Celá pravda o aspiríne: od vŕbovej kôry po Nobelovu cenu po heroín. Ako vznikol aspirín?
Aspirín je hovorový názov pre kyselinu acetylsalicylovú. Dnes je tento liek zaradený do zoznamu základných liekov Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) a do zoznamu životne dôležitých a základných liekov v Rusku.
Ale v predaspirínovej ére väčšina chorôb nemala žiadnu liečbu a často sa označovali jedným slovom - „horúčka“, a iba nie vždy účinné a ďaleko od rýchlo pôsobiacich bylinných odvarov a drahých opiátov mohli zmierniť utrpenie a zmierniť bolesť.
kôra vŕby
Až koncom 18. storočia bol objavený salicín – prvok zodpovedný za terapeutické účinky odvaru z vŕbovej kôry, ktorý mal silný antipyretický účinok. Ale salicín bol tiež drahý kvôli zložitosti výroby a kyselina salicylová fungovala horšie a mala silný vedľajší účinok - zničila pacientov gastrointestinálny trakt.
Vedci tak stáli pred úlohou vytvoriť univerzálny liek na horúčku a bolesť, ktorého cena by bola pre mnohých dostupná.Kyselina acetylsalicylová bola prvýkrát syntetizovaná francúzskym vedcom Charles Frederic Gerard v roku 1853 slúžila ako základ tá istá kôra vŕby. Ale kyselina acetylsalicylová vo forme vhodnej na lekárske použitie bola vytvorená v laboratóriách Bayer. 10. augusta 1897 nemecký chemik Felix Hoffmann povedal svojim kolegom - Arthur Eichengrün, lekár Karl Duisberg a profesor Heinrich Dreser, ktorý viedol výskumné oddelenie spoločnosti, uviedol, že sa mu podarilo získať kyselinu acetylsalicylovú.
Klinické skúšky trvali rok a pol. V skutočnosti sa aspirín 6. marca 1899 stal oficiálnou obchodnou značkou spoločnosti Bayer.
Chemické zlúčeniny podľa vtedajších zákonov Nemeckej ríše nepodliehali patentovaniu, ale mohla byť zaregistrovaná jedinečná ochranná známka. Preto bolo na pomenovanie nového lieku vynájdené slovo „aspirín“. „A“ bolo prevzaté z „acetylu“, „spir“ z latinského názvu pre bylinu lúčna – spirea, bohatá na salicín, „in“ – ako typická koncovka slova označujúce drogu.
Najprv sa aspirín predával vo forme prášku a od roku 1904 - vo forme tabliet a od roku 1915 - bez lekárskeho predpisu. Aspirín, ktorý je lacný, účinný a relatívne neškodný, sa rýchlo stal najobľúbenejším liekom proti bolesti.
Príbehy a osudy
Až do 30. rokov 20. storočia sa verilo, že skvelá medicína bola výsledkom kolektívnej práce „špecialistov z Bayeru“. Ale historická spravodlivosť je, že objav Felixa Hoffmanna bol založený na práci predchodcu vedcov - Francúza Charles Gerhardt a Angličan Alder Wright. Po triumfálnom objave aspirínu pracoval Hoffman celý život pre Bayer. Smutnejší bol osud jeho šéfa Heinricha Dresera.
Pri práci na procese premeny kyseliny salicylovej na kyselinu acetylsalicylovú uskutočnil Hoffmann experimenty s acyláciou morfínu, čo viedlo k liečivému heroínu. Bol určený na použitie ako silný prostriedok proti bolesti, ale vedľajšie účinky užívania heroínu sa prejavili okamžite. Napriek tomu sa stal prvým oficiálnym závislým na heroíne Heinrich Dreser, popularizátorom novej drogy a jej prvou obeťou: v roku 1924 zomrel na zástavu srdca.Arthur Eichengrün odišiel v roku 1944 do koncentračného tábora a o 5 rokov neskôr, pred svojou smrťou, publikoval článok venovaný 50. výročiu aspirínu, v ktorom si pripísal vynález aspirínu. Debata o tom, kto presne bol skutočným vynálezcom aspirínu, po zverejnení tohto článku dlho neutíchla.
Od horúčky a bolesti, pre srdce aj pre deti
Spočiatku bol známy iba antipyretický účinok aspirínu, ale neskôr boli objavené jeho analgetické a protizápalové vlastnosti. Po druhej svetovej vojne kalifornský lekár Lawrence Craven experimentálne zistil, že aspirín výrazne znižuje riziko srdcových chorôb. Dnes sa väčšina aspirínu používa práve na tento účel – na prevenciu kardiovaskulárnych ochorení.
V roku 1952 bola zavedená jemná koncentrácia detského aspirínu a v roku 1969 boli tablety aspirínu zahrnuté do lekárničiek astronautov Apollo.Výskumná činnosť týkajúca sa vlastností aspirínu pokračuje dodnes. Podľa výskumu profesora Petra Rothwella z Oxfordskej univerzity teda pravidelný príjem kyseliny acetylsalicylovej znižuje 20-ročné riziko vzniku rakoviny prostaty o 10 %, rakoviny pľúc o 30 %, rakoviny čriev o 40 % a rakoviny pľúc. pažeráka a hrdla o 60 %.
Podľa vedcov z University of Alabama (USA) a University of Ottawa (Kanada) znižuje aspirín aj riziko vzniku rakoviny pečene. Tí jedinci, ktorí užívali aspirín 10 rokov, mali menšiu pravdepodobnosť, že budú trpieť hepatocelulárnym karcinómom a mali o 45 % menšiu pravdepodobnosť úmrtia na chronické ochorenie pečene.
Vedci z University of Western Australia v Perthe tvrdia, že aspirín pomáha starším ľuďom bojovať s depresiou. A holandskí špecialisti z Inštitútu neurovedy a Academic Medical Center zistili, že denné užívanie aspirínu na prevenciu srdcových chorôb je pre starších ľudí spojené so stratou zraku. Riziko je dvojnásobné v porovnaní s tými, ktorí aspirín neužívajú. Ale prínosy aspirínu pri prevencii srdcových chorôb sa považujú za významnejšie ako škody, ktoré spôsobuje očiam.
Inštrukcie na používanie
Dnes sa aspirín používa ako antipyretikum a analgetikum, ako prostriedok na prevenciu infarktu a trombózy, pri komplexnej liečbe niektorých ochorení, napríklad v gynekológii. Aspirín je široko používaný v boji proti symptómom kocoviny.
Bezpečná denná dávka aspirínu: 4 g denne. Liek môžete užiť len po jedle a zapiť dostatočným množstvom vody.
Aspirín by sa však nikdy nemal užívať nekontrolovane a bez lekárskeho predpisu. Predávkovanie vedie k závažným patologickým stavom obličiek, mozgu, pľúc a pečene, prvými príznakmi predávkovania sú potenie, tinitus a strata sluchu, opuchy, kožné a iné alergické reakcie. Denné užívanie aspirínu môže spôsobiť gastrointestinálne alebo dokonca cerebrálne krvácanie.
aspirín(kyselina acetylsalicylová) je salicylátové liečivo, ktoré sa často používa ako analgetikum na zmiernenie menších bolestí a ťažkostí, ako antipyretikum na zníženie horúčky a ako protizápalové liečivo. Aspirín má tiež protidoštičkový účinok tým, že inhibuje produkciu tromboxánu, ktorý za normálnych okolností viaže molekuly krvných doštičiek dohromady a vytvára náplasť na poškodených stenách krvných ciev. Pretože náplasť krvných doštičiek sa môže príliš zväčšiť a tiež blokovať prietok krvi, lokálne aj po prúde, aspirín sa tiež používa dlhodobo v nízkych dávkach na prevenciu infarktu, mŕtvice a krvných zrazenín u ľudí v skupine. vysoké riziko krvných zrazenín . Okrem toho sa zistilo, že aspirín v nízkych dávkach sa môže podávať ihneď po infarkte, aby sa znížilo riziko odumretia srdcového tkaniva alebo opakovaného infarktu myokardu. Okrem toho môže byť účinný pri prevencii niektorých typov rakoviny, najmä kolorektálneho karcinómu.
...používa sa ako nenávyková alternatíva drog. Medzi najznámejších zástupcov tejto triedy liekov patria ibuprofén a naproxén, ktoré sú vo väčšine krajín dostupné bez lekárskeho predpisu. Paracetamol (acetaminofén) sa vo všeobecnosti nepovažuje za NSAID, pretože...Hlavnými vedľajšími účinkami aspirínu sú gastrointestinálne vredy, žalúdočné krvácanie a tinitus, najmä pri vysokých dávkach. U detí a dospievajúcich sa neodporúča v prípade príznakov podobných chrípke alebo vírusových ochorení z dôvodu rizika Reyovho syndrómu.
Aspirín je súčasťou skupiny liekov nazývaných nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ale má odlišný mechanizmus účinku ako väčšina ostatných NSAID. Hoci sa on a iné lieky s podobnou štruktúrou nazývajú salicyláty, majú podobné účinky ako iné NSAID (antipyretické, protizápalové, analgetické) a inhibujú rovnaký enzým cyklooxygenázu (COX), aspirín (iný ako iné salicyláty) to robí ireverzibilne a na rozdiel od iných ovplyvňuje viac variant COX-1 ako variant COX-2 enzýmu.
Aktívnu zložku aspirínu prvýkrát objavil z vŕbovej kôry v roku 1763 Edward Stone z Wadham College Oxfordskej univerzity. Objavil kyselinu salicylovú, aktívny metabolit aspirínu. Aspirín bol prvýkrát syntetizovaný v roku 1897 chemikom Felixom Hoffmannom v nemeckej spoločnosti Bayer. Aspirín patrí medzi najpoužívanejšie drogy na svete, pričom sa ho ročne spotrebuje odhadom 40 000 ton. V krajinách, kde je aspirín registrovaná ochranná známka spoločnosti Bayer, je všeobecným pojmom kyselina acetylsalicylová (ASA). Je zaradený do zoznamu základných liekov WHO, ktorý je zoznamom najdôležitejších liekov potrebných v systéme základnej zdravotnej starostlivosti.
Zdá sa, že aspirín poskytuje malý prínos pre ľudí so zníženým rizikom srdcového infarktu alebo mozgovej príhody, ako sú ľudia bez ich anamnézy alebo s už existujúcimi ochoreniami. Hovorí sa tomu primárna prevencia. Niektoré štúdie to odporúčali od prípadu k prípadu, zatiaľ čo iné navrhli, že riziká iných udalostí, ako je gastrointestinálne krvácanie, boli dostatočne významné na to, aby prevážili akékoľvek potenciálne prínosy, a neodporúčali používať aspirín úplne na primárnu prevenciu.
