontinuálnou filtráciou alebo odstredením krvi s antikoagulantom počas aferézy. Je určený na výrobu liekov získaných z plazmy, ktoré sú opísané v Štátnom liekopise Ruskej federácie, najmä albumínu, faktorov zrážanlivosti krvi a ľudského imunoglobulínu.

Krvné produkty(krvné produkty): terapeutické lieky získané z darovanej krvi alebo plazmy.

Program zmluvnej frakcionácie pre tretie krajiny(program zmluvnej frakcionácie z tretích krajín): zmluvná frakcionácia v podniku na frakcionáciu alebo výrobu liekov z darovanej plazmy, ktorý sa nachádza v Ruskej federácii, s použitím surovín z iných krajín; Okrem toho vyrobené výrobky nie sú určené na použitie v Ruskej federácii.

Autorizovaná osoba(kvalifikovaná osoba): Je to osoba určená výrobcom liekov, ktorá potvrdzuje zhodu liekov s požiadavkami stanovenými pri ich štátnej registrácii a zaručuje, že lieky sú vyrábané v súlade s požiadavkami týchto pravidiel. Povinnosti oprávnenej osoby sú podrobne opísané v bode 2 časti I a v prílohe č. 16 týchto pravidiel.

Zariadenie na odber/testovanie krvi transfúziologické zariadenie: zariadenie, ktoré je zodpovedné za akýkoľvek aspekt odberu a testovania darovanej krvi alebo zložiek krvi bez ohľadu na ich zamýšľaný účel a za ich spracovanie, skladovanie a dodávanie, ak sú určené na transfúziu. Tento termín sa nevzťahuje na nemocničné krvné banky, ale vzťahuje sa na zariadenia, ktoré vykonávajú plazmaferézu.

Frakcionácia, frakcionačná prevádzka(frakcionácia, frakcionačný závod): Frakcionácia je technologický proces v podniku (frakcionačný závod), pri ktorom sa oddeľujú/čistia zložky plazmy rôznymi fyzikálnymi a chemickými metódami, napríklad zrážaním, chromatografiou.

1 oblasť použitia

1.1. Ustanovenia tejto prílohy sa vzťahujú na lieky získané z darcovskej krvi alebo plazmy frakcionovanej v Ruskej federácii alebo dovezené do Ruskej federácie. Príloha sa vzťahuje aj na suroviny pre takéto lieky (napríklad darcovskú plazmu). Tieto požiadavky sa vzťahujú aj na stabilné frakcie darovanej krvi alebo plazmy (napríklad albumín), ktoré sú súčasťou zdravotníckych pomôcok.

1.2. Táto príloha stanovuje osobitné požiadavky týchto pravidiel na výrobu, skladovanie a prepravu darcovskej plazmy používanej na frakcionáciu a na výrobu liekov získaných z darovanej krvi alebo plazmy.

1.3. Táto príloha obsahuje osobitné ustanovenia v prípadoch, keď sa suroviny dovážajú z tretích krajín a v prípadoch programov zmluvnej frakcionácie pre tretie krajiny.

1.4. Táto príloha sa nevzťahuje na zložky krvi určené na transfúziu.

2. Princíp

2.1. Lieky získané z darcovskej krvi alebo plazmy (ako aj ich účinné (farmaceutické) látky používané ako východiskové suroviny) musia spĺňať požiadavky týchto pravidiel, ako aj registračnej dokumentácie lieku. Sú považované za biologické lieky a východiskové suroviny, ktoré obsahujú biologické látky, ako sú ľudské bunky alebo tekutiny (vrátane krvi alebo plazmy). Vzhľadom na biologickú povahu zdrojov surovín majú tieto zdroje určité charakteristické znaky. Napríklad suroviny môžu byť kontaminované infekčnými agens, najmä vírusmi. Kvalita a bezpečnosť takýchto liekov preto závisí od kontroly vstupných surovín a ich pôvodu, ako aj od ďalších technologických postupov vrátane testovania infekčných markerov, odstraňovania a inaktivácie vírusov.

