Etapy vývoja nových liekov. Spôsoby, ako vytvoriť nový liek

Vývoj nových liekov zahŕňa sériu po sebe nasledujúcich etapy.

Prvé štádium zamerané na hľadať sľubné zlúčeniny môže mať liečivý účinok. Hlavné trasy sú uvedené vyššie.

Druhá fáza- Toto predklinická štúdia biologickej aktivity látky určené na ďalšie skúmanie. Predklinická štúdia látky sa delí na: farmakologickú a toxikologickú.

Cieľ farmakologický výskum- stanovenie nielen terapeutickej účinnosti lieku a jeho účinku na telesné systémy, ale aj možných nežiaducich reakcií spojených s farmakologickou aktivitou.

O toxikologické štúdie zistiť povahu a možné škodlivé účinky na telo pokusných zvierat. Zlatý klinec tri etapy toxikologické štúdie: 1) štúdium toxicity lieku s jednou injekciou; 2) stanovenie chronickej toxicity látky po opakovanom podávaní počas 1 roka alebo dlhšie; 3) stanovenie špecifického účinku zlúčeniny (onkogenicita, mutagenita, účinky na plod atď.).

Tretia etapa - klinické skúšky nová liečivá látka. Zadržané posúdenie terapeutickej alebo profylaktickej účinnosti, znášanlivosti, ktorým sa stanovujú dávky a režimy používania lieku, ako aj porovnávacie charakteristiky s inými liekmi. Počas klinických skúšok sa izolujú štyri fázy.

IN fáza I určiť znášanlivosť a terapeutický účinok skúšaného lieku na obmedzený počet pacientov (5-10 osôb), ako aj na zdravých dobrovoľníkoch.

IN fáza II klinické skúšky sa vykonávajú ako na skupine pacientov (100-200 ľudí), ako aj v kontrolnej skupine. Ak chcete získať spoľahlivé údaje, použite "dvojitá slepá" metóda keď ani pacient, ani lekár, ale iba vedúci skúšania nevie, ktorý liek sa používa. Účinnosť a znášanlivosť nového farmakologického lieku v porovnaní s placebom alebo liekom s podobným účinkom.

Účel fáza III je získať ďalšie informácie o skúmanom farmakologickom činidle. Zároveň prebieha výskum na stovky či dokonca tisíce pacientov v lôžkových aj ambulantných zariadeniach. Po komplexných klinických skúškach dáva Farmakologický výbor odporúčanie na praktické použitie.

Fáza IV Výskum študuje účinok lieku v praxi v rôznych situáciách, pričom osobitná pozornosť sa venuje zberu a analýze údajov o vedľajších účinkoch skúmaných liekov.

Zobrazenia: 12173 | Pridané: 24.3.2013

Zdroje na získanie liekov môžu byť:

• Produkty chemickej syntézy. V súčasnosti sa väčšina liekov získava týmto spôsobom. Existuje niekoľko spôsobov, ako nájsť lieky medzi produktmi chemickej syntézy:
• Farmakologický skríning doobrazovke- preosiať). Metóda vyhľadávania látok s určitým typom farmakologickej aktivity medzi rôznymi chemickými zlúčeninami syntetizovanými chemikmi na špeciálnu objednávku. Farmakologický skríning prvýkrát použil nemecký vedec Domagk, ktorý pracoval v chemickom koncerne IG-FI a hľadal antimikrobiálne látky medzi zlúčeninami syntetizovanými na farbenie látok. Zistilo sa, že jedno z týchto farbív, červený streptocid, má antimikrobiálny účinok. Takto boli objavené sulfónamidové lieky. Vykonávanie skríningu je mimoriadne časovo náročný a nákladný proces: na zistenie jedného lieku musí výskumník otestovať niekoľko stoviek alebo tisíc zlúčenín. Paul Ehrlich teda pri hľadaní antisyfilitických liekov študoval asi 1000 organických zlúčenín arzénu a bizmutu a až 606. liek, salvarsan, sa ukázal ako celkom účinný. V súčasnosti je na uskutočnenie skríningu potrebné syntetizovať aspoň 10 000 počiatočných zlúčenín, aby sme si boli istí, že medzi nimi existuje jeden (!) potenciálne účinný liek.
• Molekulárny dizajn liečiva. Vytvorenie skenovacej tomografie a röntgenovej analýzy, rozvoj počítačových technológií umožnili získať trojrozmerné obrazy aktívnych centier receptorov a enzýmov a vybrať pre ne molekuly, ktorých konfigurácia presne zodpovedá ich tvaru. Molekulárny dizajn nevyžaduje syntézu tisícok zlúčenín a ich testovanie. Výskumník okamžite vytvorí niekoľko molekúl, ktoré sú ideálne vhodné pre biologický substrát. Z hľadiska ekonomických nákladov však táto metóda nie je nižšia ako skríning. Inhibítory neuraminidázy, nová skupina antivírusových liečiv, sa získali pomocou metódy molekulárneho dizajnu.
• Reprodukcia živín. Týmto spôsobom boli získané mediátory - adrenalín, norepinefrín, prostaglandíny; lieky s aktivitou hormónov hypofýzy (oxytocín, vazopresín), štítnej žľazy, nadobličiek.
• Cielená modifikácia molekúl s už známou aktivitou. Napríklad sa zistilo, že zavedenie atómov fluóru do molekúl liečiva spravidla zvyšuje ich aktivitu. Fluoridáciou kortizolu vznikli silné glukokortikoidné lieky, fluoridáciou chinolónov sa získali najúčinnejšie antimikrobiálne látky, fluorochinolóny.
• Syntéza farmakologicky aktívnych metabolitov. Pri štúdiu metabolizmu trankvilizéra diazepamu sa zistilo, že v pečeni produkuje látku s trankvilizujúcim účinkom - oxazepam. V súčasnosti sa oxazepam syntetizuje a uvoľňuje ako samostatné liečivo.
• Náhodné nálezy (metóda „serendipite“). Metóda dostala svoj názov podľa rozprávky „Tri princezné zo Serendipe“ od Horacea Walpolea. Tieto sestry často robili úspešné objavy a nachádzali riešenia problémov samy bez zámeru. Príkladom „serendipity“ získavania drogy je tvorba penicilínu, ktorá bola do značnej miery spôsobená tým, že A. Fleming náhodne upozornil na skutočnosť, že mikroorganizmy zomreli v plesnivom pohári, zabudnutom na Vianoce v termostate. Niekedy dochádza k náhodným objavom v dôsledku chyby. Zamestnanci Glaxo Wellcome, ktorí sa napríklad mylne domnievali, že antikonvulzívny účinok fenytoínu je spôsobený tým, že ide o antagonistu kyseliny listovej, syntetizovali lamotrigín, nové antikonvulzívum. Ukázalo sa však, že po prvé, pôsobenie fenytoínu nie je spojené s kyselinou listovou a po druhé, samotný lamotrigín nezasahuje do metabolizmu folátu.
• Zložky rastlinných surovín. Mnohé rastliny obsahujú látky s užitočnými farmakologickými vlastnosťami a objavovanie stále nových a nových zlúčenín pokračuje dodnes. Široko známymi príkladmi liečiv získaných z liečivých rastlinných materiálov je morfín izolovaný z maku ópiového ( Papaversomniferum), atropín odvodený z belladony ( Atropabelladonna).
• Živočíšne tkanivá. Niektoré hormonálne prípravky sa získavajú zo živočíšnych tkanív – inzulín z tkanív pankreasu ošípaných, estrogény z moču žrebcov, FSH z moču žien.
• Produkty životnej činnosti mikroorganizmov. Množstvo antibiotík a liekov na liečbu aterosklerózy zo skupiny statínov sa získava z kultivačnej tekutiny rôznych húb a baktérií.
• Minerálne suroviny. Vazelína sa získava z vedľajších produktov rafinácie ropy a používa sa ako masťový základ.

Každý liek, skôr ako sa začne používať v praktickej medicíne, musí prejsť určitým študijným a registračným konaním, ktoré by na jednej strane zaručovalo účinnosť lieku pri liečbe danej patológie a na strane druhej, jeho bezpečnosť. Zavedenie liekov je rozdelené do niekoľkých etáp (pozri tabuľku 1).

