Faktory ovplyvňujúce metabolizmus liečiv. Biotransformácia liečiv - klinická farmakológia Metabolické liekové interakcie
Biotransformácia
Druhy:
Metabolická transformácia - transformácia látok oxidáciou, redukciou a hydrolýzou.
Konjugácia – Ide o biosyntetický proces sprevádzaný pridaním množstva chemikálií k lieku alebo jeho metabolitom.
Odstránenie drog z tela:
Eliminácia je odstránenie liečiv z tela v dôsledku biotransformácie a vylučovania.
Presystémová - vykonáva sa, keď liek prechádza cez črevnú stenu, pečeň, pľúca predtým, ako vstúpi do obehového systému (pred jeho pôsobením).
Systémové – odstránenie látky z obehového systému (po jej pôsobení).
Vylučovanie – odstránenie liekov (močom, stolicou, sekrétmi žliaz, vydychovaným vzduchom).
Na kvantitatívnu charakterizáciu eliminácie sa používajú tieto parametre:
Konštanta rýchlosti eliminácie (Kelim) - odráža rýchlosť odstraňovania látky z tela.
« Polovičný život"(T50) - odráža čas potrebný na zníženie koncentrácie látky v krvnej plazme o 50%
Odbavenie– odráža rýchlosť čistenia krvnej plazmy od liečiv (ml/min; ml/kg/min).
Farmakodynamika
Farmakodynamika- odvetvie farmakológie, ktoré študuje lokalizáciu, mechanizmus účinku liečiv a ich biochemické účinky (čo liečivo robí s organizmom).
Aby mohol liek uplatniť svoj účinok, musí interagovať s biologickými substrátmi.
Ciele:
Receptor
Bunkové membrány
Enzýmy
Dopravné systémy
Typy receptorov:
Receptory, ktoré priamo riadia funkciu iónových kanálov. (HXR...).
Receptory spojené s G proteínom (R a G – proteín – iónové kanály) (MXR).
Receptory, ktoré priamo riadia funkciu bunkových enzýmov (R-inzulín).
Receptory, ktoré riadia transkripciu DNA (intracelulárne receptory).
Vo vzťahu k liekovým receptorom majú afinitu a vnútornú aktivitu.
Afinita– schopnosť liečiva vytvárať komplex s receptorom.
Vnútorná činnosť– schopnosť vyvolať bunkovú odpoveď po komunikácii s receptorom.
V závislosti od závažnosti afinity a prítomnosti vnútornej aktivity sa lieky delia na:
Agonisty (mimetiká – látky s afinitou a vysokou vnútornou aktivitou).
Čiastočné
Agonisty (blokátory sú látky s vysokou afinitou, ale bez vnútornej aktivity (uzatvárajú svoje receptory a interferujú s pôsobením endogénnych ligandov alebo agonistov).
Konkurencieschopný
Nesúťažný
Agonista – antagonista (ovplyvňuje jeden podtyp receptora ako agonista a iný podtyp receptora ako antagonista).
Druhy účinku lieku:
Reflex
Nepriame
Reverzibilné
Nezvratné
volebný
Bez rozdielu
Vedľajšie účinky
Miestne (aplikácia na mieste)
Resorpčné (počas absorpcie - do systému)
Všeobecná charakteristika účinku liekov na telo (podľa N.V. Vershinina).
Tónovanie (funguje do normálu)
Vzrušenie (funkcie nad normálom)
Upokojujúci účinok (↓ zvýšená funkcia do normálu).
Depresia (↓ funguje pod normálnou hodnotou)
Paralýza (zastavenie funkcie)
Hlavné pôsobenie lieku
Vedľajšie účinky lieku
Žiaduce
Nechcené
Nežiaduce reakcie na liek:
1 typ:
Súvisiace s predávkovaním
Súvisiace s otravou
Typ 2:
Súvisí s farmakologickými vlastnosťami liečivých látok
Typ 2:
Priame toxické reakcie
Neurotoxicita (CNS)
Hepatoxicita (funkcia pečene)
Nefrotoxicita (funkcia obličiek)
Ulcerogénny účinok (sliznica čriev a žalúdka)
Hematotoxicita (krv)
Vplyv na embryo a plod:
Embryotoxický účinok
Teratogénny účinok (deformácia)
Fetotoxický účinok (úmrtie plodu)
Mutagenita(schopnosť lieku spôsobiť trvalé poškodenie zárodočnej bunky a jej genetického aparátu, čo sa prejaví zmenou genotypu potomstva).
Karcinogenita(schopnosť liekov vyvolať vývoj zhubných nádorov).
Nežiaduce reakcie môžu byť spojené so zmenami citlivosti tela:
Alergické reakcie
Idiosynkrázia (atypická reakcia tela na liek spojená s genetickým defektom)
Faktory ovplyvňujúce účinok liekov:
Fyzikálno-chemické vlastnosti liečiv a podmienky ich použitia (dávky, opakované použitie, interakcia s inými liečivami).
Individuálne schopnosti tela pacienta (vek, pohlavie, telesný stav).
Enviromentálne faktory.
Dávky liekov
Denný príspevok
Kurzy
Minimálna efektívnosť (prahová hodnota)
Stredná terapeutická
Vyššia terapeutická
Jedovatý
Smrteľný
Šok (dvojitá dávka)
Podporné
Šírka terapeutického účinku - rozsah dávok, od priemernej terapeutickej po toxickú.
Čím viac STP, tým menšie nebezpečenstvo farmakoterapie.
Druhy liekových interakcií:
Farmaceutické (vyskytuje sa mimo tela pacienta v dôsledku fyzikálnych a chemických reakcií pred zavedením do tela).
Farmakologické
Farmakodynamické (jedno liečivo ovplyvňuje realizáciu farmakologického účinku iného liečiva)
Farmakokinetika (pod vplyvom jedného lieku sa mení koncentrácia iného lieku v krvi).
Fyziologické (lieky majú nezávislý účinok na rôzne orgány a tkanivá a tvoria súčasť toho istého fyziologického systému).
Farmakodynamické interakcie liekov:
Synergizmus je jednosmernosť účinku liekov:
Suma sumárum (aditívum)
Potencovaný (celkový účinok prevyšuje súčet účinkov oboch liekov).
Senzibilizácia (jeden liek v malej dávke zvyšuje účinok iného v ich kombinácii)
Antagonizmus je oslabenie účinku jedného lieku druhým (fyzikálnym, chemickým, fyziologickým, nepriamym (rôzna lokalizácia účinku), priamym (konkurenčným a nesúťažným)
Opakované užívanie drog
Posilnenie účinku (kumulácia materiálu a funkcií)
Znížený účinok (zníženie citlivosti receptorov - závislosť alebo tolerancia) (jednoduché, krížové, vrodené, získané, tafylaxia - rýchla závislosť).
Drogová závislosť (psychická, fyzická)
Senzibilizácia (alergické reakcie 4 typov)
Druhy liekovej terapie
Preventívne
Etiotropné – zničenie príčiny
Substitúcia – odstránenie nedostatku látky
Symptomatické - odstránenie príznakov
Patogenetický - o patogenéze ochorenia
Algoritmus pre vlastnosti lieku
Skupinová príslušnosť
Farmakodynamika
Farmakokinetika
Princíp účelu
Indikácie na použitie
Dávky, formy uvoľňovania a spôsoby podávania
Vedľajšie účinky a opatrenia na ich predchádzanie
Kontraindikácie na použitie
Väčšina liečivých látok v tele prechádza premenami (biotransformáciou). Rozlišuje sa metabolická transformácia (oxidácia, redukcia, hydrolýza) a konjugácia (acetylácia, metylácia, tvorba zlúčenín s kyselinou glukurónovou atď.). V súlade s tým sa produkty transformácie nazývajú metabolity a konjugáty. Látka zvyčajne prechádza najprv metabolickou transformáciou a potom konjugáciou. Metabolity sú spravidla menej aktívne ako materské zlúčeniny, ale niekedy sú aktívnejšie (toxickejšie) ako materské látky. Konjugáty sú zvyčajne neaktívne.
