Inhalačné glukokortikosteroidy na bronchiálnu astmu. Inhalačné formy

S.N. Avdeev, O.E. Avdeeva

Výskumný ústav pneumológie, Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

URL

Zoznam skratiek

IN V súčasnosti sa všeobecne uznáva, že systémové a inhalačné kortikosteroidy (CS) sú najúčinnejšie protizápalové lieky na liečbu bronchiálnej astmy (BA). V porovnaní s perorálnymi steroidmi však majú inhalačné kortikosteroidy (ICS) bezpečnejší klinický profil, t.j. pri porovnateľnej účinnosti majú výrazne nižší potenciál spôsobovať vedľajšie účinky. Zavedenie IKS do klinickej praxe je podľa popredných odborníkov v oblasti BA revolučnou udalosťou v liečbe BA a vzhľadom na to, že ústrednou úlohou zápalového procesu sliznice dýchacích ciest v BA je v súčasnosti preukázané, IKS možno považovať za lieky prvej voľby pri chronickej BA. Okrem toho boli získané najnovšie údaje o účinnosti dlhodobej liečby inhalačnými steroidmi pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc (CHOCHP), čo nám umožňuje odporučiť ich širšie využitie pri tomto ochorení.

Mechanizmus účinku ICS
IKS sú vysoko lipofilné zlúčeniny, rýchlo prenikajú do cieľových buniek, kde sa viažu na cytosolické receptory. Komplexy kortikosteroid-receptor sú rýchlo transportované do jadra, kde sa viažu na KC-špecifické génové elementy, čo vedie k zvýšeniu alebo zníženiu transkripcie génu. KS receptory môžu tiež interagovať s proteínovými transkripčnými faktormi v cytoplazme a tak ovplyvňovať syntézu určitých proteínov nezávisle od interakcie s DNA v bunkovom jadre. Priama inhibícia transkripčných faktorov, ako sú AP-1 a NF-KB, môže byť zodpovedná za mnohé z protizápalových účinkov IKS pri AD.
Tabuľka 1. Porovnanie aktivity ICS.

Droga	Receptorová afinita	Miestna aktivita	Aktivita systému	Pomer aktivity (systémová/lokálna aktivita)	Relatívna biologická dostupnosť
Beklometazóndipropionát		0,40	3,50	0,010
budezonid		1,00	1,00	1,00
Flutikazón propionát	22,0	1,70	0,07	25,00	80-90
Flunisolid		0,70	12,80	0,050
Triamcinolón acetonid		0,30	5,30	0,050

Glukokortikoidy majú priame inhibičné účinky na mnohé bunky zapojené do zápalového procesu, ako sú makrofágy, T lymfocyty, eozinofily, epitelové bunky (obr. 1). CS môžu tiež znížiť počet žírnych buniek v dýchacom trakte, hoci neovplyvňujú uvoľňovanie mediátorov z nich počas alergických reakcií. Môžu to byť aj bunky epitelu dýchacích ciest dôležitým cieľom pre IKS a inhibícia mediátorov uvoľňovaných z týchto povrchových buniek pomáha kontrolovať zápal v bronchiálnej stene. CS potláča tvorbu mnohých mediátorov lymfocytmi a makrofágmi, ako sú interleukíny 1, 2, 3, 4, 5, 13, TNFa, RANTES, GM-CFS, čo môže byť najdôležitejší mechanizmus protizápalovej aktivity glukokortikoidov, keďže cytokíny hrajú kľúčovú úlohu pri vzniku a udržiavaní eozinofilného a neutrofilného zápalu. CS znižujú vaskulárnu permeabilitu v dôsledku pôsobenia zápalových mediátorov a vedú k vymiznutiu edému dýchacích ciest. CS majú tiež priamy inhibičný účinok na sekréciu hlienových glykoproteínov zo submukóznych žliaz dýchacieho traktu, čo vedie k zníženiu tvorby bronchiálnych sekrétov.
Ryža . 1. Bunkové účinky kortikosteroidov (P.J.Barnes, S.Godfrey; Asthma Therapy, 1998).

IKS zvyšujú citlivosť buniek hladkého svalstva priedušiek na b 2 -agonistov a zabraňujú alebo vedú k opačnému rozvoju tachyfylaxie na tieto lieky. Na molekulárnej úrovni CS zvyšuje transkripciu génu b 2 -receptory v ľudských pľúcach.

Tabuľka 2. Ukladanie IKS v pľúcach

Droga, prístroj,	Vklad (%) z
hnací plyn	Dodaná dávka	odmeraná dávka
Beklometazón, DI, CFC
Beklometazón, DI Autohaler, HFA
Beklometazón, CI, HFA
Budezonid, DI, CFC
Budezonid, DI - spacer
Nebuhaler, CFC
Suspenzia budezonidu,
nebulizér Pari LC-Jet
Flunisolid, DI, CFC
Flunisolid, DI - spacer
Ingakort, CFC
Flunisolide, inhalátor Respimat
Flunisolid, DI, HFA
Flunisolid, DI - spacer
Aerohaler, HFA
Flutikazón, MDI, CFC
Flutikazón, MDI, HFA
Budezonid, PI Turbuhaler
Flutikazón, PI Diskhaler
Flutikazón, PI Akkuhaler“/Diskus
Poznámka. Údaje sú prezentované ako % nameranej alebo dodanej dávky, kde dodaná dávka je dávka prijatá pacientom; odmeraná dávka - dávka prijatá pacientom + dávka zostávajúca v zariadení. PI - práškový inhalátor, CFC - chlórfluórovaný uhľovodík (freón), HFA - hydrofluóralkán.

Tabuľka 3. In vitro štúdia podávania budezonidu s použitím systémov nebulizér-kompresor

Nebulizér	Kompresor	Dodávka, % aerosólu (SD)
Pari LC Jet Plus	Pulmo-Aide	17,8 (1,0)
Pari LC Jet Plus	Pari Master	16,6 (0,4)
Intertech	Pulmo-Aide	14,8 (2,1)
Baxter Misty-Neb	Pulmo-Aide	14,6 (0,9)
Hudson T-Updraft II	Pulmo-Aide	14,6 (1,2)
Pari LC Jet	Pulmo-Aide	12,5 (1,1)
DeVilbiss Pulmo-Neb	Pulmo-Aide Traveler	11,8 (2,0)
DeVilbiss Pulmo-Neb	Pulmo-Aide	9,3 (1,4)

Inhalačné glukokortikosteroidy na astmu
Porovnanie inhalačných steroidov
Uskutočnilo sa veľké množstvo štúdií porovnávajúcich relatívnu účinnosť a bezpečnosť rôznych liekov na IKS. Porovnávacie hodnotenie IKS je veľmi náročné, pretože krivka dávka-odozva má sploštený profil a navyše rôzne IKS sa podávajú cez rôzne inhalátory, čo tiež ovplyvňuje výsledky porovnania. V súčasnosti sa uznáva, že dávky beklometazónu, budezonidu a flunisolidu sú porovnateľné z hľadiska účinnosti a výskytu vedľajších účinkov. Výnimkou je flutikazón, ktorého účinná dávka má v porovnaní s inými IKS pomer 1:2.
Porovnaniu účinnosti flutikazónu s liekmi budezonid a beklometazón v dvojnásobne vyšších dávkach ako flutikazón sa venovala metaanalýza N. Barnesa a spol., ktorá ukázala, že flutikazón v polovičných dávkach má rovnakú alebo dokonca účinnejšiu účinnosť ( z hľadiska vplyvu na funkčné ukazovatele ) ako iné IKS, pričom tento pozitívny efekt sa dosahuje pri menšom útlme funkcie kôry nadobličiek (tab. 1), t.j. V porovnaní s inými liekmi má flutikazón u pacientov s astmou lepší pomer účinnosť/bezpečnosť.
Vplyv aplikačných zariadení na účinnosť liečby IKS
Účinnosť IKS závisí nielen od ich chemickej štruktúry, ale aj od zariadenia na dodávanie aerosólu do dýchacieho traktu. Ideálne aplikačné zariadenie by malo zabezpečiť ukladanie veľkej časti liečiva v pľúcach, malo by byť celkom jednoduché na použitie, spoľahlivé a dostupné na použitie v akomkoľvek veku a v ťažkých štádiách ochorenia. Dodávanie liečiva do dýchacieho traktu závisí od mnohých faktorov, z ktorých najdôležitejší je veľkosť častíc aerosólu liečiva. Pre inhalačnú terapiu sú zaujímavé častice do veľkosti 5 µm (vdýchnuteľné častice). Podiel liečiva dodaného do dýchacieho traktu závisí viac od kombinácie liečivo/podávacieho zariadenia ako od samotného zariadenia. Ukladanie IKS pri použití rôznych kombinácií liek/aplikačné zariadenie sa môže rádovo líšiť (tabuľka 2).
Obr. 2. Terapia: dospelí a deti staršie ako 5 rokov
Preferovaná terapia je vyznačená tučným písmom.
* Edukácia pacienta je potrebná v každej fáze

	Dlhodobá kontrolná terapia	Terapia na zmiernenie príznakov
* 4. fáza ťažký priebeh	Denná terapia: · X 800-2000 mcg · dlhodobo pôsobiace bronchodilatanciá: buď teofylíny s pomalým uvoľňovaním, príp predĺžená inhalácia b 2 -agonisti alebo ústne b 2 - dlhodobo pôsobiace agonisty · Možné použitie perorálnych steroidov	b 2 - agonistov podľa potreby
* Stupeň 3 strednej závažnosti	Denná terapia: X viac ako 500 mcg, ak je to potrebné: · dlhodobo pôsobiace bronchodilatanciá: alebo dlhodobo pôsobiace inhalačné b 2 -agonisty alebo teofylíny alebo perorálne b 2 - dlhodobo pôsobiace agonisty (účinnejšiu kontrolu symptómov astmy možno dosiahnuť kombináciou dlhodobo pôsobiacich inhalačných b 2 -agonisty a nízke stredné dávky inhalačných steroidov v porovnaní so zvyšujúcimi sa dávkami steroidov) · Zvážte antagonistov leukotriénových receptorov, najmä pri astme vyvolanej aspirínom alebo cvičením	Krátkodobo pôsobiace bronchodilatanciá: b 2
* Stupeň 2 mierny pretrvávajúci priebeh	Denná terapia: · alebo ICS 200-500 mcg, alebo kromoglykát, alebo nedokromil, alebo predĺžená inhalácia b 2 -agonisty alebo teofylíny s pomalým uvoľňovaním, antagonisty leukotriénových receptorov, hoci ich postavenie si vyžaduje objasnenie	Krátkodobo pôsobiace bronchodilatanciá: b 2 -agonisty podľa potreby nie viac ako 3-4 krát denne
* Stupeň 1 mierny prerušovaný prietok	Nevyžaduje sa	· Krátkodobo pôsobiace bronchodilatanciá: b 2 -agonisti podľa potreby, menej ako raz týždenne · Intenzita terapie závisí od závažnosti záchvatov · Inhalácia b 2 -agonisty alebo kromoglykát pred fyzickou aktivitou alebo kontaktom s alergénom
	Odstúpiť Hodnotenie terapie každých 3-6 mesiacov. Ak je kontrola zabezpečená po dobu 3 mesiacov, postupne zníženie intenzity terapie o jeden stupeň nižšie.	Urýchliť Ak sa kontrola nedosiahne, zvýšte kroky. Ale najprv: skontrolujte inhalačná technika pacienta, súlad, kontrola životného prostredia (eliminácia alergény a iné prostredie spúšťače).
*Dávky ICS: ekvivalentné beklometazóndipropionátu, budezonidu a flunisolidu. Globálna iniciatíva pre astmu (GINA). WHO/NHLBI, 1998

Vytvorenie nových dávkovacích inhalátorov (MDI) bez CFC s plnivom HFA-134a (HFA-beklometazón) tiež umožnilo výrazne znížiť veľkosť aerosólových častíc: stredný hmotnostný aerodynamický priemer častíc beklometazónu sa znížil na 1,1 µm (v porovnaní s 3,5 µm pri použití DI s freónom), čo vedie k niekoľkonásobnému zvýšeniu ukladania liečiva.
Použitie medzikusu s väčším objemom (asi 750 ml) umožňuje nielen znížiť nežiaduce usadzovanie liečiva v ústnej dutine a zlepšiť pacientovu výkonnosť dýchacieho manévru, ale aj výrazne (až 2-krát) zvýšiť podanie liečiva. liek do pľúc.
Pre deti, starších a ťažko chorých sú rozprašovače hlavným prostriedkom na dodávanie inhalačných liekov do dýchacieho traktu. Vzhľadom na fyzikálne vlastnosti lieku budezonid (suspenzia) sa odporúča použiť určité kombinácie rozprašovač-kompresor (tabuľka 3). Ultrazvukový rozprašovač je neúčinný systém dodávania suspenzií liečiv.
Klinická účinnosť IKS pri astme
IKS sú najúčinnejšie lieky na liečbu astmy. V jednej z prvých randomizovaných kontrolovaných štúdií o používaní IKS u pacientov s astmou sa preukázalo, že systémové kortikosteroidy a IKS sú ekvivalentné vo svojej klinickej účinnosti, avšak užívanie IKS významne znižuje riziko nežiaducich účinkov (5 a 30 % v skupiny IKS a perorálnych kortikosteroidov). Účinnosť IKS bola ďalej potvrdená znížením symptómov a exacerbácií astmy a zlepšením funkčných pľúcnych parametrov,zníženie bronchiálnej hyperreaktivity, zníženie potreby užívania krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií, ako aj zlepšenie kvality života pacientov s astmou.
Tabuľka 4. Účinok IKS na progresiu ochorenia u pacientov s CHOCHP

Zážitok z fajčenia	Trvanie liečby (mesiace)	D FEV 1 (ml/rok)		R
		placebo	budezonid
Všetci pacienti				< 0,001
	9-36			0,39
< 36 пачка/лет				< 0,001
	9-36			0,08
> 36 balení/rok				0,57
	9-36			0,65
D FEV 1 - dynamika zmien ukazovateľa FEV 1 na ml počas 1 roka.

