Ako obnoviť metabolizmus purínov. Dna: porucha metabolizmu purínov, dnavá artritída

William N. Kelley, Thomas D. Patella

Pojem „dna“ sa vzťahuje na skupinu ochorení, ktoré sa pri plnom rozvinutí prejavujú: 1) zvýšením hladiny urátov v sére; 2) opakovanými záchvatmi charakteristickej akútnej artritídy, pri ktorých môže monohydrát monohydrátu urátu sodného zistiť v leukocytoch zo synoviálnej tekutiny; 3) veľké usadeniny monohydrátu urátu sodného (tofy), najmä v kĺboch ​​končatín a okolo nich, čo niekedy vedie k vážnemu krívanie a deformáciám kĺbov; 4) poškodenie obličiek vrátane intersticiálnych tkanív a cievy; 5} tvorba obličkových kameňov z kyseliny močovej. Všetky tieto príznaky sa môžu vyskytovať jednotlivo alebo v rôznych kombináciách.

Prevalencia a epidemiológia. Absolútny nárast hladiny urátu v sére sa uvádza, keď prekročí limit rozpustnosti monosubstituovaného urátu sodného v tomto médiu. Pri teplote 37°C vzniká nasýtený roztok urátu v plazme v koncentrácii približne 70 mg/l. Vyššia úroveň znamená presýtenie vo fyzikálno-chemickom zmysle. Koncentrácia urátov v sére je relatívne zvýšená, keď prekročí hornú hranicu arbitrárne definovaného normálneho rozmedzia, zvyčajne vypočítaného ako priemerná hladina urátov v sére plus dve štandardné odchýlky v populácii zdravých jedincov zoskupených podľa veku a pohlavia. Podľa väčšiny štúdií je horná hranica pre mužov 70 a pre ženy - 60 mg / l. Z epidemiologického hľadiska koncentrácia urátov c. sérové ​​hladiny vyššie ako 70 mg/l zvyšujú riziko dnavej artritídy alebo nefrolitiázy.

Úroveň urátov je ovplyvnená pohlavím a vekom. Pred pubertou je koncentrácia urátov v sére približne 36 mg/l u chlapcov aj dievčat, po puberte sa zvyšuje viac u chlapcov ako u dievčat. U mužov dosiahne plató po 20. roku života a potom zostáva stabilný. U žien vo veku 20-50 rokov zostáva koncentrácia urátov na konštantnej úrovni, ale s nástupom menopauzy sa zvyšuje a dosahuje úroveň typickú pre mužov. Predpokladá sa, že tieto variácie súvisiace s vekom a pohlavím sú spojené s rozdielmi v renálnom klírense urátov, ktorý je samozrejme ovplyvnený obsahom estrogénov a androgénov. Ostatné fyziologické parametre, ako je výška, telesná hmotnosť, hladiny močovinového dusíka a kreatinínu v krvi a krvný tlak tiež korelujú s koncentráciou urátov v sére. Zvýšené hladiny urátov v sére sú spojené aj s ďalšími faktormi, ako je vysoká teplota okolia, konzumácia alkoholu, vysoký sociálny status alebo vzdelanie.

Hyperurikémia, podľa jednej alebo druhej definície, sa vyskytuje u 2-18% populácie. V jednej z vyšetrovaných skupín hospitalizovaných pacientov sa koncentrácie urátov v sére nad 70 mg/l vyskytli u 13 % dospelých mužov.

Incidencia a prevalencia dny je nižšia ako hyperurikémia. Vo väčšine západných krajín je výskyt dny 0,20 – 0,35 na 1 000 ľudí: to znamená, že postihuje 0,13 – 0,37 % celkovej populácie. Prevalencia ochorenia závisí od stupňa zvýšenia hladín urátov v sére a od trvania tohto stavu. V tomto smere je dna hlavne chorobou starších mužov. Ženy tvoria len do 5 % prípadov. V predpubertálnom období málokedy ochorejú deti oboch pohlaví. Obvyklá forma ochorenia sa len zriedkavo objavuje pred 20. rokom života a vrchol výskytu nastáva v 5. 10. roku života.

Dedičnosť. V USA je rodinná anamnéza odhalená v 6-18% prípadov dny a pri systematickom prieskume je toto číslo už 75%. Presný spôsob dedičnosti je ťažké určiť kvôli vplyvu environmentálnych faktorov na koncentrácie urátov v sére. Okrem toho identifikácia niekoľkých špecifických príčin dny naznačuje, že predstavuje bežný klinický prejav heterogénnej skupiny ochorení. Preto je ťažké analyzovať vzor dedičnosti hyperurikémie a dny nielen v populácii, ale aj v rámci tej istej rodiny. Dve špecifické príčiny dny – deficit hypoxantínguanín-fosforibozyltransferázy a hyperaktivita 5-fosforibozyl-1-pyrofosfátsyntetázy – sú X-viazané. V iných rodinách sa dedičnosť riadi autozomálne dominantným vzorom. Ešte častejšie genetické štúdie naznačujú multifaktoriálnu dedičnosť ochorenia.

Klinické prejavy.Úplný prirodzený vývoj dny prechádza štyrmi štádiami: asymptomatická hyperurikémia, akútna dnavá artritída, interkritické obdobie a chronické dnavé kĺbové ložiská. Nefrolitiáza sa môže vyvinúť v ktorejkoľvek fáze okrem prvej.

Asymptomatická hyperurikémia. Toto je štádium ochorenia, v ktorom sú zvýšené hladiny urátov v sére, ale symptómy artritídy, dnavých kĺbov alebo kameňov z kyseliny močovej ešte nie sú prítomné. U mužov náchylných na klasickú dnu sa hyperurikémia začína počas puberty, zatiaľ čo u žien zo skupiny ka sa zvyčajne objavuje až v menopauze. Naproti tomu pri niektorých defektoch enzýmov (ďalej) sa hyperurikémia zisťuje už od narodenia. Hoci asymptomatická hyperurikémia môže pretrvávať počas celého života pacienta bez zjavných komplikácií, tendencia k jej progresii do akútnej dnavej artritídy sa zvyšuje v závislosti od jej úrovne a trvania. nefrolitiáza sa tiež zvyšuje so zvýšením sérových urátov a koreluje s vylučovaním kyseliny močovej. Hoci je hyperurikémia prítomná prakticky u všetkých pacientov s dnou, len približne u 5 % jedincov s hyperurikémiou sa toto ochorenie niekedy rozvinie.

Štádium asymptomatickej hyperurikémie končí prvým štádiom dnavej artritídy alebo nefrolitiázy. Vo väčšine prípadov artritída predchádza nefrolitiáze, ktorá sa vyvinie po 20-30 rokoch pretrvávajúcej hyperurikémie. Avšak u 10-40% pacientov sa renálna kolika vyskytuje pred prvým štádiom artritídy.

Akútna dnavá artritída. Primárnym prejavom akútnej dny je spočiatku extrémne bolestivá artritída, zvyčajne v jednom z kĺbov s mizivými celkovými príznakmi, neskôr sa však do procesu na pozadí horúčkovitého stavu zapojí niekoľko kĺbov. Percento pacientov, u ktorých sa dna okamžite prejaví ako polyartritída, nie je presne stanovené. Podľa niektorých autorov dosahuje 40%, ale väčšina sa domnieva, že nepresahuje 3-14%. Trvanie ptupov je rôzne, ale stále je obmedzené, prelínajú sa s nimi asymptomatické obdobia. Prinajmenšom v polovici prípadov prvý ptup začína v kĺbe metatarzálnej kosti prvého prsta na nohe. V konečnom dôsledku 90 % pacientov pociťuje akútnu bolesť v kĺboch ​​prvého prsta na nohe (dnu).