Väčšina liekov podlieha biotransformácii v pečeni pod vplyvom enzýmov lokalizovaných v endoplazmatickom retikule pečeňových buniek a nazývaných mikrozomálne enzýmy (hlavne izoenzýmy cytochrómu P-450).
Tieto enzýmy pôsobia na lipofilné nepolárne látky a premieňajú ich na hydrofilné polárne zlúčeniny, ktoré sa ľahšie vylučujú z tela. Aktivita mikrozomálnych enzýmov závisí od pohlavia, veku, ochorenia pečene a účinku niektorých liekov.
U mužov je teda aktivita mikrozomálnych enzýmov o niečo vyššia ako u žien (syntéza týchto enzýmov je stimulovaná mužskými pohlavnými hormónmi). Preto sú muži odolnejší voči pôsobeniu mnohých farmakologických látok.
U novorodencov je systém mikrozomálnych enzýmov nedokonalý, preto sa rad liekov (napríklad chloramfenikol) neodporúča predpisovať v prvých týždňoch života pre ich výrazný toxický účinok.
Aktivita pečeňových mikrozomálnych enzýmov v starobe klesá, preto sa ľuďom nad 60 rokov predpisuje veľa liekov v nižších dávkach v porovnaní s ľuďmi v strednom veku.
Pri ochoreniach pečene môže klesnúť aktivita mikrozomálnych enzýmov, spomaľuje sa biotransformácia liečiv, zosilňuje a predlžuje sa ich účinok.
Sú známe liečivé látky, ktoré indukujú syntézu mikrozomálnych pečeňových enzýmov, napríklad fenobarbital, griseofulvín, rifampicín. Indukcia syntézy mikrozomálnych enzýmov pri užívaní týchto liečiv sa rozvíja postupne (asi 2 týždne). Ak sa súčasne predpisujú iné lieky (napríklad glukokortikoidy, perorálne kontraceptíva), ich účinok môže byť oslabený.
Niektoré lieky (cimetidín, chloramfenikol atď.) znižujú aktivitu mikrozomálnych pečeňových enzýmov, a preto môžu zosilniť účinok iných liekov.
Eliminácia (vylučovanie)
Väčšina liekov sa vylučuje z tela obličkami nezmenená alebo vo forme biotransformačných produktov. Látky sa môžu dostať do obličkových tubulov, keď sa krvná plazma filtruje v obličkových glomerulách. Mnoho látok sa vylučuje do lúmenu proximálnych tubulov. Transportné systémy, ktoré zabezpečujú túto sekréciu, nie sú veľmi špecifické, takže rôzne látky môžu súťažiť o väzbu na transportné systémy. V tomto prípade môže jedna látka oddialiť vylučovanie inej látky a tým oddialiť jej vylučovanie z tela. Napríklad chinidín spomaľuje sekréciu digoxínu, zvyšuje sa koncentrácia digoxínu v krvnej plazme, môže sa objaviť toxický účinok digoxínu (arytmie a pod.).
Lipofilné nepolárne látky v tubuloch podliehajú reverznej absorpcii (reabsorpcii) pasívnou difúziou. Hydrofilné polárne zlúčeniny sa zle reabsorbujú a vylučujú obličkami.
Odstraňovanie (vylučovanie) slabých elektrolytov je priamo úmerné stupňu ich ionizácie (ionizované zlúčeniny sa málo reabsorbujú). Preto na urýchlenie odstraňovania kyslých zlúčenín (napríklad derivátov kyseliny barbiturovej, salicylátov) by sa reakcia moču mala zmeniť na alkalickú stranu a na odstránenie zásad na kyslú stranu.
Okrem toho sa liečivé látky môžu vylučovať cez gastrointestinálny trakt (vylučovanie žlčou), sekrétmi potu, slinných, prieduškových a iných žliaz. Prchavé lieky sa uvoľňujú z tela cez pľúca s vydychovaným vzduchom.
U žien počas dojčenia môžu byť liečivé látky vylučované mliečnymi žľazami a vstupujú do tela dieťaťa s mliekom. Preto by sa dojčiacim matkám nemali predpisovať lieky, ktoré môžu nepriaznivo ovplyvniť dieťa.
Biotransformácia a vylučovanie liekov sa súhrnne nazývajú „eliminácia“. Na charakterizáciu eliminácie sa používa eliminačná konštanta a polčas rozpadu.
Eliminačná konštanta ukazuje, koľko látky sa eliminuje za jednotku času.
Polčas je čas, počas ktorého sa koncentrácia látky v krvnej plazme zníži na polovicu.
Biotransformácia liečiv– chemické premeny liečiv v organizme.
Biologický význam biotransformácie liečiva: vytvorenie substrátu vhodného na následné využitie (ako energetický alebo plastový materiál) alebo na urýchlenie vylučovania liečiv z organizmu.
Hlavný smer metabolických premien liekov: nepolárne liečivá → polárne (hydrofilné) metabolity vylučované močom.
Existujú dve fázy metabolických reakcií liekov:
1) Metabolická transformácia (nesyntetické reakcie, fáza 1)- premena látok v dôsledku mikrozomálnej a extramikrozomálnej oxidácie, redukcie a hydrolýzy
2) konjugácia (syntetické reakcie, fáza 2)- biosyntetický proces sprevádzaný pridaním množstva chemických skupín alebo molekúl endogénnych zlúčenín k liečivej látke alebo jej metabolitom prostredníctvom a) tvorby glukuronidov b) glycerolesterov c) sulfoesterov d) acetyláciou e) metyláciou
Vplyv biotransformácie na farmakologickú aktivitu liečiv:
1) biotransformačné metabolity najčastejšie nemajú farmakologickú aktivitu alebo je ich aktivita v porovnaní s pôvodnou látkou znížená
2) v niektorých prípadoch môžu metabolity zostať aktívne a dokonca prekročiť aktivitu pôvodnej látky (kodeín sa metabolizuje na farmakologicky aktívnejší morfín)
3) niekedy pri biotransformácii vznikajú toxické látky (metabolity izoniazidu, lidokaínu)
4) niekedy počas biotransformácie vznikajú metabolity s opačnými farmakologickými vlastnosťami (metabolity neselektívnych agonistov b2-adrenergných receptorov majú vlastnosti blokátorov týchto receptorov)
5) mnohé látky sú proliečivá, ktoré spočiatku nevyvolávajú farmakologické účinky, ale počas biotransformácie sa premieňajú na biologicky aktívne látky (neaktívna L-dopa, prenikajúca do BBB, sa v mozgu mení na aktívny dopamín, pričom nedochádza k systémovým účinkom dopamínu).
Klinický význam biotransformácie liečiva. Vplyv pohlavia, veku, telesnej hmotnosti, environmentálnych faktorov, fajčenia, alkoholu na biotransformáciu drog.
Klinický význam biotransformácie liečiva: Keďže dávka a frekvencia podávania potrebné na dosiahnutie účinných koncentrácií v krvi a tkanivách sa môžu u pacientov líšiť v dôsledku individuálnych rozdielov v distribúcii, rýchlosti metabolizmu a eliminácii liečiv, je dôležité ich brať do úvahy v klinickej praxi.
Vplyv rôznych faktorov na biotransformáciu liečiv:
A) Funkčný stav pečene: s jeho chorobami sa klírens lieku zvyčajne znižuje a polčas sa zvyšuje.
B) Vplyv environmentálnych faktorov: fajčenie podporuje indukciu cytochrómu P450, čo vedie k zrýchlenému metabolizmu liečiv počas mikrozomálnej oxidácie
C) U vegetariánov je biotransformácia liečiv spomalená
D) starší a mladí pacienti sa vyznačujú zvýšenou citlivosťou na farmakologické alebo toxické účinky liekov (u starších ľudí a u detí do 6 mesiacov je znížená aktivita mikrozomálnej oxidácie)
D) u mužov prebieha metabolizmus niektorých liekov rýchlejšie ako u žien, pretože androgény stimulujú syntézu mikrozomálnych pečeňových enzýmov (etanol)
E) Vysoký obsah bielkovín a intenzívna fyzická aktivita: zrýchlenie metabolizmu liečiv.
