Svalové relaxanciá: klasifikácia, mechanizmus účinku, lieky. Depolarizujúce a nedepolarizujúce relaxanty

Svalové relaxanty- lieky určené na uvoľnenie priečne pruhovaného svalstva. Dôležitou vlastnosťou myorelaxancií je ich schopnosť brániť reflexnej činnosti všetkých vôľových svalov. Táto vlastnosť má veľký význam v chirurgii a anestéziológii, pretože svalový tonus často narúša vytváranie optimálnych podmienok pre operáciu a intubáciu.

Klasifikácia svalových relaxancií

Všetky svalové relaxanciá možno rozdeliť na depolarizujúce a nedepolarizujúce. Okrem toho je z klinického hľadiska vhodné rozdeliť myorelaxanciá na lieky s ultrakrátkym účinkom (účinok 5 – 7 minút), krátkodobo pôsobiace (trvá menej ako 20 minút), stredne pôsobiace (menej ako 40 minút) a dlhodobo pôsobiace svalové relaxanciá (viac ako 40 minút).

Na depolarizujúce svalové relaxanciá patria suxametóniové lieky – listenón, ditilín, sukcinylcholín. Sú tiež ultrakrátkodobo pôsobiacimi svalovými relaxanciami a líšia sa od seba iba soľou, ktorú obsahujú.

K nedepolarizujúcim myorelaxanciám krátkodobo pôsobiace lieky zahŕňajú mivakúrium. Nedepolarizujúce svalové relaxanciá stredného trvania sú atrakúrium, vekurónium, rokurónium, cisatrakúrium. Predstaviteľmi dlhodobo pôsobiacich nedepolarizujúcich myorelaxancií sú pipekurónium, pankurónium a tubokurarín.

Mechanizmus účinku depolarizujúcich svalových relaxancií

Štruktúra depolarizujúcich svalových relaxancií je podobná molekule acetylcholínu. Pri interakcii s H-cholinergnými receptormi spôsobujú suxametóniové lieky akčný potenciál vo svalovej bunke. Depolarizujúce myorelaxanciá teda podobne ako acetylcholín spôsobujú depolarizáciu a stimuláciu svalového vlákna. Acetylcholínesteráza však nepôsobí na suxametóniové lieky, v dôsledku čoho sa zvyšuje ich koncentrácia v synaptickej štrbine. To vedie k predĺženej depolarizácii koncovej platničky a svalovej relaxácii.

K deštrukcii depolarizujúcich svalových relaxancií dochádza plazmatickou cholínesterázou.

Suxametóniové lieky

Pri podaní suxametónia dôjde v priebehu 30-40 sekúnd k úplnej neuromuskulárnej blokáde, čo umožňuje ich použitie na tracheálnu intubáciu. Trvanie neuromuskulárnej blokády je od 4 do 6 minút. Tento čas sa môže zvýšiť s kvantitatívnym alebo kvalitatívnym nedostatkom plazmatickej cholínesterázy. Výskyt zlyhania je 1:3000.

Niekedy môžu depolarizujúce relaxanciá spôsobiť druhú fázu bloku – nedepolarizujúci blok. Potom účinok suxametóniových liekov nadobúda nepredvídateľný účinok a trvanie.

Vedľajšie účinky liekov suxametónia

Pri užívaní suxametóniových liekov treba mať na pamäti ich vysoký histamínový účinok.

Vedľajšie účinky depolarizujúcich svalových relaxancií na kardiovaskulárny systém sa prejavuje v poruchách rytmu, kolísaní krvného tlaku a srdcovej frekvencie. Okrem toho suxametóniové lieky častejšie spôsobujú bradykardiu.

Ďalším vedľajším účinkom, ktorý je vlastný všetkým depolarizujúcim myorelaxanciám, sú fascikulácie, ktorých prítomnosť sa používa na posúdenie nástupu účinku lieku. Ak je výskyt fascikulácií nežiaduci, pred podaním suxametónia sa má vykonať predbežná liečba. Toto je názov spôsobu podávania nedepolarizujúceho svalového relaxancia (napríklad 1 mg arcuronu) 5 minút pred podaním suxametónia, aby sa predišlo jeho nežiaducim účinkom.

Nebezpečným vedľajším účinkom pri používaní liekov suxametónia je hyperkaliémia. Ak sú východiskové hladiny draslíka normálne, tento vedľajší účinok nie je klinicky významný. Pri stavoch sprevádzaných zvýšením hladiny draslíka v krvi (popáleniny, veľké úrazy, myopatia, tetanus, akútna črevná nepriechodnosť) môže byť užívanie depolarizujúcich myorelaxancií životu nebezpečné.

Častým vedľajším účinkom liekov suxametónia je bolesť svalov v pooperačnom období.

Zvýšenie tlaku v žalúdku spôsobené myorelaxanciami zo skupiny depolarizujúcich liekov nezvyšuje riziko refluxu žalúdka a pľúcnej aspirácie.

Sukcinylcholín zvyšuje vnútroočný tlak, čo môže obmedziť jeho použitie pri očných operáciách bez prekurarizácie.

Ultrakrátke myorelaxanciá zvyšujú prietok krvi mozgom a intrakraniálny tlak, čomu sa dá predísť aj prekurarizáciou.

Depolarizujúce svalové relaxanciá môžu spôsobiť malígnu hypertermiu.

Podávanie suxametónia pri myotónii je nebezpečné – môže vyvolať generalizované kontrakcie (myoklonus).

Typickým predstaviteľom svalových relaxancií najpoužívanejších v krajinách SNŠ je ditilín.

Ditilin je dostupný v ampulkách s objemom 2 ml vo forme 2% roztoku. Pri intravenóznom podaní sa účinok rozvinie po 60 sekundách a trvá 5-10 minút, pri intramuskulárnom podaní sa svalová relaxácia rozvinie po 2-4 minútach a trvá 5-10 minút.

Ditilín sa úspešne používa na tracheálnu intubáciu, počas bronchoskopie a ezofagoskopie a na krátkodobé operácie.

Mechanizmus účinku podpolarizujúcich svalových relaxancií

Molekuly nedepolarizujúcich myorelaxancií súťažia s molekulou acetylcholínu o právo viazať sa na receptor. Keď sa myorelaxans naviaže na receptor, tento stráca citlivosť na acetylcholín, postsynaptická membrána je v stave polarizácie a nedochádza k depolarizácii. Nedepolarizujúce svalové relaxanciá vo vzťahu k cholínovým receptorom teda možno nazvať kompetitívnymi antagonistami.

Nedepolarizujúce svalové relaxanciá nie sú zničené ani acetylcholínesterázou, ani krvnou cholínesterázou.

Mivacurium- prostriedok na uvoľnenie svalov, účinný až 20 minút. Jeho použitie je obmedzené vzhľadom na pomerne častý vedľajší účinok uvoľňovania histamínu. Okrem toho závislosť jeho metabolizmu od pseudocholínesterázy neumožňuje úplnú dekurarizáciu anticholínesterázovými liekmi.

Po objavení sa na trhu mivakúrium nesplnilo očakávania výrobcov, aj keď za určitých podmienok sa k jeho použitiu stále musí uchýliť.

Atracurium (tracrium)- myorelaxans so stredne dlhým účinkom. Dostupné v ampulkách s objemom 2,5 a 5 ml. 1 ml obsahuje 10 mg účinnej látky.

Tracrium sa používa ako súčasť celkovej anestézie na tracheálnu intubáciu. Jeho pôsobenie je užitočné najmä pri chirurgických zákrokoch a na uľahčenie mechanickej ventilácie.

U dospelých sa Tracrium používa v dávke 0,3 – 0,6 mg/kg. Ak je potrebné dodatočné podanie myorelaxancia, dávka sa má vypočítať v množstve 0,1 – 0,2 mg/kg.

Pre deti staršie ako dva roky sa atrakurium predpisuje v rovnakých dávkach ako dospelí. U detí mladších ako dva roky sa používa myorelaxans v dávke 0,3 – 0,4 mg/kg pri anestézii halotanom.