Tabuľka 5. Farmakokinetika IKS

Droga	Rozpustnosť vo vode (µg/ml)	Polovičný život v plazme (h)	Distribučný objem (l/kg)	Svetlá výška (liter/kg)	Podiel aktívneho liečiva po prejdení cez pečeň (%)
Beklometazóndipropionát
budezonid		2,3-2,8	2,7-4,3	0,9-1,4	6-13
Flutikazón propionát	0,04	3,7-14,4	3,7-8,9	0,9-1,3
Flunisolid
Triamcinolón acetonid

Tabuľka 6. Vedľajšie účinky IKS

Lokálne vedľajšie účinky

• dysfónia
• orofaryngeálna kandidóza
• kašeľ

Systémové vedľajšie účinky

• potlačenie funkcie nadobličiek
• spomalenie rastu
• petechie
• osteoporóza
• katarakta
• glaukóm
• metabolické poruchy (glukóza, inzulín, triglyceridy)
• mentálne poruchy

IKS pre astmu závislú od steroidov
Účinnosť IKS je preukázaná u pacientov s astmou, ktorá je kontrolovaná iba užívaním systémových steroidov. Hoci systémové kortikosteroidy sú tiež vysoko účinnými liekmi, riziko vzniku závažných, invalidizujúcich komplikácií je veľmi vysoké. Podľa dlhodobej, 8-ročnej štúdie I. Brodera et al., asi 78 % pacientov s hormonálne závislou astmou je schopných úplne vysadiť alebo znížiť dávku systémových steroidov počas liečby IKS. Podľa veľkej randomizovanej kontrolovanej štúdie vykonanej H. Nelsonom a kol. môžu byť IKS vo svojej klinickej účinnosti ešte účinnejšie ako systémové lieky.Keď sa inhalačný budezonid 400 – 800 mg použil u 159 pacientov s astmou závislou od steroidov, percento pacientov, ktorí znížili dávku perorálnych steroidov, bolo vyššie v porovnaní s placebom (80 % vs. 27 %, p.< 0,001). Более того, функциональные показатели у больных, принимавших ИКС, значительно улучшились (среднее повышение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ) o 25 %), čo sa prejavilo aj v zlepšení klinických symptómov pacientov a znížili sa vedľajšie účinky spojené s užívaním CS.
Vo všetkých vekových skupinách pacientov s astmou sú pacienti so závažnou závislosťou od steroidov, ktorí slabo reagujú na konvenčnú liečbu inhalačnými kortikosteroidmi. Dôvodom môže byť buď slabá kompliancia s inhalačnou terapiou, alebo neuspokojivá inhalačná technika, alebo u malej skupiny pacientov slabá odpoveď na perorálne kortikosteroidy. V tejto situácii možno dosiahnuť zníženie alebo úplné vysadenie perorálnych steroidov použitím IKS prostredníctvom rozprašovačov. Steroidy šetriaci účinok nebulizovaných steroidov bol potvrdený v multicentrickej štúdii T. Higgenbottam et al., ktorá zahŕňala 42 pacientov s astmou závislou od steroidov. Po 12 týždňoch liečby budezonidom v dávke 2 mg denne cez rozprašovač znížilo 23 pacientov dávku perorálneho CS v priemere o 59 % počiatočnej dávky (p< 0,0001). В то же время функциональные легочные показатели больных не изменились или даже улучшились: выявлено повышение утреннего показателя пиковой объемной скорости (ПОС) в среднем на 6% (р < 0,05).
IKS pre miernu astmu
Najskoršie štúdie s kortikosteroidmi pri astme sa uskutočnili u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým ochorením. Keď boli začiatkom 70-tych rokov zavedené IKS, ich primárne použitie bolo obmedzené na prípady nedostatočne kontrolovanej astmy, napriek vysokým dávkam perorálnych steroidov a bronchodilatancií. S pochopením centrálnej úlohy zápalového procesu v genéze astmy sa však zmenili aj prístupy k predpisovaniu IKS: v súčasnosti sa odporúčajú ako lieky prvej voľby takmer všetkým pacientom s astmou, vrátane tých s ľahkou astmou. ICS je predpísaný v prípadoch, keď je potrebné vziať b 2 -agonistov na kontrolu symptómov u pacienta s astmou je viac ako 3-krát týždenne. Argumenty pre včasné predpisovanie IKS na astmu sú:

• zápal sliznice dýchacích ciest je prítomný aj v najskorších štádiách astmy;
• IKS sú najúčinnejšie lieky v porovnaní s inými známymi terapiami;
• vysadenie IKS u pacientov s miernou astmou môže viesť k exacerbácii ochorenia.
• IKS zabraňujú progresívnemu poklesu funkčných parametrov pľúc, ku ktorému dochádza u pacientov s astmou v priebehu času;
• IKS sú bezpečné lieky;
• IKS sú nákladovo efektívne lieky, pretože prínosy pre spoločnosť a pacienta v dôsledku zníženia chorobnosti na astmu pri užívaní sú výraznejšie v porovnaní s inými liekmi.

Hlavnými argumentmi proti predpisovaniu IKS pri ľahkej astme sú možnosť rozvoja lokálnych a vedľajších systémových účinkov, ako aj skutočnosť, že u mnohých pacientov bez akejkoľvek terapie nedochádza k progresii ochorenia.
Jeden z prvých dôkazov o účinnosti IKS pri miernej astme získali fínski vedci, ktorí porovnali dva liečebné režimy v r. pacienti s príznakmi astmy trvajúcimi menej ako 1 rok a ktorí predtým neužívali protizápalové lieky: inhalačné b 2 -agonista (terbutalín 750 mcg/deň) a IKS (budezonid 1200 mcg/deň). U pacientov užívajúcich IKS bolo zaznamenané väčšie zníženie symptómov astmy a bronchiálnej hyperreaktivity, ako aj zvýšenie POS v porovnaní s pacientmi užívajúcimi terbutalín. Tento rozdiel bol pozorovaný po 6 týždňoch a pretrvával počas 2 rokov pozorovania.
Mnohí pacienti s ľahkou astmou nie sú sledovaní na špecializovaných oddeleniach a zvyčajne sa liečia v ambulantnej starostlivosti a často sa pacienti aj všeobecní lekári domnievajú, že takíto pacienti sa bez IKS zaobídu. Jedna štúdia ukázala, že od 40 až 70 % takýchto pacientov, ktorí podľa názoru praktického lekára mali ľahkú astmu a nemohli získať ďalší klinický úžitok z podávania IKS, malo nočné a skoré ranné symptómy spojené s astmou. U týchto istých pacientov viedlo podávanie inhalačného budezonidu v dennej dávke 400 mcg k významnému zlepšeniu klinických symptómov a zvýšeniu PEF, ako aj k zníženiu počtu hospitalizácií pacientov na pohotovosti pre exacerbáciu astmy.
Včasné podanie IKS vedie k väčšiemu zlepšeniu funkčných pľúcnych parametrov ako v prípadoch oneskoreného podania (pri dlhodobom užívaní len bronchodilatancií), čo dokázala štúdia O. Serloosa et al., ktorí skúmali efekt trvanie symptómov astmy na zlepšenie klinických symptómov a indikátorov funkcie pľúc počas 2 rokov po vymenovaní IKS u 105 pacientov s astmou. Najlepšie výsledky liečby IKS sa dosiahli u pacientov s najkratším trvaním príznakov astmy (< 6 мес), хотя хороший эффект препаратов наблюдался и у больных с длительностью заболевания до 2 лет, у больных с более длительным анамнезом БА (до 10 лет) эффект стероидов был более скромным.
Výsledky týchto štúdií podporujú predpoklad, že IKS sú schopné potlačiť prebiehajúci zápalový proces dýchacích ciest a zabrániť rozvoju štrukturálnych zmien (fibróza, hyperplázia hladkého svalstva a pod.), ktoré vznikajú v dôsledku chronického zápalu. O. Sutochniková a kol. Na základe štúdie opakovaných cytologických štúdií bronchoalveolárnych výplachov (BAL) ukázali, že aj u pacientov s miernou BA vedie terapia inhalačným budezonidom k výraznému zníženiu aktivity zápalu bronchiálnej sliznice: k zníženiu počtu eozinofilov , neutrofily BAL, ako aj zníženie indexu intenzity bronchiálneho zápalu.
Odporúčané dávky IKS v závislosti od závažnosti astmy sú uvedené na obr. 2. Zatiaľ nie sú k dispozícii jasné údaje o počiatočných dávkach IKS pri novodiagnostikovanej astme. Jedným z odporúčaní, založených na úlohe rýchleho dosiahnutia kontroly nad zápalovým procesom u pacientov s astmou, je počiatočná ordinácia priemernej dávky IKS (800–1200 mcg denne), ktorá sa pri zlepšovaní klinických symptómov a funkčných ukazovateľov môže byť znížená na minimálnu účinnú dávku. Na druhej strane viaceré kontrolované štúdie nepriniesli dôkazy o účinnosti počiatočnej liečby vysokými dávkami IKS: vysokými a nízkymi dávkami IKS (1000 μg a 100 μg flutikazónu počas 6 týždňov v štúdii N. Gershmana et al. 200 μg a 800 μg budezonid počas 8 týždňov v štúdii T. van der Mollen et al.) s novodiagnostikovanou astmou nemali prakticky žiadny rozdiel v ich účinku na klinické symptómy, funkčné ukazovatele a potrebu b 2 -agonisty, markery zápalu a bronchiálnej hyperreaktivity.
Pri liečbe pacientov s ľahkou astmou pomocou IKS sú často tradičné funkčné ukazovatele (POS, FEV). 1 ) slabo odráža účinok steroidov na zápalový proces v dýchacom trakte. U týchto pacientov sa odporúča sledovať účinok IKS pomocou ukazovateľov ako bronchiálna hyperreaktivita (provokujúca dávka alebo provokačná koncentrácia), neinvazívne markery zápalu (indukované spútum, vydychovaný NO).
Vysoké dávky IKS alebo kombinácia IKS s inými liekmi?
Často, keď astma nie je kontrolovaná predpísanými dávkami IKS, vyvstáva otázka: či sa má dávka IKS zvýšiť alebo pridať iný liek.
Najväčší počet štúdií porovnával účinnosť kombinácie salmeterolu alebo formoterolu/ICS a dvojitej dávky IKS,a zistili, že zlepšil funkčný výkon, znížili nočné symptómy a znížili používanie na požiadanie b 2 Krátkodobo pôsobiace agonisty boli signifikantne výraznejšie v skupinách pacientov užívajúcich salmeterol alebo formoterol. Niektorí vedci vyjadrili pochybnosti o racionalite tohto prístupu, pretože existuje nebezpečenstvo, že b 2 Dlhodobo pôsobiace agonisty môžu „zamaskovať“ zníženie kontroly zápalu astmy a viesť k rozvoju závažnejších exacerbácií astmy. Následné štúdie však „maskovanie“ zápalu nepotvrdili, pretože sa dokonca získali údaje o znížení počtu exacerbácií astmy.
Účinnosť kombinovanej terapie možno vysvetliť inhibičným účinkom b 2 -agonisty na stimulantoch kontrakcie hladkého svalstva priedušiek, úniku plazmy do priesvitu dýchacieho traktu, prílevu zápalových buniek pri exacerbácii astmy, ako aj nárastu ukladania IKS v dýchacích cestách v dôsledku zvýšenia lumen dýchacích ciest po vdýchnutí b 2 -agonisti.
Existuje pomerne málo štúdií o kombinácii IKS s inými liekmi. Boli získané dôkazy o vysokej klinickej účinnosti kombinácie teofylín/ICS. Účinnosť kombinácie teofylín/ICS môže súvisieť nielen s bronchodilatačným účinkom teofylínu, ale aj s jeho protizápalovými vlastnosťami.
Kombinácia IKS s antagonistami leukotriénových receptorov môže tiež viesť k lepšej kontrole astmy v porovnaní s monoterapiou IKS, kombinácie zafirlukast/ICS a montelukast/ICS sa ukázali ako vysoko účinné.
Údaje zo všetkých týchto štúdií odrážajú výsledky štúdií závislosti odpovede od dávky, kde je veľmi ťažké určiť od dávky závislý účinok IKS na funkčné parametre pľúc. IKS sú najsilnejšie protizápalové lieky,vysoké IKS však môžu viesť k zvýšenému riziku lokálnych systémových vedľajších účinkov. Pridanie lieku s iným mechanizmom účinku môže byť lepšou voľbou ako zvýšenie dávky IKS, pretože iné antiastmatiká môžu mať ďalšie prospešné mechanizmy účinku.
Účinok IKS na mortalitu pacientov s astmou
Veľmi dôležitú štúdiu o schopnosti IKS znižovať mortalitu u pacientov s astmou nedávno publikovali S. Suissa et al. Štúdia sa uskutočnila na databáze pacientov s astmou (30 569 pacientov) v provincii Saskatchewan (Kanada) s použitím metódy kontroly prípadov. Na základe analýzy odpovede na dávku sa odhadlo, že riziko úmrtia na astmu sa znížilo o 21 % pri každej ďalšej nádobke s IKS počas predchádzajúceho roka (pomer pravdepodobnosti – OR – 0,79; 95 % IS 0,65 – 0,97). Počet úmrtí bol signifikantne vyšší u pacientov, ktorí prestali užívať IKS počas prvých 3 mesiacov od momentu ich vysadenia, v porovnaní s pacientmi, ktorí v ich užívaní pokračovali. Získali sa teda prvé dôkazy, že používanie IKS je spojené so zníženým rizikom úmrtia na astmu.