Použitie lieku na prevenciu je komplikované fenoménom rezistencie na aspirín. U pacientov s rezistenciou je účinnosť lieku znížená, čo môže viesť k zvýšenému riziku mŕtvice. Niektorí autori navrhli skúšobné režimy na identifikáciu pacientov, ktorí sú rezistentní na aspirín alebo iné antitrombotiká (napr. klopidogrel).
Aspirín bol tiež navrhnutý ako zložka vo viacerých liekoch na prevenciu kardiovaskulárnych chorôb.
Pooperačné obdobie
Usmernenia Americkej agentúry pre výskum a kvalitu zdravotnej starostlivosti odporúčajú užívať aspirín neobmedzene po perkutánnych koronárnych intervenciách (PCI), ako je umiestnenie stentu koronárnej artérie. Často sa používa v kombinácii s inhibítorom receptora ADP, ako je klopidogrel, prasugrel alebo tikagrelor, na prevenciu krvných zrazenín. Toto sa nazýva duálna protidoštičková terapia (DAPT). Usmernenia USA a Európskej únie sa trochu nezhodujú v načasovaní a indikáciách, pre ktoré by táto kombinovaná liečba mala pokračovať po operácii. Usmernenia USA odporúčajú DAPT aspoň 12 mesiacov po umiestnení stentu uvoľňujúceho liek, zatiaľ čo usmernenia EÚ odporúčajú 6–12 mesiacov. Súhlasia však s tým, že po ukončení DAPT je možné pokračovať v liečbe aspirínom neobmedzene.
Prevencia rakoviny
Predávkovanie aspirínom
Existuje akútne a chronické predávkovanie aspirínom. Keď hovoríme o akútnej otrave, myslíme tým, že bola podaná jedna veľká dávka. V prípade chronickej otravy hovoríme o užívaní vyšších dávok, ako je obvyklé počas určitého časového obdobia. Úmrtnosť na akútne predávkovanie je 2 %. Chronické predávkovanie je pravdepodobnejšie smrteľné, s úmrtnosťou 25 %. U detí môže byť chronické predávkovanie obzvlášť závažné. Toxicita sa lieči množstvom možných spôsobov liečby, vrátane aktívneho uhlia, intravenóznej dextrózy a fyziologického roztoku, hydrogenuhličitanu sodného a dialýzy. Diagnóza otravy zvyčajne zahŕňa meranie plazmatického salicylátu, aktívneho metabolitu aspirínu, automatizovanými spektrofotometrickými metódami. Plazmatické hladiny salicylátu sa vo všeobecnosti pohybujú v rozmedzí 30-100 mg/l po zvyčajných terapeutických dávkach, 50-300 mg/l u pacientov užívajúcich vysoké dávky a 700-1400 mg/l po akútnom predávkovaní. Salicylát sa tiež vyrába vystavením subsalicylátu bizmutu, metylsalicylátu a salicylátu sodného.
Interakcie aspirínu
Je známe, že aspirín interaguje s inými liekmi. Napríklad je známe, že acetazolamid a chlorid amónny zvyšujú účinky intoxikácie salicylátmi a alkohol tiež zvyšuje gastrointestinálne krvácanie sprostredkované týmito typmi liekov. Je známe, že aspirín vytláča množstvo liekov z väzbových miest na bielkoviny v krvi, vrátane antidiabetík tolbutamidu a chlórpropamidu, warfarínu, metotrexátu, fenytoínu, probenecidu, kyseliny valproovej (ako aj interferencie s beta-oxidáciou, dôležitou súčasťou valproátu metabolizmus) a iné NSAID. Kortikosteroidy môžu tiež znižovať koncentrácie aspirínu. Ibuprofén môže antagonizovať jeho protidoštičkové účinky používané na kardioprotekciu a prevenciu mŕtvice. Farmakologická aktivita spironolaktónu môže byť znížená podávaním aspirínu, o ktorom je známe, že súťaží s penicilínom G o renálnu tubulárnu sekréciu. Okrem toho môže brániť vstrebávaniu vitamínu C.
Chemické vlastnosti
Aspirín sa rýchlo rozkladá v roztokoch acetátov alebo octanu amónneho, citrátoch, uhličitanoch alebo hydroxidoch alkalických kovov. Je stabilný na suchom vzduchu, ale postupne hydrolyzuje pri kontakte s vlhkosťou na kyselinu octovú a salicylovú. V roztoku s alkáliami hydrolýza prebieha rýchlo a výsledné priehľadné roztoky môžu pozostávať výlučne z acetátu a salicylátu.
Fyzikálne vlastnosti
Aspirín, acetylderivát kyseliny salicylovej, je biela, kryštalická, mierne kyslá látka s teplotou topenia 136 ° C a teplotou varu 140 ° C. Jeho kyslá disociačná konštanta (pKa) je 3,5 pri 25 ° C.
Syntéza
Syntéza aspirínu je klasifikovaná ako esterifikačná reakcia. Kyselina salicylová sa spracuje s acetanhydridom, derivátom kyseliny, čo vedie k chemickej reakcii, pri ktorej sa hydroxylová skupina kyseliny salicylovej transformuje na esterovú skupinu (R-OH → R-OCOCH3). Pri tejto reakcii vzniká aspirín a kyselina octová, ktorá sa považuje za vedľajší produkt tohto procesu. Kyselina sírová (a niekedy kyselina fosforečná) sa takmer vždy používa v malých množstvách ako katalyzátor. Typicky sa táto metóda používa v študentských učebných laboratóriách.
Produkty obsahujúce vysoké koncentrácie aspirínu často voňajú ako ocot, pretože sa môže vo vlhkom prostredí hydrolýzou rozkladať a vytvárať kyseliny salicylové a octové.
Polymorfizmus
Pri vývoji farmaceutických zložiek zohráva dôležitú úlohu polymorfizmus, teda schopnosť látky vytvárať viaceré kryštálové štruktúry. Mnohé lieky sú schválené len pre jednu kryštalickú formu alebo polymorf. Dlho bola známa iba jedna kryštalická štruktúra aspirínu. Od roku 1960 existuje podozrenie, že môže mať druhú kryštalickú formu. Nepolapiteľný druhý polymorf bol prvýkrát objavený Vishweshwarom a kolegami v roku 2005 a jemné štrukturálne detaily boli určené Bondom a kol. Po pokuse o kokryštalizáciu aspirínu a levetiracetamu z horúceho acetonitrilu bol objavený nový typ kryštálu. Forma II je jediná stabilná pri 100 K a transformuje sa na formu I pri teplote okolia. Dve molekuly salicylovej kyseliny v jednoznačnej forme I tvoria centrosymetrické diméry prostredníctvom acetylových skupín s (kyslými) metylovými protónovými ku karbonylovými vodíkovými väzbami a každá molekula salicylovej kyseliny v novo opísanej forme II tvorí identické vodíkové väzby s dvoma susednými molekulami namiesto jednej. Pokiaľ ide o vodíkové väzby tvorené skupinami karboxylových kyselín, oba polymorfy tvoria identické dimérne štruktúry.
Mechanizmus účinku aspirínu
V roku 1971 D.R. Vane, britský farmakológ, ktorý neskôr pracoval na Royal College of Surgeons v Londýne, zistil, že aspirín potláča produkciu prostaglandínov a tromboxánov. Za tento objav mu bola v roku 1982 udelená Nobelova cena za fyziológiu a medicínu spolu so S.K. Bergstrom a B.I. Samuelson. V roku 1984 sa stal nositeľom titulu rytiersky bakalár.
Inhibícia prostaglandínov a tromboxánov
Schopnosť aspirínu potlačiť produkciu prostaglandínov a tromboxánov je spôsobená jeho ireverzibilnou inaktiváciou enzýmu cyklooxygenázy (COX; formálne známeho ako prostaglandín endoperoxid syntáza, PTGS), ktorý je potrebný na syntézu prostaglandínov a tromboxánov. Aspirín pôsobí ako acylačné činidlo, kde je acetylová skupina kovalentne pripojená k serínovému zvyšku v aktívnom mieste enzýmu PTGS. Tým sa odlišuje od iných NSAID (napr. diklofenak a ibuprofén), ktoré sú reverzibilnými inhibítormi.
Nízke dávky lieku ireverzibilne blokujú tvorbu tromboxánu A2 v krvných doštičkách, čo spôsobuje inhibičný účinok na agregáciu krvných doštičiek počas života postihnutých krvných doštičiek (8-9 dní). Táto antitrombotická vlastnosť robí aspirín užitočným pri znižovaní výskytu srdcových infarktov. Dávka 40 mg denne bola schopná inhibovať väčšinu maximálneho uvoľňovania akútne vyvolaného tromboxánu A2, hoci syntéza prostaglandínu I2 bola mierne ovplyvnená. Na dosiahnutie ďalšej inhibície však musia byť dávky aspirínu vyššie.
Prostaglandíny, lokálne hormóny produkované v tele, majú rôzne účinky, vrátane prenosu informácií o bolesti do mozgu, modulácie termostatu hypotalamu a zápalu. Tromboxány sú zodpovedné za agregáciu krvných doštičiek, ktoré tvoria krvné zrazeniny. Srdcové záchvaty sú spôsobené predovšetkým krvnými zrazeninami a nízka dávka aspirínu sa považuje za účinný lekársky zásah pri akútnom infarkte myokardu. Nežiaducim vedľajším účinkom antitrombotického účinku lieku je, že môže spôsobiť nadmerné krvácanie.
Inhibícia COX-1 a COX-2
Existujú najmenej dva rôzne typy cyklooxygenázy: COX-1 a COX-2. Účinok aspirínu je zameraný na nevratnú inhibíciu COX-1 a zmenu enzymatickej aktivity COX-2. Typicky COX-2 produkuje prostanoidy, z ktorých väčšina je prozápalová. Aspirínom modifikovaný PTGS2 produkuje lipoxíny, z ktorých väčšina je protizápalová. Nové NSAID lieky, COX-2 inhibítory (koxiby), boli vyvinuté na inhibíciu iba PTGS2, s cieľom znížiť výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov.