Obnovenie vedenia po neuromuskulárnej blokáde spôsobenej atrakúriom nastáva približne po 35 minútach.

Vedľajšie účinky užívania Tracrium môžu byť:

prechodné zníženie krvného tlaku;
hyperémia kože;
bronchospazmus;
veľmi zriedkavo - anafylaktické reakcie.

Verocuronium- nedepolarizujúci myorelaxans steroidnej štruktúry. Verocuronium má malý vplyv na uvoľňovanie histamínu a je kardiálne stabilné.

Cisatracurium (nimbex), ktorý je stereoizomérom atrakúria, je trikrát silnejší ako on, hoci čas nástupu účinku a jeho trvanie je približne rovnaké ako pri atrakúriu.

Cisatracurium je dostupné vo forme 2,5 a 5 ml ampuliek s 2 a 5 mg.

Ako u všetkých svalových relaxancií, indikácie na použitie cisatrakuria zahŕňajú tracheálnu intubáciu, udržiavanie svalovej relaxácie a vykonávanie mechanickej ventilácie.

Nimbex sa používa na tracheálnu intubáciu v dávke 0,15 mg/kg, udržiavacia dávka 0,1 mg/kg.

Rokurónium (esmeron)- nedepolarizujúci myorelaxans stredne dlhého účinku, ktorého pozitívnou vlastnosťou je rýchlosť nástupu účinku. Navyše, minimálne uvoľňovanie histamínu a zanedbateľné kardiovaskulárne účinky urobili z rokurónia veľmi populárny liek v anestéziológii.

Esmeron je dostupný vo fľaštičkách s objemom 5 ml, 10 ml a 25 ml. 1 ml obsahuje 10 mg rokuróniumbromidu.

Dávka rokurónia na tracheálnu intubáciu je 0,3-0,6 mg/kg, udržiavacia dávka je 0,15 mg/kg.

Pipecuronium (arduan, arcuron) sa týka dlhodobo pôsobiacich nedepolarizujúcich svalových relaxancií.

Arduan je dostupný v ampulkách s objemom 2 ml (1 ml obsahuje 4 mg pipekuróniumbromidu).

U dospelých sa pipekurónium používa rýchlosťou 0,07-0,08 mg / kg, u detí - 0,08-0,09 mg / kg. Účinok lieku trvá 50-70 minút.

Vedľajšie účinky pipekurónia zahŕňajú bradykardiu, hypotenziu a zriedkavo anafylaktické reakcie.

Pankurina (pavulon)- dostupné v ampulkách na intravenózne podanie po 2 ml (1 ml obsahuje 2 mg pankuróniumbromidu).

U dospelých a detí od štyroch týždňov veku sa pankurónium používa v dávke 0,08-0,1 mg/kg. Liek spôsobuje dobrú svalovú relaxáciu na tracheálnu intubáciu za 90-120 sekúnd.

Vedľajšie účinky z kardiovaskulárneho systému spôsobené pankuróniom sú mierne zvýšenie srdcovej frekvencie a krvného tlaku.

tubokurarín Dostupné vo forme 1% roztoku v ampulkách s objemom 1,5 ml.

V súčasnosti sa tubokurarín prakticky nepoužíva kvôli arteriálnej hypotenzii a tachykardii, ktorú spôsobuje, čo je dôsledok zvýšeného uvoľňovania histamínu.

Z depolarizujúcich myorelaxancií používaných dnes v klinickej praxi používame my sukcinylcholín (suxametóniumchlorid, listenón).

sukcinylcholín (SCh) je kvartérna amóniová zlúčenina pozostávajúca z dvoch molekúl ACh spojených dohromady. Dva kvartérne amóniové radikály N + (CH 3) 3 sú schopné viazať sa na každú z α-podjednotiek postsynaptického ACh receptora, meniť jeho štrukturálnu štruktúru a otvárať iónový kanál na dlhšiu dobu, než sa pozoruje pri vystavení molekule ACh . Podávanie SC teda spočiatku vedie k depolarizácii a svalovej kontrakcii, tzv fascikulácia. Ale pretože tento účinok trvá dlhšie ako zvyčajne, následné akčné potenciály nemôžu prejsť cez iónové kanály a sval sa uvoľní; repolarizácia v tomto prípade vzniká spontánne v dôsledku blokády následných akčných potenciálov.

Dávka CX potrebná na tracheálnu intubáciu u dospelého je približne 1,5–2,0 mg/kg. Táto dávka zaisťuje rýchly nástup účinku, ako aj rozvoj hlbokého bloku do 1 minúty. Anestéziológovia v Európe a USA upustili od rutinného používania SC
kvôli jeho vedľajším účinkom. SC je však liekom voľby
v prípadoch, keď je potrebná rýchla tracheálna intubácia, napr.
u pacientky s plným žalúdkom alebo v pôrodníckej praxi. Indikuje sa aj v prípadoch, keď sa predpokladá obtiažna intubácia (z anatomických dôvodov), keďže poskytuje optimálne podmienky na jej realizáciu.

Liečivo sa veľmi rýchlo metabolizuje plazmatickou cholínesterázou (pseudocholinesterázou). Zotavenie po neuromuskulárnom bloku začína do 3 minút a je úplne ukončené v priebehu 12–15 minút. Použitie anticholínesterázových liekov na predĺženie neuromuskulárnej blokády pri použití SC je kontraindikované. Inhibítory cholínesterázy výrazne predlžujú I fáza depolarizačného bloku. Toto sa vysvetľuje takto:

· po prvé, inhibícia acetylcholínesterázy vedie k zvýšeniu koncentrácie ACh v nervovom zakončení, čo navyše stimuluje depolarizáciu;

Po druhé, anticholínesterázové lieky inhibujú aktivitu pseudocholínesterázy, čím spomaľujú hydrolýzu SC. Niektoré anticholínesterázové zlúčeniny, ako sú organofosforové zlúčeniny, môžu predĺžiť účinok SC o 20–30 minút.

Vysvetlenie: Po počiatočnej excitácii pod vplyvom SC sa sodíkové kanály uzavrú a nemôžu sa znova otvoriť, kým sa koncová platňa nerepolarizuje. Repolarizácia však nie je možná, kým je svalové relaxancium viazané na cholinergné receptory. Pretože sodíkové kanály na synapsii zostávajú uzavreté, akčný potenciál sa vyčerpá a membrána svalových buniek sa repolarizuje, čo vedie k svalovej relaxácii. Táto blokáda neuromuskulárneho vedenia sa bežne nazýva I fáza depolarizačného bloku. Pri nadmerne vysokej dávke depolarizujúceho myorelaxancia sa nervovosvalový blok začína podobať na nedepolarizujúci. Tento jav sa nazýva II fáza depolarizačného bloku.

Primárny metabolit SQ (sukcinylmonocholín) má výrazne slabší nervovosvalový blok a veľmi pomaly sa rozkladá na kyselinu jantárovú a cholín. Asi 10 % CX sa vylučuje močom; jeho metabolizmus v pečeni je veľmi nevýznamný, ale v plazme dochádza k deštrukcii sukcinylcholínu aj vplyvom iných enzýmov (nešpecifické esterázy). Je potrebné poznamenať, že pseudocholínesteráza (PCE) má obrovskú schopnosť hydrolyzovať CX, a to vysokou rýchlosťou; v dôsledku toho sa len malá časť počiatočnej intravenóznej dávky SC dostane na nervovosvalový koniec a má svalový relaxačný účinok. Ak je plazmatická cholínesteráza štrukturálne abnormálna, čo môže byť spôsobené dedičnými faktormi, alebo ak je jej plazmatická hladina znížená, môže sa trvanie účinku SCh výrazne a nepredvídateľne predĺžiť.