IKS pre CHOCHP
IKS hrajú kľúčovú úlohu pri astme, ale ich hodnota pri CHOCHP ešte nie je dostatočne preskúmaná. CHOCHP je definovaná ako chronické, pomaly progresívne ochorenie charakterizované obštrukciou dýchacích ciest, ktorá sa počas niekoľkých mesiacov nemení. CHOCHP zahŕňa pomerne heterogénnu skupinu ochorení, ako je chronická bronchitída, emfyzém a ochorenia malých dýchacích ciest. Funkčné poruchy pri CHOCHP, na rozdiel od astmy, sú fixné a len čiastočne reverzibilné ako odpoveď na liečbu bronchodilatanciami a inými liekmi. Predpokladom použitia IKS pri CHOCHP sú údaje o preukázanom význame zápalového procesu v progresii CHOCHP, aj keď v tomto prípade je charakter zápalu výrazne odlišný od zápalu v BA.
Účinok IKS na progresiu CHOCHP
Hodnotenie účinnosti terapeutických zásahov pri CHOCHP na rozdiel od astmy zahŕňa ešte dva dôležité parametre: prežívanie pacienta a progresiu ochorenia. Len dve terapeutické intervencie preukázali priaznivé účinky na prežívanie pacientov s CHOCHP: odvykanie od fajčenia a dlhodobá oxygenoterapia. Progresia obštrukčných chorôb sa zvyčajne hodnotí podľa rýchlosti poklesu FEV. 1 , u zdravých ľudí je to asi 25–30 ml/rok a u pacientov s CHOCHP – 40–80 ml/rok. Na posúdenie rýchlosti progresie ochorenia je potrebné študovať veľký počet pacientov počas pomerne dlhého obdobia (niekoľko rokov).
Za posledné 2 roky boli publikované údaje zo 4 veľkých, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, randomizovaných, multicentrických štúdií,venovanej efektívnosti dlhodobého používania IKS (asi 3 roky) u pacientov s CHOCHP, boli vykonané 3 štúdie v Európe (EUROSCOP, Copenhagen City Lung Study a ISOLDE) a 1 v USA (Lung Heath Study II).
Štúdia EUROSCOP zahŕňala 1277 pacientov CHOCHP bez predchádzajúcej astmy, všetci pacienti fajčili a mali miernu až stredne závažnú bronchiálnu obštrukciu (priemerná FEV 1 asi 77 % toho, čo by malo byť). Jedna skupina pacientov (634 osôb) dostávala budezonid v dávke 800 mcg denne v 2 dávkach počas 3 rokov, druhá skupina (643 pacientov) dostávala rovnaké obdobie placebo. Počas prvých 6 mesiacov liečby sa v skupine pacientov užívajúcich budezonid pozoroval nárast FEV 1 (17 ml/rok), kým v skupine s placebom rýchlosť poklesu FEV 1 bola 81 ml/rok (str< 0,001). Однако к концу 3-го года терапии скорости снижения ОФВ 1 v oboch skupinách bol malý rozdiel: FEV 1 u pacientov užívajúcich IKS sa znížil o 140 ml/3 roky av skupine s placebom o 180 ml/3 roky (p = 0,05). Okrem toho zaujímavým zistením boli údaje, že priaznivý účinok budezonidu bol výraznejší u pacientov, ktorí mali menej fajčiarskej anamnézy: u pacientov s menej ako 36 balíčkovými skúsenosťami s fajčením, užívajúcich budezonid, FEV 1 klesol v priebehu 3 rokov o 120 ml a v skupine s placebom - o 190 ml (str< 0,001), в то время как у больных с большим стажем курения скорость прогрессирования заболевания оказалась сходной в обеих группах (табл. 4).
Copenhagen City Lung Study zahŕňalo 290 pacientov s CHOCHP s ireverzibilnou bronchiálnou obštrukciou (zvýšenie FEV 1 odpoveď na bronchodilatanciá je menej ako 5 % po 10-dňovej kúre prednizónu). Kritériom pre zaradenie pacientov bola hodnota FEV 1 /FVC menej ako 70 %, s priemernou hodnotou FEV 1 pacientov v čase zaradenia do štúdie bolo 86 % a iba 39 % pacientov malo FEV 1 < 39%. Активная терапия включала ингаляционный будесонид в дозе 800 мкг утром и 400 мкг вечером в течение 6 мес, и затем по 400 мкг 2 раза в сутки в течение последующих 30 мес. Скорость снижения показателя ОФВ 1 bola takmer rovnaká v skupine s budezonidom a placebom: 45,1 ml/rok a 41,8 ml/rok (p = 0,7). Liečba IKS nemala významný vplyv na závažnosť respiračných symptómov a počet exacerbácií ochorenia (155 a 161 exacerbácií).
Štúdia ISOLDE bola trochu odlišná od predchádzajúcich dvoch: nábor pacientov sa uskutočnil na respiračných klinikách, takže zahŕňala pacientov so závažnejšou bronchiálnou obštrukciou (priemerná FEV 1 – asi 50 %), štúdie sa zúčastnilo celkovo 751 pacientov vo veku od 40 do 75 rokov (priemerný vek 63,7 roka). Všetci pacienti dostávali buď flutikazón v dávke 1000 mcg v 2 dávkach (376 pacientov) alebo placebo (375 pacientov) počas 3 rokov. Ročný pokles FEV 1 bola podobná v dvoch skupinách pacientov: 50 ml/rok u pacientov užívajúcich IKS a 59 ml/rok u pacientov užívajúcich placebo (p = 0,16). Priemerná hodnota FEV 1 po užívaní bronchodilatancií počas štúdie bola významne vyššia (najmenej 70 ml) v skupine s flutikazónom v porovnaní so skupinou s placebom (p< 0,001).
Nedávno boli zverejnené výsledky americkej štúdie Lung Heath Study II. Táto štúdia zahŕňala 1116 pacientov s miernou až stredne závažnou CHOCHP vo veku od 40 do 69 rokov, pričom všetci pacienti pokračovali vo fajčení alebo prestali fajčiť počas posledných 2 rokov. Jedna skupina pacientov (559 osôb) dostávala inhalačný triamcinolón v dávke 600 mg 2-krát denne, druhá (557 pacientov) dostávala placebo. Rovnako ako v európskych štúdiách, miera poklesu FEV 1 do 40. mesiaca pozorovania nebol signifikantný rozdiel: 44,2 ml/rok a 47,0 ml/rok v skupine s IKS a placebom. V skupine s aktívnou liečbou pokles hustoty kostného tkaniva stavcov (p = 0,007) a stehennej kosti (p< 0,001).
Výsledky metaanalýzy venovanej aj štúdiu dlhodobej liečby IKS u pacientov s CHOCHP sa líšia od výsledkov týchto štúdií. Metaanalýza zahŕňala údaje z troch randomizovaných, kontrolovaných štúdií, ktoré trvali najmenej 2 roky. Skupinu pacientov užívajúcich IKS (beklometazón 1500 mcg/deň, budezonid v dávkach 1600 mcg a 800 mcg/deň) tvorilo 95 pacientov a skupinu dostávajúcu placebo – 88 pacientov. Pacienti zaradení do tejto štúdie mali závažnejšie ochorenie v porovnaní s pacientmi v prospektívnych štúdiách (priemerná FEV 1 = 45 %). Do konca 2. roka pacienti v skupine s IKS v porovnaní so skupinou s placebom vykazovali zvýšenie FEV. 1 o 34 ml/rok (p = 0,026). Na rozdiel od veľkých veľkých európskych štúdií a štúdie Lung Heath II sa však u pacientov analyzovaných v metaanalýze použili vyššie dávky IKS (1500/1600 mcg/deň), navyše analýza ukázala, že pri použití takýchto vysokých dávok , zvýšenie FEV 1 bola 39 ml/rok a pri užívaní budezonidu v dávke 800 mcg/deň - len 2 ml/rok. Na základe týchto údajov možno predpokladať, že na dosiahnutie významného efektu u pacientov s CHOCHP sú potrebné vyššie dávky v porovnaní s pacientmi s astmou s rovnakými hodnotami funkčných ukazovateľov. Táto potreba vysokých dávok IKS môže byť spojená s rôznymi typmi a lokalizáciou zápalového procesu pri týchto ochoreniach. Pri astme sú hlavnými bunkovými elementmi zápalu eozinofily a zápalový proces je výraznejší v centrálnych prieduškách, zatiaľ čo pri CHOCHP sa na zápalovom procese podieľajú distálne časti dýchacích ciest a dominantnú úlohu zohrávajú neutrofily a lymfocyty.
Účinok IKS na frekvenciu exacerbácií CHOCHP
Rozvoj exacerbácií u pacientov s CHOCHP môže byť dôsledkom rôznych faktorov, ktoré nie sú vždy obmedzené na infekčné agens, v niektorých prípadoch je exacerbácia založená na zápalovom procese, ktorý je citlivý na liečbu steroidmi. Dôležitým aspektom účinnosti IKS pri CHOCHP môže byť ich schopnosť znižovať počet exacerbácií ochorenia.
Cieľom multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie, ktorú vykonal P. Piggiaro, bolo zistiť, či IKS znižujú počet a závažnosť exacerbácií a závažnosť klinických symptómov u pacientov s CHOCHP. Do štúdie bolo zaradených celkovo 281 pacientov s CHOCHP, 142 pacientov užívalo flutikazón 500 mcg 2-krát denne počas 6 mesiacov a 139 pacientov v rovnakom čase užívalo placebo. Celkový počet exacerbácií CHOCHP a percento pacientov, ktorí mali jednu alebo viac exacerbácií za 6 mesiacov, boli približne rovnaké v oboch skupinách: 37 % v skupine s placebom a 32 % v skupine s IKS (p< 0,05), однако по числу тяжелых и обострений средней тяжести были значительные изменения в пользу группы ИКС: 86 и 60 % (р < 0,001). По данным исследования, наилучший ответ на ИКС наблюдали у больных, страдающих ХОБЛ более 10 лет. Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют в пользу назначения ИКС больным ХОБЛ.
Zníženie počtu exacerbácií CHOCHP pri užívaní IKS potvrdili aj údaje zo štúdie ISOLDE: počet exacerbácií bol výrazne nižší (25 %) u pacientov užívajúcich IKS (0,99 za rok) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo ( 1,32 exacerbácií za rok); p = 0,026.
Účinok IKS na funkčné a klinické parametre u pacientov s CHOCHP
Hlavnou metódou účinnosti liekov pri astme je posúdenie ich účinku na funkčné ukazovatele (FEV 1 , POS atď.), avšak vzhľadom na nezvratnosť bronchiálnej obštrukcie pri CHOCHP je tento prístup málo užitočný na hodnotenie liekov, vrátane IKS, pre toto ochorenie. Takmer vo všetkých štúdiách o používaní IKS pri CHOCHP, až na zriedkavé výnimky, nebolo pozorované žiadne významné zlepšenie parametrov funkčné pľúcne testy.
Mnohé štúdie ukázali, že IKS môže významne zlepšiť klinické symptómy ochorenia pri absencii významných zmien funkčných parametrov pľúc. Okrem parametrov funkcie vonkajšieho dýchania sa na posúdenie účinnosti IKS u pacientov s CHOCHP navrhuje hodnotiť také ukazovatele, ako je kvalita života, funkčný stav (napríklad 6-minútový test chôdze). V štúdii ISOLDE sa kvalita života pacientov, hodnotená škálou St. George, do konca sledovaného obdobia výrazne viac znížila v skupine pacientov, ktorí nedostávali IKS (3,2 bodu/rok oproti 2,0 bodu/rok u pacientov užívajúcich flutikazón,
R< 0,0001).
Štúdia R. Paggiaro a kol. tiež ukázali, že flutikazón má za následok k významnému zníženiu závažnosti klinických symptómov (kašeľ a objem spúta; p = 0,004 a p = 0,016), zlepšenie funkčných pľúcnych parametrov (FEV 1 ; R< 0,001, и ФЖЕЛ; р < 0,001) и повышению физической работоспособности (увеличение дистанции пути во время теста с 6-минутной ходьбой: от 409 до 442 м; р = 0,032) . У больных, получавших ингаляционный триамцинолон в рамках исследования Lung Heath Study II, к концу 3-го года терапии по сравнению с больными группы плацебо отмечено zníženie počtu respiračných symptómov o 25 % (21,1/100 osôb/rok a 28,2/100 osôb/rok; p = 0,005) a zníženie počtu návštev lekára pre respiračné ochorenia o 50 % (1,2/100 osôb/rok a 2,1/100 osôb/rok; p = 0,03).
Perspektívy používania IKS pri CHOCHP
Tieto štúdie teda ukázali, že u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou CHOCHP môže IKS zlepšiť klinické symptómy ochorenia a kvalitu života, čo je veľmi dôležitý cieľ liečby CHOCHP. Okrem toho môže IKS znížiť počet exacerbácií CHOCHP a návštev lekára v súvislosti s týmto ochorením. Vzhľadom na to, že nemocničná liečba pacientov s CHOCHP predstavuje asi 75 % celkových ekonomických nákladov ochorenia, možno tento účinok IKS pri CHOCHP považovať za jeden z najdôležitejšie pokroky v liečbe pacientov s CHOCHP. Ďalším potenciálne priaznivým účinkom IKS pri CHOCHP, ktorý sa ukázal v štúdii LHS II, je zlepšenie bronchiálnej hyperreaktivity, ktoré však nie je spojené so žiadnym zlepšením FEV. 1 , ani so spomalením progresie ochorenia. Berúc do úvahy údaje J. Hospers a kol. o význame hyperreaktivity dýchacích ciest ako prediktora mortality u pacientov s CHOCHP možno vplyv IKS na tento ukazovateľ hodnotiť aj ako významnú klinickú úlohu.
Aká je teda úloha IKS u pacientov s CHOCHP? Na základe výsledkov 4 veľkých dlhodobých štúdií možno IKS odporučiť na liečbu pacientov so stredne ťažkou a ťažkou CHOCHP, ktorí majú závažné klinické príznaky a časté exacerbácie ochorenia, nie však pre pacientov s miernou CHOCHP. Účinnosť a bezpečnosť IKS (flutikazón, budezonid a triamcinolón) použitých v týchto štúdiách bola podobná, s výnimkou výraznejšieho účinku triamcinolónu na hustotu kostí.