Akútna dnavá artritída je ochorenie predovšetkým nôh. Čím je lokalizácia lézie vzdialenejšia, tým je ptupy typickejšia. Po prvom prste na nohe proces zahŕňa kĺby metatarzálnych kostí, členkov, päty, kolená, kosti zápästia, prstov a lakťov. Zriedkavo sa objavujú záchvaty akútnej bolesti v ramenných a bedrových kĺboch, kĺboch ​​chrbtice, sakroiliakálnych, sternoklavikulárnych a dolnej čeľusti, s výnimkou osôb s dlhodobým ťažkým ochorením. Niekedy sa vyvíja dnavá burzitída a najčastejšie sa do procesu zapájajú burzy kolenných a lakťových kĺbov. Pred prvým ostrým záchvatom dny môžu pacienti pociťovať neustálu bolesť s exacerbáciami, ale častejšie je prvý záchvat neočakávaný a má „výbušný“ charakter. Zvyčajne začína v noci a bolesť v zapálenom kĺbe je mimoriadne silná. Ptup môže byť spustený z mnohých špecifických dôvodov, ako je zranenie, konzumácia alkoholu a niektorých liekov, diétne chyby alebo chirurgický zákrok. V priebehu niekoľkých hodín intenzita bolesti dosiahne svoj vrchol, sprevádzaný známkami progresívneho zápalu. V typických prípadoch je zápalová reakcia taká výrazná, že naznačuje hnisavú artritídu. Systémové prejavy môžu zahŕňať horúčku, leukocytózu a zrýchlenú sedimentáciu erytrocytov. Je ťažké niečo dodať ku klasickému opisu choroby, ktorý podáva Syndenham:

„Pacient ide spať a zaspí v dobrom zdraví. Okolo druhej hodiny v noci sa budí na akútnu bolesť prvého prsta, menej často pätovej kosti, členkového kĺbu alebo metatarzálnych kostí. Bolesť je rovnaká ako pri vykĺbení a dokonca sa kombinuje aj pocit studenej sprchy. Potom začne zimnica a triaška a telesná teplota mierne stúpa. Bolesť, ktorá bola spočiatku mierna, sa stáva čoraz silnejšou. Ako sa to zhoršuje, zimnica a chvenie sa zintenzívňujú. Po určitom čase dosiahnu maximum, rozšíria sa na kosti a väzy tarzu a metatarzu. Dochádza k pocitu natiahnutia a natrhnutia väzov: hlodavá bolesť, pocit tlaku a prasknutia. Choré kĺby sa stávajú natoľko citlivé, že neznesú dotyk plachty alebo šok z krokov iných. Noc prechádza v agónii a nespavosti, pokúša sa umiestniť boľavú nohu pohodlnejšie a neustále hľadá polohu tela, ktorá nespôsobuje bolesť; hádzanie je také dlhé, ako bolesť v postihnutom kĺbe, a zintenzívňuje sa, keď sa bolesť zhoršuje, takže všetky pokusy o zmenu polohy tela a boľavej nohy sú márne.“

Prvé štádium dny naznačuje, že koncentrácia urátov v sére bola dlho zvýšená do takej miery, že sa v tkanivách nahromadilo veľké množstvo.

Interkritické obdobie. Dnové záchvaty môžu trvať jeden alebo dva dni alebo niekoľko týždňov, ale zvyčajne spontánne ustúpia. Neexistujú žiadne následky a zdá sa, že zotavenie je úplné. Začína sa asymptomatická fáza, nazývaná interkritické obdobie. Počas tohto obdobia pacient nerobí žiadne sťažnosti, čo má diagnostický význam. Ak sa približne u 7 % pacientov druhé štádium nevyskytne vôbec, tak približne u 60 % sa ochorenie do 1 roka opakuje. Interkritické obdobie však môže trvať až 10 rokov a končí sa opakovanými očkovaniami, z ktorých každý je čoraz dlhší a remisie sú čoraz menej úplné. Pri následných ptupoch sa do procesu zvyčajne zapája niekoľko kĺbov, samotné ptupy sa stávajú čoraz závažnejšími a predlžujúcimi sa a sú sprevádzané horúčkovitým stavom. V tomto štádiu môže byť ťažké odlíšiť dnu od iných typov polyartritídy, ako je reumatoidná artritída. Menej často sa chronická polyartritída bez remisie vyvinie ihneď po prvej epizóde.

Akumulácia urátov a chronická dnavá artritída. U neliečených pacientov rýchlosť tvorby urátu prevyšuje rýchlosť jeho eliminácie. V dôsledku toho sa jeho množstvo zvyšuje a nakoniec sa nahromadenie kryštálov urátu sodného objaví v chrupavke, synoviálnych membránach, šľachách a mäkkých tkanivách. Rýchlosť tvorby týchto akumulácií závisí od stupňa a trvania hyperurikémie a od závažnosti poškodenia obličiek. Klasickým, no určite nie najčastejším miestom akumulácie je špirála alebo antihelix ušnice (309-1). Dnavé ložiská sú tiež často lokalizované pozdĺž ulnárneho povrchu predlaktia vo forme výbežkov lakťovej burzy (309-2), pozdĺž Achillovej šľachy a v iných oblastiach pod tlakom. Je zaujímavé, že u pacientov s najvýraznejšími dnavými ložiskami dochádza k vyhladeniu helixu a antihelixu ušnice.

Ložiská dna sú ťažko odlíšiteľné od reumatoidných a iných typov podkožných uzlín. Môžu ulcerovať a oddeľovať belavú viskóznu tekutinu bohatú na kryštály urátu sodného. Na rozdiel od iných podkožných uzlín, dnavé ložiská zriedka spontánne vymiznú, aj keď sa môžu pri liečbe pomaly zmenšovať. Detekcia monosubstituovaného urátu sodného v aspiráte kthallov (pomocou polarizačného mikroskopu) nám umožňuje klasifikovať uzol ako dnu. Ložiská dny sa zriedka infikujú. Zdá sa, že u pacientov s viditeľnými dnavými uzlinami sa akútna artritída vyskytuje menej často a je menej závažná ako u pacientov bez týchto ložísk. Chronické dnavé uzliny sa zriedkavo tvoria pred nástupom artritídy.

309-1.Dnavý plak v špirále ušnice vedľa ušného hrbolčeka.

309 – 2. Protrúzia burzy lakťového kĺbu u pacienta s dnou. Môžete tiež vidieť nahromadenie urátov v koži a miernu zápalovú reakciu.

Úspešná liečba zvráti prirodzený vývoj ochorenia. S príchodom účinných antihyperurikemických činidiel sa len u malého počtu pacientov vyvinú nápadné dnavé ložiská s trvalým poškodením kĺbov alebo inými chronickými príznakmi.

Nefropatia. Určitý stupeň renálnej dysfunkcie sa pozoruje u takmer 90 % pacientov s dnavou artritídou. Pred zavedením chronickej hemodialýzy zomrelo 17-25 % pacientov s dnou na zlyhanie obličiek. Jeho počiatočným prejavom môže byť albumín alebo izostenúria. U pacienta s ťažkým zlyhaním obličiek je niekedy ťažké určiť, či je to spôsobené hyperurikémiou alebo či je hyperurikémia výsledkom poškodenia obličiek.

Je známych niekoľko typov poškodenia parenchýmu obličiek. Po prvé ide o urátovú nefropatiu, ktorá sa považuje za dôsledok ukladania monosodných urátov v intersticiálnom tkanive obličiek a po druhé o obštrukčnú uropatiu spôsobenú tvorbou ktalov kyseliny močovej v zberných kanáloch, obličkovej panvičke alebo močovodoch. , v dôsledku čoho je zablokovaný odtok moču.

Patogenéza urátovej nefropatie je predmetom intenzívnych sporov. Napriek tomu, že kryštály urátu sodného sa u niektorých pacientov s dnou nachádzajú v intersticiálnom tkanive obličiek, u väčšiny pacientov v obličkách chýbajú. Naopak, k ukladaniu urátu v renálnom interstíciu dochádza pri absencii dny, hoci klinický význam týchto usadenín nie je jasný. Faktory, ktoré môžu prispievať k tvorbe urátových usadenín v obličkách, nie sú známe. Okrem toho u pacientov s dnou existovala úzka korelácia medzi rozvojom renálnej patológie a hypertenziou. Často nie je jasné, či hypertenzia spôsobuje renálnu patológiu alebo či dnavé zmeny v obličkách spôsobujú hypertenziu.

Akútna obštrukčná uropatia je ťažká forma akútneho zlyhania obličiek spôsobená ukladaním kyseliny močovej do zberných kanálikov a močovodov. Zlyhanie obličiek však viac koreluje s vylučovaním kyseliny močovej ako s hyperurikémiou. Najčastejšie sa tento stav vyskytuje u jedincov: 1) s výraznou nadprodukciou kyseliny močovej, najmä na pozadí leukémie alebo lymfómu, podstupujúcich intenzívnu chemoterapiu; 2) s dnou a prudkým zvýšením vylučovania kyseliny močovej; 3) (možno) po ťažkej fyzickej aktivite, s rabdomyolýzou alebo záchvatmi. Acidúria podporuje tvorbu zle rozpustnej neionizovanej kyseliny močovej, a preto môže zvýšiť precipitáciu mastenca v ktoromkoľvek z týchto stavov. Pri pitve sa v lúmene dilatovaných proximálnych tubulov nachádzajú zrazeniny kyseliny močovej. Liečba zameraná na zníženie tvorby kyseliny močovej, urýchlenie močenia a zvýšenie podielu rozpustnejšej ionizovanej formy kyseliny močovej (urát sodný) vedie k zvráteniu procesu.