Dedičné faktory nedostatku cholínesterázy. Presná štruktúra plazmatickej cholínesterázy je teraz úplne stanovená. Je známe, že je podmienená geneticky (autozomálne gény). Bolo identifikovaných množstvo dedičných anomálií v aminokyselinovej sekvencii cholínesterázy. Tieto anomálie sú označené ako Eui. Najčastejšiu odchýlku spôsobuje atypický gén E a 1, ktorý má približne 4 % Európanov. U pacienta, heterozygot pre atypický gén(E u 1, E a 1), účinok štandardnej dávky CX môže trvať 30 minút a u osôb homozygotný pre atypický gén(E a 1, E a 1), trvanie účinku CX niekedy presahuje 2 hodiny. U pacientov s atypickou cholínesterázou spôsobenou genetickými abnormalitami sa postupné odstraňovanie lieku z plazmy uskutočňuje nešpecifickými esterázami. V takýchto prípadoch sa ako zdroj cholínesterázy navrhovalo podávať čerstvú zmrazenú plazmu alebo na zvrátenie neuromuskulárnej blokády použiť anticholínesterázové lieky, napríklad neostigmín, ale látky s anticholínesterázovou aktivitou vedú v tomto prípade k rozvoju dvojitého bloku . Aby ste sa dostali z tejto situácie, mali by ste:

· starostlivo sledovať nervovosvalový prenos, kým príznaky zvyškovej svalovej relaxácie úplne nezmiznú.

Predĺženie nervovosvalovej blokády v dôsledku defektu cholínesterázy nie je ohrozujúcim stavom, ale riziko, že si pacient uvedomí vývoj takejto klinickej situácie, je pomerne vysoké, najmä po skončení operácie, keď anestéziológ, ktorý nemá napriek tomu má nejaké informácie o predĺžení nervovosvalovej blokády, snaží sa pacienta prebudiť. Preto treba ešte raz pripomenúť, že anestézia a mechanická ventilácia by mali pokračovať, kým sa neuromuskulárne vedenie úplne neobnoví.

Pacient, ktorý má zníženú aktivitu cholínesterázy alebo abnormálnu štruktúru tohto enzýmu, by mal byť o tom informovaný. Okrem toho je potrebné vykonať príslušný záznam v zdravotnej dokumentácii (anamnéza, výpis z nej) a informovať aj najbližších príbuzných pacienta.

V roku 1957 Kalow A Genest prvý navrhol spôsob stanovenia štrukturálne abnormálnej cholínesterázy. Ak sa plazma pacienta s normálnym genotypom umiestni do vodného kúpeľa a pridá sa k nej benzoylcholín, potom sa v dôsledku chemickej reakcie s plazmatickou cholínesterázou vyžaruje svetlo s určitou vlnovou dĺžkou. Toto žiarenie je možné určiť spektrofotometrom. Ak sa do plazmy pridá aj dibukaín, reakcia benzoylcholínu s cholínesterázou sa inhibuje a žiarenie sa nepozoruje. Relatívne percento inhibície sa nazýva dibukaínové číslo. Pacienti s normálnou cholínesterázou majú vysoké dibukaínové číslo (77 až 83). U pacientov heterozygotných pre atypický gén je toto číslo 45–68 a u homozygotných je menej ako 30.

Získané faktory nedostatku cholínesterázy. Získané faktory predlžujú trvanie neuromuskulárnej blokády nie tak výrazne ako genetické abnormality. V tomto prípade nehovoríme o hodinách, ale o minútach. Treba poznamenať, že v týchto prípadoch je plazmatická cholínesteráza spravidla štrukturálne normálna a pod vplyvom určitých dôvodov sa pozoruje iba zníženie jej aktivity alebo koncentrácie. Tie obsahujú:

· ochorenia pečene(syntéza enzýmov je znížená);

· rakovina s príznakmi metastáz, pôst, popáleniny(syntéza enzýmov je znížená);

· tehotenstvo: zvýšenie objemu cirkulujúcej krvi (zrieďovací účinok) a zníženie syntézy enzýmov;

· anticholínesterázové lieky(neostigmín, edrofónium, ekotiopat);

· liečivá, ktoré sú metabolizované plazmatickou cholínesterázou a tým znižujú jej dostupnosť(etomidát, lokálne analgetiká esterovej skupiny, metotrexát, inhibítory MAO, krátkodobo pôsobiaci β-blokátor esmolol);

· iné drogy(metoklopramid, hexafluorénium);

· hypotyreóza;

· umelá cirkulácia, plazmaferéza;

· ochorenia obličiek s prejavmi ich dysfunkcie.

Existuje názor, že lieky, ktoré ovplyvňujú trvanie účinku SC, môžu mať podobný účinok vo vzťahu k nedepolarizujúcim myorelaxanciám miwakuriya ako aj hydrolyzovateľný PCE.

Vedľajšie účinky SH. Hoci sa SC široko používa v nemocniciach v Bieloruskej republike, má množstvo vedľajších účinkov, ktoré obmedzujú jeho použitie. Najdôležitejšie z nich sú:

1. Bolesť svalov. Zjavne sú spôsobené fascikuláciami na začiatku účinku lieku. Bolesť sa najčastejšie pozoruje u mladých pacientov s dobrou svalovou hmotou. Bolesť sa vyskytuje na takých neobvyklých miestach, ako je medzilopatková oblasť, bránica a konvenčné analgetiká ju len slabo zmierňujú. Môže sa znížiť malou dávkou nedepolarizujúceho svalového relaxancia podaným pred použitím SQ ( prekurarizácia), napríklad 1–2 mg pankurónia alebo 2,5–5 mg atrakúria. Táto metóda však znižuje silu SC, čo si vyžaduje podanie vyššej dávky liečiva na dosiahnutie rovnakého účinku (táto téza je kontroverzná a nie je vždy potvrdená pri monitorovaní nervovosvalovej blokády).

2. Zvýšený vnútroočný tlak. Predpokladalo sa, že zvýšenie vnútroočného tlaku je čiastočne spôsobené kontrakciou vonkajších očných svalov pri zavádzaní SC (fascikulácie), ale ukázalo sa, že prekurarizácia nezabránila rozvoju tohto nežiaduceho účinku. Okrem toho pretrváva počas celého nervovosvalového bloku. Existuje tiež predpoklad, že SC môže zvýšiť aj intrakraniálny tlak.

3. Zvýšený intragastrický tlak. Pri normálnej funkcii pažerákového zvierača je zvýšenie intragastrického tlaku spôsobené pôsobením SC zvyčajne nedostatočné na to, aby spôsobilo regurgitáciu obsahu žalúdka. U pacientov s nedostatočnosťou tohto zvierača, napríklad s hiátovou herniou, je však regurgitácia celkom možná.

4. Hyperkaliémia. V roku 1959 Paton zistil, že počas halotánovej anestézie vedie podanie SC k zvýšeniu sérového draslíka o 0,5 mmol/l. Predpokladá sa, že tento účinok je spôsobený svalovou fascikuláciou. Podobné zvýšenie hladín draslíka sa pozoruje u pacientov so zlyhaním obličiek a pôvodne vysoká hladina draslíka po podaní SQ môže v dôsledku dodatočného zvýšenia jeho koncentrácie viesť k závažným poruchám srdcového rytmu a vedenia, vrátane zástavy srdca . Pri niektorých patologických stavoch zahŕňajúcich opuch alebo poškodenie svalového tkaniva môže byť uvoľňovanie draslíka ešte výraznejšie. Toto je najpozoruhodnejšie u pacientov s popáleninami, kde hladiny draslíka v plazme môžu po podaní SQ dosiahnuť 10 mmol/l alebo vyššie. Prekurarizácia u takýchto pacientov je zbytočná a v tomto prípade je lepšie vyhnúť sa použitiu SC. Hyperkaliémia pri použití SC sa môže vyskytnúť aj pri ochoreniach svalových buniek alebo pri poruche ich inervácie: svalová dystrofia, myotonická dystrofia a paraplégia. Boli opísané prípady úmrtia takýchto pacientov v dôsledku hyperkaliémie. Použitie SC nie je indikované vo všetkých prípadoch neuromuskulárnych porúch.

5. Zavedenie depolarizujúcich relaxancií môže vyvolať prejav syndróm malígnej hypertermie .

6. Kardiovaskulárne poruchy. SC, podobne ako ACh, má muskarínové účinky a účinky podobné nikotínu. Priamy vagostimulačný (muskarínový) účinok je sprevádzaný sínusovou bradykardiou, najmä u pacientov s vysokým vagovým tonusom (deti a fyzicky silní ľudia). Najčastejšie sa to pozoruje v situáciách, keď sa premedikácia uskutočňuje bez atropínu, ako aj po podaní opakovaných dávok lieku. Najvýraznejším prejavom kardiovaskulárnych porúch spôsobených SC je nodálny alebo ventrikulárny extrasystol.