Diagram 2 zobrazuje hlavné fázy pohybu drog v procese ich vývoja a štúdia. Po ukončení III. fázy klinických skúšok dokumentáciu opäť dostane Farmakologický výbor (objem kompletnej dokumentácie môže byť až 1 milión strán) a v priebehu 1-2 rokov je zaregistrovaná v Štátnom registri liekov a liečiv. Až po tomto má farmaceutický koncern právo začať priemyselnú výrobu lieku a jeho distribúciu prostredníctvom reťazca lekární.
Tabuľka 1. Stručný popis hlavných etáp vo vývoji nových liekov.

Etapa	stručný popis
Predklinické štúdie (»4 roky) Po dokončení sú materiály odovzdané na preskúmanie Farmakologickému výboru, ktorý povoľuje vykonávanie klinických skúšok.	In vitro výskum a výroba liečivej látky; Štúdie na zvieratách (najmenej 2 druhy, z ktorých jeden nie sú hlodavce). Výskumný program: Farmakologický profil liečiva (mechanizmus účinku, farmakologické účinky a ich selektivita); Akútna a chronická toxicita liekov; Teratogénny účinok (nededičné chyby u potomkov); Mutagénny účinok (dedičné chyby u potomkov); Karcinogénny účinok (nádorová transformácia buniek).
Klinické štúdie (»8-9 rokov) Obsahuje 3 fázy. Po ukončení každej fázy dokumentáciu posúdi Farmakologický výbor. Liek možno vysadiť v ktorejkoľvek fáze.	FÁZA I. JE LÁTKA BEZPEČNÁ? Farmakokinetika a závislosť účinku lieku od jeho dávky sa študuje na malom počte (20-50 osôb) zdravých dobrovoľníkov. FÁZA II. PÔSOBÍ LÁTKA NA TELO PACIENTA? Vykonáva sa na obmedzenom počte pacientov (100-300 osôb). Zisťuje sa znášanlivosť terapeutických dávok chorým človekom a očakávané nežiaduce účinky. FÁZA III. JE LÁTKA ÚČINNÁ? Vykonávané na veľkom počte pacientov (najmenej 1 000-5 000 ľudí). Stanovte závažnosť účinku, objasnite nežiaduce účinky.

Schéma 2. Hlavné etapy výskumu a implementácie liekov do lekárskej praxe.
Súbežne s predajom lieku však farmaceutický koncern organizuje klinické štúdie fázy IV (štúdie po uvedení lieku na trh). Účelom tejto fázy je identifikovať zriedkavé, ale potenciálne nebezpečné nežiaduce účinky lieku. Účastníkmi tejto fázy sú všetci praktizujúci, ktorí liek predpisujú, a pacient, ktorý ho užíva. Ak sa zistia vážne nedostatky, koncern môže liek stiahnuť. Napríklad po tom, čo nový fluorochinolón tretej generácie, grepafloxacín, úspešne prešiel všetkými fázami testovania a dostal sa do predaja, výrobca liek stiahol o necelý rok neskôr. Postmarketingové štúdie zistili, že grepafloxacín môže byť príčinou fatálnych arytmií.
Pri organizovaní a vykonávaní klinických skúšok musia byť splnené tieto požiadavky:

• Štúdium musí byť kontrolované – t.j. Súbežne so skupinou, ktorá dostáva skúšaný liek, by sa mala prijať skupina, ktorá dostáva štandardné porovnávacie liečivo (pozitívna kontrola) alebo neaktívne liečivo, ktoré povrchne napodobňuje skúšané liečivo (kontrola s placebom). Je to potrebné, aby sa pri liečbe týmto liekom eliminoval prvok sebasugescie. V závislosti od typu ovládania existujú:
• Jednoslepá štúdia: pacient nevie, či berie nový liek alebo kontrolný liek (placebo).
• Dvojito zaslepená štúdia: pacient ani lekár, ktorý lieky vydáva a hodnotí ich účinok, nevedia, či pacient dostáva nový liek alebo kontrolný liek. Informácie o tom má len riaditeľ štúdia.
• Trojito zaslepená štúdia: Ani pacient, lekár ani vedúci štúdie nevedia, ktorá skupina dostáva nový liek a ktorá kontrolu. Informácie o tom sú dostupné od nezávislého pozorovateľa.
• Štúdia musí byť randomizovaná – t.j. homogénna skupina pacientov by mala byť náhodne rozdelená na experimentálnu a kontrolnú skupinu.
• Výskum musí byť organizovaný v súlade so všetkými etickými normami a zásadami stanovenými v Helsinskej deklarácii.

Zdroje na získanie liekov môžu byť:

Produkty chemickej syntézy. V súčasnosti sa väčšina liekov získava týmto spôsobom. Existuje niekoľko spôsobov, ako nájsť lieky medzi produktmi chemickej syntézy:

Farmakologický skríning do obrazovke- preosiať). Metóda vyhľadávania látok s určitým typom farmakologickej aktivity medzi rôznymi chemickými zlúčeninami syntetizovanými chemikmi na špeciálnu objednávku. Farmakologický skríning prvýkrát použil nemecký vedec Domagk, ktorý pracoval v chemickom koncerne IG-FI a hľadal antimikrobiálne látky medzi zlúčeninami syntetizovanými na farbenie látok. Zistilo sa, že jedno z týchto farbív, červený streptocid, má antimikrobiálny účinok. Takto boli objavené sulfónamidové lieky. Skríning je mimoriadne časovo náročný a nákladný proces: na zistenie jedného lieku musí výskumník otestovať niekoľko stoviek alebo tisícok zlúčenín. Paul Ehrlich teda pri hľadaní antisyfilitických liekov študoval asi 1000 organických zlúčenín arzénu a bizmutu a až 606. liek, salvarsan, sa ukázal ako celkom účinný. V súčasnosti je na uskutočnenie skríningu potrebné syntetizovať aspoň 10 000 počiatočných zlúčenín, aby sme si boli istí, že medzi nimi existuje jeden (!) potenciálne účinný liek.

Molekulárny dizajn liečiva. Vytvorenie skenovacej tomografie a röntgenovej analýzy, rozvoj počítačových technológií umožnili získať trojrozmerné obrazy aktívnych centier receptorov a enzýmov a vybrať pre ne molekuly, ktorých konfigurácia presne zodpovedá ich tvaru. Molekulárne inžinierstvo nevyžaduje syntézu tisícok zlúčenín a ich testovanie. Výskumník okamžite vytvorí niekoľko molekúl, ktoré sú ideálne vhodné pre biologický substrát. Z hľadiska ekonomických nákladov však táto metóda nie je nižšia ako skríning. Inhibítory neuraminidázy, nová skupina antivírusových liečiv, sa získali pomocou metódy molekulárneho dizajnu.

Reprodukcia živín. Týmto spôsobom boli získané mediátorové činidlá - adrenalín, norepinefrín, prostaglandíny; lieky s aktivitou hormónov hypofýzy (oxytocín, vazopresín), štítnej žľazy, nadobličiek.

Cielená modifikácia molekúl s už známou aktivitou. Napríklad sa zistilo, že zavedenie atómov fluóru do molekúl liečiva spravidla zvyšuje ich aktivitu. Fluoridáciou kortizolu vznikli silné glukokortikoidné lieky, fluoridáciou chinolónov sa získali najúčinnejšie antimikrobiálne látky, fluorochinolóny.

Syntéza farmakologicky aktívnych metabolitov. Pri štúdiu metabolizmu trankvilizéra diazepamu sa zistilo, že v pečeni tvorí látku s trankvilizujúcim účinkom - oxazepam. V súčasnosti sa oxazepam syntetizuje a uvoľňuje ako samostatné liečivo.

Náhodné nálezy (metóda „serendipite“). Metóda dostala svoj názov podľa rozprávky „Tri princezné zo Serendipe“ od Horacea Walpolea. Tieto sestry často robili úspešné objavy a samy nachádzali riešenia problémov bez toho, aby to konkrétne mysleli. Príkladom „náhodnej“ výroby lieku je vznik penicilínu, ku ktorému došlo najmä vďaka tomu, že A. Fleming náhodne upozornil na to, že na Vianoce v plesnivom pohári zabudnutom v termostate uhynuli mikroorganizmy. Niekedy dochádza k náhodným objavom v dôsledku chyby. Zamestnanci GlaxoWellcome, ktorí sa napríklad mylne domnievali, že antikonvulzívny účinok fenytoínu je spôsobený tým, že ide o antagonistu kyseliny listovej, syntetizovali lamotrigín, nové antikonvulzívum. Ukázalo sa však, že po prvé, účinok fenytoínu nie je spojený s kyselinou listovou a po druhé, samotný lamotrigín nezasahuje do metabolizmu folátu.

