Antihypoxické pôsobenie - čo to je? Antihypoxanty: zoznam liekov. Antioxidanty (lieky)

Antihypoxanciá sú liečivá, ktoré dokážu predchádzať, znižovať alebo eliminovať prejavy hypoxie udržiavaním energetického metabolizmu v režime postačujúcom na udržanie štruktúry a funkčnej aktivity bunky aspoň na úrovni prijateľného minima.

Jedným z univerzálnych patologických procesov na bunkovej úrovni vo všetkých kritických stavoch je hypoxický syndróm. V klinických podmienkach je „čistá“ hypoxia zriedkavá, najčastejšie komplikuje priebeh základného ochorenia (šok, masívna strata krvi, respiračné zlyhanie rôzneho charakteru, srdcové zlyhanie, kóma, kolaptoidné reakcie, hypoxia plodu v tehotenstve, pôrod, anémia chirurgické zákroky a pod.).

Termín "hypoxia" označuje stavy, pri ktorých príjem O2 v bunke alebo jeho využitie v nej nie je dostatočné na udržanie optimálnej produkcie energie.

Nedostatok energie, ktorý je základom akejkoľvek formy hypoxie, vedie ku kvalitatívne podobným metabolickým a štrukturálnym zmenám v rôznych orgánoch a tkanivách. Ireverzibilné zmeny a bunková smrť pri hypoxii sú spôsobené narušením mnohých metabolických dráh v cytoplazme a mitochondriách, výskytom acidózy, aktiváciou oxidácie voľnými radikálmi, poškodením biologických membrán, zasiahnutím lipidovej dvojvrstvy aj membránových proteínov vrátane enzýmov. Zároveň nedostatočná produkcia energie v mitochondriách počas hypoxie spôsobuje rozvoj rôznych nepriaznivých posunov, ktoré následne narúšajú funkcie mitochondrií a vedú k ešte väčšiemu energetickému deficitu, čo môže v konečnom dôsledku spôsobiť nezvratné poškodenie a smrť buniek.

Porušenie energetickej homeostázy bunky ako kľúčového článku pri vzniku hypoxického syndrómu kladie za úlohu farmakológie vyvinúť prostriedky, ktoré normalizujú energetický metabolizmus.

, , ,

Čo sú antihypoxanty?

Prvé vysoko účinné antihypoxanty vznikli v 60. rokoch. Prvým liekom tohto typu bol gutimín (guanyltiomočovina). Modifikácia molekuly gutimínu ukázala osobitný význam prítomnosti síry v jej zložení, pretože jej nahradenie O2 alebo selén úplne odstránilo ochranný účinok gutimínu počas hypoxie. Preto ďalší výskum smeroval k vytvoreniu zlúčenín obsahujúcich síru a viedol k syntéze ešte účinnejšieho antihypoxantu amtizol (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

Vymenovanie amtizolu v prvých 15-20 minútach po masívnej strate krvi v experimente viedlo k zníženiu množstva kyslíkového dlhu a pomerne účinnej aktivácii ochranných kompenzačných mechanizmov, čo prispelo k lepšej tolerancii straty krvi na pozadí kritické zníženie objemu cirkulujúcej krvi.

Použitie amtizolu v klinickom prostredí viedlo k podobnému záveru o dôležitosti jeho včasného podávania pre zvýšenie účinnosti transfúznej terapie pri masívnej strate krvi a prevenciu závažných porúch životne dôležitých orgánov. U takýchto pacientov sa po použití amtizolu skoro zvýšila motorická aktivita, znížila sa dýchavičnosť a tachykardia, prietok krvi sa vrátil do normálu. Je pozoruhodné, že žiadny z pacientov nemal hnisavé komplikácie po chirurgických zákrokoch. Je to spôsobené schopnosťou amtizolu obmedziť tvorbu posttraumatickej imunosupresie a znížiť riziko infekčných komplikácií ťažkých mechanických poranení.

Amtizol a gutimín spôsobujú výrazné ochranné účinky aspiračnej hypoxie. Amtizol znižuje zásobenie tkanív kyslíkom a tým zlepšuje stav operovaných pacientov, zvyšuje ich pohybovú aktivitu vo včasnom pooperačnom období.

Gutimín vykazuje jasný nefroprotektívny účinok pri renálnej ischémii v experimente a na klinike.

Experimentálny a klinický materiál teda poskytne základ pre nasledujúce zovšeobecňujúce závery.

Prípravky ako gutimín a amtizol majú skutočný ochranný účinok v podmienkach nedostatku kyslíka rôznej genézy, čo vytvára základ pre úspešnú realizáciu iných typov terapie, ktorých účinnosť sa zvyšuje na pozadí užívania antihypoxantov, čo je často rozhodujúce pre záchranu života pacienta v kritických situáciách.
Antihypoxanty pôsobia na bunkovej, nie systémovej úrovni. To sa prejavuje v možnosti zachovania funkcií a štruktúry rôznych orgánov v podmienkach regionálnej hypoxie, ktorá ovplyvňuje iba jednotlivé orgány.
Klinické použitie antihypoxantov si vyžaduje dôkladné štúdium mechanizmov ich ochranného pôsobenia, aby sa objasnili a rozšírili indikácie na použitie, vývoj nových aktívnejších liekov a možných kombinácií.

Mechanizmus účinku gutimínu a amtizolu je zložitý a nie je úplne objasnený. Pri implementácii antihypoxického účinku týchto liekov je dôležitých niekoľko bodov:

Zníženie spotreby kyslíka v tele (orgáne), ktoré je zjavne založené na hospodárnom využívaní kyslíka. To môže byť spôsobené inhibíciou nefosforylujúcich oxidačných druhov; konkrétne sa zistilo, že gutimín a amtizol sú schopné potlačiť procesy mikrozomálnej oxidácie v pečeni. Tieto antihypoxanty tiež inhibujú oxidačné reakcie voľných radikálov v rôznych orgánoch a tkanivách. Ekonomizácia O2 môže nastať aj v dôsledku celkového zníženia kontroly dýchania vo všetkých bunkách.
Udržiavanie glykolýzy v podmienkach jej rýchleho samoobmedzenia počas hypoxie v dôsledku akumulácie nadbytočného laktátu, rozvoja acidózy a vyčerpania rezervy NAD.
Udržiavanie štruktúry a funkcie mitochondrií počas hypoxie.
Ochrana biologických membrán.

Všetky antihypoxanty do určitej miery ovplyvňujú procesy oxidácie voľných radikálov a endogénny antioxidačný systém. Tento vplyv spočíva v priamom alebo nepriamom antioxidačnom pôsobení. Nepriame pôsobenie je vlastné všetkým antihypoxantom, zatiaľ čo priame pôsobenie môže chýbať. Nepriamy, sekundárny antioxidačný účinok vyplýva z hlavného pôsobenia antihypoxantov - udržiavanie dostatočne vysokého energetického potenciálu buniek pri nedostatku O2, čo následne zabraňuje negatívnym metabolickým posunom, ktoré v konečnom dôsledku vedú k aktivácii procesov oxidácie voľných radikálov a inhibícii antioxidantu. systému. Amtizol má nepriame aj priame antioxidačné účinky, zatiaľ čo priame pôsobenie gutimínu je oveľa menej výrazné.

Istý príspevok k antioxidačnému účinku má aj schopnosť gutimínu a amtizolu inhibovať lipolýzu a tým znižovať množstvo voľných mastných kyselín, ktoré by mohli podliehať peroxidácii.

Celkový antioxidačný účinok týchto antihypoxantov sa prejavuje znížením akumulácie lipidových hydroperoxidov, diénových konjugátov a malondialdehydu v tkanivách; inhibuje sa aj pokles obsahu redukovaného glutatiónu a aktivity superoxidcismutázy a katalázy.

Výsledky experimentálnych a klinických štúdií teda naznačujú vyhliadky na vývoj antihypoxantov. V súčasnosti bola vytvorená nová lieková forma amtizolu vo forme lyofilizovaného liečiva v liekovkách. Na celom svete je zatiaľ známych len niekoľko liekov používaných v lekárskej praxi s antihypoxickým účinkom. Napríklad liek trimetazidín (predukt od spoločnosti Servier) je opísaný ako jediný antihypoxant, ktorý trvalo vykazuje ochranné vlastnosti pri všetkých formách koronárnej choroby srdca, ktorý nie je horší ani lepší ako najúčinnejšie známe antiginálne lieky prvej línie (nitráty ß-blokátory a antagonisty vápnika).

Ďalším známym antihypoxantom je prirodzený nosič elektrónov v dýchacom reťazci, cytochróm c. Exogénny cytochróm c je schopný interagovať s mitochondriami s deficitom cytochrómu c a stimulovať ich funkčnú aktivitu. Schopnosť cytochrómu c prenikať cez poškodené biologické membrány a stimulovať procesy výroby energie v bunke je pevne potvrdená skutočnosť.

Je dôležité poznamenať, že za normálnych fyziologických podmienok sú biologické membrány slabo priepustné pre exogénny cytochróm c.

V lekárskej praxi sa začína využívať aj ďalšia prirodzená zložka respiračného mitochondriálneho reťazca, ubichinón (ubinón).

Teraz sa do praxe dostáva aj antihypoxant olifén, čo je syntetický polychinón. Olifen je účinný pri patologických stavoch s hypoxickým syndrómom, ale porovnávacia štúdia olivovníka a amtizolu preukázala väčšiu terapeutickú aktivitu a bezpečnosť amtizolu. Bol vytvorený antihypoxant mexidol, ktorý je sukcinátom antioxidantu emoxipínu.

Určití zástupcovia skupiny takzvaných látok dodávajúcich energiu, predovšetkým kreatínfosfát, ktorý zabezpečuje anaeróbnu resyntézu ATP počas hypoxie, majú výraznú antihypoxickú aktivitu. Kreatínfosfátové prípravky (neotón) vo vysokých dávkach (asi 10-15 g na 1 infúziu) sa ukázali ako užitočné pri infarkte myokardu, kritických poruchách srdcového rytmu a ischemickej cievnej mozgovej príhode.

ATP a ďalšie fosforylované zlúčeniny (fruktóza-1,6-difosfát, glukóza-1-fosfát) vykazujú malú antihypoxickú aktivitu v dôsledku takmer úplnej defosforylácie v krvi a vstupu do buniek v energeticky znehodnotenej forme.

Antihypoxická aktivita, samozrejme, prispieva k terapeutickým účinkom piracetamu (nootropilu), používaného ako prostriedok metabolickej terapie, prakticky bez toxicity.

Počet nových antihypoxantov navrhnutých na štúdium rýchlo narastá. N. Yu Semigolovsky (1998) vykonal porovnávaciu štúdiu účinnosti 12 antihypoxantov domácej a zahraničnej výroby v kombinácii s intenzívnou starostlivosťou o infarkt myokardu.

Antihypoxický účinok liekov

Tkanivové procesy spotrebúvajúce kyslík sa považujú za cieľ pôsobenia antihypoxantov. Autor poukazuje na to, že moderné metódy medikamentóznej prevencie a liečby primárnej aj sekundárnej hypoxie sú založené na použití antihypoxantov, ktoré stimulujú transport kyslíka do tkaniva a kompenzujú negatívne metabolické posuny, ku ktorým dochádza pri nedostatku kyslíka. Perspektívny prístup je založený na použití farmakologických prípravkov, ktoré dokážu zmeniť intenzitu oxidačného metabolizmu, čím sa otvárajú možnosti riadenia procesov využitia kyslíka tkanivami. Antihypoxanty – benzopamín a azamopín nemajú inhibičný účinok na mitochondriálne fosforylačné systémy. Prítomnosť inhibičného účinku študovaných látok na procesy LPO rôzneho charakteru umožňuje predpokladať vplyv zlúčenín tejto skupiny na spoločné články v reťazci tvorby radikálov. Je tiež možné, že antioxidačný účinok je spojený s priamou reakciou študovaných látok s voľnými radikálmi. V koncepcii farmakologickej ochrany membrán pri hypoxii a ischémii zohráva nepochybne pozitívnu úlohu inhibícia procesov LPO. V prvom rade zachovanie antioxidačnej rezervy v bunke zabraňuje rozpadu membránových štruktúr. Dôsledkom toho je zachovanie funkčnej aktivity mitochondriálneho aparátu, čo je jedna z najdôležitejších podmienok pre udržanie životaschopnosti buniek a tkanív v podmienkach ťažkých, deenergizujúcich účinkov. Zachovaním membránovej organizácie sa vytvoria priaznivé podmienky pre difúzny tok kyslíka v smere intersticiálna tekutina - bunková cytoplazma - mitochondrie, ktorý je potrebný na udržanie optimálnych koncentrácií O2 v zóne jeho interakcie s cygochrómom. Použitie antihypoxantov benzomopínu a gutimínu zvýšilo prežívanie zvierat po klinickej smrti o 50 % a 30 %. Prípravky poskytli stabilnejšiu hemodynamiku v poresuscitačnom období, prispeli k zníženiu obsahu kyseliny mliečnej v krvi. Gutimín mal pozitívny vplyv na počiatočnú úroveň a dynamiku sledovaných parametrov v období zotavenia, ale menej výrazný ako benzomopín. Získané výsledky naznačujú, že benzomopín a gutimín majú profylaktický ochranný účinok pri umieraní na stratu krvi a prispievajú k zvýšeniu prežitia zvierat po 8-minútovej klinickej smrti. Pri štúdiu teratogénnej a embryotoxickej aktivity syntetického antihypoxantu benzomopínu sa dávka 208,9 mg/kg telesnej hmotnosti od 1. do 17. dňa gravidity ukázala byť pre gravidné samice čiastočne fatálna. Oneskorenie embryonálneho vývoja je zjavne spojené so všeobecným toxickým účinkom vysokej dávky antihypoxantu na matku. Pri perorálnom podávaní gravidným potkanom v dávke 209,0 mg/kg počas obdobia od 1. do 17. alebo od 7. do 15. dňa gravidity teda benzomopín nevedie k teratogénnemu účinku, ale má slabý potenciál embryotoxický účinok..

Práce ukazujú antihypoxický účinok agonistov benzodiazepínových receptorov. Následné klinické použitie benzodiazepínov potvrdilo ich vysokú účinnosť ako antihypoxantov, hoci mechanizmus tohto účinku nebol objasnený. Experiment ukázal prítomnosť receptorov pre exogénne benzodiazepíny v mozgu a v niektorých periférnych orgánoch. Pri pokusoch na myšiach diazepam zreteľne odďaľuje rozvoj porúch dýchacieho rytmu, vznik hypoxických kŕčov a zvyšuje očakávanú dĺžku života zvierat (pri dávkach 3; 5; 10 mg/kg - dĺžka života v hlavnej skupine bola 32 ± 4,2 ; 58 ± 7, v tomto poradí). ,1 a 65 ± 8,2 min, v kontrole 20 ± 1,2 min). Predpokladá sa, že antihypoxický účinok benzodiazepínov je spojený so systémom benzodiazepínových receptorov, ktoré sú nezávislé od GABAergickej kontroly, aspoň od receptorov typu GABA.

Množstvo moderných prác presvedčivo ukazuje vysokú účinnosť antihypoxantov v liečbe hypoxicko-ischemických lézií mozgu pri množstve tehotenských komplikácií (ťažká preeklampsia, fetoplacentárna insuficiencia a pod.), ako aj v neurologickej praxi.

Regulátory s výrazným antihapoxickým účinkom zahŕňajú látky ako:

inhibítory fosfolipázy (mekaprin, chlorochín, batametazón, ATP, indometacín);
inhibítory cyklooxygenázy (ktoré premieňajú kyselinu arachidónovú na medziprodukty) - ketoprofén;
inhibítor syntézy tromboxánu - imidazol;
aktivátor syntézy prostaglandínov PC12-cinnarizín.

Korekcia hypoxických porúch by sa mala vykonávať komplexne so zapojením antihypoxantov, ktoré pôsobia na rôzne časti patologického procesu, predovšetkým na počiatočné štádiá oxidatívnej fosforylácie, ktoré do značnej miery trpia nedostatkom vysokoenergetických substrátov. ako je ATP.

Zvlášť významné je udržiavanie koncentrácie ATP na úrovni neurónov v hypoxických podmienkach.

Procesy, na ktorých sa podieľa ATP, možno rozdeliť do troch po sebe nasledujúcich etáp:

depolarizácia membrány, sprevádzaná inaktiváciou Na, K-ATPázy a lokálnym zvýšením obsahu ATP;
sekrécia mediátorov, pri ktorej sa pozoruje aktivácia ATPázy a zvýšená spotreba ATP;
odpad ATP, kompenzačné zapnutie systému jeho resyntézy, nevyhnutné pre repolarizáciu membrán, odstránenie Ca z neurónových zakončení, procesy obnovy v synapsiách.

Primeraný obsah ATP v neurónových štruktúrach teda zabezpečuje nielen adekvátny tok všetkých štádií oxidatívnej fosforylácie, zabezpečenie energetickej rovnováhy buniek a adekvátne fungovanie receptorov, ale v konečnom dôsledku umožňuje zachovať integračnú a neurotrofickú aktivitu mozgu, ktorá je úloha prvoradého významu v akýchkoľvek kritických stavoch.

V akomkoľvek kritickom stave účinky hypoxie, ischémie, porúch mikrocirkulácie a endotoxémie ovplyvňujú všetky oblasti podpory života tela. Akákoľvek fyziologická funkcia tela alebo patologický proces je výsledkom integračných procesov, počas ktorých má rozhodujúci význam nervová regulácia. Udržiavanie homeostázy zabezpečujú vyššie kortikálne a vegetatívne centrá, retikulárna formácia trupu, talamus, špecifické a nešpecifické jadrá hypotalamu a neurohypofýza.

Tieto neurónové štruktúry riadia prostredníctvom receptorovo-synaptického aparátu činnosť hlavných „pracovných blokov“ tela, ako je dýchací systém, krvný obeh, trávenie atď.

K homeostatickým procesom na strane centrálneho nervového systému, ktorých udržiavanie je dôležité najmä pri patologických stavoch, patria koordinované adaptačné reakcie.

Adaptívno-trofická úloha nervového systému sa v tomto prípade prejavuje zmenami neuronálnej aktivity, neurochemickými procesmi a metabolickými posunmi. Sympatický nervový systém v patologických stavoch mení funkčnú pripravenosť orgánov a tkanív.

V samotnom nervovom tkanive môžu za patologických stavov prebiehať procesy, ktoré sú do určitej miery podobné adaptačno-trofickým zmenám na periférii. Sú implementované prostredníctvom monaminergných systémov mozgu, ktoré pochádzajú z buniek mozgového kmeňa.

V mnohých ohľadoch práve fungovanie vegetatívnych centier určuje priebeh patologických procesov v kritických stavoch v poresuscitačnom období. Udržiavanie primeraného cerebrálneho metabolizmu umožňuje zachovať adaptačno-trofické vplyvy nervového systému a zabrániť rozvoju a progresii syndrómu zlyhania viacerých orgánov.

Actovegin a instenon

V súvislosti s vyššie uvedeným, medzi antihypoxanty, ktoré aktívne ovplyvňujú obsah cyklických nukleotidov v bunke, teda cerebrálny metabolizmus, integračnú aktivitu nervového systému, patria viaczložkové prípravky "Actovegin" a "Instenon".

Možnosti farmakologickej korekcie hypoxie pomocou aktoveginu sú už dlho skúmané, ale z mnohých dôvodov jeho použitie ako priameho antihypoxantu pri liečbe terminálnych a kritických stavov zjavne nestačí.

Actovegin-deproteinizovaný hemoderivát z krvného séra mladých teliat obsahuje komplex oligopeptidov s nízkou molekulovou hmotnosťou a derivátov aminokyselín.

Actovegin stimuluje energetické procesy funkčného metabolizmu a anabolizmu na bunkovej úrovni bez ohľadu na stav organizmu, hlavne pri stavoch hypoxie a ischémie zvýšením akumulácie glukózy a kyslíka. Zvýšenie transportu glukózy a kyslíka do bunky a zvýšenie intracelulárneho využitia urýchľujú metabolizmus ATP. V podmienkach aplikácie Actoveginu je anaeróbna oxidačná dráha najcharakteristickejšia pre hypoxické stavy, ktorá vedie k vytvoreniu iba dvoch molekúl ATP, nahradená aeróbnou cestou, počas ktorej sa vytvorí 36 molekúl ATP. Použitie aktoveginu teda umožňuje zvýšiť účinnosť oxidačnej fosforylácie 18-krát a zvýšiť výťažok ATP, čím sa zabezpečí jeho primeraný obsah.

Všetky uvažované mechanizmy antihypoxického pôsobenia substrátov oxidatívnej fosforylácie a predovšetkým ATP sa realizujú v podmienkach použitia aktoveginu, najmä vo vysokých dávkach.

Použitie veľkých dávok aktoveginu (až 4 g sušiny denne intravenózne) umožňuje dosiahnuť zlepšenie stavu pacientov, skrátenie trvania mechanickej ventilácie, zníženie výskytu zlyhania viacerých orgánov syndróm po kritických stavoch, pokles úmrtnosti a skrátenie dĺžky pobytu na jednotkách intenzívnej starostlivosti.

V podmienkach hypoxie a ischémie, najmä cerebrálnej, je mimoriadne extrémne kombinované použitie aktoveginu a instenonu (viaczložkový aktivátor neurometabolizmu), ktorý má vlastnosti stimulátora limbicko-retikulárneho komplexu v dôsledku aktivácie anaeróbnej oxidácie a pentózových cyklov. efektívne. Stimulácia anaeróbnej oxidácie poskytne energetický substrát pre syntézu a metabolizmus neurotransmiterov a obnovu synaptického prenosu, ktorého útlm je hlavným patogenetickým mechanizmom porúch vedomia a neurologického deficitu pri hypoxii a ischémii.

Komplexným použitím aktoveginu a instenonu je možné dosiahnuť aj aktiváciu vedomia pacientov, ktorí prekonali akútnu ťažkú hypoxiu, čo svedčí o zachovaní integračných a regulačno-trofických mechanizmov CNS.

Svedčí o tom aj pokles frekvencie rozvoja mozgových porúch a syndrómu zlyhávania viacerých orgánov pri komplexnej antihypoxickej liečbe.

Probucol

Probucol je v súčasnosti jedným z mála dostupných a lacných domácich antihypoxantov, ktoré spôsobujú mierny a v niektorých prípadoch významný pokles hladiny cholesterolu (cholesterolu) v sére. Probucol spôsobuje zníženie hladiny lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) v dôsledku reverzného transportu cholesterolu. Zmena reverzného transportu počas probukolovej terapie sa posudzuje najmä podľa aktivity prenosu esterov cholesterolu (PECHS) z HDL na lipoproteíny s veľmi nízkou a nízkou hustotou (VLDL a LPN P, v tomto poradí). Existuje aj ďalší faktor - apoprotsín E. Ukázalo sa, že pri používaní probukolu počas troch mesiacov sa hladina cholesterolu zníži o 14,3% a po 6 mesiacoch - o 19,7%. Podľa M. G. Tvorogovej a kol. (1998) pri použití probukolu účinnosť hypolipidemického účinku závisí hlavne od charakteristík narušenia metabolizmu lipoproteínov u pacienta a nie je určená koncentráciou probukolu v krvi; zvýšenie dávky probukolu vo väčšine prípadov ďalej neznižuje hladinu cholesterolu. Odhalili sa výrazné antioxidačné vlastnosti probukolu, pričom sa zvýšila stabilita membrán erytrocytov (zníženie peroxidácie lipidov), odhalil sa aj mierny hypolipidemický účinok, ktorý sa po liečbe postupne vytratil. Pri použití probukolu majú niektorí pacienti zníženie chuti do jedla, nadúvanie.

Sľubné je použitie antioxidačného koenzýmu Q10, ktorý ovplyvňuje oxidovateľnosť lipoproteínov v krvnej plazme a antiperoxidovú rezistenciu plazmy u pacientov s ischemickou chorobou srdca. V rade moderných prác sa zistilo, že užívanie veľkých dávok vitamínu E a C vedie k zlepšeniu klinických parametrov, zníženiu rizika vzniku ischemickej choroby srdca a úmrtnosti na toto ochorenie.

Je dôležité poznamenať, že štúdia dynamiky ukazovateľov LPO a AOS počas liečby IHD rôznymi antianginóznymi liekmi ukázala, že výsledok liečby priamo závisí od hladiny LPO: čím vyšší je obsah produktov LPO a tým nižší je aktivita AOS, tým menší je efekt terapie. V súčasnosti sa však antioxidanty v každodennej terapii a prevencii mnohých chorôb ešte široko nepoužívajú.

melatonín

Je dôležité poznamenať, že antioxidačné vlastnosti melatonínu nie sú sprostredkované jeho receptormi. V experimentálnych štúdiách s použitím techniky na stanovenie prítomnosti jedného z najaktívnejších voľných OH voľných radikálov v študovanom médiu sa zistilo, že melatonín má výrazne výraznejšiu aktivitu v zmysle inaktivácie OH ako také silné intracelulárne AO ako glutatión a manitol. . Aj v podmienkach in vitro sa preukázalo, že melatonín má silnejšiu antioxidačnú aktivitu proti peroxylovému radikálu ROO ako známy antioxidant vitamín E. Okrem toho prioritnú úlohu melatonínu ako protektora DNA preukázal Starak (1996), a identifikovali fenomén naznačujúci dominantnú úlohu melatonínu (endogénneho) v mechanizmoch ochrany AO.