7. Významnou nevýhodou je prítomnosť vysokého histamín uvoľňujúci účinok.

Nedepolarizujúce myorelaxanciá Nedepolarizujúce myorelaxanciá, na rozdiel od depolarizujúcich, nemenia štrukturálnu konformáciu postsynaptických ACh receptorov, a teda nespôsobujú svalové fascikulácie po prvom podaní. Sú konkurentmi ACh, reverzibilne sa viažu na jednu alebo dve voľné a-podjednotky receptora (t.j. kompetitívny antagonizmus). V dôsledku toho potenciál koncovej platničky neuromuskulárneho spojenia nedosahuje prahovú úroveň, pri ktorej dochádza k iniciácii akčného potenciálu a aktivácii sarkolemy. V dôsledku toho nie je pozorovaná žiadna svalová kontrakcia. Aby sa svalové kontrakcie stali nemožnými, 75 % postsynaptických receptorov musí byť blokovaných nedepolarizujúcim svalovým relaxantom. Je potrebné poznamenať, že klinický účinok pri použití liekov v tejto skupine je závislý od dávky: vo veľkých dávkach nedepolarizujúce myorelaxanciá výrazne narúšajú nervovosvalový prenos a spôsobujú hlboký nervovosvalový blok. Nedepolarizujúce svalové relaxanciá (s výnimkou mivakúria) nie sú hydrolyzované ani acetylcholínesterázou, ani PCE. K zastaveniu ich účinku dochádza v dôsledku poklesu hladiny liečiva v oblasti koncovej platničky v dôsledku jeho spätnej difúzie do plazmy pozdĺž koncentračného gradientu. Podávanie anticholínesterázových liečiv urýchľuje difúziu myorelaxancia do plazmy a tým uľahčuje obnovenie nervovosvalového vedenia. Nedepolarizujúce myorelaxanciá majú tieto charakteristické znaky: 1. Spôsobujú nástup nervovosvalovej blokády v priebehu 1–5 minút (v závislosti od typu liečiva a jeho dávky), ktorá je v porovnaní s depolarizačnými liečivami oveľa pomalšia. 2. Trvanie neuromuskulárnej blokády sa v závislosti od typu lieku pohybuje od 15 do 60 minút. 3. Podávanie nedepolarizujúcich relaxancií nie je sprevádzané svalovými fibriláciami. 4. Koniec nervovosvalovej blokády s jej úplnou obnovou možno urýchliť podaním anticholínesterázových liekov, aj keď nebezpečenstvo rekurarizácie zostáva. 5. Jednou z nevýhod liekov tejto skupiny je akumulácia. Tento účinok je najmenej výrazný u Tracrium, Nimbex a Rocuronium. 6. Medzi nevýhody patrí aj závislosť charakteristík nervovosvalového bloku od funkcie pečene a obličiek. U pacientov s dysfunkciou týchto orgánov sa môže trvanie blokády a najmä rekonvalescencia výrazne predĺžiť. Na charakterizáciu neuromuskulárnej blokády sa používajú také ukazovatele, ako je nástup účinku lieku (čas od konca podávania do začiatku úplného bloku), trvanie účinku (trvanie úplného bloku) a obdobie zotavenia (čas do 75 % vodivosti sa obnoví). Presné posúdenie vyššie uvedených ukazovateľov sa uskutočňuje na základe myografickej štúdie s elektrickou stimuláciou. Toto rozdelenie je celkom ľubovoľné a navyše do značnej miery závisí od dávky relaxancia. Klinicky je dôležité, aby nástup účinku bol časom, po ktorom je možné vykonať tracheálnu intubáciu za pohodlných podmienok; trvanie blokády je čas, po ktorom je potrebné opakované podávanie myorelaxancia na predĺženie myopégie; Obdobie rekonvalescencie je čas, kedy môže byť priedušnica extubovaná a pacient je schopný sám primerane dýchať. Podľa chemickej štruktúry sa delia na tieto skupiny: benzylizochinolínové zlúčeniny (tubokurarín, doxakúrium, atrakúrium, cisatrakúrium, mivakúrium); aminosteroidné zlúčeniny (pankurónium, vekurónium, pipekurónium, rokurónium, rapakurónium); · fenolové étery (gallamín); alkaloidy (alkurónium). Nedepolarizujúce myorelaxanciá sa navzájom líšia rôznou dĺžkou trvania neuromuskulárnej blokády, čo umožňuje ich rozdelenie do troch skupín: 1. Dlhodobo pôsobiace myorelaxanciá (tubokurarín, pankurónium, galamín, alkurónium). Pre lieky z tejto skupiny je spoločný relatívne pomalý rozvoj maximálnej nervovosvalovej blokády (od 3 do 6 minút) po podaní myorelaxancia v dávke dostatočnej na intubáciu. Obnovenie konvulzívnej odpovede na 25% normy pri ich použití sa pozoruje po 80 - 120 minútach. Nedepolarizujúce myorelaxanciá tejto skupiny spravidla vyžadujú následné podávanie liekov, ktoré urýchľujú zvrátenie nervovosvalovej blokády. Výber dlhodobo pôsobiaceho svalového relaxancia je určený predovšetkým závažnosťou vedľajších účinkov kardiovaskulárneho systému. Všetky liečivá v tejto skupine podliehajú extrémne malým metabolickým premenám alebo sa vôbec nemetabolizujú a vylučujú sa prevažne obličkami v nezmenenej forme. 2. Svalové relaxanciá so stredným (stredným) účinkom (vekurónium, rokurónium, atrakúrium, cisatrakúrium). Nástup nervovosvalovej blokády po podaní liekov tejto skupiny v intubačnej dávke 2 ED95 (účinné dávky potrebné na vyvolanie 95 % nervovosvalovej blokády) nastáva v priebehu 2–2,5 minúty. Na zabezpečenie adekvátnych podmienok pre tracheálnu intubáciu je potrebné podávať svalové relaxanciá v dávkach rovnajúcich sa približne 2 ED95. Trvanie klinického účinku je 30–60 minút a 95 % obnovenie odpovede na stimuláciu nastáva po 45–90 minútach. V prípade vekurónia a rokurónia je priemerné trvanie účinku spôsobené prítomnosťou dvoch alternatívnych ciest eliminácie z tela (pečeň a obličky); pri atrakuriu a cisatrakuriu je táto vlastnosť spôsobená tým, že sa z tela vylučujú Hofmannovou degradáciou (pri teplote 37 °C nastáva spontánna deštrukcia molekuly liečiva s poklesom relaxačného účinku). 3. Krátkodobo pôsobiace svalové relaxanciá (mivakúrium a rapakurónium). Účinok po podaní mivakúria nastáva približne po 2 minútach a nástup účinku rapakurónia nastáva po 1 minúte. Trvanie klinického účinku mivakúria je 12–20 minút a 95 % obnovenie konvulzívnej odpovede sa pozoruje po 25–35 minútach. Všetky uvedené zlúčeniny majú aspoň jednu kvartérnu amóniovú skupinu N+ (CH3)3 na väzbu k a-podjednotkám na postsynaptickom ACh receptore. Štruktúra molekuly liečiva do značnej miery určuje mnohé z jeho chemických vlastností. Niektoré benzylizochinolínové zlúčeniny teda pozostávajú z kvartérnych amóniových skupín spojených tenkým reťazcom metylových skupín. Vďaka tejto štruktúre sú schopné čiastočnej deštrukcie v plazme ako aminosteroidy. Navyše spôsobujú väčšie uvoľňovanie histamínu.