Zložky rastlinných surovín. Mnohé rastliny obsahujú látky, ktoré majú priaznivé farmakologické vlastnosti a objavovanie stále nových a nových zlúčenín pokračuje dodnes. Známymi príkladmi liečiv získaných z liečivých rastlinných materiálov je morfín, izolovaný z maku ópiového ( Papaver somniferum), atropín odvodený z belladony ( Atropa belladonna).

Živočíšne tkanivá. Niektoré hormonálne prípravky sa získavajú zo živočíšnych tkanív – inzulín z tkanív pankreasu ošípaných, estrogény z moču žrebcov, FSH z moču žien.

Produkty životnej činnosti mikroorganizmov. Z kultivačnej tekutiny rôznych húb a baktérií sa získava množstvo antibiotík, liekov na liečbu aterosklerózy zo skupiny statínov.

Minerálne suroviny. Z vedľajších produktov rafinácie ropy sa získava vazelína, ktorá sa používa ako masťový základ.

Každý liek, skôr ako sa začne používať v praktickej medicíne, musí prejsť určitým študijným a registračným konaním, ktoré by na jednej strane zaručovalo účinnosť lieku pri liečbe danej patológie a na strane druhej, jeho bezpečnosť. Zavedenie liekov je rozdelené do niekoľkých etáp (pozri tabuľku 1).

Diagram 2 zobrazuje hlavné fázy pohybu drog v procese ich vývoja a štúdia. Po ukončení III. fázy klinických skúšok dokumentáciu opäť dostane Farmakologický výbor (objem kompletnej dokumentácie môže byť až 1 milión strán) a v priebehu 1-2 rokov je zaregistrovaná v Štátnom registri liekov a liečiv. Až po tomto má farmaceutický koncern právo začať priemyselnú výrobu lieku a jeho distribúciu prostredníctvom reťazca lekární.

Tabuľka 1. Stručný popis hlavných etáp vo vývoji nových liekov.

Etapa	stručný popis
Predklinické štúdie (4 roky) Po dokončení sú materiály odovzdané na preskúmanie Farmakologickému výboru, ktorý povoľuje vykonávanie klinických skúšok.	In vitro výskum a výroba liečivej látky; Štúdie na zvieratách (najmenej 2 druhy, z ktorých jeden nie sú hlodavce). Výskumný program: Farmakologický profil liečiva (mechanizmus účinku, farmakologické účinky a ich selektivita); Akútna a chronická toxicita liekov; Teratogénny účinok (nededičné chyby u potomkov); Mutagénny účinok (dedičné chyby u potomkov); Karcinogénny účinok (nádorová transformácia buniek).
Klinické štúdie (8-9 rokov) Obsahuje 3 fázy. Po ukončení každej fázy dokumentáciu posúdi Farmakologický výbor. Liek možno vysadiť v ktorejkoľvek fáze.	FÁZA I. JE LÁTKA BEZPEČNÁ? Farmakokinetika a závislosť účinku lieku od jeho dávky sa študuje na malom počte (20-50 osôb) zdravých dobrovoľníkov. FÁZA II. PÔSOBÍ LÁTKA NA TELO PACIENTA? Vykonáva sa na obmedzenom počte pacientov (100-300 osôb). Zisťuje sa znášanlivosť terapeutických dávok chorým človekom a očakávané nežiaduce účinky. FÁZA III. JE LÁTKA ÚČINNÁ? Vykonávané na veľkom počte pacientov (najmenej 1 000-5 000 ľudí). Stanovte závažnosť účinku, objasnite nežiaduce účinky.

Schéma 2. Hlavné etapy výskumu a implementácie liekov do lekárskej praxe.

Súbežne s predajom lieku však farmaceutický koncern organizuje klinické štúdie fázy IV (štúdie po uvedení lieku na trh). Účelom tejto fázy je identifikovať zriedkavé, ale potenciálne nebezpečné nežiaduce účinky lieku. Účastníkmi tejto fázy sú všetci praktizujúci, ktorí liek predpisujú, a pacient, ktorý ho užíva. Ak sa zistia vážne nedostatky, koncern môže liek stiahnuť. Napríklad po tom, čo nový fluorochinolón tretej generácie, grepafloxacín, úspešne prešiel všetkými fázami testovania a dostal sa do predaja, výrobca liek stiahol o necelý rok neskôr. Postmarketingové štúdie zistili, že grepafloxacín môže byť príčinou fatálnych arytmií.

Pri organizovaní a vykonávaní klinických skúšok musia byť splnené tieto požiadavky:

Štúdium musí byť kontrolované – t.j. Súbežne so skupinou, ktorá dostáva skúšaný liek, by sa mala prijať skupina, ktorá dostáva štandardné porovnávacie liečivo (pozitívna kontrola) alebo neaktívne liečivo, ktoré povrchne napodobňuje skúšané liečivo (kontrola s placebom). Je to potrebné, aby sa pri liečbe týmto liekom eliminoval prvok sebasugescie. V závislosti od typu ovládania existujú:

Jednoslepá štúdia: pacient nevie, či berie nový liek alebo kontrolný liek (placebo).

Dvojito zaslepená štúdia: pacient ani lekár, ktorý lieky vydáva a hodnotí ich účinok, nevedia, či pacient dostáva nový liek alebo kontrolný liek. Informácie o tom má len riaditeľ štúdia.

Trojito zaslepená štúdia: Ani pacient, lekár ani vedúci štúdie nevedia, ktorá skupina dostáva nový liek a ktorá kontrolu. Informácie o tom sú dostupné od nezávislého pozorovateľa.

Štúdia musí byť randomizovaná – t.j. homogénna skupina pacientov by mala byť náhodne rozdelená na experimentálnu a kontrolnú skupinu.

Výskum musí byť organizovaný v súlade so všetkými etickými normami a zásadami stanovenými v Helsinskej deklarácii.

Je známe, že v procese vytvárania nových liekov spravidla existujú dva hlavné určujúce faktory - objektívne a subjektívne. Každý z týchto faktorov je dôležitý svojím vlastným spôsobom, ale iba ak sú ich silové vektory jednosmerné, možno dosiahnuť konečný cieľ akéhokoľvek farmaceutického výskumu – získanie nového lieku.

Subjektívny faktor je určený predovšetkým túžbou výskumníka zaoberať sa vedeckým problémom, jeho erudíciou, kvalifikáciou a vedeckými skúsenosťami. Objektívna stránka procesu súvisí s identifikáciou prioritných a perspektívnych oblastí výskumu, ktoré môžu ovplyvniť úroveň kvality života (t. j. index QoL), ako aj komerčnú atraktivitu.

Detailné zváženie subjektívneho faktora nakoniec vedie k nájdeniu odpovede na jednu z najzaujímavejších filozofických otázok: aké miesto bolo pridelené Jeho Veličenstvu Šanca v tom, že to bol práve tento výskumník (alebo skupina výskumníkov), kto bol v správnom čase a na správnom mieste vzťahovať sa k vývoju toho či onoho konkrétneho lieku? Jedným z pozoruhodných historických príkladov významu tohto faktora je história objavu antibiotík a lyzozýmu A. Flemingom. V tejto súvislosti vedúci laboratória, v ktorom Fleming pracoval, napísal: „Napriek všetkej úcte k otcovi anglických antibiotík musím poznamenať, že ani jeden sebaúctyhodný laborant, tým menej bakteriológ, by si nikdy nedovolil mať na vykonávanie experimentov Petriho misku s takou čistotou, že by mohla rásť pleseň.“ A ak zoberieme do úvahy fakt, že k vytvoreniu penicilínu došlo v roku 1942, t.j. Na samom vrchole druhej svetovej vojny a následne na vrchole infekčných komplikácií spôsobených strelnými poraneniami v nemocniciach, keď ľudstvo viac ako kedykoľvek predtým potrebovalo vysoko účinný antibakteriálny liek, sa mimovoľne vynorí myšlienka prozreteľnosti.