A) Alkohol a obezita spomaliť metabolizmus liekov
Metabolické liekové interakcie. Choroby ovplyvňujúce ich biotransformáciu.
Metabolické interakcie liekov:
1) indukcia enzýmov metabolizmu liekov - absolútne zvýšenie ich množstva a aktivity v dôsledku vplyvu určitých liekov na ne. Indukcia vedie k zrýchleniu metabolizmu liečiv a (zvyčajne, ale nie vždy) k zníženiu ich farmakologickej aktivity (rifampicín, barbituráty – induktory cytochrómu P450)
2) inhibícia enzýmov metabolizmu liečiv - inhibícia aktivity metabolických enzýmov pod vplyvom niektorých xenobiotík:
A) kompetitívna metabolická interakcia - lieky s vysokou afinitou k niektorým enzýmom znižujú metabolizmus liekov s nižšou afinitou k týmto enzýmom (verapamil)
B) väzba na gén, ktorý indukuje syntézu určitých izoenzýmov cytochrómu P450 (cymedín)
B) priama inaktivácia izoenzýmov cytochrómu P450 (flavonoidy)
Choroby ovplyvňujúce metabolizmus liečiv:
A) ochorenia obličiek (zhoršený prietok krvi obličkami, akútne a chronické ochorenia obličiek, následky dlhodobých ochorení obličiek)
B) ochorenia pečene (primárna a alkoholická cirhóza, hepatitída, hepatómy)
C) ochorenia gastrointestinálneho traktu a endokrinných orgánov
C) individuálna intolerancia niektorých liekov (nedostatok acetylačných enzýmov - intolerancia aspirínu)
Rýchlosť a charakter premeny liečivých látok v organizme určuje ich chemická štruktúra. V dôsledku biotransformácie sa zlúčeniny rozpustné v lipidoch spravidla premieňajú na zlúčeniny rozpustné vo vode, čo zlepšuje ich vylučovanie obličkami, žlčou a potom. Biotransformácia liečiv prebieha hlavne v pečeni za účasti mikrozomálnych enzýmov, ktoré majú nevýznamnú substrátovú špecifickosť. Transformácia liečiv môže prebiehať buď degradáciou molekúl (oxidácia, redukcia, hydrolýza), alebo komplikáciou štruktúry zlúčeniny, väzbou na metabolity tela (konjugácia).
Jednou z vedúcich transformačných ciest je oxidácia liečiv (pridanie kyslíka, odstránenie vodíka, dealkylácia, deaminácia atď.). Oxidácia cudzorodých zlúčenín (xenobiotík) sa uskutočňuje oxidázami za účasti NADP, kyslíka a cytochrómu P450. Ide o takzvaný nešpecifický oxidačný systém. Histamín, acetylcholín, adrenalín a množstvo ďalších endogénnych biologicky aktívnych látok sú oxidované špecifickými enzýmami.
Redukcia je zriedkavejšia cesta metabolizmu liečiv, ku ktorej dochádza pod vplyvom nitroreduktáz a azoreduktáz a iných enzýmov. Táto metabolická dráha zahŕňa pridanie elektrónov do molekuly. Je charakteristický pre ketóny, dusičnany, inzulín a azozlúčeniny.
Hydrolýza je hlavným spôsobom inaktivácie esterov a amidov (lokálne anestetiká, svalové relaxanciá, acetylcholín atď.). Hydrolýza sa vyskytuje pod vplyvom esteráz, fosfatáz atď.
Konjugácia je väzba molekuly liečiva na nejakú inú zlúčeninu, ktorá je endogénnym substrátom (kyselina glukurónová, sírová, octová, glycín atď.).
Počas procesu biotransformácie liečivá látka stráca svoju pôvodnú štruktúru – objavujú sa nové látky. V niektorých prípadoch sú aktívnejšie a toxickejšie. Aktivujú sa napríklad vitamíny, ktoré sa menia na koenzýmy, metanol je menej toxický ako jeho metabolit mravčia aldehyd.
Väčšina liekov sa transformuje v pečeni a pri nedostatočnom množstve glykogénu, vitamínov, aminokyselín a slabom zásobovaní tela kyslíkom sa tento proces spomaľuje.
Existujú tri hlavné cesty biotransformácie liečivých látok v tele:
- * mikrozomálna oxidácia
- *nemikrozomálna oxidácia
- * konjugačné reakcie
Rozlišujú sa tieto cesty nemikrozomálnej oxidácie liečiv:
- 1. Hydrolytická reakcia (acetylcholín, Novokaín, atropín).
- 2. Reakcia oxidovej deaminizácie (katecholamíny, tyramín) - oxiduje sa MAO mitochondrií zodpovedajúcich aldehydov.
- 3. Oxidačné reakcie alkoholov. Oxidáciu mnohých alkoholov a aldehydov katalyzujú enzýmy v rozpustnej frakcii (cytosol) bunky – alkoholdehydrogenáza, xantínoxidáza (oxidácia etylalkoholu na acetaldehyd).
Vylučovanie nezmeneného lieku alebo jeho metabolitov sa uskutočňuje všetkými vylučovacími orgánmi (obličky, črevá, pľúca, mliečne žľazy, sliny, potné žľazy atď.).
Hlavným orgánom na odstraňovanie liekov z tela sú obličky. Vylučovanie liečiva obličkami prebieha filtráciou a aktívnym alebo pasívnym transportom. Látky rozpustné v lipidoch sa v glomerulách ľahko filtrujú, ale v tubuloch sa zase pasívne vstrebávajú. Lieky, ktoré sú slabo rozpustné v lipoidoch, sa rýchlejšie vylučujú močom, pretože sa zle vstrebávajú v obličkových tubuloch. Kyslá reakcia moču podporuje vylučovanie zásaditých zlúčenín a sťažuje vylučovanie kyslých. Preto sa na intoxikáciu kyslými liekmi (napríklad barbiturátmi) používa hydrogénuhličitan sodný alebo iné alkalické zlúčeniny a na intoxikáciu alkalickými alkaloidmi sa používa chlorid amónny. Je tiež možné urýchliť odstraňovanie liekov z tela predpisovaním silných diuretík, napríklad osmotických diuretík alebo furosemidu, pričom sa do tela dostáva veľké množstvo tekutiny (nútená diuréza). Odstránenie zásad a kyselín z tela prebieha aktívnym transportom. K tomuto procesu dochádza s výdajom energie a pomocou určitých transportných systémov enzýmov. Vytvorením konkurencie pre nosič s akoukoľvek látkou je možné spomaliť elimináciu liečiva (napr. etamid a penicilín sa vylučujú pomocou rovnakých enzýmových systémov, takže etamid spomaľuje elimináciu penicilínu).
Lieky, ktoré sa zle vstrebávajú z gastrointestinálneho traktu, sa vylučujú črevom a používajú sa pri gastritíde, enteritíde a kolitíde (napríklad adstringenty, niektoré antibiotiká používané pri črevných infekciách). Okrem toho sa liečivá a ich metabolity z pečeňových buniek dostávajú do žlče a spolu s ňou do čreva, odkiaľ sa buď reabsorbujú, dodávajú do pečene a potom spolu so žlčou do čreva (enterohepatálna cirkulácia), alebo sa vylučujú z telo s výkalmi. Nedá sa vylúčiť priama sekrécia množstva liečiv a ich metabolitov črevnou stenou.
Prchavé látky a plyny (éter, oxid dusný, gáfor atď.) sa vylučujú cez pľúca. Na urýchlenie ich uvoľnenia je potrebné zvýšiť objem pľúcnej ventilácie.
Mnohé lieky sa môžu vylučovať do mlieka, najmä slabé zásady a neelektrolyty, čo treba brať do úvahy pri liečbe dojčiacich matiek.
Niektoré lieky sú čiastočne vylučované žľazami ústnej sliznice, pričom majú lokálny (napríklad dráždivý) účinok na cesty vylučovania. Ťažké kovy (ortuť, olovo, železo, bizmut), vylučované slinnými žľazami, teda spôsobujú podráždenie ústnej sliznice, spôsobujúce stomatitídu a zápal ďasien. Okrem toho spôsobujú vzhľad tmavého okraja pozdĺž okraja ďasien, najmä v oblasti zubných kazov, čo je spôsobené interakciou ťažkých kovov so sírovodíkom v ústnej dutine a tvorbou prakticky nerozpustných sulfidov. Táto „hranica“ je diagnostickým znakom chronickej otravy ťažkými kovmi.