9. Vybrané skupiny svalových relaxancií

11. Benzylizochinolínové zlúčeniny

12. Tubokurarínchlorid (kurare, d-tubokurarín). Tento svalový relaxant sa vyrába z kôry juhoamerickej rastliny. Chondrodendron tomentosum a používali ho už Indiáni z Južnej Ameriky ako šípový jed. On je prvý svalový relaxant používaný v klinickej praxi . Indikované na dlhodobé operácie (3-4 hodiny), kedy neprichádza do úvahy skorá extubácia pacienta, ako aj v prípadoch, keď je pokles krvného tlaku akceptovateľný alebo žiaduci. Dávka na intubáciu je 0,5–0,6 mg/kg. Ide o liek s dlhodobým vývojom účinku a dlhodobým pôsobením.

13. Dávka tubokurarínu potrebná na intubáciu je 0,5–0,6 mg/kg, podávaná pomaly počas 3 minút. Intraoperačná relaxácia sa dosiahne nárazovou dávkou 0,15 mg/kg, ktorá je nahradená frakčným podaním 0,05 mg/kg. Tubokurarín má výraznú schopnosť uvoľňovať histamín, čo vedie k rozvoju hypotenzie a možnému výskytu kompenzačnej tachykardie. Tieto účinky sa môžu zvýšiť, keď sa použijú veľké dávky lieku, keď sa začnú objavovať jeho vlastnosti blokujúce gangliá. Liek sa vylučuje v nezmenenej forme močom a čiastočne žlčou. Prítomnosť zlyhania obličiek predlžuje účinok lieku.

14. Bronchospazmus je spôsobený uvoľňovaním histamínu. Tubokurarín sa nemá používať na bronchiálnu astmu.

15. Atracuria besilat (tracrium). Liek bol vyvinutý na Stenlake University of Strathclyde v Spojenom kráľovstve a zavedený do klinickej praxe v roku 1981. Stenlake zistil, že kvartérne amóniové zlúčeniny spontánne degradujú pri rôznych teplotách a rôznych hodnotách pH (tento jav je známy už viac ako 100 rokov ako Hofmann degradácia). Mnohé z týchto zlúčenín majú schopnosť spôsobiť neuromuskulárny blok. Pri hľadaní takých zlúčenín, ktoré sa môžu rozkladať pri telesnej teplote a pH, bolo syntetizované atrakúrium.
U zdravých pacientov sa pozoruje čiastočné vylučovanie liečiva obličkami (10 %) a eliminuje sa Hoffmannovou degradáciou.
pravdepodobne len asi 45 % drogy. U oslabených pacientov so zhoršenou vylučovacou funkciou pečene a obličiek možno Hoffmannovu degradáciu považovať za akýsi „bezpečnostný pás“, keďže aj za týchto podmienok bude liek z tela vylúčený. Táto reakcia je čisto chemický proces, ktorý sa zrýchľuje, keď sa pH posunie na alkalickú stranu a keď sa zvýši telesná teplota. V skutočnosti má pH malý vplyv na rýchlosť Hoffmannovej eliminácie, ale zníženie telesnej teploty pacienta na 34 ºC výrazne spomaľuje degradáciu lieku a predlžuje nervovosvalový blok. Atrakúrium nespôsobuje taký rýchly nástup nervovosvalovej blokády ako SH.

16. Dávka v rozmedzí 0,3–0,6 mg/kg (v závislosti od požadovaného trvania blokády) poskytuje adekvátnu myoplegiu na 15–35 minút. Tracheálnu intubáciu možno vykonať 90 s po intravenóznej injekcii Tracrium v dávke 0,5–0,6 mg/kg. Celý blok je možné predĺžiť
ďalšie injekcie Tracrium v dávkach 0,1–0,2 mg/kg. V tomto prípade nie je zavedenie ďalších dávok sprevádzané javmi akumulácie neuromuskulárneho bloku. Spontánne obnovenie neuromuskulárneho vedenia nastáva približne po 25–35 minútach a je určené obnovením tetanickej kontrakcie na 95 % pôvodnej. Účinok atrakúria možno rýchlo a spoľahlivo zvrátiť podávaním anticholínesteráz spolu s atropínom.

17. Atracurium je schopné uvoľňovať histamín vo veľkých množstvách, aj keď 3-krát menej ako CX. K tomu dochádza, keď dávka atrakúria presiahne 0,5 mg/kg alebo sa liek podáva príliš rýchlo. Keď sa hladiny histamínu v plazme zvýšia nad 1000 pg/ml, pacient môže pociťovať sčervenanie tváre a prechodný pokles krvného tlaku. Uvoľňovanie histamínu možno znížiť pomalým (nad 30–60 s) podávaním atrakúria alebo znížením dávky liečiva, prípadne čiastkovým podávaním vypočítanej dávky. Kardiovaskulárnym poruchám spôsobeným uvoľňovaním histamínu (ale nie uvoľňovaním histamínu) možno predchádzať pomocou blokátorov H1- a H2-histamínových receptorov, napríklad 4 mg/kg cimetidínu a 1 mg/kg difenhydramínu podávaných 30 minút pred podaním atrakúria môže zabrániť rozvoju arteriálnej hypotenzie napriek 10–20-násobnému zvýšeniu hladín histamínu v plazme. Atracurium nemá vagolytický účinok a nespôsobuje blokádu autonómnych ganglií.

18. Cisatracurium (nimbex). Tento neuromuskulárny blokátor bol zavedený do klinickej praxe v roku 1996. Ide o R-cis-R´-cis izomér atrakúria (jeden z 10 izomérov materskej zlúčeniny). Táto štrukturálna konformácia zvyšuje účinnosť liečiva a výrazne znižuje počet vedľajších účinkov v dôsledku zníženého uvoľňovania histamínu v porovnaní s atrakúriom. Cisatracurium je 3-4 krát silnejšie ako atrakurium a má dlhšie trvanie účinku.

19. Dávka na intubáciu je 0,1–0,15 mg/kg, podáva sa do
2 minúty, čo spôsobí strednodobú neuromuskulárnu blokádu (25–40 minút). Infúzia v dávke 1–2 mcg/(kg×min) umožňuje zachovať intraoperačnú svalovú relaxáciu. Cisatracurium je teda rovnako účinné ako vekurónium.

20. Hlavnou výhodou tohto lieku je absencia uvoľňovania histamínu. Zistilo sa, že ani 8-násobok ED 95 cisatrakuria (vrátane rýchleho intravenózneho podania - do 5 s) nespôsobuje zvýšenie obsahu histamínu v plazme a zmeny v kardiovaskulárnom systéme, preto liek poskytuje kardiovaskulárnu stabilitu a môže používa sa u osôb s anamnézou alergických reakcií. Podobne ako atrakúrium podlieha Hoffmannovi
degradácia. Metabolitom cisatrakuria je laudanozín a monokvartérny alkohol. V dôsledku tejto degradácie vyskytujúcej sa v plazme a extracelulárnej tekutine je obnovenie neuromuskulárneho vedenia nezávislé od dávky a trvania užívania lieku. Cisatrakurium nie je hydrolyzované nešpecifickými plazmatickými esterázami. Približne 23 % liečiva sa vylúči v závislosti od orgánu, pričom asi 16 % z tohto množstva sa vylúči obličkami. U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek však nedochádza k predĺženiu trvania účinku cisatrakuria, pretože vo všeobecnosti sa klírens lieku v tejto kategórii pacientov mierne znižuje (o 13 %). V prípade zlyhania pečene sa distribučný objem lieku zvyšuje, hoci jeho farmakodynamika sa mení minimálne.

21. Mivakúriumchlorid. Je hydrolyzovaný plazmatickou cholínesterázou na 70–88 % rovnakou rýchlosťou ako hydrolýza CX. Táto metabolická dráha poskytuje krátke trvanie účinku lieku. Trvanie relaxácie je 1/2 – 1/3 trvania neuromuskulárnej blokády nedepolarizujúcich myorelaxancií stredného účinku a približne 2 – 3-krát dlhšie ako pri SC.

22. Dávka potrebná na intubáciu je 0,15–0,2 mg/kg; Tracheálnu intubáciu je možné vykonať po 2–2,5 minútach. Pri frakčnom podaní, najskôr 0,15 a potom ďalších 0,10 mg/kg, je intubácia možná po 1,5 minúte. Liek sa používa u detí starších ako 2 roky v dávke 0,2 mg/kg. Vzhľadom na možné významné uvoľňovanie histamínu sa má liek podávať pomaly, počas 20–30 s.