Pokiaľ ide o objektívny faktor, jeho chápanie je prístupnejšie logickej analýze príčin a následkov. To znamená, že vo fáze vývoja nového lieku vystupujú do popredia kritériá, ktoré určujú smerovanie vedeckého výskumu. Primárnym faktorom v tomto procese je naliehavá medicínska potreba alebo možnosť vyvinúť novú alebo zlepšiť starú liečbu, čo môže v konečnom dôsledku ovplyvniť kvalitu života. Dobrým príkladom je vývoj nových účinných protinádorových, kardiovaskulárnych, hormonálnych liekov a prostriedkov na boj s infekciou HIV. Bude načase si to pripomenúť ukazovateľmi úrovne kvality života sú fyzický a emocionálny stav človeka, intelektuálna aktivita, pocit pohody a spokojnosti so životom, sociálna aktivita a miera jej spokojnosti. Je potrebné poznamenať, že index QoL priamo súvisí so závažnosťou ochorenia, ktorá určuje finančné náklady spoločnosti na hospitalizáciu, starostlivosť o pacienta, náklady na terapiu a liečbu chronickej patológie.

Komerčná atraktívnosť lieku je určená mierou výskytu konkrétnej patológie, jej závažnosťou, výškou nákladov na liečbu, veľkosťou vzorky pacientov trpiacich týmto ochorením, trvaním liečby, vekom pacienta. pacientov atď. Okrem toho existuje množstvo nuancií súvisiacich s logistickými a finančnými možnosťami vývojára a budúceho výrobcu. Je to dané tým, že po prvé, developer vynakladá väčšinu prostriedkov vyčlenených na vedecký výskum na udržanie dosiahnutých a najsilnejších pozícií na trhu (kde je už spravidla lídrom); po druhé, ťažiskom vývoja nového lieku je vzťah medzi očakávanými nákladmi a skutočnými údajmi o zisku, ktoré vývojár očakáva z predaja lieku, ako aj časový vzťah medzi týmito dvoma parametrami. Ak teda v roku 1976 farmaceutické spoločnosti minuli v priemere asi 54 miliónov dolárov na výskum a výrobu nového lieku, tak už v roku 1998 - takmer 597 miliónov dolárov.

Proces vývoja a marketingu nového lieku trvá v priemere 12-15 rokov. Nárast nákladov na vývoj nových liekov je spojený s prísnejšími požiadavkami spoločnosti na kvalitu a bezpečnosť liečiv. Okrem toho, ak porovnáme náklady na výskum a vývoj vo farmaceutickom priemysle s inými typmi ziskového podnikania, najmä s rádioelektronikou, ukáže sa, že sú 2-krát vyššie av porovnaní s inými odvetviami - 6-krát.

Metodika objavovania nových liekov

V nedávnej minulosti bol hlavnou metódou hľadania nových liečiv elementárny empirický skríning existujúcich alebo novosyntetizovaných chemických zlúčenín. Prirodzene, v prírode nemôže existovať „čistý“ empirický skríning, pretože každá štúdia je v konečnom dôsledku založená na predtým nahromadenom faktickom, experimentálnom a klinickom materiáli. Pozoruhodným historickým príkladom takéhoto skríningu je pátranie po antisyfilitických liekoch P. Ehrlichom medzi 10 000 zlúčeninami arzénu a končiace vytvorením lieku salvarsan.

Moderné high-tech prístupy zahŕňajú použitie metódy HTS (High Through-put Screening), t.j. metóda empirického návrhu novej vysoko účinnej liečivej zlúčeniny. V prvej fáze sa pomocou vysokorýchlostnej počítačovej technológie testuje aktivita stoviek tisíc látok vzhľadom na skúmanú molekulu (najčastejšie to znamená molekulárnu štruktúru receptora). V druhej fáze dochádza k priamemu modelovaniu štrukturálnej aktivity pomocou špeciálnych programov, ako je QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Konečným výsledkom tohto procesu je vytvorenie látky s najvyššou úrovňou aktivity s minimálnymi vedľajšími účinkami a nákladmi na materiál. Modelovanie môže prebiehať dvoma smermi. Prvým je konštrukcia ideálneho „kľúča“ (t. j. mediátora), vhodného pre prirodzený „zámok“ (t. j. receptor). Druhým je vybudovanie „zámku“ pod existujúcim prirodzeným „kľúčom“. Vedecké prístupy používané na tieto účely sú založené na rôznych technológiách, od molekulárnej genetiky a NMR metód až po priame počítačové modelovanie aktívnej molekuly v trojrozmernom priestore pomocou programov CAD (Computer Assisted Design). V konečnom dôsledku je však proces navrhovania a syntézy potenciálnych biologicky aktívnych látok stále založený na intuícii a skúsenostiach výskumníka.

Akonáhle bola syntetizovaná sľubná chemická zlúčenina a bola stanovená jej štruktúra a vlastnosti, začína sa výskum. predklinické štádium testovanie na zvieratách. Zahŕňa opis procesu chemickej syntézy (uvádzajú sa údaje o štruktúre a čistote liečiva), experimentálnu farmakológiu (t. j. farmakodynamiku) a štúdium farmakokinetiky, metabolizmu a toxicity.

Zdôraznime hlavné priority predklinického štádia. Pre farmakodynamiky je štúdium špecifickej farmakologickej aktivity liečiva a jeho metabolitov (vrátane určenia rýchlosti, trvania, reverzibility a závislosti od dávky v modelových experimentoch in vivo, interakcie ligand-receptor, vplyv na hlavné fyziologické systémy: nervový, muskuloskeletálny, genitourinárny a kardiovaskulárny); Pre farmakokinetika A metabolizmus- ide o štúdium absorpcie, distribúcie, väzby na bielkoviny, biotransformácie a vylučovania (vrátane výpočtov rýchlostných konštánt eliminácie (Kel), absorpcie (Ka), exkrécie (Kex), klírensu liečiva, plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času atď.) .); Pre toxikológie- ide o stanovenie akútnej a chronickej toxicity (na najmenej dvoch typoch pokusných zvierat), karcinogenity, mutagenity, teratogenity.

Skúsenosti ukazujú, že počas testovania je približne polovica kandidátskych látok zamietnutá práve z dôvodu nízkej stability, vysokej mutagenity, teratogenity atď. Predklinické štúdie, podobne ako klinické štúdie, možno rozdeliť do štyroch fáz (stupňov):

Predklinické štúdie (I etapa) (Výber sľubných látok)

1.Hodnotenie patentových príležitostí a podanie patentovej prihlášky.

2.Základný farmakologický a biochemický skríning.

3.Analytická štúdia účinnej látky.

4.Toxikologické štúdie na stanovenie maximálnych tolerovaných dávok.

Predklinické štúdie (štádium II) (Farmakodynamika/kinetika u zvierat)

1.Podrobné farmakologické štúdie (hlavný účinok, nežiaduce reakcie, trvanie účinku).

2.Farmakokinetika (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, vylučovanie).

Predklinické štúdie (štádium III) (Posúdenie bezpečnosti)

1.Akútna toxicita (jednorazové podanie dvom druhom zvierat).

2.Chronická toxicita (opakované podávanie dvom druhom zvierat).

3.Štúdia toxicity týkajúca sa účinku na reprodukčný systém (fertilita, teratogenita, peri- a postnatálna toxicita).

4.Štúdia mutagenity.

5.Vplyv na imunitný systém.

6.Kožné alergické reakcie.

Predklinické štúdie (štádium IV) (Skorý technický vývoj)

1.Syntéza za výrobných podmienok.

2.Vývoj analytických metód na stanovenie liečiva, produktov rozkladu a možnej kontaminácie.

3.Syntéza lieku značeného rádioaktívnymi izotopmi na farmakokinetickú analýzu.

4.Štúdia stability.

5.Výroba liekových foriem pre klinické skúšky.

Keď sa na základe potrebných predklinických štúdií získajú dôkazy o bezpečnosti a terapeutickej účinnosti lieku, ako aj o možnosti vykonania kontroly kvality, vývojári vyplnia a predložia žiadosť povoľovacím a regulačným orgánom o právo na vykonávať klinické skúšky. V každom prípade predtým, ako vývojár dostane povolenie na vykonávanie klinických skúšok, musí predložiť licenčným orgánom žiadosť, ktorá obsahuje tieto informácie: 1) údaje o chemickom zložení lieku; 2) správa o výsledkoch predklinických štúdií; 3) postupy na získanie látky a kontrola kvality vo výrobe; 4) akékoľvek ďalšie dostupné informácie (vrátane klinických údajov z iných krajín, ak sú dostupné); 5) popis programu (protokolu) navrhovaných klinických skúšok.