2.2. Všetky aktívne (farmaceutické) látky používané ako suroviny pre lieky musia spĺňať požiadavky týchto pravidiel (pozri bod 2.1 tohto dodatku). Čo sa týka odberu a overovania surovín pochádzajúcich z darovanej krvi alebo plazmy, je potrebné dodržiavať nasledujúce stanovené požiadavky. Odber vzoriek a testovanie by sa malo vykonávať v súlade s vhodným systémom kvality, príslušnými normami a špecifikáciami. Okrem toho musia byť splnené súčasné požiadavky na vysledovateľnosť od darcu k príjemcovi a na oznamovanie nežiaducich udalostí a nežiaducich reakcií. Okrem toho by sa človek mal riadiť Štátnym liekopisom Ruskej federácie.

2.3. Suroviny dovážané z tretích krajín na výrobu liekov pochádzajúcich z darovanej krvi alebo plazmy, ak sú tieto lieky určené na použitie alebo distribúciu v Ruskej federácii, musia spĺňať normy rovnocenné normám platným v Ruskej federácii, pokiaľ ide o na systémy kvality inštitúcií na odber/testovanie krvi. Musia sa tiež dodržiavať stanovené požiadavky na vysledovateľnosť od darcu k príjemcovi a na oznamovanie nežiaducich udalostí a nežiaducich reakcií, ako aj súlad s platnými požiadavkami na krv a jej zložky.

2.4. Pri vykonávaní programov frakcionácie na základe zmluvy s tretími krajinami musia suroviny dovážané z iných krajín spĺňať požiadavky platné v Ruskej federácii. Práce vykonávané v Ruskej federácii musia plne spĺňať tieto pravidlá. Mali by sa dodržiavať požiadavky platné v Ruskej federácii na systémy kvality zariadení na odber/testovanie krvi. Musia sa tiež dodržiavať stanovené požiadavky na vysledovateľnosť od darcu k príjemcovi a na oznamovanie nežiaducich udalostí a nežiaducich reakcií, ako aj súlad s platnými požiadavkami na krv a jej zložky.

2.5. Tieto pravidlá sa vzťahujú na všetky fázy po odbere krvi a testovaní (napr. spracovanie (vrátane separácie), zmrazenie, skladovanie a preprava k výrobcovi). Vo všeobecnosti by za túto činnosť mala zodpovedať oprávnená osoba podniku, ktorý má licenciu na výrobu liekov.fondy. Ak sa v zariadení na odber/testovanie krvi vykonávajú špecifické kroky spracovania na frakcionáciu plazmy, môže tam byť určená určená osoba, ale prítomnosť a povinnosti nemusia byť rovnaké ako u zodpovednej osoby. Na vyriešenie tejto špecifickej situácie a na zabezpečenie riadneho plnenia zákonných povinností oprávnenej osoby musí mať frakcionátor (výrobca liečiva) dohodu so zariadením na odber/spracovanie krvi. Zmluva musí spĺňať požiadavky opísané v oddiele 7 časti I týchto pravidiel a stanovovať príslušné zodpovednosti a podrobné požiadavky na zabezpečenie kvality. Na príprave takejto dohody sa musí podieľať osoba zodpovedná za odber/testovanie krvi a oprávnená osoba frakcionačnej spoločnosti (výrobca lieku). Na potvrdenie, že zariadenie na odber/testovanie krvi spĺňa podmienky takejto dohody, musí oprávnená osoba zabezpečiť vykonanie príslušných auditov.

2.6. Špeciálne požiadavky na dokumentáciu a iné opatrenia pre východiskové materiály pre lieky pochádzajúce z plazmy sú uvedené v hlavnej dokumentácii o plazme.

3. Manažment kvality

3.1. Riadenie kvality by malo pokrývať všetky fázy od výberu darcu až po dodávku hotových produktov. Pred dodaním plazmy do frakcionačného zariadenia a počas samotnej dodávky, ako aj všetky fázy spojené s odberom a testovaním darovanej krvi alebo plazmy určenej na výrobu liekov by mali byť splnené príslušné požiadavky na vysledovateľnosť.

3.2. Odber krvi alebo plazmy, ktorá sa používa ako surovina na výrobu liekov, by sa mal vykonávať v zariadeniach na odber/testovanie krvi a testovanie by sa malo vykonávať v laboratóriách, ktoré implementujú systémy kvality, ktoré spĺňajú súčasné požiadavky a majú príslušné schválenie vydané autorizovanou osobou a podliehajú pravidelnej kontrole v súlade s platnou legislatívou. Ak má výrobca v zmluvách pre tretie krajiny frakcionačné programy, je povinný túto skutočnosť oznámiť autorizovanému orgánu.