23. Krátke trvanie účinku liečiva umožňuje udržať relaxáciu jeho infúziou (najmä pri chirurgických zákrokoch v trvaní 30–60 minút a viac). Infúzia v počiatočnej dávke 4–10 mcg/(kg×min) umožňuje intraoperačnú relaxáciu svalov. Dlhodobé infúzie mivakúria zároveň poskytujú minimálne predĺženie doby zotavenia nervovosvalového vedenia. Doba zotavenia nezávisí od dávky alebo času infúzie lieku. Eliminácia zvyškového bloku sa uskutočňuje predpisovaním anticholínesterázových liekov alebo darcov PCE (plazma, plná krv).

24. Mivacurium môže spôsobiť uvoľnenie histamínu. Pri jeho rýchlom podaní v dávke 0,2–0,25 mg/kg možno pozorovať prechodný pokles krvného tlaku a hyperémiu tváre. Aby sa minimalizovalo uvoľňovanie histamínu, rýchlosť podávania myorelaxancia sa môže spomaliť na 30 sekúnd. Mivacurium neblokuje autonómne gangliá a nemá vagolytický účinok.

25. Ako už bolo uvedené, mivakúrium je takmer úplne hydrolyzované PCE. Iba o
5 % liečiva. Metabolity mivakúria - monoester mivakúria a aminoalkohol - sa vylučujú močom a žlčou. Hoci neexistuje priamy vzťah medzi rýchlosťou eliminácie mivakúria a funkciou obličiek a pečene, farmakodynamika liečiva pri zlyhaní pečene alebo obličiek je výrazne narušená, čo môže viesť k predĺženiu nervovosvalového bloku. Napríklad v prípade zlyhania obličiek sa trvanie účinku mivakúria predĺži približne o 10–15 minút.

26. Aktuálne mivakúrium je svalnatý relaxant voľby pri operáciách v jednodňovej nemocnici , v endoskopickej chirurgii. Môže sa tiež odporučiť pre operácie s nepredvídateľným trvaním. Táto droga však nie je registrovaná v Bieloruskej republike.

27. Aminosteroidné zlúčeniny

28. Pankuróniumbromid (pavulon). Tento dlhodobo pôsobiaci svalový relaxant bol prvou zo steroidných zlúčenín, ktoré boli použité na klinike. Je to bis-kvartérny amín. Syntetizovaný v roku 1964 Hewett A Divoký a okamžite získal uznanie ako veľmi silný svalový relaxant, ktorý nemá hypotenzívny účinok. Pankurónium má mierny vagolytický účinok, a preto môže spôsobiť tachykardiu a zvýšený krvný tlak. Ideálne pre dlhodobé chirurgické zákroky. Neprítomnosť uvoľňovania histamínu počas jeho užívania umožňuje použitie lieku u pacientov s anamnézou alergických reakcií.

29. Mierny vagolytický účinok pankurónia a jeho stimulácia sympatického nervového systému zvyčajne spôsobujú zvýšenie srdcovej frekvencie, krvného tlaku a srdcového výdaja. Mechanizmy spôsobujúce tieto prejavy sú uľahčenie gangliového prenosu pankuróniom zvýšenie uvoľňovania katecholamínov a zníženie spätného vychytávania katecholamínov presynaptickou membránou.

30. Čas od okamihu podania liečiva do vyvinutia maximálneho účinku (čas nástupu účinku) sa mení v závislosti od podanej dávky. Čas nástupu účinku pri podaní dávky 0,06 mg/kg
5 minút a trvanie účinku od okamihu podania do okamihu obnovenia 25 % svalových kontrakcií je približne 35 minút, do okamihu obnovenia 90 % kontrakcií je 73 minút. Vyššie dávky spôsobujú skrátenie času nástupu účinku a predlžujú trvanie.

31. Odporúčané dávky na intubáciu sú 0,08–0,1 mg/kg. Dobré podmienky na intubáciu sú zabezpečené do 90 – 120 s po intravenóznom podaní dávky 0,1 mg/kg a do 120 – 150 s po podaní
0,08 mg/kg pankurónia.

33. Dávky na udržanie intraoperačnej svalovej relaxácie - 0,01–0,02 mg/kg každých 20–40 minút.

34. Pankurónium sa pomaly vylučuje v nezmenenej forme obličkami. 10–20 % liečiva sa deacetyluje v pečeni. Pri ťažkej renálnej a pečeňovej dysfunkcii je celkový klírens liečiva znížený a trvanie jeho účinku sa výrazne zvyšuje. Metabolit pankurónia je vo svojej neuromuskulárnej blokujúcej sile dvakrát slabší ako hlavná zlúčenina, ale jeho trvanie účinku a kinetika sú podobné ako u pankurónia. Pri použití pankurónia sa pozoruje inhibícia plazmatického PCE, čo predlžuje trvanie účinku akéhokoľvek lieku, ktorý podlieha hydrolýze s jeho účasťou.

35. Pipecuronium bromid (Arduan). Je to analóg pankurónia, ktorého molekula obsahuje dve piperazínové skupiny. Syntetizovaný v roku 1982 v Maďarsku. Približne o 20–30 % účinnejší ako pankurónium. Podobne ako pankurónium má dlhotrvajúci účinok.

36. Čas do dosiahnutia maximálneho účinku a trvanie závisí od dávky. 95 % blokáda meraná stimulátorom periférnych nervov sa dosiahne v priebehu 2–3 minút po podaní SC, zatiaľ čo bez SC to trvá 4–5 minút. Na 95% nervovosvalovú blokádu po použití SC stačí podať 0,02 mg/kg liečiva, táto dávka poskytuje chirurgickú svalovú relaxáciu v priemere na 20 minút. Blokáda podobnej intenzity nastáva bez sukcinylcholínu pri podaní 0,03–0,04 mg/kg liečiva s priemernou dobou účinku 25 minút. Dĺžka účinku 0,05–0,06 mg/kg liečiva je v priemere 50–60 minút s individuálnym kolísaním.

37. Pipecuronium je o niečo silnejšia droga ako pankurónium. Dávka na intubáciu je 0,04–0,08 mg/kg, optimálne podmienky na intubáciu nastanú do 2–3 minút. Ak je potrebné opakované podanie, odporúča sa použiť 1/4 úvodnej dávky. Pri tomto dávkovaní nedochádza ku kumulácii. Pri opakovanom podávaní dávok 1/2 – 1/3 počiatočnej dávky možno považovať účinok za kumulovaný. Pri nedostatočnej funkcii obličiek sa neodporúča podávať liek v dávke vyššej ako 0,04 mg/kg.

38. Vagolytická aktivita liečiva je približne 10-krát nižšia ako u pankurónia. Okrem toho, pipekurónium nemá gangliový blokujúci účinok a neuvoľňuje histamín. V tomto ohľade nemá prakticky žiadny vplyv na kardiovaskulárny systém a poskytuje výraznú kardiovaskulárnu stabilitu v porovnaní s pankuróniom. Metabolické premeny pipekurónia sú veľmi nevýznamné. Len asi 5 % liečiva podlieha deacetylácii v pečeni. Hlavná cesta vylučovania je cez obličky. V prípade závažného poškodenia funkcie pečene a obličiek sa pozoruje spomalenie vylučovania pipekurónia a predĺženie jeho polčasu.

39. Rokurónium(zaregistrovaná v Bieloruskej republike v júni 2008). Je to steroidné relaxans so stredným trvaním účinku (30–45 minút) a vykazuje skorší nástup neuromuskulárnej blokády ako vekurónium. Trvanie účinku rokurónia je obmedzené absorpciou lieku v pečeni a vylučovaním žlčou, čo sa vysvetľuje jeho zvýšenou lipofilitou v porovnaní s vekuróniom.

40. Tracheálna intubácia je možná po 60–90 s, ak sa podáva ako dávka
0,5–0,6 mg/kg, čo umožňuje považovať ho za alternatívu k SC, ak je potrebná urgentná tracheálna intubácia.