Niektoré nové inhibítory COX-2, ako napríklad rofekoxib (Vioxx), však boli nedávno stiahnuté po tom, čo sa objavili dôkazy, že inhibítory PTGS2 zvyšujú riziko srdcového infarktu a mozgovej príhody. Endotelové bunky vystielajúce mikrocievy v tele pravdepodobne vylučujú PTGS2 a prostredníctvom selektívnej inhibície PTGS2 je produkcia prostaglandínu (konkrétne PGI2; prostacyklínu) potlačená v porovnaní s hladinami tromboxánu, pretože PTGS1 v krvných doštičkách zostáva nedotknutý. Tým sa odstráni ochranný účinok PGI2 proti zrážaniu krvi, čím sa zvyšuje riziko krvných zrazenín a s tým spojených infarktov a iných problémov s krvným obehom. Pretože krvné doštičky nemajú DNA, nie sú schopné syntetizovať nový PTGS, pretože aspirín ireverzibilne inhibuje enzým, čo je dôležitý rozdiel od reverzibilných inhibítorov.
Dodatočné mechanizmy
Ukázalo sa, že aspirín má najmenej tri ďalšie spôsoby účinku. Odpája oxidačnú fosforyláciu v mitochondriách chrupavky (a pečene) difúziou z vnútra membrány ako nosič protónov späť do mitochondriálnej matrice, kde sa opäť ionizuje a uvoľňuje protóny. Stručne povedané, aspirín tlmí a prenáša protóny. Pri podávaní vysokých dávok môže skutočne spôsobiť horúčku v dôsledku tepla generovaného z elektrónového transportného reťazca, na rozdiel od jeho antipyretického účinku pozorovaného pri nižších dávkach. Okrem toho aspirín spôsobuje tvorbu NO radikálov v tele, ktoré u myší mali nezávislý mechanizmus na zníženie zápalu. To viedlo k zníženiu adhézie leukocytov, čo je dôležitý krok v imunitnej odpovedi na infekcie. V súčasnosti však neexistujú dostatočné dôkazy, ktoré by naznačovali, že aspirín pomáha bojovať proti infekcii. Novšie dôkazy tiež naznačujú, že kyselina salicylová a jej deriváty modulujú signalizáciu prostredníctvom NF-kB. NF-KB, komplex transkripčných faktorov, hrá ústrednú úlohu v mnohých biologických procesoch vrátane zápalu.
Aspirín sa v tele ľahko rozkladá na kyselinu salicylovú, ktorá má sama o sebe protizápalové, antipyretické a analgetické účinky. V roku 2012 sa zistilo, že kyselina salicylová aktivuje proteínkinázu aktivovanú AMP, čo bolo navrhnuté ako možné vysvetlenie niektorých účinkov kyseliny salicylovej a aspirínu. Acetylová časť molekuly liečiva nie je bez vlastného účelu. Acetylácia bunkových proteínov je dobre zavedený fenomén v regulácii funkcie proteínov na post-translačnej úrovni. Nedávne štúdie ukázali, že aspirín je schopný acetylovať niekoľko ďalších cieľov okrem izoenzýmov COX. Tieto acetylačné reakcie môžu vysvetliť jeho mnohé doteraz nevysvetlené účinky.
Pôsobenie hypotalamus-hypofýza-nadobličky
Podobne ako iné lieky, ktoré ovplyvňujú syntézu prostaglandínov, má aspirín hlboké účinky na hypofýzu, ktorá nepriamo ovplyvňuje množstvo ďalších hormónov a fyziologických funkcií. Boli pozorované priame účinky na rastový hormón, prolaktín a TSH (so zodpovedajúcimi účinkami na T3 a T4). Aspirín znižuje účinky vazopresínu a zvyšuje účinky naloxónu na ACTH a sekréciu kortizolu v osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA), o ktorej sa predpokladá, že k nej dochádza prostredníctvom interakcií s endogénnymi prostaglandínmi a ich úlohou pri regulácii osi HPA.
Farmakokinetika aspirínu
Kyselina salicylová je slabá kyselina a len veľmi málo z nej sa po perorálnom podaní ionizuje v žalúdku. Kyselina acetylsalicylová je slabo rozpustná v kyslých žalúdočných podmienkach, čo môže oddialiť absorpciu veľkých dávok o 8-24 hodín. Zvýšené pH a väčší povrch tenkého čreva spôsobuje, že aspirín sa rýchlejšie vstrebáva do tenkého čreva, čo zase umožňuje rozpustenie väčšieho množstva salicylátu. V dôsledku tohto problému s rozpustnosťou sa však pri predávkovaní absorbuje oveľa pomalšie a plazmatické koncentrácie môžu naďalej stúpať až 24 hodín po podaní.
Asi 50-80% kyseliny salicylovej v krvi je viazaných na albumínový proteín, zatiaľ čo zvyšok zostáva v aktívnom, ionizovanom stave; väzba na proteín je závislá od koncentrácie. Nasýtenie väzbových miest má za následok viac voľného salicylátu a zvýšenú toxicitu. Distribučný objem je 0,1-0,2 l/g.V dôsledku acidózy sa distribučný objem zvyšuje v dôsledku zvýšeného prenikania salicylátov do tkanív.
Až 80 % terapeutických dávok kyseliny salicylovej sa metabolizuje v pečeni. V kombinácii s glycínom tvorí kyselinu salicylurovú as kyselinou glukurónovou tvorí salicylacyl a fenolový glukuronid. Tieto metabolické dráhy majú len obmedzené možnosti. Kyselina salicylová je tiež v malých množstvách hydroxylovaná na kyselinu gentisovú. Pri vysokých dávkach salicylátu sa kinetika mení z prvého rádu na nulový, keď sa metabolické dráhy saturujú a vylučovanie obličkami sa stáva čoraz dôležitejším.
Salicyláty sa z tela vylučujú hlavne obličkami vo forme kyseliny salicylurovej (75 %), voľnej kyseliny salicylovej (10 %), salicylfenolu (10 %) a acylglukuronidov (5 %), kyseliny gentisovej (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
História aspirínu
Od staroveku je známe, že rastlinné extrakty vrátane vŕbovej kôry a špirály, ktorých aktívnou zložkou je kyselina salicylová, pomáhajú zmierniť bolesti hlavy, bolesti a horúčky. Otec modernej medicíny Hippokrates (asi 460-377 pred Kr.) zanechal historické záznamy popisujúce použitie prášku vyrobeného z vŕbovej kôry a listov na pomoc pri týchto príznakoch.
Francúzsky chemik Charles Frederic Gerhardt ako prvý pripravil kyselinu acetylsalicylovú v roku 1853. V rámci svojej práce na syntéze a vlastnostiach rôznych anhydridov kyselín zmiešal acetylchlorid so sodnou soľou kyseliny salicylovej (salicylát sodný). Nasledovala prudká reakcia a výsledná tavenina čoskoro stuhla. Keďže v tom čase neexistovala štruktúrna teória, Gerhardt pomenoval svoju zlúčeninu „anhydrid kyseliny salicylovej“. Tento aspirínový prípravok bol jednou z mnohých reakcií, ktoré Gerhardt vykonal pre svoje správy o anhydridoch a ktoré ďalej nesledoval.
O 6 rokov neskôr, v roku 1859, Von Gilm získal analyticky čistú kyselinu acetylsalicylovú (ktorú nazval acetylovanou kyselinou salicylovou) reakciou kyseliny salicylovej a acetylchloridu. V roku 1869 Schröder, Prinzhorn a Kraut zopakovali syntézu Gerhardta (zo salicylátu sodného) a Von Gtlma (z kyseliny salicylovej) a dospeli k záveru, že obe reakcie poskytli rovnakú zlúčeninu, kyselinu acetylsalicylovú. Ako prví mu priradili správnu štruktúru s acetylovou skupinou pripojenou k fenolovému kyslíku.
V roku 1897 chemici pracujúci pre Bayer AG vyrobili synteticky upravenú verziu salicínu získanú z druhu lipnice lúčnej. Filipendula ulmaria(múčnatka), ktorá spôsobila menšie tráviace ťažkosti ako čistá kyselina salicylová. Identita hlavného chemika na tomto projekte je predmetom diskusie. Bayer tvrdí, že prácu vykonal Felix Hoffmann, ale židovský chemik Arthur Eichengrun neskôr tvrdil, že bol hlavným výskumníkom a že záznamy o jeho príspevkoch boli počas nacistického režimu zničené. Nový liek, oficiálne kyselina acetylsalicylová, pomenovala spoločnosť Bayer AG aspirín podľa starého botanického názvu pre lipnicu, Spiraea ulmaria. V roku 1899 ho Bayer predával po celom svete. Názov "aspirín" je odvodený od "acetyl" a "Spirsäure", starého nemeckého názvu pre kyselinu salicylovú. Aspirín vzrástol na popularite v prvej polovici 20. storočia kvôli jeho údajnej účinnosti v dôsledku pandémie španielskej chrípky v roku 1918. Nedávny výskum však naznačuje, že vysoká úmrtnosť na chrípku z roku 1918 bola čiastočne spôsobená aspirínom, hoci je to veľmi kontroverzné a nie je všeobecne akceptované. Ziskovosť aspirínu viedla k intenzívnej konkurencii a šíreniu značiek a produktov aspirínu, najmä potom, čo v roku 1917 vypršal Bayerov americký patent.
Popularita aspirínu klesla po uvedení paracetamolu (acetaminofénu) na trh v roku 1956 a ibuprofénu v roku 1969. V 60. a 70. rokoch 20. storočia John Wayne a ďalší objavili základný mechanizmus účinku aspirínu a klinické štúdie a ďalšie štúdie od 60. do 80. rokov 20. storočia. preukázali účinnosť aspirínu ako antikoagulačného činidla, ktoré znižuje riziko porúch zrážanlivosti. Predaj aspirínu sa v posledných desaťročiach 20. storočia výrazne zvýšil a zostáva silný aj v 21. storočí vďaka jeho širokému používaniu ako preventívnej liečby srdcových infarktov a mozgových príhod.
ochranná známka
Ako súčasť vojnových reparácií špecifikovaných vo Versaillskej zmluve z roku 1919 po kapitulácii Nemecka po prvej svetovej vojne stratil aspirín (spolu s heroínom) svoj štatút registrovanej ochrannej známky vo Francúzsku, Rusku, Spojenom kráľovstve a USA, kde sa stal všeobecným názvom. Dnes je aspirín všeobecným názvom v Austrálii, Francúzsku, Indii, Írsku, Novom Zélande, Pakistane, Jamajke, Kolumbii, na Filipínach, v Južnej Afrike, Spojenom kráľovstve a USA. Aspirín s veľkým „A“ zostáva registrovanou ochrannou známkou spoločnosti Bayer v Nemecku, Kanade, Mexiku a vo viac ako 80 ďalších krajinách, v ktorých vlastní ochrannú známku spoločnosť Bayer, pričom na všetkých trhoch používa kyselinu acetylsalicylovú, ale pre každý z nich používa iné balenie a fyzikálne aspekty. .