Vedľajšie účinky ICS
Všetky vedľajšie účinky spojené s užívaním IKS možno rozdeliť na lokálne a systémové. Systémové účinky sa vyvíjajú v dôsledku systémovej absorpcie a lokálne účinky sa vyvíjajú v mieste ukladania liečiva (pozri tabuľky 5 a 6).Literatúra
1. Barnes PJ, Pedersen S, Busse W. Účinnosť a bezpečnosť inhalačných kortikosteroidov. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:S1-S53.
2. Barnes PJ, Godfrey S. Terapia astmy. Martin Dunitz Ltd, Londýn 1998: 1-150.
3. Britská hrudná spoločnosť. Britské usmernenia pre manažment astmy: prehľad a stanovisko z roku 1995. Thorax 1997; 52 (Suppl 1): S1-S21.
4. Barnes NC, Hallett C, Harris TAJ. Klinické skúsenosti s flutikazónpropionátom pri astme: metaanalýza účinnosti a systémovej aktivity v porovnaní s budezonidom a beklometazóndipropionátom v polovičnej mikrogramovej dávke alebo nižšej. Respir Med 1998; 92:95-104.
5. Lipworth BJ. Ciele pre inhalačné drogy. Respir Med 2000; 94 (Suppl. D): S13-S16.
6. Dempsey OJ, Wilson AM, Coutie WJR, Lipworth BJ. Hodnotenie účinku veľkoobjemového spacera na systémovú biologickú aktivitu inhalátora s odmeranou dávkou flutikazónpropionátu. Chest 1999; 116:935-40.
7. Vecchiet L, Pieralisi G, Ambrosi L, Di Lorenzo L, Cantini L. Inhalačný beklometazóndipropionát podávaný prostredníctvom nového spacera: kontrolovaná klinická štúdia. Adv Ther 1996; 13: 335-46.
8. Smaldone GC, Cruz-Rivera M, Nikander K. In vitro stanovenie inhalovanej hmoty a distribúcie častíc pre suspenziu na rozprašovanie budezonidu. J Aerosol Med 1998; 11: 113-25.
9. Britská asociácia pre hrudník a tuberkulózu. Inhalačné kortikosteroidy v porovnaní s perorálnym prednizónom u pacientov, ktorí začínajú dlhodobú liečbu astmou kortikosteroidmi. Kontrolovaná štúdia Britskej asociácie pre hrudník a tuberkulózu. Lancet 1975; 2 (7933): 469-73.
10. Haahtela T., Jarvinen M., Kava T. a kol. Porovnanie beta2-agonistu, terbutalínu, s inhalačným kortikosteroidom, budezonidom, pri novozistenej astme. N Engl J Med 1991; 325: 388-92.
11. Nelson HS, Busse WW, deBoisblanc BP, Berger WE, Noonan MJ, Webb DR, Wolford JP, Mahajan PS, Hamedani AG, Shah T, Harding SM. Flutikazón propionátový prášok: perorálny kortikosteroid šetriaci účinok a zlepšenie funkcie pľúc a kvality života u pacientov s ťažkou chronickou astmou. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 267-75.
12. Broder I, Tarlo SM, Davies GM, Thomas P, Leznoff A, Sturgess J, Baumal R, Mintz S, Corey PN Bezpečnosť a účinnosť dlhodobej liečby inhalačným beklometazóndipropionátom pri astme závislej od steroidov. CMAJ 1987; 136: 129-135.
13. Nelson HS, Bernstein L, Fink J, Edwards T, Spector SL, Storms WW, Tashkin DP. pre Pulmicort Turbuhaler Study Group. Perorálny glukokortikosteroid šetriaci účinok budezonidu podávaného Turbuhalerom. Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u dospelých so stredne ťažkou až ťažkou chronickou astmou. Chest 1998; 113: 1264-71.
14. Higgenbottam TW, Clark RA, Luksza AR, Morice AH, Bateman NT, Matthews AW, Petrie G.R., Taylor M.D., Richardson P.D.I. Úloha nebulizovaného budezonidu pri umožnení zníženia dávky perorálneho steroidu pri pretrvávajúcej ťažkej astme. Eur.J.Clin.Res. 1994; 5:1-10.
15. O'Byrne PM. Liečba inhalačnými kortikosteroidmi pri novozistenej miernej astme. Drugs 1999; 58 (Suppl. 4): 17-24.
16. O'Byrne PM, Cuddy L, Taylor DW, Birch S, Morris J. Syrotuik J. Účinnosť a prínos liečby inhalačnými kortikosteroidmi u pacientov, ktorí sa v praxi primárnej starostlivosti považujú za pacientov s miernou astmou. Can Respir J 1996; 3: 169-75.
17. Serloos O, Pietinalho A, Lofroos AB, Riska H. Vplyv včasnej vs neskorej intervencie s inhalačným kortikosteom roidov pri astme. Chest 1995; 108: 1228-34.
18. Sutočnikova O.A., Samsonova M.V., Chernyak A.V., Chernyaev A.L. Liečba inhalačnými glukokortikosteroidmi pre pacientov s miernou bronchiálnou astmou. Účinok na zápal a hyperreaktivitu. Pulmonológia 1996; 4: 21-8.
19. Sutočnikova O.A., Samsonova M.V., Chernyak A.V., Chernyaev A.L. Liečba inhalačnými glukokortikosteroidmi pre pacientov s miernou bronchiálnou astmou. Účinok na zápal a hyperreaktivitu. Pulmonology 1996; 4:21-8.
20. van der M olen T, Meyboom-de Jong B, Mulder HH, Postman DS. Počnúc vyššou dávkou inhalačných kortikosteroidov v primárnej liečbe astmy. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 121-5.
21. Schmier JK, Leidy NK. Zložitosť adherencie k liečbe u dospelých s problémami a príležitosťami astmy. J Asthma 1998; 35: 455-72.
22. Edsbacker S. Farmakologické faktory, ktoré ovplyvňujú výber inhalačných kortikosteroidov. Drugs 1999; 58 (Suppl. 4): 7-16.
23. Campbell LM. Inhalačné kortikosteroidy podávané jedenkrát denne pri miernej až stredne ťažkej astme. Drugs 1999; 58 (Suppl. 4): 25-33.
24. Nathan RA, Li JT, Finn A, Jones R, Payne JE, Wolford JP, Harding SM. Štúdia s rozsahom dávok flutikazónpropionátu podávaného jedenkrát denne prostredníctvom viacdávkového práškového inhalátora pacientom so stredne ťažkou astmou. Hrudník 2000; 118: 296-302.
25. Greening AP, Ind PW, Northfield M, a kol. Pridaný salmeterol oproti kortikosteroidom s vyššou dávkou u pacientov s astmou so symptómami na existujúcom inhalačnom kortikosteroide: Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994; 344: 219-24.
26. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, a kol. Účinok inhalačného formoterolu a budezonidu na exacerbácie astmy. N Engl J Med 1997; 337:1405-11.
27. Devoy MAB, Fuller RW, Palmer JBD. Existujú nejaké škodlivé účinky používania inhalačné dlhodobo pôsobiace beta2-agonisty pri liečbe astmy? Chest 1995; 107: 1116-24.
28. Tsoi A.N., Shor O.A., Gafurov M.S. Účinnosť glukokortikosteroidov v rôznych dávkovacích režimoch a v kombinácii s teofylínovými prípravkami u pacientov s bronchiálnou astmou. Ter. arch. 1997; 7 (3): 27-30.
29. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstorm O, a kol. Porovnanie nízkej dávky inhalačného budezonidu plus teofylínu a vysokej dávky inhalačného budezonidu pri stredne ťažkej astme. N Engl J Med 1997; 337: 1412-18.
30. Virchow J Chr, Hassall SM, Summerton L, Harris A. Zlepšená kontrola astmy počas 6 týždňov u pacientov užívajúcich vysoké dávky kortikosteroidov. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl.25): 437s
31. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. Porovnanie salmeterolu a montelukastu ako liečby druhej línie u astmatických pacientov užívajúcich inhalačné kortikosteroidy. Eur Respir J 1999; 14 (Suppl.): p3486.
32. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Nízke dávky inhalačných kortikosteroidov a prevencia úmrtia na astmu. N Engl J Med 2000; 343: 332-6.
33. Britské smernice pre manažment chronickej obštrukčnej choroby pľúc: COPD Guidelines Group of Standards of Care of the BTS. Thorax 1997; 52 (Suppl 5): S1-S28.
34. Európska respiračná spoločnosť. Optimálne hodnotenie a manažment chronickej obštrukčnej choroby pľúc (CHOCHP). Eur Respir J 1995; 8: 1398-420.
35. Lacoste JY, Bousquet J, Chanez P, a kol. Eozinofilný a neutrofilný zápal pri astme, chronickej bronchitíde a chronickej obštrukčnej chorobe pľúc. J Allergy Clin Immunol 1993; 92: 537-48.
36. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP a kol. Účinky intervencie na fajčenie a použitie inhalačného anticholinergného bronchodilatátora na rýchlosť poklesu FEV1. Štúdia o zdraví pľúc. JAMA 1994; 272:1497-505.
37. Skúšobná skupina nočnej oxygenoterapie. Kontinuálna alebo nočná kyslíková terapia pri hypoxemickej chronickej obštrukčnej chorobe pľúc: klinická štúdia. Ann Intern Med 1980; 93: 391-8.
38. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Dlhodobá liečba inhalačným budezonidom u osôb s miernou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc, ktorí pokračujú vo fajčení. Štúdia Európskej respiračnej spoločnosti o chronickej obštrukčnej chorobe pľúc. N Engl J Med 1999; 340: 1948-53.
39. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Dlhodobý účinok inhalačného budezonidu pri miernej a stredne závažnej chronickej obštrukčnej chorobe pľúc: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet 1999; 353:1819-23.
40. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK v mene výskumníkov štúdie ISOLDE. Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia flutikazónpropionátu u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc: štúdia ISOLDE. Brit Med J 2000; 320: 1297-303.
41. Výskumná skupina pre štúdium zdravia pľúc. Účinok inhalovaného triamcinolónu na pokles funkcie pľúc pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc. N Engl J Med 2000; 343:1902-9.
42. van Grunsven PM, van Schayck CP, Derenne JP a kol. Dlhodobé účinky inhalačných kortikosteroidov pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc: metaanalýza. Thorax 1999; 54: 7-14.
43. Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, Frith L, Hollingworth K, Efthimiou J. Multicentrická randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia inhalačného flutikazón propionátu u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc. Medzinárodná študijná skupina CHOCHP. Lancet 1998; 351: 773-80.
44. Renkema TE, Schouten JP, Koeter GH, a kol. Účinky dlhodobej liečby kortikosteroidmi pri CHOCHP. Chest 1996; 109: 1156-62.
45. van Schayck CP. Je funkcia pľúc skutočne dobrým parametrom pri hodnotení dlhodobých účinkov inhalačných kortikosteroidov pri CHOCHP? Eur Respir J 2000; 15: 238-9.
46. ​​Mapa CE. Inhalačné glukokortikoidy pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc. N Engl J Med 2000; 343:1890-1.
47. Hospers JJ, Postma DS, Rijcken B, Weiss ST, Schouten JP. Hyperreaktivita a úmrtnosť na histamínové dýchacie cesty z chronickej obštrukčnej choroby pľúc: kohortová štúdia. Lancet 2000; 356:1313-7.
48. Barnes PJ. Inhalačné glukokortikoidy na astmu. N Engl J Med 1995; 332:868-75.
49. Lipworth BJ. Systémové nežiaduce účinky liečby inhalačnými kortikosteroidmi: Systematický prehľad a metaanalýza. Arch Intern Med 1999; 159: 941-55.
50. Allen DB, Mullen M, Mullen B. Metaanalýza účinku perorálnych a inhalačných kortikosteroidov na rast. J Allergy Clin Immunol 1994; 93: 967-76.

Pre cenovú ponuku: Kniežací N.P. Glukokortikosteroidy pri liečbe bronchiálnej astmy // Rakovina prsníka. 2002. Číslo 5. S. 245

Pneumologická klinika Federálneho inštitútu vnútorného lekárstva Ruskej štátnej lekárskej univerzity

IN V posledných rokoch došlo k výraznému pokroku v liečbe bronchiálna astma (BA). Zrejme je to kvôli definícii astmy ako chronického zápalového ochorenia dýchacích ciest a v dôsledku toho pri rozšírenom používaní inhalačných glukokortikosteroidy (GCS) ako základné protizápalové lieky. Napriek dosiahnutému pokroku však úroveň kontroly priebehu ochorenia nemožno považovať za uspokojivú. Napríklad takmer každý tretí pacient s astmou sa v noci prebúdza aspoň raz za mesiac kvôli príznakom ochorenia. Viac ako polovica pacientov má obmedzenia vo fyzickej aktivite a viac ako tretina je nútená vynechať školu alebo chýbať v práci. Viac ako 40% pacientov je nútených vyhľadať núdzovú starostlivosť v dôsledku exacerbácie ochorenia. Dôvody tejto situácie sú rôzne a v neposlednom rade v tom zohráva nedostatočná informovanosť lekára o patogenéze astmy, a teda výber nesprávnej taktiky liečby.

Definícia a klasifikácia astmy

Bronchiálna astma je chronické ochorenie dýchacích ciest, na ktorom sa podieľa mnoho buniek: žírne bunky, eozinofily a T-lymfocyty. U vnímavých jedincov vedie tento zápal k opakovaným epizódam sipotu, dýchavičnosti, tlaku na hrudníku a kašľu, najmä v noci a/alebo skoro ráno. Tieto symptómy sú sprevádzané rozšírenou, ale premenlivou bronchiálnou obštrukciou, ktorá je aspoň čiastočne reverzibilná, buď spontánne alebo pri liečbe. Zápal tiež spôsobuje, že dýchacie cesty zvyšujú svoju reakciu na rôzne podnety (hyperreaktivita).

Kľúčové ustanovenia definície by sa mali zvážiť:

1. Astma je chronické perzistujúce zápalové ochorenie dýchacích ciest bez ohľadu na závažnosť.

2. Zápalový proces vedie k bronchiálnej hyperreaktivite, obštrukcii a objaveniu sa respiračných symptómov.

3. Obštrukcia dýchacích ciest je aspoň čiastočne reverzibilná.

4. Atopia – genetická predispozícia k tvorbe imunoglobulínov triedy E (nemusí byť vždy prítomná).

Bronchiálnu astmu možno klasifikovať na základe etiológie, závažnosti a charakteristík prejavu bronchiálnej obštrukcie.

V súčasnosti by sa však bronchiálna astma mala v prvom rade klasifikovať podľa závažnosti, pretože to odráža závažnosť zápalového procesu v dýchacom trakte a určuje taktiku protizápalovej liečby.

Závažnosť určené nasledujúcimi ukazovateľmi:

• Počet nočných symptómov za týždeň.
• Počet denných symptómov za deň a za týždeň.
• Frekvencia použitia krátkodobo pôsobiacich b 2 -agonistov.
• Závažnosť fyzickej aktivity a poruchy spánku.
• Hodnoty maximálneho výdychového prietoku (PEF) a jeho percento so správnou alebo najlepšou hodnotou.
• Denné výkyvy PSV.
• Objem poskytnutej terapie.

Existuje 5 stupňov závažnosti astmy: mierna intermitentná; mierne perzistentné; stredne ťažké perzistentné; ťažké pretrvávajúce; závažná perzistentná závislosť od steroidov (tabuľka 1).

BA prerušovaný: príznaky astmy menej ako raz týždenne; krátke exacerbácie (od niekoľkých hodín do niekoľkých dní). Nočné príznaky 2-krát mesačne alebo menej často; absencia symptómov a normálna funkcia pľúc medzi exacerbáciami: vrcholový výdychový prietok (PEF) > 80 % predpokladaných a fluktuácie PEF menšie ako 20 %.

Mierna perzistujúca astma. Symptómy raz týždenne alebo častejšie, ale menej ako raz denne. Exacerbácie ochorenia môžu narušiť aktivitu a spánok. Nočné príznaky sa vyskytujú častejšie ako dvakrát za mesiac. PEF je viac ako 80 % očakávanej hodnoty; kolísanie PSV 20-30%.

Stredná astma. Denné príznaky. Exacerbácie narúšajú aktivitu a spánok. Nočné príznaky sa vyskytujú častejšie ako raz týždenne. Denné užívanie krátkodobo pôsobiacich b2-agonistov. PSV 60-80% splatnej sumy. Kolísanie PEF je viac ako 30 %.

Ťažká astma: pretrvávajúce príznaky, časté exacerbácie, časté nočné príznaky, fyzická aktivita obmedzená príznakmi astmy. PEF je menej ako 60 % očakávanej hodnoty; výkyvy o viac ako 30 %.

Treba poznamenať, že určenie závažnosti astmy pomocou týchto indikátorov je možné len pred začatím liečby. Ak už pacient dostáva potrebnú terapiu, treba brať do úvahy aj jej objem. Ak sa teda v klinickom obraze pacienta zistí, že má miernu perzistujúcu astmu, ale zároveň dostáva medikamentóznu liečbu zodpovedajúcu ťažkej perzistujúcej astme, potom je u tohto pacienta diagnostikovaná ťažká astma.

Ťažká astma závislá od steroidov: Bez ohľadu na klinický obraz by mal byť pacient dlhodobo liečený systémovými kortikosteroidmi považovaný za pacienta s ťažkou astmou.

Inhalačné kortikosteroidy

Odporúčané postupný prístup k liečbe astmy v závislosti od závažnosti jej priebehu (tab. 1). Všetky lieky na liečbu astmy sú rozdelené do dvoch hlavných skupín: na dlhodobú kontrolu zápalového procesu a na zmiernenie akútnych symptómov astmy. Základom terapie na dlhodobú kontrolu zápalového procesu sú inhalačné glukokortikosteroidy (ICS), ktoré by sa mali používať od druhého štádia (mierny perzistujúci priebeh) až po piate (ťažký priebeh závislý od steroidov). Preto sa IKS v súčasnosti považujú za látky prvej línie na liečbu astmy. Čím vyššia je závažnosť astmy, tým vyššie dávky IKS by sa mali použiť. Podľa viacerých štúdií pacienti, ktorí začali liečbu IKS najneskôr do dvoch rokov od nástupu ochorenia, preukázali významný prínos v zlepšení kontroly symptómov astmy v porovnaní so skupinou, ktorá začala liečbu IKS po viac ako 5 rokoch od začiatku ochorenia. choroby.

Mechanizmy účinku a farmakokinetika

IKS sú schopné viazať sa na špecifické receptory v cytoplazme, aktivovať ich a vytvárať s nimi komplex, ktorý následne dimerizuje a presúva sa do bunkového jadra, kde sa viaže na DNA a interaguje s transkripčnými mechanizmami kľúčových enzýmov, receptorov a iných komplexov. bielkoviny. To vedie k prejavom farmakologických a terapeutických účinkov.

Protizápalový účinok IKS je spojený s ich inhibičným účinkom na zápalové bunky a ich mediátory, vrátane produkcie cytokínov, interferencie s metabolizmom kyseliny arachidónovej a syntézy leukotriénov a prostaglandínov a prevenciou migrácie a aktivácie zápalových buniek . IKS zvyšujú syntézu protizápalových proteínov (lipokortín-1), zvyšujú apoptózu a znižujú počet eozinofilov inhibíciou interleukínu-5. IKS teda vedú k stabilizácii bunkových membrán, znižujú vaskulárnu permeabilitu, zlepšujú funkciu b-receptorov tak syntézou nových, ako aj zvyšovaním ich citlivosti a stimulujú epitelové bunky.

IKS sa líšia od systémových glukokortikosteroidov svojimi farmakologickými vlastnosťami: lipofilita, rýchlosť inaktivácie, krátky polčas z krvnej plazmy. Je dôležité vziať do úvahy, že liečba IKS je lokálna (lokálna), ktorá poskytuje výrazné protizápalové účinky priamo v bronchiálnom strome s minimálnymi systémovými prejavmi. Množstvo IKS dodaného do dýchacieho traktu závisí od nominálnej dávky lieku, typu inhalátora, prítomnosti alebo neprítomnosti hnacieho plynu a inhalačnej techniky. Až 80 % pacientov má ťažkosti s použitím aerosólov s odmeranými dávkami.

Najdôležitejšou charakteristikou pre prejav selektivity a retenčného času liečiva v tkanivách je lipofilicita. Vďaka svojej lipofilite sa IKS hromadia v dýchacom trakte, čím sa spomaľuje ich uvoľňovanie z tkanív a zvyšuje sa ich afinita ku glukokortikoidnému receptoru. Vysoko lipofilné IKS sa rýchlejšie a lepšie vstrebávajú z priesvitu priedušiek a zostávajú dlhší čas v tkanivách dýchacieho traktu. To, čo odlišuje IKS od systémových liekov, je ich lokálny (lokálny) účinok. Preto je zbytočné predpisovať inhalačné systémové kortikosteroidy (hydrokortizón, prednizolón a dexametazón): tieto lieky, bez ohľadu na spôsob podávania, majú iba systémový účinok.