Úloha melatonínu pri ochrane makromolekúl pred oxidačným stresom sa neobmedzuje len na jadrovú DNA. Proteínové ochranné účinky melatonínu sú porovnateľné s glutatiónom (jeden z najsilnejších endogénnych antioxidantov).

Preto má melatonín aj ochranné vlastnosti proti poškodeniu bielkovín voľnými radikálmi. Samozrejme, štúdie, ktoré ukazujú úlohu melatonínu pri prerušení LPO, sú veľmi zaujímavé. Donedávna bol vitamín E (a-tokoferol) považovaný za jeden z najsilnejších lipidových AO. V pokusoch in vitro a in vivo sa pri porovnaní účinnosti vitamínu E a melatonínu ukázalo, že melatonín je 2x aktívnejší z hľadiska inaktivácie ROO radikálu ako vitamín E. Takú vysokú AO účinnosť melatonínu nemožno vysvetliť len schopnosťou melatonínu prerušiť proces peroxidácie lipidov inaktiváciou ROO, ale zahŕňa aj inaktiváciu OH radikálu, ktorý je jedným z iniciátorov procesu LPO. Okrem vysokej AO aktivity samotného melatonínu sa pri pokusoch in vitro zistilo, že jeho metabolit 6-hydroxymelatonín, ktorý vzniká pri metabolizme melatonínu v pečeni, má oveľa výraznejší vplyv na peroxidáciu lipidov. Preto v organizme obranné mechanizmy proti poškodeniu voľnými radikálmi zahŕňajú nielen účinky melatonínu, ale aj aspoň jedného z jeho metabolitov.

Pre pôrodnícku prax je dôležité aj to, že jedným z faktorov vedúcich k toxickým účinkom baktérií na ľudský organizmus je stimulácia LPO procesov bakteriálnymi lipopolysacharidmi.

V experimente na zvieratách sa ukázalo, že melatonín je vysoko účinný pri ochrane pred oxidačným stresom spôsobeným bakteriálnymi lipopolysacharidmi.

Okrem toho, že samotný melatonín má AO vlastnosti, je schopný stimulovať glutatiónperoxidázu, ktorá sa podieľa na premene redukovaného glutatiónu na jeho oxidovanú formu. Počas tejto reakcie sa molekula H2O2, ktorá je aktívna z hľadiska produkcie extrémne toxického OH radikálu, premení na molekulu vody a na glutatión sa naviaže kyslíkový ión, čím sa vytvorí oxidovaný glutatión. Ukázalo sa tiež, že melatonín môže inaktivovať enzým (nitrikoxid syntetázu), ktorý aktivuje procesy tvorby oxidu dusnatého.

Vyššie uvedené účinky melatonínu nám umožňujú považovať ho za jeden z najsilnejších endogénnych antioxidantov.

Antihypoxický účinok nesteroidných protizápalových liekov

V práci Nikolova a kol. (1983) v pokusoch na myšiach študovali vplyv indometacínu, kyseliny acetylsalicylovej, ibuprofénu atď. na dobu prežitia zvierat počas anoxickej a hypobarickej hypoxie. Indometacín sa použil v dávke 1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti perorálne a iné antihypoxanty v dávkach 25 až 200 mg/kg. Zistilo sa, že indometacín zvyšuje čas prežitia z 9 na 120 %, kyselina acetylsalicylová z 3 na 98 % a ibuprofén z 3 na 163 %. Skúmané látky boli najúčinnejšie pri hypobarickej hypoxii. Autori považujú za sľubné hľadanie antihypoxantov medzi inhibítormi cyklooxygenázy. Pri štúdiu antihypoxického účinku indometacínu, voltarenu a ibuprofénu A. I. Bersznyakova a V. M. Kuznetsova (1988) zistili, že tieto látky v dávkach 5 mg / kg, resp. 25 mg/kg a 62 mg/kg majú antihypoxické vlastnosti bez ohľadu na typ hladovania kyslíkom. Mechanizmus antihypoxického účinku indometacínu a voltarenu je spojený so zlepšením prísunu kyslíka do tkanív v podmienkach jeho nedostatku, nedochádza k realizácii produktov metabolickej acidózy, k poklesu obsahu kyseliny mliečnej a k zvýšeniu syntézy hemoglobínu. . Voltaren je navyše schopný zvýšiť počet červených krviniek.

Preukázal sa aj ochranný a obnovujúci účinok antihypoxantov počas posthypoxickej inhibície uvoľňovania dopamínu. Experiment ukázal, že antihypoxanty zlepšujú pamäť a použitie gutimínu v komplexe resuscitačnej terapie uľahčilo a urýchlilo obnovu telesných funkcií po terminálnom stave strednej závažnosti.

, , , , ,

Antihypoxické vlastnosti endorfínov, enkefalínov a ich analógov

Ukázalo sa, že naloxón, špecifický antagonista opiátov a opioidov, skracuje životnosť zvierat v podmienkach hypoxickej hypoxie. Bolo navrhnuté, že endogénne látky podobné morfínu (najmä enkefalíny a endorfíny) môžu hrať ochrannú úlohu pri akútnej hypoxii, pričom realizujú antihypoxický účinok prostredníctvom opioidných receptorov. Pokusy na samcoch myší ukázali, že leuenxfalín a endorfín sú endogénne antihypoxanty. Najpravdepodobnejší spôsob ochrany tela pred akútnou hypoxiou opioidnými peptidmi a morfínom je spojený s ich schopnosťou znižovať spotrebu kyslíka v tkanivách. Okrem toho má určitý význam aj antistresová zložka v spektre farmakologickej aktivity endogénnych a exogénnych opioidov. Preto je mobilizácia endogénnych opioidných peptidov na silný hypoxický stimul biologicky účelná a má ochranný charakter. Antagonisty narkotických analgetík (naloxón, nalorfín atď.) blokujú opioidné receptory a tým zabraňujú ochrannému účinku endogénnych a exogénnych opioidov proti akútnej hypoxickej hypoxii.

Ukázalo sa, že vysoké dávky kyseliny askorbovej (500 mg/kg) môžu znížiť efekt nadmernej akumulácie medi v hypotalame, obsah katecholamínov.

Antihypoxický účinok katecholamínov, adenozínu a ich analógov

Všeobecne sa uznáva, že adekvátna regulácia energetického metabolizmu do značnej miery určuje odolnosť organizmu voči extrémnym podmienkam a cielené farmakologické pôsobenie na kľúčové články prirodzeného adaptačného procesu je perspektívne pre vývoj účinných ochranných látok. Stimulácia oxidačného metabolizmu (kalorigénny efekt) pozorovaná pri stresovej reakcii, ktorej integrálnym ukazovateľom je intenzita spotreby kyslíka organizmom, je spojená najmä s aktiváciou sympatiko-nadobličkového systému a mobilizáciou katecholamínov. Preukázala sa dôležitá adaptačná hodnota adenozínu, ktorý pôsobí ako neuromodulátor a „metabolit odozvy“ buniek. Ako je uvedené v práci I. A. Olkhovského (1989), rôzne adrenoagonisty - adenozín a jeho analógy spôsobujú zníženie spotreby kyslíka v tele v závislosti od dávky. Antikalorigénny účinok klonidínu (klofelínu) a adenozínu zvyšuje odolnosť organizmu voči hypobarickým, hemickým, hyperkapnickým a cytotoxickým formám akútnej hypoxie; liek klonidín zvyšuje odolnosť pacientov voči prevádzkovému stresu. Antihypoxická účinnosť zlúčenín je spôsobená relatívne nezávislými mechanizmami: metabolickým a hypotermickým účinkom. Tieto účinky sú sprostredkované a2-adrenergnými a adenozínovými receptormi A. Stimulanty týchto receptorov sa líšia od gutimínu nižšími účinnými dávkami a vyššími ochrannými indexmi.

Zníženie potreby kyslíka a rozvoj hypotermie naznačujú možné zvýšenie odolnosti zvierat voči akútnej hypoxii. Antihypoxický účinok klonididu (klofelínu) umožnil autorovi navrhnúť použitie tejto zlúčeniny pri chirurgických zákrokoch. U pacientov liečených klonidínom sa dôslednejšie udržiavajú základné hemodynamické parametre a výrazne sa zlepšujú parametre mikrocirkulácie.

Látky schopné stimulácie (a2-adrenergné receptory a A-receptory pri parenterálnom podaní) teda zvyšujú odolnosť organizmu voči akútnej hypoxii rôzneho pôvodu, ako aj voči iným extrémnym situáciám, vrátane vzniku hypoxických stavov.Pravdepodobne pokles oxidačný metabolizmus pod vplyvom analógov endogénnych látok môže odrážať reprodukciu prirodzených hypobiotických adaptačných reakcií organizmu, užitočných v podmienkach nadmerného pôsobenia škodlivých faktorov.

Pri zvyšovaní tolerancie organizmu na akútnu hypoxiu pod vplyvom a2-adrenergných receptorov a A-receptorov sú teda primárnou väzbou metabolické posuny, ktoré spôsobujú ekonomizáciu spotreby kyslíka a pokles produkcie tepla. To je sprevádzané rozvojom hypotermie, ktorá potencuje stav zníženej potreby kyslíka. Metabolické posuny užitočné za hypoxických podmienok sú pravdepodobne spojené s receptormi sprostredkovanými zmenami v tkanivovej zásobe cAMP a následnou regulačnou reštrukturalizáciou oxidačných procesov. Receptorová špecifickosť ochranných účinkov umožňuje autorovi použiť nový receptorový prístup k hľadaniu ochranných látok na základe skríningu agonistov α2-adrenergných a A-receptorov.

V súlade s genézou bioenergetických porúch sa na zlepšenie metabolizmu a následne na zvýšenie odolnosti tela voči hypoxii používa:

optimalizácia ochranných a adaptačných reakcií tela (dosahuje sa napríklad vďaka kardiálnym a vazoaktívnym látkam v šoku a miernom stupni atmosférickej zriedkavosti);
zníženie potreby kyslíka organizmu a spotreby energie (väčšina v týchto prípadoch používaných prostriedkov – celkové anestetiká, antipsychotiká, centrálne relaxanciá – zvyšuje len pasívnu rezistenciu, znižuje výkonnosť organizmu). Aktívna odolnosť voči hypoxii môže byť len vtedy, ak antihypoxant poskytuje ekonomizáciu oxidačných procesov v tkanivách so súčasným zvýšením konjugácie oxidačnej fosforylácie a produkcie energie počas glykolýzy, inhibíciu nefosforylujúcej oxidácie;
zlepšenie medziorgánovej výmeny metabolitov (energie). Dá sa to dosiahnuť napríklad aktiváciou glukoneogenézy v pečeni a obličkách. Tým sa zachováva zásobovanie týchto tkanív hlavným a najprospešnejším energetickým substrátom pri hypoxii, glukózou, znižuje sa množstvo laktátu, pyruvátu a iných metabolických produktov, ktoré spôsobujú acidózu a intoxikáciu, a znižuje sa autoinhibícia glykolýzy;
stabilizácia štruktúry a vlastností bunkových membrán a subcelulárnych organel (podporuje sa schopnosť mitochondrií využívať kyslík a vykonávať oxidačnú fosforyláciu, znižovať javy disociácie a obnovovať kontrolu dýchania).

Stabilizácia membrán udržuje schopnosť buniek využívať energiu makroergov - najdôležitejší faktor pri udržiavaní aktívneho transportu elektrónov (K/Na-ATPáza) membrán a kontrakcií svalových proteínov (myozín ATPázy, zachovanie konformačných prechodov aktomyozínu). Tieto mechanizmy sa do určitej miery realizujú v ochrannom pôsobení antihypoxantov.

Podľa štúdií pod vplyvom gutimínu sa spotreba kyslíka zníži o 25 - 30% a telesná teplota sa zníži o 1,5 - 2 °C bez narušenia vyššej nervovej aktivity a fyzickej odolnosti. Liečivo v dávke 100 mg/kg telesnej hmotnosti znížilo percento úmrtia u potkanov na polovicu po bilaterálnej ligácii krčných tepien a zabezpečilo obnovenie dýchania v 60 % prípadov u králikov vystavených 15-minútovej mozgovej anoxii. V posthypoxickom období zvieratá vykazovali nižšiu spotrebu kyslíka, pokles obsahu voľných mastných kyselín v krvnom sére a laktátovú acidémiu. Mechanizmus účinku gutimínu a jeho analógov je zložitý na bunkovej aj systémovej úrovni. Pri implementácii antihypoxického účinku antihypoxantov je dôležitých niekoľko bodov:

zníženie spotreby kyslíka organizmu (orgánu), ktoré je zjavne založené na úspore využívania kyslíka s prerozdelením jeho toku do intenzívne pracujúcich orgánov;

Antihypoxanty a ako ich používať

Antihypoxické lieky, poradie ich použitia u pacientov v akútnom období infarktu myokardu.

Antihypoxant	Formulár na uvoľnenie	Úvod	Dávka mg/kg deň	Počet aplikácií za deň
	ampulky, 1,5% 5 ml	intravenózne, kvapkať
	ampulky, 7% 2 ml	intravenózne, kvapkať
Riboxin	ampulky, 2% 10 ml	vnútrožilovo, kvapkať, prúdiť
Cytochróm C	injekčná liekovka, 4 ml (10 mg)	intravenózne, kvapkanie, intramuskulárne
middronate	ampulky, 10% 5 ml	intravenózne, prúdové lietadlo
pirocetam	ampulky, 20% 5 ml	intravenózne, kvapkať	10-15 (až 150)
	tab., 200 mg	ústne
Oxybutyrát sodný	ampulky, 20% 2 ml	intramuskulárne
	ampulky, 1 g	intravenózne, prúdové lietadlo
Solcoseryl	ampulky, 2 ml	intramuskulárne
Actovegin	injekčná liekovka, 10% 250 ml	intravenózne, kvapkať
ubichinón (koenzým Q-10)		ústne
	tab., 250 mg	ústne
trimetazidín	tab., 20 mg	ústne

Podľa N. Yu Semigolovského (1998) sú antihypoxanty účinnými prostriedkami metabolickej korekcie u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Ich použitie okrem tradičných prostriedkov intenzívnej starostlivosti je sprevádzané zlepšením klinického priebehu, znížením frekvencie komplikácií a mortality a normalizáciou laboratórnych parametrov.

Amtizol, piracetam, lítiumoxybutyrát a ubichinón majú najvýraznejšie ochranné vlastnosti u pacientov v akútnom období infarktu myokardu, cytochróm C, riboxín, mildronát a oliven sú o niečo menej aktívne, solkoseryl, bemitil, trimetazidín a aspisol nie sú aktívne. Ochranné schopnosti hyperbarickej oxygenoterapie aplikovanej podľa štandardnej metódy sú mimoriadne zanedbateľné.

Tieto klinické údaje boli potvrdené v experimentálnej práci N. A. Sysolyatina, V. V. Artamonova (1998) pri štúdiu účinku hydroxybutyrátu sodného a emoxipínu na funkčný stav myokardu poškodeného adrenalínom v experimente. Zavedenie oxybutyrátu sodného aj emoxipínu priaznivo ovplyvnilo priebeh katecholamínmi indukovaného patologického procesu v myokarde. Najúčinnejšie bolo zavedenie antihypoxantov 30 minút po modelovaní poškodenia: oxybutyrát sodný v dávke 200 mg/kg a emoxipín v dávke 4 mg/kg.

Oxybutyrát sodný a emoxipín majú antihypoxickú a antioxidačnú aktivitu, ktorá je sprevádzaná kardioprotektívnym účinkom, zaznamenaným enzýmovou diagnostikou a elektrokardiografiou.

Problém FRO v ľudskom tele pritiahol pozornosť mnohých výskumníkov. Je to spôsobené tým, že zlyhanie antioxidačného systému a zvýšená FRO sa považujú za dôležitý článok pri vzniku rôznych ochorení. Intenzita FRO procesov je daná aktivitou systémov, ktoré generujú voľné radikály na jednej strane a neenzymatickou ochranou na strane druhej. Primeranosť ochrany je zabezpečená koordináciou pôsobenia všetkých článkov tohto zložitého reťazca. Spomedzi faktorov, ktoré chránia orgány a tkanivá pred nadmernou oxidáciou, majú iba antioxidanty schopnosť priamo reagovať s peroxidovými radikálmi a ich účinok na celkovú mieru FRO výrazne prevyšuje účinnosť iných faktorov, čo určuje osobitnú úlohu antioxidantov v regulácii FRO procesov.

Jedným z najvýznamnejších bioantioxidantov s extrémne vysokou antiradikálovou aktivitou je vitamín E. V súčasnosti sa pojem „vitamín E“ používa na spojenie pomerne veľkej skupiny prírodných a syntetických tokoferolov, ktoré sú rozpustné iba v tukoch a organických rozpúšťadlách a majú rôzny stupeň biologickej aktivity. Vitamín E sa podieľa na životnej činnosti väčšiny orgánov, systémov a tkanív tela, čo je do značnej miery spôsobené jeho úlohou ako najdôležitejšieho regulátora FRO.

Treba poznamenať, že v súčasnosti je opodstatnená potreba zavedenia tzv. antioxidačného komplexu vitamínov (E, A, C) na zvýšenie antioxidačnej ochrany normálnych buniek pri rade patologických procesov.

Významnú úlohu v procesoch oxidácie voľných radikálov má aj selén, ktorý je esenciálnym oligoelementom. Nedostatok selénu v potravinách vedie k množstvu chorôb, predovšetkým kardiovaskulárnych, znižuje ochranné vlastnosti organizmu. Antioxidačné vitamíny zvyšujú vstrebávanie selénu v črevách a pomáhajú zvyšovať antioxidačný obranný proces.

Je dôležité používať množstvo doplnkov výživy. Z posledne menovaných sa najviac osvedčil rybí olej, pupalkový olej, olej zo semien čiernych ríbezlí, novozélandské mušle, ženšen, cesnak a med. Osobitné miesto zaujímajú vitamíny a mikroelementy, medzi ktorými sú najmä vitamíny E, A a C a stopový prvok selén, vďaka svojej schopnosti ovplyvňovať procesy oxidácie voľných radikálov v tkanivách.

, , , ,

Je dôležité vedieť!

Hypoxia - nedostatok kyslíka, stav, ktorý vzniká pri nedostatočnom zásobovaní tkanív tela kyslíkom alebo pri narušení jeho využitia v procese biologickej oxidácie, sprevádza mnohé patologické stavy, ktoré sú súčasťou ich patogenézy a klinicky sa prejavujú ako hypoxický syndróm, ktorý je založený na hypoxémii.

Porušenie mitochondriálnej oxidácie vedie k inhibícii fosforylácie, ktorá je s ňou spojená, a následne spôsobuje progresívny nedostatok ATP, univerzálneho zdroja energie v bunke. Nedostatok energie je podstatou akejkoľvek formy hypoxie a spôsobuje kvalitatívne podobné metabolické a štrukturálne zmeny v rôznych orgánoch a tkanivách. Zníženie koncentrácie ATP v bunke vedie k oslabeniu jeho inhibičného účinku na jeden z kľúčových enzýmov glykolýzy - fosfofruktokinázu. Glykolýza, ktorá sa aktivuje pri hypoxii, čiastočne kompenzuje nedostatok ATP, ale rýchlo spôsobuje hromadenie laktátu a rozvoj acidózy s následnou autoinhibíciou glykolýzy.

Hypoxia vedie ku komplexnej modifikácii funkcií biologických membrán, ktorá ovplyvňuje tak lipidovú dvojvrstvu, ako aj membránové enzýmy. Poškodená alebo upravená hlavná

funkcie membrán: bariérová, receptorová, katalytická. Hlavnými dôvodmi tohto javu sú nedostatok energie a aktivácia na pozadí fosfolipolýzy a peroxidácie lipidov. Rozklad fosfolipidov a inhibícia ich syntézy vedie k zvýšeniu koncentrácie nenasýtených mastných kyselín a zvýšeniu ich peroxidácie. Ten je stimulovaný v dôsledku potlačenia aktivity antioxidačných systémov v dôsledku rozpadu a inhibície syntézy ich proteínových zložiek, a to predovšetkým superoxiddismutázy (SOD), katalázy (CT), glutatiónperoxidázy (GP). ), glutatiónreduktáza (GR) atď.

Nedostatok energie počas hypoxie prispieva k akumulácii Ca2+ v cytoplazme bunky, pretože energeticky závislé pumpy, ktoré pumpujú ióny Ca2+ z bunky alebo ich pumpujú do cisterien endoplazmatického retikula, sú blokované. akumulácia Ca 2+ aktivuje fosfolipázy závislé od Ca 2+. Jedným z ochranných mechanizmov zabraňujúcich akumulácii Ca 2+ v cytoplazme je vychytávanie Ca 2+ mitochondriami. Súčasne sa zvyšuje metabolická aktivita mitochondrií zameraná na udržanie stálosti intramitochondriálneho náboja a čerpanie protónov, čo je sprevádzané zvýšením spotreby ATP. Začarovaný kruh sa uzatvára: nedostatok kyslíka narúša energetický metabolizmus a stimuluje oxidáciu voľných radikálov a aktivácia procesov voľných radikálov, poškodzujúcich membrány mitochondrií a lyzozómov, prehlbuje nedostatok energie, ktorý v konečnom dôsledku môže spôsobiť nezvratné poškodenie a smrť buniek. Hlavné súvislosti v patogenéze hypoxických stavov sú znázornené v schéme 8.1.

Pri absencii hypoxie niektoré bunky (napríklad kardiomyocyty) získavajú ATP rozkladom acetyl-CoA v Krebsovom cykle a glukóza a voľné mastné kyseliny (FFA) sú hlavnými zdrojmi energie. Pri dostatočnom krvnom zásobení vzniká 60 – 90 % acetyl-CoA oxidáciou voľných mastných kyselín a zvyšných 10 – 40 % pripadá na dekarboxyláciu kyseliny pyrohroznovej (PVA). Približne polovica PVC vo vnútri bunky sa tvorí v dôsledku glykolýzy a druhá polovica - z laktátu vstupujúceho do bunky z krvi. Katabolizmus FFA v porovnaní s glykolýzou vyžaduje viac kyslíka na syntézu ekvivalentného počtu ATP. Pri dostatočnom prísune kyslíka do bunky sú systémy zásobovania energiou glukózy a mastných kyselín v stave dynamickej rovnováhy. V podmienkach hypoxie je množstvo vstupujúceho kyslíka nedostatočné na oxidáciu mastných kyselín.

Schéma 8.1.Niektoré súvislosti v patogenéze hypoxických stavov

V dôsledku toho sa v mitochondriách hromadia podoxidované aktivované formy mastných kyselín (acylkarnitín, acylCoA), ktoré sú schopné blokovať translokázu adenínnukleotidov, čo je sprevádzané potlačením transportu ATP produkovaného v mitochondriách do cytosolu a poškodzovať bunkové membrány. a majú detergentný účinok.

Na zlepšenie energetického stavu bunky možno použiť niekoľko prístupov:

Zvýšenie efektivity využívania deficitného kyslíka mitochondriami v dôsledku zabránenia rozpojenia oxidácie a fosforylácie, stabilizácie mitochondriálnych membrán;

Oslabenie inhibície reakcií Krebsovho cyklu, najmä udržanie aktivity sukcinátoxidázovej väzby;

Kompenzácia stratených komponentov dýchacieho reťazca;

Tvorba umelých redoxných systémov posúvajúcich dýchací reťazec preťažený elektrónmi;

Hospodárnejšie využitie kyslíka a zníženie spotreby kyslíka tkanivami alebo inhibícia spôsobov jeho spotreby, ktoré nie sú potrebné pre núdzové udržanie života v kritických podmienkach (nefosforylujúca enzymatická oxidácia - termoregulačná, mikrozomálna a pod., ne enzymatická oxidácia lipidov);

Zvýšená tvorba ATP počas glykolýzy bez zvýšenia produkcie laktátu;

Znížená spotreba ATP bunkou pre procesy, ktoré neurčujú núdzové udržanie života v kritických situáciách (rôzne syntetické regeneračné reakcie, fungovanie energeticky závislých transportných systémov atď.);

Zavedenie vysokoenergetických zlúčenín zvonka.