Nefrolitiáza. V Spojených štátoch postihuje dna 10 – 25 % populácie, zatiaľ čo počet ľudí s kameňmi z kyseliny močovej je približne 0,01 %. Hlavným faktorom, ktorý sa podieľa na tvorbe kameňov z kyseliny močovej, je zvýšené vylučovanie kyseliny močovej. Hyperurikaciduria môže byť dôsledkom primárnej dny, vrodenej chyby metabolizmu, ktorá vedie k zvýšenej produkcii kyseliny močovej, myeloproliferatívnemu ochoreniu a iným neoplastickým procesom. Ak vylučovanie kyseliny močovej v moči presiahne 1100 mg/deň, výskyt kameňov dosahuje 50 %. Tvorba kameňov z kyseliny močovej tiež koreluje so zvýšenou koncentráciou urátov v sére: pri hladine 130 mg/l a vyššej dosahuje miera tvorby kameňov približne 50 %. Medzi ďalšie faktory, ktoré prispievajú k tvorbe kameňov z kyseliny močovej, patria: 1) nadmerné okyslenie moču; 2) koncentrovaný moč; 3) (pravdepodobne) narušenie zloženia moču, ktoré ovplyvňuje rozpustnosť samotnej kyseliny močovej.

U pacientov s dnou sa častejšie nachádzajú kamene obsahujúce vápnik; ich frekvencia pri dne dosahuje 1-3 %, kým v bežnej populácii je to len 0,1 %. Aj keď mechanizmus tejto asociácie zostáva nejasný, hyperurikémia a hyperurikaciduria sa detegujú s vysokou frekvenciou u pacientov s kalciovými kameňmi. Kryštály kyseliny močovej by mohli slúžiť ako zárodok pre tvorbu vápenatých kameňov.

Súvisiace podmienky. Pacienti s dnou typicky trpia obezitou, hypertriglyceridémiou a hypertenziou. Hypertriglyceridémia pri primárnej dne úzko súvisí s obezitou alebo konzumáciou alkoholu, a nie priamo s hyperurikémiou. Výskyt hypertenzie u jedincov bez dny koreluje s vekom, pohlavím a obezitou. Keď sa vezmú do úvahy tieto faktory, ukáže sa, že neexistuje priamy vzťah medzi hyperurikémiou a hypertenziou. Zvýšený výskyt cukrovky pravdepodobne súvisí skôr s faktormi, ako je vek a obezita, než priamo s hyperurikémiou. Napokon, zvýšený výskyt aterosklerózy sa pripisuje súbežnej obezite, hypertenzii, cukrovke a hypertriglyceridémii.

Nezávislá analýza úlohy týchto premenných poukazuje na to, že obezita má najväčší význam. Zdá sa, že hyperurikémia u obéznych jedincov je spojená so zvýšenou produkciou a zníženým vylučovaním kyseliny močovej. Chronická konzumácia alkoholu vedie aj k jeho nadprodukcii a nedostatočnému vylučovaniu.

Reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus a amyloidóza zriedkavo koexistujú s dnou. Dôvody tejto negatívnej asociácie nie sú známe.

Podozrenie na akútnu dnu by malo byť u každého človeka s náhlym nástupom monoartritídy, najmä v distálnych kĺboch ​​dolných končatín. Vo všetkých týchto prípadoch je indikovaná aspirácia synoviálnej tekutiny. Definitívna diagnóza dny je založená na detekcii kryštálov urátu sodného v leukocytoch zo synoviálnej tekutiny postihnutého kĺbu pomocou mikroskopie s polarizačným svetlom (309-3). Kryštály majú typický ihličkovitý tvar a negatívny dvojlom. Možno ich zistiť v synoviálnej tekutine u viac ako 95 % pacientov s akútnou dnovou artritídou. Neschopnosť detegovať kryštály urátu v synoviálnej tekutine pri dôkladnom vyhľadávaní a dodržiavaní nevyhnutných podmienok nám umožňuje vylúčiť diagnózu. Intracelulárne tali majú diagnostickú hodnotu, ale nevylučujú možnosť súčasnej existencie iného typu artropatie.

Dnu môže sprevádzať infekcia alebo pseudodna (ukladanie dihydrátu pyrofosforečnanu vápenatého). Aby sa vylúčila infekcia, treba zafarbiť synoviálnu tekutinu Gramom a pokúsiť sa kultivovať flóru. Kryštály dihydrátu pyrofosforečnanu vápenatého vykazujú slabo pozitívny dvojlom a sú pravouhlejšie ako kryštály urátu sodného. Pomocou mikroskopie s polarizačným svetlom sú kryštály týchto solí ľahko rozlíšiteľné. Punkciu kĺbu s odsávaním synoviálnej tekutiny nie je potrebné pri ďalších výkonoch opakovať, pokiaľ nie je podozrenie na inú diagnózu.

Aspirácia synoviálnej tekutiny si zachováva svoju diagnostickú hodnotu počas asymptomatických interkritických období. Vo viac ako 2/3 aspirátov z prvých metatarzálnych kĺbov digitálnych falangov u pacientov s asymptomatickou dnou možno detegovať extracelulárne kryštály urátu. Sú zistené u menej ako 5 % ľudí s hyperurikémiou bez dny.

Analýza synoviálnej tekutiny je dôležitá aj z iných hľadísk. Celkový počet leukocytov v ňom môže byť 1-70 10 9 / l alebo viac. Prevládajú polymorfonukleárne leukocyty. Rovnako ako v iných zápalových tekutinách sa v ňom nachádzajú zrazeniny mucínu. Koncentrácie glukózy a kyseliny močovej zodpovedajú koncentráciám v sére.

U pacientov, u ktorých nie je možné získať synoviálnu tekutinu alebo nie je možné detegovať intracelulárne tali, možno diagnózu dny pravdepodobne primerane stanoviť, ak: 1) hyperurikémia; 2) klasický klinický syndróm a 3) výrazná reakcia na kolchicín. Pri absencii kthallov alebo tejto vysoko informatívnej triády sa diagnóza dny stáva hypotetickou. Prudké zlepšenie stavu v reakcii na liečbu kolchicínom je silným argumentom v prospech diagnózy dnavej artritídy, ale stále nie je patognomickým znakom.

309-3. Kryštály monohydrátu urátu sodného v kĺbovom aspiráte.

Akútnu dnavú artritídu treba odlíšiť od mono- a polyartritídy inej etiológie. Dna je bežným počiatočným prejavom a mnohé choroby sú charakterizované citlivosťou a opuchom prvého prsta na nohe. Patria sem infekcia mäkkých tkanív, hnisavá artritída, zápal kĺbového puzdra na vonkajšej strane prvého prsta, lokálna trauma, reumatoidná artritída, degeneratívna artritída s akútnym zápalom, akútna sarkoidóza, psoriatická artritída, pseudogout, akútna kalcifikovaná tendinitída, palindromický reumatizmus, Reiterova choroba a sporotrichóza. Niekedy môže byť dna zamenená s celulitídou, kvapavkou, fibrózou plantárneho a kalkaneálneho povrchu, hematómom a subakútnou bakteriálnou endokarditídou s embolizáciou alebo hnisaním. Dnu, pri ktorej sú postihnuté aj iné kĺby, ako napríklad koleno, treba odlíšiť od akútnej reumatickej horúčky, sérovej choroby, hemartrózy a postihnutia periférnych kĺbov pri ankylozujúcej spondylitíde alebo zápale čreva.

Chronickú dnavú artritídu je potrebné odlíšiť od reumatoidnej artritídy, zápalovej osteoartritídy, psoriatickej artritídy, enteropatickej artritídy a periférnej artritídy sprevádzanej spondyloartropatiou. Chronická dna je podporovaná anamnézou spontánnej úľavy od monoartritídy, dnavých ložísk, typických zmien na röntgenovom snímku a hyperurikémie. Chronická dna môže pripomínať iné zápalové artropatie. Existujúce účinné liečby odôvodňujú snahu potvrdiť alebo vylúčiť diagnózu.

Patofyziológia hyperurikémie. Klasifikácia. Hyperurikémia je biochemický znak a slúži ako nevyhnutná podmienka pre rozvoj dny. Koncentrácia kyseliny močovej v telesných tekutinách je určená pomerom rýchlosti jej tvorby a vylučovania. Vzniká oxidáciou purínových zásad, ktoré môžu byť exogénneho aj endogénneho pôvodu. Približne 2/3 kyseliny močovej sa vylúčia močom (300 – 600 mg/deň) a približne 1/3 sa vylúči gastrointestinálnym traktom, kde ju nakoniec zničia baktérie. Hyperurikémia môže byť spôsobená zvýšenou rýchlosťou tvorby kyseliny močovej, zníženou renálnou exkréciou alebo oboma.

