Histohematické a hematoencefalické bariéry mozgu. Hematoencefalická bariéra – metabolická bezpečnosť Hematoencefalická bariéra ľahko preniká

Nie je žiadnym tajomstvom, že telo si musí udržiavať stálosť svojho vnútorného prostredia, čiže homeostázu a vynakladať na to energiu, inak sa nebude líšiť od neživej prírody. Koža teda chráni naše telo pred vonkajším svetom na úrovni orgánov.

Ale ukazuje sa, že dôležité sú aj iné bariéry, ktoré sa tvoria medzi krvou a určitými tkanivami. Nazývajú sa histohematické. Tieto bariéry sú potrebné z rôznych dôvodov. Niekedy je potrebné mechanicky obmedziť prenikanie krvi do tkanív. Príklady takýchto prekážok sú:

• krvno-artikulárna bariéra - medzi krvou a kĺbovými povrchmi;

• krvo-oftalmická bariéra - medzi krvou a svetlovodivými médiami očnej gule.

Každý z vlastnej skúsenosti vie, že pri krájaní mäsa je jasné, že povrch kĺbov je vždy zbavený kontaktu s krvou. Ak krv prúdi do kĺbovej dutiny (hemartróza), prispieva to k jej prerastaniu, čiže ankylóze. Je jasné, prečo je potrebná hemato-oftalmologická bariéra: vo vnútri oka sú priehľadné médiá, napríklad sklovec. Jeho úlohou je čo najmenej pohlcovať prechádzajúce svetlo. Ak táto bariéra neexistuje, krv prenikne do sklovca a my budeme zbavení schopnosti vidieť.

čo je to BBB?

Jednou z najzaujímavejších a najzáhadnejších histohematických bariér je hematoencefalická bariéra alebo bariéra medzi kapilárnou krvou a neurónmi centrálneho nervového systému. V modernom informačnom jazyku existuje úplne „bezpečné spojenie“ medzi kapilárami a substanciou mozgu.

Význam hematoencefalickej bariéry (skratka - BBB) je v tom, že neuróny neprichádzajú do priameho kontaktu s kapilárnou sieťou, ale interagujú s dodávajúcimi kapilárami prostredníctvom „sprostredkovateľov“. Týmito mediátormi sú astrocyty alebo neurogliálne bunky.

Neuroglia je pomocné tkanivo centrálneho nervového systému, ktoré vykonáva mnoho funkcií, ako je podpora, podpora neurónov a trofická, vyživujúca ich. V tomto prípade astrocyty priamo odoberajú z kapiláry všetko, čo neuróny potrebujú, a prenášajú to do nich. Zároveň kontrolujú, aby sa do mozgu nedostali škodlivé a cudzorodé látky.

Cez hematoencefalickú bariéru teda neprechádzajú nielen rôzne toxíny, ale aj mnohé lieky, a to je predmetom výskumu modernej medicíny, keďže každým dňom pribúda množstvo liekov, ktoré sú registrované na liečbu mozgových ochorení, napr. rovnako ako antibakteriálne a antivírusové lieky, sa zvyšuje .

Trochu histórie

Slávny lekár a mikrobiológ Paul Ehrlich sa stal svetovou osobnosťou vďaka vynálezu salvarsanu, čiže lieku č.606, ktorý sa stal prvým, síce toxickým, ale účinným liekom na liečbu chronického syfilisu. Tento liek obsahoval arzén.

Ehrlich ale veľa experimentoval aj s farbivami. Bol si istý, že tak ako sa farbivo pevne prilepí na látku (indigo, fialová, karmínová), prilepí sa aj na patogénny mikroorganizmus, len čo sa takáto látka nájde. Samozrejme, musí byť nielen pevne pripevnený k mikrobiálnej bunke, ale musí byť aj smrteľný pre mikróby. Skutočnosť, že sa oženil s dcérou slávneho a bohatého textilného výrobcu, nepochybne „priliala olej do ohňa“.

A Ehrlich začal experimentovať s rôznymi a veľmi jedovatými farbivami: anilínom a trypánom.

Preparovaním laboratórnych zvierat sa presvedčil, že farbivo preniklo do všetkých orgánov a tkanív, no nedokázalo difundovať (preniknúť) do mozgu, ktorý zostal bledý.

Spočiatku boli jeho závery nesprávne: predpokladal, že farbivo jednoducho nezafarbí mozog, pretože obsahuje veľa tuku, a farbivo odpudzuje.

A potom objavy predchádzajúce objaveniu hematoencefalickej bariéry pršali ako z rohu hojnosti a v hlavách vedcov sa postupne začala formovať aj samotná myšlienka. Najdôležitejšie boli nasledujúce experimenty:

• ak sa farbivo vstrekne intravenózne, maximum, ktoré môže zafarbiť, sú choroidálne cievnatky komôr mozgu. Potom je pre neho „cesta uzavretá“;

• ak bolo farbivo násilne vstreknuté do mozgovomiechového moku vykonaním lumbálnej punkcie, mozog bol zafarbený. Farbivo sa však z cerebrospinálnej tekutiny nedostalo „von“ a zvyšné tkanivá zostali bezfarebné.

Potom bolo úplne logické predpokladať, že cerebrospinálna tekutina je kvapalina, ktorá sa nachádza „na druhej strane“ bariéry, ktorej hlavnou úlohou je chrániť centrálny nervový systém.

Termín BBB sa prvýkrát objavil v roku 1900, teda pred sto šestnástimi rokmi. V anglickej lekárskej literatúre sa nazýva „krvno-mozgová bariéra“ a v ruštine sa tento názov zakorenil vo forme „krvno-mozgovej bariéry“.

Následne bol tento jav dostatočne podrobne študovaný. Pred druhou svetovou vojnou sa objavili dôkazy, že existuje hematoencefalická a hematoencefalická bariéra a existuje aj hematoneurálny variant, ktorý sa nenachádza v centrálnom nervovom systéme, ale nachádza sa v periférnych nervoch.

Štruktúra a funkcie bariéry

Náš život závisí od nepretržitého fungovania hematoencefalickej bariéry. Náš mozog totiž spotrebuje pätinu celkového množstva kyslíka a glukózy a zároveň jeho hmotnosť nie je 20 % z celkovej telesnej hmotnosti, ale asi 2 %, čiže spotreba živín a kyslíka v mozgu je 10-krát vyššia ako aritmetický priemer.

Na rozdiel napríklad od pečeňových buniek funguje mozog iba „na kyslík“ a aeróbna glykolýza je jedinou možnou možnosťou existencie všetkých neurónov bez výnimky. Ak sa dodávka neurónov zastaví do 10-12 sekúnd, človek stratí vedomie a po zastavení krvného obehu v stave klinickej smrti existuje šanca na úplné obnovenie funkcie mozgu iba 5-6 minút.

Tento čas sa zvyšuje so silným ochladzovaním tela, ale pri normálnej telesnej teplote nastáva konečná smrť mozgu po 8-10 minútach, takže iba intenzívna aktivita BBB nám umožňuje byť „vo forme“.

Je známe, že mnohé neurologické ochorenia sa vyvíjajú len vďaka tomu, že je narušená priepustnosť hematoencefalickej bariéry, v smere jej zvyšovania.

Nebudeme sa podrobne zaoberať histológiou a biochémiou štruktúr, ktoré tvoria bariéru. Poznamenajme len, že štruktúra hematoencefalickej bariéry zahŕňa špeciálnu štruktúru kapilár. Sú známe nasledujúce znaky, ktoré vedú k vzniku bariéry:

• tesné spojenia medzi endotelovými bunkami lemujúcimi kapiláry zvnútra.

V iných orgánoch a tkanivách je kapilárny endotel vytvorený „neopatrne“ a medzi bunkami sú veľké medzery, cez ktoré dochádza k voľnej výmene tkanivového moku s perivaskulárnym priestorom. Tam, kde kapiláry tvoria hematoencefalickú bariéru, sú endotelové bunky umiestnené veľmi tesne a tesnosť nie je porušená;

• energetické stanice - mitochondrie v kapilárach prevyšujú fyziologickú potrebu pre tie na iných miestach, pretože hematoencefalická bariéra vyžaduje veľké množstvo energie;

• výška endotelových buniek je výrazne nižšia ako v cievach iných lokalizácií a počet transportných enzýmov v bunkovej cytoplazme je oveľa vyšší. To nám umožňuje priradiť veľkú úlohu transmembránovému cytoplazmatickému transportu;

• cievny endotel vo svojej hĺbke obsahuje hustú, kostru tvoriacu bazálnu membránu, ku ktorej zvonka priliehajú procesy astrocytov;

Okrem vlastností endotelu sa mimo kapilár nachádzajú špeciálne pomocné bunky - pericyty. Čo je pericyt? Je to bunka, ktorá môže zvonku regulovať lúmen kapiláry a v prípade potreby môže mať funkcie makrofágov na zachytávanie a ničenie škodlivých buniek.