Väčšina liečivých látok v tele prechádza biotransformáciou – metabolizuje sa. Z tej istej látky môže vzniknúť nie jeden, ale niekoľko metabolitov, niekedy aj desiatky, ako je to znázornené napríklad pri chlórpromazíne. Biotransformácia liečivých látok prebieha spravidla pod kontrolou enzýmov (aj keď je možná aj ich neenzymatická transformácia, napr. chemická - hydrolýzou). Metabolizujúce enzýmy sú lokalizované hlavne v pečeni, aj keď enzýmy z pľúc, čriev, obličiek, placenty a iných tkanív môžu tiež zohrávať dôležitú úlohu v metabolizme liečiv. Reguláciou takých farmaceutických faktorov, ako je typ liekovej formy (čapíky namiesto tabliet, intravenózna injekcia namiesto perorálnych liekových foriem), je možné najskôr do značnej miery zabrániť prechodu látky cez pečeň, a tým regulovať biotransformáciu.
Tvorbu toxických metabolitov možno výrazne znížiť aj reguláciou farmaceutických faktorov. Napríklad pri metabolizácii amidopyrínu v pečeni vzniká karcinogénna látka – dimetylnitrózamín. Po rektálnom podaní zodpovedajúcich dávkových foriem tejto látky sa pozoruje intenzívna absorpcia, 1,5 - 2,5-krát intenzívnejšia ako pri perorálnom podaní, čo umožňuje znížiť dávku látky pri zachovaní terapeutického účinku a znížení hladiny toxického metabolitu.
Biotransformácia zvyčajne vedie k zníženiu alebo vymiznutiu biologickej aktivity a inaktivácii liečiv. S prihliadnutím na farmaceutický faktor – jednoduchá chemická modifikácia je však v niektorých prípadoch možné dosiahnuť tvorbu aktívnejších alebo menej toxických metabolitov. Protinádorový liek ftorafur teda odštiepi glykozidický zvyšok v tele, čím sa uvoľní aktívny protinádorový antimetabolit – fluorouracil. Ester chloramfenikolu a kyseliny stearovej je na rozdiel od horkého chloramfenikolu bez chuti. Enzymatická hydrolýza neaktívneho esteru prebieha v gastrointestinálnom trakte a uvoľnený chloramfenikol sa absorbuje do krvi. Levomycetin, ktorý je slabo rozpustný vo vode, sa premení na ester s kyselinou jantárovou (sukcinát) na vysoko rozpustnú soľ - novú chemickú modifikáciu, ktorá sa už používa na intramuskulárne a intravenózne podanie. V tele sa v dôsledku hydrolýzy tohto esteru rýchlo oddelí samotný chloramfenikol.
Na zníženie toxicity a zlepšenie znášanlivosti bola syntetizovaná jednoduchá chemická modifikácia izoniazidu - ftivazid (hydrazón izoniazidu a vanilínu). Postupné uvoľňovanie v dôsledku biotransformácie antituberkulóznej aktívnej časti molekuly ftivazidu, izoniazidu, znižuje frekvenciu a závažnosť vedľajších účinkov charakteristických pre užívanie čistého izoniazidu. To isté platí pre saluzid (izoniazid hydrazón, získaný jeho kondenzáciou s 2-karboxy-3,4-dimetylbenzaldehydom), ktorý sa na rozdiel od izoniazidu môže podávať parenterálne.
Vylučovanie (odstraňovanie) liečiv a ich metabolitov
Hlavnými cestami vylučovania liečivých látok a ich metabolitov je vylučovanie močom a stolicou, spolu s tým môžu byť látky vylučované z tela vydychovaným vzduchom, sekréciou mliečnych, potných, slinných a iných žliaz.
Vhodnou úpravou farmaceutických faktorov pre množstvo liečivých látok možno regulovať aj procesy vylučovania. Zvýšením pH moču (súčasným podávaním alkalicky reagujúcich zložiek, napr. hydrogénuhličitanu sodného a iných relevantných pomocných látok, s liečivými látkami – slabými kyselinami) je teda možné výrazne zvýšiť vylučovanie (vylučovanie) kyseliny acetylsalicylovej, fenobarbitalu. a probenicid obličkami. U liečivých látok - slabé zásady (novokaín, amfetamín, kodeín, chinín, morfín a pod.) nastáva opačný obraz - slabé organické zásady sa lepšie ionizujú pri nízkych hodnotách pH (kyslý moč), zatiaľ čo v ionizovanom stave sú slabšie reabsorbované tubulárnym epitelom a rýchlo sa vylučujú močom. Ich zavedenie spolu s pomocnými látkami, ktoré znižujú pH moču (napríklad chlorid hlinitý), podporuje ich rýchle odstránenie z tela.
Mnohé lieky prenikajú z krvi do parenchýmových buniek pečene. Do tejto skupiny látok patrí chloramfenikol, erytromycín, oleandomycín, sulfónamidy, množstvo antituberkulóznych látok atď.
V pečeňových bunkách liečivé látky čiastočne podliehajú biotransformácii a nezmenené alebo vo forme metabolitov (vrátane konjugátov) sa vylučujú žlčou alebo sa vracajú do krvi. Vylučovanie liečiv žlčou závisí od množstva faktorov, ako je molekulová hmotnosť, kombinované použitie látok, ktoré podporujú vylučovanie žlče – síran horečnatý, pituitrín, či sekrečná funkcia pečene – salicyláty, riboflavín.
Ostatné spôsoby vylučovania liečivých látok - potom, slzy, mlieko - sú pre celý proces vylučovania menej významné.
Štúdie absorpcie, distribúcie, biotransformácie a vylučovania mnohých liečivých látok ukázali, že schopnosť liečivej látky mať terapeutický účinok je len jej potenciálnou vlastnosťou, ktorá sa môže výrazne meniť v závislosti od farmaceutických faktorov.
Použitím rôznych východiskových materiálov, rôznych pomocných látok, technologických operácií a zariadení je možné meniť nielen rýchlosť uvoľňovania liečiva z liekovej formy, ale aj rýchlosť a úplnosť jeho absorpcie, vlastnosti biotransformácie a vylučovania. a v konečnom dôsledku aj jeho terapeutickú účinnosť
Všetky jednotlivé väzby v transporte liečiv v organizme sú teda ovplyvnené rôznymi farmaceutickými faktormi. A keďže terapeutická účinnosť a vedľajšie účinky liekov závisia od koncentrácie absorbovanej liečivej látky v krvi, orgánoch a tkanivách, od dĺžky pobytu látky v nich, od charakteristík jej biotransformácie a vylučovania, je potrebné dôkladne preštudovať vplyv farmaceutických faktorov na tieto procesy, odborná, vedecká regulácia týchto faktorov vo všetkých fázach vývoja liekov a výskumu pomôže optimalizovať farmakoterapiu – zvýšiť jej účinnosť a bezpečnosť.
PREDNÁŠKA 5
KONCEPCIA BIOLOGICKEJ DOSTUPNOSTI LIEKOV. METÓDY JEJ VÝSKUMU.
Biofarmácia spolu s testom farmaceutickej dostupnosti navrhuje stanoviť špecifické kritérium na hodnotenie vplyvu farmaceutických faktorov na absorpciu liečiva - biologickú dostupnosť - mieru, do akej sa liečivo absorbuje z miesta podania do systémového krvného obehu a rýchlosť, akou tento proces prebieha.
Spočiatku bola kritériom pre stupeň absorpcie liečivej látky relatívna hladina v krvi vytvorená, keď bola látka podávaná v študovanej a štandardnej forme. Spravidla sa porovnávali maximálne koncentrácie liečivej látky. Tento prístup k hodnoteniu absorpcie látok je však z viacerých dôvodov neadekvátny.