Klasifikácia antihypoxantov

Lieky s polyvalentným účinkom.

Inhibítory oxidácie mastných kyselín.

Činidlá obsahujúce sukcináty a látky tvoriace sukcinát.

Prirodzené zložky dýchacieho reťazca.

Umelé redoxné systémy.

makroergické zlúčeniny.

8.1. PRÍPRAVKY S AKCIOU POLYVALENT

Gutimin.

Amtizol.

Priekopníkom vo vývoji antihypoxantov nielen u nás sa stala Katedra farmakológie Vojenskej lekárskej akadémie. Späť v 60. rokoch minulého storočia. na ňom pod vedením profesora V. M. Vinogradova vznikli prvé antihypoxanty: gutimín, a potom amtizol, ktoré sa následne aktívne študovali pod vedením profesorov L. V. Pastušhenkova, A. E. Alexandrova, A. V. Smirnova. Tieto lieky preukázali vysokú účinnosť v klinických štúdiách, ale, bohužiaľ, v súčasnosti sa nevyrábajú a nepoužívajú sa v lekárskej praxi.

8.2. INHIBÍTORY OXIDÁCIE MASTNÝCH KYSELÍN

Trimetazidín (preduktálny).

Perhexilin.

Meldonium (Mildronate).

Ranolazín (Ranexa).

Etomoxir.

Karnitín (karnitén).

Prostriedky podobné farmakologickými účinkami (nie však štruktúrou) gutimínu a amtizolu sú liečivá - inhibítory oxidácie mastných kyselín, ktoré sa v súčasnosti využívajú najmä v komplexnej terapii ischemickej choroby srdca. Patria medzi ne priame inhibítory karnitín palmitoyltransferázy-I (perhexelín, etomoxir), čiastočné inhibítory oxidácie mastných kyselín (ranolazín, trimetazidín, meldónium) a nepriame inhibítory oxidácie mastných kyselín (karnitín). Miesta aplikácie niektorých liekov sú znázornené v schéme 8.2.

Perhexelín a etomoxir sú schopné inhibovať aktivitu karnitín palmitoyl transferázy-I, čím narúšajú prenos acylových skupín s dlhým reťazcom na karnitín, čo vedie k blokáde tvorby acylkarnitínu. V dôsledku toho sa znižuje intramitochondriálna hladina acyl-CoA a znižuje sa pomer NAD-H 2 /NAD, čo je sprevádzané zvýšením aktivity pyruvátdehydrogenázy a fosfofruktokinázy, a teda stimuláciou oxidácie glukózy, ktorá je energeticky výhodnejšia v porovnaní s oxidáciou mastných kyselín.

Schéma 8.2.β-oxidácia mastných kyselín a niektoré liekové miesta (upravené podľa Wolff A. A., 2002)

Perhexelin sa podáva perorálne v dávkach 200-400 mg/deň počas 3 mesiacov. Liečivo sa môže kombinovať s β-blokátormi, blokátormi vápnikových kanálov a nitrátmi. Jeho klinické využitie je však obmedzené nepriaznivými účinkami

zjavné účinky - rozvoj neuropatie a hepatotoxicity. Etomoxir sa používa v dávke 80 mg / deň až do 3 mesiacov. Na konečné posúdenie účinnosti a bezpečnosti lieku sú však potrebné ďalšie štúdie. Zároveň sa osobitná pozornosť venuje toxicite etomoxiru vzhľadom na skutočnosť, že ide o ireverzibilný inhibítor karnitín palmitoyltransferázy-I.

Trimetazidín, ranolazín a meldónium sú klasifikované ako čiastočné inhibítory oxidácie mastných kyselín. Trimetazidín (Preductal) blokuje 3-ketoacyltiolázu, jeden z kľúčových enzýmov pri oxidácii mastných kyselín. V dôsledku toho je v mitochondriách inhibovaná oxidácia všetkých mastných kyselín - ako s dlhým reťazcom (počet atómov uhlíka je viac ako 8), tak aj s krátkym reťazcom (počet atómov uhlíka je menší ako 8), ale akumulácia aktivovaných mastných kyselín v mitochondriách sa nijako nemení. Vplyvom trimetazidínu sa zvyšuje oxidácia pyruvátu a glykolytická produkcia ATP, klesá koncentrácia AMP a ADP, inhibuje sa akumulácia laktátu a rozvoj acidózy a je potlačená oxidácia voľných radikálov.

Trimetazidín znižuje rýchlosť penetrácie neutrofilných granulocytov do myokardu po reperfúzii, čo vedie k zníženiu sekundárneho poškodenia bunkových membrán produktmi peroxidácie lipidov. Okrem toho má protidoštičkový účinok a je účinný v prevencii intrakoronárneho zhlukovania krvných doštičiek, pričom na rozdiel od aspirínu neovplyvňuje zrážanlivosť a čas krvácania. Podľa experimentálnych údajov má trimetazidín takýto účinok nielen v myokarde, ale aj v iných orgánoch, t.j. v skutočnosti ide o typický antihypoxant, sľubný pre ďalšie štúdium a použitie pri rôznych kritických stavoch.

V európskej multicentrickej štúdii trimetazidínu (TEMS) u pacientov so stabilnou angínou prispelo užívanie lieku k zníženiu frekvencie a trvania epizód ischémie myokardu o 25 %, čo bolo sprevádzané zvýšením tolerancie pacientov na záťaž . Vymenovanie trimetazidínu v kombinácii s β-blokátormi, nitrátmi a blokátormi vápnikových kanálov prispieva k určitému zvýšeniu účinnosti antianginóznej liečby.

V súčasnosti sa liek používa na koronárnu chorobu srdca, ako aj na iné ochorenia založené na ischémii (napríklad s vestibulokochleárnou a chorioretinálnou patológiou) (tabuľka 8.1). Dôkaz o účinnosti pred-

paratha pri refraktérnej angíne pectoris. Pri komplexnej liečbe ochorenia koronárnych artérií sa liek predpisuje vo forme liekovej formy s predĺženým uvoľňovaním v jednej dávke 35 mg 2-krát denne, trvanie kurzu môže byť až 3 mesiace.

Včasné zaradenie trimetazidínu do komplexnej terapie akútneho obdobia infarktu myokardu pomáha obmedziť veľkosť nekrózy myokardu, zabraňuje rozvoju včasnej postinfarktovej dilatácie ľavej komory, zvyšuje elektrickú stabilitu srdca bez ovplyvnenia parametrov EKG a variability srdcovej frekvencie. Zároveň sa v rámci multicentrickej medzinárodnej dvojito zaslepenej randomizovanej štúdie EMIP-FR (The European Myocardial Infarction Project - Free Radicals), ktorá skončila v roku 2000, očakávaný pozitívny efekt krátkej kúry intravenózneho podania lieku. (40 mg intravenózne ako bolus pred, súčasne alebo do 15 minút po začatí trombolytickej liečby, po ktorej nasleduje infúzia 60 mg/deň počas 48 hodín) na dlhodobú mortalitu v nemocnici a frekvenciu kombinovaného koncového ukazovateľa pacientov s infarktom myokardu (IM). Trimetazidín však významne znížil frekvenciu predĺžených anginóznych záchvatov a rekurentného IM u pacientov podstupujúcich trombolýzu.

V malej randomizovanej kontrolovanej štúdii sa získali prvé údaje o účinnosti trimetazidínu u pacientov s CHF. Ukázalo sa, že dlhodobé užívanie lieku (v štúdii v dávke 20 mg 3-krát denne počas približne 13 mesiacov) zlepšuje funkčnú triedu a kontraktilnú funkciu ľavej komory u pacientov so srdcovým zlyhaním.

Vedľajšie účinky pri užívaní lieku (nepríjemné pocity v žalúdku, nevoľnosť, bolesti hlavy, závraty, nespavosť) sa vyskytujú zriedkavo (tabuľka 8.2).

Ranolazín (Ranexa) je tiež inhibítorom oxidácie mastných kyselín, hoci jeho biochemický cieľ ešte nebol stanovený. Má antiischemický účinok tým, že obmedzuje využitie voľných mastných kyselín ako energetického substrátu a zvyšuje využitie glukózy. Výsledkom je produkcia väčšieho množstva ATP na každý mol spotrebovaného kyslíka.

Okrem toho sa ukázalo, že ranolazín spôsobuje selektívnu inhibíciu neskorého toku sodíka a znižuje preťaženie bunky sodíkom a vápnikom vyvolané ischémiou, čím zlepšuje perfúziu a funkčnosť myokardu. Jedna dávka lieku je spravidla 500 mg 1-krát denne, pretože je schválená

Tabuľka 8.1. Hlavné indikácie na použitie a režimy predpisovania trimetazidínu

Tabuľka 8.2. Vedľajšie účinky a kontraindikácie pri používaní niektorých antihypoxantov

Pokračovanie tabuľky. 8.2

Pokračovanie tabuľky 8.2

Koniec tabuľky. 8.2

Klinicky dostupná forma ranolazinu je dlhodobo pôsobiace liečivo (ranolazin SR, 500 mg). Dávka sa však môže zvýšiť na 1 000 mg/deň.

Ranolazín sa bežne používa v kombinovanej terapii u pacientov s ochorením koronárnych artérií spolu s dlhodobo pôsobiacimi nitrátmi, β-blokátormi a dihydropyridínovými blokátormi vápnikových kanálov (napr. amlodipínom). V randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii ERICA preukázala antianginóznu účinnosť ranolazínu u pacientov so stabilnou angínou, ktorí mali záchvaty, napriek tomu, že užívali maximálnu odporúčanú dávku amlodipínu. Pridanie 1000 mg ranolazínu dvakrát denne počas 6 týždňov viedlo k významnému zníženiu frekvencie záchvatov angíny a dávok nitroglycerínu. U žien je účinok ranolazínu na závažnosť symptómov angíny a toleranciu záťaže nižší ako u mužov.

Výsledky štúdie MERLIN-TIMI 36 na objasnenie účinku ranolazínu (IV, potom PO 1000 mg/deň) na KV príhody u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (nestabilná angína pektoris alebo nezvýšený infarkt myokardu) ST), hodnotenie účinnosti a bezpečnosti lieku pri liečbe koronárnej choroby srdca ukázalo, že ranolazín znižuje závažnosť klinických symptómov, ale neovplyvňuje dlhodobé riziko úmrtia a infarktu myokardu u pacientov s ischemickou chorobou srdca. Priemerná doba sledovania bola 348 dní.

Frekvencia registrácie hlavného koncového ukazovateľa (kardiovaskulárna smrť, IM, rekurentná ischémia myokardu) v tejto štúdii bola takmer rovnaká v skupine s ranolazínom a placebom: 21,8 a 23,5 %. Riziko rekurentnej ischémie však bolo významne nižšie pri ranolazíne: 13,9 % oproti 16,1 %. Riziko kardiovaskulárnej smrti alebo IM sa medzi skupinami významne nelíšilo.

Analýza ďalších koncových bodov potvrdila antianginóznu účinnosť ranolazínu. Takže na pozadí užívania lieku bolo o 23% nižšie riziko zhoršenia symptómov angíny a o 19% nižšia pravdepodobnosť predpisovania ďalšieho antianginózneho činidla. Bezpečnosť ranolazínu a placeba bola porovnateľná.

V tej istej štúdii sa zistila antiarytmická aktivita ranolazínu u pacientov s AKS bez elevácie segmentu. ST počas prvého týždňa po ich hospitalizácii (pokles počtu epizód komorovej tachykardie (viac ako 8 komplexov) (5,3 % vs. 8,3 % u kontroly; p< 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-

sizmy fibrilácie predsiení (1,7 % vs. 2,4 %; p = 0,08). Navyše v skupine s ranolazínom boli pauzy > 3 s menej časté ako u kontrol (3,1 % vs. 4,3 %; p = 0,01). Vedci nezaznamenali medziskupinové rozdiely vo výskyte polymorfnej komorovej tachykardie, ako aj vo frekvencii náhlej smrti.

Predpokladá sa, že antiarytmická aktivita ranolazínu je spojená s jeho schopnosťou inhibovať neskorú fázu toku sodíka do bunky počas repolarizácie (neskorý prúd I), čo spôsobuje zníženie intracelulárnej koncentrácie sodíka a preťaženie kardiomyocytov vápnikom, čo bráni rozvoju mechanickej dysfunkcie myokardu sprevádzajúcej ischémiu a jej elektrickej nestability.

Ranolazín zvyčajne nespôsobuje výrazné vedľajšie účinky a nemá významný vplyv na srdcovú frekvenciu a krvný tlak, avšak pri použití relatívne vysokých dávok a v kombinácii s β-blokátormi alebo blokátormi vápnikových kanálov stredne silné bolesti hlavy, závraty a astenické javy možno pozorovať. Okrem toho možnosť predĺženia intervalu medzi liekmi QT ukladá určité obmedzenia na jeho klinické použitie (pozri tabuľku 8.2).

Meldonium (mildronát) reverzibilne obmedzuje rýchlosť biosyntézy karnitínu z jeho prekurzora, y-butyrobetaínu. V dôsledku toho je karnitínom sprostredkovaný transport mastných kyselín s dlhým reťazcom cez mitochondriálne membrány narušený bez ovplyvnenia metabolizmu mastných kyselín s krátkym reťazcom. To znamená, že meldónium je prakticky neschopné toxických účinkov na mitochondriálne dýchanie, pretože nedokáže úplne zablokovať oxidáciu všetkých mastných kyselín. Čiastočná blokáda oxidácie mastných kyselín zahŕňa alternatívny systém výroby energie – oxidáciu glukózy, ktorá je oveľa efektívnejšia (12 %) využívajúca kyslík na syntézu ATP. Pod vplyvom meldónia sa navyše zvyšuje koncentrácia γ-butyrobetaínu, ktorý môže indukovať tvorbu NO, čo vedie k zníženiu celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie (OPVR).

Meldonium, podobne ako trimetazidín, so stabilnou angínou pectoris znižuje frekvenciu záchvatov anginy pectoris, zvyšuje pacientovu toleranciu záťaže a znižuje priemerný denný príjem nitroglycerínu (tabuľka 8.3). Liečivo má nízku toxicitu a nespôsobuje významné vedľajšie účinky.

Karnitín (vitamín B T) je endogénna zlúčenina a vzniká z lyzínu a metionínu v pečeni a obličkách. Hrá dôležitú úlohu v

Tabuľka 8.3. Hlavné indikácie na použitie a schémy predpisovania meldónia

Tabuľka 8.4. Hlavné indikácie na použitie a schémy predpisovania karnitínu

transfer mastných kyselín s dlhým reťazcom cez vnútornú mitochondriálnu membránu, pričom aktivácia a penetrácia nižších mastných kyselín prebieha bez kartinitínu. Okrem toho hrá karnitín kľúčovú úlohu pri tvorbe a regulácii hladín acetyl-CoA.

Fyziologické koncentrácie karnitínu majú saturačný účinok na karnitínpalmitoyltransferázu-I a zvýšenie dávky liečiva nezvyšuje transport acylových skupín mastných kyselín do mitochondrií za účasti tohto enzýmu. To však vedie k aktivácii karnitín acylkarnitín translokázy (ktorá nie je nasýtená fyziologickými koncentráciami karnitínu) a zníženiu intramitochondriálnej koncentrácie acetyl-CoA, ktorý je transportovaný do cytosolu (tvorbou acetylkarnitínu). V cytosóle je nadbytok acetyl-CoA vystavený acetyl-CoA karboxyláze za vzniku malonyl-CoA, ktorý má vlastnosti nepriameho inhibítora karnitín palmitoyl transferázy-I. Pokles intramitochondriálneho acetyl-CoA koreluje so zvýšením hladiny pyruvátdehydrogenázy, ktorá zabezpečuje oxidáciu pyruvátu a obmedzuje produkciu laktátu. Antihypoxický účinok karnitínu je teda spojený s blokádou transportu mastných kyselín do mitochondrií, je závislý od dávky a prejavuje sa pri predpisovaní vysokých dávok lieku, kým nízke dávky majú len špecifický vitamínový efekt.

Jednou z najväčších štúdií s použitím karnitínu je CEDIM. Pri jej vykonávaní sa ukázalo, že dlhodobá terapia karnitínom v dostatočne vysokých dávkach u pacientov s infarktom myokardu obmedzuje dilatáciu ľavej komory. Okrem toho sa pozitívny účinok z použitia lieku dosiahol pri ťažkých traumatických poraneniach mozgu, hypoxii plodu, otrave oxidom uhoľnatým atď., avšak veľká variabilita v priebehu užívania a nie vždy adekvátna dávkovacia politika sťažujú interpretovať výsledky takýchto štúdií. Niektoré indikácie na použitie karnitínu sú uvedené v tabuľke. 8.4.

8.3. LÁTKY OBSAHUJÚCE SUCCINÁTY A LÁTKY TVORNÉ SUCCINÁTY

Výrobky obsahujúce sukcináty

Reamberin.

Oxymetyletylpyridín sukcinát (Mexidol, Mexiko).

Kombinované:

Cytoflavín (kyselina jantárová + nikotínamid + riboflavín mononukleotid + inozín).

Praktické využitie ako antihypoxanty začali hľadať lieky, ktoré podporujú aktivitu sukcinátoxidázovej väzby počas hypoxie. Toto spojenie Krebsovho cyklu závislého od FAD, ktoré je neskôr inhibované počas hypoxie v porovnaní s oxidázami závislými od NAD, dokáže udržať produkciu energie v bunke po určitú dobu za predpokladu, že mitochondrie obsahujú oxidačný substrát v tomto spojení, sukcinát (sukcinát). kyselina).

Jedným z prípravkov vytvorených na báze kyseliny jantárovej je Reamberin - 1,5% infúzny roztok, čo je vyvážený polyiónový roztok s prídavkom zmiešanej sodnej soli N-metylglukamínovej soli kyseliny jantárovej (do 15 g/l). Osmolarita tohto roztoku je blízka osmolarite ľudskej plazmy. Štúdia farmakokinetiky reamberínu ukázala, že pri intravenóznom podaní v dávke 5 mg/kg sa maximálna hladina liečiva (v zmysle sukcinátu) pozoruje do 1 minúty po podaní, po čom nasleduje rýchly pokles na hladinu 9-10 μg/ml. 40 minút po podaní sa koncentrácia sukcinátu v krvi vráti na hodnoty blízke pozadiu (1-6 μg / ml), čo si vyžaduje intravenózne kvapkanie lieku.

Infúzia Reamberinu je sprevádzaná zvýšením pH a pufrovacej kapacity krvi, ako aj alkalizáciou moču. Okrem antihypoxantnej aktivity má Reamberin detoxikačný a antioxidačný účinok (vďaka aktivácii enzymatickej jednotky antioxidačného systému). Hlavné indikácie na použitie lieku sú uvedené v tabuľke. 8.5.

Použitie Reamberinu (400 ml 1,5 % roztoku) u pacientov s multivaskulárnym ochorením koronárnej artérie počas aorto-mamárneho bypassu koronárnej artérie s plastikou ľavej komory a/alebo náhradou chlopne a použitie mimotelového obehu v intraoperačnom období môže znížiť výskyt rôznych komplikácií v skorom pooperačnom období (vrátane reinfarktov, mŕtvice, encefalopatie). Aby bolo možné urobiť konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku, je potrebné vykonať veľké kontrolované klinické štúdie.

Vedľajších účinkov lieku je málo, najmä krátkodobý pocit tepla a začervenanie hornej časti tela. Kontraindikované

Tabuľka8.5. Hlavné indikácie na použitie a schémy na predpisovanie Reamberinu ako antihypoxantu

Poznámka:* - podáva sa jedna dávka v zmysle sukcinátu; APK - stroj srdce-pľúca.

Reamberin pri individuálnej intolerancii, stavoch po kraniocerebrálnych poraneniach, sprevádzaných edémom mozgu (pozri tabuľku 8.2).

Kombinovaný antihypoxický účinok má liečivo cytoflavín (kyselina jantárová, 1000 mg + nikotínamid, 100 mg + + riboflavín mononukleotid, 20 mg + inozín, 200 mg). Hlavný antihypoxický účinok kyseliny jantárovej v tejto formulácii dopĺňa riboflavín, ktorý vďaka svojim koenzymatickým vlastnostiam môže zvýšiť aktivitu sukcinátdehydrogenázy a má nepriamy antioxidačný účinok (v dôsledku redukcie oxidovaného glutatiónu). Predpokladá sa, že nikotínamid, ktorý je súčasťou kompozície, aktivuje enzýmové systémy závislé od NAD, ale tento účinok je menej výrazný ako účinok NAD. Vďaka inozínu sa dosahuje zvýšenie obsahu celkového poolu purínových nukleotidov, čo je nevyhnutné nielen pre resyntézu makroergov (ATP a GTP), ale aj druhých poslov (cAMP a cGMP), ako aj nukleových kyselín. . Určitú úlohu môže zohrávať schopnosť inozínu do určitej miery potlačiť aktivitu xantínoxidázy, čím sa zníži produkcia vysoko aktívnych foriem a zlúčenín kyslíka. V porovnaní s inými zložkami lieku sú však účinky inozínu oneskorené. Cytoflavín našiel svoje hlavné využitie pri hypoxických a ischemických poraneniach centrálneho nervového systému (tabuľka 8.6). Najväčší účinok má liek v prvých 24 hodinách po nástupe hypoxickej poruchy.

V pomerne veľkej multicentrickej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 600 pacientov s chronickou cerebrálnou ischémiou, Cytoflavín preukázal schopnosť znižovať kognitívno-mnestické poruchy a neurologické poruchy; obnoviť kvalitu spánku a zlepšiť kvalitu života. Aby však bolo možné urobiť konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku, sú potrebné rozsiahle kontrolované klinické štúdie.

Vedľajšie účinky cytoflavínu sú uvedené v tabuľke. 8.2.

Pri použití prípravkov s obsahom exogénneho sukcinátu je potrebné vziať do úvahy, že cez biologické membrány preniká dosť zle. Sľubnejší tu môže byť oxymetyletylpyridín sukcinát (mexidol, mexicor), čo je komplex sukcinátu s antioxidantom emoxipínom, ktorý má relatívne slabú antihypoxickú aktivitu, ale uľahčuje transport sukcinátu cez membrány. Podobne ako emoxipín, hydroxymetyletylpyridín sukcinát (OMEPS) je inhibítorom

Tabuľka 8.6. Hlavné indikácie na použitie a režimy na vymenovanie Cytoflavínu

procesy voľných radikálov, ale má výraznejší antihypoxický účinok. Hlavné farmakologické účinky OMEPs možno zhrnúť takto:

Aktívne reaguje s peroxidovými radikálmi proteínov a lipidov;

Optimalizuje energiu syntetizujúce funkcie mitochondrií v hypoxických podmienkach;

Má modulačný účinok na niektoré membránovo viazané enzýmy (fosfodiesteráza, adenylátcykláza), iónové kanály, zlepšuje synaptický prenos;

Má hypolipidemický účinok, znižuje úroveň peroxidovej modifikácie lipoproteínov, znižuje viskozitu lipidovej vrstvy bunkových membrán;

Blokuje syntézu určitých prostaglandínov, tromboxánu a leukotriénov;

Zlepšuje reologické vlastnosti krvi, inhibuje agregáciu krvných doštičiek.

Hlavné klinické štúdie OMEPSu sa uskutočnili s cieľom preskúmať jeho účinnosť pri poruchách ischemického pôvodu: v akútnom období infarktu myokardu, ischemickej choroby srdca, akútnych cerebrovaskulárnych príhod, dyscirkulačnej encefalopatie, vegetovaskulárnej dystónie, aterosklerotických porúch mozgu a iných sprievodných stavov. tkanivovou hypoxiou. Hlavné indikácie na vymenovanie a schémy používania lieku sú uvedené v tabuľke. 8.7.

Dĺžka podávania a výber individuálnej dávky závisí od závažnosti stavu pacienta a účinnosti liečby OMEPSom. Aby bolo možné urobiť konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku, je potrebné vykonať veľké kontrolované klinické štúdie.

Maximálna denná dávka by nemala presiahnuť 800 mg, jednorazová - 250 mg. OMEPS je vo všeobecnosti dobre tolerovaný. Niektorí pacienti môžu pociťovať nevoľnosť a sucho v ústach (pozri tabuľku 8.2). Liek je kontraindikovaný pri závažných poruchách funkcie pečene a obličiek, alergiách na pyridoxín.

Činidlá tvoriace sukcinát

Oxybutyrát sodný/lítny.