Preto pred dosiahnutím neurónov môžeme zaznamenať dve obranné línie hematoencefalickej bariéry: Prvým sú tesné spojenia endotelových buniek a aktívny transport a druhým je makrofágová aktivita pericytov.

Okrem toho hematoencefalická bariéra obsahuje veľké množstvo astrocytov, ktoré tvoria najväčšiu masu tejto histohematickej bariéry. Sú to malé bunky, ktoré obklopujú neuróny a podľa definície ich úlohy môžu robiť „takmer všetko“.

Neustále si vymieňajú látky s endotelom, kontrolujú bezpečnosť tesných spojení, aktivitu pericytov a lúmen kapilár. Okrem toho mozog potrebuje cholesterol, no ten nedokáže preniknúť z krvi do mozgovomiechového moku ani prejsť cez hematoencefalickú bariéru. Preto astrocyty preberajú okrem hlavných funkcií aj jeho syntézu.

Mimochodom, jedným z faktorov v patogenéze roztrúsenej sklerózy je narušená myelinizácia dendritov a axónov. A na tvorbu myelínu je potrebný cholesterol. Preto je úloha dysfunkcie BBB pri rozvoji demyelinizačných ochorení stanovená a nedávno bola študovaná.

Kde nie sú bariéry

Existujú miesta v centrálnom nervovom systéme, kde neexistuje hematoencefalická bariéra? Zdalo by sa to nemožné: toľko úsilia sa vynaložilo na vytvorenie niekoľkých úrovní ochrany pred vonkajšími škodlivými látkami. Ukazuje sa však, že na niektorých miestach BBB netvorí jedinú „stenu“ ochrany, ale sú v nej diery. Sú potrebné pre tie látky, ktoré produkuje mozog a posielajú sa na perifériu ako príkazy: ide o hormóny hypofýzy. Preto sú voľné plochy, práve v zóne hypofýzy a epifýzy. Existujú preto, aby umožnili hormónom a neurotransmiterom voľne prechádzať do krvi.

Existuje ďalšia zóna bez BBB, ktorá sa nachádza v oblasti kosoštvorcovej jamky alebo spodnej časti 4. komory mozgu. Nachádza sa tam zvracacie centrum. Je známe, že zvracanie môže nastať nielen v dôsledku mechanického podráždenia zadnej steny hltana, ale aj v prítomnosti toxínov, ktoré sa dostali do krvi. Preto sa práve v tejto oblasti nachádzajú špeciálne neuróny, ktoré neustále „monitorujú“ kvalitu krvi na prítomnosť škodlivých látok.

Akonáhle ich koncentrácia dosiahne určitú hodnotu, tieto neuróny sa aktivujú, čo spôsobí pocit nevoľnosti a následne zvracanie. Aby sme boli spravodliví, treba povedať, že zvracanie nie je vždy spojené s koncentráciou škodlivých látok. Niekedy sa pri výraznom zvýšení intrakraniálneho tlaku (s hydrocefalom, meningitídou) aktivuje centrum zvracania v dôsledku priameho nadmerného tlaku počas vývoja syndrómu

Relevantnosť. Existencia hematoencefalickej bariéry (BBB) ​​je nevyhnutnou a najdôležitejšou podmienkou normálneho fungovania centrálneho nervového systému (CNS), teda jednou z kľúčových úloh, ktorej riešenie je nielen zásadné, ale aplikovaný význam má aj štúdium mechanizmov fungovania BBB. Je známe, že fyziologická permeabilita BBB ustupuje patologickej pri rôznych typoch patológie CNS (ischémia, cerebrálna hypoxia, trauma a nádory, neurodegeneratívne ochorenia) a zmeny permeability sú selektívne a často spôsobujú neúčinnosť farmakoterapie.

Hematoencefalická bariéra(BBB) ​​​​- vykonáva aktívnu interakciu medzi krvným obehom a centrálnym nervovým systémom, pričom je vysoko organizovaným morfofunkčným systémom lokalizovaným na vnútornej membráne krvných ciev mozgu a zahŕňa [ 1 ] cerebrálne endotelové bunky a [ 2 ] komplex nosných konštrukcií: [ 2.1 ] bazálna membrána, ku ktorej prilieha mozgové tkanivo [ 2.2 ] pericyty a [ 2.3 ] astrocyty (existujú správy, že neurónové axóny, ktoré obsahujú vazoaktívne neurotransmitery a peptidy, môžu tiež tesne hraničiť s endotelovými bunkami, ale tento názor nezdieľajú všetci výskumníci). Až na zriedkavé výnimky je BBB dobre vyvinutá vo všetkých cievach mozgovej mikrovaskulatúry s priemerom menším ako 100 µm. Tieto cievy, ktoré zahŕňajú samotné kapiláry, ako aj pre- a post-kapiláry, sú spojené do konceptu mikrociev.

Poznámka! Len malému počtu mozgových útvarov (asi 1 – 1,5 %) chýba BBB. Medzi takéto formácie patria: choroidálne plexy (hlavné), epifýza, hypofýza a šedý tuberkul. V týchto štruktúrach je však hematoencefalická bariéra, ale inej štruktúry.

prečítaj si aj príspevok: Neuroglia(na webovú stránku)

BBB vykonáva bariérový (obmedzuje transport potenciálne toxických a nebezpečných látok z krvi do mozgu: BBB je vysoko selektívny filter), transportný a metabolický (zabezpečuje transport plynov, živín do mozgu a odstraňovanie metabolitov), ​​imunitný a neurosekrečné funkcie, bez ktorých nie je možné normálne fungovanie centrálneho nervového systému.

Endoteliocyty. Primárnou a najdôležitejšou štruktúrou BBB sú endoteliocyty cerebrálnych mikrociev (ECM), ktoré sa výrazne líšia od podobných buniek iných orgánov a tkanív tela. Sú to tí, ktorým je dané [ !!! ] hlavná úloha priamej regulácie priepustnosti BBB. Jedinečné štrukturálne charakteristiky ECM sú: [ 1 ] prítomnosť tesných spojení spájajúcich membrány susedných buniek, ako je zipsový zámok, [ 2 ] vysoký obsah mitochondrií, [ 3 ] nízke hladiny pinocytózy a [ 4 ] absencia okienok. Tieto bariérové ​​vlastnosti endotelu určujú veľmi vysokú transendotelovú rezistenciu (od 4000 do 8000 W/cm2 in vivo a až 800 W/cm2 v kokultúrach endotelových buniek s astrocytmi in vitro) a takmer úplnú nepriepustnosť bariérovej endotelovej monovrstvy hydrofilné látky. Živiny potrebné pre centrálny nervový systém (glukóza, aminokyseliny, vitamíny atď.), ako aj všetky bielkoviny, sú transportované cez BBB len aktívne (t. j. pri spotrebe ATP): buď receptorovo sprostredkovanou endocytózou, resp. pomocou konkrétnych transportérov. Hlavné rozdiely medzi endotelovými bunkami BBB a periférnymi cievami sú uvedené v tabuľke:

Okrem týchto vlastností ECM BBB vylučuje látky, ktoré regulujú funkčnú aktivitu kmeňových buniek centrálneho nervového systému v postnatálnom období: leukemický inhibičný faktor - LIF, mozgový neurotrofický faktor - BDNF, kostný morfogén - BMP, fibroblastový rastový faktor - FGF atď. ECM tvorí aj tzv. transendoteliálny elektrický odpor, ktorý je bariérou pre polárne látky a ióny.

bazálnej membrány. ECM obklopuje a podporuje extracelulárnu matricu, ktorá ich oddeľuje od periendotelových štruktúr. Ďalším názvom pre túto štruktúru je bazálna membrána (BM). Procesy astrocytov obklopujúcich kapiláry, ako aj pericyty, sú uložené v bazálnej membráne. Extracelulárna matrica je NEbunková zložka BBB. Matrica obsahuje laminín, fibronektín, rôzne typy kolagénov, tenascín a proteoglykány exprimované pericytmi a endotelovými bunkami. BM poskytuje mechanickú podporu bunkám, ktoré ho obklopujú, pričom oddeľuje kapilárne endotelové bunky od buniek mozgového tkaniva. Okrem toho poskytuje substrát pre migráciu buniek a pôsobí aj ako bariéra pre makromolekuly. Bunkovú adhéziu k BM určujú integríny – transmembránové receptory, ktoré spájajú prvky bunkového cytoxeletónu s extracelulárnou matricou. BM, obklopujúca endotelové bunky súvislou vrstvou, je poslednou fyzikálnou bariérou pre transport veľkých molekulárnych látok v BBB.