Jednak preto, že závažnosť biologického účinku mnohých liečivých látok je určená nielen ich maximálnou hladinou, ale aj časom, počas ktorého koncentrácia látky presahuje minimálnu hladinu potrebnú na realizáciu farmakologického účinku. Po druhé, empirický odhad okamihu maximálnej koncentrácie látky v krvi sa môže ukázať ako nesprávny. Po tretie, tento odhad nemusí byť presný kvôli chybám v definícii. To všetko podnietilo výskumníkov charakterizovať stupeň absorpcie nie jednotlivými bodmi, ale farmakokinetickou krivkou
C = f(t) všeobecne.
A keďže je jednoduchšie získať integrálnu predstavu o krivke meraním plochy ohraničenej touto krivkou s osou x, bolo navrhnuté charakterizovať stupeň absorpcie liečiva plochou pod príslušnou farmakokinetickou krivkou.
Pomer plôch pod krivkami získanými po podaní lieku v študovaných a štandardných formách sa nazýva stupeň biologickej dostupnosti:
S x - plocha pod krivkou PK pre testovanú látku v skúmanej liekovej forme;
Sc je plocha pod krivkou PK pre rovnakú látku v štandardnej liekovej forme;
Dc a Dx sú dávky látky v testovaných a štandardných dávkových formách.
Štúdie biologickej dostupnosti sa vykonávajú formou porovnávacích experimentov „in vivo“, v ktorých sa liek porovnáva so štandardnou (najdostupnejšou) liekovou formou tej istej účinnej látky.
Rozlišuje sa medzi absolútnou a relatívnou biologickou dostupnosťou. Ako štandardná dávková forma sa pri určovaní „absolútnej“ biologickej dostupnosti používa roztok na intravenózne podanie. Intravenózna injekcia poskytuje najjasnejšie výsledky, pretože dávka vstupuje do veľkého obehu a biologická dostupnosť lieku je v tomto prípade najkompletnejšia - takmer sto percent.
Je však bežnejšie a možno užitočnejšie definovať relatívnu biologickú dostupnosť. V tomto prípade je štandardnou liekovou formou spravidla roztok na vnútorné použitie a iba v prípadoch, keď je látka nerozpustná alebo nestabilná vo vodnom roztoku, iná lieková forma na perorálne podanie, ktorá je dobre charakterizovaná a dobre sa vstrebáva. môže byť použitá napríklad suspenzia mikronizovanej látky alebo mikronizovaného liečiva uzavretá v želatínovej kapsule.
Biofarmaceutické skúsenosti ukázali, že charakterizácia absorpcie liečivej látky podľa rozsahu, v akom sa absorbuje, je nedostatočná. Faktom je, že ani pri úplnej absorpcii liečivej látky nemusí jej koncentrácia v krvi dosiahnuť minimálnu účinnú úroveň, ak je rýchlosť absorpcie nízka v porovnaní s rýchlosťou uvoľňovania (eliminácie) tejto látky z tela. Na obr. (Obrázok 5.1) uvádza niektoré z možných situácií, ktoré vznikajú pri podávaní liekov A, B, C, obsahujúcich rovnakú dávku tej istej liečivej látky, líšiacich sa farmaceutickými faktormi použitými v procese ich tvorby.
Obrázok 5.1
Zmeny koncentrácie liečivej látky v biologickej tekutine po podaní liekových foriem, ktoré sa líšia farmaceutickými faktormi.
Pri podávaní liečiv A a B prekračuje koncentrácia liečivej látky v krvi v prvom prípade viac ako v druhom prípade minimálnu účinnú koncentráciu (MEC) a pri podávaní liečiva C koncentrácia liečiva nedosahuje minimálna efektívna koncentrácia, hoci hodnoty plôch pod krivkami FC sú vo všetkých 3 prípadoch rovnaké. Viditeľné rozdiely vo farmakokinetike liečiva po jeho podaní vo formách A, B, C sú teda spôsobené nerovnakou rýchlosťou absorpcie. Preto sa pri určovaní biologickej dostupnosti od roku 1972 (Riegelman L.) zaviedlo povinné stanovovanie miery absorpcie, t.j. rýchlosť, ktorou látka vstupuje do systémového obehu z miesta podania.
Definícia biologickej dostupnosti teda odráža integrálne (stupeň absorpcie) a kinetické (rýchlosť absorpcie) aspekty hodnotenia absorpčného procesu.
Pri určovaní biologickej dostupnosti sa počas presne stanoveného časového obdobia vykonáva postupný odber vzoriek potrebných tekutín (krv, moč, sliny, lymfa atď.) a zisťuje sa koncentrácia látky v nich (pozri učebnicu Muravyova I.A., I960 , časť 1, s. 295, odsek I a 2 - stanovenie BD u zdravých dobrovoľníkov).
Vzorky na stanovenie biologickej dostupnosti sa odoberajú z rôznych miest v závislosti od terapeutického použitia liečivých látok. Zvyčajne sa na to používa venózna a arteriálna krv alebo moč. Existujú však lieky, ktorých biologickú dostupnosť je vhodnejšie určiť v mieste skutočnej expozície liečivej látke. Napríklad lieky, ktoré pôsobia v gastrointestinálnom trakte alebo liekové formy na aplikáciu na kožu.
Získané údaje o obsahu látok (resp. ich metabolitov) v biokvapalinach sa zapisujú do tabuliek, na základe ktorých sú zostrojené grafy závislosti koncentrácie liečiva v biokvapalinách od času jeho detekcie - (PK krivky) C = f (t).
Akýkoľvek rozdiel v biologickej dostupnosti porovnávaných liečiv sa teda odráža v koncentračnej krivke látky v krvi alebo v modeli jej vylučovania močom. Je potrebné vziať do úvahy, že koncentráciu liečiva v krvi ovplyvňujú aj ďalšie premenlivé faktory: fyziologické, patologické (endogénne) a exogénne.
Preto je pre zvýšenie presnosti výskumu potrebné brať do úvahy všetky premenné. Vplyv faktorov, ako je vek, pohlavie, genetické rozdiely v metabolizme liekov a prítomnosť patologických stavov, možno do značnej miery kontrolovať pomocou krížového dizajnu.
Prísnou štandardizáciou experimentálnych podmienok je minimalizovaný vplyv faktorov, ktoré môže výskumník priamo kontrolovať (príjem potravy, súčasné podávanie alebo užívanie iných liekov, množstvo vypitej vody, pH moču, fyzická aktivita a pod.).
METÓDY POSUDZOVANIA BIOLOGICKEJ DOSTUPNOSTI. POSÚDENIE STUPŇA ABSORPCIE. ŠTÚDIE S JEDNODNOU DÁVKOU.
Stupeň absorpcie je často určený výsledkami štúdie obsahu látky v krvi po jednorazovej dávke.
Výhodou tejto metódy je, že pri jednorazových dávkach sú zdraví ľudia menej vystavení droge.
Koncentráciu liečivej látky je však potrebné sledovať minimálne počas troch polperiód jej prítomnosti v organizme (alebo dlhšie). Pri extravaskulárnych cestách podania lieku je potrebné stanoviť čas (t max.) na dosiahnutie maximálnej koncentrácie - C max.
Na zostrojenie krivky C = f (t) závislosti koncentrácie látok v krvi od času je potrebné získať aspoň tri body na vzostupných a rovnaký počet na zostupných vetvách krivky. Preto je potrebný veľký počet vzoriek krvi, čo je pre osoby zúčastňujúce sa experimentu určité nepohodlie.
S x a Dx - plocha pod krivkou a dávka testovanej látky v testovanej liekovej forme;
Sc a DC sú plocha pod krivkou a dávka tej istej látky v štandardnej liekovej forme.
 |
Obrázok 5.2
Závislosť koncentrácie látok v krvi na čase.
Špecifické a vysoko citlivé analytické metódy sú nevyhnutné pre štúdie biologickej dostupnosti po jednej dávke. Nevyhnutná je aj podrobná znalosť farmakokinetických charakteristík liečivej látky. Táto metóda nemusí byť vhodná v prípadoch, keď má liečivá látka komplexné farmakokinetické vlastnosti. Napríklad, keď je vylučovanie žlčou sprevádzané reabsorpciou lieku, čo vedie k jeho cirkulácii v pečeni.