Hyperurikémiu a dnu môžeme rozdeliť na metabolické a renálne (tabuľka 309-1). Pri metabolickej hyperurikémii je zvýšená tvorba kyseliny močovej a pri hyperurikémii obličkového pôvodu sa znižuje jej vylučovanie obličkami. Nie je vždy možné jednoznačne rozlíšiť medzi metabolickým a renálnym typom hyperurikémie. Pri starostlivom vyšetrení možno u veľkého počtu pacientov s dnou odhaliť oba mechanizmy rozvoja hyperurikémie. V týchto prípadoch sa stav klasifikuje podľa jeho prevládajúcej zložky: renálna alebo metabolická. Táto klasifikácia sa vzťahuje predovšetkým na prípady, kde dna alebo hyperurikémia sú hlavnými prejavmi ochorenia, to znamená, keď dna nie je sekundárna k inému získanému ochoreniu a nepredstavuje vedľajší príznak vrodenej chyby, ktorá spočiatku spôsobuje iné závažné ochorenie, nie dna. Niekedy má primárna dna špecifický genetický základ. Sekundárna hyperurikémia alebo sekundárna dna sú prípady, keď sa vyvinú ako symptómy iného ochorenia alebo v dôsledku užívania určitých farmakologických látok.

Tabuľka 309-1. Klasifikácia hyperurikémie a dny

Nadprodukcia kyseliny močovej. Nadprodukcia kyseliny močovej podľa definície znamená vylučovanie viac ako 600 mg/deň po dodržiavaní diéty s obmedzením purínov počas 5 dní. Zdá sa, že takéto prípady predstavujú menej ako 10 % všetkých prípadov ochorenia. Pacient má zrýchlenú de novo syntézu purínov alebo zvýšený obrat týchto zlúčenín. Aby sme si predstavili základné mechanizmy zodpovedajúcich porúch, mali by sme analyzovať štruktúru purínového metabolizmu (309-4).

Purínové nukleotidy - adenylová, inozínová a guanová kyselina (AMP, IMP a GMP) - sú konečnými produktmi biosyntézy purínov. Môžu byť syntetizované jedným z dvoch spôsobov: buď priamo z purínových báz, t. j. GMP z guanínu, IMP z hypoxantínu a AMP z adenínu, alebo de novo, pričom sa začína z nepurínových prekurzorov a prechádza sa sériou krokov až do vytvorenia IMP, ktorý slúži ako bežný intermediárny purínový nukleotid. Kyselina inozínová sa môže previesť buď na AMP alebo HMP. Akonáhle sa vytvoria purínové nukleotidy, používajú sa na syntézu nukleových kyselín, adenozíntrifosfátu (ATP), cyklického AMP, cyklického GMP a niektorých kofaktorov.

309 – 4. Schéma metabolizmu purínov.

1 - amidofosforibozyltransferáza, 2 - hypoxantín guanín fosforibozyltransferáza, 3 - PRPP syntetáza, 4 - adenín fosforibozyltransferáza, 5 - adenozín deamináza, 6 - purín nukleozid fosforyláza, 7 - 5- 8-nukleotáza xhiant.

Rôzne purínové zlúčeniny sa štiepia na monofosfáty purínových nukleotidov. Kyselina guanová sa premieňa cez guanozín, guanín a xantín na kyselinu močovú, IMP sa rozkladá cez inozín, hypoxantín a xantín na rovnakú kyselinu močovú a AMP môže byť deaminovaný na IMP a ďalej katabolizovaný cez inozín na kyselinu močovú alebo premenený na inozín v alternatívna cesta so strednou tvorbou adenozínu .

Napriek skutočnosti, že regulácia metabolizmu purínov je pomerne zložitá, zdá sa, že hlavným determinantom rýchlosti syntézy kyseliny močovej u ľudí je intracelulárna koncentrácia 5-fosforibozyl-1-pyrofosfátu (PRPP). Spravidla, keď sa hladina PRPP v bunke zvýši, syntéza kyseliny močovej sa zvýši a pri znížení jej hladiny sa zníži. Napriek niektorým výnimkám to tak vo väčšine prípadov je.

Nadmerná tvorba kyseliny močovej u malého počtu dospelých pacientov je primárnym alebo sekundárnym prejavom vrodenej poruchy metabolizmu. Hyperurikémia a dna môžu byť primárnym prejavom čiastočného deficitu hypoxantínguanín-fosforibozyltransferázy (reakcia 2 z 309-4) alebo zvýšenej aktivity PRPP syntetázy (reakcia 3 z 309-4). Pri Lesch-Nyhanovom syndróme takmer úplný nedostatok hypoxantínguanín-fosforibozyltransferázy spôsobuje sekundárnu hyperurikémiu. Tieto závažné vrodené anomálie sú podrobnejšie diskutované nižšie.

Pre spomínané vrodené poruchy metabolizmu (deficit hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy a nadmerná aktivita PRPP syntetázy) je determinovaných menej ako 15 % všetkých prípadov primárnej hyperurikémie v dôsledku zvýšenej tvorby kyseliny močovej. Dôvod zvýšenia jeho produkcie u väčšiny pacientov zostáva nejasný.

Sekundárna hyperurikémia, spojená so zvýšenou produkciou kyseliny močovej, môže byť spôsobená mnohými príčinami. U niektorých pacientov je zvýšené vylučovanie kyseliny močovej spôsobené, podobne ako pri primárnej dne, zrýchlenou biosyntézou denovopurínu. U pacientov s deficitom glukózo-6-fosfatázy (choroba z ukladania glykogénu I. typu) sa neustále zvyšuje produkcia kyseliny močovej a zrýchľuje sa aj de novo biosyntéza purínov (kapitola 313). Nadprodukcia kyseliny močovej s touto enzýmovou abnormalitou je spôsobená množstvom mechanizmov. Zrýchlená de novo syntéza purínov môže byť čiastočne výsledkom zrýchlenej syntézy PRPP. Okrem toho zrýchlený rozklad purínových nukleotidov prispieva k zvýšenému vylučovaniu kyseliny močovej. Obidva tieto mechanizmy sú spúšťané nedostatkom glukózy ako zdroja energie a produkciu kyseliny močovej možno znižovať nepretržitou korekciou hypoglykémie typickej pre toto ochorenie.

U väčšiny pacientov so sekundárnou hyperurikémiou v dôsledku nadmernej produkcie kyseliny močovej je hlavnou poruchou zrejme zrýchlenie obratu nukleových kyselín. Zvýšená aktivita kostnej drene alebo skrátený životný cyklus buniek iných tkanív, sprevádzaný zrýchleným obratom nukleových kyselín, sú charakteristické pre mnohé ochorenia, vrátane myeloproliferatívnych a lymfoproliferatívnych ochorení, mnohopočetný myelóm, sekundárna polycytémia, perniciózna anémia, niektoré hemoglobinopatie, talasémia, iné hemolytické ochorenia anémie, infekčná mononukleóza a množstvo karcinómov. Zrýchlený obrat nukleových kyselín zase vedie k hyperurikémii, hyperurikacidurii a kompenzačnému zvýšeniu rýchlosti de novo biosyntézy purínov.

Znížené vylučovanie. U veľkého počtu pacientov s dnou sa táto rýchlosť vylučovania kyseliny močovej dosiahne len vtedy, keď je hladina urátov v plazme o 10 – 20 mg/l nad normálom (309 – 5). Táto patológia je najvýraznejšia u pacientov s normálnou tvorbou kyseliny močovej a chýba vo väčšine prípadov jej nadprodukcie.

Vylučovanie urátu závisí od glomerulárnej filtrácie, tubulárnej reabsorpcie a sekrécie. Kyselina močová je zjavne úplne prefiltrovaná v glomeruloch a reabsorbovaná v proximálnom tubule (t. j. podlieha predsekrečnej reabsorpcii). V spodných segmentoch proximálnych tubulov sa vylučuje a v druhom mieste reabsorpcie - v distálnej časti proximálneho tubulu - opäť podlieha čiastočnej reabsorpcii (postsekrečná reabsorpcia). Hoci časť z nich môže byť reabsorbovaná ako vo vzostupnom ramene Henleovej slučky, tak aj v zbernom kanáliku, tieto dve miesta sa považujú za menej dôležité z kvantitatívneho hľadiska. Pokusy presnejšie objasniť lokalizáciu a povahu týchto oblastí a kvantifikovať ich úlohu pri transporte kyseliny močovej u zdravého alebo chorého človeka boli spravidla neúspešné.