Početné randomizované placebom kontrolované štúdie u pacientov s astmou preukázali účinnosť všetkých dávok IKS v porovnaní s placebom.

Systém biologická dostupnosť pozostáva z orálnej a inhalačnej. 20 až 40 % inhalovanej dávky liečiva vstupuje do dýchacieho traktu (táto hodnota sa výrazne líši v závislosti od podávacieho vehikula a inhalačnej techniky pacienta). Pľúcna biologická dostupnosť závisí od percenta liečiva, ktoré sa dostane do pľúc, prítomnosti alebo neprítomnosti nosiča (najlepšie výsledky majú inhalátory, ktoré neobsahujú freón) a od absorpcie liečiva v dýchacom trakte. 60 – 80 % inhalačnej dávky sa usadí v orofaryngu a prehltne sa, potom podlieha úplnému alebo čiastočnému metabolizmu v gastrointestinálnom trakte a pečeni. Perorálna dostupnosť závisí od absorpcie v gastrointestinálnom trakte a od závažnosti účinku „prvého prechodu“ pečeňou, vďaka ktorému sa neaktívne metabolity dostávajú do systémovej cirkulácie (s výnimkou beklometazón-17-monopropionátu, aktívneho metabolitu beklometazóndipropionátu) . Dávky IKS do 1000 mcg/deň (pre flutikazón do 500 mcg/deň) majú malý systémový účinok.

Všetky ICS majú rýchle systémová vôľa porovnateľné s veľkosťou prietoku krvi pečeňou. Toto je jeden z faktorov, ktorý znižuje systémový účinok IKS.

Charakteristika najčastejšie používaných liekov

IKS zahŕňajú beklometazón dipropionát, budezonid, flutikazón propionát, flunisolid, triamzinolón acetonid, mometazón furoát. Sú dostupné vo forme aerosólov s odmeranými dávkami, práškových inhalátorov a tiež ako roztoky na inhaláciu cez rozprašovač (budesonid).

Beklometazóndipropionát . V klinickej praxi sa používa už viac ako 20 rokov a zostáva jedným z najúčinnejších a často používaných liekov. Použitie lieku u tehotných žien je povolené. Dostupné ako aerosólový inhalátor s odmeranými dávkami (Bekotide 50 mcg, Bekloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beklocort 50 a 250 mcg, Beclomet 50 a 250 mcg/dávka), dychom aktivovaný inhalátor s odmeranými dávkami a Breclazon100 Easyzona 250 mcg/dávka), práškový inhalátor (Bekodisk 100 a 250 mcg/dávka, inhalátor Diskhaler; viacdávkový inhalátor Easyhaler, Beklomet 200 mcg/dávka). Pre inhalátory Bekotide a Bekloforte sa vyrábajú špeciálne dištančné vložky – „Volyumatic“ (veľkoobjemový ventilový dištančný diel pre dospelých) a „Babyhaler“ (malý objemový 2-ventilový dištančný diel so silikónovou tvárovou maskou pre malé deti).

budezonid . Moderný, vysoko aktívny liek. Používa sa ako aerosólový inhalátor s odmeranými dávkami (Budesonide-mite 50 mcg/dávka; Budesonide-forte 200 mcg/dávka), práškový inhalátor (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/dávka; Benacort Cyclohaler 200 mcg/dávka) a suspenzia rozprašovača Pulmicort.0.05 mg/dávka). Pulmicort Turbuhaler je jediná lieková forma IKS, ktorá neobsahuje nosič. Pre inhalátory s odmeranými dávkami Budesonide Mite a Budesonide Forte sa vyrába medzikus. Budezonid je súčasťou kombinovaného lieku Symbicort.

Budezonid má najpriaznivejší terapeutický index, ktorý je spojený s jeho vysokou afinitou ku glukokortikoidovým receptorom a zrýchleným metabolizmom po systémovej absorpcii v pľúcach a črevách. Budezonid je jediným IKS, pri ktorom sa dokázalo jednorazové použitie. Faktorom, ktorý zabezpečuje účinnosť budezonidu 1x denne, je retencia budezonidu v dýchacom trakte vo forme intracelulárneho depotu v dôsledku reverzibilnej esterifikácie (tvorba esterov mastných kyselín). Keď sa koncentrácia voľného budezonidu v bunke zníži, aktivujú sa intracelulárne lipázy a budezonid uvoľnený z esterov sa opäť naviaže na receptor. Tento mechanizmus nie je typický pre iné kortikosteroidy a umožňuje predĺžiť protizápalový účinok. Množstvo štúdií ukázalo, že intracelulárne skladovanie môže byť dôležitejšie z hľadiska aktivity liečiva ako afinita k receptoru.

Nedávne štúdie lieku Pulmicort Turbuhaler preukázali, že pri dlhodobom používaní u detí neovplyvňuje konečný rast, mineralizáciu kostí a nespôsobuje angiopatiu a šedý zákal. Pulmicort sa odporúča používať aj u tehotných žien: zistilo sa, že jeho použitie nespôsobuje zvýšenie počtu abnormalít plodu. Pulmicort Turbuhaler je prvým a jediným IKS, ktorému FDA (organizácia na kontrolu liečiv v Spojených štátoch amerických) priradila kategóriu „B“ v hodnotení liekov predpísaných počas tehotenstva. Táto kategória zahŕňa lieky, ktoré je bezpečné užívať počas tehotenstva. Zvyšné IKS patria do kategórie „C“ (užívanie počas tehotenstva sa neodporúča).

Flutikazón propionát . Doteraz najaktívnejší liek. Má minimálnu perorálnu biologickú dostupnosť (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Dodáva sa vo forme aerosólového inhalátora s odmeranými dávkami (Flixotide 50, 125 a 250 mcg/dávka) a práškového inhalátora (Flixotide Diskhaler - rotadiscs 50, 100, 250 a 500 mcg/dávka; Flixotide Multisedi). Pre aerosólové inhalátory sa vyrábajú špeciálne rozpery – „Volyumatic“ (veľkoobjemový ventilový rozpera pre dospelých) a „Babyhaler“ (malý objemový 2-ventilový rozperný diel so silikónovou maskou na tvár pre malé deti). Flutikazón je súčasťou kombinovaného lieku Seretide Multidisc.

Flunisolid . Liek s nízkou aktivitou glukokortikoidov. Na domácom trhu je zastúpená obchodnou značkou Ingacort (inhalátor s odmeranou dávkou 250 mcg/dávka, s medzikusom). Napriek vysokým terapeutickým dávkam nemá prakticky žiadne systémové účinky, pretože už pri prvom prechode pečeňou sa z 95% premení na neúčinnú látku. V súčasnosti sa v klinickej praxi používa pomerne zriedka.

Triamzinolón acetonid . Liek s nízkou hormonálnou aktivitou. Inhalátor s odmeranou dávkou 100 mcg/dávka. Značka Azmacort nie je zastúpená na ruskom trhu.

Mometazón furoát . Liek s vysokou glukokortikoidnou aktivitou. Na ruskom trhu je prezentovaný iba vo forme nosového spreja Nazonex.

Klinické štúdie porovnávajúce účinnosť IKS pri zlepšovaní symptómov a respiračných funkcií ukazujú, že:

• Budezonid a beklometazóndipropionát v aerosólových inhalátoroch v rovnakých dávkach sa prakticky nelíšia v účinnosti.
• Flutikazónpropionát poskytuje rovnaký účinok ako dvojnásobná dávka beklometazónu alebo budezonidu v aerosóle s odmeranou dávkou.
• Budezonid podávaný cez Turbuhaler má rovnaký účinok ako dvojnásobná dávka budezonidu v aerosóle s odmeranou dávkou.

Nežiaduce účinky

Moderné IKS sú lieky s vysokým terapeutickým indexom a majú vysoký bezpečnostný profil aj pri dlhodobom užívaní. Rozlišujú sa systémové a lokálne nežiaduce účinky. Systémové nežiaduce účinky sa môžu stať klinicky významnými len pri použití vysokých dávok. Závisia od afinity lieku k receptoru, lipofility, distribučného objemu, polčasu rozpadu, biologickej dostupnosti a ďalších faktorov. Riziko systémových nežiaducich účinkov pre všetky v súčasnosti dostupné IKS koreluje s požadovanými účinkami v dýchacom trakte. Použitie IKS v miernych terapeutických dávkach znižuje riziko systémových účinkov.

Hlavné vedľajšie účinky IKS súvisia s ich cestou podania a zahŕňajú orálnu kandidózu, chrapot, podráždenie slizníc a kašeľ. Aby sa predišlo týmto javom, je potrebná správna technika inhalácie a individuálny výber IKS.

Kombinované lieky

Napriek tomu, že IKS sú základom BA terapie, nie vždy umožňujú úplnú kontrolu zápalového procesu v bronchiálnom strome a teda aj prejavov BA. V tomto ohľade vznikla potreba predpisovať krátkodobo pôsobiace b2-agonisty podľa potreby alebo pravidelne. Existuje teda naliehavá potreba novej triedy liečiv, bez nevýhod, ktoré sú vlastné krátkodobo pôsobiacim b2-agonistom, a s preukázaným dlhodobým ochranným a protizápalovým účinkom na dýchacie cesty.

Boli vytvorené a v súčasnosti široko používané b2-agonisty s dlhodobým účinkom, ktoré sú na farmaceutickom trhu zastúpené dvoma liečivami: formoterol fumarát a salmeterol xinafoát. Moderné smernice na liečbu astmy odporúčajú pri nedostatočnej kontrole astmy pridanie dlhodobo pôsobiacich b2-agonistov monoterapiou inhalačnými kortikosteroidmi (od druhého štádia). Viaceré štúdie ukázali, že kombinácia inhalačných kortikosteroidov s dlhodobo pôsobiacim b 2 -agonistom je účinnejšia ako zdvojnásobenie dávky inhalačných kortikosteroidov a vedie k výraznejšiemu zlepšeniu funkcie pľúc a lepšej kontrole symptómov astmy. Preukázalo sa aj zníženie počtu exacerbácií a výrazné zlepšenie kvality života u pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu. Vznik kombinovaných liekov obsahujúcich inhalačné kortikosteroidy a dlhodobo pôsobiaceho b 2 agonistu je teda odrazom vývoja názorov na liečbu astmy.

Hlavnou výhodou kombinovanej liečby je zvýšená účinnosť liečby pri použití nižších dávok IKS. Okrem toho kombinácia dvoch liekov v jednom inhalátore uľahčuje pacientovi dodržiavať pokyny lekára a potenciálne zlepšuje komplianciu.

Seretide Multidisk . Základnými zložkami sú salmeterol xinafoát a flutikazón propionát. Poskytuje vysokú úroveň kontroly nad príznakmi astmy. Používa sa len ako základná terapia, môže byť predpísaná od druhej fázy. Liečivo je prezentované v rôznych dávkach: 50/100, 50/250, 50/500 mcg salmeterol/flutikazón v 1 dávke. Multidisc je nízkoodporový inhalačný prístroj, ktorý umožňuje jeho použitie u pacientov so zníženým inspiračným prietokom.

Symbicort Turbuhaler . Základnými zložkami sú budezonid a formoterol fumarát. Na ruskom trhu je prezentovaný v dávke 160/4,5 mcg v 1 dávke (dávky liekov sú uvedené ako výstupná dávka). Dôležitou vlastnosťou Symbicortu je možnosť použiť ho ako na základnú terapiu (na kontrolu zápalového procesu), tak aj na okamžitú úľavu od príznakov astmy. Je to spôsobené predovšetkým vlastnosťami formoterolu (rýchly nástup účinku) a schopnosťou budezonidu aktívne pôsobiť do 24 hodín na sliznicu bronchiálneho stromu.

Symbicort umožňuje individuálne flexibilné dávkovanie (1-4 inhalačné dávky denne). Symbicort sa môže používať od 2. štádia, ale je indikovaný najmä u pacientov s nestabilnou astmou, ktorá sa vyznačuje náhlymi ťažkými záchvatmi sťaženého dýchania.

Systém GCS

Systémové kortikosteroidy sa používajú najmä na zmiernenie exacerbácie astmy. Najúčinnejšie sú perorálne kortikosteroidy. Intravenózne kortikosteroidy sa predpisujú pri exacerbácii astmy, ak je vhodnejší intravenózny prístup, alebo pri zhoršenej absorpcii z gastrointestinálneho traktu, pričom sa používajú vysoké dávky (do 1 g prednizolónu, metylprednizolónu a hydrokortizónu). Kortikosteroidy vedú ku klinicky významnému zlepšeniu už 4 hodiny po ich podaní.

Pri exacerbácii BA je indikovaná krátka kúra perorálnych kortikosteroidov (7-14 dní), začínajúca vysokými dávkami (30-60 mg prednizolónu). Najnovšie publikácie odporúčajú pri exacerbáciách neohrozujúcich život nasledujúcu krátku kúru systémových kortikosteroidov: 6 tabliet prednizolónu ráno (30 mg) počas 10 dní, po ktorých nasleduje prerušenie užívania. Hoci liečebné režimy systémových kortikosteroidov môžu byť rôzne, základnými princípmi je ich podávanie vo vysokých dávkach na rýchle dosiahnutie účinku a následné rýchle vysadenie. Malo by sa pamätať na to, že akonáhle je pacient pripravený užívať inhalačné kortikosteroidy, mali by sa mu predpisovať postupne.

Systémové glukokortikoidy sa majú predpísať, ak:

• Stredná alebo ťažká exacerbácia.
• Podávanie krátkodobo pôsobiacich inhalačných b 2 -agonistov na začiatku liečby neviedlo k zlepšeniu.
• Exacerbácia sa rozvinula napriek tomu, že pacient bol dlhodobo liečený perorálnymi kortikosteroidmi.
• Na kontrolu predchádzajúcich exacerbácií boli potrebné perorálne kortikosteroidy.
• Kurzy glukokortikoidov boli podávané 3 alebo viackrát ročne.
• Pacient je na mechanickej ventilácii.
• Predtým existovali život ohrozujúce exacerbácie.

Je nežiaduce používať dlhodobo pôsobiace formy systémových steroidov na zmiernenie exacerbácií a poskytovanie udržiavacej liečby astmy.

Na dlhodobú liečbu ťažkej astmy sa majú predpisovať systémové kortikosteroidy (metylprednizolón, prednizolón, triamzinolón, betametazón) v najnižšej účinnej dávke. Pri dlhodobej liečbe striedavý režim preskripcie a podávanie v prvej polovici dňa (na zníženie vplyvu na cirkadiánne rytmy sekrécie kortizolu) spôsobuje najmenšie množstvo vedľajších účinkov. Je potrebné zdôrazniť, že vo všetkých prípadoch predpisovania systémových steroidov majú byť pacientovi predpísané vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov. Spomedzi perorálnych kortikosteroidov sú preferované tie, ktoré majú minimálnu mineralokortikoidnú aktivitu, relatívne krátky polčas a obmedzený účinok na priečne pruhované svaly (prednizolón, metylprednizolón).