Pericytes. Pericyty sú predĺžené bunky umiestnené pozdĺž pozdĺžnej osi kapiláry, ktoré svojimi početnými výbežkami pokrývajú kapiláry a postkapilárne venuly a kontaktujú endotelové bunky, ako aj neurónové axóny. Pericyty prenášajú nervové impulzy z neurónov do endotelových buniek, čo vedie k akumulácii alebo strate tekutiny bunkou a v dôsledku toho k zmenám v lúmene krvných ciev. V súčasnosti sa pericyty považujú za málo diferencované bunkové elementy zapojené do angiogenézy, endoteliálnej proliferácie a zápalových reakcií. Pôsobia stabilizačne na novovzniknuté cievy a zastavujú ich rast, ovplyvňujú proliferáciu a migráciu endotelových buniek.

Astrocyty. Činnosť všetkých transportných systémov BBB je riadená astrocytmi. Tieto bunky obalujú cievy svojimi zakončeniami a sú v priamom kontakte s endotelovými bunkami, majú významný vplyv na tvorbu tesných spojení medzi endotelovými bunkami a určujú vlastnosti endotelových buniek BBB. V tomto prípade endotelové bunky získavajú schopnosť zvýšiť extrúziu xenobiotík z mozgového tkaniva. Astrocyty, rovnako ako pericyty, sprostredkúvajú regulačné signály z neurónov do vaskulárnych endotelových buniek prostredníctvom vápnikom sprostredkovaných a purinergných interakcií.

Neuróny. Mozgové kapiláry sú inervované norepinefrínom, serotonínom, cholínom a GABAergnými neurónmi. V tomto prípade sú neuróny súčasťou neurovaskulárnej jednotky a majú významný vplyv na funkcie BBB. Indukujú expresiu proteínov spojených s BBB v mozgových endotelových bunkách, regulujú lúmen mozgových ciev a permeabilitu BBB.

Poznámka! Štruktúry uvedené vyššie (1 - 5) tvoria prvé, [ 1 ] fyzická alebo štrukturálna zložka BBB. Po druhé, [ 2 ] biochemická zložka, tvorená transportnými systémami, ktoré sa nachádzajú na luminálnej (smerom k lúmenu cievy) a abluminálnej (vnútornej alebo bazálnej) membráne endotelovej bunky. Transportné systémy môžu uskutočňovať prenos látok z krvného obehu do mozgu (influx) a/alebo spätný transport z mozgového tkaniva do krvného obehu (eflux).

Prečítajte si tiež:

článok „Moderné predstavy o úlohe narušenej rezistencie hematoencefalickej bariéry v patogenéze ochorení centrálneho nervového systému. Časť 1: Štruktúra a tvorba hematoencefalickej bariéry" Blinov D.V., GBOU VPO RNIMU im. N.I. Pirogov Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva (časopis „Epilepsia a paroxyzmálne stavy“ č. 3, 2013) [čítať];

článok „Moderné predstavy o úlohe narušenej rezistencie hematoencefalickej bariéry v patogenéze ochorení centrálneho nervového systému. Časť 2: Funkcie a mechanizmy poškodenia hematoencefalickej bariéry“ Blinov D.V., GBOU VPO RNIMU im. N.I. Pirogov Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva (časopis „Epilepsia a paroxyzmálne stavy“ č. 1, 2014) [čítať];

článok „Základné funkcie hematoencefalickej bariéry“ od A.V. Morgun, Štátna lekárska univerzita v Krasnojarsku pomenovaná po. Prednášal prof. V.F. Voino-Yasenetsky (Siberian Medical Journal, č. 2, 2012) [čítať];

článok „Základné a aplikované aspekty štúdia hematoencefalickej bariéry“ od V.P. Čechhonin, V.P. Baklaushev, G.M. Yusubalieva, N.E. Volgina, O.I. Gurina; Katedra lekárskych nanobiotechnológií, Ruská národná výskumná lekárska univerzita pomenovaná po. N.I. Pirogov, Moskva; Štátne vedecké centrum FSBI pre sociálnu a forenznú psychiatriu pomenované po. V.P. Serbsky“ Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie (časopis „Bulletin Ruskej akadémie lekárskych vied“ č. 8, 2012) [čítať];

článok „Priepustnosť hematoencefalickej bariéry je normálna, s narušeným vývojom mozgu a neurodegeneráciou“ N.V. Kuvacheva et al., Krasnojarská štátna lekárska univerzita pomenovaná po. Profesor V.F. Voino-Yasenetsky Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Krasnojarsk (Vestník neurológie a psychiatrie, č. 4, 2013) [čítať]

prečítaj si aj príspevok: Neurovaskulárna jednotka(na webovú stránku)

© Laesus De Liro

Vážení autori vedeckých materiálov, ktoré používam vo svojich správach! Ak to považujete za porušenie „Ruského autorského zákona“ alebo by ste chceli, aby bol váš materiál prezentovaný v inej forme (alebo v inom kontexte), v tomto prípade mi napíšte (na poštovú adresu: [e-mail chránený]) a všetky porušenia a nepresnosti okamžite odstránim. Ale keďže môj blog nemá [pre mňa osobne] žiadny komerčný účel (ani základ), ale má čisto vzdelávací účel (a spravidla má vždy aktívny odkaz na autora a jeho vedeckú prácu), tak by som som vám vďačný za možnosť urobiť nejaké výnimky pre moje správy (v rozpore s existujúcimi právnymi normami). S pozdravom, Laesus De Liro.

Príspevky z tohto denníka od značky „neuroanatómia“.

• Inervácia perinea

  PRÍRUČKA NEUROLÓGOV Perineum (perineum) je oblasť medzi [spodným okrajom] lonovej symfýzy [presnejšie oblúkovitým väzivom lonovej kosti]…

• 
  Choroidný plexus mozgu

  ... zostáva jednou z najmenej prebádaných štruktúr mozgu a problémy fyziologickej a patologickej dynamiky mozgovomiechového moku, predstavujúce ...

• 
  Kognitívna rezerva

  Nemôžete byť príliš starý na to, aby ste si zlepšili funkciu mozgu. Najnovší výskum ukazuje, že mozgová rezerva môže...

Prenikanie antimikrobiálnych látok cez hematoencefalickú bariéru

Pri infekciách CNS závisí účinnosť liečby zásadne od stupňa penetrácie antimikrobiálneho činidla cez BBB a od úrovne jeho koncentrácie v cerebrospinálnom moku. U zdravých ľudí väčšina antimikrobiálnych látok preniká do BBB zle, ale so zápalom mozgových blán sa rýchlosť prechodu mnohých liekov zvyšuje.

2. Dlhodobo pôsobiace sulfónamidové prípravky.

K dlhodobo pôsobiacim liekom vzťahovať sulfapyridazín(sulfa-metoxypyridazín, spofadazín) a sulfadimetoxín(madribon, madroxín). Dobre sa vstrebávajú z gastrointestinálneho traktu, ale pomaly sa vylučujú. Ich maximálne koncentrácie v krvnej plazme sa stanovia po 3-6 hodinách.

Zdá sa, že dlhodobé uchovanie bakteriostatických koncentrácií liečiv v tele závisí od ich účinnej reabsorpcie v obličkách. Významný môže byť aj výrazný stupeň väzby na plazmatické bielkoviny (napríklad pre sulfapyridazín to zodpovedá približne 85 %).

Pri používaní liekov s dlhodobým účinkom sa teda v tele vytvárajú stabilné koncentrácie látky. To je nepochybná výhoda liekov v antibakteriálnej terapii. Ak sa však vyskytnú vedľajšie účinky, dlhodobý účinok zohráva negatívnu úlohu, pretože pri nútenom vysadení lieku musí prejsť niekoľko dní, kým jeho účinok pominie.

Treba tiež vziať do úvahy, že koncentrácia sulfapyridazínu a sulfadimetoxínu v cerebrospinálnej tekutine je nízka (5-10 % koncentrácie v krvnej plazme). V tom sa líšia od sulfónamidov s priemernou dobou účinku, ktoré sa akumulujú v mozgovomiechovom moku v dosť veľkých množstvách (50-80% koncentrácie v plazme).

Predpísať sulfapyridazín a sulfadimetoxín 1-2 krát denne.

Liečivo s ultra dlhým účinkom je sulfalén(kelfizín, sulfametoxypyrazín), ktorý sa v bakteriostatických koncentráciách zadržiava v tele až 1 týždeň.

Dlhodobo pôsobiace lieky je najvhodnejšie použiť pri chronických infekciách a na prevenciu infekcií (napríklad v pooperačnom období).