Teoreticky môže byť zhoršené vylučovanie kyseliny močovej obličkami u väčšiny pacientov s dnou spôsobené: 1) znížením rýchlosti filtrácie, 2) zvýšenou reabsorpciou alebo 3) znížením rýchlosti sekrécie. Neexistuje žiadny definitívny dôkaz o úlohe ktoréhokoľvek z týchto mechanizmov ako hlavného defektu; je pravdepodobné, že u pacientov s dnou sú prítomné všetky tri faktory.

Mnoho prípadov sekundárnej hyperurikémie a dny možno považovať za výsledok zníženého vylučovania kyseliny močovej obličkami. Zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie vedie k zníženiu filtračnej záťaže kyseliny močovej a tým k hyperurikémii; To je dôvod, prečo sa hyperurikémia vyvíja u pacientov s patológiou obličiek. Pri niektorých ochoreniach obličiek (polycystická choroba a zvodová nefropatia) sa predpokladá, že zohrávajú úlohu aj iné faktory, ako je znížená sekrécia kyseliny močovej. Dna zriedkavo komplikuje hyperurikémiu sekundárne pri ochorení obličiek.

Jednou z najdôležitejších príčin sekundárnej hyperurikémie je liečba diuretikami. Zníženie objemu cirkulujúcej plazmy, ktoré spôsobujú, vedie k zvýšenej tubulárnej reabsorpcii kyseliny močovej, ako aj k zníženiu jej filtrácie. Pri hyperurikémii spojenej s užívaním diuretík môže byť dôležité aj zníženie sekrécie kyseliny močovej. Množstvo iných liekov tiež spôsobuje hyperurikémiu prostredníctvom neznámych obličkových mechanizmov; Tieto lieky zahŕňajú kyselinu acetylsalicylovú (aspirín) v nízkych dávkach, pyrazínamid, kyselinu nikotínovú, etambutol a etanol.

309-5. Rýchlosti vylučovania kyseliny močovej pri rôznych hladinách urátov v plazme u jedincov bez dny (čierne symboly) au jedincov s dnou (prázdne symboly).

Veľké symboly označujú priemerné hodnoty, malé symboly označujú jednotlivé údaje pre niekoľko priemerných hodnôt (stupeň rozptylu v rámci skupín). Štúdie sa uskutočňovali za základných podmienok, po požití RNA a po podaní lítiumurátu (autor: Wyngaarden. Reprodukované so súhlasom AcademicPress).

Predpokladá sa, že porucha vylučovania kyseliny močovej obličkami je dôležitým mechanizmom hyperurikémie, ktorá sprevádza množstvo patologických stavov. Pri hyperurikémii spojenej s insuficienciou nadobličiek a nefrogénnym diabetes insipidus môže zohrávať úlohu zníženie objemu cirkulujúcej plazmy. V mnohých situáciách sa hyperurikémia považuje za výsledok kompetitívnej inhibície sekrécie kyseliny močovej nadbytkom organických kyselín, ktoré sa zjavne vylučujú rovnakými mechanizmami renálnych tubulov ako kyselina močová. Príklady zahŕňajú pôst (ketóza a voľné mastné kyseliny), alkoholická ketóza, diabetická ketoacidóza, ochorenie javorovým sirupom a laktátová acidóza z akejkoľvek príčiny. Pri stavoch, ako je hyperpara- a hypoparatyreóza, pseudohypoparatyreóza a hypotyreóza, môže mať hyperurikémia aj obličkový základ, ale mechanizmus výskytu tohto príznaku je nejasný.

Patogenéza akútnej dnavej artritídy. Dôvody, ktoré spôsobujú počiatočnú kryštalizáciu urátu sodného v kĺbe po období asymptomatickej hyperurikémie počas približne 30 rokov, nie sú úplne pochopené. Pretrvávajúca hyperurikémia nakoniec vedie k tvorbe mikrodepozitov v skvamóznych bunkách synovie a pravdepodobne k akumulácii urátu sodného v chrupavke na proteoglykánoch s vysokou afinitou k nemu. Z jedného alebo druhého dôvodu, zjavne vrátane traumy s deštrukciou mikrodepozitov a zrýchlením premeny proteoglykánov chrupavky, sa kryštály urátu príležitostne uvoľňujú do synoviálnej tekutiny. Iné faktory, ako je nízka teplota kĺbov alebo nedostatočná reabsorpcia vody a urátu zo synoviálnej tekutiny, môžu tiež urýchliť jej ukladanie.

Keď sa v kĺbovej dutine vytvorí dostatočný počet kthalov, akútnu artritídu vyvoláva množstvo faktorov, medzi ktoré patrí: 1) fagocytóza kthalov leukocytmi s rýchlym uvoľňovaním proteínu chemotaxie z týchto buniek; 2) aktivácia kalikreínového systému 3) aktivácia komplementu s následnou tvorbou jeho chemotaktických zložiek: 4) konečná fáza štiepenia lyzozómov leukocytov urátovými chlopňami, ktorá je sprevádzaná narušením integrity týchto buniek a uvoľňovaním lyzozomálnych produktov do synoviálna tekutina. Aj keď sa dosiahol určitý pokrok v pochopení patogenézy akútnej dnavej artritídy, otázky týkajúce sa faktorov určujúcich spontánne zastavenie akútnej dnavej artritídy a účinku kolchicínu stále čakajú na odpovede.

Liečba. Liečba dny zahŕňa: 1) vždy, keď je to možné, rýchlu a starostlivú úľavu od akútnej artritídy; 2) prevenciu relapsu akútnej dnavej artritídy; 3) prevenciu alebo regresiu komplikácií ochorenia spôsobených ukladaním kryštálov urátu sodného v kĺboch, obličky a iné tkanivá, 4) prevencia alebo regresia súvisiacich symptómov, ako je obezita, hypertriglyceridémia alebo hypertenzia, 5) prevencia tvorby obličkových kameňov z kyseliny močovej.

Liečba akútnej dny. Pri akútnej dnovej artritíde sa vykonáva protizápalová liečba. Najčastejšie sa používa kolchicín. Predpisuje sa na perorálne podávanie, zvyčajne v dávke 0,5 mg každú hodinu alebo 1 mg každé 2 hodiny a liečba pokračuje, kým: 1) nedôjde k úľave od stavu pacienta; 2) sa neobjavia nežiaduce reakcie z gastrointestinálneho traktu alebo 3) celková dávka liečiva nedosahuje 6 mg pre nedostatok účinku. Kolchicín je najúčinnejší, ak sa liečba začne skoro po objavení sa symptómov. V prvých 12 hodinách liečby sa stav výrazne zlepšuje u viac ako 75 % pacientov. U 80% pacientov však liek vyvoláva nežiaduce reakcie z gastrointestinálneho traktu, ktoré sa môžu objaviť pred klinickým zlepšením alebo súčasne s ním. Pri perorálnom podaní sa maximálna plazmatická hladina kolchicínu dosiahne približne po 2 hodinách.Preto možno predpokladať, že jeho podávanie v dávke 1,0 mg každé 2 hodiny s menšou pravdepodobnosťou spôsobí akumuláciu toxickej dávky pred nástupom terapeutického účinku. Keďže však terapeutický účinok súvisí s hladinou kolchicínu v leukocytoch a nie v plazme, vyžaduje si účinnosť liečebného režimu ďalšie hodnotenie.

Pri vnútrožilovom podaní kolchicínu nedochádza k nežiaducim účinkom z tráviaceho traktu, stav pacienta sa rýchlejšie zlepšuje. Po jednorazovom podaní sa hladina liečiva v leukocytoch zvyšuje, zostáva konštantná počas 24 hodín a možno ju stanoviť aj po 10 dňoch. Ako úvodná dávka sa majú podať 2 mg intravenózne a potom, ak je to potrebné, zopakovať podanie 1 mg dvakrát s intervalom 6 hodín.Pri intravenóznom podávaní kolchicínu je potrebné prijať osobitné opatrenia. Má dráždivý účinok a ak sa dostane do tkaniva obklopujúceho cievu, môže spôsobiť silnú bolesť a nekrózu. Je dôležité mať na pamäti, že intravenózna cesta podania vyžaduje opatrnosť a že liek sa má zriediť v 5-10 objemoch normálneho fyziologického roztoku a v infúzii sa má pokračovať najmenej 5 minút. Perorálne aj parenterálne podávanie kolchicínu môže potlačiť funkciu kostnej drene a spôsobiť alopéciu, zlyhanie pečeňových buniek, duševnú depresiu, záchvaty, vzostupnú paralýzu, útlm dýchania a smrť. Toxické účinky sú pravdepodobnejšie u pacientov s patológiou pečene, kostnej drene alebo obličiek, ako aj u tých, ktorí dostávajú udržiavacie dávky kolchicínu. Vo všetkých prípadoch sa musí dávka lieku znížiť. Nemal by sa predpisovať pacientom s neutropéniou.