Lieky obsahujúce fumarát (Polyoxyfumarín, Confumin). So schopnosťou konvertovať na sukcinát v Robertsovom cykle

(γ-aminobutyrátový skrat), antihypoxický účinok oxybutyrátu sodného/lítneho je zjavne tiež spojený, aj keď nie je veľmi výrazný. Transaminácia kyseliny γ-aminomaslovej (GABA) s α-ketogluta-

Tabuľka 8.7. Hlavné indikácie na použitie a režimy predpisovania OMEPSu ako antihypoxantu

Koniec tabuľky. 8.7

Kyselina ricová je hlavnou cestou metabolickej degradácie GABA. Semialdehyd kyseliny jantárovej vznikajúci pri neurochemickej reakcii sa v mozgovom tkanive oxiduje pomocou sukcinátsemialdehyddehydrogenázy za účasti NAD na kyselinu jantárovú, ktorá je zaradená do cyklu trikarboxylových kyselín (schéma 8.3).

Tento dodatočný účinok je veľmi užitočný pri použití nátriumoxybutyrátu ako celkového anestetika (vo vysokých dávkach). V podmienkach ťažkej obehovej hypoxie dokáže hydroxybutyrát vo veľmi krátkom čase spustiť nielen bunkové adaptačné mechanizmy, ale ich aj posilniť reštrukturalizáciou energetického metabolizmu v životne dôležitých orgánoch. Preto by sa od zavedenia malých dávok anestetika nemal očakávať žiadny výrazný účinok.

Priemerné dávky pre sodnú soľ oxybutyrátu sú 70-120 mg/kg (do 250-300 mg/kg, v takom prípade sa maximálne prejaví antihypoxický účinok), pre lítnu soľ - 10-15 mg/kg 1 -2 krát denne. Pôsobenie predtým zavedeného hydroxybutyrátu zabraňuje aktivácii peroxidácie lipidov v nervovom systéme a myokarde, zabraňuje rozvoju ich poškodenia pri intenzívnom emočnom a bolestivom strese.

Priaznivý účinok hydroxybutyrátu sodného pri hypoxii je navyše spôsobený tým, že aktivuje energeticky priaznivejšiu pentózovú dráhu metabolizmu glukózy svojou orientáciou na priamu oxidáciu a tvorbu pentóz, ktoré sú súčasťou ATP. Okrem toho, aktivácia pentózovej glukózovej oxidačnej dráhy vytvára zvýšenú hladinu NADPH, ako nevyhnutného kofaktora pri syntéze hormónov, ktorý je obzvlášť dôležitý pre fungovanie nadobličiek. Zmena hormonálneho pozadia počas podávania lieku je sprevádzaná zvýšením obsahu glukózy v krvi, čo dáva maximálny výťažok ATP na jednotku použitého kyslíka a je schopné udržať produkciu energie v podmienkach nedostatku kyslíka. Lítiumoxybutyrát je navyše schopný potlačiť aktivitu štítnej žľazy (dokonca aj pri nízkych dávkach až do 400 mg).

Hydroxybutyrát sodný neutralizuje zmeny v acidobázickej rovnováhe, znižuje množstvo podoxidovaných produktov v krvi, zlepšuje mikrocirkuláciu, zvyšuje rýchlosť prietoku krvi kapilárami, arteriolami a venulami, odstraňuje stázu v kapilárach.

Mononarkóza s oxybutyrátom sodným je minimálne toxický typ celkovej anestézie, a preto má najväčšiu hodnotu u pacientov v stave hypoxie rôznej etiológie (ťažká akútna pľúcna insuficiencia, strata krvi, hypoxická

Schéma 8.3.Metabolizmus y-aminobutyrátu (Rodwell V. W., 2003)

a toxické poškodenie myokardu). Je tiež indikovaný u pacientov s rôznymi typmi endogénnej intoxikácie sprevádzanej oxidačným stresom (septické procesy, difúzna peritonitída, zlyhanie pečene a obličiek).

Samostatné indikácie na použitie oxybutyrátu sodného/lítneho ako antihypoxantu sú uvedené v tabuľke. 8.8.

Užívanie hydroxybutyrátu lítneho pri operáciách na pľúcach je sprevádzané hladším pooperačným priebehom, zmiernením febrilných reakcií a znížením potreby liekov proti bolesti. Dochádza k optimalizácii respiračných funkcií a menej výraznej hypoxémii, stabilite parametrov krvného obehu.

a rytmus srdca, zrýchlená obnova hladiny sérových transamináz a obsahu lymfocytov periférnej krvi. Hydroxybutyrát sodný spôsobuje redistribúciu elektrolytov (Na + a K +) medzi telesnými tekutinami, čím sa zvyšuje koncentrácia K + v bunkách určitých orgánov (mozog, srdce, kostrové svaly) s rozvojom stredne ťažkej hypokaliémie a hypernatriémie.

Vedľajšie účinky pri užívaní liekov sú zriedkavé, hlavne pri intravenóznom podaní (motorická excitácia, kŕčovité zášklby končatín, vracanie) (pozri tabuľku 8.2). Týmto nežiaducim udalostiam pri použití oxybutyrátu možno predísť počas premedikácie metoklopramidom alebo zastaviť diprazínom.

Výmena sukcinátu je čiastočne spojená aj s antihypoxickým účinkom polyoxyfumarínu, čo je koloidný roztok na intravenózne podanie (1,5% polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou 17 000-26 000 Da s prídavkom NaCl (6 g/l), MgCl (0,12 g / l ), KI (0,5 g / l), ako aj fumarát sodný (14 g / l).Polyoxyfumarín obsahuje jednu zo zložiek Krebsovho cyklu - fumarát, ktorý dobre preniká cez membrány a je ľahko využiteľný v mitochondrie.Počas najzávažnejšej hypoxie terminálne reakcie Krebsovho cyklu, t.j. začnú prebiehať v opačnom smere a fumarát sa premení na sukcinát s akumuláciou posledného.S poklesom hĺbky hypoxie smer terminálnych reakcií Krebsovho cyklu sa mení na obvyklú, pričom nahromadený sukcinát sa aktívne oxiduje ako účinný zdroj energie. Za týchto podmienok sa fumarát po konverzii na malát tiež prevažne oxiduje.

Soľná zložka krvnej náhrady je úplne metabolizovaná, zatiaľ čo koloidná báza (polyetylénglykol-20000) nie je metabolizovaná. Po jednorazovej infúzii liečiva sa 80 – 85 % polyméru vylúči z krvného obehu prvý deň obličkami a úplné vylúčenie koloidnej zložky nastáva na 5. – 7. deň. Opakované podávanie polyoxyfumarínu nevedie k hromadeniu polyetylénglykolu-20000 v orgánoch a tkanivách a telo sa z neho uvoľňuje do 8-14 dní.

Zavedenie polyoxyfumarínu vedie nielen k postinfúznemu hemodilúcii, v dôsledku čoho klesá viskozita krvi a zlepšujú sa jej reologické vlastnosti, ale aj k zvýšeniu

Tabuľka 8.8. Hlavné indikácie na použitie a režimy predpisovania oxybutyrátu sodného/lítneho ako antihypoxantu

Koniec tabuľky 8.8

diuréza a prejav detoxikačného pôsobenia. Fumarát sodný, ktorý je súčasťou kompozície, má antihypoxický účinok. Niektoré indikácie na použitie polyoxyfumarínu sú uvedené v tabuľke. 8.9.

Tabuľka 8.9.Hlavné indikácie na použitie a režimy predpisovania polyoxyfumarínu

Poznámka:* - pokiaľ ide o fumarát.

Okrem toho sa polyoxyfumarín používa ako zložka perfúzneho média na primárne plnenie okruhu AIC (150-400 ml, čo je 11%-30% objemu) pri operáciách na korekciu vrodených a získaných srdcových chýb pri kardiopulmonálnom bypasse. Zahrnutie polyoxyfumarínu do zloženia perfuzátu má zároveň pozitívny vplyv na stabilitu hemodynamiky v postperfúznom období a znižuje potrebu inotropnej podpory. Vedľajšie účinky lieku sú uvedené v tabuľke. 8.2.

Confumin je 15% infúzny roztok fumarátu sodného, ktorý má výrazný antihypoxický účinok. Má určitý kardiotonický a kardioprotektívny účinok. Používa sa pri rôznych hypoxických stavoch, vrátane tých prípadov, keď

Áno, zavedenie veľkých objemov tekutiny je kontraindikované a nemožno použiť iné infúzne lieky s antihypoxickým účinkom (tabuľka 8.10).

Tabuľka 8.10.Hlavné indikácie na použitie a režimy na vymenovanie konfumínu

Používanie ďalšieho lieku obsahujúceho fumarát, mafusolu, bolo teraz prerušené.

8.4. PRÍRODNÉ KOMPONENTY DÝCHACIEHO REŤAZCA

Cytochróm C (Cytomac).

Ubichinón (Ubinón, koenzým Q 10).

Idebenón (Noben). Kombinované:

Energostim (cytochróm C + NAD + inozín).

Praktické uplatnenie našli aj antihypoxanty, ktoré sú prirodzenými zložkami mitochondriálneho dýchacieho reťazca podieľajúceho sa na prenose elektrónov. Patria sem cytochróm C a ubichinón (Ubinone). Tieto lieky v podstate plnia funkciu substitučnej terapie, keďže počas hypoxie v dôsledku štrukturálnych porúch mitochondrie strácajú niektoré zo svojich zložiek, vrátane nosičov elektrónov (schéma 8.4).

Experimentálne štúdie ukázali, že exogénny cytochróm C počas hypoxie preniká do bunky a mitochondrií, integruje sa do dýchacieho reťazca a prispieva k normalizácii oxidatívnej fosforylácie produkujúcej energiu.

Cytochróm C môže byť užitočnou kombinovanou terapiou pri kritickom ochorení. Liek sa ukázal ako vysoko účinný pri otravách hypnotikami, oxidom uhoľnatým, toxickými, infekčnými a ischemickými poraneniami myokardu, zápalom pľúc, poruchami cerebrálnej a periférnej cirkulácie. Používa sa aj pri asfyxii novorodencov a infekčnej hepatitíde. Zvyčajná dávka lieku je 10-15 mg intravenózne, intramuskulárne alebo perorálne (1-2 krát denne).

U pacientov s infarktom myokardu, ktorí dostávajú cytochróm C, sa zvyšujú kontraktilné a pumpovacie funkcie srdca a hemodynamika sa stabilizuje. To zlepšuje prognózu infarktu myokardu, znižuje frekvenciu a závažnosť zlyhania ľavej komory. Hlavné indikácie pre použitie cytochrómu C sú uvedené v tabuľke. 8.11.

Kombinovaný prípravok obsahujúci cytochróm C je Energostim. Okrem cytochrómu C (10 mg) obsahuje nikotínamid dinukleotid (0,5 mg) a inozín (80 mg). Táto kombinácia dáva aditívny účinok, kde účinky NAD a inozínu dopĺňajú antihypoxický účinok cytochrómu C. Zároveň exogénne podávaný NAD do istej miery znižuje deficit cytosolického NAD a obnovuje aktivitu NAD-dependentných dehydrogenáz zapojených do syntézy ATP. , prispieva k zintenzívneniu dýchania

Schéma 8.4.Zložky mitochondriálneho dýchacieho reťazca a miesta aplikácie niektorých antihypoxantov: komplex I - NADH: ubichinón oxidoreduktáza; komplex II - sukcinát: ubichinón oxidoreduktáza; komplex III - ubichinón: ferrocytochróm C-oxidoreduktáza; komplex IV - ferocytochróm C: kyslíková oxidoreduktáza; FeS - železo-sírový proteín; FMN - flavín mononukleotid; FAD - flavín adenín dinukleotid

reťaze. Vďaka inozínu sa dosiahne zvýšenie obsahu celkového poolu purínových nukleotidov. Liek je navrhnutý na použitie pri infarkte myokardu, ako aj pri stavoch sprevádzaných rozvojom hypoxie (tabuľka 8.12), avšak dôkazová základňa je v súčasnosti dosť slabá.

Vedľajšie účinky lieku sú uvedené v tabuľke. 8.2.

Ubichinón (koenzým Q 10) je koenzým široko distribuovaný v bunkách tela, chemicky derivát benzochinónu. Hlavná časť intracelulárneho

Tabuľka 8.11. Hlavné indikácie na použitie a režimy na vymenovanie cytochrómu C

Tabuľka 8.12. Hlavné indikácie na použitie a schémy na vymenovanie energetickej stimulácie

Koniec tabuľky 8.12

Tabuľka 8.13. Hlavné indikácie na použitie a režimy pre ubichinón

Koniec tabuľky. 8.13

ubichinón sa koncentruje v mitochondriách v oxidovaných (CoQ), redukovaných (CoH 2, QH 2) a poloredukovaných formách (semichinón, CoH, QH). V malom množstve je prítomný v jadrách, endoplazmatickom retikule, lyzozómoch, Golgiho aparáte. Podobne ako tokoferol, aj ubichinón sa nachádza v najväčšom množstve v orgánoch s vysokou rýchlosťou metabolizmu – v srdci, pečeni a obličkách.

Je nosičom elektrónov a protónov z vnútornej na vonkajšiu stranu mitochondriálnej membrány, zložky dýchacieho reťazca (pozri Schéma 8.4). Navyše, okrem špecifickej redoxnej funkcie môže ubichinón pôsobiť ako antioxidant (pozri prednášku „Klinická farmakológia antioxidantov“).

Ubichinón sa používa najmä v komplexnej terapii pacientov s ischemickou chorobou srdca, s infarktom myokardu, ako aj u pacientov s CHF (tabuľka 8.13). Priemerné profylaktické dávky lieku sú 15 mg / deň a terapeutické dávky sa pohybujú od 30 do 150 až 300 mg / deň. Maximálna hladina ubichinónu v krvi sa pozoruje asi po 1 mesiaci pravidelného príjmu, potom sa stabilizuje.

Pri použití lieku u pacientov s IHD sa klinický priebeh ochorenia zlepšuje (hlavne u pacientov s FC I-II), frekvencia záchvatov klesá; zvýšená tolerancia fyzickej aktivity; v krvi sa zvyšuje obsah prostacyklínu a znižuje sa tromboxán. Malo by sa však vziať do úvahy, že samotný liek nevedie k zvýšeniu koronárneho prietoku krvi a neprispieva k zníženiu spotreby kyslíka myokardom (aj keď môže mať mierny bradykardický účinok). V dôsledku toho sa antianginózny účinok lieku objaví po určitom, niekedy aj dosť dlhom čase (až 3 mesiace).

Pri komplexnej terapii pacientov s ischemickou chorobou srdca možno ubichinón kombinovať s β-blokátormi a inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu. Tým sa znižuje riziko vzniku srdcového zlyhania ľavej komory, srdcových arytmií. Liečivo je neúčinné u pacientov s prudkým poklesom tolerancie cvičenia, ako aj v prítomnosti vysokého stupňa sklerotickej stenózy koronárnych artérií.

Pri CHF je použitie ubichinónu v kombinácii s dávkovanou fyzickou aktivitou (najmä vo vysokých dávkach, do 300 mg /

dní) vám umožňuje zvýšiť silu kontrakcií ľavej komory a zlepšiť funkciu endotelu. Súčasne dochádza k výraznému poklesu plazmatických hladín kyseliny močovej a výraznému zvýšeniu obsahu lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL).

Je potrebné poznamenať, že účinnosť ubichinónu pri CHF do značnej miery závisí od jeho plazmatickej hladiny, ktorá je zase určená metabolickými potrebami rôznych tkanív. Predpokladá sa, že vyššie uvedené pozitívne účinky lieku sa prejavia až vtedy, keď plazmatická koncentrácia koenzýmu Q 10 prekročí 2,5 μg / ml (normálna koncentrácia je približne 0,6-1,0 μg / ml). Táto hladina sa dosiahne pri predpisovaní vysokých dávok lieku: užívanie 300 mg / deň koenzýmu Q 10 vedie k 4-násobnému zvýšeniu jeho hladiny v krvi oproti pôvodnej, ale nie pri použití nízkych dávok (do 100 mg / deň). Preto, aj keď sa uskutočnilo množstvo štúdií o CHF s vymenovaním pacientov s ubichinónom v dávkach 90 - 120 mg / deň, zrejme by sa použitie vysokodávkovej terapie malo považovať za najoptimálnejšie pre túto patológiu.

V malej pilotnej štúdii liečba ubichinónom znížila myopatické symptómy u pacientov liečených statínmi, znížila bolesť svalov (o 40 %) a zlepšila dennú aktivitu (o 38 %), na rozdiel od tokoferolu, u ktorého sa zistilo, že je neúčinný.

Aby bolo možné urobiť konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku, je potrebné vykonať veľké kontrolované klinické štúdie.

Liek je zvyčajne dobre tolerovaný. Niekedy je možná nevoľnosť a poruchy stolice, úzkosť a nespavosť (pozri tabuľku 8.2), v takom prípade sa liek zastaví.

Za derivát ubichinónu možno považovať idebenón, ktorý má v porovnaní s koenzýmom Q 10 menšiu veľkosť (5-krát), menšiu hydrofóbnosť a väčšiu antioxidačnú aktivitu. Liečivo preniká cez hematoencefalickú bariéru a vo významných množstvách sa distribuuje do mozgového tkaniva. Mechanizmus účinku idebenónu je podobný ako mechanizmus ubichinónu (pozri schému 8.4). Spolu s antihypoxickými a antioxidačnými účinkami má mnemotropný a nootropný účinok, ktorý sa vyvíja po 20-25 dňoch liečby. Hlavné indikácie pre použitie idebenónu sú uvedené v tabuľke. 8.14.

Tabuľka 8.14.Hlavné indikácie na použitie a režimy predpisovania idebenónu

Najčastejším nežiaducim účinkom lieku (až 35 %) je porucha spánku (pozri tabuľku 8.2), kvôli jeho aktivačnému účinku, a preto by sa posledná dávka idebenónu mala užiť najneskôr do 17 hodín.

8.5. UMELÉ REDOXNÉ SYSTÉMY

Olifen (gypoxen).

Vytvorenie antihypoxantov s vlastnosťami odoberania elektrónov, ktoré tvoria umelé redoxné systémy, je zamerané na do určitej miery kompenzovať nedostatok prirodzeného akceptora elektrónov, kyslíka, ktorý vzniká počas hypoxie. Takéto lieky by mali obísť články dýchacieho reťazca, preťažené elektrónmi v hypoxických podmienkach, „odstrániť“ elektróny z týchto článkov, a tým do určitej miery obnoviť funkciu dýchacieho reťazca a s tým spojenú fosforyláciu. Okrem toho umelé akceptory elektrónov môžu poskytovať oxidačné

syntéza pyridínových nukleotidov (NADH) v cytosóle bunky, čím sa bráni inhibícii glykolýzy a nadmernej akumulácii laktátu.

Prípravky schopné vytvárať umelé redoxné systémy musia spĺňať tieto základné požiadavky:

Majú optimálny redoxný potenciál;

Majú konformačnú dostupnosť pre interakciu s respiračnými enzýmami;

Majú schopnosť vykonávať jedno- aj dvojelektrónový prenos.

Z činidiel, ktoré tvoria umelé redoxné systémy, sa do lekárskej praxe zaviedol polydihydroxyfenyléntiosulfonát sodný (olifén, hypoxén), čo je syntetický polychinón. V intersticiálnej tekutine sa liek zjavne disociuje na polychinónový katión a tiolový anión. Antihypoxický účinok lieku je spojený predovšetkým s prítomnosťou polyfenolovej chinónovej zložky v jeho štruktúre, ktorá sa podieľa na prenose elektrónov pozdĺž dýchacieho reťazca.

Olifen má vysokú kapacitu elektrónového objemu spojenú s polymerizáciou fenolových jadier v polohe orto a antihypoxický účinok lieku je spôsobený posunutím transportu elektrónov v mitochondriálnom dýchacom reťazci (z komplexu I do III) (pozri schému 8.4). V posthypoxickom období liek vedie k rýchlej oxidácii nahromadených redukovaných ekvivalentov (NADP H2, FADH). Schopnosť ľahkej tvorby semichinónu mu poskytuje výrazný antioxidačný účinok potrebný na neutralizáciu produktov peroxidácie lipidov.

Pri perorálnom podaní má liek vysokú biologickú dostupnosť a je pomerne rovnomerne distribuovaný v tele, pričom sa o niečo viac hromadí v mozgovom tkanive. Polčas olipheny je približne 6 hodín.Minimálna jednotlivá dávka, ktorá spôsobuje zreteľný klinický účinok u ľudí, keď sa užíva perorálne, je približne 250 mg.

Použitie lieku je povolené pri ťažkých traumatických léziách, šoku, strate krvi a veľkých chirurgických zákrokoch. U pacientov s IHD znižuje ischemické prejavy, normalizuje hemodynamiku, znižuje zrážanlivosť krvi a celkovú spotrebu kyslíka. Ukázali to klinické štúdie

so zaradením oilenu do komplexu terapeutických opatrení klesá letalita pacientov s traumatickým šokom, dochádza k rýchlejšej stabilizácii hemodynamických parametrov v pooperačnom období.

U pacientov s CHF sa prejavy tkanivovej hypoxie pri užívaní oliphena znižujú, ale nedochádza k žiadnemu zvláštnemu zlepšeniu pumpovacej funkcie srdca, čo obmedzuje použitie lieku pri akútnom srdcovom zlyhaní. Neprítomnosť pozitívneho účinku na stav narušenej centrálnej a intrakardiálnej hemodynamiky pri infarkte myokardu neumožňuje vytvoriť jednoznačný názor na účinnosť lieku v tejto patológii. Okrem toho olivovník nemá priamy antianginózny účinok a neodstraňuje poruchy rytmu, ktoré sa vyskytujú počas infarktu myokardu.

Kurz užívania lieku po operácii je sprevádzaný rýchlejšou stabilizáciou hlavných hemodynamických parametrov a obnovením objemu cirkulujúcej krvi v pooperačnom období. Okrem toho bol odhalený antiagregačný účinok lieku.

Olifen sa používa v komplexnej terapii akútnej deštruktívnej pankreatitídy (ADP). S touto patológiou je účinnosť lieku vyššia, čím skôr sa začne liečba. Pri regionálnom predpisovaní Olifenu (intraaortálne) vo včasnej fáze ADP je potrebné starostlivo určiť moment nástupu ochorenia, pretože po období kontrolovateľnosti a prítomnosti už vytvorenej pankreatickej nekrózy je použitie lieku kontraindikované. . Je to spôsobené tým, že olifén zlepšením mikrocirkulácie okolo zóny masívnej deštrukcie prispieva k rozvoju reperfúzneho syndrómu a ischemické tkanivo, cez ktoré sa obnovuje prietok krvi, sa stáva dodatočným zdrojom toxínov, čo môže vyvolať rozvoj šoku. . Regionálna terapia olivou pri ADP je kontraindikovaná: 1) s jasnými anamnestickými indikáciami, že trvanie ochorenia presahuje 24 hodín; 2) s endotoxickým šokom alebo objavením sa jeho prekurzorov (hemodynamická nestabilita); 3) v prítomnosti hemolýzy a fibrinolýzy.

Lokálne použitie sušiaceho oleja u pacientov s generalizovanou parodontitídou odstraňuje krvácanie a zápaly ďasien, normalizuje výkon funkčnej odolnosti kapilár.

Otázka účinnosti olifenu v akútnom období cerebrovaskulárnych ochorení (dekompenzácia dyscirkulačnej encefalopatie, ischemická cievna mozgová príhoda) zostáva otvorená. Preukázala sa absencia účinku lieku na stav hlavného mozgu a dynamiku systémového prietoku krvi.

Liek sa užíva perorálne (pred jedlom alebo počas jedla s malým množstvom vody), intravenózne kvapkaním alebo intraaortálne (po transfemorálnej katetrizácii brušnej aorty do úrovne trupu celiakie. Priemerné jednotlivé dávky pre dospelých sú 0,5 -1,0 g, denne - 1,5-3,0 g Pre deti jednorazová dávka 0,25 g, denná dávka 0,75 g Niektoré indikácie na použitie sušiaceho oleja sú uvedené v tabuľke 8.15.

Aby bolo možné urobiť konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku, je potrebné vykonať veľké kontrolované klinické štúdie.

Medzi nežiaduce účinky olivovníka možno zaznamenať nežiaduce vegetatívne zmeny, vrátane dlhotrvajúceho zvýšenia krvného tlaku alebo kolapsov u niektorých pacientov, alergických reakcií a flebitídy; zriedkavo krátkodobý pocit ospalosti, sucho v ústach; pri infarkte myokardu sa môže obdobie sínusovej tachykardie trochu predĺžiť (pozri tabuľku 8.2). Pri dlhodobom užívaní olivovníka prevažujú dva hlavné vedľajšie účinky - akútna flebitída (u 6% pacientov) a alergické reakcie vo forme hyperémie dlaní a svrbenia (u 4% pacientov), črevné poruchy sú menej časté (u 1 % pacientov).

8.6. MAKROERGICKÉ ZLÚČENINY

Kreatínfosfát (Neoton).

