Použitie: v medicíne. Vynález sa týka šumivých tabliet alebo granúl obsahujúcich základný materiál, základnú šumivú zložku, kyslú šumivú zložku, sladidlo, ako aj makro- a mikroprvky a prípadne vitamíny ako účinné látky. Šumivé tablety a granule obsahujú 20 až 50 % hmotn. manitolu ako základného materiálu, 8 až 25 % hmotn. hydrogénuhličitanu draselného ako hlavnú šumivú zložku, 9 až 27 % hmotn. kyseliny jablčnej ako kyslú šumivú zložku, 0,4 až 2,2 % hmotn. aspartám ako sladidlo. Ďalej sa vynález týka spôsobu výroby takýchto šumivých tabliet alebo granúl. Tablety alebo granule majú zvýšenú chemickú stabilitu a ľahko sa lisujú. 2 s. a 5 plat súbory, 3 tabuľky.

Vynález sa týka šumivých tabliet alebo granúl, ktoré neobsahujú cukor a sodík, ako aj spôsobu ich prípravy. Predovšetkým sa vynález týka šumivých tabliet a granúl pozostávajúcich z kostrového materiálu, základnej zložky na vývoj a dezintegráciu plynu (ďalej len šumenie), kyslej šumivej zložky, sladidla, ako aj makro- a mikroprvkov a príp. vitamíny. Okrem toho sa vynález týka spôsobu výroby takýchto tabliet a granúl. Je známe, že v súčasnosti je jednou z najobľúbenejších liekových foriem na zavádzanie liečiv, vitamínov a minerálov do organizmu takzvaná šumivá tableta. Okrem komerčných dôvodov k rozšíreniu tejto formy z hľadiska farmaceutického účinku prispieva množstvo faktorov: zníženie podráždenia žalúdka, zlepšenie absorpcie atď. Keď sa takéto tablety rozpustia vo vode, získa sa šumivý alebo sýtený nápoj obsahujúci oxid uhličitý. Pozorovaný rozpad šumivých tabliet je spôsobený prítomnosťou zmesi obsahujúcej kyselinu a zásadu; Pri interakcii s vodou táto zmes ničí tabletu a uvoľňuje oxid uhličitý. Pri výrobe a balení šumivých tabliet je potrebná veľká starostlivosť; Preto je v praxi výhodnejšia metóda priameho lisovania pred „mokrými“ metódami. Väčšina šumivých tabliet obsahuje okrem účinných látok tri hlavné zložky: spojivo a kostrový materiál, kyslú šumivú zložku a základnú šumivú zložku. Typicky sa ako spojivo a kostrový materiál používajú cukry (laktóza, sacharóza, glukóza), sorbitol, xylitol alebo škrob, ako kyslá šumivá zložka sa používa kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina fumarová alebo kyselina adipová a ako šumivá zložka sa používa hydrogenuhličitan sodný. hlavná šumivá zložka, uhličitan sodný a uhličitan horečnatý. Medzi ďalšie zložky bežne používané v šumivých tabletách patria výhodne používané činidlá, ako sú sladidlá, napríklad cukry, sacharín, cyklamát sodný a aspartám; ochucovadlá; lubrikanty, ako sú polyetylénglykoly, silikónové oleje, stearáty a kyselina adipová. Literatúra opisuje šumivé tablety obsahujúce laktózu ako základný materiál, kyselinu citrónovú ako kyslé šumivé činidlo, zmes hydrogénuhličitanu sodného a draselného ako hlavné šumivé činidlo a aspartám ako sladidlo. Okrem vitamínov rozpustných vo vode a v tukoch obsahujú tieto tablety ako účinné látky anorganické látky, ktoré sa lepšie biologicky vstrebávajú v chelátovej forme. Toto zloženie tabliet však neodstraňuje zlúčeniny sodíka, čo je nevýhoda, pretože je dobre známe, že zavádzanie nadbytku sodíka do tela spôsobuje množstvo nežiaducich fyziologických účinkov. Ďalšou nevýhodou známej kompozície je prítomnosť kyseliny citrónovej v množstve 20 - 45 % hmotn. %, ktoré môžu mať aj škodlivé fyziologické účinky. Literatúra popisuje šumivé tablety obsahujúce ako hlavné šumivé činidlo zmes uhličitanu vápenatého a draselného. Významnou nevýhodou tohto zloženia je nepríjemná mydlová chuť hydrogénuhličitanu draselného. Okrem toho použitie uhličitanu vápenatého negatívne ovplyvňuje čas rozpúšťania tablety. Literatúra opisuje šumivé tablety obsahujúce hydrogénuhličitan draselný ako hlavnú šumivú zložku, kyselinu jablčnú a kyselinu citrónovú ako kyslú šumivú zložku, zmes sorbitolu a maltodextrínu ako kostru a spojivový materiál a vápenatú sacharózu ako sladidlo. Táto kompozícia sa používa ako odkysľovač a analgetikum; jeho nevýhodou je neuspokojivo nízka trvanlivosť v dôsledku prítomnosti sorbitolu. Okrem toho sa sorbitol neodporúča na široké použitie v nealkoholických nápojoch, pretože niektorí ľudia s ním majú žalúdočné problémy. Cieľom vynálezu je získať chemicky stabilné, ľahko lisovateľné šumivé tablety a granule so zlepšenými fyzikálnymi vlastnosťami, bez sodíka a cukru, s rovnomerne rozloženými makro- a mikroprvkami a prípadne vitamínmi. Vynález je založený na skutočnosti, že vzniknutý problém možno úplne vyriešiť použitím nasledujúcich základných látok na získanie šumivých tabliet a granúl: manitol ako základný materiál, kyselina jablčná ako kyslá šumivá zložka, hydrogénuhličitan draselný ako hlavná šumivá zložka a aspartám ako sladidlo. Vynález je tiež založený na skutočnosti, že použitie manitolu umožňuje zahrnúť do tabliet soli makro- a mikroprvkov s vysokým obsahom kryštalickej vody. Vynález teda umožňuje prekonať technické ťažkosti, pre ktoré, ako je známe, bolo doteraz nemožné získať šumivé tablety a granule s takýmito látkami, pretože ich vysoký obsah vody bránil ich lisovaniu a súčasne spôsoboval ich predčasné rozpustenie. Vynález je založený aj na skutočnosti, že pri použití manitolu v tabletách alebo granulách tvoria makro- a mikroprvky komplexy s manitolom, vďaka čomu je možné počas technologického procesu eliminovať nekompatibilitu komponentov, výsledný produkt bude chemicky stabilný a výsledné komplexy s manitolom budú telom ľahšie absorbované , to znamená, že je lepšie použiť. Vynález je tiež založený na skutočnosti, že pri súčasnom použití manitolu, kyseliny jablčnej a aspartámu je možné použiť jeden hydrogénuhličitan draselný ako hlavnú šumivú zložku, v dôsledku čoho je možné vylúčiť sodné ióny zo zloženia tablety. Okrem toho táto kombinácia nemá inherentnú zlú lisovateľnosť hydrogénuhličitanu draselného, ​​t.j. jeho vysokú priľnavosť k povrchu lisovníc a lisovníc, čo neumožňuje jeho lisovanie pri relatívnej vlhkosti 45 % alebo vyššom. Preto aj v tomto smere je vynález založený na prekonaní technického stereotypu. Potvrdzuje to skutočnosť, že v literatúre v stĺpci 1, riadky 27 - 32 sa uvádza: „Použitie samotného hydrogénuhličitanu draselného a uhličitanu draselného nevedie k požadovaným výsledkom, pretože po prvé, zlúčeniny draslíka dávajú zloženiu nepríjemná mydlová chuť a po druhé, vysoká citlivosť na vlhkosť pri zavádzaní draselných solí spôsobuje veľké technické ťažkosti.