41. Dávka rokurónia na intubáciu je 0,45–0,6 mg/kg, intubáciu je možné vykonať do 1 minúty. Trvanie neuromuskulárnej blokády je 30 minút, so zvyšujúcou sa dávkou sa trvanie blokády zvyšuje na 50–70 minút. Na udržanie intraoperačnej svalovej relaxácie sa liek podáva ako bolus v dávke 0,15 mg/kg. Dávka infúzie sa pohybuje od 5 do 12 mcg/(kg×min). Trvanie akcie
rokurónia u starších pacientov výrazne stúpa.

42. Pri podávaní v dávke do 1,2 mg/kg má rokurónium minimálne účinky na kardiovaskulárny systém u zdravých pacientov aj u pacientov s kardiovaskulárnou patológiou. Táto dávka nevedie k zvýšeniu hladín histamínu v plazme. Dostupné náznaky, že spôsobuje zvýšenie srdcovej frekvencie, môžu byť spôsobené buď bolesťou injekcie rokurónia alebo jeho slabým vagolytickým účinkom. Vo všeobecnosti nemá rokurónium prakticky žiadny negatívny vplyv na kardiovaskulárny systém v dávkach do 0,6 mg/kg a vo vyšších dávkach (0,9–1,2 mg/kg) vedie k zvýšeniu srdcovej frekvencie o 10–25 % počiatočnej hladiny. kvôli svojim vagolytickým vlastnostiam.

43. Hlavnou cestou eliminácie rokurónia sú metabolické premeny v pečeni. Asi 10 % liečiva sa vylučuje obličkami. Aktívne ho vychytáva pečeň pomocou aktívneho transportného systému. Predpokladaný metabolit rokurónia je 17-desacetylrokurónium. U pacientov so zlyhaním pečene (najčastejšie cirhózou) sa distribučný objem rokurónia zvyšuje a jeho klírens sa môže znižovať. Trvanie účinku rokurónia pri hepatálnej patológii sa zvyšuje, takže dávkovanie rokurónia u takýchto pacientov sa má robiť opatrne a za starostlivého sledovania neuromuskulárnej blokády. Pri zlyhaní obličiek sa tiež znižuje plazmatický klírens rokurónia a zvyšuje sa distribučný objem, ale dĺžka účinku lieku pri jednorazovom alebo opakovanom podaní sa v tomto prípade významne nemení. U starších pacientov sa trvanie účinku rokurónia predlžuje.

tubokurarín
Metokurín
atrakúrium
Cisatrakúrium
Miwakuri
doxakúrium
pankurónium
Vecuronium
Pipecuronium
Rokurónium

Farmakologické charakteristiky

V súčasnosti sa vyrába pomerne veľa nedepolarizujúcich liekov. Výber nedepolarizujúceho svalového relaxancia závisí od individuálnych vlastností lieku, ktoré sú do značnej miery určené jeho štruktúrou.

Pozn.: Napríklad steroidné zlúčeniny majú vagolytický účinok (t.j. potláčajú funkciu blúdivého nervu) a benzochinolíny uvoľňujú histamín zo žírnych buniek.

A. Účinok na autonómny nervový systém. Nedepolarizujúce myorelaxanciá v klinických dávkach majú rôzne účinky na n- a m-cholinergné receptory. Tubokurarín a v menšej miere metokurín blokujú autonómne gangliá, čo oslabuje zvýšenie srdcovej frekvencie a kontraktility myokardu sprostredkované sympatickým nervovým systémom počas arteriálnej hypotenzie a iných typov prevádzkového stresu. Pankurónium a galamín naopak blokujú m-cholinergné receptory sinoatriálneho uzla, čo spôsobuje tachykardiu.

Silný vagolytický účinok galamínu (obmedzený srdcovými cholinergnými receptormi) výrazne obmedzil jeho klinické využitie.Atrakúrium, mivakúrium, doxakúrium, vekurónium a pipekurónium pri použití v odporúčaných dávkach nemajú významný vplyv na autonómny nervový systém.

B. Uvoľňovanie histamínu. Uvoľňovanie histamínu zo žírnych buniek môže spôsobiť bronchospazmus, sčervenanie kože a hypotenziu v dôsledku periférnej vazodilatácie. Stupeň uvoľňovania histamínu v zostupnom poradí je uvedený nasledovne: tubokurarín > metokurín > atrakúrium a mivakúrium. Pomalá rýchlosť podávania a predužívania H1- a H2-blokátorov eliminuje tieto vedľajšie účinky.

B. Pečeňový klírens. Iba pankurónium a vekurónium podliehajú rozsiahlemu metabolizmu v pečeni. Hlavnou cestou vylučovania vekurónia a rokurónia je žlč. Zlyhanie pečene predlžuje účinok pankurónia a rokurónia, ale má menší účinok na vekurónium. Atrakúrium a mivakúrium podliehajú rozsiahlemu extrahepatálnemu metabolizmu.

D. Vylučovanie obličkami. Eliminácia metokurínu a galamínu je takmer úplne závislá od vylučovania obličkami, preto sú tieto lieky kontraindikované pri zlyhaní obličiek. Metokurín a galamín sú však ionizované, takže sa dajú odstrániť hemodialýzou. Tubokurarín, doxakúrium, pankurónium, vekurónium a pipekurónium sa obličkami vylučujú len čiastočne, takže zlyhanie obličiek predlžuje ich účinok. Eliminácia atrakúria a mivakúria je nezávislá od funkcie obličiek.

D. Možnosť použitia na tracheálnu intubáciu. Iba rokurónium spôsobuje neuromuskulárny blok tak rýchlo ako sukcinylcholín. Rozvoj účinku nedepolarizujúcich myorelaxancií je možné urýchliť ich užívaním vo vysokých alebo saturujúcich dávkach. Vysoká dávka síce urýchľuje nástup svalovej relaxácie, ale zároveň zhoršuje vedľajšie účinky a predlžuje dobu účinku. Napríklad, keď sa pankurónium podáva v dávke 0,15 mg/kg, trachea môže byť intubovaná do 90 s, ale objaví sa závažná arteriálna hypertenzia a tachykardia a trvanie ireverzibilného bloku môže presiahnuť 45 minút.

Vznik drog priemerné trvanie akcie (atrakúrium, vekurónium, rokurónium) a krátke herectvo(mivakúrium) viedlo k rozsiahlemu podávaniu myorelaxancií v dvoch dávkach s použitím nárazovej dávky. Zavedenie 10-15 % štandardnej dávky na intubáciu 5 minút pred navodením anestézie teoreticky spôsobí blokádu značného počtu n-cholinergných receptorov, takže následnou injekciou zvyšnej dávky rýchlo nastane svalová relaxácia. Nasycovacia dávka vo všeobecnosti nespôsobuje klinicky významnú paralýzu kostrového svalstva, pretože vyžaduje blokádu 75 – 80 % receptorov (neuromuskulárna bezpečnostná rezerva).

N.B. V niektorých prípadoch saturačná dávka blokuje dostatočne veľký počet receptorov, čo vedie k dýchavičnosti a dysfágii.

V tomto prípade treba pacienta upokojiť a urýchlene mu navodiť anestéziu. Pri respiračnom zlyhaní môže saturačná dávka výrazne zhoršiť funkciu dýchania a znížiť množstvo oxyhemoglobínu. Saturačná dávka umožňuje tracheálnu intubáciu 60 s po podaní hlavnej dávky rokurónia a 90 s po podaní hlavnej dávky iných myorelaxancií s priemernou dobou účinku.

N.B. Rokurónium- je nedepolarizujúca svalový relaxant podľa výberu na rýchlu sekvenčnú indukciu, pretože rýchlo vyvoláva svalovú relaxáciu, nespôsobuje významné vedľajšie účinky ani pri použití vo veľkých dávkach a má stredne dlhé trvanie účinku.