Neoton je antihypoxant vytvorený na báze telu prirodzenej makroergickej zlúčeniny – kreatínfosfátu. V myokarde a v kostrovom svale pôsobí kreatínfosfát ako rezerva chemickej energie a využíva sa na resyntézu ATP, ktorého hydrolýza poskytuje energiu potrebnú na kontrakciu aktomyozínu. Účinok endogénneho aj exogénne podávaného kreatínfosfátu je priamo fosforylovať ADP a tým zvýšiť množstvo ATP v bunke. Okrem toho sa pod vplyvom lieku stabilizuje sarkolemálna membrána ischemických kardiomyocytov, znižuje sa agregácia krvných doštičiek a zvyšuje sa plazma.

Tabuľka 8.15. Hlavné indikácie na použitie a schémy na vymenovanie olifénu

Koniec tabuľky. 8.15

membrán erytrocytov. Najviac skúmaný je normalizačný účinok neotónu na metabolizmus a funkcie myokardu, keďže v prípade poškodenia myokardu existuje úzky vzťah medzi obsahom vysokoenergetických fosforylujúcich zlúčenín v bunke, prežitím buniek a schopnosťou obnoviť kontrakciu. funkciu.

Hlavnými indikáciami na použitie kreatínfosfátu sú infarkt myokardu (akútne obdobie), intraoperačná ischémia myokardu alebo končatín, chronické srdcové zlyhanie (tabuľka 8.16). Treba poznamenať, že jedna infúzia lieku neovplyvňuje klinický stav a stav kontraktilnej funkcie ľavej komory.

Bola preukázaná účinnosť lieku u pacientov s akútnou cerebrovaskulárnou príhodou. Okrem toho sa liek môže používať v športovej medicíne, aby sa zabránilo nepriaznivým účinkom fyzickej nadmernej námahy. Dávky lieku na intravenózne kvapkanie sa líšia v závislosti od typu patológie. Zahrnutie neotónu do komplexnej terapie CHF spravidla umožňuje znížiť dávku srdcových glykozidov a diuretík.

Aby bolo možné urobiť konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku, je potrebné vykonať veľké kontrolované klinické štúdie. Ekonomická uskutočniteľnosť použitia kreatínfosfátu si tiež vyžaduje ďalšiu štúdiu vzhľadom na jeho vysoké náklady.

Vedľajšie účinky sú zriedkavé (pozri tabuľku 8.2), niekedy je možný krátkodobý pokles krvného tlaku rýchlou intravenóznou injekciou v dávke vyššej ako 1 g.

Niekedy sa ATP (kyselina adenozíntrifosforečná) považuje za makroergický antihypoxant. Výsledky použitia ATP ako antihypoxantu sú rozporuplné a klinické vyhliadky sú pochybné, čo sa vysvetľuje extrémne slabým prienikom exogénneho ATP cez neporušené membrány a jeho defosforyláciou v krvi.

Zároveň má liek stále určitý terapeutický účinok, ktorý nie je spojený s priamym antihypoxickým účinkom, čo je spôsobené jednak jeho neurotransmiterovými vlastnosťami (vplyv na adreno-, cholinergné-, purínové receptory), ako aj účinkom na metabolizmus a bunkové membrány detoxikačných produktov.

Tabuľka 8.16. Hlavné indikácie na použitie a režimy predpisovania kreatínfosfátu

gradácie ATP-AMP, cAMP, adenozín, inozín. V podmienkach nedostatku kyslíka sa môžu objaviť nové vlastnosti adenínových nukleotidov ako endogénnych intracelulárnych regulátorov metabolizmu, ktorých funkcia je zameraná na ochranu bunky pred hypoxiou.

Defosforylácia ATP vedie k akumulácii adenozínu, ktorý má vazodilatačný, antiarytmický, antianginózny a antiagregačný účinok a svoje účinky realizuje prostredníctvom P 1 -P 2 -purinergných (adenozínových) receptorov v rôznych tkanivách. Hlavné indikácie pre použitie ATP sú uvedené v tabuľke. 8.17.

Tabuľka 8.17.Hlavné indikácie na použitie a schémy na vymenovanie ATP

Na záver charakterizácie antihypoxantov je potrebné ešte raz zdôrazniť, že použitie týchto liekov má najširšie vyhliadky, pretože antihypoxanty normalizujú samotný základ vitálnej aktivity bunky - jej energiu, ktorá určuje všetky ostatné funkcie. Preto použitie antihypoxických činidiel v kritických stavoch môže zabrániť vzniku nezvratných zmien v orgánoch a rozhodujúcim spôsobom prispieť k záchrane pacienta.

Praktické použitie liekov tejto triedy by malo byť založené na odhalení ich mechanizmov antihypoxického účinku, berúc do úvahy farmakokinetické vlastnosti (tabuľka 8.18), výsledky veľkých randomizovaných klinických štúdií a ekonomickú realizovateľnosť.

Tabuľka 8.18. Farmakokinetika niektorých antihypoxantov

Koniec tabuľky 8.18

LITERATÚRA

Aleksandrová A.E. Antihypoxická aktivita a mechanizmus účinku oleifénu / A. E. Aleksandrova, S. F. Enokhin, Yu. V. Medvedev // Hypoxia: mechanizmy, adaptácia, korekcia // Zborník z druhej celoruskej konferencie. - M., 1999. - S. 5.

Andriadze N. A.Priamy antihypoxant Energostim pri liečbe akútneho infarktu myokardu / N. A. Andriadze, G. V. Sukoyan, N. O. Otarishvili a kol. // Ross. med. viesť. - 2001. - ? 2. - S. 31-42.

Andrianov V.P.Použitie antihypoxantov oleifén a amtizol na liečbu pacientov s chronickým obehovým zlyhaním štádia 11B / V. P. Andrianov, S. A. Boytsov, A. V. Smirnov a kol. // Terapeutický archív. - 1996. - ? 5. - S. 74-78.

Antihypoxanty: Sat. diela / vyd. L. D. Lukyanova // Výsledky vedy a techniky. VINITI. - Ser. Farmakológia. Chemoterapeutické činidlá. - M., 1991. - T. 27. - 196 s.

Afanasiev V.V.Cytoflavín v intenzívnej starostlivosti: príručka pre lekárov /

V. V. Afanasjev. - Petrohrad: B. i., 2006. - 36 s.

Berezovský V. A. Patogénne a sanogénne účinky hypoxie na ľudský organizmus / V. A. Berezovsky // Kyslíkové hladovanie a metódy korekcie hypoxie: Sat. vedecký Tvorba. - Kyjev: Naukova Dumka, 1990. - S. 3-11.

Hypoxen. Aplikácia v klinickej praxi (hlavné účinky, mechanizmus účinku, aplikácia). - M.: B. i., 2006. - 16 s.

Gurevič K.G.Použitie trimetazidínu v modernej klinickej praxi / KG Gurevich // Farmateka. - 2006. - ? 5. - S. 62-65.

Kalvinsh I. Ya.Mildronát. Mechanizmus účinku a vyhliadky na jeho aplikáciu / I. Ya. Kalvinsh. - Riga: Grindeks, 2002. - 39 s.

Koptsov S.V.Koptsov S. V., Vakhrushev A. E., Pavlov Yu. V. Moderné aspekty používania antihypoxantov v medicíne kritickej starostlivosti // New Petrohrad Medical Vedomosti. - 2002. - ? 2. - S. 54-56.

Kosťučenko A. L.Použitie antihypoxantov v intenzívnej starostlivosti / Intenzívna starostlivosť o pooperačné komplikácie: príručka pre lekárov / A. L. Kostyuchenko, K. Ya. Gurevich, M. I. Lytkin. - Petrohrad: SpetsLit,

2000. - S. 87-92.

Kosťučenko A. L.Moderná realita klinického použitia antihypoxantov / A. L. Kostyuchenko, N. Yu. Semigolovsky // FARMindex: PRAX. - 2002. - Vydanie. 3. - S. 102-122.

Koenzým Q10 (ubichinón) v klinickej praxi / ed. L. P. Grinio. -

M.: Medicína, 2006. - 120 s.

Kulikov K.G.Sekundárna mitochondriálna dysfunkcia pri akútnom koronárnom syndróme: možnosti korekcie cytoprotektormi myokardu / K. G. Kulikov, Yu. A. Vasyuk, O. N. Kudryakov a kol. // Klinická farmakológia a terapia. - 2007. - T 16,? 3. - S. 80-85.

Levitina E.V.Vplyv mexidolu na klinické a biochemické prejavy perinatálnej hypoxie u novorodencov / E. V. Levitina // Eksperim. a klinické pharmacol. - 2001. - T. 64,? 5. - S. 34-36.

Lukyanova L.D.Molekulárne mechanizmy hypoxie a moderné prístupy: farmakologická korekcia hypoxických porúch / L. D. Lukyanova // Farmakoterapia hypoxie a jej dôsledky v kritických stavoch // Zborník z celoruskej vedeckej konferencie. - Petrohrad, 2004. - S. 36-39.

Magomedov N. M.Peroxidácia lipidov pri štrukturálnych a funkčných poruchách rôznych membrán počas hypoxie a ischémie: Ph.D. diss. ... Dr. Biol. Vedy / N. M. Magomedov. - M., 1993. - 38 s.

Neverov I.V.Miesto antioxidantov v komplexnej terapii starších pacientov s ochorením koronárnych artérií / I. V. Neverov // Russian Medical Journal. - 2001. - T. 9,? 18. - http://speclit. med-lib. ru/card/104. shtml.

Okovity S.V.Antihypoxanty / S. V. Okovity, A. V. Smirnov // Experiment. a klinické pharmacol. - 2001. - T. 64,? 3. - S. 76-80.

Okovity S.V.Klinická farmakológia antihypoxantov (I) / S. V. Oko-

skrútený // PHARMindex: PRAKTIK. - 2004. - Vydanie. 6. - S. 30-39.

Okovity S.V.Klinická farmakológia antihypoxantov (II) / S. V. Oko-

skrútený // PHARMindex: PRAKTIK. - 2005. - Vydanie. 7. - S. 48-63.

Perepech N. B.Neoton (mechanizmy účinku a klinické aplikácie). - 2. vyd. / N. B. Dotlač. - Petrohrad: B. i., 2001. - 96 s.

Perepech N. B.Olifen v liečbe ischemickej choroby srdca - výsledky a vyhliadky na klinické použitie / N. B. Perepech, I. E. Michajlova,

A. O. Nedoshivin a kol. // International Medical Reviews. - 1993. - T. 1,? 4. - S. 328-333.

Popová T. E.Vlastnosti vývoja a korekcie hypoxie u pacientov s ischemickou mozgovou príhodou: autor. diss. . cand. med. Vedy / T. E. Popova. - M.,

2001. - 22 s.

Problémy hypoxie: molekulárne, fyziologické a medicínske aspekty / ed. L. D. Lukyanova, I. B. Ushakova. - M.; Voronezh: Pôvod,

2004. - 590 s.

Reamberin: realita a vyhliadky: so. vedecký články. - Petrohrad: B. a.,

2002. - 168 s.

Remezová O. V.Remezova O. V., Ryzhenkov V. E., Belyakov N. A. Použitie antihypoxantového olifénu ako prostriedku na prevenciu a liečbu aterosklerózy // International Medical Reviews. - 1993. - T. 1,? 4. - S. 324-327.

Rysev A.V.Skúsenosti s použitím cytoprotektorov pri akútnom koronárnom syndróme a infarkte myokardu / A. V. Rysev, I. V. Zagashvili, B. L. Sheipak,

B. A. Litvinenko. - http://www. teramedica. spb. ru/1_2003/rysev. htm.

Ryabov G. A.Hypoxia kritických stavov / G. A. Ryabov. - M.: Medicína, 1988. - 287 s.

Sariev A.K.Vzťah glukuronokonjugácie mexidolu a vlastnosti jeho terapeutického účinku u pacientov s organickým poškodením CNS / A. K. Sariev, I. A. Davydova, G. G. Neznamov a kol. // Experiment. a klinické pharmacol. - 2001. - T 64,? 3. - S. 17-21.

Semigolovský N. Yu. Antihypoxanciá v anestéziológii a resuscitácii: Ph.D. diss. ... Dr. med. vedy / N. Yu. Semigolovsky. - Petrohrad, 1997. - 42 s.

Semigolovský N. Yu. Použitie antihypoxantov v akútnom období infarktu myokardu / N. Yu. Semigolovsky // Anestéziológia a resuscitácia. - 1998. - ? 2. - S. 56-59.

Semigolovský N. Yu. Semigolovsky N. Yu., Shperling K. M., Kostyuchenko A. L. Kontroverzné skúsenosti s použitím sušiaceho oleja v intenzívnej starostlivosti o pacientov s akútnym infarktom myokardu // Farmakoterapia hypoxie a jej dôsledky v kritických stavoch // Zborník z celoruskej vedeckej konferencie. - Petrohrad, 2004. - S. 106-108.

Sidorenko G.I.Skúsenosti s používaním aktoprotektora reamberínu na klinike srdcovej chirurgie / G. I. Sidorenko, S. F. Zolotukhina, S. M. Komisarova a kol. // Klinická farmakológia a terapia. - 2007. - T 16,? 3. - S. 39-43.

Smirnov A.V.Antihypoxanty v urgentnej medicíne / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko // Anesteziológia a resuscitácia. - 1998. -

2. - S. 50-55.

Smirnov A.V.Antioxidačné účinky amtizolu a trimetazidínu / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko, I. V. Zarubina, O. P. Mironova // Experiment. a klinické pharmacol. - 1999. - T. 62,? 5. - S. 59-62.

Smirnov A.V.Korekcia hypoxických a ischemických stavov pomocou antihypoxantov / A. V. Smirnov, I. V. Aksenov, K. K. Zaitseva // Voen.-med. časopis - 1992. - ? 10. - S. 36-40.

Smirnov V.P.Poškodenie a farmakochladová ochrana myokardu pri ischémii: abstrakt práce. diss. ... Dr. med. Vedy / V. P. Smirnov. - Petrohrad, 1993. - 38 s.

Smirnov V.S.Hypoxen / V. S. Smirnov, M. K. Kuzmich. - Petrohrad: FARMindex, 2001. - 104 s.

Fedin A.Klinická účinnosť cytoflavínu u pacientov s chronickou cerebrálnou ischémiou (multicentrická placebom kontrolovaná randomizovaná štúdia) / A. Fedin, S. Rumyantseva, M. Piradov a kol. //

Doktor. - 2006. - ? 13. - S. 1-5.

Shah B.N.Správa o klinickom skúšaní lieku Polyoxyfumarín / B. N. Shakh, V. G. Verbitsky. - http://www. samson-med. com. ru/razrab_01. html.

Shilov A.M.Antihypoxanty a antioxidanty v kardiologickej praxi / AM Shilov. - http://www. infarkt. net/katalog/články/269.

Belardinelli R.Koenzým Q10 a pohybový tréning pri chronickom srdcovom zlyhávaní / R. Belardinelli, A. Mucaj, F. Lacalaprice, M. Solenghi et al. // European Heart Journal. - 2006. - Zv. 27,? 22. - S. 2675-2681.

Bielefeld D.R.Inhibícia aktivity karnitín palmitoyl-CoA transferázy a oxidácie mastných kyselín laktátom a oxfenicinom v srdcovom svale / D. R. Bielefeld, T. C. Vary, J. R. Neely // J. Mol. bunka. kardiol. - 1985. - Sv. 17. - S. 619-625.

Caso G.Účinok koenzýmu q10 na myopatické symptómy u pacientov liečených statínmi / G. Caso, P. Kelly, M. A. McNurlan, W. E. Lawson // Am. J. Cardiol. - 2007. - Zv. 99,? 10. - 1409-1412.

Chaitman B.R.Antiischemické účinky a dlhodobé prežívanie počas monoterapie ranolazínom u pacientov s chronickou ťažkou angínou / B. R. Chaitman, S. L. Skettino, J. O. Parker a kol. // J. Am. Zb. kardiol. - 2004. - Zv. 43, ? 8. - S. 1375-1382.

Chaitman B.R.Účinnosť a bezpečnosť metabolického modulátora pri chronickej stabilnej angíne: prehľad dôkazov z klinických štúdií / B. R. Chaitman // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2004. - Zv. 9, Dod. 1. - R. S47-S64.

Chambers D.J.Kreatínfosfát (Neoton) ako prísada do St. Thomas "Nemocničný kardioplegický roztok (Plegisol). Výsledky klinickej štúdie / D. J. Chambers, M. V. Braimbridge, S. Kosker a kol. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1991. - Vol. 5,? 2. - P 74-81.

Cole P.L.Účinnosť a bezpečnosť perhexilín maleátu pri refraktérnej angíne. Dvojito zaslepená placebom kontrolovaná klinická štúdia nového antianginózneho činidla / P. L. Cole, A. D. Beamer, N. McGowan et al. // Obeh. - 1990. - Zv. 81. - S. 1260-1270.

Colonna P.Infarkt myokardu a remodelácia ľavej komory: výsledky

procesu CEDIM / P. Colonna, S. Illiceto. - Am. Srdce J. - 2000. - Sv.

139. - R. 124-S130.

Dzerve V.Mildronát zlepšuje periférnu cirkuláciu u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním: výsledky klinickej štúdie (prvá správa) / V. Dzerve, D. Matison, I. Kukulis et al. // Semináre z kardiológie. - 2005. - Zv. jedenásť, ? 2. - S. 56-64.

Účinok 48. intravenózneho trimetazidínu na krátkodobé a dlhodobé výsledky pacientov s akútnym infarktom myokardu s trombolytickou liečbou a bez nej; Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia. Skupina EMIP-FR. European Myocardial Infarction Project-Free Radicals // Eur. Srdce J. - 2000. - Sv. 21,? 18. - S. 1537-1546.

Fragasso G.A.randomizovaná klinická štúdia trimetazidínu, čiastočného inhibítora oxidácie voľných mastných kyselín, u pacientov so srdcovým zlyhaním / G. Fragasso, A. Palloshi, R. Puccetti et al. // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Zv. 48,? 5. - R. 992-998.

Geromel V.Koenzým Q a idebenón v terapii respiračného reťazca: zdôvodnenie a komparatívne výhody / V. Geromel, D. Chretien, P. Benit et al. // Mol.

Genet. Metab. - 2002. - Zv. 77. - S. 21-30.

GrynbergA..Štúdia EMIP-FR: vývoj vedeckého pozadia ako nekontrolovaný parameter / A. Grynberg // Eur. Srdce J. - 2001. - Vol. 22,? 11. - S. 975-977.

Hermann H.P.Energetická stimulácia srdca / H. P. Hermann // Cardiovasc Drugs Ther. - 2001. - Zv. 15, ? 5. - R. 405-411.

Higgins A.J.Oxfenicin odvádza metabolizmus svalov potkanov od mastných kyselín k oxidácii sacharidov a chráni ischemické srdce potkana /A. J. Higgins, M. Morville, R. A. Burges a kol. // Life Sci. - 1980. - Sv. 27. - S. 963-970.

Jeffrey F.M.N.Priamy dôkaz, že perhexelín modifikuje využitie substrátu myokardu z mastných kyselín na laktát / F. M. N. Jeffrey, L. Alvarez, V. Diczku et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Zv. 25. - S. 469-472.

Kantor P.F.Antianginózne liečivo trimetazidín posúva metabolizmus srdcovej energie z oxidácie mastných kyselín na oxidáciu glukózy inhibíciou tiolázy mitochondriálneho 3-keto-acyl koenzýmu A s dlhým reťazcom / P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G. D. Lopaschuk // Circ

Res. - 2000. - Zv. 86,? 5. - R. 580-588.

Kennedy J.A.Inhibícia karnitín palmitoiltransferázy-1 v srdci a pečeni potkana perhexilínom a amiodarónom / J. A. Kennedy, O. A. Unger, I. D. Horowitz // Biochem. Pharmacol. - 1996. - Zv. 52. - S. 273-280.

Killalea S.M.Systematický prehľad o účinnosti a bezpečnosti perhexilínu pri liečbe ischemickej choroby srdca / S. M. Killalea, H. Krum // Am. J. Cardiovasc. drogy. - 2001. - Zv. 1, ? 3. - S. 193-204.

Lopaschuk G.D.Optimalizácia srdcového energetického metabolizmu: ako možno manipulovať s metabolizmom mastných kyselín a sacharidov? / G. D. Lopaschuk // Coron Artery Dis. - 2001. - Zv. 12, Dod. 1. - R. S8-S11.

Marty Masso J.F.Trimetazidínom indukovaný parkinsonizmus / J. F. Marti Masso // Neurologia. - 2004. - Zv. 19, ? 7. - S. 392-395.

Marzilli M.Kardioprotektívne účinky trimetazidínu: prehľad / M. Marzilli // Curr. Med. Res. Opin. - 2003. - Zv. 19, ? 7. - S. 661-672.

McClella K J.trimetazidín. Prehľad jeho použitia pri stabilnej angíne pectoris a iných koronárnych stavoch / K. J. McClella, G. L. Plosker // Drugs. - 1999. - Zv. 58. - IP 143-157.

Mengi S.A.Karnitín palmitoyltransferáza-I, nový cieľ pre liečbu srdcového zlyhania: perspektívy posunu metabolizmu myokardu ako terapeutickej intervencie / S. A. Mengi, N. S. Dhalla // Am. J. Cardiovasc. drogy. - 2004. - Zv. 4, ? 4. - R. 201-209.

Minko T.Sanácia bunkového hypoxického poškodenia farmakologickými činidlami /T Minko, Y. Wang, V. Pozharov // Curr. Pharm. Des. - 2005. - Zv. jedenásť, ? 24.-str. 3185-3199.

Morrow D.A.Účinky ranolazínu na opakujúce sa kardiovaskulárne príhody u pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami bez elevácie ST. Randomizovaná štúdia MERLIN-TIMI 36 / D. A. Morrow, B. M. Scirica, E. Karwatowska-Prokopczuk et al. // JAMA. - 2007. -

Vol. 297. - S. 1775-1783.

Myrmel T.Nové aspekty spotreby kyslíka myokardom. Pozvaná recenzia / T. Myrmel, C. Korvald // Scand. Cardiovasc J. - 2000. - Vol. 34, ? 3. - R. 233-241.

OnbasiliA. OhTrimetazidín v prevencii kontrastom indukovanej nefropatie po koronárnych výkonoch / A. O. Onbasili, Y. Yeniceriglu, P. Agaoglu et al. // Srdce. - 2007. -

Vol. 93,? 6. - R. 698-702.

Philpott A.Vývoj režimu na rýchle začatie liečby perhexilínom pri akútnych koronárnych syndrómoch / A. Philpott, S. Chandy, R. Morris, J. D. Horowitz // Intern.

Med. J. - 2004. - Zv. 34, ? 6. - S. 361-363.

Rodwell V. W.Konverzia aminokyselín na špecializované produkty / Harper's Illustrated Biochemistry (26. vydanie) / V. W. Rodwell, vyd. R. K. Murray. - N. Y.; London: McGraw-Hill, 2003. - 693 s.

Rousseau M.F.Porovnávacia účinnosť ranolazínu oproti atenololu pri chronickej angíne pectoris / M. F. Rousseau, H. Pouleur, G. Cocco, A. A. Wolff // Am. J. Cardiol. - 2005. -

Vol. 95,? 3. - R. 311-316.

Ruda M.Y.Zníženie ventrikulárnych arytmií fosfokreatínom (Neoton) u pacientov s akútnym infarktom myokardu / M. Y. Ruda, M. B. Samarenko, N. I. Afonskaya, V. A. Saks // Am Heart J. - 1988. - Vol. 116, 2 Pt 1. - S. 393-397.

Sabbah H.H.Čiastočné inhibítory oxidácie mastných kyselín: potenciálne nová trieda liekov

pre srdcové zlyhanie / H. H. Sabbah, W. C. Stanley // Europ. J. Heart. zlyhať. - 2002. -

Vol. 4, ? 1. - R. 3-6.

Sandor P.S.Účinnosť koenzýmu Q10 v profylaxii migrény: Randomizovaná kontrolovaná štúdia / P. S. Sandor, L. Di Clemente, G. Coppola a kol. // Neurológia. -

2005. - Zv. 64,? 4. - S. 713-715.

Schofield R.S.Úloha metabolicky aktívnych liečiv v manažmente ischemickej choroby srdca / R. S. Schofield, J. A. Hill // Am. J. Cardiovasc. drogy. - 2001. - Zv. 1, ? 1. - R. 23-35.

Schram G.Ranolazin: ion-channel-blocking actions and in vivo electrophysiological effects / G. Schram, L. Zhang, K. Derakhchan et al. // Br. J Pharmacol. - 2004. - Zv. 142, ? 8. - R. 1300-1308.