3.3. Ak sa plazma dováža z tretích krajín, mali by ju dodávať len schválení dodávatelia (napr. zariadenia na odber/testovanie krvi vrátane externých skladov). Títo dodávatelia musia byť špecifikovaní v špecifikáciách surovín stanovených zariadením na frakcionáciu/výrobu a schválených príslušným orgánom (napríklad po kontrole), ako aj oprávnenou osobou zariadenia na frakcionáciu v Ruskej federácii. V oddiele 6.8 tejto prílohy sa opisuje hodnotenie a povoľovanie plazmy (frakcionačnej plazmy) ako východiskovej suroviny.

3.4. Výrobca frakcionátora/hotového produktu musí kvalifikovať dodávateľov, vrátane ich auditu, v súlade s písomnými postupmi. Dodávatelia by sa mali pravidelne rekvalifikovať pomocou prístupu založeného na riziku.

3.5. Výrobca frakcionátora/hotového produktu musí uzavrieť písomnú zmluvu s dodávateľskými zariadeniami na odber/testovanie krvi.

Každá takáto dohoda musí odrážať minimálne tieto aspekty:

Definícia povinností a zodpovedností;

Požiadavky na systém kvality a dokumentáciu;

Kritériá výberu darcov a testovanie;

Požiadavky na separáciu krvi na zložky krvi a plazmu;

Zmrazovanie plazmy;

Skladovanie a preprava plazmy;

Vysledovateľnosť a informácie po darovaní/odbere krvi (vrátane vedľajších účinkov).

Frakcionátor/výrobca liekov musí mať k dispozícii výsledky testov pre všetky jednotky surovín dodané zariadením na odber/testovanie krvi. Okrem toho musí byť každá etapa vykonaná v rámci subdodávky stanovená v písomnej zmluve.

3.6. Zavedie sa vhodný systém kontroly zmien na plánovanie, hodnotenie a dokumentáciu všetkých zmien, ktoré môžu ovplyvniť kvalitu, bezpečnosť alebo sledovateľnosť produktu. Potenciálny vplyv navrhovaných zmien sa musí posúdiť. Mala by sa určiť potreba dodatočného testovania alebo validácie, najmä v štádiách inaktivácie a odstraňovania vírusov.

3.7. Mal by sa zaviesť vhodný systém bezpečnostných opatrení, aby sa minimalizovali riziká spojené s infekčnými agensmi a novými infekčnými agensmi. Takýto systém by mal zahŕňať hodnotenie rizika s cieľom:

Pred spracovaním plazmy stanovte dobu uchovávania zásob (dobu internej karantény), aby ste vylúčili pochybné dávky (dávky prijaté počas obdobia určeného zákonom predtým, ako sa určí, že dávky odobraté od vysokorizikových darcov mali byť vylúčené zo spracovania, napr. kvôli pozitívnemu výsledku testu);

Zohľadniť všetky aspekty súvisiace so znížením počtu vírusov a/alebo testovaním na infekčné agens alebo ich analógy;

Určte príležitosti na redukciu vírusov, veľkosť šarže surovín a ďalšie významné aspekty výrobného procesu.

4. Psledovateľnosťa činnosti po odbere krvi

4.1. Mal by byť zavedený systém, ktorý umožní vysledovateľnosť od darcu až po dávku prijatú v zariadení na odber/testovanie krvi a až po šaržu lieku a späť.

4.2. Musí byť definovaná zodpovednosť za vysledovateľnosť produktu (absencia akéhokoľvek kroku nie je povolená):

Od darcu a dávky odobratej v zariadení na odber/skríning krvi do zariadenia na frakcionáciu (za to zodpovedá zodpovedná osoba v zariadení na odber/skríning krvi);

Od frakcionačného zariadenia až po výrobcu lieku a akéhokoľvek subdodávateľa, bez ohľadu na to, či ide o výrobcu lieku alebo zdravotníckej pomôcky (za to zodpovedá oprávnená osoba).

4.3. Údaje potrebné na úplnú sledovateľnosť sa musia uchovávať najmenej 30 rokov, pokiaľ zákon neustanovuje inak.