“ Vynález je tiež založený na skutočnosti, že keď sa kyselina jablčná použije spolu ako kyslá šumivá zložka s manitolom, výsledná kompozícia sa dá celkom dobre lisovať. Táto skutočnosť je neočakávaná, pretože je známe, že samotná kyselina jablčná sa ťažko lisuje a je technologicky náročná na spracovanie, pretože v dôsledku nízkej teploty topenia sa pri mletí topí. Na druhej strane autormi konštatovaná skutočnosť umožňuje použiť kyselinu jablčnú v pomerne veľkých množstvách a zároveň sa využíva aj vlastnosť kyseliny jablčnej zlepšiť chuť, ako aj možnosť optimalizácie Hodnota pH s jeho pomocou. Nakoniec je vynález založený na skutočnosti, že keď sa manitol, hydrogénuhličitan draselný, kyselina jablčná a aspartám použijú spoločne, je možné získať kompozíciu s nízkym obsahom energie, ktorá nespôsobuje gastrointestinálne ťažkosti. Tablety z tejto kompozície majú veľmi vysokú medzu pevnosti, rýchlo sa rozpúšťajú pri tvorbe plynu a tvoria priehľadný roztok, hoci kompozícia obsahuje nekompatibilné vitamíny, makro- a mikroprvky a zložky (hydrogenuhličitan draselný, kyselina jablčná, soli makro- a mikroprvkov s vysoký obsah kryštalickej vody), z ktorých každá má slabú stlačiteľnosť. Vynález sa na základe vyššie uvedených skutočností týka šumivých tabliet a granúl obsahujúcich základný materiál, základnú šumivú zložku, kyslú šumivú zložku a sladidlo, ako aj makro- a mikroprvky a prípadne vitamíny ako účinné látky. Podľa vynálezu šumivé tablety a granule obsahujú 20 až 50 % hmotn., výhodne 30 až 40 % hmotn. manitolu ako materiál rámu, 8 až 25 % hmotn. %, výhodne 14 až 18 % hmotn. hydrogénuhličitanu draselného ako hlavnej šumivej zložky, 9 až 27 % hmotn., výhodne 15 až 21 % hmotn. kyseliny jablčnej ako kyslej šumivej zložky a 0,4 až 2,2 % hmotn., výhodne 0,6 až 1,5 % hmotn. % hmotn. aspartámu ako sladidla a tiež, ak je to potrebné, ochucovadiel, zmáčadiel a iných prísad bežne používaných pri výrobe šumivých tabliet, v množstvách potrebných na to, aby súčet zložiek predstavoval 100 %. Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby šumivých tabliet alebo granúl. Podľa vynálezu sa homogenizáciou a granuláciou pripravujú štyri druhy granúl: vitamínové granule, granuly s kyslou šumivou zložkou, granuláty s hlavnou šumivou zložkou, granuláty s mikroprvkami a homogenizát s obsahom látok vonkajšej fázy, nasledovala spoločná homogenizácia výsledných štyroch typov granúl a látok vonkajšej fázy a tabletovanie výsledných granúl. Pri príprave tabliet celkom 20 - 50 % hmotn., výhodne 30 - 40 % hmotn. manitolu, 8 - 25 % hmotn., výhodne 14 - 18 % hmotn. hydrogénuhličitanu draselného, ​​9 - 24 % hmotn., výhodne používa sa 15 až 21 % hmotn. kyseliny jablčnej, 0,4 až 2,2 % hmotn., výhodne 0,6 až 1,5 % hmotn. používa sa pri výrobe šumivých tabliet. Šumivé tablety alebo granule získané navrhovaným spôsobom výhodne obsahujú katióny horčíka, zinku, železa (II), medi (II), mangánu (II), chrómu (III), ako aj anióny molybdénu (VI) a selénu (IV ). Výhodne sa ióny železa v kompozícii tabliet používajú vo forme heptahydrátu síranu železnatého, ióny zinku vo forme heptahydrátu síranu zinočnatého, ióny medi vo forme pentahydrátu síranu meďnatého, ióny mangánu vo forme monohydrátu síranu mangánu , ióny molybdénu vo forme tetrahydrátu heptamolybdenanu amónne, ióny selénu - vo forme kyseliny selénovej, ióny horčíka - vo forme heptahydrátu síranu horečnatého, ióny chrómu - vo forme hexahydrátu chloridu chrómového (III). Vitamíny sa výhodne pridávajú do kompozície v nasledujúcich množstvách: 0,01 až 0,5 % hmotn. vitamínu B1, 0,01 až 0,25 % hmotn. vitamínu B2, 0,01 až 0,5 % hmotn. % vitamínu B 6, 0,001 - 0,01 hm. % vitamínu B 12, 0,1 - 2 hm. % nikotínamidu, 0,01 - 0,5 hm. % vitamínu A, 0,0015 - 0,015 hm. % vitamínu D, 0,1 - 5 hm. % vitamínu C, 0,01 - 0,1 hm. % kyseliny listovej, 0,1 - 0,5 hm. % kyseliny pantoténovej, 0,01 - 7 hm. % vitamínu E a 0,001 - 0,01 hm. % vitamínu H. Tablety získané navrhovaným spôsobom spolu s makro- a mikroprvkami a vitamíny, môžu obsahovať ochucovadlá a aromatické prísady, napríklad pomarančové, citrónové alebo ananásové arómy, zmáčadlá, napríklad polyetylénglykoly, silikónové oleje, stearáty alebo kyselinu adipovú, činidlá zvyšujúce absorpciu, ako je kyselina vínna a glycerol, a akékoľvek iné prísady bežne používané pri výrobe šumivých tabliet. Hlavné výhody vynálezu sú nasledujúce. 1. Tablety sú chemicky stabilné, ľahko sa lisujú a majú vynikajúce fyzikálne vlastnosti. 2. Tablety a granule obsahujú rovnomerne rozložené účinné látky, to znamená makro- a mikroprvky, ako aj vitamíny. 3. Po rozpustení tabliet vo vode získate číry nápoj príjemnej chuti, ktorý neobsahuje usadeniny. 4. V prítomnosti manitolu je možné použiť kyselinu jablčnú ako kyslú zložku šumenia v relatívne veľkých množstvách, čím sa zvýši priaznivý účinok tejto kyseliny ako antioxidantu, ochucovadla a látky upravujúcej pH. 5. Pri užívaní manitolu sú k dispozícii šumivé tablety s nízkym obsahom kalórií obohatené o makro- a mikroprvky a vitamíny, tieto tablety môžu užívať aj ľudia trpiaci cukrovkou. 6. V doteraz známych šumivých tabletách obsahujúcich vitamíny a minerály sú mikroprvky použité vo forme, ktorá neobsahuje kryštalickú vodu, alebo vo forme s jej nízkym obsahom. Na druhej strane vynález predstavuje možnosť použitia látok s vysokým obsahom kryštalickej vody, ktoré samy o sebe majú slabú lisovateľnosť, prípadne sa nedajú stlačiť vôbec, ale sú to najstabilnejšie formy anorganických zlúčenín, a preto sa dajú získať alebo zakúpené za nižšiu cenu a s vysokým stupňom čistoty. 