Veterinárne použitie aspirínu
Aspirín sa niekedy používa na úľavu od bolesti alebo ako antikoagulant vo veterinárnej medicíne, predovšetkým u psov a niekedy u koní, hoci sa namiesto toho zvyčajne používajú novšie lieky s menším počtom vedľajších účinkov.
Psy aj kone sú náchylné na vývoj gastrointestinálnych vedľajších účinkov spojených so salicylátmi, ale je to užitočná liečba artritídy u starších psov a je trochu upokojujúca v prípadoch laminitídy u koní. V prípadoch laminitídy sa už bežne nepoužíva, pretože môže byť kontraproduktívne pri liečbe.
Aspirín by sa mal používať u zvierat len pod priamym dohľadom veterinárneho lekára. Najmä mačkám chýbajú glukuronidové konjugáty, ktoré napomáhajú vylučovaniu aspirínu, takže aj nízke dávky sú potenciálne toxické.
Majú heroín a aspirín rovnakého tvorcu?
Friedrich Bayer
Friedrich Bayer sa narodil v roku 1825. Bol jediným synom v rodine so šiestimi deťmi. Jeho otec bol tkáč a farbiar a Bayer išiel v jeho šľapajach. V roku 1848 si otvoril vlastný podnik na výrobu farieb, ktorý sa rýchlo stal úspešným. V minulosti sa všetky farby vyrábali z organických materiálov, no v roku 1856 boli objavené farby, ktoré sa dali vyrobiť z derivátov uhoľného dechtu, čo vyvolalo revolúciu v textilnom priemysle. 
Bayer a Friedrich Wescott (hlavný maliar) videli veľký potenciál pre rozvoj tejto oblasti a v roku 1863 vytvorili vlastnú spoločnosť na výrobu farieb Friedrich Bayer et Compagnie.
Hoffmanov aspirín.
Bayer zomrel 6. mája 1880, keď jeho spoločnosť ešte podnikala v oblasti farbív na látky. Spoločnosť naďalej najímala chemikov, aby prichádzali s inovatívnymi produktmi. 
e farby a výrobky a v roku 1897 sa šťastie usmialo na jedného z chemikov. Volal sa Felix Hoffman.
Vytrvalý chemik hľadal liek na reumu svojho otca. A ako výsledok experimentov s odpadovým produktom jednej zo zložiek farby dokázal chemicky syntetizovať stabilnú formu prášku kyseliny salicylovej.
Táto zlúčenina sa stala aktívnou zložkou mnohých farmaceutických produktov nazývaných aspirín. Názov pochádza z „a“ z acetylu a „spir“ z názvu rastliny spirea (Filipendula ulmaria, tiež známa ako Spiraea ulmaria alebo lipnica), ktorá je zdrojom salicínu.
Ďalšou verziou pôvodu mena bolo meno patróna všetkých ľudí trpiacich bolesťami hlavy, svätého Aspirina.
Tento liek sa používa už 3500 rokov!
Hoffman však nebol prvý, kto objavil a syntetizoval „aspirín“. Pred 40 rokmi francúzsky chemik Charles Gerhardt už syntetizoval kyselinu acetylsalicylovú. V roku 1837 Gerhardt dospel k dobrým výsledkom, ale postup bol zložitý a časovo náročný. Preto sa rozhodol, že to nie je praktické a experimenty odložil. Gerhardt si však dobre uvedomoval potenciálne možnosti liečby kyselinou acetylsalicylovou, pretože sa o nej vedelo už viac ako 3500 rokov!
Začiatkom roku 1800 kúpil nemecký egyptológ Georg Ebers papyrusy od egyptského pouličného predavača.
Je známe, že Ebersov papyrus obsahoval zbierku 877 liečivých receptov z roku 2500 pred Kristom a konkrétne odporúčal používanie sušených myrtových nálevov na zmiernenie reumatických bolestí krížov.
Už v roku 400 pred Kristom Hippokrates, otec všetkých lekárov, odporúčal extrahovať čaj z kôry vŕby na liečbu horúčky a bolesti.
Aktívnou zložkou tejto šťavy, ktorá v skutočnosti zmierňuje bolesť, ako ju poznáme dnes, je kyselina salicylová.
Vedci potvrdili, že horká časť vŕbovej kôry je prirodzeným zdrojom chemickej látky salicín. Táto chemikália sa môže premeniť na kyselinu salicylovú. Aspirín je členom tejto rodiny chemikálií pomenovaných po esteroch kyseliny salicylovej.
V Číne a Ázii, medzi severoamerickými Indiánmi a juhoafrickými kmeňmi, boli priaznivé účinky rastlín obsahujúcich kyselinu salicylovú známe už od raných čias.
Prelom a autorstvo.
Jednou z prvých, ktorá sa pokúsila uspokojiť potrebu syntetickej náhrady prírodných antipyretiká, bola nemecká spoločnosť Heyden Chemical Co, ktorá v roku 1874 postavila vlastnú továreň na výrobu kyseliny salicylovej.
Hoci kyselina salicylová, extrahovaná z vŕbovej kôry, zmierňovala bolesť, jej vedľajším účinkom bolo vážne podráždenie žalúdka a úst. Vtedajší pacienti stáli pred voľbou: neškodný, drahý salicín (v roku 1877 v Londýne stál asi 50 pencí za uncu) alebo lacná kyselina salicylová (5 pencí za uncu) s rizikom pre žalúdok.
Hoffmanov prelom nastal 10. augusta 1897, keď vyrobil prvú 100% chemicky čistú formu kyseliny acetylsalicylovej, t.j. bez prírodnej kyseliny salicylovej.
6. marca 1899 spoločnosť Bayer zaregistrovala aspirín ako ochrannú známku. Ale stále nie bez problémov.
Zástupca dekana Farmaceutickej fakulty Univerzity Strathclyde v Glasgowe, profesor Walter Sneader, predložil svoju verziu autorstva. Podľa nej je tvorcom aspirínu Arthur Eichengrün, tiež chemik firmy Bayer, ale židovského pôvodu, na rozdiel od Hoffmana s árijskými koreňmi. V čase, keď bol publikovaný v príbehu s chorým otcom a ktorého autorom bol Hoffman v roku 1934 v Nemecku, to bolo celkom relevantné zo známych dôvodov.
Ľudstvo dodnes používa ďalšie vynálezy Eichengrünu: sú to ohňovzdorné fólie, látky, plastový nábytok a nemrznúca zmes.
Napriek úspešnej spolupráci vedca s týmto najväčším nemeckým koncernom v roku 1944 bol 76-ročný chemik stále poslaný do koncentračného tábora Theresienstadt v Českej republike a jeho majetok bol skonfiškovaný. 
V roku 1945 ho oslobodili jednotky Červenej armády. A len krátko pred smrťou („zdesený samotnou myšlienkou, že nespravodlivosť zvíťazí o ďalšie polstoročie“) vo svojom článku-testamente v Pharmazie napísal skutočný vývoj udalostí. Eichengrün prežil svoj článok o dva týždne. Bayer AG nepodporuje túto verziu zrodu aspirínu.
Spočiatku úspech spoločnosti v roku 1899 získal marketingové certifikáty iba v Spojených štátoch. V Anglicku a Nemecku ďalšie spoločnosti trvali na vlastnom autorstve.
V tom čase však prevážili Hoffmanove písomné dôkazy a spoločnosť si nechala patentovať aj postup na hromadnú výrobu aspirínu. A rozhodla sa vydať 200-stranový katalóg svojich liekov, medzi ktorými novinka vynikala, a poslať ho 30-tisíc praktickým lekárom v Európe. .
A keď Hoffman v roku 1928 odišiel do dôchodku, aspirín bol známy po celom svete. Napriek tomu chemik žil až do svojej smrti 8. februára 1946 vo Švajčiarsku ako neuznaný autor.
Majú aspirín a heroín rovnakého tvorcu?
Aspirín bol najpozoruhodnejším úspechom spoločnosti Bayer, ale nie jediným. Niekoľko dní po tom, čo sa Hoffmanovi podarilo syntetizovať kyselinu acetylsalicylovú, vyrobil ďalšiu zlúčeninu, s ktorou mala Bayerova spoločnosť veľké plány. Dnes má tento objav pochybnú hodnotu.
Diacetylmorfín (alebo heroín), látka, ktorú o niekoľko desaťročí skôr objavil aj anglický chemik C.R.A. Wright. Heroín opatrne odporúčali lekárnici počas prvej svetovej vojny, ale do roku 1931 zmizol zo zoznamov drog takmer vo všetkých krajinách. V roku 1924 bol v USA prijatý federálny zákon zakazujúci jeho výrobu, predaj a spotrebu.
Dodatočné fakty.
Felix Hoffmann, narodený v Ludwigsburgu v roku 1868. Svoj farmaceutický výskum robil na univerzite v Mníchove. 1. apríla 1894 vstúpil do Friedrich Bayer & Co. Po objavení čistej kyseliny acetylsalicylovej sa stal vedúcim farmaceutického oddelenia.
Firma Friedricha Bayera spočiatku vyrábala len anilíny. Jej zakladateľ zomrel v roku 1880, nevedel, že Bayer je predurčený stať sa farmaceutickým gigantom. V roku 1891 spoločnosť Bayer predstavila iný sortiment výrobkov. Dnes existuje viac ako 10 000 produktov.
V tridsiatych rokoch minulého storočia vynašiel zamestnanec firmy s (úžasnou náhodou) rovnakým priezviskom (Otto Bayer) polyuretán.
Nemecký mikrobiológ Gerhard Domagk (Bayer) spolu so svojimi kolegami objavil terapeutický účinok sulfónamidov. Tento objav spôsobil revolúciu v chemoterapii infekčných chorôb a priniesol Domagkovi v roku 1939 Nobelovu cenu.
Od roku 1950 aspirín sa stal známym ako preventívny liek v boji proti srdcovým chorobám, v 37,6% prípadov ľudia užívajú aspirín v tejto schopnosti (na zmiernenie bolesti hlavy - len v 23,3%).
Aspirín sa používal aj vo vesmíre ako súčasť balíka prvej pomoci amerických astronautov Apolla 11 (lunárny modul).