Skúšky na ľuďoch sa teda môžu začať len vtedy, ak sú splnené tieto základné požiadavky: informácie z predklinických štúdií presvedčivo ukazujú, že liek možno použiť pri liečbe tejto špecifickej patológie; dizajn klinického skúšania je primerane navrhnutý, a preto klinické skúšanie môže poskytnúť spoľahlivé informácie o účinnosti a bezpečnosti lieku; liek je dostatočne bezpečný na to, aby bol testovaný na ľuďoch a subjekty nebudú vystavené neprimeranému riziku.

Štádium prechodu z predklinických štúdií na klinické štúdie možno schematicky znázorniť takto:

Program klinického skúšania nového lieku na ľuďoch pozostáva zo štyroch fáz. Prvé tri sa uskutočňujú pred registráciou lieku a štvrtý, nazývaný po registrácii alebo po uvedení lieku na trh, sa vykonáva po registrácii lieku a schválení na použitie.

1. fáza klinických skúšok. Táto fáza sa často nazýva aj medicínsko-biologická alebo klinicko-farmakologická, čo primeranejšie odráža jej ciele a ciele: stanoviť znášanlivosť a farmakokinetické vlastnosti lieku u ľudí. Klinického skúšania 1. fázy (CT) sa spravidla zúčastňujú zdraví dobrovoľníci v rozsahu od 80 do 100 ľudí (v našich podmienkach zvyčajne 10-15 mladých zdravých mužov). Výnimkou je testovanie protirakovinových liekov a liekov proti AIDS pre ich vysokú toxicitu (v týchto prípadoch sa na pacientoch s týmito ochoreniami okamžite vykonávajú testy). Treba poznamenať, že v 1. fáze CI sa v priemere vylúči asi 1/3 kandidátskych látok. V skutočnosti by 1. fáza skúšania mala zodpovedať hlavnú otázku: oplatí sa pokračovať v práci na novom lieku, a ak áno, aké budú preferované terapeutické dávky a spôsoby podávania?

2. fáza klinických skúšok - prvá skúsenosť s použitím nového lieku na liečbu špecifickej patológie. Táto fáza sa často nazýva pilotné alebo pilotné štúdie, pretože výsledky získané počas týchto testov umožňujú plánovanie nákladnejších a rozsiahlych štúdií. 2. fáza zahŕňa mužov aj ženy v počte 200 až 600 osôb (vrátane žien vo fertilnom veku, ak sú chránené pred otehotnením a boli vykonané kontrolné tehotenské testy). Obvykle je táto fáza rozdelená na 2a a 2b. V prvom štádiu fázy sa rieši problém stanovenia úrovne bezpečnosti lieku u vybraných skupín pacientov s konkrétnym ochorením alebo syndrómom, ktoré je potrebné liečiť, v druhom štádiu je optimálna dávková úroveň lieku. sa vyberie pre nasledujúcu, 3. fázu. Prirodzene, štúdie fázy 2 sú kontrolované a zahŕňajú prítomnosť kontrolnej skupiny pp, ktorý by sa nemal výrazne líšiť od experimentálneho (hlavného) z hľadiska pohlavia, veku alebo počiatočnej základnej liečby. Je potrebné zdôrazniť, že základná liečba (ak je to možné) by sa mala ukončiť 2-4 týždne pred začiatkom skúšania. Okrem toho by sa skupiny mali vytvárať pomocou randomizácie, t.j. metóda náhodného rozdelenia pomocou tabuliek náhodných čísel.

3. fáza klinických skúšok - ide o klinické štúdie bezpečnosti a účinnosti lieku za podmienok podobných tým, v ktorých sa bude používať, ak bude schválený na lekárske použitie. To znamená, že počas 3. fázy sa skúmajú významné interakcie medzi študovaným liekom a inými liekmi, ako aj vplyv veku, pohlavia, sprievodných ochorení atď. Zvyčajne ide o slepé, placebom kontrolované štúdie. , počas ktorých sa liečebné kúry porovnávajú so štandardnými liekmi. Na tejto fáze klinického skúšania sa samozrejme zúčastňuje veľký počet pacientov (až 10 000 ľudí), čo umožňuje objasniť vlastnosti účinku lieku a určiť pomerne zriedkavé nežiaduce reakcie pri dlhodobom používaní. Počas 3. fázy klinického skúšania sa analyzujú aj farmakoekonomické ukazovatele, ktoré sa následne využívajú na hodnotenie kvality života pacientov a ich poskytovania zdravotnej starostlivosti. Informácie získané zo štúdií fázy 3 sú zásadné pre rozhodnutie o registrácii lieku a možnosti jeho medicínskeho použitia.

Odporúčanie lieku na klinické použitie sa teda považuje za opodstatnené, ak je účinnejšie; je lepšie tolerovaný ako známe lieky; ekonomicky výhodnejšie; má jednoduchší a pohodlnejší spôsob liečby; zvyšuje účinnosť existujúcich liekov v kombinovanej liečbe. Skúsenosti s vývojom liekov však ukazujú, že len asi 8 % liekov, ktoré získajú schválenie na vývoj, je schválených na lekárske použitie.

4. fáza klinických skúšok - ide o takzvané postmarketingové alebo poregistračné štúdie vykonané po získaní regulačného súhlasu na lekárske použitie lieku. CI ide spravidla dvoma hlavnými smermi. Prvým je zlepšenie dávkovacích režimov, načasovanie liečby, štúdium interakcií s potravinami a inými liekmi, hodnotenie účinnosti v rôznych vekových skupinách, zhromažďovanie ďalších údajov týkajúcich sa ekonomických ukazovateľov, štúdium dlhodobých účinkov (v prvom rade ovplyvňujúcich zníženie alebo zvýšenie úmrtnosti pacienti užívajúci tento liek).liek). Druhým je štúdium nových (neregistrovaných) indikácií lieku, spôsobov jeho použitia a klinických účinkov pri kombinácii s inými liekmi. Treba poznamenať, že druhý smer 4. fázy sa považuje za testovanie nového lieku v počiatočných fázach štúdie.

Schematicky je všetko vyššie uvedené na obrázku.

Typy a typy klinických štúdií: plán, dizajn a štruktúra

Hlavným kritériom pri určovaní typu klinického skúšania je prítomnosť alebo absencia kontroly. V tomto ohľade možno všetky klinické štúdie rozdeliť na nekontrolované (neporovnávacie) a kontrolované (s porovnávacou kontrolou). Zároveň je možné posúdiť príčinný a následný vzťah medzi akýmkoľvek účinkom na organizmus a reakciou len na základe porovnania s výsledkami získanými v kontrolnej skupine.

Prirodzene, výsledky nekontrolovaných a kontrolovaných štúdií sú kvalitatívne odlišné. To však neznamená, že nekontrolované štúdie nie sú vôbec potrebné. Zvyčajne sú navrhnuté tak, aby identifikovali vzťahy a vzorce, ktoré sa potom dokazujú prostredníctvom kontrolovaných štúdií. Na druhej strane, nekontrolované štúdie sú opodstatnené vo fázach 1 a 2 skúšok, keď sa skúma toxicita u ľudí, stanovujú sa bezpečné dávky, vykonávajú sa „pilotné“ štúdie, vykonávajú sa čisto farmakokinetické štúdie, ako aj dlhodobé štúdie po uvedení lieku na trh zamerané na identifikáciu zriedkavé vedľajšie účinky.

Zároveň musia byť štúdie fázy 2 a 3 zamerané na preukázanie určitého klinického účinku a na analýzu porovnateľnej účinnosti rôznych liečebných metód podľa definície porovnávacie (t. j. mať kontrolné skupiny). Prítomnosť kontrolnej skupiny je teda základom porovnávacej (kontrolovanej) štúdie. Na druhej strane sú kontrolné skupiny klasifikované podľa typu pridelenia liečby a spôsobu výberu. Na základe typu pridelenia liečby sa skupiny rozdelia na podskupiny, ktoré dostávajú placebo, nedostávajú žiadnu liečbu, dostávajú rôzne dávky lieku alebo rôzne liečebné režimy a dostávajú iný aktívny liek. Podľa spôsobu výberu pacientov do kontrolnej skupiny sa rozlišuje výber s randomizáciou z rovnakej populácie a „externý“ („historický“), kedy sa populácia líši od populácie tejto štúdie. Na minimalizáciu chýb pri vytváraní skupín sa používa aj metóda slepej štúdie a randomizácia so stratifikáciou.

Randomizácia je metóda prideľovania subjektov do skupín náhodným výberom vzoriek (najlepšie pomocou počítačových kódov založených na postupnosti náhodných čísel), pričom stratifikácia je proces, ktorý zaručuje rovnomerné rozdelenie subjektov do skupín s prihliadnutím na faktory, ktoré významne ovplyvňujú výsledok ochorenia (vek, nadváha, anamnéza atď.).