7. Pri spoločnom použití manitolu, kyseliny jablčnej a aspartámu je možné dosiahnuť rovnomernú distribúciu makro- a mikroprvkov a vitamínov, aj keď ich množstvo je veľmi malé vzhľadom na hmotnosť hotovej tablety. Je zabezpečená rovnomerná distribúcia vitamínov bez nepriaznivého ovplyvnenia vlastností týchto nestabilných látok pri technologických operáciách. 8. Vynález umožňuje získať šumivé tablety obsahujúce inkompatibilné účinné látky, napríklad vitamíny, ako aj makro- a mikroprvky. 9. Pri výrobe tabliet tvoria makro- a mikroprvky komplexy s manitolom, ktoré sú výhodnejšie z hľadiska chemickej stability tablety, ako aj absorpcie a biologického účinku účinných látok. 10. Vynález umožňuje vyrábať tablety s použitím šumivých látok (hydrogénuhličitan draselný a kyselina jablčná) a anorganických látok s vysokým obsahom kryštalickej vody (zdroje makro- a mikroprvkov), ktoré vzhľadom na svoje vlastnosti nemohli predtým použiť pri výrobe šumivých tabliet. Výsledné šumivé tablety majú navyše vysokú mechanickú pevnosť a pri ich rozpustení dochádza k rýchlemu vývoju plynu a vzniku priehľadného roztoku. Vynález je ďalej ilustrovaný neobmedzujúcimi príkladmi. Príklad 1: Granuláty pripravené na lisovanie pozostávajú zo štyroch typov granúl a takzvanej vonkajšej fázy. Granule I Vitamín B 1 - 7,29 g Vitamín B 2 - 7,50 g Vitamín B 6 - 10,94 g Ca-pantotenát - 38,215 g Nikotínamid - 85,00 g Manitol - 500,00 g Po preosiatí sa látky homogenizujú a zmiešajú s etanolom, granulujú, granulujú vlhké granule sa sušia a znova granulujú. Granule II Heptahydrát síranu železnatého - 99,55 g Kyselina jablčná - 1500,00 g
Manitol - 1500,00 g
Po preosiatí sa látky homogenizujú, zmiešajú s etanolom, granulujú, sušia, potom znovu granulujú a sušia. Granule III
Hydrogenuhličitan draselný - 3800,00 g
Manitol - 3800,00 g
Po preosiatí a homogenizácii sa hmota zmieša so zmesou voda-etanol, následne sa po vysušení znovu granuluje. IV granule
Manitol - 3925,00 g
Heptahydrát síranu horečnatého - 1571,50 g
Glycín - 150,00 g
Kyselina jantárová - 250,00 g
Manitol - 75,00 g
Kyselina selénová - 0,1635 g
Tetrahydrát heptamolybdenátu amónneho - 0,690 g
Monohydrát síranu manganatého - 15,38 g
Pentahydrát síranu meďnatého - 29,47 g
Heptahydrát síranu zinočnatého - 219,95 g
Po rozomletí, homogenizácii a premytí sa hmota granuluje s destilovanou vodou, potom sa suší, regranuluje a nakoniec suší. Látky vonkajšej fázy
Vitamín C - 300,00 g
Kyselina jablčná - 3000,00 g
Polyetylénglykol - 710,00 g
Aspartam - 200,00 g
Citrónová aróma - 1000,00 g
Po preosiatí a rozomletí sa látky vonkajšej fázy homogenizujú. Táto zmes sa ďalej zmieša s granulami I, II, III a IV a opäť sa homogenizuje. Z takto získaných granúl sa vylisovalo asi 5000 tabliet s priemerom 32 mm s hmotnosťou asi 4,5 g. Príklad 2. Opakovali sa rovnaké operácie ako v príklade 1 s tým rozdielom, že k vitamínom sa pridal vitamín E, a množstvá komponentov sa zmenili nasledovne:
Komponent – ​​množstvo (g)
Síran železnatý (FeS04.7H20) - 99,56
Síran zinočnatý (ZnS04.7H20) - 109,97
Síran meďný (CuS04 5H20) - 14,74
Síran manganatý (MnS04H20) - 7,69
molybdenan amónny [(NH4)6Mo70244H20] - 0,276
Kyselina selénová (H2Se03) - 0,082
Síran horečnatý (MgS04 7H20) - 608,34
Vitamín B1 (tiamínHCl) – 3
Vitamín B 2 (riboflavín) - 3,5
Vitamín B6 (pyridoxínHCl) - 4
Nikotínamid - 40
Vitamín C - 175
Kyselina pantoténová (Ca-pantotenát) - 15
Vitamín E (DL-alfa tokoferol) - 25
Kyselina jantárová - 100
glycín - 75
Kyselina jablčná - 2750
Hydrogenuhličitan draselný (KHCO 3) - 2300
Manitol - 6500
Aspartam - 200
Ananásová príchuť - 1000
Polyetylénglykol - 750
Z granúl pripravených na lisovanie sa získalo asi 5 000 tabliet s priemerom 25 mm s hmotnosťou asi 3 g. Príklad 3. Opakovali sa operácie opísané v príklade 1 s tým rozdielom, že k mikroprvkom bol pridaný chróm a vitamíny B 12, K vitamínom sa pridali A, D. , H a kyselina listová a množstvá zložiek sa zmenili nasledovne:
Komponent – ​​množstvo (g)
Síran železnatý (FeS04.7H20) - 373,35
Síran zinočnatý (ZnSO t4 7H20) - 329,97
Síran meďný (CuS04 5H20) - 39,29
Síran manganatý (MnS04H20) - 38,46
molybdenan amónny [(NH4)6Mo70244H20] - 1,38
Kyselina selénová (H 2 SeO 3) - 0,2
Síran horečnatý (MgS04 7H20) - 5069,5
Chlorid chromitý (CrCl3 6H20) - 1,28
Vitamín B 1 (tiamínHCl) - 7,5
Vitamín B 2 (riboflavín) - 8,5
Vitamín B6 (pyridoxínHCl) - 10
Vitamín B 12 (kyanokobalamín) - 0,01
Nikotínamid - 95
Vitamín A - 5
Vitamín D - 0,05
Vitamín C - 450
Kyselina listová - 1
Kyselina pantoténová (Ca-pantotenát) - 35
Vitamín E (DL-alfa tokoferol) - 50
Vitamín H (biotín) - 325
Kyselina jantárová - 300
glycín - 180
Kyselina jablčná - 6000
Hydrogenuhličitan draselný (KHCO 3) - 5000
Manitol - 11500
Aspartam - 300
Pomarančová príchuť - 1500
Polyetylénglykol - 2000
Z granúl pripravených na lisovanie sa získalo asi 5 000 tabliet s priemerom 35 mm a hmotnosťou 6,6 g. Príklad 4. Operácie opísané v príklade 3 sa opakovali s tým rozdielom, že množstvo kyseliny jablčnej sa znížilo na 3 500 g. hydrogénuhličitan draselný - na 2800 g, aspartám - do 150 g a množstvo manitolu sa zvýšilo na 16 000 g. Z granúl pripravených na lisovanie sa získalo asi 5 000 tabliet s priemerom 32 mm s hmotnosťou 6,6 g. Príklad 5. operácie opísané v príklade 3 sa opakovali s tým rozdielom, že množstvo kyseliny jablčnej sa zvýšilo na 10 000 g, hydrogénuhličitanu draselného na 9 000 g, aspartámu na 800 g a množstvo manitolu sa znížilo na 8 000 g. Približne 5 000 tabliet s priemer Z granúl pripravených na lisovanie sa získali 32 mm s hmotnosťou asi 7,7 g. Stabilitu testuje zloženie a vlastnosti počas skladovania. Tri šarže tabliet (1, 2 a 3) boli testované na stabilitu zloženia a vlastnosti počas skladovania počas 3 mesiacov za nasledujúcich podmienok, označených (A), (B) a (C):
(A) teplota 25 o C2 o C, rel. vlhkosť 605%;
(B) teplota 25 o C2 o C, rel. vlhkosť 855%;
(B) teplota 30 o C2 o C, rel. vlhkosť 605%. Literatúra
1. Pharmaceutical Dosage Form: Tablets, Vol. 1, 2. vydanie, A. Lieberman ed., 1989, Marcel Dekker, Inc. 2. Pat. USA 4725427. 3. Pat. USA 4678661. 4. Pat. USA 4704269. 5. Martindale. The Extra Pharmacopoeia, 19. vydanie, Londýn, 1989, s. 1274.