ŠTÚDIE S OPAKOVANÝMI DÁVKAMI.
V niektorých prípadoch, najmä na správne posúdenie stupňa biologickej dostupnosti liekov určených na dlhodobé užívanie, sa vykonáva štúdia opakovanej dávky.
Táto metóda je vhodnejšia v klinickom prostredí, kde sa vykonávajú štúdie na pacientoch, ktorí dostávajú liek pravidelne podľa priebehu liečby. V podstate sa pacient lieči liekom, ktorého účinnosť sa sleduje podľa obsahu v biologických tekutinách.
Vzorky na analýzu pomocou tejto metódy možno získať až po dosiahnutí stabilnej koncentrácie látky v krvi. Zvyčajne sa dosiahne po 5-10 dávkach a závisí od polčasu rozpadu látky v tele. Po dosiahnutí stabilnej koncentrácie látky v krvi sa čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie stáva konštantným. V tomto prípade sa stanoví maximálna koncentrácia pre štandardnú liekovú formu a následne sa po stanovenom časovom intervale predpíše látka v testovanej liekovej forme a stanoví sa aj jej maximálna koncentrácia v krvi.
Stupeň biologickej dostupnosti sa vypočíta podľa vzorca:
, Kde:
C x je maximálna koncentrácia testovaného liečiva;
C st - maximálna koncentrácia pre štandardný liek;
D x a D c – dávky zodpovedajúcich liekov;
Tx a Tc - čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie po podaní štúdie a štandardných dávkových foriem.
Stupeň biologickej dostupnosti sa tu môže vypočítať aj pomocou plochy pod krivkou alebo hodnôt maximálnej koncentrácie. Plocha pod krivkou sa v tomto prípade meria iba počas jedného dávkovacieho intervalu po dosiahnutí ustálenej koncentrácie.
Pozitívom spôsobu predpisovania opakovaných dávok látok je relatívne vysoký obsah látky v krvi, čo uľahčuje analytické stanovenia a zvyšuje ich presnosť.
ŠTÚDIE NA STANOVENIE OBSAHU LÁTKY VYLUČOVANEJ V MOČI ALEBO JEJ METABOLITE.
Stanovenie stupňa biologickej dostupnosti na základe obsahu látky vylúčenej v moči si vyžaduje splnenie niekoľkých podmienok:
1) uvoľnenie aspoň časti látky nezmenenej;
2) úplné a dôkladné vyprázdnenie močového mechúra pri každom odbere vzorky;
3) Čas zberu moču sa spravidla rovná 7-10 polovičným periódam prítomnosti lieku v tele. Práve v tomto období sa z tela uvoľní 99,9 % podanej liečivej látky. Najčastejší odber vzoriek na analýzu je žiaduci, pretože to umožňuje presnejšie určiť koncentráciu látky; stupeň biologickej dostupnosti sa vypočíta pomocou vzorca:
, Kde:
B je množstvo nezmenenej látky vylúčenej močom po podaní študijnej (x) a štandardnej (c) dávkovej formy;
Dx a Dc sú dávky zodpovedajúcich liekov.
STANOVENIE RÝCHLOSTI Vstrebávania LIEKOVÝCH LÁTOK. PRVKY MODELOVANIA FARMAKOKINETIKY.
Existujúce metódy hodnotenia rýchlosti absorpcie liečiv sú založené na predpoklade lineárnej kinetiky všetkých procesov vstupu, prenosu a eliminácie liečiv v organizme.
Najjednoduchšou metódou na stanovenie rýchlostnej konštanty absorpcie je Dostova metóda (1953), založená na použití vzťahu medzi eliminačnou a absorpčnou konštantou a časom maximálnej koncentrácie na farmakokinetickej krivke.
, Kde:
e - základ prirodzeného logaritmu = 2,71828...;
t max je čas na dosiahnutie maximálnej úrovne koncentrácie látky v tele.
Pre tento vzorec bola zostavená špeciálna tabuľka závislosti súčinu K el ·t max a funkcie E, ktorá sa potom vypočíta podľa vzorca:
Preto K slnko = K el · E
Fragment tabuľky a príklad výpočtu.
Takže, ak K el = 0,456 a t max = 2 hodiny, potom ich súčin = 0,912. Podľa tabuľky to zodpovedá hodnote funkcie E 2,5. Dosadením tejto hodnoty do rovnice: K slnko = K el · E = 0,456 2,5 = 1,1400 h -1 ;
Na výpočet konštanty sania bol navrhnutý aj nasledujúci vzorec (na základe jednodielneho modelu; Saunders, Natunen, 1973)
, Kde:
C max - maximálna koncentrácia nastavená po čase t max;
C o je koncentrácia látky v tele v čase nula za predpokladu, že celá látka (dávka) vstúpi do tela a okamžite sa distribuuje do krvi, orgánov a tkanív.
Výpočet týchto hodnôt, nazývaných farmakokinetické parametre, sa vykonáva pomocou jednoduchej grafickej metódy. Na tento účel sa zostrojí farmakokinetická krivka v takzvanom semilogaritmickom súradnicovom systéme. Na zvislú os vynesieme hodnoty logС t - experimentálne zistené hodnoty koncentrácie látky v biologickej tekutine za čas t a na vodorovnú os - čas na dosiahnutie tejto koncentrácie v prirodzených hodnotách. (sekundy, minúty alebo hodiny). Segment ordinátnej osi odrezaný pokračovaním (v grafe je to prerušovaná čiara) linearizovanej krivky dáva hodnotu C o a dotyčnica uhla sklonu linearizovanej krivky k osi vodorovnej osi je číselne rovnaká na eliminačnú konštantu. tgω = K el 0,4343
Na základe zistených hodnôt eliminačnej konštanty a hodnoty C o možno vypočítať množstvo ďalších farmakokinetických parametrov pre jednodielny model.
Distribučný objem V je podmienený objem kvapaliny potrebný na rozpustenie celej dávky podanej látky, kým sa nedosiahne koncentrácia rovnajúca sa Co. Rozmery - ml, l.
Všeobecný klírens (plazmatický klírens) CI t je parameter charakterizujúci rýchlosť „očistenia“ tela (krvnej plazmy) od liečivej látky za jednotku času. Rozmer - ml/min, l/hod.
Polovičná eliminačná (polovičná existencia) perióda T1/2 alebo t1/2 je doba eliminácie polovice podanej a absorbovanej dávky látky z tela.
Plocha pod farmakokinetickou krivkou AUC 0-¥
alebo 
Toto je oblasť obrázku na grafe ohraničená farmakokinetickou krivkou a osou x.
Skutočná úroveň maximálnej koncentrácie Cmax látky v tele a čas potrebný na jej dosiahnutie tmax sa vypočítajú z rovnice:
Z tejto rovnice vyplýva, že čas dosiahnutia maximálnej hladiny látky v organizme nezávisí od dávky a je určený len pomerom medzi absorpčnými a eliminačnými konštantami.
Maximálna hodnota koncentrácie sa zistí pomocou rovnice:
Stanovenie farmakokinetických parametrov a najmä konštánt rýchlosti absorpcie pre dvojdielny model sa zvažuje v priebehu farmakoterapie
Stanovenie parametrov PD, BD a farmakokinetiky sa zvyčajne vykonáva v procese vývoja alebo zdokonaľovania lieku, s porovnávacím hodnotením toho istého lieku vyrobeného v rôznych podnikoch, aby sa neustále monitorovala kvalita a stabilita liekov.
Stanovenie biologickej dostupnosti liečiv má obrovský farmaceutický, klinický a ekonomický význam.
Uvažujme materiály o vplyve rôznych premenných faktorov na parametre farmaceutickej a biologickej dostupnosti.
DÁVKOVÉ FORMY A ICH VÝZNAM PRE ZVYŠOVANIE FARMACEUTICKEJ A BIOLOGICKEJ DOSTUPNOSTI
Vodné roztoky vo forme zmesí, sirupov, elixírov atď. majú spravidla najvyššiu farmaceutickú a biologickú dostupnosť účinných látok. Na zvýšenie BD určitých typov tekutých liekových foriem sa prísne reguluje množstvo a povaha zavedených stabilizátorov, chuťových, farebných a pachových korektorov.