M.I. Savelyeva, E.A. Sokovej

4.1. VŠEOBECNÉ POHĽADY NA DISTRIBÚCIU DROG A VZŤAH S PROTEÍNMI KRVNEJ PLAZMY

Po získaní prístupu do systémového krvného obehu jednou z ciest podania sa xenobiotiká distribuujú do orgánov a tkanív. Séria fyzikálnych a fyziologických procesov, ktoré prebiehajú súčasne, závisí od fyzikálno-chemických vlastností liečiv, a tým vytvára rôzne spôsoby ich distribúcie v tele. Príklady fyzikálnych procesov sú jednoduché riedenie alebo rozpúšťanie liečiva v intracelulárnych a extracelulárnych tekutinách. Príklady fyziologických procesov sú väzba na plazmatické proteíny, dostupnosť tkanivových kanálov a penetrácia liečiva cez rôzne telesné bariéry. Nasledujúce faktory môžu ovplyvniť distribúciu liekov:

Prietok krvi;

Stupeň väzby na plazmatické proteíny;

Fyzikálno-chemické vlastnosti liečiv;

Stupeň (hĺbka) a rozsah prieniku liečiv cez fyziologické bariéry;

Stupeň eliminácie, ktorým je liečivo kontinuálne odstraňované z tela a ktorý konkuruje distribučnému javu.

prietok krvi

prietok krvi- objem krvi dosahujúci určitú oblasť v tele za jednotku času. Pomer objem/čas a množstvo prietoku krvi v rôznych oblastiach tela sa líšia. Celkový prietok krvi je 5000 ml/min a zodpovedá srdcovej priepustnosti v pokoji. Priepustnosť srdca(kardiálny minútový objem) - objem krvi prečerpaný srdcom za jednu minútu. Okrem srdcového výdaja existuje dôležitý faktor, akým je objem krvi v rôznych častiach systémového obehu. Srdce obsahuje v priemere 7% celkového objemu krvi, pľúcny systém - 9%, tepny - 13%, arterioly a kapiláry - 7% a žily, venuly a celý venózny systém - zvyšných 64%. Cez priepustné steny vlásočníc dochádza k výmene liečiv, živín a iných látok s intersticiálnou tekutinou orgánov/tkaniva, po čom sa kapiláry spájajú s venulami, ktoré sa postupne zbiehajú do veľkých žíl. V dôsledku transkapilárnej výmeny je liečivo transportované cez kapilárnu stenu do tkaniva v dôsledku rozdielu tlaku (osmotický a hydrostatický tlak) medzi vnútornou a vonkajšou časťou kapiláry alebo koncentračným gradientom. Dodávanie xenobiotika do určitých oblastí tela závisí od rýchlosti prietoku krvi a miesta podania lieku.

Prietok krvi je hlavným faktorom distribúcie liečiv v ľudskom tele, zatiaľ čo koncentračný gradient hrá vedľajšiu úlohu (alebo sa vôbec nezúčastňuje) na hromadnom dodávaní liečiva do orgánov a tkanív. Prietok krvi významne určuje rýchlosť dodávania liečiva do určitej oblasti tela a odráža relatívnu rýchlosť rastu koncentrácie xenobiotík, pri ktorej sa vytvára rovnováha medzi orgánom/tkanivom a krvou. Množstvo liečiv skladovaných alebo distribuovaných v tkanive závisí od veľkosti tkaniva a fyzikálno-chemických vlastností liečiva, separačného koeficientu medzi orgánom/tkanivom a krvou.

Fenomén obmedzujúci prietok krvi(distribúcia obmedzená perfúziou; fenomén obmedzeného prenosu; distribúcia obmedzená priechodnosťou) - závislosť transkapilárnej výmeny

a skladovanie liečiva v tkanive v závislosti od fyzikálnych a chemických vlastností liečiva.

Transkapilárna výmena liečiv s obmedzenou perfúziou

Aby bolo možné rozlíšiť dva typy rozvodov, predpokladajme, že kapilára je dutý valec s dĺžkou L a polomer r , v ktorom krv prúdi rýchlosťou ν v pozitívnom smere X. Koncentrácia liečiva v tkanive okolo kapiláry je C tkanina a koncentrácia v krvi je C krv. Droga prechádza

kapilárnej membrány v dôsledku koncentračného gradientu medzi krvou a tkanivom. Zvážte oblasť alebo segment smeru medzi nimi X A x+dx, kde je rozdiel v hmotnosti toku liečiva medzi začiatkom a koncom segmentu dx rovná hmotnosti prietoku cez stenu kapiláry. Napíšme rovnosť v nasledujúcom tvare (4-1):

potom rovnica (4-4) bude mať tvar:

Hromadný tok cez kapilárnu stenu do tkaniva - J tkanina v zmysle

zmena čistej hmotnosti prúdu opúšťajúceho kapiláru pri určitej dĺžke L(4-6):

Po transformácii rovnice (4-6) pomocou rovnice (4-5) dostaneme:

Poďme nájsť kapilárnu vôľu:

Kapilárny klírens je objem krvi, z ktorého sa xenobiotikum distribuuje do tkaniva za jednotku času. Rozdelenie extrakčného pomeru (extrakčného pomeru):

Rovnica (4-9) môže byť preusporiadaná:

Rovnica (4-10) ukazuje, že pomer obnovy vyjadruje vyrovnávaciu frakciu medzi koncentráciou liečiva v tkanive, arteriálnych kapilárach a venóznej strane kapilár. Porovnaním rovníc (4-5) a (4-10) zistíme, že kapilárny klírens sa rovná prietoku krvi vynásobenému extrakčným pomerom.

Zvážte distribúciu obmedzenú difúziou (alebo distribúciu obmedzenú permeabilitou). o Q>PS alebo C tepna≈ C žily

liečivo je mierne lipofilné a pomer regenerácie je menší ako jedna a distribúcia liečiva je obmedzená na veľmi rýchlu difúziu cez kapilárnu membránu. Stanovme prenos hmoty lieku do tkaniva:

Hnacou silou prenosu xenobiotík do tkaniva je koncentračný gradient. Zvážte distribúciu s obmedzenou perfúziou (alebo distribúciu s obmedzením prietoku). o Q alebo C žily≈ C tkanivo koncentrácia liečiva v tkanive je v rovnováhe

s liečivom koncentrovaným na venóznej strane kapilár a liečivo je vysoko lipofilné. Extrakčný pomer sa rovná jednotke alebo sa jej blíži, a preto je absorpcia liečiva do tkaniva termodynamicky oveľa priaznivejšia ako jeho prítomnosť v krvi a distribúcia je obmedzená len rýchlosťou dodávania liečiva do tkaniva. Akonáhle sa liek dostane do tkaniva, okamžite sa absorbuje. Stanovme prenos hmoty lieku do tkaniva:

Väzba liečiv na bielkoviny

Väzba liečiv na plazmatické bielkoviny výrazne ovplyvňuje ich distribúciu v organizme. Malé molekuly liečiva naviazané na proteíny môžu ľahko preniknúť cez bariéry. V tomto ohľade sa distribúcia xenobiotika naviazaného na proteín bude líšiť od distribúcie neviazaného liečiva. Interakcia funkčných skupín liečiva s membránovými alebo intracelulárnymi receptormi môže byť krátka. Väzba na bielkoviny ovplyvňuje nielen distribúciu liečiva v tele, ale ovplyvňuje aj terapeutický výsledok. Preto je potrebné použiť koncentrácie voľného liečiva v plazme na farmakokinetickú analýzu, úpravu dávkovania a optimálny terapeutický účinok.

Väzba liekov užívaných s inými liekmi na bielkoviny môže byť iná ako u liekov užívaných samostatne. Zmeny vo väzbe na proteíny sú výsledkom nahradenia jedného lieku iným v kombinácii s plazmatickými proteínmi. Podobná substitúcia môže nastať aj na bunkovej úrovni s inými tkanivovými proteínmi a enzýmami. Substitúcia spôsobuje zvýšenie voľnej frakcie liečiva v plazme a jeho akumuláciu na receptorových miestach úmerne koncentrácii liečiva. Je dôležité upraviť dávkovací režim liekov, keď sa podávajú spolu. Zmena väzby liekov na proteíny je dôležitou otázkou, najmä pre lieky s úzkym terapeutickým indexom.