Nárokovať

% manitol ako základný materiál, 8 až 25 % hmotn. hydrogénuhličitanu draselného ako hlavná šumivá zložka, 9 až 27 % hmotn. kyseliny jablčnej ako kyslá šumivá zložka, 0,4 až 2,2 % hmotn. aspartám ako sladidlo a prípadne príchuť, lubrikačné a iné prísady bežne používané pri výrobe šumivých tabliet v množstvách potrebných na dosiahnutie 100 % súčtu zložiek. 2. Šumivá tableta alebo granula podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 30 až 40 % hmotn. manitolu, 14 až 18 % hmotn. hydrogénuhličitanu draselného, ​​15 až 21 % hmotn. kyseliny jablčnej a 0,6 až 1,5 % hmotn. aspartámu. 3. Šumivá tableta alebo granula podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje katióny horčíka, zinku, železa (II), medi (II), mangánu (II), chrómu (III) a anióny ako makro- a mikroprvky. molybdén (VI) a selén (IV) 4. Šumivá tableta alebo granula podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ióny železa vo forme heptahydrátu síranu železnatého, ióny zinku vo forme heptahydrátu síranu zinočnatého, ióny medi vo forme pentahydrátu síranu meďnatého, ióny mangánu - vo forme monohydrátu síranu manganatého, ióny molybdénu - vo forme tetrahydrátu heptamolybdenátu amónneho, ióny selénu - vo forme kyseliny selénovej, ióny horčíka - vo forme heptahydrátu síranu horečnatého, ióny chrómu - vo forme hexahydrátu chloridu chromitého 5. Šumivá tableta alebo granula podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje vitamíny v nasledujúcich množstvách vzhľadom na hmotnosť kompozície: 0,01 až 0,5 % hmotn. 1, 0,01 - 0,25 hmotn.% vitamínu B2, 0,01 - 0,5 hmotn.% vitamínu B6, 0,001 - 0,01 hmotn.% vitamínu B12, 0,1 - 2 hmotn.% nikotínamidu, 0,01 - 0,5 hmotn. ,% vitamínu D, 0,1 - 5 hm.% vitamínu C, 0,01 - 0,1 hm.% kyseliny listovej, 0,1 - 0,5 hm.% kyseliny pantoténovej, 0,01 - 7 hm.% vitamínu E a 0,001 - 0,01 hm.% vitamínu H 6. Spôsob výroby šumivých tabliet alebo granúl, v y z n a č u j ú c i s a t ý m, že sa homogenizáciou a granuláciou pripravia štyri druhy granúl: vitamínové granule obsahujúce kyslú šumivú zložku, granule obsahujúce hlavnú šumivú zložku, granule obsahujúce stopové prvky a homogenizát obsahujúce látky vonkajšej fázy, po ktorej nasleduje spoločná homogenizácia výsledných štyroch typov granúl a látok vonkajšej fázy a tabletovanie výsledných granúl. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že pri príprave tabliet sa celkom 20 až 50 % hmotn., výhodne 30 až 40 % hmotn., manitolu, 8 až 25 % hmotn., výhodne 14 až 18 % hmotn. sa používa hydrogénuhličitan draselný, 9 - 24 hmotn. %, výhodne 15 - 21 hm. %, kyselina jablčná, 0,4 - 2,2 hm. %, výhodne 0,6 - 1,5 hm. %, aspartám, ako aj pridané makro- a mikroprvky, vitamíny a prípadne ochucovadlá, lubrikačné a iné prísady bežne používané pri výrobe šumivých tabliet.

Významná úloha pomocných látok pri realizácii potenciálnej aktivity účinných látok v liekových formách, ako aj v technologickom procese, určuje množstvo požiadaviek na ne. Musia mať potrebnú chemickú čistotu, stálosť fyzikálnych vlastností a farmakologickú ľahostajnosť. Spolu musia zabezpečiť optimálnosť technologického procesu, mať zvyškovú výrobnú základňu a prijateľnú cenu. Každý prípad použitia špecifických pomocných látok a ich množstva si vyžaduje osobitný výskum a vedecké zdôvodnenie, pretože musia zabezpečiť dostatočnú stabilitu liečiva, maximálnu biologickú dostupnosť a jeho vlastné spektrum farmakologického účinku.

lieková forma šumivá tableta

Všetky suroviny používané na výrobu šumivých tabliet musia mať dobrú rozpustnosť vo vode.

Kypriace prostriedky.

Organické kyseliny.

Množstvo organických kyselín vhodných na výrobu šumivých tabliet je obmedzené. Najlepšou voľbou je kyselina citrónová: karboxylová kyselina obsahujúca tri funkčné karboxylové skupiny, ktoré zvyčajne vyžadujú tri ekvivalenty hydrogénuhličitanu sodného. Bezvodá kyselina citrónová sa bežne používa pri výrobe šumivých tabliet. Kombinácia kyseliny citrónovej a hydrogenuhličitanu sodného je však veľmi hygroskopická a má tendenciu absorbovať vodu a strácať reaktivitu, preto je potrebná prísna kontrola úrovne vlhkosti v pracovnom priestore. Alternatívne organické kyseliny sú vínna, fumarová a adipová, tie však nie sú také populárne a používajú sa, keď nie je vhodná kyselina citrónová.

Hydrokarbonáty

Hydrogenuhličitan sodný (NaHCO 3) možno nájsť v 90 % formulácií šumivých tabliet. V prípade použitia NaHC03 je potrebné presne určiť stechiometriu v závislosti od povahy účinnej látky a iných kyselín alebo zásad v kompozícii. Napríklad, ak je účinná látka kyselinotvorná, potom je možné prekročiť normu NaHC03, aby sa zlepšila rozpustnosť tablety. Skutočným problémom NaHCO 3 je však vysoký obsah sodíka, ktorý je kontraindikovaný u ľudí s vysokým krvným tlakom a ochorením obličiek.

Ako dezintegranty sú široko používané vysoko účinné dezintegranty, ako je zosieťovaný polyvinylpyrolidón (PVP, krospovidón) značiek Kolidon CL, Poliplasdon XL, sodná soľ karboxymetylcelulózy (NaCMC) značiek Ac - Di-Sol, Primellose; sodná soľ glykolátu škrobu, zastúpená značkami Primelose, Explotab, Vi - vastar P 134. Tieto superdensentegranty možno pridávať pred granuláciou (do granúl) alebo po granulácii (poprášenie). Pridávajú sa v malých množstvách 0,5-5%.

Najčastejšie používanými plnivami (na výrobu tabliet s dávkou účinnej látky do 10 mg) sú zemiakový škrob zavádzaný do granulátu, ďalej sacharóza, laktóza, glukóza, uhličitan horečnatý, uhličitan vápenatý, močovina, manitol, mikrokryštalická celulóza , atď.

Pri lisovaní komplexných práškov a granulátov sú obzvlášť dôležité spojivá, ktoré sa používajú na zlepšenie tekutosti, zvýšenie presnosti dávkovania práškového materiálu a zabezpečenie potrebných vlastností granulátov a tabliet. Výber spojív a ich množstvo závisí od fyzikálno-chemických vlastností lisovaných materiálov, čo vylučuje použitie mikrokryštalickej alebo práškovej celulózy, hydrogenfosforečnanu vápenatého a pod. Pri výrobe sa dajú použiť hlavne dve vo vode rozpustné spojivá - cukry (dexráty alebo glukóza) a polyoly (sorbitol, manitol). Pretože veľkosť šumivej tablety je pomerne veľká (2-4 g), rozhodujúcim bodom pri výrobe tabliet je výber plniva. Na zjednodušenie formulácie a zníženie množstva pomocných látok je potrebné plnivo s dobrými väzbovými vlastnosťami. Dextráty a sorbitol sú široko používané pomocné látky. Tabuľka porovnáva obe pomocné látky.

Porovnanie dexrátov a sorbitolu pre šumivé tablety

Sorbitol je vhodný na výrobu tabliet bez cukru, hoci tento polyol môže spôsobiť nadúvanie a nepohodlie pri vysokých hladinách. Priľnavosť k lisovníkom na tablety je výzvou spojenou s použitím sorbitolu, ale dobrá stlačiteľnosť robí tento excipient vhodný pre formulácie, ktoré sa ťažko vyrábajú. Hygroskopickosť sorbitolu môže obmedziť jeho použitie v šumivých tabletách v dôsledku vysokej citlivosti týchto tabliet na vlhkosť. Ale napriek tomu zostáva sorbitol jedným z najpoužívanejších medzi polyolmi pri výrobe šumivých tabliet.

Dextráty sú dextróza kryštalizovaná rozprašovaním, obsahujúca malé množstvá oligosacharidov. Dextráty sú vysoko čistý produkt pozostávajúci z bielych voľne tečúcich veľkopórovitých guľôčok (obr. 1).

Ryža. 1.

Tento materiál má dobrú tekutosť, stlačiteľnosť a schopnosť drobiť sa. Vynikajúca rozpustnosť vo vode zaisťuje rýchly rozpad a vyžaduje použitie menšieho množstva maziva. Dextráty majú dobrú tekutosť, čo umožňuje výrobu rytých tabliet, čím sa eliminuje problém s priľnutím materiálu k razníkom.