Slepé štúdium predpokladá, že subjekt nevie o spôsobe liečby. O dvojitá slepá metóda výskumník o prebiehajúcej liečbe nevie, ale monitor áno. Existuje aj takzvaná metóda “triple blinding”, kedy o liečebnej metóde nevie monitor, ale len zadávateľ. významný vplyv na kvalitu výskumu súlad , t.j. prísnosť dodržiavania testovacieho režimu zo strany subjektov.

Tak či onak, pre vysokokvalitné klinické skúšania je potrebné mať dobre napísaný plán a dizajn skúšania s jasnou definíciou kritérií zaradenia/vylúčenia pre štúdiu a klinické skúšanie. relevantnosť (významnosť).

Prvky návrhu štandardného klinického skúšania sú prezentované nasledovne: prítomnosť lekárskeho zásahu; prítomnosť porovnávacej skupiny; randomizácia; stratifikácia; používanie prestrojenia. Napriek tomu, že dizajn má množstvo spoločných čŕt, jeho dizajn sa bude líšiť v závislosti od cieľov a fázy klinického skúšania. Štruktúra najčastejšie používaných typických návrhov štúdií v klinických štúdiách je uvedená nižšie.

1) Schéma návrhu štúdie jednej skupiny: Všetky subjekty dostávajú rovnakú liečbu, ale jej výsledky sa porovnávajú nie s výsledkami kontrolnej skupiny, ale s výsledkami počiatočného stavu u každého pacienta alebo s výsledkami kontroly podľa archívnych štatistík, t.j. subjekty nie sú randomizované. Preto sa tento model môže použiť v štúdiách fázy 1 alebo doplniť iné typy štúdií (najmä tie, ktoré hodnotia antibiotickú liečbu). Hlavnou nevýhodou modelu je teda absencia kontrolnej skupiny.

2) Schéma modelu štúdie paralelnej skupiny: subjekty v dvoch alebo viacerých skupinách dostávajú rôzne liečebné cykly alebo rôzne dávky liekov. Prirodzene, v tomto prípade sa uskutočňuje randomizácia (zvyčajne so stratifikáciou). Tento typ modelu sa považuje za najoptimálnejší na určenie účinnosti liečebných režimov. Treba poznamenať, že väčšina klinických štúdií sa vykonáva v paralelných skupinách. Okrem toho regulačné orgány uprednostňujú tento typ CT, takže hlavné štúdie fázy 3 sa tiež vykonávajú v paralelných skupinách. Nevýhodou tohto typu skúšania je, že si vyžaduje väčší počet pacientov a tým aj vyššie náklady; Trvanie výskumu podľa tejto schémy sa výrazne zvyšuje.

3)Schéma krížového modelu: subjekty sú náhodne rozdelené do skupín, ktoré dostávajú rovnaký priebeh liečby, ale s odlišnou sekvenciou. Spravidla sa medzi cyklami vyžaduje vymývacia perióda piatich polčasov, aby sa pacienti vrátili k východiskovým hodnotám. Vo farmakokinetických a farmakodynamických štúdiách sa zvyčajne používajú krížové modely, pretože sú nákladovo efektívnejšie (vyžadujú menej pacientov) a keď sú klinické podmienky počas obdobia štúdie relatívne konštantné.

Štatistická analýza tak v celej fáze klinických skúšok, od plánovania až po interpretáciu získaných údajov, zaujíma jedno zo strategických miest. Vzhľadom na rôzne nuansy a špecifiká vykonávania klinických skúšok je ťažké zaobísť sa bez špecialistu na špecifickú biologickú štatistickú analýzu.

Bioekvivalentné klinické štúdie

Lekári si dobre uvedomujú, že lieky, ktoré majú rovnaké účinné látky, ale vyrábajú ich rôzni výrobcovia (tzv. generické lieky), sa výrazne líšia svojim terapeutickým účinkom, ako aj frekvenciou a závažnosťou nežiaducich účinkov. Príkladom je situácia s diazepamom na parenterálne podanie. Neurológovia a resuscitátori, ktorí pracovali v 70. – 90. rokoch teda vedia, že na zastavenie záchvatov alebo vykonanie indukčnej anestézie pacientovi stačilo intravenózne vpichnúť 2 – 4 ml seduxénu (t.j. 10 – 20 mg diazepamu), vyrobeného napr. Gedeon Richter (Maďarsko), pričom na dosiahnutie rovnakého klinického účinku niekedy nestačilo 6-8 ml relánia (t.j. 30-40 mg diazepamu), vyrábaného Polfa (Poľsko). Na zmiernenie abstinenčných príznakov bol zo všetkých „diazepamov“ na parenterálne podanie najvhodnejší apaurín vyrábaný KRKA (Slovinsko). Tento fenomén, ako aj významné ekonomické výhody spojené s výrobou generických liekov, vytvorili základ pre vývoj a štandardizáciu štúdií bioekvivalencie a súvisiacich biologických a farmakokinetických konceptov.

Je potrebné definovať množstvo pojmov. Bioekvivalencia je porovnávacie hodnotenie účinnosti a bezpečnosti dvoch liekov za rovnakých podmienok podávania a v rovnakých dávkach. Jeden z týchto liekov je štandardný alebo referenčný liek (zvyčajne známy originálny liek alebo generický liek) a druhý je skúšaný liek. Hlavným parametrom študovaným v klinických štúdiách bioekvivalencie je biologická dostupnosť (biologická dostupnosť) . Aby sme pochopili význam tohto javu, môžeme si pripomenúť situáciu, ktorá sa pri antibiotickej terapii vyskytuje pomerne často. Pred predpísaním antibiotík určite citlivosť mikroorganizmov na ne in vitro. Napríklad citlivosť na cefalosporíny in vitro môže byť rádovo (t.j. 10-krát) vyššia ako u bežného penicilínu, zatiaľ čo počas liečby in vivo klinický účinok je vyšší pri rovnakom penicilíne. Biologická dostupnosť je teda rýchlosť a stupeň akumulácie účinnej látky v mieste jej zamýšľaného účinku v ľudskom tele.

Ako bolo uvedené vyššie, problém bioekvivalencie liečiv má veľký klinický, farmaceutický a ekonomický význam. Po prvé, rovnaký liek vyrábajú rôzne spoločnosti s použitím rôznych pomocných látok, v rôznych množstvách a s použitím rôznych technológií. Po druhé, používanie generických liekov vo všetkých krajinách je spojené s výrazným rozdielom v nákladoch medzi originálnymi liekmi a generickými liekmi. Celková hodnota predaja generík v Spojenom kráľovstve, Dánsku a Holandsku na trhu s liekmi na predpis v roku 2000 teda predstavovala 50 – 75 % všetkých predajov. Tu by bolo vhodné uviesť definíciu generického lieku v porovnaní s originálnym liekom: generický- ide o liečivý analóg originálneho lieku (vyrábaný inou spoločnosťou, ktorá nie je držiteľom patentu), doba patentovej ochrany už uplynula. Typické je, že generický liek obsahuje účinnú látku (účinnú látku) identickú s originálnym liekom, ale líši sa pomocnými (neaktívnymi) zložkami (plnivá, konzervačné látky, farbivá a pod.).

Na vypracovanie a štandardizáciu dokumentov na hodnotenie kvality generických liekov sa uskutočnilo množstvo konferencií. V dôsledku toho boli prijaté pravidlá na vykonávanie štúdií bioekvivalencie. Pre EÚ sú to najmä „Štátne nariadenia o liekoch v Európskej únii“ (posledné vydanie prijaté v roku 2001); pre USA boli podobné pravidlá prijaté v poslednom vydaní v roku 1996; pre Rusko - 10. augusta 2004 vstúpilo do platnosti nariadenie Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie „O vykonávaní vysokokvalitných štúdií bioekvivalencie liekov“; pre Bieloruskú republiku – ide o pokyn č. 73-0501 z 30. mája 2001 „O registračných požiadavkách a pravidlách vykonávania rovnocennosti generických liekov“.

Berúc do úvahy viaceré ustanovenia z týchto základných dokumentov, možno konštatovať, že liečivá sa považujú za bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné a ich biologická dostupnosť (t. j. rýchlosť a stupeň absorpcie účinnej látky) je rovnaká a po podaní môžu poskytnúť požadovanú účinnosť a bezpečnosť v rovnakej dávke.