Plazmatické proteíny, ktoré sa podieľajú na interakciách proteín-liečivo

Albumín- hlavný plazmatický a tkanivový proteín zodpovedný za väzbu na lieky, ktorý je syntetizovaný výlučne pečeňovými hepatocytmi. Molekulová hmotnosť albumínu - 69 000 Da; polčas je približne 17-18 dní. Proteín je distribuovaný hlavne vo vaskulárnom systéme a napriek svojej veľkej molekulovej veľkosti môže byť dodatočne distribuovaný v extra-ravaskulárnej zóne. Albumín má negatívne a pozitívne nabité oblasti. Liečivo interaguje s albumínom v dôsledku vodíkových väzieb (hydrofóbna väzba) a van der Walsových síl. Niektoré faktory, ktoré majú významný vplyv na telo, ako je tehotenstvo, operácia, vek, etnické a rasové rozdiely, môžu ovplyvniť interakciu liekov s albumínom. Obličky albumín nefiltrujú, a preto sa nefiltrujú ani lieky, ktoré sú na albumín viazané. Stupeň väzby ovplyvňuje nielen distribúciu liečiva, ale aj renálnu elimináciu a metabolizmus liečiva. Pečeňové hepatocyty môžu absorbovať iba voľné liečivo. Preto čím vyššie je percento liečiva naviazaného na proteín, tým nižšia je pečeňová absorpcia a rýchlosť metabolizmu liečiva. Ako bolo uvedené vyššie, rozsah väzby liečiva na plazmatický albumín môže byť tiež významne zmenený podávaním iných liečiv, ktoré nahrádzajú primárne liečivo, čo vedie k zvýšeniu koncentrácie voľného liečiva v plazme.

Ďalšími plazmatickými proteínmi sú fibrinogén, globulíny (γ- a β 1 ​​-globulín – transferín), ceruloplazmín a α- a β-lipoproteíny. Fibrinogén a jeho polymerizovaná forma fibrínu sa podieľajú na tvorbe krvných zrazenín. Globulíny, menovite γ-globulíny, sú protilátky, ktoré interagujú s určitými antigénmi. Transferín sa podieľa na transporte železa, ceruloplazmín na prenose medi a α- a β-lipoproteíny sú kuriérmi zložiek rozpustných v tukoch.

Odhad parametrov väzby na proteíny

Väzba liečiv na plazmatické proteíny sa zvyčajne stanovuje in vitro za fyziologických podmienok pH a telesnej teploty. Metódy stanovenia - rovnovážna dialýza, dynamická dialýza, ultrafiltrácia, gélová filtračná chromatografia, ultracentri-

fugácia, mikrodialýza a niekoľko nových a rýchlo sa vyvíjajúcich metodológií pre vysoko výkonné experimenty. Cieľom je odhadnúť koncentráciu voľného liečiva v rovnováhe s komplexom proteín-liečivo. Zvolená metodika a experimentálne podmienky musia byť také, aby sa zachovala stabilita a rovnováha komplexu a aby nebola nadhodnotená koncentrácia voľného liečiva v dôsledku príliš rýchleho rozpadu komplexu počas merania. Potom je väčšina komplexov liečivo-proteín držaná pohromade slabými chemickými interakciami, elektrostatickým typom (van der Walsove sily) a vodíkové väzby majú tendenciu oddeľovať sa pri zvýšených teplotách, osmotickom tlaku a nefyziologickom pH.

Bežný spôsob dialýzy plazmy alebo proteínového roztoku s pH 7,2-7,4 nie je účinný pri rôznych koncentráciách liečiva. Zmes sa po dializácii stáva izotonickou s NaCl [pri 37 °C cez dialyzačnú membránu s molekulárnymi kontrakciami približne 12 000-14 000 Da proti ekvivalentnému objemu fosfátových pufrov (≈67, pH 7,2-7,4)]. Dialyzačná membrána v tvare vrecka obsahujúca proteín a liečivo sa umiestni do tlmivého roztoku. Továrensky vyrobená upravená verzia vaku má dve priehradky, ktoré sú oddelené dialyzační membránou. Rovnováha voľného liečiva prechádzajúceho cez membránu sa zvyčajne dosiahne približne za 2-3 hodiny Koncentrácia voľného liečiva sa meria na strane pufra, t.j. mimo vrecka alebo priehradky oddelené membránou, ktorá sa musí rovnať koncentrácii voľného liečiva vo vnútri vrecka alebo priehradky; koncentrácia voľného liečiva vo vaku musí byť v rovnováhe s liečivom naviazaným na proteín. Pri dialýze sa používa roztok albumínu alebo čistá vzorka plazmy s obsahom albumínu. Parametre viazania liečiva - voľná frakcia alebo pridružená konštanta, ktoré možno určiť pomocou zákona o pôsobení hmoty:

Kde K a- asociačná konštanta; C D- koncentrácia voľného liečiva v molekulách; C Pr- koncentrácia proteínu s voľnými miestami pripojenia; CDP- koncentrácia komplexu liečiva s proteínom; k 1 a k 2 - úrovňové konštanty priamych a spätných reakcií,

resp. Recipročné spojenia sú konštantné a sú známe ako disociačné konštanty (4-14):

Hodnota pridruženej konštanty K a predstavuje stupeň väzby liečiva na proteín. Lieky, ktoré sa extenzívne viažu na plazmatické proteíny, majú zvyčajne veľkú asociačnú konštantu. Na základe rovnice (4-14) možno určiť koncentráciu komplexu liečivo-proteín:

Ak je známa koncentrácia celkového proteínu (C) na začiatku experimentu v skúmavke a koncentrácia komplexu liečivo-proteín (C) je odhadnutá experimentálne, potom je možné určiť koncentráciu voľného proteínu (S Pr), v rovnováhe s komplexom:

Nahradenie rovnice (4-15) rovnicou (4-16) pre S Pr vedie:

Transformujme rovnicu (4-18):

Pri inštalácii CDP/ S PT(počet mólov naviazaného liečiva na mól proteínu pre rovnováhu) sa rovná r, t.j. r = CDP/ C PT, potom sa rovnica (4-19) zmení:

Pri vynásobení rovnice (4-20) o n(n- počet miest pripojenia na mól proteínu) získame Langmoorovu rovnicu:

Langmuirova rovnica (4-21) a graf r proti C D vedie k hyperbolickej izoterme (obrázok 4-1). Zjednodušme rovnicu (4-21). Zoberme si Langmoorovu rovnicu (4-21) v obrátenom tvare. Dvojitá recipročná rovnica (4-22) ukazuje, že graf 1/r verzus 1/C D je lineárny so sklonom rovným 1/nKa a priesečník pozdĺž súradnicovej osi 1/ n(Obrázok 4-2):

Ryža. 4-1. Langmoorova izoterma. Os y je počet mólov naviazaného liečiva na mól proteínu; os x - koncentrácia voľného liečiva

Transformáciou rovnice (4-21) možno získať dve verzie lineárnej rovnice:

Scatchardov graf popisuje vzťah medzi r/C D A r ako priamka so sklonom rovným asociatívnej konštante K a(Obrázok 4-3). Priesečník osi X rovný počtu spojených úsekov n, priesečník s osou pri rovná pK a..

Okrem toho je možné rovnicu (4-21) preusporiadať tak, aby poskytovala lineárny vzťah, pokiaľ ide o koncentrácie voľného a viazaného liečiva:

Ryža. 4-2. Dvojitý recipročný Klotzov pozemok

Rovnica (4-21) ukazuje vzťah medzi recipročnými r(móly viazaného liečiva na mól proteínu) a C D

Ryža. 4-3.Čiarový graf CDP/CD (pomer viazaných miest k voľnému liečivu) versus CDP (koncentrácia viazaného liečiva)

(koncentrácia voľného liečiva). Priesečník osi pri je recipročná k počtu viazaných miest na mól proteínu a pomeru sklonu k priesečníku pri- asociatívna rovnovážna konštanta.

Rozvrh c dp/c d proti c dp -

priamka so sklonom rovným -K a a y-priesečník nKC PT. Táto rovnica sa používa, ak koncentrácia proteínu nie je známa. Odhad K a je založený na koncentrácii liečiva nameranej v tlmivom oddelení. Stanovenie liečiva naviazaného na proteín je založené na hodnotení voľnej frakcie

Scatchardov graf (obr. 4-4) - priamka (pre jeden typ spojených úsekov).