Spoločnosť Bayer neustále bojuje proti „ľavicovým“ výrobcom svojho slávneho aspirínu. Preto sa známy „sovietsky“ aspirín dlho nazýval kyselina acetylsalicylová.
Aspirínový vynález nemeckých vedcovAspirín je veľmi bežný a známy liek medzi liekmi. Tento skutočne unikátny liek, ktorý si podmanil celý svet, bol vyvinutý v chemických laboratóriách továrne Bayer v roku 1897.
Stále nie je známe, kto presne vynašiel aspirín dvoch laboratórnych chemikov: dvaja pracovníci sa medzi sebou hádali takmer 50 rokov, no až do konca ich života táto otázka zostala visieť vo vzduchu. Felix Hoffmann zomrel skôr ako jeho kolega Arthur Eichengreen tri roky, možno práve preto Arthur Eichengreen veriť mnohým zdrojom vynálezca aspirínu.
Felix Hoffmann
Arthur Eichengrun
Základom aspirínu je kyselina salicylová, bol tiež známy dávno predtým, ako bol vynájdený aspirín jeho analgetické vlastnosti. V roku 1875 sa kyselina salicylová začala vyrábať ako liek. Ale tento liek mal 2 vedľajšie účinky: bol netolerovateľný na chuť a mal dosť vážny vplyv na zdravie žalúdka. Tým, že pracoval na chemických vlastnostiach kyseliny salicylovej, nemeckí chemici podarilo vykoreniť nežiaduce účinky a zlepšiť vlastnosti lieku.Je to vďaka týmto dvom Nemci, aspirín sa stal skutočne populárnym liekom.
Vynálezcovia dúfali, že uvoľnia aspirín, ako spoľahlivý a kvalitný liek proti bolesti. Postupom času však liek vykazoval ďalšie rovnako pozoruhodné vlastnosti. Aj keď boli vedci preč, aspirín naďalej objavoval stále nové a nové indikácie na použitie.
Každý rok sa na tému aspirínu publikuje najmenej 3000 vedeckých článkov.
Pre cenovú ponuku: Laguta P.S., Karpov Yu.A. Aspirín: história a modernosť // RMJ. 2012. Číslo 25. S. 1256
Aktivácia krvných doštičiek a následná tvorba trombu zohrávajú kľúčovú úlohu vo vývoji a progresii väčšiny kardiovaskulárnych ochorení, preto nie je prekvapujúce, že pokroky, ktoré sa dosiahli v ich liečbe a prevencii za posledné desaťročia, sú vo veľkej miere spojené s používaním rôznych skupín antitrombotických liekov. Aspirín, ktorého účinnosť a bezpečnosť bola potvrdená mnohými kontrolovanými štúdiami a metaanalýzami, sa v súčasnosti považuje za „zlatý štandard“ antitrombotickej liečby. Každý rok sa na celom svete spotrebuje približne 40 000 ton aspirínu a len v Spojených štátoch viac ako 50 miliónov ľudí užíva viac ako 10 miliárd tabliet aspirínu na prevenciu kardiovaskulárnych ochorení. Okrem protidoštičkových vlastností lieku, ktoré sa stali známymi pomerne nedávno, sa aspirín už dlho úspešne používa vo všeobecnej klinickej praxi vďaka svojim protizápalovým, antipyretickým a analgetickým účinkom. História užívania aspirínu siaha mnoho stoviek a dokonca tisíc rokov dozadu a má úzke prepojenie s celou kultúrou ľudskej civilizácie.
História objavenia aspirínu
Staroegyptské papyrusy z roku 1534 pred Kristom uvádzajú viac ako 700 liečivých a bylinných prípravkov ako najdôležitejšiu rastlinu tjeret alebo salix, dnes známu ako vŕba. V starovekom svete bol tento liek široko používaný ako všeobecné tonikum. O stovky rokov neskôr, v roku 1758, publikoval reverend Edward Stone v Anglicku výsledky prvej klinickej štúdie o použití vŕbovej kôry ako účinnej liečby pacientov s maláriou. Začiatok 19. storočia sa niesol v znamení výrazného pokroku vedy a techniky. V roku 1828 Joseph Buchner, profesor farmakológie na univerzite v Mníchove, zušľachtil produkty z vŕbovej kôry a identifikoval účinnú látku, ktorú nazval salicín. V roku 1838 taliansky chemik Raffaele Piria syntetizoval kyselinu salicylovú zo salicínu. Na začiatku a v polovici 19. storočia sa salicín a kyselina salicylová vo veľkej miere používali v celej Európe na liečbu rôznych bolestí, horúčok a zápalov. V tom čase však prípravky kyseliny salicylovej mali príšernú chuť a boli zle tolerované s gastrointestinálnymi vedľajšími účinkami, čo prinútilo väčšinu pacientov prestať ich používať. V roku 1852 Charles Gerchard určil molekulárnu štruktúru kyseliny salicylovej, nahradil hydroxylovú skupinu acetylovou skupinou a po prvýkrát syntetizoval kyselinu acetylsalicylovú (ASA). Bohužiaľ, výsledná zlúčenina bola nestabilná a nepritiahla ďalšiu pozornosť farmakológov. Úspešnejší bol Herman Kolbe v roku 1859, vďaka ktorému bola možná priemyselná výroba ASA.
V roku 1897 mladý chemik Felix Hoffmann z Friderich Bayer & Co vyvinul stabilnú a pohodlnejšiu formu ASA, pričom sa snažil minimalizovať vedľajšie účinky lieku a v roku 1899 bol nový liek uvedený na trh pod značkou Aspirin. V tom čase a už viac ako 50 rokov sa ASA používala výlučne ako protizápalové, antipyretické a analgetické činidlo. Účinok ASA na krvné doštičky bol prvýkrát opísaný v roku 1954 Bounameauxom. V roku 1967 Quick zistil, že ASA zvyšuje čas krvácania. Inhibičný účinok ASA na syntézu tromboxánu však nebol známy až do 70. rokov minulého storočia. V roku 1971 Vane a spol. Bola publikovaná práca ocenená Nobelovou cenou, v ktorej bol opísaný dávkovo závislý účinok ASA na syntézu prostaglandínov. Hemler a kol. v roku 1976 bol identifikovaný a izolovaný farmakologický cieľ aspirínu, enzým cyklooxygenáza (COX).
Mechanizmus akcie
a optimálnu dávku ASA
Podľa moderných koncepcií ASA ireverzibilne acetyluje hydroxylovú skupinu na pozícii 530 v molekule enzýmu COX, ktorý sa vyskytuje v dvoch izoenzýmových formách (COX-1 a COX-2) a katalyzuje biosyntézu prostaglandínov a iných eikosanoidov. COX-1 je hlavnou formou enzýmu nachádzajúceho sa vo väčšine buniek a určuje fyziologické funkcie prostaglandínov, vrátane kontroly lokálnej perfúzie tkaniva, hemostázy a ochrany slizníc. COX-2 sa v tele nachádza v malom množstve, no jeho hladina prudko stúpa pod vplyvom rôznych zápalových a mitogénnych podnetov. COX-2 je 50-100-krát menej citlivý na pôsobenie ASA ako COX-1, čo vysvetľuje, prečo sú jeho protizápalové dávky výrazne vyššie ako antitrombotické. Protidoštičkový účinok ASA je spojený s ireverzibilnou inhibíciou trombocytovej COX-1, čo má za následok zníženie tvorby tromboxánu A2, jedného z hlavných induktorov agregácie, ako aj silného vazokonstriktora uvoľňovaného z krvných doštičiek pri ich aktivácii (obr. 1).
Účinnosť ASA na liečbu a prevenciu kardiovaskulárnych ochorení bola stanovená pre široký rozsah dávok - od 30-50 do 1500 mg/deň. . V posledných rokoch sa ASA podľa odporúčaní predpisuje v malých dávkach, čo je celkom rozumné z farmakologického aj klinického hľadiska. Ukázalo sa, že jednorazová dávka ASA v dávke 160 mg je dostatočná na takmer úplné potlačenie tvorby tromboxánu A2 v krvných doštičkách a rovnaký účinok sa dosiahne po niekoľkých dňoch pri pravidelnom príjme 30-50 mg/deň (kumulatívny účinok). Vzhľadom na to, že ASA acetyluje COX-1 vo všetkých tkanivách, vrátane endotelových buniek, súčasne so znížením syntézy tromboxánu A2, môže, aspoň vo vysokých dávkach, inhibovať tvorbu prostacyklínu, prirodzeného protidoštičkového a vazodilatačného činidla (obr. ).
Zníženie syntézy prostacyklínu v podmienkach nedostatočnej supresie tvorby tromboxánu A2 vysvetľuje negatívny vplyv inhibítorov COX-2 - nesteroidných protizápalových liekov - na riziko kardiovaskulárnych ochorení. Údaje z klinických štúdií však nepotvrdili výrazné oslabenie antitrombotického účinku pri použití vyšších dávok ASA. Treba poznamenať, že na rozdiel od tromboxánu A2, pri syntéze ktorého hlavnú úlohu zohráva COX-1, sa na tvorbe prostacyklínu podieľajú oba izoenzýmy. V tomto ohľade spôsobuje ASA v malých dávkach (30-100 mg), blokujúci iba COX-1, prevládajúci pokles tvorby tromboxánu A2, zatiaľ čo hladina prostacyklínu zostáva pomerne vysoká v dôsledku zachovania aktivity COX-2 . Krvné doštičky sú bezjadrové bunky, ktoré nie sú schopné syntetizovať proteíny. Ireverzibilná inhibícia COX-1 a absencia možnosti jej resyntézy vedie k tomu, že blokáda tvorby tromboxánu A2 pod vplyvom ASA pretrváva počas celého života trombocytov - 7-10 dní, pričom jej vplyv na syntéza prostacyklínu je kratšia a závisí od frekvencie užívania lieku. Je tiež dôležité poznamenať, že najväčší účinok ASA na trombocytovú COX-1 sa vyskytuje v portálnom obehovom systéme, preto protidoštičkový účinok lieku nezávisí od jeho distribúcie v systémovom obehu. To je práve to, čo súvisí s biochemickou selektivitou malých dávok ASA, čo vysvetľuje, prečo má ich použitie väčší inhibičný účinok na krvné doštičky ako na cievnu stenu, kde dochádza k tvorbe prostacyklínu.