Na zabezpečenie výroby vysokokvalitných tabliet, zvýšenie tekutosti granulátu, zamedzenie zlepovania hmoty tablety, uľahčenie vyhadzovania tablety z matrice, zníženie energetickej náročnosti procesu lisovania a zvýšenie odolnosti lisovania proti opotrebovaniu nástrojom sa široko používa skupina pomocných látok proti treniu. Sú rozdelené do troch podskupín:

• · klzné (škrob, mastenec, kaolín, aerosil, sušené odstredené mlieko, polyetylénoxid-4000);
• lubrikanty (kyselina stearová a jej soli, vazelínový olej, Tween, polyetylénoxid-400, kremíkové uhlíky);
• · látky, ktoré zabraňujú zlepovaniu (mastenec, škrob, kyselina stearová a jej soli).

Niektoré široko používané látky pôsobiace proti treniu, ako je mastenec, kyselina stearová a jej soli, sa však používajú iba v dispergovateľných šumivých granulách a tabletách, pretože sú nerozpustné vo vode a nemožno ich použiť v technológii výroby liekov určených na získanie číreho riešenia .

Konzervačné látky používané pri výrobe a skladovaní granúl a tabliet zahŕňajú benzoáty, soli kyseliny sorbovej a estery kyseliny p-hydroxybenzoovej. Antimikrobiálna aktivita benzoátov a solí kyseliny sorbovej závisí od hodnoty pH a rýchlo klesá pri pH nad 4,0; p-hydroxybenzoáty túto nevýhodu nemajú. Aktivitu parabénov ovplyvňuje spôsob ich zavádzania do tabliet: suché miešanie s granulátom, mokré miešanie konzervačného roztoku s granulátom, nastriekanie vodného roztoku konzervačnej látky na granulát, nástrek alkoholovým roztokom konzervačnej látky (posledný dve metódy poskytujú najlepšie výsledky).

Podľa klasifikácie pomocných látok sa rozlišujú tieto typy aromatických látok: farba, chuť a vôňa. Farbivá a pigmenty pri výrobe pevných liekových foriem vrátane tabliet sa používajú na zlepšenie prezentácie hotového výrobku a tiež ako markery označujúce špeciálne vlastnosti daného lieku: jeho príslušnosť k určitej farmakoterapeutickej skupine (hypnotiká, narkotiká) ; vysoká úroveň toxicity (jedovaté) a iné. Z domácich farmaceutických farbív sa používa indigokarmín (modrý); tropeolín 0 (žltý); kyslá červeň 2C (červená); oxid titaničitý (biely) atď. V zahraničí sa na farbenie pevných liekových foriem používajú farbivá patriace do skupiny pigmentov.

Kompozície môžu obsahovať látky, ktoré upravujú chuť a vôňu „perlivého“ nápoja: škoricový, mätový, anízový, bobkový, eukalyptový, klinčekový, tymiánový, citrusový (citrón, pomaranč, grapefruit), céder, muškátový oriešok, šalvia atď. ako vonné látky sa používajú aj vanilín a ovocné esencie.

Požiadavky na pomocné látky:

• 1. Chemická čistota.
• 2. Stabilita.
• 3. Farmakologická ľahostajnosť.
• 4. Musí zabezpečiť optimálny technologický postup.
• 5. Musí mať zvyškovú výrobnú základňu.
• 6. Dostupná cena.

Technológia výroby šumivých tabliet.

Technológia šumivých tabliet je určená špecifikami ich zloženia, ako aj fyzikálno-chemickými a technologickými vlastnosťami komponentov. Spravidla ide o nepoťahované viaczložkové tablety s veľkým priemerom (do 50 mm) a veľkou hmotnosťou (do 5 000 mg), obsah vlhkosti v nich by nemal prekročiť 1% a doba rozpadu by nemala presiahnuť 5 minút. v 200 ml vody.

Hlavným problémom pri vytváraní šumivých liekových foriem je zabrániť chemickej interakcii ich základných organických kyselín a solí alkalických kovov počas výroby a skladovania liečiv. Aj malé množstvá vlhkosti v hmote tablety môžu vyvolať interakciu medzi týmito zložkami. Pri chemickej reakcii vzniká voda, ktorá môže výrazne ovplyvniť kvalitu tabliet, čo vedie k ich ďalšej deštrukcii. Na získanie štandardných tabliet, ktoré spĺňajú požiadavky na stabilitu, sa hmoty tabliet často vyrábajú vlhkou alebo suchou granuláciou alebo priamym lisovaním.

Výroba šumivých tabliet priamym lisovaním zložiek tabletovej hmoty spočíva v tom, že sa suchá prášková zmes lisuje na tabletovacom lise bez granulácie. Podľa mnohých autorov by sa pri výrobe šumivých tabliet priamym lisovaním mali používať vysokorýchlostné tabletovacie stroje s razidlami a matricami práškovými jemným práškom stearanu horečnatého. Technológia priameho lisovania je moderná, najprijateľnejšia technológia na výrobu pevných liekových foriem. Prášok šumivých tabliet je veľmi citlivý na vlhkosť a prítomnosť aj malého množstva vody môže spôsobiť chemickú reakciu. Priame lisovanie je cenovo výhodná technológia, ktorá šetrí výrobný čas a znižuje počet výrobných cyklov. Technológia priameho lisovania nevyžaduje špeciálne vybavenie a je vhodná pre materiály citlivé na vodu. Hlavnými výhodami priameho lisovania sú jednoduchosť a nízka cena technológie. Zariadenie na priame lisovanie pozostáva z menšieho počtu prvkov, vyžaduje menej miesta a jeho údržba je finančne a časovo menej nákladná. Zníženie počtu krokov v samotnom procese vedie k nákladovo efektívnejšej výrobe.

Hmotnostný podiel plynotvornej zmesi v šumivých tabletách je 25 až 95 %. V procese prípravy na lisovanie je potrebné vylúčiť kontakt hmoty tablety s vodou, aby nedošlo k reakcii tvorby plynu a strate oxidu uhličitého. Priame lisovanie práškovej zmesi sa preto považuje za technológiu prvej voľby, pretože nevyžaduje použitie mokrej granulácie. Je však známe, že v tuhej fáze dochádza pri povrchovom kontakte kyslých a zásaditých zložiek k ich interakcii a strate oxidu uhličitého. Napríklad pri skladovaní zmesi bezvodej kyseliny citrónovej a hydrogénuhličitanu sodného počas 50 hodín strata dosiahla 1 % hmotnosti a bola nepriamo úmerná veľkosti častíc práškov. Aby ste znížili takéto straty, pred lisovaním vysušte komponenty pri prijateľných miernych teplotách a začnite tabletovať ihneď po suchom zmiešaní, aby ste sa vyhli prestojom procesu.

Pri priamom lisovaní je pre kvalitu tabliet rozhodujúci krok miešania prášku. Aby sa dosiahlo rovnomerné rozloženie všetkých zložiek v zmesi, aby sa zabránilo poruchám vzhľadu tabliet (mramorovanie alebo mozaika) a rovnomernému dávkovaniu účinnej látky, je potrebné uchýliť sa k jemnému mletiu práškov. To negatívne ovplyvňuje technologické vlastnosti tabletovacích zmesí potrebné na lisovanie, ako je tekutosť, lisovateľnosť a sklz. Moderný rad pomocných látok a moderné konštrukcie tabletovacích lisov niekedy umožňujú riešiť vznikajúce technologické a technické problémy, v iných prípadoch je však potrebné použiť predbežnú mokrú granuláciu práškovej zmesi. Pri technológii šumivých tabliet je potrebné zabezpečiť stabilitu plynotvornej zmesi aj účinnej látky. V ktorých prípadoch nie je možné použiť technológiu priameho lisovania?

• * v prípade, že existuje veľký rozdiel medzi objemovými hmotnosťami použitých materiálov, čo môže viesť k desegregácii prášku tablety;
• * Účinné látky s malou veľkosťou častíc sa používajú v malých dávkach. V tomto prípade môže nastať problém súvisiaci s jednotnosťou kompozície, ale tomu sa dá predísť mletím časti plniva a jeho predbežným zmiešaním s účinnou látkou;
• * Lepkavé alebo na kyslík citlivé látky vyžadujú pomocné látky s veľmi dobrou tekutosťou, rozpustnosťou vo vode a absorpčnými vlastnosťami, ako sú dextráty s ich poréznymi, okrúhlymi časticami. Tento excipient, používaný v technológii priameho lisovania, je vhodný pre komplexné formulácie a nevyžaduje ďalšie spojivá alebo antispojivá.