4.4. Dohody špecifikované v odseku 3.5 tejto prílohy medzi zariadeniami na odber/testovanie krvi (vrátane referenčných laboratórií) a frakcionátorom/výrobcom musia zabezpečiť, aby vysledovateľnosť a činnosti po odbere pokrývali celý reťazec od odberu plazmy až po všetkých výrobcov zodpovedných za vydanie povolenia na výrobu hotové výrobky.

4.5. Zariadenia na odber/testovanie krvi musia oznámiť frakcionátorovi/výrobcovi každú nehodu, ktorá môže ovplyvniť kvalitu alebo bezpečnosť produktu, ako aj ďalšie dôležité informácie získané po prijatí darcu alebo po povolení uvoľnenia plazmy, ako sú spätné informácie (získané informácie po odbere krvi). Ak sa frakcionátor/výrobca nachádza v inej krajine, informácie by sa mali oznámiť výrobcovi so sídlom v Ruskej federácii zodpovednému za vydanie povolenia na liek. V oboch prípadoch sa na takéto informácie, ak sú relevantné pre kvalitu a bezpečnosť hotového výrobku, musí upozorniť autorizovaný orgán zodpovedný za frakcionáciu/výrobcu liekov.

4.6. V prípade, že výsledkom kontroly zo strany oprávneného orgánu odberného/testovacieho zariadenia je zrušenie existujúcej licencie/certifikátu/povolenia, je potrebné podať aj oznámenie podľa bodu 4.5 tohto dodatku.

4.7. Štandardné operačné postupy by mali popisovať správu informácií získaných po odbere krvi a mali by zohľadňovať požiadavky na udeľovanie licencií a postupy podávania správ príslušným orgánom. Po odbere krvi je potrebné prijať vhodné opatrenia, ktoré sú stanovené zákonnými požiadavkami.

5. Priestory a vybavenie

5.1. Aby sa minimalizovala mikrobiálna kontaminácia alebo vnesenie cudzieho materiálu do šarže plazmy, rozmrazovanie a zhromažďovanie plazmových jednotiek by sa malo vykonávať v priestoroch, ktoré spĺňajú minimálne požiadavky na čistotu triedy D uvedené v prílohe 1 k týmto predpisom. Vhodné oblečenie vrátane tvárových masiek a rukavice, treba nosiť . Všetky ostatné operácie s otvorenými výrobkami počas technologického procesu by sa mali vykonávať za podmienok, ktoré spĺňajú príslušné požiadavky Prílohy 1 týchto Pravidiel.

5.2. V súlade s požiadavkami prílohy 1 týchto nariadení by sa malo vykonávať pravidelné monitorovanie výrobného prostredia, najmä počas otvárania nádob s plazmou, ako aj počas procesov rozmrazovania a kombinovania. Musia sa stanoviť kritériá prijatia.

5.3. Pri výrobe liekov odvodených z darovanej plazmy sa musia použiť vhodné metódy na inaktiváciu alebo odstránenie vírusov a musia sa prijať vhodné opatrenia, aby sa zabránilo kontaminácii spracovaných produktov nespracovanými produktmi. Pre kroky procesu, ktoré sa vyskytnú po inaktivácii vírusu, by sa mali použiť oddelené miestnosti a zariadenia.

5.4. Aby sa predišlo riziku kontaminácie prebiehajúcej výroby vírusmi používanými počas validačných testov, validácia metód redukcie vírusov by sa nemala vykonávať pomocou výrobnej technológie. Validácia by sa v tomto prípade mala vykonať v súlade s príslušnými predpismi.

6. Výroba

Surovina

6.1. Východiskové suroviny musia spĺňať požiadavky Štátneho liekopisu Ruskej federácie, ako aj podmienky obsiahnuté v príslušnej registračnej dokumentácii vrátane hlavnej dokumentácie o plazme. Tieto požiadavky musia byť stanovené v písomnej dohode (pozri odsek 3.5 tohto dodatku) medzi zariadením na odber/testovanie krvi a frakcionátorom/výrobcom. Mali by byť kontrolované systémom kvality.

6.2. Suroviny pre programy frakcionácie na základe zmluvy pre tretie krajiny musia spĺňať požiadavky uvedené v odseku 2.4 tohto dodatku.

6.3. V závislosti od typu odberu (napr. odber celej krvi alebo automatizovaná aferéza) môžu byť potrebné rôzne kroky spracovania. Všetky kroky spracovania (napr. odstreďovanie a/alebo separácia, odber vzoriek, označovanie, zmrazenie) musia byť špecifikované v písomných pokynoch.