Langmoorova rovnica pre niekoľko typov spojených úsekov:

kde n1 a Ka1 sú parametre jedného typu identicky spojených úsekov; n 2 a Ka2 sú parametre druhého typu identicky spojených sekcií atď. Napríklad zvyšok kyseliny asparágovej alebo kyseliny glutámovej, -COO-, môže byť jedným typom viazaného miesta a -S- cysteínový zvyšok alebo -NH2 ± histidínový zvyšok je druhým typom viazaného miesta. Keď má liek afinitu k dvom typom viazaných miest, potom graf

Ryža. 4-4. Scatchardov graf

Scatchard r/D proti r predstavuje nie priamku, ale krivku (obr. 4-5). Extrapolácia počiatočných a konečných lineárnych segmentov krivky vedie k rovným čiaram, ktoré zodpovedajú rovnicam:

Ryža. 4-5. Scatchardov graf

Scatchardov graf predstavuje väzbu dvoch rôznych tried miest na proteín. Krivka predstavuje prvé dva prvky

rovnice (4-26), ktoré sú definované ako priamky - pokračovania lineárnych segmentov počiatočnej a konečnej časti krivky. Čiara 1 predstavuje väzbové miesta s vysokou afinitou a nízkou kapacitou a čiara 2 predstavuje väzbové miesta s nízkou afinitou a vysokou kapacitou.

Keď sú afinita a kapacita dvoch spojovacích miest rozdielne, potom čiara s väčším priesečníkom pri a menším priesečníkom X definuje oblasti s vysokou afinitou a nízkou kapacitou, zatiaľ čo čiara s nižším priesečníkom pri a väčší priesečník X určuje nízku afinitu a vysokú kapacitu väzbových miest.

4.2. PRENIKNUTIE DROG CEZ HISTOGEMATICKÉ BARIÉRY

Väčšina liečiv sa po absorpcii a vstupe do krvi distribuuje nerovnomerne do rôznych orgánov a tkanív a nie vždy je možné dosiahnuť požadovanú koncentráciu liečiva v cieľovom orgáne. Charakter distribúcie drog je výrazne ovplyvnený histohematickými bariérami, ktoré sa vyskytujú na ceste ich distribúcie. V roku 1929 akademik L.S. Stern prvýkrát informoval na Medzinárodnom fyziologickom kongrese v Bostone o existencii

telo má fyziologické ochranné a regulačné histohematologické bariéry (HGB). Je dokázané, že fyziologická histohematická bariéra je komplexom zložitých fyziologických procesov prebiehajúcich medzi krvou a tkanivovou tekutinou. GGB regulujú prísun látok potrebných pre ich činnosť z krvi do orgánov a tkanív a včasné odstraňovanie konečných produktov bunkového metabolizmu, zabezpečujúc stálosť optimálneho zloženia tkanivovej (extracelulárnej) tekutiny. HGB zároveň zabraňujú vstupu cudzorodých látok z krvi do orgánov a tkanív. Vlastnosťou HGB je jeho selektívna priepustnosť, t.j. schopnosť prejsť niektoré látky a zadržať iné. Väčšina výskumníkov uznáva existenciu špecializovaných fyziologických GGB, ktoré sú dôležité pre normálne fungovanie jednotlivých orgánov a anatomických štruktúr. Patria sem: hematoencefalické (medzi krvou a centrálnym nervovým systémom), hematooftalmické (medzi krvou a vnútroočnou tekutinou), hematolabyrintové (medzi krvou a endolymfou labyrintu), bariéra medzi krvou a pohlavnými žľazami (hematoovariálne, hematotestikulárne) . Placenta má tiež „bariérové“ vlastnosti, ktoré chránia vyvíjajúci sa plod. Hlavnými štruktúrnymi prvkami histohematických bariér sú endotel krvných ciev, bazálna membrána, ktorá obsahuje veľké množstvo neutrálnych mukopolysacharidov, hlavná amorfná látka, vlákna atď. Štruktúra HGB je do značnej miery určená štrukturálnymi znakmi orgánu a mení sa v závislosti od morfologických a fyziologických charakteristík orgánu a tkaniva.

Prenikanie liečiv cez hematoencefalickú bariéru

Hlavnými rozhraniami medzi centrálnym nervovým systémom a periférnym obehom sú hematoencefalická bariéra (BBB) ​​a hematoencefalická bariéra. Plocha povrchu BBB je približne 20 m2 a je tisíckrát väčšia ako plocha bariéry krv-CSF, takže BBB je hlavnou bariérou medzi centrálnym nervovým systémom a systémovou cirkuláciou. Prítomnosť BBB v mozgových štruktúrach, ktorá oddeľuje cirkuláciu od intersticiálneho priestoru a bráni vstupu množstva polárnych zlúčenín priamo do mozgového parenchýmu, určuje vlastnosti liekovej terapie.

PI neurologických ochorení. Priepustnosť BBB je určená endotelovými bunkami mozgových kapilár, ktoré majú epitelové, vysoko odolné tesné spojenia, čo vylučuje paracelulárne dráhy fluktuácie látok cez BBB a prienik liečiv do mozgu závisí od transcelulárneho dopravy. Určitý význam majú aj gliové elementy lemujúce vonkajší povrch endotelu a samozrejme hrajúce úlohu dodatočnej lipidovej membrány. Lipofilné liečivá vo všeobecnosti ľahko difundujú cez BBB, na rozdiel od hydrofilných liečiv, ktorých pasívny transport je obmedzený vysoko odolnými tesnými spojeniami endotelových buniek. Koeficient rozpustnosti v tukoch má rozhodujúci význam pri penetrácii cez hematoencefalickú bariéru. Typickým príkladom sú celkové anestetiká – rýchlosť ich narkotického účinku je priamo úmerná koeficientu rozpustnosti v tukoch. Oxid uhličitý, kyslík a lipofilné látky (kam patrí väčšina anestetík) ľahko prechádzajú cez BBB, zatiaľ čo pre väčšinu iónov, bielkovín a veľkých molekúl (napríklad manitol) je prakticky nepriepustná. V mozgových kapilárach prakticky neexistuje pinocytóza. Existujú aj iné spôsoby, ako môžu zlúčeniny preniknúť do BBB, nepriamo cez receptor, za účasti špecifických transportérov. Ukázalo sa, že endotel mozgových kapilár exprimuje špecifické receptory pre niektoré cirkulujúce peptidy a plazmatické proteíny. Peptidový receptorový systém BBB zahŕňa receptory pre inzulín, transferín, lipoproteíny atď. Transport veľkých molekúl proteínov je zabezpečený ich aktívnym vychytávaním. Zistilo sa, že prenikanie liečiv a zlúčenín do mozgu sa môže uskutočniť prostredníctvom aktívneho transportu za účasti aktívnych „pumpovacích“ a „odčerpávacích“ transportných systémov (obr. 4.6). To umožňuje kontrolovať selektívny transport liečiv cez BBB a obmedziť ich neselektívnu distribúciu. Objav efluxných transportérov P-glykoproteínu (MDR1), rodiny transportérov proteínov asociovaných s viacerými liekmi (MRP) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) významne prispel k pochopeniu transportu liekov cez BBB. Ukázalo sa, že P-glykoproteín obmedzuje transport množstva látok do mozgu. Nachádza sa na apikálnej časti endotelových buniek a zabezpečuje vylučovanie prevažne hydrofilných katiónových zlúčenín z mozgu do lúmenu krvných ciev.

Ryža. 4.6. Prepravcovia zapojení do prepravy drog cez BBB (Ho R.H., Kim R.B., 2005)

nové liečivá, napríklad cytostatiká, antiretrovírusové liečivá atď. Význam glykoproteínu-P pri obmedzení transportu liečiv cez BBB možno demonštrovať na príklade loperamidu, ktorý svojim mechanizmom účinku na receptory gastrointestinálneho traktu traktu, je potenciálnym opioidným liekom. Neexistujú však žiadne účinky na centrálny nervový systém (eufória, útlm dýchania), pretože loperamid, ktorý je substrátom glykoproteínu-P, nepreniká do centrálneho nervového systému. V prítomnosti inhibítora mdrl chinidín, centrálne účinky loperamidu sa zvyšujú. Transportéry z rodiny MRP sa nachádzajú buď na bazálnej alebo apikálnej časti endotelových buniek. Tieto transportéry odstraňujú glukuronidované, sulfátované alebo glutatiónové konjugáty liečiv. Experiment preukázal, že proteín multidrogovej rezistencie MRP2 sa podieľa na fungovaní BBB a obmedzuje aktivitu antiepileptických liekov.