Orálne podávané tekuté mikrokryštalické (veľkosť častíc menej ako 5 mikrónov) suspenzie sa tiež vyznačujú vysokou biologickou dostupnosťou. Nie nadarmo sa vodné roztoky a mikrokryštalické suspenzie používajú ako štandardné dávkové formy pri určovaní stupňa absorpcie.
Kapsuly majú oproti tabletám výhodu, pretože poskytujú vyššiu farmaceutickú a biologickú dostupnosť obsiahnutých liečivých látok. Rýchlosť a stupeň absorpcie látok z kapsúl je značne ovplyvnený veľkosťou častíc zložky umiestnenej v kapsule a povahou plnív (klznutie, farbenie atď.), ktoré sa zvyčajne používajú na zlepšenie balenia sypkých zložiek do kapsúl.
Podľa Zaka A.F. (1987) kapsuly rifampicínu 150 mg, vyrábané rôznymi spoločnosťami, sa líšia rýchlosťou prechodu antibiotika do roztoku 2-10 krát. Pri porovnaní biologickej dostupnosti kapsúl rifampicínu vyrábaných spoločnosťami A a D sa zistilo, že množstvo antibiotika v krvi dobrovoľníkov počas 10 hodín pozorovania po užití kapsúl od firmy A bolo 2,2-krát vyššie ako po užití kapsúl od firmy D. Maximálne hladiny rifampicínu v prvom prípade boli stanovené po 117 minútach a rovnali sa 0,87 μg/ml, v druhom prípade - po 151 minútach a rovnali sa 0,46 μg/ml.
Tablety pripravené lisovaním sa môžu výrazne líšiť vo farmaceutickej a biologickej dostupnosti obsiahnutých látok, pretože zloženie a množstvo pomocných látok, fyzikálny stav zložiek, technologické vlastnosti (typy granulácie, lisovací tlak atď.), ktoré určujú fyzikálne a mechanické vlastnosti tabliet, môžu výrazne zmeniť rýchlosť uvoľňovania a absorpcie a celkové množstvo látky, ktoré sa dostane do krvného obehu.
Vzhľadom na identitu kompozície sa teda zistilo, že biologická dostupnosť kyseliny salicylovej a fenobarbitalu v tabletách závisí od veľkosti lisovacieho tlaku; amidopyrín, algín - v závislosti od typu granulácie; prednizolón, fenacetín - z povahy granulačnej kvapaliny; griseofulvín a chinidín - na materiáli lisovacieho zariadenia (lisovacieho nástroja) tabletovacieho presného stroja a napokon parametre biologickej dostupnosti fenylbutazónu a chinidínu vo forme tabliet záviseli od pracovnej rýchlosti tabletovacieho stroja, lisovania alebo úplné vytlačenie vzduchu z lisovanej hmoty.
Niekedy je ťažké pochopiť zložitý komplex vzájomného ovplyvňovania rôznych faktorov na biologickú dostupnosť látok vo forme tabliet. V mnohých prípadoch je však možné presne určiť vplyv špecifických faktorov na parametre biologickej dostupnosti. V prvom rade ide o dve najdôležitejšie fázy tabletovacieho procesu - granuláciu a lisovanie.
Mokrá granulácia je najviac zodpovedná za zmenu fyzikálnych a mechanických vlastností tabliet a chemickej stability zložiek. Použitie adhezívnych, klzných, uvoľňovacích pomocných látok v tomto štádiu, miešanie, kontakt navlhčenej hmoty s veľkým počtom kovových povrchov a nakoniec zmena teploty počas sušenia granúl - to všetko môže spôsobiť polymorfné premeny liečivých látok. látok s následnou zmenou parametrov ich biologickej dostupnosti.
Rýchlosť a rozsah absorpcie salicylátu sodného v gastrointestinálnom trakte sa teda výrazne líši v závislosti od toho, aký typ granulácie alebo spôsob tabletovania sa používa pri výrobe tabliet. Pri mokrej granulácii je absorpčná kinetika salicylátu sodného charakterizovaná pomalým nárastom koncentrácie salicylátov v krvi, ktorá nedosahuje ani minimálnu účinnú koncentráciu (MEC). Súčasne z tabliet získaných priamym lisovaním je zaznamenaná rýchla a úplná absorpcia salicylátu sodného.
Ako pri každom spôsobe granulácie, aj proces mokrej granulácie umožňuje rôzne premeny liečivých látok – reakcie hydrolýzy, oxidácie a pod., čo vedie k zmene biologickej dostupnosti. Príkladom sú informácie o tabletách s alkaloidmi rauwolfie. Mokrá granulácia vedie k čiastočnej deštrukcii a ich biologická dostupnosť vo forme tabliet je znížená takmer o 20 % v porovnaní s tabletami získanými priamym lisovaním.
Kompresný tlak výrazne ovplyvňuje charakter spojenia medzi časticami v tablete, veľkosť týchto častíc, možnosť polymorfných premien, a preto môže výrazne zmeniť nielen farmaceutickú dostupnosť, ale aj farmakokinetické parametre a biologickú dostupnosť. Prítomnosť veľkých alebo trvanlivých zhlukov častíc liečivých látok, ktoré sú pre obsah tráviaceho traktu nedostupné, v konečnom dôsledku ovplyvňuje intenzitu rozpúšťania, vstrebávania a úroveň koncentrácie látky v krvi.
Pri výrazných lisovacích tlakoch tak vznikajú veľké aglomeráty kyseliny acetylsalicylovej, zvyšuje sa tvrdosť tabliet a znižuje sa doba rozpustnosti (uvoľňovania) látky. A zníženie rozpustnosti zle rozpustných liečiv negatívne ovplyvňuje ich biologickú dostupnosť.
Podľa údajov (Welling, I960) biofarmaceutických štúdií na 6 amerických klinikách (štát New York) bol pozorovaný nárast výskytu mŕtvice po tom, čo začali používať tablety s fentanylom (analgetikum) od iného výrobcu. Ukázalo sa, že tento jav je spojený so zmenou biologickej dostupnosti nových tabliet v dôsledku zmeny charakteru pomocnej látky a kompresného tlaku rozdrvených kryštálov fentanylu.
Mnohí výskumníci ukázali, že digoxínové tablety komerčne dostupné v zahraničí, vyrobené rôznymi technológiami s použitím rôznych pomocných látok a typov granulácie, sa môžu veľmi výrazne líšiť v biologickej dostupnosti – od 20 % do 70 %. Problém biologickej dostupnosti digoxínových tabliet sa ukázal byť taký akútny, že v USA bol po biofarmaceutickom výskume zakázaný predaj tabliet od asi 40 výrobných spoločností, keďže parametre ich biologickej dostupnosti sa ukázali ako veľmi nízke. Mimochodom, digoxínové tablety vyrobené v SNŠ sa ukázali byť na úrovni najlepších svetových vzoriek z hľadiska biologickej dostupnosti (Kholodov L.E. et al., 1982).
Iracionálny výber variabilných (technologických) faktorov pri výrobe tabliet môže spôsobiť zvýšenie vedľajších účinkov, ktoré sú vlastné danej liečivej látke. V prípade kyseliny acetylsalicylovej, ktorá, ako je známe, spôsobuje pri perorálnom podaní žalúdočné a črevné krvácanie, je teda najvýznamnejšie krvácanie 2; 3 ml denne počas 7 dní sa zaznamenávajú po predpisovaní tabliet lisovaných bez tlmivých prísad a pre takzvané „pufrované“ - iba 0,3 ml.
Pre našu krajinu nie je problém bioekvivalencie tabletových liekov taký aktuálny ako v zahraničí, keďže tablety s rovnakým názvom vyrába jeden alebo menej často dva alebo tri podniky podľa rovnakých technologických predpisov. Produkty sú teda homogénne vo všetkých ohľadoch, vrátane biologickej dostupnosti.