Pri akútnej dnovej artritíde sú účinné aj iné protizápalové lieky vrátane indometacínu, fenylbutazónu, naproxénu a fenoprofénu.

Indometacín možno predpísať na perorálne podanie v dávke 75 mg, po ktorej má pacient dostať 50 mg každých 6 hodín; liečba týmito dávkami pokračuje nasledujúci deň po vymiznutí príznakov, potom sa dávka zníži na 50 mg každých 8 hodín (trikrát) a na 25 mg každých 8 hodín (tiež trikrát). Vedľajšie účinky indometacínu zahŕňajú gastrointestinálne poruchy, zadržiavanie sodíka a symptómy centrálneho nervového systému. Hoci tieto dávky môžu spôsobiť vedľajšie účinky až u 60 % pacientov, indometacín je vo všeobecnosti lepšie tolerovaný ako kolchicín a je pravdepodobne liekom voľby pri akútnej dnovej artritíde. Na zvýšenie účinnosti liečby a zníženie prejavov patológie by mal byť pacient upozornený, že užívanie protizápalových liekov by sa malo začať pri prvom pocite bolesti. Lieky, ktoré stimulujú vylučovanie kyseliny močovej a alopurinolu, sú pri akútnej dne neúčinné.

Pri akútnej dne, najmä keď sú kolchicín a nesteroidné antiflogistiká kontraindikované alebo neúčinné, je prospešné systémové alebo lokálne (t.j. intraartikulárne) podávanie glukokortikoidov. Na systémové podávanie, či už perorálne alebo intravenózne, sa majú podávať mierne dávky počas niekoľkých dní, pretože koncentrácie glukokortikoidov rýchlo klesajú a ich účinok ustáva. Intraartikulárne podanie dlhodobo pôsobiaceho steroidného liečiva (napríklad triamsinolonhexacetonid v dávke 15-30 mg) môže zmierniť monoartritídu alebo burzitídu v priebehu 24-36 hodín.Táto liečba je vhodná najmä vtedy, ak nie je možné použiť štandardný liekový režim.

Prevencia. Po úľave od akútneho ptup sa používa množstvo opatrení na zníženie pravdepodobnosti relapsu. Patria sem: 1) denné profylaktické užívanie kolchicínu alebo indometacínu; 2) kontrolovaný úbytok hmotnosti u obéznych pacientov; 3) eliminácia známych spúšťačov, ako je veľké množstvo alkoholu alebo potravín bohatých na puríny; 4) užívanie antihyperurikemických liekov.

Denný príjem malých dávok kolchicínu účinne zabraňuje vzniku následných akútnych záchvatov. Kolchicín v dennej dávke 1-2 mg je účinný u takmer 1/4 pacientov s dnou a je neúčinný u približne 5 % pacientov. Okrem toho je tento liečebný program bezpečný a nemá prakticky žiadne vedľajšie účinky. Ak sa však koncentrácia urátov v sére neudrží v normálnych medziach, pacient bude ušetrený iba akútnej artritídy a nie iných prejavov dny. Udržiavacia liečba kolchicínom je indikovaná najmä počas prvých 2 rokov po začatí liečby antihyperurikemickými liekmi.

Prevencia alebo stimulácia reverzného vývoja dnavých usadenín monosubstituovaného urátu sodného v tkanivách. Antihyperurikemické lieky sú pomerne účinné pri znižovaní koncentrácií urátov v sére, preto by sa mali používať u pacientov s: 1) jednou alebo viacerými epizódami akútnej dnavej artritídy; 2) jedným alebo viacerými dnavými ložiskami; 3) nefrolitiázou kyseliny močovej. Účelom ich použitia je udržiavať hladiny urátov v sére pod 70 mg/l; t.j. pri minimálnej koncentrácii, pri ktorej urát saturuje extracelulárnu tekutinu. Túto hladinu možno dosiahnuť liekmi, ktoré zvyšujú vylučovanie kyseliny močovej obličkami alebo znížením produkcie kyseliny močovej. Antihyperurikemické látky vo všeobecnosti nemajú protizápalové účinky. Uricosurické lieky znižujú hladinu urátu v sére zvýšením jeho renálnej exkrécie. Hoci túto vlastnosť má veľké množstvo látok, najúčinnejšie používané v USA sú probenecid a sulfinpyrazon. Probenecid sa zvyčajne predpisuje v počiatočnej dávke 250 mg dvakrát denne. Počas niekoľkých týždňov sa zvyšuje, aby sa zabezpečilo významné zníženie koncentrácie urátov v sére. U polovice pacientov to možno dosiahnuť celkovou dávkou 1 g/deň; maximálna dávka by nemala presiahnuť 3,0 g/deň. Keďže polčas probenecidu je 6-12 hodín, má sa užívať v rovnakých dávkach 2-4 krát denne. Medzi hlavné vedľajšie účinky patrí precitlivenosť, kožná vyrážka a gastrointestinálne symptómy. Napriek zriedkavým prípadom toxicity nútia tieto nežiaduce reakcie takmer 1/3 pacientov ukončiť liečbu.

Sulfinpyrazon je metabolit fenylbutazónu, ktorý nemá protizápalové účinky. Liečba sa ním začína dávkou 50 mg dvakrát denne, postupne sa dávka zvyšuje na udržiavaciu hladinu 300 – 400 mg/deň 3 – 4-krát. Maximálna účinná denná dávka je 800 mg. Vedľajšie účinky sú podobné ako u probenecidu, aj keď výskyt toxicity na kostnú dreň môže byť vyšší. Približne 25% pacientov prestane užívať liek z jedného alebo druhého dôvodu.

Probenecid a sulfinpyrazon sú účinné vo väčšine prípadov hyperurikémie a dny. Okrem liekovej intolerancie môže byť zlyhanie liečby spôsobené porušením liekového režimu, súčasným užívaním salicylátov alebo poruchou funkcie obličiek. Kyselina acetylsalicylová (aspirín) v akejkoľvek dávke blokuje urikozurický účinok probenecidu a sulfinpyrazónu. Stávajú sa menej účinnými, keď je klírens kreatinínu nižší ako 80 ml/min a prestávajú pôsobiť pri klírens kreatinínu 30 ml/min.

Pri negatívnej rovnováhe urátov spôsobenej liečbou urikosurickými liekmi sa koncentrácia urátov v sére znižuje a vylučovanie kyseliny močovej močom prekračuje základnú hladinu. Pokračovaním v liečbe dochádza k mobilizácii a uvoľňovaniu nadbytočných urátov, ich množstvo v sére klesá a vylučovanie kyseliny močovej močom takmer dosahuje pôvodné hodnoty. Prechodné zvýšenie jeho vylučovania, ktoré zvyčajne trvá len niekoľko dní, môže spôsobiť tvorbu obličkových kameňov u 1/10 pacientov. Aby sa predišlo tejto komplikácii, urikozurické lieky by sa mali začať s malými dávkami a postupne ich zvyšovať. Udržiavanie zvýšeného výdaja moču s primeranou hydratáciou a alkalizáciou moču perorálnym podávaním samotného hydrogénuhličitanu sodného alebo s acetazolamidom znižuje pravdepodobnosť tvorby kameňov. Ideálnym kandidátom na liečbu urikozurikami je pacient mladší ako 60 rokov, s pravidelnou stravou, s normálnou funkciou obličiek a vylučovaním kyseliny močovej menej ako 700 mg/deň a bez obličkových kameňov v anamnéze.

Hyperurikémiu možno korigovať aj alopurinolom, ktorý znižuje syntézu kyseliny močovej. Inhibuje xantínoxidázu (reakcia 8 až 309-4), ktorá katalyzuje oxidáciu hypoxantínu na xantín a xantínu na kyselinu močovú. Hoci alopurinol má v tele polčas len 2-3 hodiny, primárne sa premieňa na oxypurinol, ktorý je rovnako účinným inhibítorom xantínoxidázy, ale s polčasom rozpadu 18-30 hodín. U väčšiny pacientov je účinná dávka 300 mg/deň. Vzhľadom na dlhý polčas hlavného metabolitu alopurinolu sa môže podávať jedenkrát denne. Pretože sa oxypurinol vylučuje predovšetkým močom, jeho polčas sa pri zlyhaní obličiek predlžuje. V tomto ohľade by sa v prípade závažnej poruchy funkcie obličiek mala dávka alopurinolu znížiť na polovicu.