Je zrejmé, že technológia priameho lisovania nemôže byť použitá v každom prípade, ale mala by byť voľbou číslo jedna pri výrobe šumivých tabliet, ale v iných prípadoch by sa mala použiť metóda vlhkej granulácie.

Bežne sa používajú tri metódy:

Samostatná granulácia. Prášková zmes sa rozdelí na dve časti, pričom kyslé a zásadité zložky sa zavedú do rôznych častí. Ako granulačné kvapaliny sa používajú vodné roztoky látok s vysokou molekulovou hmotnosťou. Táto metóda je vhodná na zavedenie ADV obsahujúcich vlhkosť (kryštalické hydráty, hygroskopické látky, tekuté, husté, suché rastlinné extrakty atď.) do kompozície ST. Vysušené granuláty sa spoja, rozdrvia na prášok a tabletujú.

Kĺbová granulácia. Prášková zmes zložiek sa granuluje s použitím 96% etylalkoholu alebo alkoholových roztokov vnútromaternicových teliesok (kolikčné, kolidóny, povidón, šelak atď.) ako granulačná kvapalina. Vysušený granulát sa prášková a tabletuje.

Kombinovaná granulácia. Plynotvorná zmes sa granuluje s použitím 96 % etylalkoholu alebo alkoholového roztoku vnútromaternicového telieska ako granulačnej kvapaliny. Zmes zostávajúcich zložiek sa granuluje s vodným roztokom IUD. Vysušené granuláty sa spoja, rozdrvia na prášok a tabletujú.

Vďaka prvej metóde sa dosiahne fragmentácia komponentov, zníženie špecifickej kontaktnej plochy a reaktivity; použitie druhého a tretieho spôsobu tiež znižuje reaktivitu účinnej látky a pomocných látok liečiva. Z hľadiska jednoduchosti technológie a stability výsledných liečiv je výhodnejšia metóda kĺbovej granulácie. Reakčná zmes zložiek tvoriacich plyn však môže ovplyvniť stabilitu liečivej látky. Preto možno túto metódu odporučiť len pre neutrálne suché látky, ktoré sú stabilné pri vystavení slabým kyselinám a zásadám. Metóda oddelenej granulácie je všestrannejšia a môže sa použiť na začlenenie do kompozície šumivých tabliet alebo granúl zložky obsahujúce vlhkosť (tekuté, husté a suché rastlinné extrakty, kryštalické hydráty, hygroskopické látky), ako aj látky, ktoré sú stabilné v kyslé alebo zásadité prostredie. Samostatne pripravené granuláty navyše nevyžadujú špeciálne skladovacie podmienky (nízka vlhkosť vzduchu) pred zmiešaním. Negatívami oddelenej granulácie sú: schéma dvojitého toku, trvanie procesu, menšia stabilita granulátov po zmiešaní, možná mozaika alebo mramorovanie povrchu tabliet.

V technológii výroby šumivých tabliet existujú 2 hlavné problémy.

• 1. Pri získavaní granulátov plynotvorných zložiek a ich následnom sušení je vyriešená otázka prípustnej zvyškovej vlhkosti granúl. Na jednej strane sa granule s nízkym obsahom vlhkosti zle lisujú, na druhej strane vysoká vlhkosť granúl alebo tabliet aktivuje interakciu plynotvorných zložiek počas skladovania a tým prispieva k rozkladu liečiva. Hodnota tohto ukazovateľa sa spravidla považuje za optimálnu v rozmedzí 0,5-2%. Zvýšenie zvyškovej vlhkosti nad 1,5-2% však nevylučuje možnosť reakcie medzi komponentmi počas skladovania. Vlhkosť, ktorá sa môže uvoľniť zo šumivej časti pri skladovaní granúl alebo tabliet, môže absorbovať špeciálny adsorbent umiestnený v obale, napríklad silikagél. V tomto ohľade je značná časť vyrobených šumivých liekov balená do špeciálnych polypropylénových kanistrov, ktorých viečka obsahujú silikagél. Technológia šumivých tabliet využíva aj látky (vodoodpudivé látky), ktoré pri rovnomernom rozložení medzi častice lisovaného materiálu môžu do určitej miery zabrániť interakcii medzi nekompatibilnými zložkami v prostredí s vysokou vlhkosťou, ako aj čiastočne lokalizovať oblasti hmotnosť, v ktorej prebehla chemická reakcia. Aplikované na častice granulátu, napríklad vo forme roztoku v nevodných, vysoko prchavých rozpúšťadlách, tieto látky vytvárajú na povrchu častíc granulátu filmy s hrúbkou niekoľkých molekúl, čím bránia prenikaniu vlhkosti a reakcii medzi zložkami tvoriacimi plyn . V tejto kapacite sa používajú napríklad deriváty celulózy, parafín a iné.
• 2. Šumivé granule a tablety vyžadujú rýchle rozpustenie alebo disperziu pri pridávaní vody. V súlade s tým by pomocné látky (spojivá, riedidlá, klzné látky atď.) nemali brániť rýchlemu zmáčaniu, prenikaniu vody hlboko do tablety a šumivej reakcii v celom objeme liečiva.

Medzi ťažkosti pri získavaní šumivých liekových foriem sa niekedy uvádza priľnavosť ich zložiek, priľnavosť ku kovovým povrchom formy, čo vedie k výrobe tabliet nízkej kvality. Eliminácia takýchto javov sa dosiahne zavedením malých množstiev antifrikčných látok, ktoré zabraňujú prilepeniu materiálov na povrch razidiel.

Napriek uvedeným ťažkostiam pri vytváraní šumivých granúl a tabliet sú tieto dávkové formy účinné a ľahko použiteľné, čo jasne ilustruje ich široký a neustále rastúci sortiment na modernom farmaceutickom trhu.

Obrázok 2 - Hlavné fázy vývoja technológie šumivých tabliet a granúl (bloková schéma).

Štandardizácia.

Kontrola kvality tabliet sa zvyčajne vykonáva podľa nasledujúcich ukazovateľov: popis, pravosť; stanovenie mechanickej pevnosti tabliet; obsah oxidu uhličitého; zvyšková vlhkosť; mikrobiologická čistota; kvantifikácia; priemerná hmotnosť a odchýlka priemernej hmotnosti tabliet; čas rozpúšťania.

Popis. Vzhľad tabliet sa hodnotí skúmaním 20 tabliet voľným okom. Uvádza sa opis tvaru a farby tabliet. Povrch tablety má byť hladký a jednotný, pokiaľ nie je odôvodnené inak. Na povrch tablety môžu byť aplikované ťahy, deliace značky, nápisy a iné označenia. Tablety s priemerom 9 mm alebo viac musia mať riziko.

Autenticita, cudzia vec. Testy sa vykonávajú v súlade s požiadavkami súkromnej liekopisnej monografie.

Stanovenie mechanickej pevnosti tabliet. Stanovenie mechanickej pevnosti tabliet sa vykonáva pomocou nástrojov, z ktorých niektoré umožňujú určiť pevnosť v tlaku (štiepenie), iné - pevnosť v oderu. Objektívne posúdenie mechanických vlastností tabliet možno získať stanovením ich pevnosti pomocou oboch metód. Vysvetľuje to skutočnosť, že množstvo tabletových prípravkov, ktoré spĺňajú požiadavky na lisovanie, majú ľahko odierané hrany a z tohto dôvodu sú nekvalitné. Treba poznamenať, že stanovenie pevnosti v tlaku nie je liekopisnou metódou.

Priemerná hmotnosť a odchýlky hmotnosti jednotlivých tabliet. Odvážte 20 tabliet s presnosťou 0,001 g a výsledný výsledok sa vydelí 20. Hmotnosť jednotlivých tabliet sa určí oddeleným vážením 20 tabliet s presnosťou na 0,001 g, odchýlky hmotnosti jednotlivých tabliet (okrem tabliet potiahnutých metóda budovania) sú povolené v rámci týchto limitov:

• · pre tablety s hmotnosťou 0,1 g a menej ±10 %;
• · vážiace viac ako 0,1 g a menej ako 0,3 g ± 7,5 %;
• · s hmotnosťou 0,3 alebo viac ±5 %;
• · hmotnosť jednotlivých obalených tabliet získaných predlžovacou metódou by sa nemala líšiť od priemernej hmotnosti o viac ako ±15 %.