Scirica B.M.Účinok ranolazínu, antianginózneho činidla s novými elektrofyziologickými vlastnosťami, na výskyt arytmií u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu. Výsledky metabolickej účinnosti ranolazínu pre menšiu ischémiu pri akútnom koronárnom syndróme bez elevácie ST-trombolýza pri infarkte myokardu 36 (MERLIN-TIMI 36) randomizovaná kontrolovaná štúdia / B. M. Scirica, D. A. Morrow, H. Hod a kol. // Obeh. - 2007. - Zv. 116,? 15. - S. 1647-1652.

Shah P.K.Ranolazin: nový liek a nová paradigma pre manažment ischémie myokardu a angíny / P. K. Shah // Rev. Cardiovasc. Med. - 2004. - Zv. 5, ? 3. - R. 186-188.

Schmidt-Schweda S.Prvá klinická štúdia s etomoxirom u pacienta s chronickým kongestívnym srdcovým zlyhaním / S. Shmidt-Schweda, F. Holubarsch // Clin. sci. - 2000. -

Vol. 99. - S. 27-35.

Sjakšte N.Vazorelaxačné aktivity gama-butyrobetaínových esterov závislé od endotelu a oxidu dusnatého: možná súvislosť s antiischemickými aktivitami mildronátu / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher et al. // Európa. J Pharmacol. - 2004. - Zv. 495, ? 1. - S. 67-73.

Stanley W.C.Energetický metabolizmus v normálnom a zlyhávajúcom srdci: potenciál pre terapeutické zásahy? / W. C. Stanley, M. P. Chandler // Cardiovasc. Res. - 2002. -

Vol. 7. - S. 115-130.

Stanley W.C.Čiastočné inhibítory oxidácie mastných kyselín pre stabilnú angínu / W. C. Stanley // Expert Opin Investig Drugs. - 2002. - Zv. jedenásť, ? 5. - R 615-629.

Stanley W.C.Ranolazin: nový prístup k liečbe stabilnej anginy pectoris / W. C. Stanley // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2005. - Zv. 3,? 5. - R. 821-829.

Stone P.H.Antianginózna účinnosť ranolazínu, keď sa pridá k liečbe amlodipínom. Skúška ERICA (Účinnosť ranolazinu pri chronickej angíne) / PH. Stora, N. A. Gratsiansky, A. Blokhin // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Zv. 48. - R 566-575.

Szwed H.Antiischemická účinnosť a znášanlivosť trimetazidínu podávaného pacientovi s angínou pectoris: výsledok troch štúdií / H. Szwed, J. Hradec, I. Preda // Coron. Artery Dis. - 2001. - Zv. 12, Dod. 1.-P.S25-S28.

Veter R.CPT-1 inhibícia etomoxirom má komorový účinok na srdcové sarkoplazmatické retikulum a izomyozíny /R. Vetter, H. Rupp // Am. J Physiol. - 1994. - Zv. 267, ? 6, Pt 2. - P. H2091-H2099.

Wolff A.A.Metabolické prístupy k liečbe ischemickej choroby srdca: klinická perspektíva / A. A. Wolff, H. H. Rotmensch, W. C. Stanley, R. Ferrari // Heart

recenzie zlyhania. - 2002. - Zv. 7, ? 2. - S. 187-203.

S.V. Okovity 1, D.S. Suchanov 2, V.A. Zaplutanov 1, A.N. Smagina 3

1 Štátna chemicko-farmaceutická akadémia v Petrohrade
2 Severozápadná štátna lekárska univerzita pomenovaná po N. N. I.I. Mechniková
3 Štátna lekárska univerzita v Petrohrade pomenovaná po akad. I.P. Pavlova

Hypoxia je univerzálny patologický proces, ktorý sprevádza a určuje vývoj širokej škály patológií. V najvšeobecnejšej forme možno hypoxiu definovať ako nesúlad medzi potrebou energie bunky a produkciou energie v systéme mitochondriálnej oxidatívnej fosforylácie. Dôvody narušenia tvorby energie v hypoxickej bunke sú nejednoznačné: poruchy vonkajšieho dýchania, krvného obehu v pľúcach, funkcie transportu kyslíka v krvi, poruchy systémového, regionálneho krvného obehu a mikrocirkulácie, endotoxémia. Súčasne nedostatok hlavného bunkového energetického systému, mitochondriálnej oxidačnej fosforylácie, je základom porúch charakteristických pre všetky formy hypoxie. Bezprostrednou príčinou tohto nedostatku v drvivej väčšine patologických stavov je zníženie prísunu kyslíka do mitochondrií. V dôsledku toho sa vyvíja inhibícia mitochondriálnej oxidácie. V prvom rade je potlačená aktivita NAD-dependentných oxidáz (dehydrogenáz) Krebsovho cyklu, zatiaľ čo aktivita FAD-dependentnej sukcinátoxidázy, ktorá je inhibovaná pri výraznejšej hypoxii, je spočiatku zachovaná.
Porušenie mitochondriálnej oxidácie vedie k inhibícii fosforylácie, ktorá je s ňou spojená, a následne spôsobuje progresívny deficit ATP, univerzálneho zdroja energie v bunke. Nedostatok energie je podstatou akejkoľvek formy hypoxie a spôsobuje kvalitatívne podobné metabolické a štrukturálne zmeny v rôznych orgánoch a tkanivách. Zníženie koncentrácie ATP v bunke vedie k oslabeniu jeho inhibičného účinku na jeden z kľúčových enzýmov glykolýzy, fosfofruktokinázu. Glykolýza, ktorá sa aktivuje pri hypoxii, čiastočne kompenzuje nedostatok ATP, ale rýchlo spôsobuje hromadenie laktátu a rozvoj acidózy s následnou autoinhibíciou glykolýzy.

Hypoxia vedie ku komplexnej modifikácii funkcií biologických membrán, ktorá ovplyvňuje tak lipidovú dvojvrstvu, ako aj membránové enzýmy. Hlavné funkcie membrán sú poškodené alebo modifikované: bariérové, receptorové, katalytické. Hlavnými dôvodmi tohto javu sú nedostatok energie a aktivácia na pozadí fosfolipolýzy a peroxidácie lipidov (LPO). Rozklad fosfolipidov a inhibícia ich syntézy vedie k zvýšeniu koncentrácie nenasýtených mastných kyselín a zvýšeniu ich peroxidácie. Ten je stimulovaný v dôsledku potlačenia aktivity antioxidačných systémov v dôsledku rozpadu a inhibície syntézy ich proteínových zložiek, a to predovšetkým superoxiddismutázy (SOD), katalázy (CT), glutatiónperoxidázy (GP). ), glutatiónreduktáza (GR) atď.

Nedostatok energie počas hypoxie prispieva k akumulácii Ca2+ v cytoplazme bunky, pretože energeticky závislé pumpy, ktoré pumpujú ióny Ca2+ z bunky alebo ich pumpujú do cisterien endoplazmatického retikula, sú blokované. akumulácia Ca 2+ aktivuje fosfolipázy závislé od Ca 2+. Jedným z ochranných mechanizmov zabraňujúcich akumulácii Ca 2+ v cytoplazme je vychytávanie Ca 2+ mitochondriami. Súčasne sa zvyšuje metabolická aktivita mitochondrií zameraná na udržanie stálosti intramitochondriálneho náboja a čerpanie protónov, čo je sprevádzané zvýšením spotreby ATP. Začarovaný kruh sa uzatvára: nedostatok kyslíka narúša energetický metabolizmus a stimuluje oxidáciu voľných radikálov a aktivácia procesov voľných radikálov, poškodzujúcich membrány mitochondrií a lyzozómov, prehlbuje nedostatok energie, ktorý v dôsledku môže spôsobiť nezvratné poškodenie a smrť buniek.

Pri absencii hypoxie niektoré bunky (napríklad kardiomyocyty) získavajú ATP rozkladom acetyl-CoA v Krebsovom cykle a glukóza a voľné mastné kyseliny (FFA) sú hlavnými zdrojmi energie. Pri dostatočnom krvnom zásobení vzniká 60 – 90 % acetyl-CoA oxidáciou voľných mastných kyselín a zvyšných 10 – 40 % pripadá na dekarboxyláciu kyseliny pyrohroznovej (PVA). Približne polovica PVC vo vnútri bunky sa tvorí v dôsledku glykolýzy a druhá polovica sa tvorí z laktátu vstupujúceho do bunky z krvi. Katabolizmus FFA vyžaduje na produkciu ekvivalentného množstva ATP viac kyslíka ako glykolýza. Pri dostatočnom prísune kyslíka do bunky sú systémy zásobovania energiou glukózy a mastných kyselín v stave dynamickej rovnováhy. V podmienkach hypoxie je množstvo vstupujúceho kyslíka nedostatočné na oxidáciu mastných kyselín. V dôsledku toho sa v mitochondriách hromadia podoxidované aktivované formy mastných kyselín (acylkarnitín, acyl-CoA), ktoré sú schopné blokovať translokázu adenínnukleotidov, čo je sprevádzané potlačením transportu ATP produkovaného v mitochondriách do cytosolu a poškodzujú bunkové membrány. s detergentným účinkom.

Na zlepšenie energetického stavu bunky možno použiť niekoľko prístupov:

zvýšenie efektivity využitia deficitného kyslíka mitochondriami v dôsledku zamedzenia rozpojenia oxidácie a fosforylácie, stabilizácia mitochondriálnych membrán
oslabenie inhibície reakcií Krebsovho cyklu, najmä udržanie aktivity sukcinátoxidázovej väzby
náhrada stratených komponentov dýchacieho reťazca
tvorba umelých redoxných systémov posúvajúcich dýchací reťazec preťažený elektrónmi
šetrenie využívania kyslíka a znižovanie spotreby kyslíka tkanivami, prípadne inhibícia spôsobov jeho spotreby, ktoré nie sú nevyhnutné pre núdzové udržanie života v kritických podmienkach (nefosforylujúca enzymatická oxidácia – termoregulačná, mikrozomálna a pod., neenzymatické lipidy oxidácia)
zvýšená produkcia ATP počas glykolýzy bez zvýšenia produkcie laktátu
zníženie spotreby ATP pri procesoch, ktoré neurčujú núdzovú podporu života v kritických situáciách (rôzne syntetické redukčné reakcie, fungovanie energeticky závislých transportných systémov atď.)
vonkajšie zavedenie vysokoenergetických zlúčenín

V súčasnosti je jedným zo spôsobov realizácie týchto prístupov užívanie liekov – antihypoxantov.

Klasifikácia antihypoxantov(Okovity S.V., Smirnov A.V., 2005)

Inhibítory oxidácie mastných kyselín
Činidlá obsahujúce sukcináty a látky tvoriace sukcinát
Prirodzené zložky dýchacieho reťazca
Umelé redoxné systémy
makroergické zlúčeniny

Priekopníkom vo vývoji antihypoxantov u nás bola Katedra farmakológie Vojenskej lekárskej akadémie. V 60-tych rokoch pod vedením profesora V.M. Vinogradova boli na ňom vytvorené prvé antihypoxanty s polyvalentným účinkom: gutimín a potom amtizol, ktoré sa následne aktívne študovali pod vedením profesorov L.V. Pastushenkova, A.E. Alexandrova, A. V. Smirnová. Tieto lieky preukázali vysokú účinnosť, ale, bohužiaľ, v súčasnosti sa nevyrábajú a nepoužívajú sa v lekárskej praxi.

1. Inhibítory oxidácie mastných kyselín

Prostriedky podobné farmakologickými účinkami (nie však štruktúrou) gutimínu a amtizolu sú liečivá - inhibítory oxidácie mastných kyselín, v súčasnosti používané najmä v komplexnej terapii ischemickej choroby srdca. Patria medzi ne priame inhibítory karnitínpalmitoyltransferázy-I (perhexelín, etomoxir), čiastočné inhibítory oxidácie mastných kyselín (ranolazín, trimetazidín, meldónium) a nepriame inhibítory oxidácie mastných kyselín (karnitín).

Perhexelin A etomoxir schopný inhibovať aktivitu karnitín palmitoyltransferázy-I, čím narúša prenos acylových skupín s dlhým reťazcom na karnitín, čo vedie k blokáde tvorby acylkarnitínu. V dôsledku toho sa znižuje intramitochondriálna hladina acyl-CoA a znižuje sa pomer NAD H 2 / NAD, čo je sprevádzané zvýšením aktivity pyruvátdehydrogenázy a fosfofruktokinázy, a teda stimuláciou oxidácie glukózy, ktorá je energeticky výhodnejšia v porovnaní k oxidácii mastných kyselín.

Perhexelin sa podáva perorálne v dávkach 200-400 mg denne počas 3 mesiacov. Liečivo je možné kombinovať s antianginóznymi liekmi, jeho klinické využitie je však limitované nežiaducimi účinkami – rozvojom neuropatie a hepatotoxicity. Etomoxir sa používa v dávke 80 mg denne po dobu až 3 mesiacov, avšak otázka bezpečnosti lieku nie je definitívne vyriešená vzhľadom na skutočnosť, že ide o ireverzibilný inhibítor karnitín palmitoyl transferázy-I.

Trimetazidín, ranolazín a meldónium sú klasifikované ako čiastočné inhibítory oxidácie mastných kyselín. trimetazidín(Preductal) blokuje 3-ketoacyltiolázu, jeden z kľúčových enzýmov pri oxidácii mastných kyselín. V dôsledku toho je inhibovaná oxidácia všetkých mastných kyselín v mitochondriách - ako s dlhým reťazcom (počet atómov uhlíka je viac ako 8), tak aj s krátkym reťazcom (počet atómov uhlíka je menší ako 8), akumulácia aktivovaných mastných kyselín v mitochondriách sa nijako nemení. Vplyvom trimetazidínu sa zvyšuje oxidácia pyruvátu a glykolytická produkcia ATP, klesá koncentrácia AMP a ADP, inhibuje sa akumulácia laktátu a rozvoj acidózy a je potlačená oxidácia voľných radikálov.

V súčasnosti sa liek používa na ischemickú chorobu srdca, ako aj na iné ochorenia založené na ischémii (napríklad s vestibulokochleárnou a chorioretinálnou patológiou). Boli získané dôkazy o účinnosti lieku pri refraktérnej angíne pectoris. Pri komplexnej liečbe ochorenia koronárnych artérií sa liek predpisuje vo forme liekovej formy s predĺženým uvoľňovaním v jednej dávke 35 mg 2-krát denne, trvanie kurzu môže byť až 3 mesiace.

V európskom randomizovanom klinickom skúšaní (RCT) trimetazidínu (TEMS) u pacientov so stabilnou angínou prispelo užívanie lieku k zníženiu frekvencie a trvania epizód ischémie myokardu o 25 %, čo bolo sprevádzané zvýšením tolerancia cvičenia pacientov. Vymenovanie lieku v kombinácii s β-blokátormi (BAB), nitrátmi a blokátormi vápnikových kanálov (CCB) pomáha zvýšiť účinnosť antianginóznej terapie.

Včasné zaradenie trimetazidínu do komplexnej terapie akútneho obdobia infarktu myokardu (IM) pomáha obmedziť veľkosť nekrózy myokardu, zabraňuje rozvoju včasnej postinfarktovej dilatácie ľavej komory, zvyšuje elektrickú stabilitu srdca bez ovplyvnenia parametrov EKG a srdca variabilita sadzby. Zároveň sa v rámci veľkej RCT EMIR-FR zohľadnil očakávaný pozitívny vplyv krátkej kúry intravenózneho podania lieku na dlhodobú, hospitalizačnú mortalitu a frekvenciu kombinovaného koncového bodu u pacientov s tzv. MI sa nepotvrdil. Trimetazidín však významne znížil výskyt predĺžených anginóznych záchvatov a rekurentného IM u pacientov podstupujúcich trombolýzu.

U pacientov po IM môže dodatočné zaradenie trimetazidínu s riadeným uvoľňovaním do štandardnej liečby dosiahnuť zníženie počtu záchvatov anginy pectoris, zníženie používania krátkodobo pôsobiacich nitrátov a zvýšenie kvality života (štúdia PRIMA) .

Malá RCT poskytla prvé údaje o účinnosti trimetazidínu u pacientov s CHF. Ukázalo sa, že dlhodobé podávanie lieku (20 mg 3-krát denne počas približne 13 mesiacov) zlepšuje funkčnú triedu a kontraktilnú funkciu ľavej komory u pacientov so srdcovým zlyhaním. V ruskej štúdii PREAMBLE u pacientov s komorbiditami (IHD + CHF II-III FC) preukázal trimetazidín (35 mg 2-krát denne) schopnosť mierne znížiť CHF FC, zlepšiť klinické symptómy a toleranciu záťaže u takýchto pacientov. Na konečné určenie miesta trimetazidínu na liečbu pacientov s CHF sú však potrebné ďalšie štúdie.

Vedľajšie účinky pri užívaní lieku sú zriedkavé (nepríjemné pocity v žalúdku, nevoľnosť, bolesti hlavy, závraty, nespavosť).

ranolazin(Ranexa) je tiež inhibítorom oxidácie mastných kyselín, hoci jeho biochemický cieľ ešte nebol stanovený. Má antiischemický účinok tým, že obmedzuje použitie FFA ako energetického substrátu a zvyšuje využitie glukózy. To vedie k produkcii väčšieho množstva ATP na jednotku spotrebovaného kyslíka.

Ranolazín sa zvyčajne používa v kombinovanej terapii u pacientov s ochorením koronárnych artérií spolu s antianginóznymi liekmi. RCT ERICA teda preukázala antianginóznu účinnosť ranolazínu u pacientov so stabilnou angínou, ktorí mali záchvaty, napriek tomu, že užívali maximálnu odporúčanú dávku amlodipínu. U žien je účinok ranolazínu na závažnosť symptómov angíny a toleranciu záťaže nižší ako u mužov.
Výsledky RCT MERLIN-TIMI 36 uskutočnené na objasnenie účinku ranolazínu (intravenózne, potom perorálne 1 g denne) na výskyt kardiovaskulárnych príhod u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom ukázali, že ranolazín znižuje závažnosť klinických symptómov, ale nie ovplyvňujú dlhodobé riziko úmrtia a IM u pacientov s CAD.

V tej istej štúdii bola zistená antiarytmická aktivita ranolazínu u pacientov s AKS bez elevácie ST počas prvého týždňa po ich hospitalizácii (zníženie počtu epizód komorovej a supraventrikulárnej tachykardie). Predpokladá sa, že tento účinok ranolazinu je spojený s jeho schopnosťou inhibovať neskorú fázu toku sodíka do bunky počas repolarizácie (neskorý I Na prúd), čo spôsobuje pokles intracelulárnej koncentrácie Na + a preťaženie kardiomyocytov Ca 2+, prevencia rozvoja tak mechanickej dysfunkcie myokardu sprevádzajúcej ischémiu, ako aj jeho elektrickej nestability.

Ranolazín zvyčajne nespôsobuje výrazné vedľajšie účinky a nemá významný vplyv na srdcovú frekvenciu a krvný tlak, avšak pri použití relatívne vysokých dávok a v kombinácii s BAB alebo BCC kanálmi možno pozorovať stredne silné bolesti hlavy, závraty a astenické javy . Okrem toho možnosť predĺženia QT intervalu liekom ukladá určité obmedzenia na jeho klinické použitie.

Meldonium(Mildronate) reverzibilne obmedzuje rýchlosť biosyntézy karnitínu z jeho prekurzora, y-butyrobetaínu. V dôsledku toho je karnitínom sprostredkovaný transport mastných kyselín s dlhým reťazcom cez mitochondriálne membrány narušený bez ovplyvnenia metabolizmu mastných kyselín s krátkym reťazcom. To znamená, že meldónium je prakticky neschopné toxických účinkov na mitochondriálne dýchanie, pretože nedokáže úplne zablokovať oxidáciu všetkých mastných kyselín. Čiastočná blokáda oxidácie mastných kyselín zahŕňa alternatívny systém výroby energie – oxidáciu glukózy, ktorá je oveľa efektívnejšia (12 %) využívajúca kyslík na syntézu ATP. Pod vplyvom meldónia sa navyše zvyšuje koncentrácia γ-butyrobetaínu, ktorý môže indukovať tvorbu NO, čo vedie k zníženiu celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie (OPVR).

Meldonium a trimetazidín pri stabilnej angíne znižuje frekvenciu záchvatov angíny pectoris, zvyšuje toleranciu pacientov na záťaž a znižuje spotrebu krátkodobo pôsobiaceho nitroglycerínu. Liečivo má nízku toxicitu, nespôsobuje výrazné vedľajšie účinky, pri jeho použití sa však môže vyskytnúť svrbenie kože, vyrážky, tachykardia, dyspeptické príznaky, psychomotorická agitácia a zníženie krvného tlaku.

karnitín(vitamín B t) je endogénna zlúčenina a vzniká z lyzínu a metionínu v pečeni a obličkách. Hrá dôležitú úlohu pri transporte mastných kyselín s dlhým reťazcom cez vnútornú mitochondriálnu membránu, pričom aktivácia a penetrácia nižších mastných kyselín prebieha bez kartinitínu. Okrem toho hrá karnitín kľúčovú úlohu pri tvorbe a regulácii hladín acetyl-CoA.

Fyziologické koncentrácie karnitínu majú saturačný účinok na karnitínpalmitoyltransferázu I a zvýšenie dávky liečiva nezvyšuje transport acylových skupín mastných kyselín do mitochondrií za účasti tohto enzýmu. To však vedie k aktivácii karnitín acylkarnitín translokázy (ktorá nie je nasýtená fyziologickými koncentráciami karnitínu) a poklesu intramitochondriálnej koncentrácie acetyl-CoA, ktorý je transportovaný do cytosolu (tvorbou acetylkarnitínu). V cytosóle je nadbytok acetyl-CoA vystavený acetyl-CoA karboxyláze za vzniku malonyl-CoA, ktorý má vlastnosti nepriameho inhibítora karnitín palmitoyltransferázy I. Pokles intramitochondriálneho acetyl-CoA koreluje so zvýšením hladiny pyruvátu dehydrogenáza, ktorá zabezpečuje oxidáciu pyruvátu a obmedzuje tvorbu laktátu. Antihypoxický účinok karnitínu je teda spojený s blokádou transportu mastných kyselín do mitochondrií, je závislý od dávky a prejavuje sa pri predpisovaní vysokých dávok lieku, kým nízke dávky majú len špecifický vitamínový efekt.

Jednou z najväčších RCT používajúcich karnitín je CEDIM. Počas jej implementácie sa ukázalo, že dlhodobá liečba karnitínom v dostatočne vysokých dávkach (9 g 1-krát denne počas 5 dní s následným prechodom na perorálne podávanie 2 g 3-krát denne počas 12 mesiacov) u pacientov s IM obmedzuje dilatáciu ľavej komory. Okrem toho sa pozitívny účinok z použitia lieku dosiahol pri ťažkých traumatických poraneniach mozgu, hypoxii plodu, otrave oxidom uhoľnatým atď., avšak veľká variabilita v priebehu užívania a nie vždy adekvátna dávkovacia politika sťažujú interpretovať výsledky takýchto štúdií.

2. Činidlá obsahujúce a tvoriace sukcinát

2.1. Výrobky obsahujúce sukcináty
Praktické využitie ako antihypoxanty majú lieky, ktoré podporujú aktivitu sukcinátoxidázovej väzby počas hypoxie. Toto spojenie Krebsovho cyklu závislého od FAD, ktoré je neskôr inhibované počas hypoxie v porovnaní s oxidázami závislými od NAD, dokáže udržať produkciu energie v bunke po určitú dobu za predpokladu, že mitochondrie v tomto spojení obsahujú oxidačný substrát, sukcinát (sukcinát). kyselina). Porovnávacie zloženie prípravkov je uvedené v tabuľke.1.

Stôl 1.
Porovnávacie zloženie prípravkov obsahujúcich sukcinát

Zložka lieku	Reamberin (400 ml)	Remaxol (400 ml)	Cytoflavín (10 ml)	Hydroxymetyletylpyridín sukcinát (5 ml)
parenterálne formy
kyselina jantárová	2112 mg	2112 mg	1000 mg	-
	-	-	-	250 mg
N-metylglukamín	3490 mg	3490 mg	1650 mg	-
nikotínamid	-	100 mg	100 mg	-
inozín	-	800 mg	200 mg	-
Riboflavín mononukleotid	-	-	20 mg	-
metionín	-	300 mg	-	-
NaCl	2400 mg	2400 mg	-	-
KCl	120 mg	120 mg	-	-
MgCl	48 mg	48 mg	-	-
ústne formy
kyselina jantárová	-	-	300 mg	100-150 mg
Hydroxymetyletylpyridín sukcinát	-	-	-	-
nikotínamid	-		25 mg	-
inozín	-		50 mg	-
Riboflavín mononukleotid	-		5 mg	-

V posledných rokoch sa zistilo, že kyselina jantárová realizuje svoje účinky nielen ako medziprodukt v rôznych biochemických cykloch, ale aj ako ligand sirotských receptorov (SUCNR1, GPR91) umiestnených na cytoplazmatickej membráne buniek a spojený s G-proteínmi. (Gi/Go a Gq). Tieto receptory sa nachádzajú v mnohých tkanivách, predovšetkým v obličkách (epitel proximálnych tubulov, bunky juxtaglomerulárneho aparátu), ako aj v pečeni, slezine a krvných cievach. Aktivácia týchto receptorov sukcinátom prítomným v cievnom riečisku zvyšuje reabsorpciu fosfátu a glukózy, stimuluje glukoneogenézu a zvyšuje krvný tlak (prostredníctvom nepriameho zvýšenia tvorby renínu). Niektoré účinky kyseliny jantárovej sú znázornené na obr.