Závislosť na steroidoch

Osobitnú pozornosť by mali venovať pacienti, ktorí sú nútení neustále užívať systémové kortikosteroidy. Existuje niekoľko možností na vytvorenie závislosti od steroidov u pacientov s astmou a inými ochoreniami sprevádzanými bronchiálnou obštrukciou:

• Nedostatok súladu (interakcie) medzi lekárom a pacientom.
• Nepredpisovať pacientom inhalačné kortikosteroidy. Mnohí lekári sa domnievajú, že pacientom užívajúcim systémové steroidy nie je potrebné predpisovať inhalačné kortikosteroidy. Ak pacient s astmou dostáva systémové steroidy, treba ho považovať za pacienta s ťažkou astmou, ktorý má priamu indikáciu na vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov.
• U pacientov so systémovými ochoreniami (vrátane pľúcnej vaskulitídy, napríklad syndrómu Charge-Straussovej) možno bronchiálnu obštrukciu považovať za astmu. Vysadenie systémových steroidov u týchto pacientov môže byť sprevádzané závažnými prejavmi systémového ochorenia.
• V 5 % prípadov sa vyskytuje rezistencia na steroidy, ktorá je charakterizovaná rezistenciou steroidných receptorov na steroidné liečivá. V súčasnosti sa rozlišujú dve podskupiny: pacienti so skutočnou rezistenciou na steroidy (typ II), ktorí nemajú vedľajšie účinky pri dlhodobom užívaní vysokých dávok systémových kortikosteroidov, a pacienti so získanou rezistenciou (typ I), ktorí majú vedľajšie účinky tzv. systémové kortikosteroidy. V poslednej podskupine možno rezistenciu s najväčšou pravdepodobnosťou prekonať zvýšením dávky GCS a predpisovaním liekov, ktoré majú aditívny účinok.

Je potrebné vypracovať diagnostické programy pre pacientov, ktorí dostávajú adekvátnu liečbu, sú citliví na kortikosteroidy, majú vysokú compliance, no napriek tomu všetkému majú príznaky astmy. Títo pacienti sú najviac „nepochopiteľní“ z hľadiska terapie az hľadiska patofyziológie. Mali by podstúpiť starostlivú diferenciálnu diagnostiku, aby sa vylúčili iné ochorenia, ktoré napodobňujú klinický obraz astmy. Literatúra:

1. Bronchiálna astma. Globálna stratégia: spoločná správa Národného inštitútu srdca, pľúc a krvi a Svetovej zdravotníckej organizácie. Pulmonológia, 1996.

2. Bronchiálna astma. Sprievodca pre lekárov v Rusku (formulárny systém). "Pulmonológia", doplnok-99.

3. Popredné smery v diagnostike a liečbe bronchiálnej astmy. Hlavné body správy skupiny expertov EPR-2. Národný ústav zdravia. Národný inštitút srdca, pľúc a krvi. Publikácia NIH-97. Preklad vyd. Na túto tému sa vyjadril prof. Tsoi A.N., M, Grant, 1998.

4. Ilyina N.I. Inhalačné glukokortikoidy. Asthma.ru. Alergické a respiračné ochorenia. 0*2001 (pilotná epizóda).

5. Ogorodová L.M. Systémy na inhalačnú dodávku liečiv do dýchacieho traktu. Pulmonology, 1999; č. 1, 84-87

6. Formulárny systém: liečba bronchiálnej astmy. Astma. ru ,0. 2001, 6-9

7. Chuchalin A.G. Bronchiálna astma. Moskva, 1997.

8. Tsoi A.N. Inhalačné glukokortikoidy: účinnosť a bezpečnosť. RMJ 2001; 9: 182-185

9. Tsoi A.N. Porovnávacia farmakokinetika inhalačných glukokortikoidov. Alergológia 1999; 3:25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Účinok dlhodobej liečby inhalačným budezonidom na dospelú výšku u detí s astmou. N Engl J Med 2000; 343:1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. Vysoká dávka budezonidu/formoterolu v jednom inhalátore bola astmatickými pacientmi dobre tolerovaná. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+plagát

12. Barnes P.J. Inhalačné glukokortikoidy na astmu. N.Engl. Med. 1995; 332:868-75

13. Beklometazóndipropionát a budezonid. Preskúmané klinické dôkazy. Respir Med 1998; 92 (Suppl B)

14. British Guidelines on Asthma Management. Thorax, 1997; 52 (Suppl. 1) 1-20.

15. Burney PGJ. Aktuálne otázky v epidemiológii astmy v Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Imunológia a liečba. Londýn, Academic Press, 1993, s. 3-25.

16. Crisholm S a kol. Budezonid jedenkrát denne pri miernej astme. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. Dlhodobá štúdia protizápalového účinku nízkej dávky budezonidu plus formoterolu oproti vysokej dávke budezonidu pri astme. Am Respir Crit Care Med 2000; 161:996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB a kol. Podávanie budezonidu jedenkrát denne pomocou Turbuhaleru jedincom so stabilnou astmou. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Reverzibilná konjugácia budezonidu s mastnou kyselinou: nový mechanizmus predĺženej retencie lokálne aplikovaného steroidu v tkanive dýchacích ciest. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. a kol. Predĺžená aktivita dýchacích ciest a zlepšená selektivita budezonidu pravdepodobne v dôsledku esterifikácie. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1455-1461

21. Pauwels RA a kol. Účinok inhalačného formoterolu a budezonidu na exacerbácie astmy. N Engl J Med 1997; 337:1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. Porovnanie účinnosti a bezpečnosti inhalačných kortikosteroidov pri astme. Alergia 1997; 52 (Suppl 39): 1-34.

23. Woolcock A. a kol. Porovnanie pridania salmeterolu k inhalačným steroidom so zdvojnásobením dávky inhalačných steroidov. Am J. Respir Crit Care Med 1996, 153, 1481-8.

Zvláštnosti: lieky majú protizápalové, antialergické a imunosupresívne účinky. Sú považované za najúčinnejšie lieky na dlhodobú dennú udržiavaciu terapiu bronchiálnej astmy. Pri pravidelnom používaní prinášajú výraznú úľavu. Pri vysadení sa môže priebeh ochorenia zhoršiť.

Najčastejšie vedľajšie účinky: kandidóza ústnej sliznice a hltana, chrapot.

Hlavné kontraindikácie: individuálna intolerancia, neastmatická bronchitída.

Dôležité informácie pre pacienta:

• Lieky sú určené na dlhodobú liečbu bronchiálnej astmy, a nie na zmiernenie záchvatov.
• Zlepšenie nastáva pomaly, nástup účinku sa zvyčajne zaznamená po 5-7 dňoch a maximálny účinok sa dostaví po 1-3 mesiacoch od začiatku pravidelného užívania.
• Aby ste predišli vedľajším účinkom liekov, po inhalácii musíte opláchnuť ústa a hrdlo prevarenou vodou.

Obchodný názov lieku	Cenové rozpätie (Rusko, rub.)	Vlastnosti lieku, o ktorých je dôležité, aby o nich pacient vedel
Účinná látka: beklometazón
Beclazon Eco(aerosól) (Norton Healthcare) Beclazon Eco Light Dych (aerosól) (Norton Healthcare) Klenil (aerosól) (Chiesi)		Klasický inhalačný glukokortikoid. "Beclazon Eco", "Beclazon Eco Easy Breathing" kontraindikované pre deti do 4 rokov, "Klenil"- deti do 4 rokov (v dávke 50 mcg) a deti do 6 rokov (v dávke 250 mcg).
Účinná látka: mometazón
Asmanex Twistheiler(prášok na inhaláciu) (Merck Sharp a Dome)		Silný liek, ktorý možno použiť, keď sú iné inhalačné činidlá neúčinné. Kontraindikované do 12 rokov.
Účinná látka: budezonid
Budenit Steri-Neb (pozastavenie na inhaláciu cez rozprašovač) (rôzne výrobcovia) Pulmicort(suspenzia na inhaláciu cez rozprašovač) (AstraZeneca) Pulmicort Turbuhaler (prášok na inhaláciu) (AstraZeneca)		Často používaný účinný inhalačný liek. Protizápalový účinok je 2-3 krát silnejší ako beklometazón. "Budenit Steri-Neb" kontraindikované pre deti do 1 roka, "Pulmicort" - do 6 mesiacov, "Pulmicort Turbuhaler" - do 6 rokov.
Účinná látka: flutikazón
Flixotide (aerosól) (GlaxoSmithKline)		Má výrazný protizápalový a antialergický účinok. Kontraindikované pre deti mladšie ako 1 rok.
Účinná látka: Cyclesonid
Alvesco (aerosól) (Nycomed)		Glukokortikoid novej generácie. Dobre sa hromadí v pľúcnom tkanive a poskytuje terapeutický účinok nielen na veľké, ale aj na malé dýchacie cesty. Zriedkavo spôsobuje vedľajšie účinky. Účinkuje rýchlejšie ako iné inhalačné glukokortikoidy. Používa sa u detí starších ako 6 rokov.

Pamätajte, že samoliečba je život ohrozujúca, poraďte sa s lekárom o užívaní akýchkoľvek liekov.

Hydrokortizón (Hydrokortizón, Cortef, Laticort, Oxycort).

Dexametazón (Ambene, Dex-Gentamicin, Maxidex, Maxitrol, Polidexa, Tobradex).

Metylprednizolón (Advantan, Metypred, Solu-Medrol).

Mometazón furoát (Momat, Nasonex, Elokom).

Prednizolón (Aurobin, Dermosolone, Prednizolón).

Triamcinolón acetonid (Kenalog, Polcortolone, Fluorocort).

Flutikazón propionát (Flixonase, Flixotide).

Flukortolón (Ultraproct).

• Mechanizmus akcie

  Glukokortikosteroidy prenikajú do bunkovej cytoplazmy difúziou a interagujú s intracelulárnymi steroidnými receptormi.

  Neaktívne receptory glukokortikosteroidov sú hetero-oligomérne komplexy, ktoré okrem samotného receptora zahŕňajú proteíny tepelného šoku, rôzne typy RNA a iné štruktúry.

  C-koniec steroidných receptorov je spojený s veľkým proteínovým komplexom, ktorý zahŕňa dve podjednotky proteínu hsp90. Po interakcii glukokortikosteroidu s receptorom sa hsp90 odštiepi a výsledný komplex hormón-receptor sa presunie do jadra, kde pôsobí na určité úseky DNA.

  Komplexy hormón-receptor tiež interagujú s rôznymi transkripčnými faktormi alebo jadrovými faktormi. Nukleárne faktory (napr. proteín aktivovaného transkripčného faktora) sú prirodzené regulátory niekoľkých génov zapojených do imunitnej odpovede a zápalu, vrátane génov pre cytokíny, ich receptory, adhézne molekuly a proteíny.

  Stimuláciou steroidných receptorov indukujú glukokortikosteroidy syntézu špeciálnej triedy proteínov - lipokortínov, vrátane lipomodulínu, ktorý inhibuje aktivitu fosfolipázy A2.

  Hlavné účinky glukokortikosteroidov.
  

  Glukokortikosteroidy pre svoj mnohostranný vplyv na metabolizmus sprostredkúvajú adaptáciu organizmu na stresory z vonkajšieho prostredia.

  Glukokortikosteroidy majú protizápalové, desenzibilizačné, imunosupresívne, protišokové a antitoxické účinky.

  Protizápalový účinok glukokortikosteroidov je spôsobený stabilizáciou bunkových membrán, potlačením aktivity fosfolipázy A2 a hyaluronidázy, inhibíciou uvoľňovania kyseliny arachidónovej z fosfolipidov bunkových membrán (so znížením hladín jej metabolických produktov). - prostaglandíny, tromboxán, leukotriény), ako aj inhibíciu procesov degranulácie žírnych buniek (s uvoľňovaním histamínu, serotonínu, bradykinínu), syntézu faktora aktivujúceho krvné doštičky a proliferáciu spojivového tkaniva.

  Imunosupresívna aktivita glukokortikosteroidov je celkovým výsledkom supresie rôznych štádií imunogenézy: migrácia kmeňových buniek a B-lymfocytov, interakcia T- a B-lymfocytov.

  Protišokový a antitoxický účinok glukokortikosteroidov sa vysvetľuje najmä zvýšením krvného tlaku (v dôsledku zvýšenia koncentrácie katecholamínov cirkulujúcich v krvi, obnovením citlivosti adrenoreceptorov na ne, ako aj vazokonstrikciou), znížením vaskulárneho permeability a aktivácie pečeňových enzýmov podieľajúcich sa na biotransformácii endo- a xenobiotík.

  Glukokortikosteroidy aktivujú pečeňovú glukoneogenézu a zvyšujú katabolizmus proteínov, čím stimulujú uvoľňovanie aminokyselín - substrátov glukoneogenézy z periférnych tkanív. Tieto procesy vedú k rozvoju hyperglykémie.

  Glukokortikosteroidy zvyšujú lipolytický účinok katecholamínov a rastového hormónu a tiež znižujú spotrebu a využitie glukózy tukovým tkanivom. Nadmerné množstvo glukokortikosteroidov vedie k stimulácii lipolýzy v niektorých častiach tela (končatiny) a lipogenéze v iných (tvár a trup), ako aj k zvýšeniu hladiny voľných mastných kyselín v plazme.

  Glukokortikosteroidy majú anabolický účinok na metabolizmus bielkovín v pečeni a katabolický účinok na metabolizmus bielkovín vo svaloch, tukovom a lymfoidnom tkanive, koži a kostiach. Inhibujú rast a delenie fibroblastov a tvorbu kolagénu.

  V systéme hypotalamus-hypofýza-nadobličky glukokortikosteroidy potláčajú tvorbu hormónu uvoľňujúceho kortikotropín a adrenokortikotropného hormónu.

  Biologické účinky glukokortikosteroidov pretrvávajú dlhodobo.

  
  Autor: trvanie pôsobenia Zlatý klinec:
  • Krátkodobo pôsobiace glukokortikosteroidy (hydrokortizón).
  • Stredne pôsobiace glukokortikosteroidy (metylprednizolón, prednizolón).
  • Dlhodobo pôsobiace glukokortikosteroidy (betametazón, dexametazón, triamcinolón acetonid).

• Farmakokinetika Autor: spôsob podávania rozlišovať:
  • Perorálne glukokortikosteroidy.
  • Inhalačné glukokortikosteroidy.
  • Intranazálne glukokortikosteroidy.
  Perorálne glukokortikosteroidy.
  

  Pri perorálnom podaní sa glukokortikosteroidy dobre vstrebávajú z gastrointestinálneho traktu a aktívne sa viažu na plazmatické proteíny (albumín, transkortín).

  Maximálna koncentrácia liečiva v krvi sa dosiahne asi po 1,5 hodine.Glukokortikosteroidy podliehajú biotransformácii v pečeni, čiastočne v obličkách a v iných tkanivách, hlavne konjugáciou s glukuronidom alebo sulfátom.

  Asi 70 % konjugovaných glukokortikosteroidov sa vylučuje močom, 20 % stolicou a zvyšok cez kožu a iné biologické tekutiny.

  Polčas rozpadu perorálnych glukokortikosteroidov je v priemere 2-4 hodiny.

  
  Niektoré farmakokinetické parametre glukokortikosteroidov

  Droga	Plazmatický polčas rozpadu, h	Polčas rozpadu tkaniva, h
  Hydrokortizón	0,5-1,5	8-12
  kortizón	0,7-2	8-12
  Prednizolón	2-4	18-36
  metylprednizolón	2-4	18-36
  Fludrokortizón	3,5	18-36
  dexametazón	5	36-54

  
  Inhalačné glukokortikosteroidy.
  

  V súčasnosti sa v klinickej praxi používajú beklometazóndipropionát, budezonid, mometazónfuroát, flunisolid, flutikazónpropionát a triamcinolónacetonid.

  
  Farmakokinetické parametre inhalačných glukokortikosteroidov

  Drogy	Biologická dostupnosť, %	Efekt prvého prechodu pečeňou, %	Polčas rozpadu z krvnej plazmy, h	Distribučný objem, l/kg	Lokálna protizápalová aktivita, jednotky
  Beklometazóndipropionát	25	70	0,5	-	0,64
  budezonid	26-38	90	1,7-3,4 (2,8)	4,3	1
  Triamcinolón acetonid	22	80-90	1,4-2 (1,5)	1,2	0,27
  Flutikazón propionát	16-30	99	3,1	3,7	1
  Flunisolid	30-40		1,6	1,8	0,34

  
  Intranazálne glukokortikosteroidy.
  