Závažné vedľajšie účinky alopurinolu zahŕňajú gastrointestinálnu dysfunkciu, kožné vyrážky, horúčku, toxickú epidermálnu nekrolýzu, alopéciu, útlm kostnej drene, hepatitídu, žltačku a vaskulitídu. Celkový výskyt nežiaducich účinkov dosahuje 20 %; často sa vyvíjajú pri zlyhaní obličiek. Len u 5 % pacientov ich závažnosť núti ukončiť liečbu alopurinolom. Pri jeho predpisovaní treba brať do úvahy liekové interakcie, pretože zvyšuje polčas merkaptopurínu a azatioprínu a zvyšuje toxicitu cyklofosfamidu.

Alopurinol sa uprednostňuje pred urikozurickými liekmi pre: 1) zvýšené (viac ako 700 mg/deň pri dodržiavaní všeobecnej diéty) vylučovanie kyseliny močovej močom, 2) poruchu funkcie obličiek s klírensom kreatinínu menej ako 80 ml/min; 3) dnavé ložiská v kĺboch, bez ohľadu na funkciu obličiek, 4) nefrolitiáza kyseliny močovej, 6) dna, ktorá nie je prístupná účinkom urikozurických liekov pre ich neúčinnosť alebo intoleranciu. V zriedkavých prípadoch neúčinnosti každého lieku používaného samostatne sa alopurinol môže použiť súčasne s akýmkoľvek urikozurickým činidlom. To si nevyžaduje zmenu dávky lieku a zvyčajne je sprevádzané poklesom hladín urátov v sére.

Bez ohľadu na to, aký rýchly a výrazný je pokles hladín urátov v sére, počas liečby sa môže vyvinúť akútna dnavá artritída. Inými slovami, začatie liečby akýmkoľvek antihyperurikemickým liekom môže vyvolať akútnu pt. Okrem toho, pri veľkých ložiskách dna, dokonca aj na pozadí poklesu závažnosti hyperurikémie na rok alebo viac, môže dôjsť k relapsom ptup. Preto je vhodné pred začatím liečby antihyperurikemickými liekmi začať profylakticky kolchicín a pokračovať v ňom, kým hladina urátov v sére nebude v normálnom rozmedzí aspoň rok alebo kým sa nerozpustia všetky dnavé ložiská. Pacienti si majú byť vedomí možnosti exacerbácií na začiatku liečby. Väčšina pacientov s veľkými depozitmi v kĺboch ​​a/alebo zlyhaním obličiek by mala výrazne obmedziť príjem purínov v potrave.

Prevencia akútnej nefropatie spôsobenej kyselinou močovou a liečba pacientov. Pri akútnej nefropatii spôsobenej kyselinou močovou sa musí okamžite začať intenzívna liečba. Na začiatku je potrebné zvýšiť produkciu moču s veľkým množstvom tekutín a diuretikami, ako je furosemid. Moč sa alkalizuje, takže kyselina močová sa premieňa na rozpustnejší urát sodný. Alkalinizácia sa dosiahne použitím hydrogenuhličitanu sodného - samotného alebo v kombinácii s acetazolamidom. Na zníženie tvorby kyseliny močovej sa má podávať aj alopurinol. Jeho počiatočná dávka je v týchto prípadoch 8 mg/kg denne jedenkrát. Po 3-4 dňoch, ak zlyhanie obličiek pretrváva, dávka sa zníži na 100-200 mg/deň. Pri obličkových kameňoch z kyseliny močovej je liečba rovnaká ako pri nefropatii kyseliny močovej. Vo väčšine prípadov stačí kombinovať alopurinol len s veľkým množstvom tekutín.

Manažment pacientov s hyperurikémiou. Vyšetrenie pacientov s hyperurikémiou je zamerané na: 1) určenie jej príčiny, ktorá môže poukazovať na iné závažné ochorenie, 2) posúdenie poškodenia tkanív a orgánov a jeho stupňa; 3) identifikácia súvisiacich porúch. V praxi sa všetky tieto problémy riešia súčasne, pretože rozhodnutie o význame hyperurikémie a liečby závisí od odpovede na všetky tieto otázky.

Najdôležitejšie výsledky pre hyperurikémiu sú výsledky testov moču na kyselinu močovú. Ak je v anamnéze urolitiáza, je indikovaný prieskum brušnej dutiny a intravenózna pyelografia. Ak sa zistia obličkové kamene, môže byť užitočné vyšetrenie na kyselinu močovú a ďalšie zložky. V prípade kĺbovej patológie je vhodné vyšetriť synoviálnu tekutinu a urobiť röntgenové snímky kĺbov. Ak sa v anamnéze vyskytla expozícia olovom, vylučovanie močom po infúzii vápnika-EDTA môže byť potrebné na diagnostikovanie dny spojenej s otravou olovom. Pri podozrení na zvýšenú tvorbu kyseliny močovej možno indikovať stanovenie aktivity hypoxantínguanín fosforibozyltransferázy a PRPP syntetázy v erytrocytoch.

Manažment pacientov s asymptomatickou hyperurikémiou. Otázka potreby liečby pacientov s asymptomatickou hyperurikémiou nemá jednoznačnú odpoveď. Zvyčajne nie je potrebná žiadna liečba, pokiaľ: 1) pacient nemá žiadne ťažkosti; 2) nemá v rodinnej anamnéze dnu, nefrolitiázu alebo zlyhanie obličiek alebo 3) vylučovanie kyseliny močovej nie je príliš vysoké (viac ako 1100 mg/deň) .

Iné poruchy metabolizmu purínov, sprevádzané hyperurikémiou a dnou. Nedostatok hypoxantínguanín-fosforibozyltransferázy. Hypoxantín guanín fosforibozyltransferáza katalyzuje premenu hypoxantínu na kyselinu inozínovú a guanínu na guanozín (reakcia 2 až 309-4). PRPP slúži ako donor fosforibozylu. Nedostatok hypoxantínguanylfosforibozyltransferázy vedie k zníženiu spotreby PRPP, ktorý sa akumuluje vo vyšších ako normálnych koncentráciách. Nadbytok PRPP urýchľuje biosyntézu denovo purínov, a preto zvyšuje produkciu kyseliny močovej.

Lesch-Nyhanov syndróm je X-viazaná porucha. Charakteristickou biochemickou poruchou s ňou je výrazný deficit hypoxantínguanín-fosforibozyltransferázy (reakcia 2 až 309-4). Pacienti majú hyperurikémiu a nadmernú nadprodukciu kyseliny močovej. Okrem toho sa u nich vyvinú zvláštne neurologické poruchy, ktoré sa vyznačujú sebapoškodzovaním, choreoatetózou, spastickým stavom svalov, ako aj oneskoreným rastom a duševným vývojom. Výskyt tohto ochorenia sa odhaduje na 1:100 000 novorodencov.

Približne 0,5 – 1,0 % dospelých pacientov s dnou s nadmernou tvorbou kyseliny močovej má čiastočný deficit hypoxantínguanín fosforibozyltransferázy. Typicky sa ich dnavá artritída prejavuje v mladom veku (15-30 rokov), frekvencia nefrolitiázy s kyselinou močovou je vysoká (75 %), niekedy sa kombinujú niektoré neurologické symptómy vrátane dyzartrie, hyperreflexie, zhoršenej koordinácie a/alebo mentálnej retardácie . Ochorenie sa dedí ako X-viazaný znak, takže sa prenáša na mužov od prenášačiek.

Enzým, ktorého nedostatok spôsobuje toto ochorenie (hypoxantín guanín fosforibozyltransferáza), je predmetom značného záujmu genetikov. S možnou výnimkou rodiny globínových génov je lokus hypoxantínguanín fosforibozyltransferázy najviac študovaným jediným génom u ľudí.

Ľudská hypoxantínguanín fosforibozyltransferáza bola purifikovaná do homogénneho stavu a bola určená jej aminokyselinová sekvencia. Normálne je jeho relatívna molekulová hmotnosť 2470 a podjednotka pozostáva z 217 aminokyselinových zvyškov. Enzým je tetramér pozostávajúci zo štyroch rovnakých podjednotiek. Existujú tiež štyri varianty foriem hypoxantínguanín fosforibozyltransferázy (tabuľka 309-2). V každom z nich vedie náhrada jednej aminokyseliny buď k strate katalytických vlastností proteínu, alebo k zníženiu konštantnej koncentrácie enzýmu v dôsledku zníženia syntézy alebo zrýchlenia rozkladu mutantného proteínu.