Jedným z liekov vytvorených na báze kyseliny jantárovej je reamberin- čo je vyvážený polyiónový roztok s prídavkom zmiešanej sodnej soli kyseliny jantárovej N-metylglukamínu (do 15 g/l).

Infúzia Reamberinu je sprevádzaná zvýšením pH a pufrovacej kapacity krvi, ako aj alkalizáciou moču. Okrem antihypoxickej aktivity má Reamberin detoxikačný (pri rôznych intoxikáciách, najmä alkohol, lieky proti tuberkulóze) a antioxidačné (v dôsledku aktivácie enzymatického spojenia antioxidačného systému). Prerat sa používa pri difúznej peritonitíde so syndrómom zlyhávania viacerých orgánov, ťažkých sprievodných úrazoch, akútnych cievnych mozgových príhodách (podľa ischemického a hemoragického typu), priamych revaskularizačných operáciách na srdci.

Použitie Reamberinu u pacientov s multivaskulárnymi léziami koronárnych artérií počas aorto-mamárnej koronárnej artérie bypass s plastikou ľavej komory a/alebo náhradou chlopne a použitím mimotelového obehu v intraoperačnom období môže znížiť výskyt rôznych komplikácií v ranom štádiu pooperačné obdobie (vrátane reinfarktov, mŕtvice, encefalopatie).

Použitie Reamberinu v štádiu vysadenia z anestézie vedie k skráteniu doby prebúdzania pacientov, skráteniu doby zotavenia motorickej aktivity a dostatočného dýchania a urýchleniu obnovy mozgových funkcií.

Reamberin sa ukázal ako účinný (znižuje trvanie a závažnosť hlavných klinických prejavov ochorenia) pri infekčných ochoreniach (chrípka a SARS komplikované zápalom pľúc, akútne črevné infekcie), a to vďaka vysokému detoxikačnému a nepriamemu antioxidačnému účinku.
Vedľajších účinkov lieku je málo, najmä krátkodobý pocit tepla a začervenanie hornej časti tela. Reamberin je kontraindikovaný pri stavoch po traumatickom poranení mozgu sprevádzanom edémom mozgu.

Liečivo má kombinovaný antihypoxický účinok cytoflavín(kyselina jantárová, 1000 mg + nikotínamid, 100 mg + riboflavín mononukleotid, 20 mg + inozín, 200 mg). Hlavný antihypoxický účinok kyseliny jantárovej v tejto formulácii dopĺňa riboflavín, ktorý vďaka svojim koenzymatickým vlastnostiam môže zvýšiť aktivitu sukcinátdehydrogenázy a má nepriamy antioxidačný účinok (v dôsledku redukcie oxidovaného glutatiónu). Predpokladá sa, že nikotínamid, ktorý je súčasťou kompozície, aktivuje enzýmové systémy závislé od NAD, ale tento účinok je menej výrazný ako účinok NAD. Vďaka inozínu sa dosahuje zvýšenie obsahu celkového poolu purínových nukleotidov, čo je nevyhnutné nielen pre resyntézu makroergov (ATP a GTP), ale aj druhých poslov (cAMP a cGMP), ako aj nukleových kyselín. . Určitú úlohu môže zohrávať schopnosť inozínu do určitej miery potlačiť aktivitu xantínoxidázy, čím sa zníži produkcia vysoko aktívnych foriem a zlúčenín kyslíka. V porovnaní s ostatnými zložkami lieku sú však účinky inozínu časovo oneskorené.

Cytoflavín našiel svoje hlavné uplatnenie pri hypoxických a ischemických poraneniach CNS (ischemická cievna mozgová príhoda, toxická, hypoxická a dyscirkulačná encefalopatia), ako aj pri liečbe rôznych patologických stavov, vrátane komplexnej liečby kriticky chorých pacientov. Použitie lieku teda poskytuje zníženie úmrtnosti u pacientov s akútnou cerebrovaskulárnou príhodou na 4,8-9,6% v porovnaní s 11,7-17,1% u pacientov, ktorí liek nedostali.

V pomerne veľkej RCT, ktorá zahŕňala 600 pacientov s chronickou cerebrálnou ischémiou, cytoflavín preukázal schopnosť znižovať kognitívno-mnestické poruchy a neurologické poruchy; obnoviť kvalitu spánku a zlepšiť kvalitu života.

Klinické použitie Cytoflavínu na prevenciu a liečbu posthypoxických lézií CNS u predčasne narodených detí s cerebrálnou hypoxiou/ischémiou môže znížiť frekvenciu a závažnosť neurologických komplikácií (závažné periventrikulárne a intraventrikulárne krvácania, periventrikulárna leukomalácia). Použitie cytoflavínu v akútnom období perinatálneho poškodenia CNS umožňuje dosiahnuť vyššie indexy mentálneho a motorického vývoja detí v prvom roku života. Účinnosť lieku u detí s purulentnou bakteriálnou meningitídou a vírusovou encefalitídou bola preukázaná.

Vedľajšie účinky Cytoflavínu zahŕňajú hypoglykémiu, hyperurikémiu, hypertenzné reakcie, reakcie na infúziu s rýchlou infúziou (pocit tepla, sucho v ústach).

Remaxol- originálny liek, ktorý kombinuje vlastnosti vyváženého polyiónového roztoku (ktorý navyše obsahuje metionín, riboxín, nikotínamid a kyselinu jantárovú), antihypoxant a hepatotropný prostriedok.

Antihypoxický účinok Remaxolu je podobný ako u Reamberinu. Kyselina jantárová má antihypoxický účinok (udržiava aktivitu sukcinátoxidázovej väzby) a nepriamy antioxidačný účinok (zachováva zásobu redukovaného glutatiónu), zatiaľ čo nikotínamid aktivuje enzýmové systémy závislé od NAD. Vďaka tomu dochádza k aktivácii syntetických procesov v hepatocytoch a k udržaniu ich zásobovania energiou. Okrem toho sa predpokladá, že kyselina jantárová môže pôsobiť ako parakrinné činidlo uvoľňované poškodenými hepatocytmi (napríklad počas ischémie), pričom ovplyvňuje pericyty (Ito bunky) v pečeni prostredníctvom receptorov SUCNR1. To spôsobuje aktiváciu pericytov, ktoré zabezpečujú syntézu zložiek extracelulárnej matrice zapojených do metabolizmu a regenerácie buniek pečeňového parenchýmu.

Metionín sa aktívne podieľa na syntéze cholínu, lecitínu a iných fosfolipidov. Navyše vplyvom metionínadenosyltransferázy z metionínu a ATP sa v tele tvorí S-adenosylmetionín (SAM).
Účinok inozínu bol diskutovaný vyššie, ale za zmienku stojí, že má aj vlastnosti nesteroidného anabolika, ktoré urýchľuje reparatívnu regeneráciu hepatocytov.

Remaxol má najvýraznejší účinok na prejavy toxémie, ako aj na cytolýzu a cholestázu, čo umožňuje jeho použitie ako univerzálneho hepatotropného lieku na rôzne pečeňové lézie v terapeutických aj preventívnych liečebných režimoch. Účinnosť lieku bola stanovená pri vírusovom (CVHC), liekovom (antituberkulózne látky) a toxickom (etanol) poškodení pečene.

Podobne ako exogénne podávaný SAM, aj remaxol má mierny antidepresívny a antiastenický účinok. Okrem toho pri akútnej intoxikácii alkoholom liek znižuje výskyt a trvanie alkoholického delíria, skracuje dĺžku pobytu pacientov na JIS a celkovú dĺžku liečby.

Ako kombinované liečivo s obsahom sukcinátu možno zvážiť hydroxymetyletylpyridín sukcinát(mexidol, mexicor) - čo je komplex sukcinátu s antioxidantom emoxipínom, ktorý má relatívne slabú antihypoxickú aktivitu, ale zvyšuje transport sukcinátu cez membrány. Podobne ako emoxipín, hydroxymetyletylpyridín sukcinát (OMEPS) je inhibítorom procesov voľných radikálov, ale má výraznejší antihypoxický účinok. Hlavné farmakologické účinky OMEPs možno zhrnúť takto:

aktívne reaguje s peroxidovými radikálmi bielkovín a lipidov, znižuje viskozitu lipidovej vrstvy bunkových membrán
optimalizuje energiu syntetizujúce funkcie mitochondrií v hypoxických podmienkach
má modulačný účinok na niektoré membránovo viazané enzýmy (fosfodiesteráza, adenylátcykláza), iónové kanály, zlepšuje synaptický prenos
blokuje syntézu určitých prostaglandínov, tromboxánu a leukotriénov
zlepšuje reologické vlastnosti krvi, inhibuje agregáciu krvných doštičiek

Hlavné klinické štúdie OMEPSu sa uskutočnili s cieľom preskúmať jeho účinnosť pri poruchách ischemického pôvodu: v akútnom období infarktu myokardu, ischemickej choroby srdca, akútnej cerebrovaskulárnej príhody, dyscirkulačnej encefalopatie, vegetovaskulárnej dystónie, aterosklerotických porúch mozgu a iných sprievodných stavov. tkanivovou hypoxiou.

Maximálna denná dávka by nemala presiahnuť 800 mg, jednorazová dávka - 250 mg. OMEPS je vo všeobecnosti dobre tolerovaný. Niektorí pacienti môžu pociťovať nevoľnosť a sucho v ústach.

Dĺžka podávania a výber individuálnej dávky závisí od závažnosti stavu pacienta a účinnosti liečby OMEPSom. Aby bolo možné urobiť konečné rozhodnutie o účinnosti a bezpečnosti lieku, sú potrebné veľké RCT.

2.2. Činidlá tvoriace sukcinát

Schopnosť konvertovať na sukcinát v Robertsovom cykle (γ-aminobutyrátový skrat) je tiež spojená s antihypoxickým účinkom hydroxybutyrátu sodného, aj keď nie je veľmi výrazný. Transaminácia kyseliny γ-aminomaslovej (GABA) kyselinou α-ketoglutarovou je hlavnou cestou metabolickej degradácie GABA. Semialdehyd kyseliny jantárovej vznikajúci pri neurochemickej reakcii sa oxiduje pomocou sukcinátsemialdehyddehydrogenázy za účasti NAD na kyselinu jantárovú, ktorá je zahrnutá do cyklu trikarboxylových kyselín. Tento proces prebieha prevažne v nervovom tkanive, avšak v podmienkach hypoxie sa môže realizovať aj v iných tkanivách.

Tento dodatočný účinok je veľmi užitočný pri použití oxybutyrátu sodného (OH) ako celkového anestetika. V podmienkach ťažkej obehovej hypoxie dokáže hydroxybutyrát (vo vysokých dávkach) vo veľmi krátkom čase naštartovať nielen bunkové adaptačné mechanizmy, ale ich aj posilniť reštrukturalizáciou energetického metabolizmu v životne dôležitých orgánoch. Preto by sa od zavedenia malých dávok anestetika nemal očakávať žiadny výrazný účinok.

Priaznivý účinok OH pri hypoxii je spôsobený tým, že svojou orientáciou na cestu priamej oxidácie a tvorby pentóz, ktoré sú súčasťou ATP, aktivuje energeticky priaznivejšiu pentózovú dráhu metabolizmu glukózy. Okrem toho, aktivácia pentózovej dráhy oxidácie glukózy vytvára zvýšenú hladinu NADP H, ako nevyhnutného kofaktora pri syntéze hormónov, ktorý je obzvlášť dôležitý pre fungovanie nadobličiek. Zmena hormonálneho pozadia počas podávania lieku je sprevádzaná zvýšením obsahu glukózy v krvi, čo dáva maximálny výťažok ATP na jednotku použitého kyslíka a je schopné udržať produkciu energie v podmienkach nedostatku kyslíka.

OH mononarkóza je minimálne toxický typ celkovej anestézie, a preto má najväčšiu hodnotu u pacientov v stave hypoxie rôznej etiológie (ťažká akútna pľúcna insuficiencia, krvné straty, hypoxické a toxické poškodenie myokardu). Je tiež indikovaný u pacientov s rôznymi typmi endogénnej intoxikácie sprevádzanej oxidačným stresom (septické procesy, difúzna peritonitída, zlyhanie pečene a obličiek).

Vedľajšie účinky pri užívaní liekov sú zriedkavé, hlavne pri intravenóznom podaní (motorická excitácia, konvulzívne zášklby končatín, vracanie). Týmto nežiaducim udalostiam pri použití hydroxybutyrátu možno predísť počas premedikácie metoklopramidom alebo zastaviť prometazínom (diprazínom).

Antihypoxický účinok je tiež čiastočne spojený s výmenou sukcinátu. polyoxyfumarín, čo je koloidný roztok na intravenózne podanie (polyetylénglykol s prídavkom NaCl, MgCl, KI, ako aj fumarát sodný). Polyoxyfumarín obsahuje jednu zo zložiek Krebsovho cyklu – fumarát, ktorý dobre preniká cez membrány a je ľahko využiteľný v mitochondriách. Pri najzávažnejšej hypoxii sa terminálne reakcie Krebsovho cyklu obrátia, to znamená, že začnú postupovať v opačnom smere a fumarát sa premení na sukcinát s akumuláciou posledného. To poskytuje konjugovanú regeneráciu oxidovaného NAD z jeho redukovanej formy počas hypoxie a následne možnosť produkcie energie v NAD-dependentnom spojení mitochondriálnej oxidácie. S poklesom hĺbky hypoxie sa smer terminálnych reakcií Krebsovho cyklu mení na obvyklý, pričom nahromadený sukcinát sa aktívne oxiduje ako účinný zdroj energie. Za týchto podmienok sa fumarát po konverzii na malát tiež prevažne oxiduje.

Zavedenie polyoxyfumarínu vedie nielen k postinfúznej hemodilúcii, v dôsledku ktorej klesá viskozita krvi a zlepšujú sa jej reologické vlastnosti, ale aj k zvýšeniu diurézy a prejavu detoxikačného účinku. Fumarát sodný, ktorý je súčasťou kompozície, má antihypoxický účinok.

Okrem toho sa polyoxyfumarín používa ako zložka perfúzneho média na primárne plnenie okruhu prístroja srdce-pľúca (11%-30% objemu) pri operáciách na korekciu srdcových chýb. Zahrnutie liečiva do zloženia perfuzátu má zároveň pozitívny vplyv na stabilitu hemodynamiky v postperfúznom období a znižuje potrebu inotropnej podpory.

Konfumin- 15 % infúzny roztok fumarátu sodného, ktorý má výrazný antihypoxický účinok. Má určitý kardiotonický a kardioprotektívny účinok. Používa sa pri rôznych hypoxických stavoch (hypoxia s normovolémiou, šok, ťažká intoxikácia), a to aj v prípadoch, keď je kontraindikované podanie veľkých objemov tekutín a nemožno použiť iné infúzne lieky s antihypoxickým účinkom.

3. Prirodzené zložky dýchacieho reťazca

Praktické uplatnenie našli aj antihypoxanty, ktoré sú prirodzenými zložkami mitochondriálneho dýchacieho reťazca podieľajúceho sa na prenose elektrónov. Patria sem cytochróm C (Cytomac) a ubichinón(Ubinon). Tieto lieky v podstate plnia funkciu substitučnej terapie, keďže počas hypoxie v dôsledku štrukturálnych porúch mitochondrie strácajú niektoré zo svojich zložiek, vrátane nosičov elektrónov.

Kombinovaný liek obsahujúci cytochróm C je energostim. Okrem cytochrómu C (10 mg) obsahuje nikotínamid dinukleotid (0,5 mg) a inozín (80 mg). Táto kombinácia má aditívny účinok, kedy účinky NAD a inozínu dopĺňajú antihypoxický účinok cytochrómu C. Zároveň exogénne podávaný NAD do určitej miery znižuje deficit cytosolického NAD a obnovuje aktivitu NAD-dependentných dehydrogenáz zapojených do syntézy ATP. , prispieva k zintenzívneniu dýchacieho reťazca. Vďaka inozínu sa dosiahne zvýšenie obsahu celkového poolu purínových nukleotidov. Liek je navrhnutý na použitie pri IM, ako aj pri stavoch sprevádzaných rozvojom hypoxie, avšak dôkazová základňa je v súčasnosti dosť slabá.

Ubichinón (koenzým Q10) je koenzým široko distribuovaný v bunkách tela, ktorý je derivátom benzochinónu. Hlavná časť intracelulárneho ubichinónu sa koncentruje v mitochondriách v oxidovaných (CoQ), redukovaných (CoH2, QH2) a poloredukovaných formách (semichinón, CoH, QH). V malom množstve je prítomný v jadrách, endoplazmatickom retikule, lyzozómoch, Golgiho aparáte. Podobne ako tokoferol, aj ubichinón sa nachádza v najväčšom množstve v orgánoch s vysokou rýchlosťou metabolizmu – v srdci, pečeni a obličkách.

Je nosičom elektrónov a protónov z vnútornej na vonkajšiu stranu mitochondriálnej membrány, zložky dýchacieho reťazca a je schopný pôsobiť aj ako antioxidant.

ubichinón(Ubinon) je možné použiť najmä v komplexnej terapii pacientov s ischemickou chorobou srdca, s infarktom myokardu, ako aj u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním (CHF).
Pri použití lieku u pacientov s IHD sa klinický priebeh ochorenia zlepšuje (hlavne u pacientov s funkčnou triedou I-II), frekvencia záchvatov klesá; zvýšená tolerancia fyzickej aktivity; v krvi sa zvyšuje obsah prostacyklínu a znižuje sa tromboxán. Malo by sa však vziať do úvahy, že samotný liek nevedie k zvýšeniu koronárneho prietoku krvi a neprispieva k zníženiu spotreby kyslíka v myokarde (aj keď môže mať mierny bradykardický účinok). V dôsledku toho sa antianginózny účinok lieku objaví po určitom, niekedy aj dosť dlhom čase (až 3 mesiace).

Pri komplexnej terapii pacientov s ischemickou chorobou srdca je možné ubichinón kombinovať s betablokátormi a inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Tým sa znižuje riziko vzniku srdcového zlyhania ľavej komory, srdcových arytmií. Liečivo je neúčinné u pacientov s prudkým poklesom tolerancie cvičenia, ako aj v prítomnosti vysokého stupňa sklerotickej stenózy koronárnych artérií.

Pri CHF môže použitie ubichinónu v kombinácii s dávkovanou fyzickou aktivitou (najmä vo vysokých dávkach, až 300 mg denne) zvýšiť silu kontrakcií ľavej komory a zlepšiť funkciu endotelu. Liek má významný pozitívny vplyv na funkčnú triedu pacientov s CHF a počet hospitalizácií.

Je potrebné poznamenať, že účinnosť ubichinónu pri CHF do značnej miery závisí od jeho plazmatickej hladiny, ktorá je zase určená metabolickými potrebami rôznych tkanív. Predpokladá sa, že vyššie uvedené pozitívne účinky lieku sa prejavia až vtedy, keď plazmatická koncentrácia koenzýmu Q10 presiahne 2,5 μg/ml (normálna koncentrácia je približne 0,6-1,0 μg/ml). Táto hladina sa dosiahne pri predpisovaní vysokých dávok lieku: užívanie 300 mg koenzýmu Q10 denne vedie k 4-násobnému zvýšeniu jeho hladiny v krvi oproti počiatočnej, ale nie pri použití nízkych dávok (do 100 mg denne). Preto, hoci sa uskutočnilo množstvo štúdií o CHF s vymenovaním pacientov s ubichinónom v dávkach 90–120 mg denne, zdá sa, že použitie vysokodávkovej terapie by sa malo považovať za najoptimálnejšie pre túto patológiu.

Liek je zvyčajne dobre tolerovaný. Niekedy je možná nevoľnosť a poruchy stolice, úzkosť a nespavosť, v takom prípade sa liek zastaví.

Za derivát ubichinónu možno považovať idebenón, ktorý má v porovnaní s koenzýmom Q10 menšiu veľkosť (5-krát), menšiu hydrofóbnosť a väčšiu antioxidačnú aktivitu. Liečivo preniká cez hematoencefalickú bariéru a vo významných množstvách sa distribuuje do mozgového tkaniva. Mechanizmus účinku idebenónu je podobný ako u ubichinónu. Spolu s antihypoxickými a antioxidačnými účinkami má mnemotropný a nootropný účinok, ktorý sa vyvíja po 20-25 dňoch liečby. Hlavnými indikáciami na použitie idebenónu sú cerebrovaskulárna insuficiencia rôzneho pôvodu, organické lézie centrálneho nervového systému.

Najčastejším vedľajším účinkom lieku (až 35%) je porucha spánku v dôsledku jeho aktivačného účinku, a preto by sa posledný príjem idebenónu mal uskutočniť najneskôr do 17 hodín.

4. Umelé redoxné systémy

Vytvorenie antihypoxantov s vlastnosťami odoberania elektrónov, ktoré tvoria umelé redoxné systémy, je zamerané na do určitej miery kompenzovať nedostatok prirodzeného akceptora elektrónov, kyslíka, ktorý vzniká počas hypoxie. Takéto lieky by mali obísť články dýchacieho reťazca, preťažené elektrónmi v hypoxických podmienkach, „odstrániť“ elektróny z týchto článkov, a tým do určitej miery obnoviť funkciu dýchacieho reťazca a s tým spojenú fosforyláciu. Okrem toho môžu umelé akceptory elektrónov zabezpečiť oxidáciu pyridínových nukleotidov (NADH) v cytosóle bunky, čím zabraňujú inhibícii glykolýzy a nadmernej akumulácii laktátu.

Z činidiel, ktoré tvoria umelé redoxné systémy, bol do lekárskej praxe zavedený polydihydroxyfenyléntiosulfonát sodný - sušiaci olej(hypoxén), čo je syntetický polychinón. V intersticiálnej tekutine sa liek zjavne disociuje na polychinónový katión a tiolový anión. Antihypoxický účinok lieku je spojený predovšetkým s prítomnosťou polyfenolovej chinónovej zložky v jeho štruktúre, ktorá sa podieľa na posune transportu elektrónov v dýchacom reťazci mitochondrií (od komplexu I do komplexu III). V posthypoxickom období liek vedie k rýchlej oxidácii nahromadených redukovaných ekvivalentov (NADP H2, FADH). Schopnosť ľahkej tvorby semichinónu mu poskytuje výrazný antioxidačný účinok, ktorý je nevyhnutný pre neutralizáciu LPO produktov.

Použitie lieku je povolené pre ťažké traumatické lézie, šok, stratu krvi, rozsiahle chirurgické zákroky. U pacientov s ischemickou chorobou srdca znižuje ischemické prejavy, normalizuje hemodynamiku, znižuje zrážanlivosť krvi a celkovú spotrebu kyslíka. Klinické štúdie ukázali, že zaradenie vysychavého oleja do komplexu terapeutických opatrení znižuje letalitu pacientov s traumatickým šokom, dochádza k rýchlejšej stabilizácii hemodynamických parametrov v pooperačnom období.

U pacientov so srdcovým zlyhaním na pozadí Olifenu sú prejavy hypoxie tkaniva znížené, ale nedochádza k žiadnemu zvláštnemu zlepšeniu pumpovacej funkcie srdca, čo obmedzuje použitie lieku pri akútnom srdcovom zlyhaní. Neprítomnosť pozitívneho účinku na stav narušenej centrálnej a intrakardiálnej hemodynamiky pri IM neumožňuje vytvoriť jednoznačný názor na účinnosť lieku v tejto patológii. Okrem toho, oliven nedáva priamy antianginózny účinok a neodstraňuje poruchy rytmu, ktoré sa vyskytujú počas IM.

Olifen sa používa v komplexnej terapii akútnej deštruktívnej pankreatitídy (ADP). S touto patológiou je účinnosť lieku vyššia, čím skôr sa začne liečba. Keď sa olifen predpisuje regionálne (intraaortálne) vo včasnej fáze ADP, je potrebné starostlivo určiť moment nástupu ochorenia, pretože po období kontrolovateľnosti a prítomnosti už vytvorenej pankreatickej nekrózy je použitie lieku kontraindikované.