Pri zlepšovaní technológie, nahrádzaní niektorých pomocných látok inými atď. sa vykonávajú povinné štúdie biologickej dostupnosti látok z tabliet. Napríklad pri výrobe nitroglycerínových tabliet metódou triturácie sa biologická dostupnosť zvýšila 2,1-krát viac ako v prípade tabliet získaných pomocou predchádzajúcej technológie a čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v krvi bol už 30 minút (predtým 3 hodiny), ( Lepakhin V. K., a kol., 1982).
V zahraničí sa najvýraznejšie rozdiely v biologickej dostupnosti látok vo forme tabliet zistili okrem digoxínu u chloramfenikolu, oxytetracyklínu, tetracyklínu, hydrochlorotiazidu, teofylínu, riboflavínu a niektorých ďalších.
Preto pri nákupe na dovoz alebo reprodukciu tabletovej technológie na základe licencií je potrebné stanoviť aj parametre farmaceutickej a najmä biologickej dostupnosti. Ako príklad uvádzame výsledky štúdie (Kholodov L.E. et al., 1982) biologickej dostupnosti antisklerotickej látky 2,6-pyridín-dimetanol-bismetylkarbamátu z jej analógových tabliet 0,25: parmidín (zlepšenie mikrocirkulácie v ateroskleróza mozgu a srdcových ciev) (Rusko), angína (Japonsko) a prodektín (Maďarsko). Zistilo sa, že koncentrácia látky v krvnom sére pri užívaní parmidínu a anginínu je približne rovnaká, zatiaľ čo užívanie prodektínu vedie k približne polovičnej koncentrácii. Zdanlivá počiatočná koncentrácia CO a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času pre parmidín a anginín sa významne nelíšia a sú približne dvakrát vyššie ako pre prodektín. Na základe získaných údajov sa dospelo k záveru, že biologická dostupnosť 2,6-pyridíndimetanol-bismetylkarbamátu pri užívaní Prodectinu (tablety z VNR) je približne 2-krát nižšia ako pri tabletách parmidínu a anginínu.
Rektálne liekové formy - čapíky, ZhRK, mikroklystíry a iné. Hĺbkové biofarmaceutické a farmakokinetické štúdie preukázali významné výhody rektálneho podávania rôznych liečiv s látkami patriacimi takmer do všetkých známych farmakologických skupín.
Pre pooperačnú prevenciu tromboembólie sa teda odporúčajú čapíky s butadiónom, ktorých podávanie zabezpečuje vyššiu hladinu látky v krvi a zníženie počtu nežiaducich účinkov tejto látky ako po perorálnom podaní tabliet (Thuele et al. ., 1981).
Rektálne podávanie indometacínu a fenylbutazónu poskytuje okrem vysokej biologickej dostupnosti aj predĺženie účinku týchto protizápalových liečiv (Tentsova L.I., 1974; Reinicre 1984-85).
Rektálne podanie hydrochloridu morfínu v dávke 0,3 mg/kg ženám pred gynekologickými operáciami z hľadiska biologickej dostupnosti a účinnosti nie je horšie ako intramuskulárne injekcie tejto látky (Westerling I984).
Rektálne liekové formy so srdcovými glykozidovými prípravkami sú mimoriadne zaujímavé v prípadoch výraznej dysfunkcie kardiovaskulárneho systému. Čapíky, mikroklystíry a rektoaerosóly poskytujú nielen rýchle dodanie účinných látok do tela, ale tiež pomáhajú znižovať ich nežiaduce vedľajšie účinky.
Strofantín a korglykón v rektálnych čapíkoch (Peshekhonova L.L., 1982-84) teda majú veľmi vysoké hodnoty biologickej dostupnosti, pričom dochádza k významnému zníženiu ich nežiaducich vedľajších účinkov, charakteristických pre injekčné lieky.
Osobitná pozornosť by sa mala venovať stanoveniu parametrov biologickej dostupnosti látky v rektálnych dávkových formách na úvod do anestézie u detí. Viacerí autori zaznamenali vyššiu biologickú dostupnosť flunitrazepamu v rektálnych čapíkoch v porovnaní s intramuskulárnou injekciou. Zistilo sa, že rektálna premedikácia flunitrazepamom zabezpečuje dobrú adaptáciu detí na anestéziu bez vedľajších účinkov.
Popísané sú výsledky úspešnej premedikácie u detí kompozíciami trankvilizérov a barbiturátov vo forme čapíkov a mikroklystírov.
Významný vplyv má typ čapíkového základu, povaha použitej povrchovo aktívnej látky, fyzikálny stav podávanej liečivej látky (roztok, suspenzia, emulzia), intenzita a typ technologického spracovania (tavenie, zalievanie, lisovanie a pod.). nielen na rýchlosti a úplnosti absorpcie rôznych látok z rektálnych liekových foriem, ale aj na úrovni vedľajších účinkov charakteristických pre určité látky.
Významný vplyv charakteru čapíkového základu na farmaceutickú a biologickú dostupnosť aminofylínu, aminofylínu, diprofylínu, paracetamolu a ďalších látok v čapíkoch. Okrem toho sa biologická dostupnosť paracetamolu vo forme čapíkov môže meniť od 68 % do 87 % v závislosti od použitej technológie a čapíkového základu (Feldman, 1985). Pri kyseline acetylsalicylovej je zreteľne viditeľné zníženie hladiny vylučovania močom po podaní čapíkov obsahujúcich veľké kryštály tejto látky potiahnuté ochranným obalom pacientom.
Masti sú najbežnejšou liekovou formou v dermatologickej praxi. Zavedením liečivých látok do rôznych základov, použitím rôznych pomocných látok (solubilizátory, dispergátory, povrchovo aktívne látky, DMSO a pod.) je možné intenzitu (rýchlosť a stupeň) absorpcie liečivých látok prudko zvýšiť alebo naopak výrazne znížiť.
Sulfónamidové látky majú teda najväčší terapeutický účinok, keď sa zavedú do emulzných masťových základov. Pridaním Tween-80 je možné zvýšiť absorpciu norsulfazolu z masťového základu (vazelíny) z 0,3 % na 16,6 %. Pridanie rôznych neiónových povrchovo aktívnych látok môže dramaticky zvýšiť baktericídny účinok mastí s fenolom, niektorými antibiotikami a sulfónamidmi.
Biofarmaceutické štúdie mastí s fenchisolom a masťou Butamedrol vyvinuté na Katedre technológie liečiv ZSMU potvrdili významnú závislosť biologickej dostupnosti účinných látok z mastí od charakteru masťového základu. Polyetylénoxidový masťový základ nielenže zabezpečil intenzívne uvoľňovanie zložiek, ale prispel aj k výrazne vyššej úrovni biologickej dostupnosti chinazopyrínu a butadiónu v porovnaní s inými hydrofilnými a hydrofóbnymi základmi. Pri porovnaní dovážanej masti „Butadion“ (VNR) a masti „Butamedrol“ vyvinutej na oddelení (L.A. Puchkan) sa spoľahlivo zistilo, že z hľadiska sily protizápalového účinku sa vďaka vedecky podloženému výberu nosič, ten je 1,5-krát lepší ako dovážaný liek - 2,1-krát.
Stanoeva L. a kol. potvrdil významný vplyv charakteru masťového základu na biologickú dostupnosť etakridín laktátu vo forme masti, množstvo autorov preukázalo vplyv masťového základu na biologickú dostupnosť dexametazónu (Moes-Henschel 1985), kyseliny salicylovej atď.
Napríklad pri rovnakej dávke anestetika panakaínu v masti sa sila analgetického účinku masti s ním v závislosti od povahy základu pohybovala od 10 do 30-krát.
V biofarmaceutickom experimente sa tak zistil vplyv na parametre farmaceutickej a biologickej dostupnosti a typ liekových foriem. Miera vplyvu liekovej formy na procesy uvoľňovania a absorpcie je určená jej zložením, fyzikálnym stavom zložiek, technologickými vlastnosťami prípravy a ďalšími premenlivými faktormi, čo je zrejmé najmä pri simulovaných liekových formách. Podľa Gibaldiho (1980) z hľadiska farmaceutickej dostupnosti môžu byť všetky hlavné liekové formy usporiadané v nasledujúcom poradí: roztoky > mikrokryštalické suspenzie > RLF > kapsuly > tablety > filmom obalené tablety.