V súčasnosti sa dávka ASA 75-100 mg/deň považuje za dostatočnú na dlhodobé užívanie. . V naliehavých klinických stavoch, ako je akútny koronárny syndróm alebo akútna ischemická cievna mozgová príhoda, keď je potrebná rýchla a úplná inhibícia tromboxán-A2-dependentnej aktivácie trombocytov, je indikované použitie nasycovacej dávky Aspirínu 160-325 mg.
Sekundárna prevencia kardiovaskulárnych chorôb
V roku 2002 boli publikované výsledky rozsiahlej metaanalýzy hodnotiacej účinnosť protidoštičkových liekov, ktorá zahŕňala 287 štúdií s viac ako 200 000 pacientmi s vysokým rizikom vzniku cievnych komplikácií. Ukázalo sa, že použitie protidoštičkových látok znižuje celkové riziko vaskulárnych príhod približne o 1/4, nefatálneho infarktu myokardu (IM) o 1/3, nefatálnej mozgovej príhody o 1/4 a vaskulárnej smrti o 1/6. Súčasne došlo k významnému zníženiu absolútneho rizika vaskulárnych komplikácií v rôznych podskupinách, ktoré u ľudí s IM predstavovalo 36 na 1000; 38 z 1000 medzi pacientmi s akútnym IM; 36 z 1 000 u pacientov, ktorí mali mozgovú príhodu alebo prechodnú cerebrovaskulárnu príhodu; 9 z 1000 osôb s akútnou mozgovou príhodou; 22 na 1 000 u pacientov so stabilnou angínou, periférnou aterosklerózou a fibriláciou predsiení (tabuľka 1). Radi by sme zdôraznili, že viac ako 2/3 týchto informácií boli získané zo štúdií s použitím Aspirínu a že účinnosť protidoštičkovej liečby pre každú z rizikových kategórií pacientov bola potvrdená v jednotlivých placebom kontrolovaných štúdiách so štatistickým rozdielom získaným pre každej zo skupín. Treba si tiež uvedomiť, že Aspirin odkazuje predovšetkým na originálny produkt firmy Bayer, pre ktorý bol patentovaný názov Aspirin. Toto objasnenie je potrebné urobiť vzhľadom na skutočnosť, že väčšina výsledkov veľkých štúdií a následne medzinárodných odporúčaní bola založená práve na použití pôvodnej formy lieku, a nie jeho generík. V Rusku je na liečbu a prevenciu kardiovaskulárnych ochorení registrovaný liek od Bayeru pod obchodným názvom Aspirin Cardio, ktorý je dostupný v dávkach 100 a 300 mg.
Primárna prevencia kardiovaskulárnych chorôb
Aspirín je jediné antitrombotikum, ktoré sa v súčasnosti odporúča na použitie v primárnej prevencii kardiovaskulárnych ochorení. Efekt liečby Aspirínom je tým zreteľnejší, čím je riziko vzniku cievnych komplikácií vyššie (obr. 2). Túto okolnosť treba brať do úvahy pri predpisovaní lieku pacientom s relatívne nízkym rizikom cievnych príhod, a to za účelom primárnej prevencie. Korekcia hlavných rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení: odvykanie od fajčenia, normalizácia hladiny lipidov v krvi, stabilizácia hodnôt krvného tlaku je v niektorých prípadoch u týchto pacientov postačujúca a prínos dodatočného Aspirínu nebude taký veľký.
V roku 2009 boli publikované výsledky veľkej metaanalýzy organizovanej International Antiagregation Trials Group, ktorá porovnávala účinnosť aspirínu v primárnej a sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych príhod. Na analýzu bolo vybraných šesť veľkých kontrolovaných štúdií o primárnej prevencii, vrátane 95 000 pacientov s nízkym/stredným rizikom vzniku vaskulárnych komplikácií (Štúdia zdravia lekárov, Štúdia britských lekárov, Štúdia prevencie trombózy, Štúdia optimálnej liečby hypertenzie, Projekt primárnej prevencie, Štúdia zdravia žien) . Uskutočnilo sa 16 štúdií sekundárnej prevencie (6 štúdií po IM, 10 štúdií s cievnou mozgovou príhodou/prechodným ischemickým záchvatom) a zahŕňalo 17 000 vysokorizikových pacientov.
Zníženie rizika cievnych príhod u pacientov užívajúcich aspirín v štúdiách primárnej prevencie bolo 12 %, čo bolo významné (p = 0,0001) (tabuľka 2). Avšak v absolútnych číslach bol tento rozdiel nasledovný: 1 671 udalostí u tých, ktorí užívali aspirín (0,51 % ročne) oproti 1 883 príhodám v kontrolnej skupine (0,57 % ročne). Vyššie uvedený prínos užívania aspirínu bol teda len 0,07 % ročne. Na porovnanie, v štúdiách sekundárnej prevencie bolo 19 % zníženie rizika cievnych príhod pri aspiríne sprevádzané absolútnym rozdielom 6,7 % a 8,2 % (p<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
Zníženie celkového počtu cievnych príhod u pacientov užívajúcich aspirín sa dosiahlo predovšetkým znížením veľkých koronárnych príhod (všetky IM, smrť z koronárnych príčin, náhla smrť) a nefatálneho IM. Proporcionálne zníženie veľkých koronárnych príhod a nefatálneho infarktu myokardu bolo podobné v štúdiách primárnej a sekundárnej prevencie, ale boli významné rozdiely v absolútnych hodnotách: 0,06 (0,05) % za rok v primárnej a 1 (0,66) % v primárnej prevencii. na sekundárnu prevenciu (tab. 2).
Aspirín významne neovplyvnil celkový počet cievnych mozgových príhod v štúdiách primárnej prevencie, ale výrazne znížil riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody o 14 %. Zároveň v štúdiách o sekundárnej prevencii Aspirín výrazne znížil celkový počet cievnych mozgových príhod o 19 %, vrátane ischemických cievnych mozgových príhod o 22 %. Väčšina mozgových príhod (84 %) v štúdiách sekundárnej prevencie sa vyskytla opakovane u pacientov s mozgovou príhodou alebo prechodným ischemickým záchvatom v anamnéze. Počet hemoragických cievnych mozgových príhod sa zvýšil počas liečby aspirínom v primárnej aj sekundárnej prevencii: 116 vs 89 (p=0,05) a 36 vs 19 (p=0,07).
Predpisovanie Aspirínu v primárnej prevencii nemalo významný vplyv na výskyt fatálnych koronárnych príhod, fatálnych cievnych mozgových príhod, cievnu a celkovú mortalitu. Súčasne v štúdiách sekundárnej prevencie Aspirín znížil vaskulárnu mortalitu o 9 % (p-0,06) a celkovú mortalitu o 10 % (p = 0,02).
Je potrebné poznamenať, že prezentované štúdie primárnej prevencie sa značne líšili, pokiaľ ide o kritériá zaradenia, demografické charakteristiky, počet účastníkov, riziko vaskulárnych príhod v kontrolnej skupine, použité dávky aspirínu a ďalšie parametre. Okrem toho väčšina účastníkov štúdií primárnej prevencie boli jedinci s nízkym a veľmi nízkym ročným rizikom vzniku cievnych príhod, niekoľkonásobne nižším ako u pacientov s existujúcimi cievnymi léziami, čo ovplyvnilo významný rozdiel v hodnotách absolútneho zníženia rizika. zo študovaných ukazovateľov.
Metaanalýza tiež hodnotila riziko vaskulárnych komplikácií a veľkého krvácania medzi účastníkmi štúdií primárnej prevencie. Prítomnosť každého z nasledujúcich faktorov: vek (za desaťročie), mužské pohlavie, cukrovka, fajčenie, zvýšenie priemerného krvného tlaku (o 20 mm Hg) bola spojená nielen so zvýšeným rizikom koronárnych príhod, ale aj s rizikom hemoragických komplikácií (tabuľka 3). Autori metaanalýzy sa domnievajú, že existujúce odporúčania na použitie Aspirínu na účely primárnej prevencie túto okolnosť vôbec nezohľadňujú. Otázka predpisovania Aspirínu je určená jednoduchým súčtom rizikových faktorov s prihliadnutím na vek pacienta, pričom sa predpokladá, že riziko hemoragických komplikácií je konštantná a nemenná hodnota. Zdôrazňuje sa, že predpisovanie aspirínu by sa malo vykonávať prísne individuálne a jeho použitie nie je vždy opodstatnené ani u pacientov s priemerným rizikom. Na základe výsledkov metaanalýzy je možný prínos užívania Aspirínu na primárnu prevenciu v absolútnych hodnotách iba 2-krát väčší ako riziko hemoragických komplikácií. Odhaduje sa, že použitie aspirínu na primárnu prevenciu zabráni rozvoju piatich nefatálnych koronárnych príhod s rizikom troch gastrointestinálnych a jedného intrakraniálneho krvácania na 10 000 pacientov ročne.
Vedľajšie účinky
Aspirínová terapia
Aspirín je vo všeobecnosti dobre tolerovaný pacientmi, ale niekedy je jeho užívanie sprevádzané rozvojom nežiaducich účinkov (5-8%), ktorých frekvencia a závažnosť primárne súvisia s dávkou lieku. Podľa výsledkov metaanalýzy 31 randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií bol výskyt závažného krvácania: u tých, ktorí užívali nízke (30 – 81 mg/deň) dávky aspirínu – menej ako 1 %, stredný (100 -200 mg/deň) – 1,56 % a vysoké (283 – 1300 mg/deň) – viac ako 5 %.
Najväčším nebezpečenstvom sú cerebrálne (hemoragická mŕtvica alebo intrakraniálne krvácanie) komplikácie a gastrointestinálne krvácanie, ale tieto komplikácie sú pomerne zriedkavé. Metaanalýza, ktorú vykonala International Antiagregation Trials Group v roku 2002, zistila, že protidoštičková liečba bola spojená s 1,6-násobným zvýšením veľkého krvácania. Zároveň bolo o 22 % viac hemoragických mozgových príhod, ale ich absolútny počet v každej štúdii nepresiahol 1 na 1000 pacientov za rok. Dôležité je, že užívanie protidoštičkových liekov viedlo k 30 % zníženiu rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody a celkový počet cievnych mozgových príhod sa znížil o 22 %. Arteriálna hypertenzia sa niekedy považuje za kontraindikáciu užívania Aspirínu, pretože predpokladá sa, že v tomto prípade je jeho použitie spojené so zvýšeným rizikom cerebrálneho krvácania. Ako však ukázali výsledky štúdie NOT, použitie malých dávok Aspirínu u pacientov s arteriálnou hypertenziou v rámci vybranej antihypertenznej liečby vedie k zníženiu rizika vzniku IM bez zvýšenia rizika hemoragickej cievnej mozgovej príhody.