Medzi nežiaduce účinky olivovníka možno zaznamenať nežiaduce vegetatívne zmeny, vrátane dlhotrvajúceho zvýšenia krvného tlaku alebo kolapsov u niektorých pacientov, alergických reakcií a flebitídy; zriedkavo krátkodobý pocit ospalosti, sucho v ústach; pri IM sa môže obdobie sínusovej tachykardie trochu predĺžiť. Pri dlhodobom užívaní olivovníka prevažujú dva hlavné vedľajšie účinky - akútna flebitída (u 6% pacientov) a alergické reakcie vo forme hyperémie dlaní a svrbenia (u 4% pacientov), črevné poruchy sú menej časté (u 1 % ľudí).

5. Makroergické zlúčeniny

Antihypoxant, vytvorený na báze telu prirodzenej makroergickej zlúčeniny – kreatínfosfátu, je Neoton. V myokarde a v kostrovom svale pôsobí kreatínfosfát ako rezerva chemickej energie a využíva sa na resyntézu ATP, ktorého hydrolýza poskytuje energiu potrebnú na kontrakciu aktomyozínu. Účinok endogénneho aj exogénne podávaného kreatínfosfátu je priamo fosforylovať ADP a tým zvýšiť množstvo ATP v bunke. Okrem toho sa pod vplyvom lieku stabilizuje sarkolemálna membrána ischemických kardiomyocytov, znižuje sa agregácia krvných doštičiek a zvyšuje sa plasticita membrán erytrocytov. Najviac skúmaný je normalizačný účinok neotónu na metabolizmus a funkcie myokardu, keďže v prípade poškodenia myokardu existuje úzky vzťah medzi obsahom vysokoenergetických fosforylujúcich zlúčenín v bunke, prežitím buniek a schopnosťou obnoviť kontrakciu. funkciu.

Hlavnými indikáciami na použitie kreatínfosfátu sú IM (akútne obdobie), intraoperačná ischémia myokardu alebo končatiny, CHF. Treba poznamenať, že jedna infúzia lieku neovplyvňuje klinický stav a stav kontraktilnej funkcie ľavej komory.

Bola preukázaná účinnosť lieku u pacientov s akútnou cerebrovaskulárnou príhodou. Okrem toho sa liek môže používať v športovej medicíne, aby sa zabránilo nepriaznivým účinkom fyzickej nadmernej námahy. Zahrnutie neotónu do komplexnej terapie CHF spravidla umožňuje znížiť dávku srdcových glykozidov a diuretík. Dávky lieku na intravenózne kvapkanie sa líšia v závislosti od typu patológie.

Aby bolo možné urobiť konečné rozhodnutie o účinnosti a bezpečnosti lieku, sú potrebné veľké RCT. Ekonomická uskutočniteľnosť použitia kreatínfosfátu si tiež vyžaduje ďalšiu štúdiu vzhľadom na jeho vysoké náklady.

Vedľajšie účinky sú zriedkavé, niekedy je možné krátkodobé zníženie krvného tlaku rýchlou intravenóznou injekciou v dávke vyššej ako 1 g.

Zároveň má liek stále určitý terapeutický účinok, ktorý nie je spojený s priamym antihypoxickým účinkom, čo je spôsobené jeho neurotransmiterovými vlastnosťami (modulačný účinok na adreno-, cholín-, purínové receptory), ako aj účinkom na metabolizmus a bunkové membrány produktov degradácia ATP - AMP, cAMP, adenozín, inozín. Ten má vazodilatačný, antiarytmický, antianginózny a antiagregačný účinok a svoje účinky realizuje prostredníctvom P1-P2-purinergných (adenozínových) receptorov v rôznych tkanivách. Hlavnou indikáciou na použitie ATP v súčasnosti je zmiernenie záchvatov supraventrikulárnej tachykardie.

Praktické použitie liekov tejto triedy by malo byť založené na odhalení ich mechanizmov antihypoxického účinku, berúc do úvahy farmakokinetické vlastnosti, výsledky veľkých randomizovaných klinických štúdií a ekonomickú realizovateľnosť.

Popis lieku

Prostriedky "trimetazidín" návod na použitie sa vzťahuje na farmakologickú skupinu antihypoxických liekov s charakteristickými antianginóznymi a cytoprotektívnymi účinkami. Účinok tohto lieku je založený na optimalizácii metabolizmu neurónov a kardiomyocytov mozgu, aktivácii oxidačnej dekarboxylácie, zastavení procesu oxidácie mastných kyselín a stimulácii aeróbnej glykolýzy. Dlhodobé používanie lieku "Trimetazidín", ktorého návod na použitie je vždy pripojený, zabraňuje aktivácii neutrofilov a zníženiu obsahu fosfokreatinínu a ATP, umožňuje normalizovať fungovanie iónových kanálov a znížiť intracelulárnu acidózu. Okrem toho tento nástroj zachováva integritu bunkových membrán, znižuje uvoľňovanie kreatínfosfokinázy a závažnosť ischemického poškodenia. Čo sa týka farmakokinetiky tohto antihypoxického liečiva, čas na dosiahnutie najvyššej plazmatickej koncentrácie je približne dve hodiny a polčas eliminácie kolíše od štyroch do piatich hodín.

Vlastnosti dávkovej formy

Liečivo "Trimetazidín" sa vyrába vo forme okrúhlych tabliet, ktoré obsahujú dvadsať miligramov hydrochloridu trimetazidínu ako aktívnu zložku.

Hlavné indikácie pre vymenovanie

Lekári odporúčajú užívať tento liek hlavne na liečbu koronárnej choroby a prevenciu záchvatov angíny. Pri chorioretinálnych vaskulárnych poruchách je tiež indikované vymenovanie tabliet trimetazidínu. Návod na použitie odporúča ich použitie na liečbu závratov cievneho pôvodu. Okrem toho sa toto antihypoxické činidlo často predpisuje na liečbu kochleovestibulárnych porúch sprevádzaných stratou sluchu a tinnitom.

Vlastnosti použitia lieku

Užívajte liek "Trimetazidine", spravidla by mali byť dve, maximálne trikrát denne, jedna až dve tablety. Dĺžku liečby určuje iba lekár na základe určitých testov.

Zoznam lekárskych kontraindikácií

Návod na použitie prísne neodporúča používanie antihypoxického činidla "Trimetazidín" pre osoby, ktoré majú alergickú reakciu na trimetazidín hydrochlorid, ako aj pre ľudí s ťažkou renálnou insuficienciou. Počas tehotenstva by ste podobne nemali začať užívať tento liek. Okrem toho zoznam prísnych kontraindikácií zahŕňa laktáciu a prítomnosť významných porušení v pečeni. Vzhľadom na nedostatok dostatočných skúseností v klinických štúdiách by trimetazidín nemali užívať ani osoby mladšie ako osemnásť rokov.

Vedľajšie účinky

Dlhodobé používanie tohto lieku môže spôsobiť zvracanie, nevoľnosť, bolesti hlavy, svrbenie kože a zrýchlený tep. Gastralgiu možno pozorovať aj v dôsledku dlhodobého užívania tabliet Trimetazidínu.

TO V súčasnosti sa predpokladá kľúčová úloha trombózy srdcových tepien pri vzniku akútneho koronárneho syndrómu až po rozvoj akútneho infarktu myokardu (AMI). Na nahradenie tradične zavedenej konzervatívnej terapie koronárnej patológie zameranej na prevenciu komplikácií: nebezpečné arytmie, akútne srdcové zlyhanie (AHF), obmedzenie zóny poškodenia myokardu (zvyšovaním kolaterálneho prietoku krvi), sa do klinickej praxe zaviedli radikálne metódy liečby. - rekanalizácia vetiev koronárnych artérií farmakologickými účinkami (trombotické činidlá) a invazívna intervencia - perkutánna transluminálna balónová alebo laserová angioplastika s alebo bez inštalácie stentu (stentov).

Nahromadené klinické a experimentálne skúsenosti naznačujú, že obnovenie koronárneho prietoku krvi je „dvojsečná zbraň“, t.j. u 30 % alebo viac sa vyvinie „reperfúzny syndróm“, ktorý sa prejavuje dodatočným poškodením myokardu v dôsledku neschopnosti energetického systému kardiomyocytov využiť „výbuch“ kyslíka. V dôsledku toho sa zvyšuje tvorba voľných radikálov, reaktívnych foriem kyslíka (AA), čo prispieva k poškodeniu membránových lipidov - peroxidácia lipidov (LPO), ďalšie poškodenie funkčne dôležitých proteínov, najmä dýchacieho reťazca cytochrómu a myoglobínu, nukleových kyselín. kyseliny a iné štruktúry kardiomyocytov. Ide o zjednodušený model postperfúzneho metabolického cyklu vývoja a progresie ischemického poškodenia myokardu. V tejto súvislosti boli vyvinuté a aktívne zavádzané do klinickej praxe farmakologické prípravky antiischemickej (antihypoxanty) a antioxidačnej (antioxidanty) ochrany myokardu.

Antihypoxanty - lieky, ktoré zlepšujú využitie kyslíka organizmom a znižujú jeho potrebu v orgánoch a tkanivách, celkovo zvyšujú odolnosť voči hypoxii. V súčasnosti najviac skúmaná antihypoxická a antioxidačná úloha Actoveginu (Nycomed) v klinickej praxi pri liečbe rôznych urgentných stavov kardiovaskulárneho systému.

Actovegin - vysokočistený hemodialyzát získaný ultrafiltráciou z krvi teliat, obsahujúci aminokyseliny, oligopeptidy, nukleozidy, medziprodukty metabolizmu sacharidov a tukov (oligosacharidy, glykolipidy), elektrolyty (Mg, Na, Ca, P, K), mikroelementy (Si , Cu).

Základom farmakologického účinku Actoveginu je zlepšenie transportu, využitia glukózy a príjmu kyslíka:

Zvyšuje výmenu vysokoenergetických fosfátov (ATP);

Aktivujú sa enzýmy oxidatívnej fosforylácie (pyruvát a sukcinátdehydrogenázy, cytochróm C-oxidáza);

Zvyšuje sa aktivita alkalickej fosfatázy, zrýchľuje sa syntéza uhľohydrátov a bielkovín;

Zvyšuje sa prílev K+ iónov do bunky, čo je sprevádzané aktiváciou draslík-dependentných enzýmov (katalázy, sacharázy, glukozidázy);

Urýchľuje sa rozklad produktov anaeróbnej glykolýzy (laktát, b-hydroxybutyrát).

Aktívne zložky, ktoré tvoria Actovegin, majú účinok podobný inzulínu. Actovegin oligosacharidy aktivujú transport glukózy do bunky a obchádzajú inzulínové receptory. Actovegin zároveň moduluje aktivitu intracelulárnych nosičov glukózy, čo je sprevádzané zosilnením lipolýzy. Čo je mimoriadne dôležité - účinok Actoveginu je nezávislý od inzulínu a pretrváva u pacientov s diabetes mellitus závislým od inzulínu, pomáha spomaliť progresiu diabetickej angiopatie a obnoviť kapilárnu sieť v dôsledku neovaskularizácie.

Zlepšenie mikrocirkulácie, ktoré sa pozoruje pri pôsobení Actoveginu, je zjavne spojené so zlepšením aeróbneho metabolizmu vaskulárneho endotelu, ktorý podporuje uvoľňovanie prostacyklínu a oxidu dusnatého (biologické vazodilatanciá). Vazodilatácia a pokles periférnej vaskulárnej rezistencie sú sekundárne po aktivácii metabolizmu kyslíka v cievnej stene.

Antihypoxický účinok Actoveginu je teda zhrnutý prostredníctvom zlepšeného využitia glukózy, absorpcie kyslíka a zníženia spotreby kyslíka myokardom v dôsledku zníženia periférnej rezistencie.

Antioxidačný účinok Actoveginu je spôsobený prítomnosťou vysokej aktivity superoxiddismutázy v tomto lieku, potvrdenej atómovou emisnou spektrometriou, prítomnosťou horčíkových prípravkov a mikroelementov zahrnutých do prostetickej skupiny superoxiddismutázy. Horčík je povinným účastníkom syntézy bunkových peptidov, je súčasťou 13 metaloproteínov, viac ako 300 enzýmov vrátane glutatiónsyntetázy, ktorá premieňa glutamát na glutamín.

Nahromadené klinické skúsenosti jednotiek intenzívnej starostlivosti nám umožňujú odporučiť zavedenie vysokých dávok Actoveginu: od 800 do 1 200 mg do 2 až 4 g. Odporúča sa intravenózne podanie Actoveginu:

Na prevenciu reperfúzneho syndrómu u pacientov s AIM po trombolytickej terapii alebo balónikovej angioplastike;

Pacienti pri liečbe rôznych typov šoku;

Pacienti trpiaci zástavou obehu a asfyxiou;

Pacienti s ťažkým srdcovým zlyhaním;

Pacienti s metabolickým syndrómom X.

Antioxidanty - blokujú aktiváciu procesov voľných radikálov (tvorba AK) a peroxidáciu lipidov (LPO) bunkových membrán, ku ktorým dochádza pri rozvoji AIM, ischemických a hemoragických cievnych mozgových príhodách, akútnych poruchách regionálnej a celkovej cirkulácie. Ich pôsobenie sa realizuje redukciou voľných radikálov na stabilnú molekulárnu formu, ktorá nie je schopná zúčastniť sa autooxidačného reťazca. Antioxidanty buď priamo viažu voľné radikály (priame antioxidanty), alebo stimulujú antioxidačný systém tkanív (nepriame antioxidanty).

Energostim - kombinovaný prípravok obsahujúci nikotínamid adenín dinukleotid (NAD), cytochróm C a inozín v pomere: 0,5, 10 a 80 mg, v uvedenom poradí.

Pri AIM dochádza k poruchám v systéme zásobovania energiou v dôsledku straty NAD kardiomyocytom - koenzýmom glykolýzy dehydrogenázy a Krebsovým cyklom, cytochrómom C - enzýmom elektrónového transportného reťazca, ktorý je v mitochondriách (Mx) spojené so syntézou ATP prostredníctvom oxidatívnej fosforylácie. Uvoľňovanie cytochrómu C z Mx zase vedie nielen k rozvoju energetického deficitu, ale prispieva aj k tvorbe voľných radikálov a progresii oxidačného stresu, ktorý končí smrťou buniek apoptózou. Po intravenóznom podaní exogénny NAD, prenikajúci cez sarkolemu a Mx membrány, eliminuje deficit cytosolického NAD, obnovuje aktivitu NAD-dependentných dehydrogenáz zapojených do syntézy ATP glykolytickou cestou a podporuje zintenzívnenie transportu cytosolických protón a elektróny v dýchacom reťazci Mx. Na druhej strane, exogénny cytochróm C v Mx normalizuje prenos elektrónov a protónov na cytochróm oxidázu, čo celkovo stimuluje ATP-syntetizujúcu funkciu oxidačnej fosforylácie Mx. Eliminácia deficitu NAD a cytochrómu C však úplne nenormalizuje „dopravcu“ syntézy ATP kardiomyocytov, pretože významne neovplyvňuje obsah jednotlivých zložiek adenylnukleotidov zapojených do dýchacieho reťazca buniek. Obnovenie celkového obsahu adenylnukleotidov nastáva zavedením inozínu, metabolitu, ktorý stimuluje syntézu adenylnukleotidov. Inozín zároveň zvyšuje koronárny prietok krvi, podporuje prísun a využitie kyslíka v oblasti mikrocirkulácie.

teda je vhodné kombinovať zavedenie NAD, cytochrómu C a inozínu pre účinný vplyv na metabolické procesy v kardiomyocytoch vystavených ischemickému stresu.

Energostim má podľa mechanizmu farmakologických účinkov na bunkový metabolizmus kombinovaný účinok na orgány a tkanivá: antioxidačný a antihypoxický. Vďaka kompozitnému zloženiu Energostimu je podľa rôznych autorov z hľadiska účinnosti liečby IM v rámci tradičnej liečby mnohonásobne väčší ako účinok iných antihypoxantov uznávaných vo svete: 2-2,5-násobok oxybutyrátu lítneho, riboxín (inozín) a amitazol, 3- 4-krát - karnitín (mildronát), piracetam, oliven a solcoseryl, 5-6-krát - cytochróm C, aspisol, ubichinón a trimetazidín. Odporúčané dávky Energostimu v komplexnej terapii IM: 110 mg (1 fľaša) v 100 ml 5% glukózy 2-3x denne počas 4-5 dní. Všetky vyššie uvedené nám umožňujú považovať Energostim za liek voľby v komplexnej terapii IM na prevenciu komplikácií vyplývajúcich z metabolických porúch v kardiomyocytoch.

Koenzým Q10 - látka podobná vitamínu, bola prvýkrát izolovaná v roku 1957 z mitochondrií hovädzieho srdca americkým vedcom F. Craneom. K. Folkers v roku 1958 určil jej štruktúru. Druhý oficiálny názov pre koenzým Q10 je ubichinón (všadeprítomný chinón), keďže sa v rôznych koncentráciách nachádza takmer vo všetkých tkanivách živočíšneho pôvodu. V 60. rokoch sa ukázala úloha Q10 ako nosiča elektrónov v dýchacom reťazci Mx. V roku 1978 P. Mitchell navrhol schému vysvetľujúcu účasť koenzýmu Q10 ako na transporte elektrónov v mitochondriách, tak aj na spájaní procesov transportu elektrónov a oxidatívnej fosforylácie, za čo získal Nobelovu cenu.

Koenzým Q10 účinne chráni lipidy biologických membrán a lipoproteínové krvné častice (fosfolipidy - "membránové lepidlo") pred deštruktívnymi procesmi peroxidácie, chráni DNA a telesné proteíny pred oxidačnou modifikáciou v dôsledku akumulácie reaktívnych foriem kyslíka (AA). Koenzým Q10 je v tele syntetizovaný z aminokyseliny tyrozínu za účasti vitamínov B a C, kyseliny listovej a pantoténovej a radu stopových prvkov. S pribúdajúcim vekom biosyntéza koenzýmu Q10 postupne klesá a zvyšuje sa jeho spotreba pri fyzickom, emocionálnom strese, v patogenéze rôznych chorôb a oxidačnom strese.

Viac ako 20-ročné skúsenosti z klinických štúdií využitia koenzýmu Q10 u tisícok pacientov presvedčivo dokazujú úlohu jeho nedostatku v patológii kardiovaskulárneho systému, čo nie je prekvapujúce, pretože práve v bunkách srdcového svalu energetické potreby sú najväčšie. Ochranná úloha koenzýmu Q10 je spôsobená jeho účasťou na procesoch energetického metabolizmu kardiomyocytov a antioxidačnými vlastnosťami. Jedinečnosť diskutovaného lieku je v jeho regeneračnej schopnosti pri pôsobení enzýmových systémov tela. To odlišuje koenzým Q10 od iných antioxidantov, ktoré sa pri plnení svojej funkcie nenávratne okysličujú, čo si vyžaduje dodatočné podávanie.

Prvé pozitívne klinické skúsenosti v kardiológii s použitím koenzýmu Q10 boli získané pri liečbe pacientov s dilatačnou kardiomyopatiou a prolapsom mitrálnej chlopne: boli získané presvedčivé údaje o zlepšení diastolickej funkcie myokardu. Diastolická funkcia kardiomyocytu je energeticky náročný proces a za rôznych patologických stavov spotrebuje CCC až 50 % alebo viac všetkej energie obsiahnutej v ATP syntetizovanom v bunke, čo určuje jeho silnú závislosť od hladiny koenzýmu. Q10.

Klinické štúdie v posledných desaťročiach ukázali Terapeutická účinnosť koenzýmu Q10 v komplexnej liečbe ischemickej choroby srdca , arteriálna hypertenzia, ateroskleróza a syndróm chronickej únavy. Nahromadené klinické skúsenosti nám umožňujú odporučiť užívanie Q10 nielen ako účinný liek v komplexnej terapii KV ochorení, ale aj ako prostriedok ich prevencie.

Profylaktická dávka Q10 pre dospelých je 15 mg/deň, terapeutická dávka 30 – 150 mg/deň a v prípade intenzívnej starostlivosti až 300 – 500 mg/deň. Je potrebné vziať do úvahy, že vysoké terapeutické dávky pri perorálnom príjme koenzýmu Q10 sú spojené s ťažkosťami pri vstrebávaní látok rozpustných v tukoch, preto bola teraz vytvorená vo vode rozpustná forma ubichinónu na zlepšenie biologickej dostupnosti.

Experimentálne štúdie preukázali preventívny a terapeutický účinok koenzýmu Q10 pri reperfúznom syndróme, dokumentovaný zachovaním subcelulárnych štruktúr kardiomyocytov vystavených ischemickému stresu a funkciou oxidačnej fosforylácie Mx.

Klinické skúsenosti s použitím koenzýmu Q10 sú zatiaľ obmedzené na liečbu detí s chronickými tachyarytmiami, syndrómom dlhého QT intervalu, kardiomyopatiami a syndrómom chorého sínusu.

Jasné pochopenie patofyziologických mechanizmov poškodenia buniek tkanív a orgánov vystavených ischemickému stresu, ktoré sú založené na metabolických poruchách - peroxidácii lipidov, vyskytujúcich sa pri rôznych KV ochoreniach, si vyžaduje začlenenie antioxidantov a antihypoxantov do komplexnej terapie. naliehavých stavov.

Literatúra:

1. Andriadze N.A., Sukoyan G.V., Otarishvili N.O. et al. Priamo pôsobiaci antihypoxant energostim v liečbe AMI. Ross. Med. Vesti, 2001, č. 2, 31-42.

2. Boyarinov A.P., Penknovič A.A., Mukhina N.V. Metabolické účinky neurotropného účinku aktoveginu v hypoxických podmienkach. Actovegin. Nové aspekty klinickej aplikácie. M., 2002, 10-14.

3. Dzhanashiya P.Kh., Protsenko E.A., Sorokoletov S.M. Energostim v liečbe chronických foriem ochorenia koronárnych artérií. Ross. kard. J., 1988, č. 5, 14-19.

4. Zakirová A.N. Korelácie peroxidácie lipidov, antioxidačnej ochrany a mikroreologických porúch pri rozvoji ochorenia koronárnych artérií. Ter.archív, 1966, č.3, 37-40.

5. Kapelko V.I., Ruuge E.K. Štúdium účinku koenzýmu Q10 (ubichinón) pri ischémii a reperfúzii srdca. Aplikácia antioxidačného prípravku kudesan (koenzým Q 10 s vitamínom E) v kardiológii. M., 2002. 8-14.

6. Kapelko V.I., Ruuge E.K. Štúdie účinku Kudesanu pri stresovom poškodení srdcového svalu. Využitie antioxidačného lieku kudesan (koenzým Q10 s vitamínom E) v kardiológii. M., 2002, 15-22.

7. Kogan A.Kh., Kudrin A.N., Kaktursky L.V. Voľné radikálové peroxidové mechanizmy ischémie a patogenézy MI a ich farmakologická regulácia. Patofyziológia, 1992, č. 2, 5-15.

8. Korovina N.A., Ruuge E.K. Využitie koenzýmu Q10 v prevencii a liečbe. Využitie antioxidačného lieku kudesan (koenzým Q10 s vitamínom E) v kardiológii. M., 2002, 3-7.

9. Nordvik B. Mechanizmus účinku a klinické použitie Actoveginu. Actovegin. Nové aspekty klinickej aplikácie. M., 2002, 18-24.

10. Rumyantseva S.A. Farmakologické vlastnosti a mechanizmus účinku aktovegínu. Actovegin. Nové aspekty klinickej aplikácie. M., 2002, 3-9.

11. Slepneva L.V. Alekseeva N.I., Krivtsova I.M. Akútna ischémia orgánov a skoré postischemické poruchy. M., 1978, 468-469.

12. Smirnov A.V., Krivoruchka B.I. Antihypoxanty v urgentnej medicíne. Anest. I reanimatol., 1998, č. 2, 50-57.

13. Shabalin A.V., Nikitin Yu.P. Ochrana kardiomyocytov. Súčasný stav a vyhliadky. Kardiológia, 1999, č. 3, 4-10.

14. Školníková M.A. Správa Asociácie detských kardiológov Ruska o používaní Kudesanu. Aplikácia antioxidačného liečiva kudesan (koenzým Q10 s vitamínom E) v kardiológii. M., 2002, 23.

KATEGÓRIE

POPULÁRNE ČLÁNKY

	Negácia nie so slovesami (v osobnom tvare, v infinitíve, v tvare gerundia) sa píše samostatne: nebrať, nebol, nevedieť, pomaly
	Prezentácia, správa o hlavných črtách filozofie renesancie
	Štýl beletrie
	Deti zeme Prezentácia Sme deti zeme pre záhradu
	Prezentácia na tému bariéry v komunikácii, prácu vykonali žiaci Bez komunikácie sa zomkneme do seba.

2023 "kingad.ru" - ultrazvukové vyšetrenie ľudských orgánov