E. Fascikulácie. Na prevenciu fascikulácií sa 5 minút pred sukcinylcholínom na intubáciu (prekurarizácia) podáva 10 – 15 % štandardnej dávky nedepolarizujúceho myorelaxancia. Na tento účel možno použiť veľkú väčšinu nedepolarizujúcich myorelaxancií, z ktorých najúčinnejší je tubokurarín. Keďže nedepolarizujúce myorelaxanciá sú antagonistami prvej fázy depolarizujúceho bloku, dávka sukcinylcholínu by mala byť vysoká (1,5 mg/kg).

G. Zosilňujúci účinok inhalačných anestetík. Inhalačné anestetiká znižujú potrebu nedepolarizujúcich svalových relaxancií aspoň o 15 %. Stupeň postsynaptickej potenciácie závisí od použitého anestetika (izofluran, sevofluran, desfluran a enfluran > halotan > oxid dusný/kyslík/opiát) a od použitého myorelaxancia (tubokurarín a pankurónium > vekurónium a atrakúrium).

3. Zosilňujúci účinok iných nedepolarizujúcich svalových relaxancií: kombinácia niektorých nedepolarizujúcich myorelaxancií (napríklad tubokurarín a pankurónium) nespôsobuje aditívny, ale zosilňujúci účinok. Ďalšou výhodou niektorých kombinácií je zníženie vedľajších účinkov: napríklad pankurónium oslabuje hypotenzívny účinok tubokurarínu. Nedostatok potenciácie pri interakcii so svalovými relaxanciami s podobnou štruktúrou (napríklad vekurónium a pankurónium) viedol k teórii, že k potenciácii dochádza v dôsledku malých rozdielov v mechanizme účinku.

Vplyv niektorých parametrov na farmakologické vlastnosti nedepolarizujúcich myorelaxancií

Teplota. Hypotermia predlžuje nervovosvalovú blokádu v dôsledku inhibície metabolizmu (napr. mivakúrium, atrakúrium) a zníženej exkrécie (napr. tubokurarín, metokurín, pankurónium).

B. Acidobázická rovnováha. Respiračná acidóza zosilňuje účinok väčšiny nedepolarizujúcich myorelaxancií a inhibuje obnovenie nervovosvalového vedenia inhibítormi acetylcholínesterázy. V dôsledku toho hypoventilácia v pooperačnom období bráni úplnej obnove neuromuskulárneho vedenia. Dôkazy týkajúce sa účinkov iných acidobázických porúch sú kontroverzné v dôsledku súbežných zmien pH extracelulárnej tekutiny, intracelulárneho pH, koncentrácií elektrolytov a štrukturálnych rozdielov medzi svalovými relaxanciami (napr. mono- a bi-kvartérne amóniové zlúčeniny; steroidné relaxanciá a benzochinolíny) .

B. Poruchy elektrolytov. Hypokaliémia a hypokalciémia zosilňujú nedepolarizujúci blok. Účinky hyperkalcémie sú nepredvídateľné. Hypermagneziémia, ktorá sa môže vyskytnúť pri liečbe preeklampsie síranom horečnatým, zosilňuje nedepolarizujúci blok v dôsledku konkurencie s vápnikom na koncových platniach kostrového svalstva.

G. Vek. Novorodenci majú zvýšenú citlivosť na svalové relaxanciá v dôsledku nezrelosti neuromuskulárnych synapsií. Táto precitlivenosť však nemusí nutne spôsobiť zníženie potreby svalových relaxancií – veľký extracelulárny priestor u novorodencov zvyšuje distribučný objem.

D. Interakcia s liekmi. Ako už bolo uvedené, mnohé lieky zosilňujú nedepolarizujúci blok. Interakcia prebieha na rôznych úrovniach: presynaptické štruktúry, postsynaptické cholinergné receptory, membrány svalových buniek.

E. Sprievodné choroby. Ochorenia nervového systému a svalov majú hlboký vplyv na pôsobenie svalových relaxancií (pozri tabuľku nižšie).

TABLE. Choroby, pri ktorých sa mení odpoveď na svalové relaxanciá

Choroba	Reakcia na depolarizujúce svalové relaxanciá	Reakcia na nedepolarizujúce svalové relaxanciá
Amyotrofická laterálna skleróza	Kontraktúra	Precitlivenosť
Autoimunitné ochorenia (systémový lupus erythematosus, polymyozitída, dermatomyozitída)	Precitlivenosť	Precitlivenosť
Popáleniny	Hyperkaliémia	Oslabenie účinku
Mozgová paralýza	Menší precitlivenosť	Oslabenie účinku
Rodinná periodická paralýza (hyperkalemický)	Myotónia a hyperkaliémia	Precitlivenosť
Guillain-Barreov syndróm	Hyperkaliémia	Precitlivenosť
Hemiplégia	Hyperkaliémia	Oslabenie účinku na postihnutej strane
Svalová denervácia (poranenie periférnych nervov)	Hyperkaliémia a kontraktúra	Normálna reakcia alebo oslabenie účinku
Svalová dystrofia (Duchenne)	Hyperkaliémia a malígnej hypertermie	Precitlivenosť
Myasthenia gravis (Myasténiagravis)	Oslabenie účinku a tendenciu k rozvoju fázy I	Precitlivenosť
Myastenický syndróm	Precitlivenosť	Precitlivenosť
myotónia (dystrofická, vrodená, paramyotónia)	Zovšeobecnené svalové kontrakcie	Normálna reakcia alebo precitlivenosť
Ťažká chronická infekcia (tetanus, botulizmus)	Hyperkaliémia	Oslabenie účinku

N.B. Cirhóza pečene a chronické zlyhanie obličiek často zvyšujú distribučný objem a znižujú plazmatické koncentrácie vo vode rozpustných liekov, ako sú svalové relaxanciá. Zároveň sa zvyšuje trvanie účinku liekov, ktorých metabolizmus závisí od vylučovania pečeňou a obličkami. Pri cirhóze pečene a chronickom zlyhaní obličiek je teda vhodné použiť vyššiu úvodnú (nasycovaciu) dávku myorelaxancia a nižšiu udržiavaciu dávku (v porovnaní so štandardnými stavmi).

G. Reakcia rôznych svalových skupín. Nástup svalovej relaxácie a jej trvanie sa medzi rôznymi svalovými skupinami značne líši. Táto variabilita môže byť spôsobená nerovnomerným prietokom krvi, rôznymi vzdialenosťami k veľkým cievam a odlišným zložením vlákniny. Okrem toho sa relatívna citlivosť svalových skupín mení s použitím rôznych svalových relaxancií. Pri podaní nedepolarizujúcich myorelaxancií do bránice, laryngeálnych svalov a orbicularis oculi dochádza k svalovej relaxácii a miznutiu rýchlejšie ako vo svaloch palca. V tomto prípade sa bránica môže stiahnuť aj pri úplnej absencii reakcie m. abductor pollicis na stimuláciu ulnárneho nervu (čo je dodatočná záruka bezpečnosti, táto vlastnosť dezorientuje anestéziológa). Svaly glottis môžu byť odolné voči pôsobeniu svalových relaxancií, čo sa často pozoruje pri laryngoskopii.

N.B. Trvanie a hĺbka svalovej relaxácie je ovplyvnená mnohými faktormi, preto na posúdenie účinku myorelaxancií je potrebné sledovať nervovosvalové vedenie.

Na svalové relaxanciázahŕňajúlieky, ktoré sú určené na uvoľnenie svalov. Ich dôležitou vlastnosťou je schopnosť úplne zabrániť reflexnej svalovej činnosti. Dodnes sa svalové relaxanciá používali výlučne v anestéziológii, keďže pomáhali pri operáciách uvoľňovať svalový tonus.

Klasifikácia svalových relaxancií

Svalové relaxanciá sa delia na depolarizujúce a nedepolarizujúce (ich rozdiely sú pomerne zložité a vyžadujú si určité znalosti v oblasti medicíny). Podľa dĺžky pôsobenia sa svalové relaxanciá delia na ultrakrátko pôsobiace látky (do 7 minút pôsobenia), krátkodobo pôsobiace látky (nie viac ako 20 minút), stredne pôsobiace látky (40 minút). a nakoniec dlhodobo pôsobiace látky (viac ako 40 minút).