  V súčasnosti sa v klinickej praxi na intranazálne použitie používajú beklometazóndipropionát, budezonid, mometazónfuroát, triamcinolónacetonid, flunisolid a flutikazónpropionát.

  Po intranazálnom podaní glukokortikosteroidov sa časť dávky, ktorá sa usadí v hltane, prehltne a vstrebe v čreve, časť sa dostane do krvi zo sliznice dýchacích ciest.

  Glukokortikosteroidy vstupujúce do gastrointestinálneho traktu po intranazálnom podaní sa absorbujú o 1 – 8 % a počas prvého prechodu pečeňou sa takmer úplne biotransformujú na neaktívne metabolity.

  Tá časť glukokortikosteroidov, ktorá sa absorbuje zo sliznice dýchacieho traktu, sa hydrolyzuje na neúčinné látky.

  Biologická dostupnosť glukokortikosteroidov po intranazálnom podaní

  Droga	Biologická dostupnosť pri absorpcii z gastrointestinálneho traktu, %	Biologická dostupnosť pri absorpcii zo sliznice dýchacích ciest, %
  Beklometazóndipropionát	20-25	44
  budezonid	11	34
  Triamcinolón acetonid	10,6-23	Žiadne dáta
  Mometazón furoát
  Flunisolid	21	40-50
  Flutikazón propionát		0,5-2

• Miesto v terapii Indikácie na použitie perorálnych glukokortikosteroidov.
  • Substitučná liečba primárnej adrenálnej insuficiencie.
  • Substitučná liečba sekundárnej chronickej adrenálnej insuficiencie.
  • Akútna nedostatočnosť nadobličiek.
  • Vrodená dysfunkcia kôry nadobličiek.
  • Subakútna tyroiditída.
  • Bronchiálna astma.
  • Chronická obštrukčná choroba pľúc (v akútnej fáze).
  • Ťažký zápal pľúc.
  • Syndróm akútneho respiračného zlyhania.
  • Intersticiálne ochorenia pľúc.
  • Nešpecifická ulcerózna kolitída.
  • Crohnova choroba.
  Indikácie pre použitie intranazálnych glukokortikoidov.
  • Sezónna (intermitentná) alergická rinitída.
  • Celoročná (pretrvávajúca) alergická rinitída.
  • Nosová polypóza.
  • Nealergická rinitída s eozinofíliou.
  • Idiopatická (vazomotorická) rinitída.

  Inhalačné glukokortikosteroidy používa sa na liečbu bronchiálnej astmy, chronickej obštrukčnej choroby pľúc.

• Kontraindikácie Glukokortikosteroidy sa predpisujú opatrne v nasledujúcich klinických situáciách:
  • Itsenko-Cushingova choroba.
  • Diabetes.
  • Peptický vred žalúdka alebo dvanástnika.
  • Tromboembolizmus.
  • Arteriálna hypertenzia.
  • Ťažké zlyhanie obličiek.
  • Duševné choroby s produktívnymi príznakmi.
  • Systémové mykózy.
  • Herpetická infekcia.
  • Tuberkulóza (aktívna forma).
  • syfilis.
  • Obdobie očkovania.
  • Hnisavé infekcie.
  • Vírusové alebo plesňové ochorenia očí.
  • Choroby rohovky kombinované s epiteliálnymi defektmi.
  • Glaukóm.
  • Obdobie laktácie.
  Intranazálne podanie glukokortikoidov je kontraindikované v nasledujúcich prípadoch:
  • Precitlivenosť.
  • Hemoragická diatéza.
  • Anamnéza opakovaného krvácania z nosa.

• Vedľajšie účinky Systémové vedľajšie účinky glukokortikosteroidov:
  • Zo strany centrálneho nervového systému:
    • Zvýšená nervová excitabilita.
    • Nespavosť.
    • Eufória.
    • Depresia.
    • Psychózy.
  • Z kardiovaskulárneho systému:
    • Dystrofia myokardu.
    • Zvýšený krvný tlak.
    • Hlboká žilová trombóza.
    • Tromboembolizmus.
  • Z tráviaceho systému:
    • Steroidné vredy žalúdka a čriev.
    • Krvácanie z gastrointestinálneho traktu.
    • Pankreatitída.
    • Mastná degenerácia pečene.
  • Zo zmyslov:
    • Zadná subkapsulárna katarakta.
    • Glaukóm.
  • Z endokrinného systému:
    • Depresia funkcie a atrofia kôry nadobličiek.
    • Diabetes.
    • Obezita.
    • Cushingov syndróm.
  • Z kože:
    • Rednutie pokožky.
    • Striae.
    • alopécia.
  • Z pohybového aparátu:
    • Osteoporóza.
    • Zlomeniny a aseptická nekróza kostí.
    • Spomalenie rastu u detí.
    • Myopatia.
    • Ubúdanie svalov.
  • Z reprodukčného systému:
    • Menštruačné nepravidelnosti.
    • Sexuálne dysfunkcie.
    • Oneskorený sexuálny vývoj.
    • Hirsutizmus.
  • Z laboratórnych parametrov:
    • Hypokaliémia.
    • Hyperglykémia.
    • Hyperlipidémia.
    • Hypercholesterolémia.
    • Neutrofilná leukocytóza.
  • Ostatné:
    • Zadržiavanie sodíka a vody.
    • Edém.
    • Exacerbácia chronických infekčných a zápalových procesov.
  Lokálne vedľajšie účinky.
  Inhalačné glukokortikosteroidy:
  • Kandidóza ústnej dutiny a hltanu.
  • Dysfónia.
  • Kašeľ.
  Intranazálne glukokortikosteroidy:
  • Svrbenie nosa.
  • Kýchanie.
  • Suchosť a pálenie nosovej sliznice a hltana.
  • Krvácanie z nosa.
  • Perforácia nosovej priehradky.

• Preventívne opatrenia

  U pacientov s hypotyreózou, cirhózou pečene, hypoalbuminémiou, ako aj u starších a senilných pacientov môže byť účinok glukokortikosteroidov zvýšený.

  Pri predpisovaní glukokortikosteroidov počas tehotenstva je potrebné vziať do úvahy očakávaný terapeutický účinok pre matku a riziko negatívnych účinkov na plod, pretože užívanie týchto liekov môže viesť k narušeniu rastu plodu, niektorým vývojovým chybám (rázštep podnebia), atrofii kôry nadobličiek u plodu (v treťom trimestri tehotenstva).

  U detí a dospelých užívajúcich glukokortikosteroidy môžu byť infekčné ochorenia, ako sú osýpky a ovčie kiahne, závažné.

  Živé vakcíny sú kontraindikované u pacientov užívajúcich imunosupresívne dávky glukokortikosteroidov.

  Osteoporóza sa vyvinie u 30 – 50 % pacientov, ktorí dlhodobo užívajú systémové glukokortikosteroidy (perorálne alebo injekčné liekové formy). Spravidla je postihnutá chrbtica, panvové kosti, rebrá, ruky a nohy.

  Steroidné vredy počas liečby glukokortikosteroidmi môžu byť mierne alebo asymptomatické, prejavujúce sa krvácaním a perforáciou. Pacienti, ktorí dlhodobo užívajú perorálne glukokortikosteroidy, by preto mali pravidelne podstupovať fibroezofagogastroduodenoskopiu a testovanie na skrytú krv v stolici.

  Pri rôznych zápalových alebo autoimunitných ochoreniach (reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus a ochorenia čriev) sa môžu vyskytnúť prípady rezistencie na steroidy.

Profesor A.N. Tsoi
MMA pomenovaná po I.M. Sechenov

Bronchiálna astma (BA) je bez ohľadu na jej závažnosť považovaná za chronické zápalové ochorenie dýchacích ciest eozinofilnej povahy. Preto jednou z hlavných zmien v liečbe astmy vykonanej v národných a medzinárodných usmerneniach bolo zavedenie inhalačné glukokortikosteroidy (ICS) ako agentov prvej línie a odporúčanie ich dlhodobého užívania. IKS sú uznávané ako najúčinnejšie protizápalové lieky, možno ich použiť na kontrolu priebehu astmy. Na počiatočnú protizápalovú terapiu v arzenáli lekára však existujú ďalšie skupiny liekov, ktoré majú protizápalový účinok: nedokromil sodný, kromoglykát sodný, teofylínové prípravky, dlhodobo pôsobiace b2-antagonisty (formoterol, salmeterol), antagonisty leukotriénov. To dáva lekárovi možnosť vybrať si antiastmatiká pre individuálnu farmakoterapiu, ktorá závisí od charakteru ochorenia, veku, anamnézy, dĺžky ochorenia u konkrétneho pacienta, závažnosti klinických príznakov, vyšetrení funkcie pľúc, účinnosť predchádzajúcej terapie a znalosť fyzikálno-chemických, farmakokinetických a iných vlastností samotných liečiv.

Po zverejnení GINA sa začali objavovať informácie, ktoré si odporovali a vyžadovali si revíziu niektorých ustanovení dokumentu. V dôsledku toho skupina odborníkov z National Heart, Lung and Blood Institute (USA) pripravila a zverejnila správu „Odporúčania pre diagnostiku a liečbu astmy“ (EPR-2). Správa konkrétne nahradila výraz „protizápalové lieky“ výrazom „látky na dlhodobú kontrolu používané na dosiahnutie a udržanie kontroly perzistujúcej astmy“. Zdá sa, že jedným z dôvodov je nedostatok jasnosti v rámci FDA, pokiaľ ide o to, čo vlastne znamená „zlatý štandard“ protizápalová liečba astmy. Čo sa týka bronchodilatancií, krátkodobo pôsobiacich b2-agonistov, sú klasifikované ako „rýchla pomoc na zmiernenie akútnych symptómov a exacerbácií“.

Lieky na liečbu astmy sa teda delia do 2 skupín: lieky na dlhodobú kontrolu a lieky na zmiernenie akútnych príznakov zúženia priedušiek. Primárnym cieľom liečby astmy by mala byť prevencia exacerbácií ochorenia a udržanie kvality života pacientov, dosiahnuté adekvátnou kontrolou symptómov ochorenia pomocou dlhodobej terapie IKS.

IKS sa odporúča používať od 2. štádia (závažnosť astmy je od miernej perzistujúcej a vyššej) a na rozdiel od odporúčania GINA by počiatočná dávka IKS mala byť vysoká a presahovať 800 mcg/deň; je stabilizovaná, dávka sa má postupne znižovať na minimálnu účinnú nízku dávku (tab

U pacientov so stredne ťažkou alebo exacerbáciou astmy možno v prípade potreby zvýšiť dennú dávku IKS a presiahnuť 2 mg/deň, prípadne doplniť liečbu dlhodobo pôsobiacimi b2-agonistami – salmeterol, formoterol alebo dlhodobo pôsobiaci teofylín prípravky. Ako príklad môžeme uviesť výsledky multicentrickej štúdie s budezonidom (FACET), ktoré ukázali, že v prípadoch rozvoja exacerbácií pri užívaní nízkych dávok IKS u pacientov so stredne ťažkou perzistujúcou astmou je výhoda v účinku vrátane poklesu frekvencia exacerbácií bola pozorovaná pri zvyšovaní dávky budezonidu, zatiaľ čo pri pretrvávaní symptómov astmy a suboptimálnych hodnôt parametrov funkcie pľúc bolo účinnejšie zvýšenie dávky budezonidu (až na 800 mcg/deň) v kombinácii s formoterolom.

V porovnávacom hodnotení výsledky včasného podávania IKS u pacientov, ktorí začali liečbu najneskôr do 2 rokov od začiatku ochorenia alebo ktorí mali ochorenie v krátkej anamnéze, sa po 1 roku liečby budezonidom zistila výhoda v zlepšení funkcie pľúc (RF) a v kontrole symptómov astmy , v porovnaní so skupinou, ktorá začala liečbu po 5 rokoch od začiatku ochorenia alebo pacientmi s dlhou anamnézou astmy. Čo sa týka antagonistov leukotriénov, odporúča sa ich predpisovať pacientom s miernou perzistujúcou astmou ako alternatíva k IKS.

Dlhodobá liečba IKS zlepšuje alebo normalizuje funkciu pľúc, znižuje denné kolísanie vrcholového výdychového prietoku a potrebu systémových glukokortikosteroidov (GCS), až po ich úplné zrušenie. Okrem toho sa pri dlhodobom používaní liekov zabráni bronchospazmu vyvolanému antigénom a rozvoju ireverzibilnej obštrukcie dýchacích ciest a zníži sa frekvencia exacerbácií, hospitalizácií a úmrtnosť pacientov.

V klinickej praxi účinnosť a bezpečnosť IKS je určená hodnotou terapeutického indexu , čo je pomer závažnosti klinických (žiaducich) účinkov a systémových (nežiaducich) účinkov (NE) resp. ich selektivita voči dýchaciemu traktu . Požadované účinky IKS sa dosahujú lokálnym pôsobením liečiv na glukokortikoidné receptory (GCR) v dýchacom trakte a nežiaduce vedľajšie účinky sú výsledkom systémového pôsobenia liečiv na všetky GCR organizmu. Preto sa pri vysokom terapeutickom indexe očakáva lepší pomer prínos/riziko.

Protizápalový účinok IKS

Protizápalový účinok je spojený s inhibičným účinkom IKS na zápalové bunky a ich mediátory, vrátane produkcie cytokínov (interleukínov), prozápalových mediátorov a ich interakcie s cieľovými bunkami.

IKS pôsobia na všetky fázy zápalu bez ohľadu na jeho povahu a kľúčovým bunkovým cieľom môžu byť epitelové bunky dýchacieho traktu. ICS priamo alebo nepriamo reguluje transkripciu génov cieľových buniek. Zvyšujú syntézu protizápalových proteínov (lipokortín-1) alebo znižujú syntézu prozápalových cytokínov - interleukínov (IL-1, IL-6 a IL-8), tumor nekrotizujúceho faktora (TNF-a), granulocytov- faktor stimulujúci kolónie makrofágov (GM/CSF) atď.

IKS významne menia bunkovú imunitu, znižujú počet T buniek a sú schopné potlačiť hypersenzitívne reakcie oneskoreného typu bez zmeny produkcie protilátok B bunkami. IKS zvyšujú apoptózu a znižujú počet eozinofilov inhibíciou IL-5. Pri dlhodobej liečbe pacientov s astmou inhalačné kortikosteroidy výrazne znižujú počet mastocytov na slizniciach dýchacích ciest. ICS znižujú transkripciu génov zápalových proteínov, vrátane indukovanej cyklooxygenázy-2 a prostaglandínu A2, ako aj endotelínu, čo vedie k stabilizácii bunkových membrán, lyzozómových membrán a zníženiu vaskulárnej permeability.

GCS potláča expresiu indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého (iNOS). IKS znižujú bronchiálnu hyperaktivitu. IKS zlepšujú funkciu b2-adrenergných receptorov (b2-AR) tak syntetizáciou nových b2-AR, ako aj zvýšením ich citlivosti. Preto IKS potencujú účinky b2-agonistov: bronchodilatáciu, inhibíciu mediátorov mastocytov a mediátorov cholinergného nervového systému, stimuláciu epitelových buniek so zvýšením mukociliárneho klírensu.

ICS zahŕňa flunisolid , triamzinolón acetonid (TAA), beklometazóndipropionát (BDP) a lieky modernej generácie: budezonid A flutikazón propionát (FP). Sú dostupné vo forme aerosólových inhalátorov s odmeranými dávkami; suchý prášok s vhodnými inhalátormi na ich použitie: turbuhaler, cyklohaler atď., ako aj roztoky alebo suspenzie na použitie s rozprašovačmi.