6.4. Malo by sa zabrániť akémukoľvek zámene jednotiek a vzoriek, najmä počas označovania, ako aj akejkoľvek kontaminácii, napríklad pri odrezávaní segmentov hadičiek/uzatváracích nádob.

6.5. Zmrazenie je kritickým krokom pri uvoľňovaní proteínov, ktoré sú v plazme labilné, ako sú faktory zrážanlivosti. Zmrazovanie by sa preto malo vykonať pomocou overených metód čo najskôr po odbere krvi. V tomto prípade je potrebné dodržiavať požiadavky Štátneho liekopisu Ruskej federácie.

6.6. Podmienky skladovania a prepravy krvi alebo plazmy do frakcionačného zariadenia musia byť definované a zdokumentované vo všetkých fázach dodávateľského reťazca. Akékoľvek odchýlky od špecifikovanej teploty by mali byť oznámené frakcionačnému zariadeniu. Musí sa použiť zariadenie, ktoré bolo kvalifikované a postupy, ktoré boli overené.

Hodnotenie/autorizácia na uvoľnenie frakcionačnej plazmy použitej ako surovina

6.7. Povolenie na uvoľnenie plazmy na frakcionáciu (z karantény) je možné vykonať len prostredníctvom systémov a postupov, ktoré zabezpečia kvalitu potrebnú na výrobu hotového produktu. Plazma môže byť do frakcionátora/výrobcu dodaná len na základe dokumentácie zodpovednou osobou (alebo v prípade odberu krvi/plazmy v tretích krajinách osobou s rovnocennou zodpovednosťou a kvalifikáciou), že plazma, ktorá má byť frakcionovaná, spĺňa požiadavky a špecifikácie uvedené v príslušných písomných zmluvách a tiež, že všetky etapy boli vykonané v súlade s týmito pravidlami.

6.8. Použitie všetkých nádob na plazmu na frakcionáciu pri vstupe do frakcionačného zariadenia musí byť povolené oprávnenou osobou. Oprávnená osoba musí potvrdiť, že plazma spĺňa všetky požiadavky liekopisných monografií Štátneho liekopisu Ruskej federácie a tiež spĺňa podmienky príslušnej registračnej dokumentácie vrátane hlavnej dokumentácie plazmy, resp. o používaní plazmy na programy frakcionácie na základe zmluvy pre tretie krajiny, všetky požiadavky uvedené v odseku 2.4 tohto dodatku.

Plazmové spracovanie na frakcionáciu

6.9. Fázy procesu frakcionácie sa líšia v závislosti od produktu a výrobcu. Typicky zahŕňajú rôzne frakcionačné/purifikačné kroky a niektoré z nich môžu pomôcť pri inaktivácii a/alebo odstránení možnej kontaminácie.

6.10. Mali by sa stanoviť a prísne dodržiavať požiadavky na procesy spájania, odberu vzoriek spoločnej plazmy, frakcionácie/purifikácie a inaktivácie/odstraňovania vírusov.

6.11. Metódy používané v procese vírusovej inaktivácie by sa mali používať s prísnym dodržiavaním overených postupov. Tieto metódy by mali byť v súlade s metódami, ktoré sa použili pri validácii postupov inaktivácie vírusov. Malo by sa vykonať dôkladné vyšetrenie všetkých neúspešných postupov inaktivácie vírusov. Dodržiavanie overeného procesu je obzvlášť dôležité pri postupoch redukcie vírusov, pretože akékoľvek odchýlky môžu predstavovať bezpečnostné riziko pre hotový produkt. Na riešenie týchto rizík musia byť zavedené postupy.

6.12. Akékoľvek prepracovanie alebo spracovanie možno vykonať až po prijatí opatrení na riadenie rizika kvality a len v určitých štádiách technologického procesu, ako je uvedené v príslušnej registračnej dokumentácii.

6.13. Mal by existovať systém na jasné oddelenie/rozlíšenie liekov alebo medziproduktov, ktoré prešli postupom inaktivácie/odstránenia vírusu, od tých, ktoré tak neurobili.