Endotelové bunky mozgových kapilár exprimujú niektoré členy rodiny transportérov organických aniónov (OAT3), ktoré tiež hrajú dôležitú úlohu v distribúcii množstva liečiv v centrálnom nervovom systéme. Liekovými substrátmi týchto transportérov sú napríklad fexofenadín a indometacín. Expresia izoforiem polypeptidov transportujúcich organické anióny (OATP1A2) do BBB je dôležitá pre penetráciu liečiv do mozgu. Predpokladá sa však, že expresia efluxných transportérov (MDR1, MRP, BCRP) je dôvodom obmedzeného farmakologického prístupu liečiv do mozgu a iných tkanív, keď koncentrácia môže byť nižšia, ako je potrebná na dosiahnutie požadovaného účinku. Významné

počet mitochondrií v endoteli mozgových kapilár naznačuje schopnosť udržiavať energeticky závislé a metabolické procesy dostupné pre aktívny transport liečiv cez BBB. V endotelových bunkách mozgových kapilár boli objavené enzýmy, ktoré boli schopné oxidovať a konjugovať zlúčeniny, aby chránili samotné bunky a tým aj mozog pred možnými toxickými účinkami. Existujú teda minimálne dva dôvody, ktoré obmedzujú vstup liekov do centrálneho nervového systému. Po prvé, toto sú štrukturálne vlastnosti BBB. Po druhé, BBB zahŕňa aktívny metabolický enzýmový systém a pump-out transportný systém, ktorý tvorí biochemickú bariéru pre väčšinu xenobiotík. Táto kombinácia fyzikálnych a biochemických vlastností endotelu BBB bráni viac ako 98 % potenciálnych neurotropných liečiv dostať sa do mozgu.

Faktory ovplyvňujúce transport liečiva do mozgu

Farmakodynamické účinky endogénnych látok a chorôb ovplyvňujú funkcie BBB, čo vedie k zmenám v transporte liečiv do mozgu. Rôzne patologické stavy môžu narušiť priepustnosť hematoencefalickej bariéry, napríklad pri meningoencefalitíde sa priepustnosť hematoencefalickej bariéry prudko zvyšuje, čo spôsobuje rôzne druhy narušenia integrity okolitých tkanív. Zvýšenie priepustnosti BBB sa pozoruje pri roztrúsenej skleróze, Alzheimerovej chorobe, demencii u pacientov infikovaných HIV, encefalitíde a meningitíde, vysokom krvnom tlaku a duševných poruchách. Významný počet neurotransmiterov, cytokínov, chemokínov, periférnych hormónov a účinky aktívnych foriem O2 môžu zmeniť funkcie a priepustnosť BBB. Napríklad histamín, pôsobiaci na H2 receptory smerujúce k lúmenu časti endotelových buniek, zvyšuje priepustnosť bariéry pre látky s nízkou molekulovou hmotnosťou, čo je spojené s narušením tesných spojení medzi epitelovými bunkami. Priepustnosť histohematických bariér sa dá cielene meniť, čo sa využíva v ambulancii (napríklad na zvýšenie účinnosti liekov na chemoterapiu). Zníženie bariérových funkcií BBB v dôsledku narušenia štruktúry tesných spojení sa používa na dodávanie liekov do mozgu, napríklad použitie manitolu, močoviny. Osmotické „otvorenie“ BBB umožňuje poskytnúť

mozgu a glioblastómu, zvýšený transport cytostatík do mozgu na obmedzenú dobu (napríklad metotrexát, prokarbazín). Šetrnejšou metódou ovplyvnenia BBB je jej „biochemické“ otvorenie, založené na schopnosti prostaglandínov, mediátorov zápalu, zvyšovať pórovitosť mozgových ciev. Zásadne odlišnou možnosťou zvýšenia prísunu liečiv do mozgu je použitie proliečiv. Prítomnosť špecifických transportných systémov v mozgu na dodávanie zložiek na podporu života (aminokyseliny, glukóza, amíny, peptidy) umožňuje ich použitie na účely cieleného transportu hydrofilných liečiv do mozgu. Hľadanie prostriedkov na transport polárnych zlúčenín charakterizovaných nízkou permeabilitou cez BBB sa neustále rozširuje. Sľubným v tomto smere môže byť vytvorenie transportných systémov založených na prirodzených katiónových proteínoch, histónoch. Predpokladá sa, že pokrok vo vývoji nových účinných liečiv možno dosiahnuť zlepšením metód na výber sľubných chemických zlúčenín a optimalizáciou ciest podávania liečiv peptidovej a proteínovej povahy, ako aj genetického materiálu. Štúdie ukázali, že niektoré nanočastice sú schopné transportovať do mozgu zlúčeniny peptidovej štruktúry (delargín), hydrofilné látky (tubokurarín) a liečivá „vypumpované“ z mozgu pomocou glykoproteínu-P (loperamid, doxorubicín). Jedným zo sľubných smerov vo vytváraní liekov, ktoré prenikajú cez bariéry histagemy, je vývoj nanosfér na báze modifikovaného oxidu kremičitého, schopných zabezpečiť efektívne dodávanie genetického materiálu do cieľových buniek.

Transport liečiv cez hematoplacentárnu bariéru

Doteraz existujúci predpoklad, že placentárna bariéra zabezpečuje prirodzenú ochranu plodu pred účinkami exogénnych látok, vrátane liekov, je pravdivý len v obmedzenej miere. Ľudská placenta je komplexný transportný systém, ktorý funguje ako semipermeabilná bariéra oddeľujúca telo matky od plodu. V tehotenstve placenta reguluje metabolizmus látok, plynov, endogénnych a exogénnych molekúl, vrátane liečiv, v komplexe plodu a matky. Množstvo štúdií preukázalo, že placenta morfologicky a funkčne zohráva úlohu orgánu zodpovedného za transport liečiv.

Ľudská placenta sa skladá z tkanív plodu (chorionická platnička a choriový villus) a tkanív matky (decidua). Deciduálne septa rozdeľujú orgán na 20-40 kotyledónov, ktoré predstavujú štrukturálne a funkčné cievne jednotky placenty. Každý kotyledón je reprezentovaný vilóznym stromom, ktorý pozostáva z endotelu fetálnych kapilár, vilóznej strómy a trofoblastickej vrstvy, premývanej krvou matky umiestnenou v intervilóznom priestore. Vonkajšia vrstva každého vilózneho stromu je tvorená mnohojadrovým syncytiotrofoblastom. Polarizovaná syncytiotrofoblastová vrstva pozostávajúca z mikrovilóznej apikálnej membrány smerujúcej k materskej krvi a bazálnej (fetálnej) membrány predstavuje hemoplacentárnu bariéru pre transplacentárny transport väčšiny látok. Počas tehotenstva sa hrúbka placentárnej bariéry zmenšuje, najmä v dôsledku vymiznutia cytotrofoblastickej vrstvy.

Transportnú funkciu placenty určuje najmä placentárna membrána (krvno-placentárna bariéra), ktorá má hrúbku asi 0,025 mm, ktorá oddeľuje obehový systém matky a obehový systém plodu.

Za fyziologických a patologických podmienok by sa metabolizmus placenty mal považovať za aktívnu funkciu placentárnej membrány, ktorá vykonáva selektívnu kontrolu nad prechodom xenobiotík cez ňu. O prenose liečiv cez placentu možno uvažovať na základe štúdia rovnakých mechanizmov, ktoré fungujú pri prechode látok cez iné biologické membrány.

Je dobre známe, že placenta vykonáva množstvo funkcií, ako je výmena plynov, transport živín a odpadových produktov a produkcia hormónov, pričom funguje ako aktívny endokrinný orgán nevyhnutný pre úspešné tehotenstvo. Živiny ako glukóza, aminokyseliny a vitamíny prechádzajú cez placentu špeciálnymi transportnými mechanizmami, ktoré sa vyskytujú v materskej časti apikálnej membrány a fetálnej časti bazálnej membrány syncytiotrofoblastu. Súčasne dochádza k odstraňovaniu produktov metabolizmu z obehového systému plodu cez placentu do obehového systému matky prostredníctvom špeciálnych transportných mechanizmov. Pre niektoré zlúčeniny slúži placenta ako ochranná bariéra pre vyvíjajúci sa plod, ktorá bráni vniknutiu

osobné xenobiotiká z matky na plod, kým iným uľahčuje ich prechod k plodu aj z fetálneho kompartmentu.

Transport liekov v placente

Existuje päť známych mechanizmov transplacentárnej výmeny: pasívna difúzia, uľahčená difúzia, aktívny transport, fagocytóza a pinocytóza. Posledné dva mechanizmy majú relatívny význam pri transporte liečiv v placente a väčšina liečiv sa vyznačuje aktívnym transportom.

Pasívna difúzia je dominantná forma metabolizmu v placente, ktorá umožňuje molekule pohybovať sa po koncentračnom gradiente. Množstvo liečiva, ktoré sa v ľubovoľnom čase pohybuje cez placentu pasívnou difúziou, závisí od jeho koncentrácie v krvnej plazme matky, jeho fyzikálno-chemických vlastností a vlastností placenty, ktoré určujú, ako rýchlo k tomu dôjde.

Proces tejto difúzie sa riadi Fickovým zákonom.

Rýchlosť pasívnej difúzie je však taká nízka, že nie je stanovená rovnovážna koncentrácia v krvi matky a plodu.