IKS sa od systémového GCS líšia najmä svojimi farmakokinetickými vlastnosťami: lipofilita, rýchlosť inaktivácie, krátky polčas (T1/2) z krvnej plazmy. Inhalačné použitie vytvára vysoké koncentrácie liečiv v dýchacích cestách, čo zabezpečuje najvýraznejší lokálny (žiaduci) protizápalový účinok a minimálne prejavy systémových (nežiaducich) účinkov.

Protizápalová (lokálna) aktivita IKS je určená nasledujúcimi vlastnosťami: lipofilita, schopnosť liečiva zostať v tkanivách; nešpecifická (nereceptorová) tkanivová afinita a afinita ku GCR, úroveň primárnej inaktivácie v pečeni a trvanie komunikácie s cieľovými bunkami.

Farmakokinetika

Množstvo IKS dodaného do dýchacieho traktu vo forme aerosólov alebo suchého prášku bude závisieť nielen od nominálnej dávky GCS, ale aj od charakteristík inhalátora: typu inhalátora určeného na dodávanie vodných roztokov, suchého prášku (pozri tabuľku.

1), prítomnosť chlórfluórovaného uhľovodíka (freón) ako hnacej látky alebo jeho neprítomnosť (inhalátory bez freónu), objem použitej rozpery, ako aj techniku ​​vykonávania inhalácie pacientom. 30 % dospelých a 70 – 90 % detí má ťažkosti pri používaní aerosólových inhalátorov s odmeranými dávkami v dôsledku problému synchronizácie stlačenia nádobky s dýchacím manévrom. Zlá technika ovplyvňuje dodávanie dávky do dýchacieho traktu a ovplyvňuje terapeutický index, čím sa znižuje pľúcna biologická dostupnosť, a teda selektivita liečiva. Okrem toho zlá technika vedie k zlej odpovedi na liečbu. Pacienti, ktorí majú ťažkosti s používaním inhalátorov, majú pocit, že liek neposkytuje zlepšenie a prestanú ho používať. Preto je počas terapie IKS potrebné neustále sledovať inhalačnú techniku ​​a zabezpečiť edukáciu pacienta.

IKS sa rýchlo absorbujú z bunkových membrán gastrointestinálneho traktu a dýchacieho traktu. Len 10-20 % inhalovanej dávky sa ukladá v orofaryngeálnej oblasti, prehltne a po vstrebaní sa dostane do krvného obehu pečene, kde je väčšina (~80 %) inaktivovaná, t.j. IKS podlieha primárnemu účinku prechodu pečeňou. Do systémovej cirkulácie sa dostávajú vo forme inaktívnych metabolitov (s výnimkou beklometazón 17-monopropionátu (17-BMP), aktívneho metabolitu BDP) a malého množstva (od 23 % TAA po menej ako 1 % FP) – v r. forma nezmeneného lieku). Teda systém orálna biologická dostupnosť(Oralizovaná) ICS je veľmi nízka, až 0 pri AF.

Na druhej strane približne 20 % nominálnej dávky vstupujúcej do dýchacieho traktu sa rýchlo absorbuje a dostáva sa do pľúc, t.j. do systémového obehu a predstavuje inhaláciu, pľúcna biologická dostupnosť(A pulmonary), čo môže spôsobiť mimopľúcne, systémové NE, najmä pri predpisovaní vysokých dávok IKS. V tomto prípade je veľmi dôležitý typ použitého inhalátora, pretože pri inhalácii suchého prášku budezonidu cez turbuhaler sa pľúcna depozícia liečiva zvýšila 2-krát alebo viac v porovnaní s inhaláciou aerosólov s odmeranou dávkou, čo sa zohľadnilo pri stanovenie porovnávacích dávok rôznych IKS (tabuľka 1).

Okrem toho v porovnávacej štúdii biologickej dostupnosti aerosólov s odmeranými dávkami obsahujúcich BDP freón(F-BDP) alebo bez neho (BF-BDP), bola odhalená významná výhoda lokálnej pľúcnej absorpcie oproti systémovej perorálnej absorpcii pri použití lieku bez freónu: pomer „pľúcnej/orálnej frakcie“ biologickej dostupnosti bol 0,92 (BF- BDP) oproti 0,27 (F-BDP).

Tieto výsledky naznačujú, že pre ekvivalentnú odpoveď by mali byť potrebné nižšie dávky BF-BDP ako F-BDP.

Percento dodávania liečiva do periférneho dýchacieho traktu sa zvyšuje pri inhalácii odmeraných aerosólov cez spacer s veľkým objemom (0,75 l). Absorpcia IKS z pľúc je ovplyvnená veľkosťou inhalovaných častíc, častice menšie ako 0,3 µm sa ukladajú v alveolách a absorbujú sa do pľúcneho krvného obehu. Vysoké percento depozície liečiva v intrapulmonálnych dýchacích cestách povedie k lepšiemu terapeutickému indexu pre selektívnejšie IKS, ktoré majú nízku systémovú perorálnu biologickú dostupnosť (napríklad flutikazón a budezonid, ktoré majú systémovú biologickú dostupnosť primárne v dôsledku pľúcnej absorpcie, na rozdiel od BDP, ktorý má systémovú biologickú dostupnosť v dôsledku črevnej absorpcie).

V prípade IKS s nulovou perorálnou biologickou dostupnosťou (flutikazón) povaha zariadenia a inhalačná technika pacienta určujú iba účinnosť liečby a neovplyvňujú terapeutický index.

Na druhej strane, výpočet absorbovanej pľúcnej frakcie (L) k celkovej systémovej biologickej dostupnosti (C) môže slúžiť ako spôsob na porovnanie účinnosti inhalačného zariadenia pre rovnaký IKS. Ideálny pomer je L/C = 1,0, čo znamená, že všetok liek sa vstrebal z pľúc.

Distribučný objem(Vd) IKS udáva stupeň mimopľúcnej tkanivovej distribúcie liečiva, takže veľké Vd naznačuje, že väčšia časť liečiva je distribuovaná v periférnych tkanivách, ale nemôže slúžiť ako indikátor vysokej systémovej farmakologickej aktivity IKS, keďže posledný závisí od množstva voľnej frakcie liečiva schopnej komunikovať s GKR. Najvyššia Vd bola zistená v AF (12,1 l/kg) (tabuľka 2), čo môže naznačovať vysokú lipofilitu AF.

Lipofilita je kľúčovou zložkou pre prejav selektivity a retenčného času liečiva v tkanivách, pretože podporuje akumuláciu IKS v dýchacom trakte, spomaľuje ich uvoľňovanie z tkanív, zvyšuje afinitu a predlžuje väzby s GCR. Vysoko lipofilné IKS (FP, budezonid a BDP) sa rýchlejšie a lepšie vstrebávajú z dýchacích lúmenov a zostávajú dlhšie v tkanivách dýchacieho traktu v porovnaní s neinhalačnými IKS – hydrokortizón a dexametazón predpisované inhalačne, čo môže vysvetľovať neuspokojivé anti- astmatická aktivita a selektivita posledne menovanej.

Zároveň sa ukázalo, že menej lipofilný budezonid zostáva v pľúcnom tkanive dlhšie ako AF a BDP.

Dôvodom je esterifikácia budezonidu a tvorba konjugátov budezonidu s mastnými kyselinami, ktorá sa vyskytuje intracelulárne v pľúcnom tkanive, dýchacom trakte a pečeňových mikrozómoch. Lipofilita konjugátov je mnohonásobne vyššia ako lipofilita intaktného budezonidu (pozri tabuľku 2), čo vysvetľuje dĺžku jeho pobytu v tkanivách dýchacieho traktu. Proces konjugácie budezonidu v dýchacom trakte a pľúcach prebieha rýchlo. Konjugáty budezonidu majú veľmi nízku afinitu ku GCR a nemajú žiadnu farmakologickú aktivitu. Konjugovaný budezonid je hydrolyzovaný intracelulárnymi lipázami, pričom sa postupne uvoľňuje voľný farmakologicky aktívny budezonid, ktorý môže predĺžiť glukokortikoidnú aktivitu liečiva. Lipofilita je najvýraznejšia pri FP, nasleduje BDP, budezonid a TAA a flunisolid sú vo vode rozpustné liečivá.

Vzťah medzi GCS a receptorom a tvorba komplexu GCS+GCR vedie k prejavu dlhotrvajúceho farmakologického a terapeutického účinku IKS. Nástup interakcie medzi budezonidom a GCR je pomalší ako pri AF, ale rýchlejší ako pri dexametazóne. Po 4 hodinách však nebol rozdiel v celkovom množstve väzby na SERS medzi budezonidom a FP, kým pre dexametazón to bola len 1/3 viazanej frakcie FP a budezonidu.

K disociácii receptora z komplexu budezonid + GCR dochádza rýchlejšie v porovnaní s AF. Trvanie existencie komplexu budezonid + GCR in vitro je len 5-6 hodín v porovnaní s 10 hodinami pre AF a 8 hodinami pre 17-BMP, ale je stabilnejšie v porovnaní s dexametazónom. Z toho vyplýva, že rozdiely medzi budezonidom, FP a BDP v lokálnej tkanivovej komunikácii sú determinované nie interakciami s receptormi, ale najmä rozdielmi v miere nešpecifickej komunikácie GCS s bunkovými a subcelulárnymi membránami, t.j. priamo koreluje s lipofilitou.

ICS majú rýchle odbavenie(CL), jeho hodnota je približne rovnaká ako hodnota prietoku krvi pečeňou a to je jeden z dôvodov minimálnych prejavov systémového NE. Na druhej strane rýchly klírens poskytuje IKS vysoký terapeutický index. Najrýchlejší klírens presahujúci rýchlosť prietoku krvi pečeňou sa zistil pri BDP (3,8 l/min alebo 230 l/h) (pozri tabuľku 2), čo naznačuje prítomnosť extrahepatálneho metabolizmu BDP (aktívny metabolit 17-BMP je tvorené v pľúcach ) .

Polčas rozpadu (T1/2) z krvnej plazmy závisí od distribučného objemu a systémového klírensu a indikuje zmeny koncentrácie liečiva v priebehu času.

T1/2 IKS je pomerne krátky - od 1,5 do 2,8 hodiny (TAA, flunisolid a budezonid) a dlhší - 6,5 hodiny pre 17-BMP. T1/2 AF sa líši v závislosti od spôsobu podania lieku: po intravenóznom podaní je to 7-8 hodín a po inhalácii T1/2 z periférnej komory je 10 hodín. Existujú aj iné údaje, napríklad ak sa T1/2 z krvnej plazmy po intravenóznom podaní rovnal 2,7 hodinám, potom T1/2 z periférnej komory, vypočítaný podľa trojfázového modelu, bol v priemere 14,4 hodiny, čo je spojené s relatívne rýchla absorpcia liečiva z pľúc (T1/2 2,0 hodiny) v porovnaní s pomalou systémovou elimináciou liečiva. Ten môže viesť k akumulácii lieku pri dlhodobom používaní. Po 7-dňovom podávaní lieku cez diskhaler v dávke 1000 mcg 2-krát denne sa koncentrácia FP v plazme zvýšila 1,7-krát v porovnaní s koncentráciou po jednorazovej dávke 1000 mcg. Akumulácia bola sprevádzaná progresívnou supresiou endogénnej sekrécie kortizolu (95 % oproti 47 %).

Hodnotenie účinnosti a bezpečnosti

Početné randomizované, placebom kontrolované a porovnávacie štúdie IKS u pacientov s astmou závislé od dávky ukázali, že existujú významné a štatisticky významné rozdiely medzi účinnosťou všetkých dávok IKS a placeba. Vo väčšine prípadov sa zistil významný účinok závislý od dávky. Neexistujú však žiadne významné rozdiely medzi klinickými účinkami vybraných dávok a krivkou závislosti odpovede od dávky. Výsledky štúdií účinnosti IKS pri astme odhalili fenomén, ktorý často nie je rozpoznaný: krivka dávka-odpoveď sa pri rôznych parametroch líši. Dávky IKS, ktoré majú významný vplyv na závažnosť symptómov a respiračné funkcie, sa líšia od dávok potrebných na normalizáciu hladiny oxidu dusnatého vo vydychovanom vzduchu. Dávka IKS potrebná na prevenciu exacerbácie astmy sa môže líšiť od dávky potrebnej na kontrolu symptómov stabilnej astmy. To všetko naznačuje potrebu zmeny dávkovania alebo samotného IKS v závislosti od stavu pacienta s astmou a pri zohľadnení farmakokinetického profilu IKS.

Informácie týkajúce sa systémové nežiaduce účinky IKS sú najrozporuplnejšieho charakteru, od ich absencie až po výrazné, predstavujú riziko pre pacientov, najmä u detí. Tieto účinky zahŕňajú potlačenie funkcie kôry nadobličiek, účinky na metabolizmus kostí, modriny a stenčovanie kože a tvorbu šedého zákalu.

Početné publikácie venované problematike systémových účinkov sú spojené so schopnosťou kontrolovať hladinu rôznych tkanivovo špecifických markerov a týkajú sa najmä markerov 3 rôznych tkanív: nadobličiek, kostného tkaniva a krvi. Najpoužívanejšími a najcitlivejšími markermi na stanovenie systémovej biologickej dostupnosti GCS je potlačenie funkcie nadobličiek a počtu eozinofilov v krvi. Ďalšou dôležitou otázkou sú pozorované zmeny kostného metabolizmu a s tým spojené riziko zlomenín v dôsledku rozvoja osteoporózy. Prevládajúcim účinkom GCS na kostný obrat je zníženie aktivity osteoblastov, čo možno určiť meraním hladín osteokalcínu v plazme.

Ak sa teda IKS podávajú lokálne, zostávajú dlhšie v tkanivách dýchacieho traktu, čo poskytuje vysokú selektivitu, najmä pre flutikazón propionát a budezonid, lepší pomer prínos/riziko a vysoký terapeutický index liečiv. Všetky tieto údaje je potrebné vziať do úvahy pri výbere IKS, stanovení adekvátneho dávkovacieho režimu a dĺžky liečby u pacientov s bronchiálnou astmou.

Literatúra:

1. Bronchiálna astma. Globálna stratégia. Hlavné smery liečby a prevencie astmy. Spoločná správa Národného inštitútu srdca, pľúc a krvi a Svetovej zdravotníckej organizácie. Ruská verzia pod generálnou redakciou akademika A.G. Čuchalina // Pulmonológia. 1996 (prihlášky); 1-157.

2. Národný program vzdelávania a prevencie astmy. Správa panelu expertov č. 2/ Pokyny pre diagnostiku a manažment astmy. US Dept 7-Health & Human Services - NIH Publication No. 97-4051/.

3. Buist S. Vývoj dôkazov pre inhalačné terapeutické intervencie pri astme. // Eur Respir Rev. 1998; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker a kol. Farmakokinetika a systémové účinky inhalačného flutikazónpropionátu u zdravých jedincov. // Brit. J. Clin Pharmacol. 1997; 43: 155-61.

17:00 O Byrne. Účinky inhalovaného formoterolu a budezonidu pri znižovaní exacerbácií astmy // Eur Rspir Rev. 1998; 8 (55): 221-4.

6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. Busse. Účinnosť a bezpečnosť inhalačných kortikosteroidov. Nový vývoj. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) časť 2 (Suppl.): s1-s53.

7. Tsoi A.N. Farmakokinetické parametre moderných inhalačných glykokortikosteroidov. // Pneumológia. 1999; 2:73-9.

8. Harrison L.I. Zvýšená lokálna pľúcna dostupnosť beklometazóndipropionátu (BDP) z nového BDP MDI bez CFC // Eur Respir J. 1998; 12 (Suppl. 28) 624. 79.-80.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg a kol. Reverzibilná konjugácia budezonidu s mastnou kyselinou: nový mechanizmus predĺženej retencie lokálne aplikovaného steroidu v tkanive dýchacích ciest. Likvidácia metabolizmu liekov. 1998; 26 (7): 623-30.