Iba dve tablety môžu mať odchýlky od priemernej hmotnosti presahujúce stanovené limity, ale nie viac ako dvakrát.

Koeficienty tvorby plynu a saturácie plynu. Koeficient tvorby plynu je pomer hmotnostného podielu uvoľneného oxidu uhličitého ME k teoreticky možnému M T:, charakterizuje stupeň reakcie plynotvornej zmesi pri výrobe a skladovaní. Koeficient nasýtenia plynu - pomer hmotnostného podielu oxidu uhličitého vo výslednom roztoku MP k jeho hmotnostnému podielu v šumivej tablete M e: charakterizuje skutočné nasýtenie roztoku oxidom uhličitým. Na stanovenie oxidu uhličitého v šumivých liekových formách môžete použiť metódu Chittick, podľa ktorej sa zaznamená jeho objem vytlačený z liekovej formy pod vplyvom roztoku kyseliny sírovej, potom sa vypočíta hmotnostný podiel oxidu uhličitého v liekovej forme. pomocou špeciálnych tabuliek.

Rozpustenie. Vyžaduje sa test rozpúšťania. Vykonáva sa v 200 až 400 ml vody pri teplote 37 °C bez miešania. Maximálny povolený čas rozpúšťania sú 3 minúty.

Zvyšková vlhkosť. Tento test je povinný, pretože obsah vody môže ovplyvniť vlastnosti účinnej látky, stabilitu liečiva atď. Stanovenie sa vykonáva v súlade s požiadavkami všeobecných článkov liekopisu „Úbytok hmotnosti sušením“ alebo „Stanovenie vody“

Mikrobiologická čistota. Test čistoty sa uskutočňuje v súlade s monografiou všeobecného liekopisu "Mikrobiologická čistota".

Kvantifikácia. Na analýzu odoberte vzorku rozdrvených tabliet (najmenej 20 tabliet). Ak môže drvenie tablety viesť k rozkladu účinnej látky alebo sťažiť získanie rovnomerne rozdrveného prášku, vyskúšajte celú tabletu alebo tablety. V tomto prípade sa odporúča použiť aspoň 10 tabliet.

Priemerná hodnota získaná v teste jednotnosti dávky sa môže považovať za výsledok kvantitatívneho stanovenia.

Označovanie. Balenie rozpustných, šumivých a dispergovateľných tabliet musí obsahovať upozornenie, že je potrebné tablety pred použitím vopred rozpustiť.

Balenie šumivých tabliet.

Vzhľadom na fyzikálne vlastnosti pomocných materiálov ich obaly musia čo najefektívnejšie chrániť pred vonkajšou vlhkosťou a pred zvyškovou vlhkosťou, ktorá sa môže uvoľniť pri skladovaní. Najbežnejšími typmi obalov sú pásové obaly s použitím laminovaného papiera alebo kompozitných fólií (buflen, polyflene, multifol) a peračníky. Objem balenia stripov by mal byť dostatočne veľký, aby sa do neho zmestili tablety bez namáhania fólie, a čo najmenší, aby sa minimalizovalo množstvo „izbového“ vzduchu, ktorý môže pôsobiť ako pasca na tablety. Vzhľadom na veľmi nízku vlhkosť vzduchu pri operáciách so šumivými tabletami je zvyšková vlhkosť v nich taká nízka, že aj 10% relatívna vlhkosť je dosť vysoká na tesný kontakt v uzavretom obale. Peračníky sú vyrobené z plastu, skla alebo extrudovaného hliníka so zabudovaným uzáverom obsahujúcim sušidlá (granulovaný silikagél, bezvodý síran sodný), ktoré dokážu túto vlhkosť zadržiavať.

Moderným baliacim strojom na šumivé tablety je Romaco Siebler HM 1E/240, kde je možné produkty privádzané do horizontálnej linky na balenie šumivých rozpustných tabliet kontrolovať vo výške očí. Celý proces vytvárania pásového balenia prebieha v horizontálnej rovine vo vhodnej pracovnej výške 90 cm Inteligentný separačný systém umiestňuje produkty presne do zváracích sekcií tepelného zváracieho stroja.

Šumivé tablety sú podávané na dopravníkových pásoch špeciálne navrhnutých na tento účel do štyroch horizontálnych prívodných kanálov. V ďalšom kroku sa produkty umiestňujú do hniezd pohybmi riadenými servami. Rýchlosť balenia je výrazne zvýšená vďaka priamemu podávaniu tabliet do horizontálnej uzatváracej sekcie.

Ďalšou výhodou je, že šumivé tablety, ktoré sú citlivé na zmeny vlhkosti a teploty, už nie sú pri horizontálnom balení vystavené teplu a výparom vytváraným teplom uzatváracou časťou. Vďaka tomu sa množstvo odpadu výrazne zníži. Integrácia horizontálnej sekcie tepelného zvárania in-line má tú výhodu, že produkt už nemusí byť dopravovaný z tabletovacieho lisu do hornej časti stroja, ako je to v prípade vertikálneho podávania. V súlade s tým sú úseky horizontálneho vedenia Romaco Siebler kratšie, čo šetrí čas, priestor a peniaze.

Horizontálna linka na balenie šumivých rozpustných tabliet Romaco Siebler HM 1E/240.

Robotickú prepravnú stanicu je možné rýchlo prispôsobiť novým formátom balenia. Keď sú šumivé tablety zatavené v potiahnutej hliníkovej fólii, pásik sa perforuje a nareže na požadovanú veľkosť. Prekladacia stanica Siebler FlexTrans FT 400 prenáša hotové balenia tabliet do intermitentného stroja Romaco Promatic P 91, kde sa produkty vkladajú do kartónov. Nakladacie roboty prenášajú zapečatené balíky z dopravného pásu na špeciálne podnosy rýchlosťou až 400 balíkov za minútu. Naskladané balíky sa presúvajú priamo do kartonovacieho stroja. Robotická odovzdávacia stanica tak eliminuje zložité stohovacie úseky.

Na princípe servomotorického ovládania môžu robotické uchopovače manipulovať s pásikovým balením v rôznych veľkostiach a formátoch – od pásikov po 10 na klinické použitie až po jednotlivé balenia určené pre ázijský trh. Prvýkrát na linke na balenie šumivých rozpustných tabliet sú možné rýchle zmeny formátu vďaka robotike zabudovanej do linky. Samotné robotické systémy nevyžadujú prakticky žiadnu údržbu a fungujú bez nástrojov na zmeny formátu, čo má za následok nižšie prevádzkové náklady. Táto inovatívna technológia Siebler prináša novú úroveň všestrannosti a cenovej dostupnosti baliacej linky, ktorá spĺňa kľúčové požiadavky zmluvných výrobcov obalov.

Vysoko automatizovaná linka Romaco Siebler umožňuje neustále sledovanie výrobného procesu. Balíky s chybami sú okamžite detekované a individuálne odstránené z linky. Povinné oddelenie kompletných rezacích cyklov je minulosťou. Viac ako dvadsať servopohonov zaručuje presnosť a efektivitu procesu. Štvorradový rad Siebler HM 1E/240 na balenie šumivých rozpustných tabliet poskytuje maximálnu rýchlosť balenia 1500 ks. za minútu. To približne zodpovedá produktivite osemradového vertikálneho stroja na tepelné zváranie šumivých tabliet. S dĺžkou len 14 m a šírkou 2,5 m je táto linka kompaktná. Celkovo horizontálna baliaca linka poskytuje vysokú úroveň celkovej účinnosti zariadenia.

Jeden z najväčších indických výrobcov generických liekov stavil na technológiu Romaco Siebler. V tejto farmaceutickej spoločnosti v súčasnosti fungujú dve horizontálne baliace linky na šumivé tablety.