Prirodzene, vykonávanie štúdií bioekvivalencie musí byť v súlade so zásadami GCP. Vykonávanie klinických skúšok bioekvivalencie má však množstvo funkcií. Po prvé, štúdie by sa mali uskutočniť na zdravých, pokiaľ možno nefajčiarskych, dobrovoľníkoch oboch pohlaví vo veku 18 – 55 rokov, s presnými kritériami zaradenia/vylúčenia a vhodným dizajnom (kontrolované, krížové klinické štúdie s náhodným výberom dobrovoľníkov). Po druhé, minimálny počet predmetov je aspoň 12 osôb (zvyčajne 12-24). Po tretie, schopnosť zúčastniť sa štúdie musí byť potvrdená štandardnými laboratórnymi testami, anamnézou a všeobecným klinickým vyšetrením. Okrem toho sa pred testom aj počas neho môžu vykonať špeciálne lekárske vyšetrenia v závislosti od charakteristík farmakologických vlastností skúmaného lieku. Po štvrté, pre všetky subjekty musia byť vytvorené vhodné štandardné podmienky na obdobie výskumu, vrátane štandardnej stravy, vylúčenia iných liekov, rovnakého pohybového a denného režimu, režimu fyzickej aktivity, vylúčenia alkoholu, kofeínu, omamných látok a koncentrovaných štiav, čas strávený vo výskumnom centre a čas dokončenia pokusu. Okrem toho je potrebné študovať biologickú dostupnosť tak pri podaní jednej dávky skúmaného liečiva, ako aj pri dosiahnutí stabilného stavu (t.j. stabilnej koncentrácie liečiva v krvi).

Z farmakokinetických parametrov používaných na hodnotenie biologickej dostupnosti sa zvyčajne určuje maximálna koncentrácia liečiva (Cmax); čas na dosiahnutie maximálneho účinku (T max odráža rýchlosť absorpcie a nástup terapeutického účinku); plocha pod farmakokinetickou krivkou (AUC - plocha pod koncentráciou - vyjadruje množstvo látky vstupujúcej do krvi po jednorazovom podaní lieku).

Prirodzene, metódy používané na stanovenie biologickej dostupnosti a bioekvivalencie musia byť presné, spoľahlivé a reprodukovateľné. Podľa predpisov WHO (1994, 1996) je stanovené, že dve liečivá sa považujú za bioekvivalentné, ak majú podobné farmakokinetické parametre a rozdiely medzi nimi nepresahujú 20 %.

Štúdia bioekvivalencie teda umožňuje urobiť informovaný záver o kvalite, účinnosti a bezpečnosti porovnávaných liekov na základe menšieho množstva primárnych informácií a v kratšom čase ako pri vykonávaní iných typov klinických štúdií.

Pri vykonávaní štúdií ekvivalencie medzi dvoma liekmi v klinickom prostredí existujú situácie, keď liek alebo jeho metabolit nemožno kvantitatívne určiť v krvnej plazme alebo moči. V tomto prípade čaj sa odhaduje farmakodynamická ekvivalencia. Podmienky, za ktorých sa tieto štúdie vykonávajú, musia zároveň prísne spĺňať požiadavky GCP. To zase znamená, že pri plánovaní, uskutočňovaní a vyhodnocovaní výsledkov musia byť splnené nasledujúce požiadavky: 1) nameraná odpoveď musí predstavovať farmakologický alebo terapeutický účinok, ktorý potvrdzuje účinnosť alebo bezpečnosť lieku; 2) technika musí byť validovaná z hľadiska presnosti, reprodukovateľnosti, špecifickosti a spoľahlivosti; 3) odozva sa musí kvantitatívne merať dvojito zaslepeným spôsobom a výsledky sa musia zaznamenávať pomocou vhodného zariadenia s dobrou reprodukovateľnosťou (ak takéto merania nie sú možné, záznam údajov sa vykonáva pomocou vizuálnej analógovej stupnice a spracovanie údajov bude vyžadovať špeciálnu neparametrickú štatistickú analýzu (napríklad použitie Mannovho testu -Whitney, Wilcoxon atď.); 4) ak je vysoká pravdepodobnosť placebo efektu, odporúča sa zaradiť do liečby placebo režim; 5) návrh štúdie by mal byť prierezový alebo paralelný.

S bioekvivalenciou úzko súvisia pojmy ako farmaceutická a terapeutická ekvivalencia.

Farmaceutická ekvivalencia označuje situáciu, keď porovnávané lieky obsahujú rovnaké množstvo rovnakej účinnej látky v rovnakej liekovej forme, spĺňajú rovnaké porovnateľné normy a podávajú sa rovnakým spôsobom. Farmaceutická ekvivalencia nemusí nevyhnutne znamenať terapeutickú ekvivalenciu, pretože rozdiely v pomocných látkach a výrobných procesoch môžu viesť k rozdielom v účinnosti lieku.

Pod terapeutická ekvivalencia rozumieť situácii, keď sú lieky farmaceuticky ekvivalentné a ich účinky na organizmus (t.j. farmakodynamické, klinické a laboratórne účinky) sú rovnaké.

Literatúra

1. Belykh L.N. Matematické metódy v medicíne. - M.: Mir, 1987.

2. Valdman A.V.. Experimentálna a klinická farmakokinetika: zber. tr. Výskumný ústav farmakológie Akadémie lekárskych vied ZSSR. - M.: Medicína, 1988.

3.Lloyd E. Príručka aplikovanej štatistiky. - M., 1989.

4. Malcev V.I.. Klinické skúšanie liekov. — 2. vydanie. - Kyjev: Morion, 2006.

5. Rudakov A.G.. Príručka klinických skúšaní / prekl. z angličtiny - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.

6. Soloviev V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmakokinetika (sprievodca). - M.: Medicína, 1980.

7. Štefanov O.V. Predklinické štúdie liekov (metodické odporúčania). - Kyjev, 2001.

8. Stuper E. Strojová analýza vzťahu medzi chemickou štruktúrou a biologickou aktivitou. - M.: Mir, 1987.

9. Darvas F., Darvas L. // Kvantitatívna analýza štruktúry a aktivity / ed. od R. Franke a kol. - 1998. - R. 337-342.

10.Dean P.M.. // Trends Pharm. Sci. - 2003. - Zv. 3. - S. 122-125.

11. Smernica pre dobré klinické skúšky. - Harmonizovaná tripartitná smernica ICN, 1998.

Lekárske novinky. - 2009. - č. 2. - s. 23-28.

Pozor! Článok je určený pre lekárov. Pretlač tohto článku alebo jeho častí na internete bez hypertextového odkazu na zdroj sa považuje za porušenie autorských práv.

VŠEOBECNÝ RECEPT."

1. Vymedzenie predmetu farmakológia a jeho úlohy.

2. Etapy vývoja farmakológie.

3. Metódy štúdia farmakológie v Rusku.

4. Spôsoby, ako nájsť lieky.

5. Perspektívy rozvoja farmakológie.

7. Pojem liečivá, liečivé látky a liekové formy.

8. Klasifikácia liekov podľa sily,

konzistenciou a aplikáciou.

9. Pojem galenické a novogalenické prípravky.

10. Pojem štátna farmakológia.

Farmakológia skúma účinok liekov na organizmus.

1. Hľadanie nových liekov a ich uvádzanie do praktickej medicíny.

2. Zlepšenie existujúcich liekov (získanie liekov s menej výraznými vedľajšími účinkami)

3.Hľadanie liekov s novými terapeutickými účinkami.

4. Štúdium tradičnej medicíny.

Liek musí byť: účinný, neškodný a mať výhodu oproti liekom tejto skupiny.

ETAPY VÝVOJA FARMAKOLÓGIE.

1. fáza- empirický (primitívny komunálny)

Náhodné objavy sú náhodné nálezy.

2. etapa- emperico-mystický (vlastniť otrokov)

Vzhľad prvých dávkových foriem

(voňavé vody,)

Hippokrates, Paracelsus, Galén.

3. etapa- náboženský - scholastický alebo feudálny.

4. etapa- vedecká farmakológia, koniec U111 začiatok 1. stor.

1. fáza- predpetrovský

V roku 1672 bola otvorená druhá lekáreň, kde bola daň (vyberala sa platba).

Pod Petrom 1 bolo otvorených 8 lekární.

2. etapa- predrevolučný

3. etapa- moderný

Formuje sa vedecká farmakológia. Koniec 16. storočia a táto etapa je spojená s otvorením lekárskych fakúlt na univerzitách.