6.14. V závislosti od výsledku starostlivo vykonaného procesu riadenia rizík (berúc do úvahy možné rozdiely v epidemiologických údajoch) môže byť povolená výroba podľa princípu výrobných cyklov, ak to isté zariadenie spracúva plazmu/medziprodukty rôzneho pôvodu vrátane postupov potrebných na vyčistenie oddelenie a dostupnosť zavedených overených čistiacich postupov. Požiadavky na takéto podujatia by mali vychádzať z príslušných predpisov. Proces riadenia rizík by mal rozhodnúť, či je potrebné použiť špeciálne vybavenie v prípade programov frakcionácie zmluvne dohodnutých s tretími krajinami.

6.15. Pre medziprodukty určené na skladovanie by sa mala doba použiteľnosti stanoviť na základe údajov o stabilite.

6.16. Musia byť stanovené a zdokumentované požiadavky na skladovanie a prepravu medziproduktov a hotových liekov na všetkých stupňoch dodávateľského reťazca. Malo by sa používať vybavenie, ktoré bolo kvalifikované, a postupy, ktoré boli validované.

7. Kontrola kvality

7.1. Požiadavky na testovanie na vírusy alebo iné infekčné agens by sa mali stanoviť s ohľadom na nové poznatky o infekčných agens a dostupnosť overených testovacích metód.

7.2. Prvý homogénny pool plazmy (napríklad po oddelení kryoprecipitátu od poolu plazmy) by sa mal monitorovať pomocou overených metód s primeranou citlivosťou a špecifickosťou v súlade s príslušnými liekopisnými monografiami Štátneho liekopisu Ruskej federácie.

8. Vydanie povolenia na uvoľnenie medziproduktu

a hotové výrobky

8.1. Uvoľnenie iba šarží vyrobených z plazmatických poolov, u ktorých sa zistilo, že sú negatívne na vírusové markery/protilátky v dôsledku kontroly a ktoré tiež spĺňajú požiadavky liekopisných článkov Štátneho liekopisu Ruskej federácie (vrátane akýchkoľvek špeciálnych limitov obmedzujúcich obsah vírusov) a schválené špecifikácie (napr. hlavná dokumentácia o plazme).

8.2. Vydanie povolenia na prepustenie medziproduktov určených na ďalšie spracovanie v podniku alebo dodanie do iného podniku, ako aj vydanie povolenia na prepustenie hotových liekov musí vykonať oprávnená osoba v súlade s požiadavkami schválenej registračnej dokumentácie.

8.3. Oprávnená osoba musí vydať povolenie na uvoľnenie medziproduktov alebo hotových produktov používaných na frakcionačné programy na základe zmluvy pre tretie krajiny na základe noriem dohodnutých s odberateľom, ako aj v súlade s požiadavkami týchto Pravidiel. Ak takéto lieky nie sú určené na použitie v Ruskej federácii, nemusia sa na ne vzťahovať požiadavky liekopisných článkov Štátneho liekopisu Ruskej federácie.

9. Skladovanie vzoriek plazmy

9.1. Jeden pool plazmy sa môže použiť na výrobu niekoľkých šarží a/alebo liekov. Kontrolné vzorky každého poolu plazmy a súvisiace záznamy by sa mali uchovávať menej ako jeden rok po dátume exspirácie lieku získaného z tohto poolu s najdlhšou dobou použiteľnosti zo všetkých liekov získaných z tohto poolu.

10. Likvidácia odpadu

10.1. Mali by existovať písomné postupy na bezpečné skladovanie a likvidáciu odpadu, jednorazových a vyradených materiálov (napr. kontaminovaných predmetov, predmetov od infikovaných darcov a exspirovanej krvi, plazmy, medziproduktov alebo hotových liekov), ktoré by sa mali zdokumentovať.

Dodatok 15

KVALIFIKÁCIA A VALIDÁCIA

Princíp

1. Táto príloha opisuje zásady kvalifikácie a validácie uplatniteľné na výrobu liekov. Výrobcovia sú podľa tohto nariadenia povinní určiť, aké overovacie práce sú potrebné na preukázanie kontroly kritických aspektov ich špecifických operácií. Významné zmeny priestorov, zariadení a procesov, ktoré môžu ovplyvniť kvalitu produktu, by sa mali validovať. Na určenie rozsahu a rozsahu validácie by sa mal použiť prístup založený na riziku.

Plánovanie validácie

2. Všetky validačné činnosti by mali byť naplánované. Kľúčové prvky programu validácie by mali byť jasne definované a zdokumentované v hlavnom pláne validácie alebo v ekvivalentných dokumentoch.