Existuje niekoľko mechanizmov rozvoja gastrointestinálneho krvácania spojených s užívaním aspirínu. Prvý je spôsobený hlavným antitrombotickým účinkom Aspirínu, a to inhibíciou trombocytovej COX-1. Druhá je spojená s účinkom Aspirínu na syntézu prostaglandínov v žalúdočnej sliznici a závisí od dávky prijatého lieku (pozri obr. 1). Bolo by teda chybou domnievať sa, že užívanie aj veľmi nízkych dávok (30-50 mg/deň) Aspirínu môže úplne eliminovať riziko závažného gastrointestinálneho krvácania. Zistilo sa však, že ulcerogénny účinok Aspirínu sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou lieku. Teda pri porovnaní troch režimov podávania Aspirínu v dávkach 75, 150 a 300 mg/deň. relatívne riziko rozvoja gastrointestinálneho krvácania bolo 2,3, 3,2, 3,9, t.j. užívanie lieku v minimálnej dávke bolo sprevádzané znížením rizika vzniku tejto komplikácie o 30 a 40 % v porovnaní s dávkami aspirínu 150 a 300 mg/deň.
Na základe výsledkov veľkých populačných štúdií je riziko gastrointestinálneho krvácania pri nízkych dávkach aspirínu porovnateľné s rizikom spojeným s inými protidoštičkovými liekmi a antikoagulanciami. Hlavnými rizikovými faktormi pre rozvoj gastrointestinálneho krvácania pri dlhodobom užívaní Aspirínu sú: gastrointestinálne krvácanie v anamnéze, kombinované užívanie nesteroidných antiflogistík, antikoagulancií, kortikosteroidov, vek nad 60 rokov a najmä nad 75 rokov . Niektoré štúdie považujú za rizikový faktor aj prítomnosť Helicobacter pylori. Riziko opakovaného gastrointestinálneho krvácania počas liečby aspirínom u jedincov s predchádzajúcou anamnézou krvácania je 15 % v priebehu roka. Použitie inhibítorov protónovej pumpy, misoprostilu (syntetický analóg prostaglandínu E2) a liečba Helicobacter pylori významne znižuje výskyt gastrointestinálneho krvácania u pacientov s vysokým rizikom jeho vzniku. Rutinné používanie antiulceróznych liekov ako sprievodnej liečby pri predpisovaní Aspirínu však nemožno u väčšiny pacientov považovať za prijateľné.
Najčastejším dôvodom ukončenia užívania Aspirínu je však aspirínom vyvolaná gastropatia, ktorá vzniká dráždivým účinkom Aspirínu na sliznicu žalúdka pri priamom kontakte, čo sa môže prejaviť rôznymi pocitmi nepohodlia v oblasti brucha, pálením záhy, nevoľnosťou. , atď. Tieto účinky možno čiastočne znížiť znížením dávky lieku, no okrem toho je ďalším spôsobom, ako zlepšiť subjektívnu znášanlivosť Aspirínu, užívanie jeho bezpečnejších foriem. Patria sem enterosolventné tablety Aspirinu, ktorých obsah sa uvoľňuje v tenkom čreve bez toho, aby poškodil sliznicu žalúdka.
Enterosolventné formy Aspirin Cardio môžu výrazne zlepšiť znášanlivosť lieku a znížiť prejavy gastrointestinálneho nepohodlia. Existujú dôkazy z endoskopických štúdií, v ktorých podávanie enterických foriem Aspirin Cardio spôsobilo výrazne menšie poškodenie sliznice žalúdka a dvanástnika v porovnaní s bežnými formami lieku. Efektívnosť užívania enterických foriem Aspirin Cardio potvrdzujú výsledky veľkých štúdií v rôznych rizikových skupinách.
Problémy aspirínovej terapie
a budúce smerovanie
V posledných rokoch sa v lekárskej literatúre často používa pojem „rezistencia na aspirín“, hoci v súčasnosti nie je uvedená jasne formulovaná definícia tohto pojmu. Z klinického hľadiska rezistencia na Aspirín znamená rozvoj trombotických komplikácií na pozadí jeho pravidelného užívania. Poukazuje tiež na nedostatočnú schopnosť aspirínu adekvátne potlačiť tvorbu tromboxánu A2, spôsobiť predĺženie času krvácania a mať vplyv na ďalšie ukazovatele funkčnej aktivity krvných doštičiek u mnohých pacientov. Medzi možné mechanizmy, ktoré môžu ovplyvniť klinický účinok aspirínu patria: polymorfizmus a/alebo mutácia génu COX-1, tvorba tromboxánu A2 v makrofágoch a endotelových bunkách prostredníctvom COX-2, polymorfizmus receptorov krvných doštičiek IIb/IIIa, kompetitívna interakcia s nesteroidnými protizápalovými liekmi na väzbu krvných doštičiek na COX-1, aktivácia krvných doštičiek inými cestami, ktoré nie sú blokované Aspirínom atď.
Frekvencia detekcie rezistencie na aspirín sa značne líši v závislosti od študovanej patológie a laboratórnej metódy použitej na stanovenie (od 5 do 65 %). U mnohých pacientov sa tento účinok pozoruje na začiatku alebo sa objaví po niekoľkých mesiacoch pravidelného užívania aspirínu. Existuje len veľmi málo štúdií, ktoré hodnotili, ako nedostatočný účinok aspirínu na laboratórne parametre ovplyvňuje klinickú prognózu kardiovaskulárnych ochorení. U niektorých pacientov zvýšenie dávky aspirínu alebo pridanie omega-3 nenasýtených mastných kyselín prekonáva rezistenciu na aspirín in vitro, hoci počet takýchto pozorovaní je malý. Pracovná skupina pre antitrombocytovú rezistenciu uviedla, že „v súčasnosti nie je dostatok dôkazov, ktoré by naznačovali, že rutinné testovanie/monitorovanie funkcie krvných doštičiek počas užívania protidoštičkových látok môže viesť ku klinicky významným prínosom“. Odporúčania All-Russian Society of Cardiology a National Society of Aterotrombosis zdôrazňujú, že protidoštičkové lieky by sa mali predpisovať v súlade s klinickými indikáciami v dávkach, ktorých účinnosť je dokumentovaná vo veľkých kontrolovaných klinických štúdiách.
Medzi ďalšie antitrombotické vlastnosti aspirínu, ktoré nesúvisia s inhibíciou tvorby tromboxánu A2, sa uvádza jeho účinok na systém fibrinolýzy, zníženie tvorby trombínu, zlepšenie funkcie endotelu a mnohé ďalšie. Tieto účinky sa však spravidla pozorujú pri použití vysokých dávok aspirínu a ich klinický význam nebol stanovený.
Nedávno sa diskutovalo o možnosti antineoplastického pôsobenia aspirínu. V roku 2012 boli publikované údaje z metaanalýzy 34 štúdií s použitím aspirínu (celkovo 69 224 pacientov), v ktorých boli dostupné informácie o príčinách nekardiovaskulárnej mortality. Zistilo sa, že tí, ktorí užívali aspirín, mali výrazne nižšie riziko úmrtia na rakovinu o 15 %. Výraznejšie zníženie rizika úmrtnosti na rakovinu bolo pozorované po 5 rokoch užívania lieku (o 37 %). V samostatnej analýze ôsmich štúdií primárnej prevencie, ktoré zahŕňali individuálne údaje od 25 570 pacientov, boli pozorované prínosy aspirínu pozorované bez ohľadu na dávku lieku, pohlavie alebo históriu fajčenia, ale boli zreteľnejšie u starších vekových skupín (65 rokov a viac). . Podobné, ale menej dramatické výsledky boli získané vo veľkej observačnej štúdii v Spojených štátoch, ktorá zahŕňala viac ako 100 000 pôvodne zdravých pacientov. Zníženie rizika úmrtnosti na rakovinu u pacientov užívajúcich aspirín bolo miernejšie o 8 alebo 16 %, v závislosti od použitého analytického prístupu. Tí, ktorí užívali liek dlhšie ako 5 a menej ako 5 rokov, mali rovnaké zníženie rizika.
Údaje z vyššie uvedenej metaanalýzy a výsledky pozorovacích štúdií poukazujú na väčší účinok Aspirínu proti nádorom gastrointestinálneho traktu, najmä hrubého čreva a konečníka. Prezentované výsledky vyvolali mnoho kritiky. Množstvo veľkých štúdií primárnej prevencie, ako napríklad Women's Health Study a Physicians Health Study, neuviedlo antineoplastický účinok aspirínu. Okrem toho sa v prezentovaných údajoch neanalyzovalo skutočné trvanie užívania aspirínu. Účinok dávky lieku nebol jasne stanovený, hoci navrhovaným mechanizmom účinku je inhibícia COX-2. Napriek všetkým zjavným nedostatkom sa však získané informácie javia ako mimoriadne dôležité a potrebujú seriózne potvrdenie v ďalších veľkých štúdiách.
Záver
Aspirín má dlhú históriu používania, ale dnes zostáva jedným z najpopulárnejších liekov. Klinickú účinnosť Aspirínu pri znižovaní výskytu infarktu myokardu, mŕtvice a vaskulárnej smrti v rôznych vysoko rizikových skupinách potvrdili výsledky mnohých kontrolovaných štúdií a metaanalýz. Zároveň prínos jeho podávania pacientom s nízkym a priemerným rizikom za účelom primárnej prevencie kardiovaskulárnych príhod nie je taký zjavný. V súčasnosti bolo zorganizovaných a prebieha množstvo veľkých štúdií s použitím aspirínu v primárnej prevencii medzi rôznymi skupinami: u starších ľudí, pacientov s diabetes mellitus bez klinických prejavov aterosklerózy, u ľudí s priemerným rizikom kardiovaskulárnych ochorení (10-20 % do 10 rokov), u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, ktorí podstupujú nekardiálny chirurgický výkon. Pri predpisovaní Aspirínu každému jednotlivému pacientovi je potrebné zvážiť očakávaný prínos a možné riziká takejto liečby. Potreba dlhodobej antitrombotickej liečby vyvoláva otázky týkajúce sa jej bezpečnosti. Existuje niekoľko prístupov, ktoré môžu výrazne znížiť výskyt nežiaducich účinkov a zabezpečiť dlhodobé užívanie Aspirínu. V prvom rade ide o podanie lieku v minimálnej dávke (aj keď sa používa v kombinácii s inými antitrombotickými liekmi), ktoré preukázalo svoju účinnosť v konkrétnej klinickej situácii. Dnes je dávka Aspirínu 75-100 mg/deň uznávaná ako dostatočná na dlhodobé užívanie u pacientov s vysokým rizikom cievnych komplikácií. Inhibítory protónovej pumpy sa ukázali ako účinné pri znižovaní výskytu gastrointestinálneho krvácania u pacientov s vysokým rizikom jeho vzniku. Zároveň nie je možné odporučiť predpisovanie týchto liekov všetkým pacientom, ktorí užívajú aspirín. V týchto podmienkach je dôležitou úlohou pri zabezpečovaní dlhodobej liečby aspirínom používanie jeho bezpečnejších foriem. Rutinné testovanie a monitorovanie funkcie krvných doštičiek počas užívania aspirínu sa považuje za nevhodné. Ďalšie ďalšie vlastnosti aspirínu sa v súčasnosti aktívne študujú. „Aspirín je úžasná droga, ale nikto nechápe, ako funguje,“ napísal New York Times v roku 1966 a časť tohto tvrdenia je pravdivá dodnes.