METÓDY ŠTÚDIE.

1.Popisné. Nestor Maksimovič

2. Experimentálne: prvé laboratórium bolo otvorené v Tartu.

Zakladatelia: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3. Experimentálne-klinické. Objavujú sa prvé kliniky.

Botkin, Pavlov, Kravkov.

4. Experimentálna - klinická.Na patologicky zmenených orgánoch.

Akademik Pavlov a Kravkov, to sú tiež zakladatelia

Ruská farmakológia.

Akademik Pavlov - štúdium trávenia, ANS, CVS.

Kravkov - (Pavlov žiak) - vydal prvú učebnicu farmakológie,

ktorý bol dotlačený 14-krát.

5. Experimentálne - klinické na patologicky zmenených orgánoch

berúc do úvahy dávku.

Nikolaev a Likhachev - predstavili koncept dávky.

V roku 1920 bolo otvorené VNIHFI.

V roku 1930 bol otvorený VILR.

V roku 1954 bol na Akadémii lekárskych vied otvorený Výskumný ústav farmakológie a chémie.

„Zlatý vek“ farmakológie sa začal v roku 1954.

V roku 1978 v našom závode Medpreparatov - NIIA. (biosyntéza)

PRINCÍPY TVORBY NOVÝCH LIEKOV.

Výsledné lieky sú podobné tým, ktoré existujú v živote

telo (napríklad adrenalín).

2. Tvorba nových liečiv na základe známych biologicky

účinných látok.

3.Cisárska cesta. Náhodné objavy, nálezy.

4. Získavanie liečiv z produktov húb a mikroorganizmov

(antibiotiká).

5. Získavanie liečiv z liečivých rastlín.

PERSPEKTÍVY ROZVOJA FARMAKOLÓGIE.

1.Zvýšiť úroveň a efektivitu klinického vyšetrenia.

2.Zvýšiť úroveň a kvalitu lekárskej starostlivosti.

3. Vytvárať a zvyšovať výrobu nových liekov na liečbu onkologických pacientov, pacientov s diabetes mellitus, CVS.

4.Zlepšiť kvalitu školenia pre stredný a vyšší personál.

Všeobecný recept -

Ide o oblasť farmakológie, ktorá študuje pravidlá predpisovania, prípravy a výdaja liekov pacientom.

RECEPT- ide o písomnú žiadosť lekára so žiadosťou o prípravu

a výdaj liekov pacientovi.

Podľa vyhlášky č. 110 Ministerstva zdravotníctva Ruska z roku 2007 č. 148-1 U/-88 existujú tri formy receptov.

FORMULÁR 107/U- Môžete predpísať: jeden jedovatý alebo nie viac ako dva jednoduché alebo silné.

Pre jednoduché a silné recepty platí dva mesiace a pre silné a obsahujúce alkohol - 10 dní.

FORMULÁR 148/U- Vypisuje sa v dvoch exemplároch s povinným vyplnením ako kópia, pre výdaj liekov bezplatne alebo za zvýhodnených podmienok.

Rozdiel medzi formulárom č.2 a formulárom č.3

FORMULÁR č.1. 1. Pečiatka alebo kód kliniky.

2.Dátum predpisu.

3.F.I.O. pacient, vek.

4.F.I.O. lekár

5. Liek je predpísaný.

6.Pečiatka a podpis.

Recept je právny dokument

FORMULÁR č.2. 1.Pečiatka a kód.

2.Uvedené: zadarmo.

3.Tieto recepty majú svoje vlastné číslo.

4.Uveďte číslo dôchodkového listu.

5. Predpisuje sa len jeden liek.

FORMULÁR č.3. Recept je vypísaný na špeciálnych formách z moaré papiera, ružovej farby, na svetle sú viditeľné vlny, t.j. Tento formulár nie je možné sfalšovať.

Toto je špeciálny účtovný formulár, má ružovú farbu, vodoznaky a sériu

Rozdiel od formulára č. 3 od ostatných formulárov zodpovedajúcich formulárov.

1. Každý formulár má svoju vlastnú sériu a číslo (napríklad ХГ - č. 5030)

2. Číslo anamnézy alebo ambulantnej anamnézy je uvedené na recepte

3. Tlačivá sú uložené v trezoroch, sú uzavreté a opečiatkované, t.j. sú zapečatené. Evidencia tlačív receptov sa vedie v špeciálnom denníku, ktorý je očíslovaný, čipkovaný a zapečatený.

4. Osoba zodpovedná za skladovanie sa vykonáva na objednávku do nemocnice alebo na kliniku.

5. K liekom sa predpisuje iba jedna látka, ktorú predpisuje sám lekár a potvrdzuje vedúci lekár alebo vedúci. oddelenie.

PRAVIDLÁ PRE PÍSANIE PREDPISOV:

Recept sa vypisuje len guľôčkovým perom, opravy a prečiarknutia nie sú povolené. Vydané len v latinčine.

Pevné liečivé látky sa predpisujú v gramoch (napríklad: 15,0),

tekuté látky sú uvedené v ml.,

· etylalkohol v čistej forme sa predáva zo skladu lekárne angro t.j. podľa hmotnosti. a preto sa pre účely účtovníctva vypisuje v predpisoch podľa hmotnosti, teda v gramoch

Bežné skratky sú povolené. (pozri objednávku)

Podpis je napísaný v ruštine alebo v štátnom jazyku. Spôsob aplikácie je uvedený.

JE ZAKÁZANÉ: do podpisu napíšte výrazy ako:

interne

alebo je známe použitie.

Každá lekáreň má denník nesprávnych receptov.

DROGOVÁ LÁTKA je látka používaná na liečbu,

prevencia a diagnostika chorôb.

LIEK je liek (l.f.) obsahujúci jednu alebo viac liečivých látok a vyrábaný v špecifickej liekovej forme.

DÁVKOVÁ FORMA - Toto je forma lieku, ktorá umožňuje pohodlné použitie.

Téma: KLASIFIKÁCIA DROG PODĽA

AKČNÁ SILA.

1. Jedovatý a narkotický. (zoznam A. prášky)

Sú označené (Venena „A“), uložené v stojanových okuliaroch, štítok je čierny,

Názov lieku je napísaný bielymi písmenami. Uložené v súlade s nariadením č. 328 z 23.08.1999 v trezoroch, pod zámkom, vybavené zvukovým alebo svetelným alarmom, v noci zapečatené. Kľúč má osoba zodpovedná za registráciu omamných látok.

Na vnútornej strane dverí trezoru je zoznam A - toxických liekov s uvedením najvyššej jednorazovej dávky a najvyššej dennej dávky. Vnútri trezoru je oddelené miesto, kde sú uložené najmä toxické látky (sublimát, arzén).

2.Potentný

(Heroica "B")

Štítok na tyčiach je biely, názvy látok sú napísané červeným písmom, uložené sú v bežných skrinkách.

3. Lieky všeobecného účinku.

Môžu byť umiestnené aj v bežných skriniach.

Štítok je biely, písaný čiernymi písmenami.

KLASIFIKÁCIA PODĽA KONZISTENTNOSTI.

Delia sa na:

1.Pevné.

KLASIFIKÁCIA PODĽA METÓDY APLIKÁCIE:

1.Na vonkajšie použitie.

2. Na vnútorné použitie.

3.Na injekcie.

Podľa spôsobu výroby tekutých dávkových foriem lieky sú zaradené do osobitnej skupiny, ktoré sa nazývajú galenické

GALENICKÉ PRÍPRAVKY- ide o liehové extrakty z liečivých surovín, obsahujúce balastné látky spolu s účinnými látkami. - (látky nemajú terapeutický účinok a tiež nie sú škodlivé pre organizmus)

NOVÉ GALENICKÉ PRÍPRAVKY:- tieto lieky sú maximálne čistené

z balastných látok. Obsahujú predovšetkým čisté aktívne zložky.

ÚČINNÉ LÁTKY- ide o chemicky čisté látky so špecifickým liečebným účinkom.

BALLASTOVÉ LÁTKY- znížiť alebo zvýšiť účinok terapeutického účinku bez poškodenia zdravia

ŠTÁTNY LIEKOVEC je súhrn všeobecných štátnych noriem, ktoré určujú kvalitu, účinnosť a bezpečnosť liekov. Obsahuje články o stanovení kvalitatívneho a kvantitatívneho obsahu látok v liekových formách.