3. Hlavný plán validácie by mal byť súhrnný dokument napísaný stručným, presným a jasným spôsobom.

4. Hlavný plán validácie by mal obsahovať minimálne tieto informácie:

a) účel validácie;

b) organizačnú schému pre overovacie činnosti;

c) zoznam všetkých zariadení, systémov, vybavenia a procesov, ktoré sa majú validovať;

d) forma dokumentácie: forma, ktorá sa má použiť na záznamy a správy;

5. V prípade veľkých projektov môže byť potrebné vypracovať samostatné hlavné plány validácie.

Dokumentácia

6. Mal by sa vypracovať písomný protokol opisujúci, ako sa bude vykonávať kvalifikácia a validácia. Takýto protokol musí byť preskúmaný a schválený. Protokol by mal špecifikovať kritické kroky a akceptačné kritériá.

7. Mala by sa pripraviť správa s krížovým odkazom na kvalifikačný a/alebo validačný protokol, zhrňujúca získané výsledky, komentujúca akékoľvek pozorované odchýlky a závery vrátane odporúčaných zmien potrebných na nápravu odchýlok. Akékoľvek zmeny vykonané v pláne, ktorý je uvedený v protokole, by mali byť zdokumentované s príslušným odôvodnením.

8. Po úspešnom ukončení kvalifikácie je potrebné vydať formálny písomný súhlas na postup do ďalšej fázy kvalifikácie a validácie.

Kvalifikácia

Projektová kvalifikácia

9. Prvým prvkom overovania nových priestorov, systémov alebo zariadení je kvalifikácia návrhu.

10. Je potrebné preukázať a zdokumentovať súlad projektu s požiadavkami týchto Pravidiel.

Kvalifikácia inštalácie

11. Inštalačné kvalifikácie by sa mali vykonávať pre nové alebo upravené zariadenia, systémy a vybavenie.

12. Inštalačná kvalifikácia musí zahŕňať (okrem iného) tieto prvky:

a) kontrola inštalácie zariadení, potrubí, pomocných systémov a nástrojov, či sú v súlade s platnými technickými výkresmi a špecifikáciami;

b) posúdenie úplnosti a zostavenia prevádzkových a prevádzkových pokynov dodávateľa a požiadaviek na údržbu;

c) posúdenie požiadaviek na kalibráciu;

d) kontrola materiálov použitých v konštrukciách.

Prevádzková kvalifikácia

13. Funkčná kvalifikácia musí nasledovať po kvalifikácii inštalácie.

14. Výkonnostná kvalifikácia by mala zahŕňať (ale nie je obmedzená na) tieto prvky:

a) testy založené na znalosti procesov, systémov a zariadení;

b) testovanie prevádzky zariadenia pri prevádzkových parametroch, ktoré sa rovnajú horným a dolným prípustným limitom, to znamená za podmienok „najhoršieho prípadu“.

15. Úspešné ukončenie výkonnostnej kvalifikácie by malo uľahčiť dokončenie kalibrácie, pokynov na obsluhu a čistenie, školenia obsluhy a požiadaviek na preventívnu údržbu. To umožní formálne prijatie priestorov, systémov a zariadení.

Výkonová kvalifikácia

16. Kvalifikácia výkonu sa vykonáva po úspešnom absolvovaní montážnej kvalifikácie a kvalifikácie obsluhy.

17. Výkonnostné kvalifikácie by mali zahŕňať (ale nie sú obmedzené na) tieto prvky:

a) skúšky s použitím skutočných východiskových materiálov a materiálov používaných pri výrobe, vybraných náhrad s podobnými vlastnosťami alebo simulátora vyvinutého na základe znalosti procesu a technických prostriedkov, systémov alebo zariadení;

b) skúšky pri prevádzkových parametroch rovných hornej a dolnej prípustnej hranici.

18. Hoci sa výkonová kvalifikácia považuje za samostatnú etapu práce, v niektorých prípadoch je vhodné ju vykonávať spolu s výkonovou kvalifikáciou.

Kvalifikácia inštalovaných (používaných) technických prostriedkov, priestorov a zariadení

19. Je potrebné mať údaje odôvodňujúce a potvrdzujúce súlad kritických prevádzkových parametrov so špecifikovanými požiadavkami. Okrem toho by sa mali zdokumentovať pokyny na kalibráciu, čistenie, preventívnu údržbu a prevádzku, ako aj školenie operátora a podávanie správ.