Literatúra
1. Campbell C.L., Smyth S. et. al. Dávka aspirínu na prevenciu kardiovaskulárnych ochorení: systematický prehľad // JAMA. 2007. Zv. 297. S. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. aspirín. Historický a súčasný terapeutický prehľad // Circulation. 2011. Zv. 123. S. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. et. al. Rôzne intracelulárne miesta pre prostaglandín endoperoxid H syntázu-1 a -2 // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. S. 10902-10908.
4. Smith W.L. Biosyntéza prostanoidov a mechanizmus účinku // Am. J. Physiol. 1992. Vol. 263.F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Cyklooxygenáza-2-10 rokov neskôr // JPET. 2002. Vol. 300. S. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Cyklooxygenázy 1 a 2 // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. Vol. 38. S. 97-120.
7. Patrono C. et. al. Liečivá pôsobiace na krvné doštičky: Vzťahy medzi dávkou, účinnosťou a vedľajšími účinkami. Siedma konferencia ACCP o antitrombotickej a trombolytickej terapii 2004 // Chest. 2004. Zv. 126. S. 234s-264s.
8. Patrono C. Aspirín ako protidoštičkový liek // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. S. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et. al. Zvyšujú selektívne inhibítory cyklooxygenázy-2 a tradičné nesteroidné protizápalové lieky riziko aterotrombózy? Metaanalýza randomizovaných štúdií // Br. Med. J. 2006. Zv. 332. S. 1302-1308.
10. McConnel H. Spoločná metaanalýza randomizovaných štúdií protidoštičkovej terapie na prevenciu smrti, infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody u vysoko rizikových pacientov // Br. Med. J. 2002. Vol. 324. S. 71-86.
11. Clarke R.J., Mayo G. et. al. Potlačenie tromboxánu A2, ale nie systémového prostacyklínu pomocou aspirínu s riadeným uvoľňovaním // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 325. S. 1137-1141.
12. McAdam B.F., Catella-Lawson F. et. al. Systémová biosyntéza prostacyklínu cyklooxygenázou-2: humánna farmakológia selektívneho inhibítora cyklooxygenázy-2 // Proc. Natl. Akad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. S. 272-277.
13. Reilly I.A.G., FitzGerald G.A. Aspirín pri kardiovaskulárnych ochoreniach. 1988. Vol. 35. S. 154-176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Kinetika aspirínu v závislosti od dávky: presystémová acetylácia cyklooxygenázy krvných doštičiek // N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 311. S. 1206-1211.
15. Dokument konsenzu odborníkov o používaní protidoštičkových látok. Pracovná skupina Európskej kardiologickej spoločnosti pre použitie protidoštičkových látok u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením // Eur. Srdce J. 2004. Vol. 25. S.166-181.
16. Spolupráca antitrombotických skúšajúcich (ATT). Aspirín v primárnej a sekundárnej prevencii vaskulárnych ochorení: spoločná metaanalýza údajov jednotlivých účastníkov z randomizovaných štúdií // Lancet. 2009. Zv. 373. S. 1849-1860.
17. Záverečná správa o aspirínovej zložke prebiehajúcej štúdie Physicians’ Health Study. Riadiaci výbor výskumnej skupiny pre štúdium zdravia lekárov // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321. S. 129-135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. a kol. Randomizovaná štúdia profylaktického denného aspirínu u britských lekárov // Br. Med. J. 1988. Vol. 296. S. 313-316.
19. Štúdia prevencie trombózy: randomizovaná štúdia nízkointenzívnej perorálnej antikoagulácie s warfarínom a nízkou dávkou aspirínu v primárnej prevencii ischemickej choroby srdca u mužov so zvýšeným rizikom. Rámec výskumu všeobecnej praxe Rady pre lekársky výskum // Lancet. 1998. Vol. 351. S. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. a kol. Účinky intenzívneho znižovania krvného tlaku a nízkej dávky aspirínu u pacientov s hypertenziou: hlavné výsledky randomizovanej štúdie Hypertension Optimal Treatment (HOT) // Lancet. 1988. Vol. 351. S. 1766-1862.
21. Spolupracujúca skupina projektu primárnej prevencie. Nízke dávky aspirínu a vitamínu E u ľudí s kardiovaskulárnym rizikom: randomizovaná štúdia vo všeobecnej praxi // Lancet. 2001. Zv. 357. S. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et. al. Randomizovaná štúdia nízkej dávky aspirínu v primárnej prevencii kardiovaskulárnych ochorení u žien // N. Engl. J. Med. 2005. Zv. 352.
23. Pearson T.A., Blair S.N. et. al. Pokyny AHA pre primárnu prevenciu kardiovaskulárnych chorôb a mŕtvice: Aktualizácia z roku 2002: Sprievodca panelom zhody na komplexné zníženie rizika pre dospelých pacientov bez koronárnych alebo iných aterosklerotických vaskulárnych chorôb // Cirkulácia. 2002. Vol. 106. S. 388-391.
24. Well J., Colin-Jones D. a kol. Profylaktický aspirín a riziko krvácania z peptického vredu // Br. Med. J. 1995. Vol. 310. S. 827-830.
25. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Riziko hospitalizácie pre krvácanie z horného gastrointestinálneho traktu spojené s ketorolakom, inými nesteroidnými a protizápalovými liekmi, antagonistami vápnika a inými antihypertenzívami // Arch. Stážista. Med. 1998. Vol. 158. S. 33-39.
26. Lanza F.L. Usmernenie na liečbu a prevenciu vredov vyvolaných NSAID // Am. J. Gastroent. 1998. Vol. 93. S. 2037-2046.
27. Chan F.K., Chung S.C. a kol. Prevencia opakovaného krvácania do hornej časti gastrointestinálneho traktu u pacientov s infekciou Helicobacter pylori, ktorí užívajú nízke dávky aspirínu alebo naproxénu // N. Engl. J. Med. 2001. Zv. 344. S. 967-973.
28. Lai K.C., Lam S.K. a kol. Lansoprazol na prevenciu recidívy vredových komplikácií pri dlhodobom užívaní nízkej dávky aspirínu // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. S. 2033-2038.
29. Damann H.G. Profil gastroduodenálnej znášanlivosti nízkej dávky enterosolventnej ASA // Gastroenter. Int. 1998. Vol. 11. S. 205:16.
30. Cole A.T., Hudson N. a kol. Ochrana ľudskej žalúdočnej sliznice pred enterosolventným aspirínom alebo zníženie dávky? // Potrava. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. S.187-193.
31. Kolaboratívna skupina projektu primárnej prevencie. Nízke dávky aspirínu a vitamínu E u ľudí s kardiovaskulárnym rizikom: randomizovaná štúdia vo všeobecnej praxi // Lancet. 2001. Zv. 357. S. 89-95.
32. ISIS-4: randomizovaná faktorová štúdia hodnotiaca skorý perorálny kaptopril, perorálny mononitrát a intravenózny síran horečnatý u 58 050 pacientov s podozrením na akútny infarkt myokardu // Lancet. 1995. Vol. 345. S. 669-685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Deliargyris E.N. Aspirínová rezistencia pri kardiovaskulárnych ochoreniach: Prehľad prevalencie, mechanizmov a klinického významu // Tromb. Haemost. 2002. Vol. 88. S. 711-715.
34. Patrono C. Rezistencia na aspirín: definícia, mechanizmus a klinické hodnoty // J. Thromb. Haemost. 2003. Zv. 1. S. 1710-1713.
35. Snoep J.D., Hovens M.M. a kol. Asociácia laboratórne definovanej rezistencie na aspirín s vyšším rizikom rekurentných kardiovaskulárnych príhod: systematický prehľad a metaanalýza // Arch. Stážista. Med. 2007. Zv. 167. S. 1593-1599.
36. Lev E.L., Solodky A. et al. Liečba pacientov rezistentných na aspirín omega-3 mastnými kyselinami oproti eskalácii dávky aspirínu // J. Am. Zb. Cardiol. 2010. Zv. 55. S. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. a kol. Eur. Heart J. Interindividuálna variabilita v odpovedi na perorálne protidoštičkové lieky: pozičný dokument pracovnej skupiny pre rezistenciu na protidoštičkové lieky menovaný Sekciou kardiovaskulárnych intervencií Poľskej kardiologickej spoločnosti, schválený Pracovnou skupinou pre trombózu Európskej kardiologickej spoločnosti //Eur. Srdce J. 2009. Vol. 30. str. 426-435.
38. Všeruská spoločnosť kardiológov a Národná spoločnosť aterotrombózy. Antitrombotická liečba u pacientov so stabilnými prejavmi aterotrombózy.
39. Rothwell P.M., Price J.F. a kol. Krátkodobé účinky denného aspirínu na výskyt rakoviny, úmrtnosť a nevaskulárnu smrť: analýza časového priebehu rizík a prínosov v 51 randomizovaných kontrolovaných štúdiách // Lancet. 2012. Zv. 379. S. 1602-1612.
40. Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. a kol. Účinok denného aspirínu na dlhodobé riziko úmrtia v dôsledku rakoviny: analýza údajov o jednotlivých pacientoch z randomizovaných štúdií // Lancet. 2011. Zv. 377. S. 31-41.
41. Jacobs E.J., Newton C.C. a kol. Denné užívanie aspirínu a úmrtnosť na rakovinu vo veľkej kohorte v USA // J. Natl. Cancer Inst. 2012. Zv. 104,10 p.