Sekvencia DNA komplementárna k messengerovej RNA (mRNA), ktorá kóduje gyloxantínguanín fosforibozyltransferázu, bola klonovaná a dešifrovaná. Ako molekulárna sonda bola táto sekvencia použitá na identifikáciu stavu nosiča u žien zo skupiny ka, u ktorých nebolo možné stav nosiča detegovať konvenčnými metódami. Ľudský gén bol prenesený do myši pomocou transplantátu kostnej drene infikovaného vektorovým retrovírusom. Expresia humánnej hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy u takto liečených myší bola s istotou stanovená.Nedávno bola tiež získaná transgénna línia myší, u ktorých je ľudský enzým exprimovaný v rovnakých tkanivách ako u ľudí.

Sprievodné biochemické abnormality, ktoré spôsobujú výrazné neurologické prejavy Lesch-Nyhanovho syndrómu, neboli dostatočne dešifrované. Posmrtné vyšetrenie mozgu pacientov odhalilo známky špecifického defektu v centrálnych dopaminergných dráhach, najmä v bazálnych gangliách a nucleus accumbens. Relevantné údaje in vivo sa získali pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u pacientov s deficitom hypoxantínguanín-fosforibozyltransferázy. U väčšiny pacientov vyšetrených touto metódou bola zistená porucha metabolizmu 2-fluór-deoxyglukózy v nucleus caudatus. Vzťah medzi patológiou dopaminergného nervového systému a poruchami metabolizmu purínov zostáva nejasný.

Hyperurikémiu spôsobenú čiastočným alebo úplným nedostatkom hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy možno úspešne liečiť inhibítorom xantínoxidázy alopurinolom. V tomto prípade sa u malého počtu pacientov vyvinú xantínové kamene, ale väčšina z nich s obličkovými kameňmi a dnou je vyliečená. Neexistujú žiadne špecifické liečby neurologických porúch spojených s Lesch-Nyhanovým syndrómom.

Varianty PRPP syntetázy. Identifikovalo sa niekoľko rodín, ktorých členovia mali zvýšenú aktivitu enzýmu PRPP syntetázy (reakcia 3 až 309-4). Všetky tri známe typy mutantných enzýmov majú zvýšenú aktivitu, čo vedie k zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie PRPP, zrýchleniu biosyntézy purínov a zvýšenému vylučovaniu kyseliny močovej. Toto ochorenie sa tiež dedí ako znak viazaný na X. Rovnako ako pri čiastočnom deficite hypoxantínguanín-fosforibozyltransferázy, aj pri tejto patológii sa dna zvyčajne vyvinie v druhom alebo treťom 10. roku života a často sa tvoria kamene z kyseliny močovej. U niekoľkých detí bola zvýšená aktivita PRPP syntetázy kombinovaná s nervovou hluchotou.

Iné poruchy metabolizmu purínov. Nedostatok adenín fosforibozyltransferázy. Adenín fosforibozyltransferáza katalyzuje konverziu adenínu na AMP (reakcia 4 až 309-4). Prvá osoba, u ktorej sa zistil nedostatok tohto enzýmu, bola pre tento defekt heterozygotná a nemala žiadne klinické príznaky. Potom sa zistilo, že heterozygotnosť pre túto vlastnosť je pomerne rozšírená, pravdepodobne s frekvenciou 1:100. V súčasnosti bolo identifikovaných 11 homozygotov pre nedostatok tohto enzýmu, ktorých obličkové kamene pozostávali z 2,8-dioxyadenínu. Kvôli svojej chemickej podobnosti sa 2,8-dihydroxyadenín ľahko zamieňa s kyselinou močovou, takže títo pacienti boli pôvodne nesprávne diagnostikovaní ako nefrolitiáza kyseliny močovej.

Tabuľka 309-2. Štrukturálne a funkčné poruchy v mutantných formách ľudskej hypoxantínguanín fosforibozyltransferázy

Poznámka. PRPP znamená 5-fosforibozyl-1-pyrofosfát, Arg znamená arginín, Gly znamená glycín, Ser znamená serín. Leu - leucín, Asn - asparagín. Asp-kyselina asparágová,®-nahradená (podľa Wilsona a kol.).

Nedostatok adenozíndeaminázy a nedostatok purínovej nukleozidfosforylázy v kapitole 256.

Nedostatok xantín oxidázy. Xantín oxidáza katalyzuje oxidáciu hypoxantínu na xantín, xantínu na kyselinu močovú a adenínu na 2,8-dioxyadenín (reakcia 8 až 309-4). Xantinúria, prvá vrodená porucha metabolizmu purínov dešifrovaná na enzymatickej úrovni, je spôsobená nedostatkom xantínoxidázy. V dôsledku toho sa u pacientov s xantinúriou zisťuje hypourikémia a hypourikaciduria, ako aj zvýšené vylučovanie oxypurínov - hypoxantínu a xantínu močom. Polovica pacientov sa nesťažuje a v 1/3 sa tvoria xantínové kamene v močovom trakte. U niekoľkých pacientov sa vyvinula myopatia au troch sa vyvinula polyartritída, ktorá by mohla byť prejavom synovitídy vyvolanej ktáliom. Pri vývoji každého zo symptómov sa veľký význam pripisuje zrážaniu xantínu.

U štyroch pacientov bol vrodený nedostatok xantínoxidázy kombinovaný s vrodeným deficitom sulfátoxidázy. V klinickom obraze u novorodencov dominovala ťažká neurologická patológia, ktorá je charakteristická pre izolovaný deficit sulfátoxidázy. Napriek skutočnosti, že hlavným defektom bol postulovaný nedostatok molybdénanového kofaktora potrebného pre fungovanie oboch enzýmov, liečba molybdénanom amónnym bola neúčinná. U pacienta, ktorý bol úplne na parenterálnej výžive, sa vyvinulo ochorenie simulujúce kombinovaný deficit xantínoxidázy a sulfátoxidázy. Po liečbe molybdénanom amónnym sa funkcia enzýmu úplne normalizovala, čo viedlo ku klinickému zotaveniu.

Nedostatok myoadenylátdeaminázy. Myoadenylátdeamináza, izoenzým adenylátdeaminázy, sa nachádza iba v kostrovom svale. Enzým katalyzuje premenu adenylátu (AMP) na kyselinu inozínovú (IPA). Táto reakcia je neoddeliteľnou súčasťou cyklu purínových nukleotidov a zdá sa, že je dôležitá pre udržanie procesov výroby a využitia energie v kostrovom svale.

Nedostatok tohto enzýmu sa zisťuje iba v kostrovom svale. Väčšina pacientov pociťuje pri fyzickej aktivite myalgiu, svalové kŕče a pocit únavy. Približne 1/3 pacientov sa sťažuje na svalovú slabosť aj pri absencii cvičenia. Niektorí pacienti nemajú žiadne sťažnosti.

Ochorenie sa zvyčajne prejavuje v detstve a dospievaní. Jej klinické príznaky sú rovnaké ako pri metabolickej myopatii. Hladiny kreatinínkinázy sú zvýšené v menej ako polovici prípadov. Elektromyografické štúdie a konvenčná histológia svalových biopsií môžu odhaliť nešpecifické zmeny. Deficit adenylátdeaminázy možno pravdepodobne diagnostikovať na základe výsledkov výkonnostného testu ischemického predlaktia. U pacientov s nedostatkom tohto enzýmu je produkcia amoniaku znížená, pretože je blokovaná deaminácia AMP. Diagnóza by mala byť potvrdená priamym stanovením aktivity AMP deaminázy v biopsii kostrového svalstva, od r. znížená tvorba amoniaku pri práci je charakteristická aj pre iné myopatie. Choroba postupuje pomaly a vo väčšine prípadov vedie k určitému poklesu výkonnosti. Neexistuje žiadna účinná špecifická terapia.

Nedostatok adenylsukcinázy. Pacienti s nedostatkom adenylsukcinázy sú retardovaní v duševnom vývoji a často trpia autizmom. Okrem toho trpia kŕčovými záchvatmi, ich psychomotorický vývoj je oneskorený, zaznamenáva sa množstvo porúch hybnosti. Vylučovanie sukcinylaminoimidazolkarboxamid ribozidu a sukcinyladenozínu močom je zvýšené. Diagnóza sa robí detekciou čiastočnej alebo úplnej absencie enzýmovej aktivity v pečeni, obličkách alebo kostrových svaloch. V lymfocytoch a fibroblastoch sa zisťuje jeho čiastočný nedostatok. Prognóza nie je známa a nebola vyvinutá žiadna špecifická liečba.