Validácia procesu

Všeobecné požiadavky

20. Požiadavky a zásady zhrnuté v tejto prílohe sa vzťahujú na výrobu liekových foriem. Zahŕňajú počiatočnú validáciu nových procesov, následnú validáciu zmenených procesov a revalidáciu.

21. Validácia procesu by sa mala vo všeobecnosti ukončiť pred uvedením lieku na trh a predajom (prospektívna validácia). Vo výnimočných prípadoch, keď takáto validácia nie je možná, môže byť potrebné vykonať validáciu procesu počas prebiehajúcej výroby (súbežná validácia). Procesy, ktoré sú už nejaký čas zavedené, tiež podliehajú validácii (retrospektívnej validácii).

22. Používané zariadenia, systémy a vybavenie musia byť kvalifikované a analytické testovacie postupy musia byť validované. Personál zapojený do validácie musí byť primerane vyškolený.

23. Mali by sa vykonávať pravidelné hodnotenia priestorov, systémov, vybavenia a procesov, aby sa zabezpečilo, že fungujú v súlade so špecifikovanými požiadavkami.

perspektívna validácia

24. Prospektívne overenie by malo zahŕňať (ale nie je obmedzené na) tieto prvky:

a) stručný popis procesu;

b) zoznam kritických krokov procesu, ktoré sa majú preskúmať;

c) zoznam používaných priestorov/zariadení (vrátane meracích/riadiacich/záznamových zariadení) s informáciami o ich kalibrácii;

d) špecifikácie pre hotové výrobky po uvoľnení;

e) v prípade potreby zoznam analytických postupov;

f) navrhované kontrolné body výrobného procesu a akceptačné kritériá;

g) ak je to potrebné, dodatočné testy, ktoré sa majú vykonať spolu s akceptačnými kritériami a validáciou analytických metód;

h) plán odberu vzoriek;

i) metódy zaznamenávania a hodnotenia výsledkov;

j) úlohy a zodpovednosti;

k) predpokladaný rozvrh prác.

25. Použitím zavedeného procesu (s použitím komponentov, ktoré spĺňajú špecifikácie) možno za normálnych podmienok vyrobiť množstvo šarží hotových výrobkov. Teoreticky by počet vykonaných výrobných sérií a vykonaných pozorovaní mal byť dostatočný na to, aby umožnil stanovenie normálneho stupňa variability a trendov a na poskytnutie potrebného množstva údajov na vyhodnotenie. Na validáciu procesu sa považuje za dostatočné vykonať tri po sebe idúce série/cykly, v ktorých sú parametre v rámci špecifikovaných limitov.

26. Veľkosť šarže na validáciu by sa mala rovnať veľkosti šarže pre priemyselnú výrobu.

27. Ak sa plánuje predaj alebo dodávka šarží vyrobených počas validácie, potom podmienky ich výroby musia plne zodpovedať registračnej dokumentácii a požiadavkám týchto pravidiel, vrátane uspokojivého výsledku validácie.

Súvisiace overenie

28. Vo výnimočných prípadoch je povolené začať sériovú výrobu pred dokončením programu validácie.

29. Rozhodnutie vykonať sprievodnú validáciu musí byť odôvodnené, zdokumentované a schválené osobami, ktoré sú na to oprávnené.

30. Požiadavky na dokumentáciu pre súbežnú validáciu sú rovnaké ako požiadavky špecifikované pre perspektívnu validáciu.

Retrospektívne overenie

31. Spätnú validáciu možno vykonať len pre dobre zavedené procesy. Nie je dovolené, ak v poslednom čase došlo k zmenám v zložení výrobku, technologickom postupe alebo zariadení.

32. Spätná validácia takýchto procesov je založená na historických údajoch. Vyžaduje si to vypracovanie špeciálneho protokolu a správy a preskúmanie doterajších prevádzkových údajov s vydaním záverov a odporúčaní.

33. Zdroje údajov pre takúto validáciu by mali zahŕňať, ale nie sú obmedzené na: záznamy o výrobe šarží a balení, tabuľky riadenia výroby, denníky údržby, údaje o zmenách personálu, štúdie spôsobilosti procesu, údaje o hotových výrobkoch vrátane mapy trendov, ako aj výsledky štúdia jeho stability počas skladovania.