Edmont V. Stojanov, Reinhard Vollmer

Princípom účinku šumivých tabliet je rýchle uvoľňovanie účinných a pomocných látok v dôsledku reakcie medzi organickými karboxylovými kyselinami (kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina adipová) a jedlou sódou (NaHCO 3) pri kontakte s vodou. V dôsledku tejto reakcie vzniká nestabilná kyselina uhličitá (H 2 CO 3), ktorá sa okamžite rozkladá na vodu a oxid uhličitý (CO 2). Plyn vytvára bubliny, ktoré pôsobia ako superkypriace činidlo. Táto reakcia je možná len vo vode. Anorganické uhličitany sú prakticky nerozpustné v organických rozpúšťadlách, čo znemožňuje reakciu v iných médiách. Technologicky dochádza k rýchlej reakcii rozpúšťania medzi tuhou a kvapalnou dávkovou formou. Takýto systém podávania liečiva je najlepším spôsobom, ako sa vyhnúť nevýhodám pevných dávkových foriem (pomalé rozpúšťanie a uvoľňovanie účinnej látky v žalúdku) a kvapalných dávkových foriem (chemická a mikrobiologická nestabilita vo vode). Šumivé tablety rozpustené vo vode sa vyznačujú rýchlym vstrebávaním a terapeutickým účinkom, nepoškodzujú tráviaci systém a zlepšujú chuť účinných látok. Ktoré pomocné látky sú najvhodnejšie na výrobu šumivých tabliet? Je možné vyhnúť sa časovo náročnému a drahému laboratórnemu výskumu na vývoj vhodnej liekovej formy? Akú výrobnú technológiu možno použiť: priame lisovanie alebo vlhkú granuláciu? Toto sú otázky, na ktoré by sme chceli odpovedať v tomto článku demonštrovaním účinných metód výroby šumivých tabliet.

Pomocné látky

Všetky suroviny používané na výrobu šumivých tabliet musia mať dobrú rozpustnosť vo vode, čo vylučuje použitie mikrokryštalickej alebo práškovej celulózy, hydrogenfosforečnanu vápenatého atď. Pri výrobe sa dajú použiť hlavne dve vo vode rozpustné spojivá - cukry (dexráty alebo glukóza) a polyoly (sorbitol, manitol). Pretože veľkosť šumivej tablety je pomerne veľká (2-4 g), rozhodujúcim bodom pri výrobe tabliet je výber plniva. Na zjednodušenie formulácie a zníženie množstva pomocných látok je potrebné plnivo s dobrými väzbovými vlastnosťami. Dextráty a sorbitol sú široko používané pomocné látky. Tabuľka 1 porovnáva obe pomocné látky.

Sorbitol je vhodný na výrobu tabliet bez cukru, hoci tento polyol môže spôsobiť nadúvanie a nepohodlie pri vysokých hladinách. Priľnavosť k lisovníkom na tablety je výzvou spojenou s použitím sorbitolu, ale dobrá stlačiteľnosť robí tento excipient vhodný pre formulácie, ktoré sa ťažko vyrábajú. Hygroskopickosť sorbitolu môže obmedziť jeho použitie v šumivých tabletách v dôsledku vysokej citlivosti týchto tabliet na vlhkosť. Ale napriek tomu zostáva sorbitol jedným z najpoužívanejších medzi polyolmi pri výrobe šumivých tabliet.

Dextráty sú dextróza kryštalizovaná rozprašovaním, obsahujúca malé množstvá oligosacharidov. Dextráty Emdex® sú vysoko čistý produkt pozostávajúci z bielych, voľne tečúcich, veľkopórovitých guľôčok (obr. 1).

Tento materiál má dobrú tekutosť, stlačiteľnosť a schopnosť drobiť sa. Vynikajúca rozpustnosť vo vode zaisťuje rýchly rozpad a vyžaduje použitie menšieho množstva maziva. Dextráty majú dobrú tekutosť, čo umožňuje výrobu rytých tabliet, čím sa eliminuje problém s priľnutím materiálu k razníkom.

Organické kyseliny
Množstvo organických kyselín vhodných na výrobu šumivých tabliet je obmedzené. Najlepšou voľbou je kyselina citrónová: karboxylová kyselina obsahujúca tri funkčné karboxylové skupiny, ktoré zvyčajne vyžadujú tri ekvivalenty hydrogénuhličitanu sodného. Bezvodá kyselina citrónová sa bežne používa pri výrobe šumivých tabliet. Kombinácia kyseliny citrónovej a hydrogenuhličitanu sodného je však veľmi hygroskopická a má tendenciu absorbovať vodu a strácať reaktivitu, preto je potrebná prísna kontrola úrovne vlhkosti v pracovnom priestore. Alternatívne organické kyseliny sú vínna, fumarová a adipová, tie však nie sú také populárne a používajú sa, keď nie je vhodná kyselina citrónová.

Hydrokarbonáty
Hydrogenuhličitan sodný (NaHCO 3) možno nájsť v 90 % formulácií šumivých tabliet. V prípade použitia NaHC03 je potrebné presne určiť stechiometriu v závislosti od povahy účinnej látky a iných kyselín alebo zásad v kompozícii. Napríklad, ak je účinná látka kyselinotvorná, potom je možné prekročiť normu NaHC03, aby sa zlepšila rozpustnosť tablety. Skutočným problémom NaHCO 3 je však vysoký obsah sodíka, ktorý je kontraindikovaný u ľudí s vysokým krvným tlakom a ochorením obličiek.

Technológia priameho lisovania alebo mokrej granulácie?
Technológia priameho lisovania je moderná, najprijateľnejšia technológia na výrobu pevných liekových foriem. Ak táto technológia nie je použiteľná, možno použiť technológiu mokrej granulácie. Ako bolo uvedené vyššie, prášok šumivých tabliet je veľmi citlivý na vlhkosť a prítomnosť aj malého množstva vody môže spôsobiť chemickú reakciu. Priame lisovanie je cenovo výhodná technológia, ktorá šetrí výrobný čas a znižuje počet výrobných cyklov. Z nášho pohľadu by mala byť táto technológia preferovaná. Technológia priameho lisovania nevyžaduje špeciálne vybavenie a je vhodná pre materiály citlivé na vodu.
V ktorých prípadoch nie je možné použiť technológiu priameho lisovania?

• V prípade, že existuje veľký rozdiel medzi sypnými hustotami použitých materiálov, čo môže viesť k desegregácii tabletovaného prášku;
• účinné látky s malou veľkosťou častíc sa používajú v malých dávkach. V tomto prípade môže nastať problém súvisiaci s jednotnosťou kompozície, ale tomu sa dá predísť mletím časti plniva a jeho predbežným zmiešaním s účinnou látkou;
• lepkavé alebo na kyslík citlivé látky vyžadujú plnivo s veľmi dobrými tekutými vlastnosťami,rozpustnosť a absorpciu vo vode, ako sú dextráty sich porézne, okrúhle častice (pozri obr. 1). Danépomocná látka používaná v technológiipriame lisovanie, vhodné pre zložité receptúry, nievyžaduje ďalšie spojivá alebo antispojivá látok.

Je zrejmé, že technológia priamej kompresie nemôžebyť použiteľný v každom prípade, ale mal by byť voľbou číslo jedna pri výrobe šumivých tabliet.

Mazivá
Tradičné vnútorné mazanie šumivých tabliet je problematické z dôvodu lipofilnosti lubrikantu. Nerozpustné častice sa po dezintegrácii objavujú na povrchu vody vo forme penovitej tenkej vrstvy. Ako zabrániť takémuto javu? Jedným zo spôsobov, ako predchádzať tomuto problému, môže byť použitie vo vode rozpustných lubrikantov – pridanie aminokyseliny L-leucín priamo do tabletovacej hmoty. Ďalším spôsobom je nahradiť lipofilný stearát horečnatý hydrofilnejším stearylfumarátom sodným PRUV® ako vnútorné mazivo.

Záver
Správna voľba pomocnej látky a technológie výroby šumivých tabliet ušetrí čas, zníži výrobné náklady a umožní pri výrobe použiť rôzne sladidlá a látky maskujúce chuť. Predstavujeme vám niekoľko receptov na výrobu šumivých tabliet metódou priameho lisovania.