Placenta je podobná dvojvrstvovej lipidovej membráne, a preto cez ňu môže voľne difundovať iba frakcia liečiva, ktorá nie je naviazaná na proteín.

Pasívna difúzia je charakteristická pre nízkomolekulové, v tukoch rozpustné, prevažne neionizované formy liečiv. Lipofilné látky v neionizovanej forme ľahko difundujú cez placentu do krvi plodu (antipyrín, tiopental). Rýchlosť prechodu cez placentu závisí najmä od koncentrácie neionizovanej formy konkrétneho liečiva pri danej hodnote pH krvi, rozpustnosti v tukoch a veľkosti molekuly. Lieky s molekulovou hmotnosťou > 500 Da často úplne neprechádzajú placentou a lieky s molekulovou hmotnosťou > 1 000 Da prechádzajú placentárnou membránou pomalšie. Napríklad rôzne heparíny (3000-15000 Da) neprechádzajú placentou kvôli ich relatívne vysokej molekulovej hmotnosti. Väčšina liekov má molekulovú hmotnosť > 500 Da, takže veľkosť molekuly len zriedka obmedzuje ich prechod cez placentu.

Liečivá sú v podstate slabé kyseliny alebo zásady a k ich disociácii dochádza pri fyziologickej hodnote pH. V ionizovanej forme liek zvyčajne nemôže prejsť cez lipidovú membránu

placenta. Rozdiel medzi fetálnym a materským pH ovplyvňuje pomer fetálnej/materskej koncentrácie pre voľnú frakciu liečiva. Za normálnych podmienok sa pH plodu prakticky nelíši od pH matky. Za určitých podmienok sa však hodnota pH plodu môže výrazne znížiť, čo má za následok znížený transport základných liečiv z plodu do materského kompartmentu. Napríklad štúdia placentárneho prenosu lidokaínu pomocou testu MEGX ukázala, že koncentrácie lidokaínu u plodu sú vyššie ako u matky počas pôrodu, čo môže mať nepriaznivé účinky na plod alebo novorodenca.

Uľahčená difúzia

Tento transportný mechanizmus je typický pre malé množstvo liekov. Tento mechanizmus často dopĺňa pasívnu difúziu, napríklad v prípade gancikloviru. Uľahčená difúzia nevyžaduje energiu, vyžaduje nosnú látku. Výsledkom tohto typu transportu liečiva cez placentu je zvyčajne rovnaká koncentrácia v krvnej plazme matky a plodu. Tento transportný mechanizmus je špecifický hlavne pre endogénne substráty (napr. hormóny, nukleové kyseliny).

Aktívna preprava liekov

Štúdie molekulárnych mechanizmov aktívneho transportu liečiv cez placentárnu membránu ukázali jeho dôležitú úlohu vo fungovaní hematoplacentárnej bariéry. Tento transportný mechanizmus je typický pre liečivá, ktoré sú štrukturálne podobné endogénnym látkam. V tomto prípade proces prenosu látok závisí nielen od veľkosti molekuly, ale aj od prítomnosti nosnej látky (transportéra).

Aktívny transport liečiv cez placentárnu membránu proteínovou pumpou vyžaduje energetický výdaj, zvyčajne v dôsledku hydrolýzy ATP alebo energie transmembránového elektrochemického gradientu katiónov Na+, Cl+ alebo H+. Všetky aktívne transportéry môžu pracovať proti koncentračnému gradientu, ale môžu sa stať aj neutrálnymi.

Aktívne transportéry liečiv sú umiestnené buď na materskej časti apikálnej membrány alebo na fetálnej časti bazálnej membrány, kde transportujú liečivá do syncytiotrofoblastu

alebo z neho. Placenta obsahuje transportéry, ktoré uľahčujú pohyb substrátov z placenty do materského alebo fetálneho obehu („pumpy“), ako aj transportéry, ktoré presúvajú substráty do a z placenty, čím uľahčujú transport xenobiotík do a z placenty. fetálny a materský kompartment („pumpy“). pumpovanie“/„odčerpávanie“). Existujú transportéry, ktoré regulujú pohyb substrátov iba do placenty („pumpovanie“).

Výskum za posledné desaťročie bol venovaný štúdiu „efluxných transportérov“ ako „aktívnej zložky“ placentárnej „bariéry“. Ide o P-glykoproteín (MDR1), rodinu proteínov spojených s multidrogovou rezistenciou (MRP) a proteín rezistencie na rakovinu prsníka (BCRP). Objav týchto transportérov významne prispel k pochopeniu transplacentárnej farmakokinetiky.

Glykoproteín-P je transmembránový glykoproteín kódovaný ľudským génom multidrogovej rezistencie MDR1, exprimovaný na materskej strane placentárnej membrány syncytiotrofoblastu, kde aktívne odstraňuje lipofilné liečivá z fetálneho kompartmentu vďaka energii hydrolýzy ATP. Glykoproteín-P je pumpovací transportér, ktorý aktívne odstraňuje xenobiotiká z obehového systému plodu do obehového systému matky. Glykoproteín-P má široké substrátové spektrum, transportuje lipofilné liečivá, neutrálne a nabité katióny, ktoré patria do rôznych farmakologických skupín, vrátane antimikrobiálnych (napríklad rifampicín), antivírusových (napríklad inhibítory HIV proteázy), antiarytmických liečiv (napríklad verapamil ), protinádorové (napríklad vinkristín).

V apikálnej membráne syncytiotrofoblastu bola zistená expresia troch typov „pumpujúcich“ transportérov z rodiny MRP (MRP1-MRP3), ktoré sa podieľajú na transporte mnohých liekových substrátov a ich metabolitov: metatrexát, vinkristín, vinblastín, cisplatina , antivirotiká, paracetamol, ampicilín atď.

V placente bola zistená vysoká aktivita ATP-dependentného proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP). BCRP môže aktivovať rezistenciu nádorových buniek na protinádorové liečivá - topotekán, doxorubicín atď.

placentárny BCRP obmedzuje transport topotekánu a mitoxantrónu k plodu u gravidných myší.

Transportéry organických katiónov

Transportér organických katiónov (OCT2) je exprimovaný v bazálnej membráne syncytiotrofoblastu a transportuje karnitín z materského obehu do fetálneho obehu cez placentu. Liekové substráty placentárneho OCT2 sú metamfetamín, chinidín, verapamil a pyrilamín, ktoré konkurujú karnitínu a obmedzujú jeho prechod cez placentu.

Monokarboxylátové a dikarboxylátové transportéry

Monokarboxyláty (laktát) a dikarboxyláty (sukcinát) sú aktívne transportované v placente. Monokarboxylátové transportéry (MCT) a dikarboxylátové transportéry (NaDC3) sú exprimované v apikálnej membráne placenty, hoci MCT môžu byť prítomné aj v bazálnej membráne. Tieto transportéry sa pohybujú elektrochemickým gradientom; MCT sú spojené s pohybom katiónov H+ a NaDC3- s Na+. Existujú však obmedzené informácie o potenciálnom vplyve týchto transportérov na pohyb liečiv cez placentu. Kyselina valproová sa teda napriek zjavnému riziku toxických účinkov na plod, vrátane teratogenity, často používa na liečbu epilepsie počas tehotenstva. Pri fyziologickom pH kyselina valproová ľahko prechádza placentou a pomer fetálnej/materskej koncentrácie je 1,71. Štúdie viacerých autorov ukázali, že existuje aktívny transportný systém pre kyselinu valproovú. Tento transportný systém zahŕňa H+-viazané MCT katióny, ktoré spôsobujú vysokú rýchlosť pohybu kyseliny valproovej k plodu cez placentárnu bariéru. Kyselina valproová síce konkuruje laktátu, ale ukázalo sa, že je substrátom aj pre iné transportéry.

Pre niektoré zlúčeniny teda placenta slúži ako ochranná bariéra pre vyvíjajúci sa plod, bráni prechodu rôznych xenobiotík z matky na plod, zatiaľ čo pre iné uľahčuje ich prechod k plodu aj z oddelenia plodu, pričom vo všeobecnosti funguje ako xenobiotický detoxikačný systém . Vedúca úloha v procese aktívnych trans-

Port liečiva cez placentu sa uskutočňuje placentárnymi transportérmi, ktoré majú substrátovú špecifickosť.

Teraz je celkom zrejmé, že pochopenie a znalosť úlohy rôznych transportérov pri pohybe liekov cez hematoplacentárnu bariéru je nevyhnutné na posúdenie pravdepodobných účinkov liekov na plod, ako aj na posúdenie pomeru prínos/riziko. matky a plodu pri vykonávaní farmakoterapie počas tehotenstva.

Transport liečiv cez hemato-oftalmologickú bariéru

Krvo-oftalmická bariéra (BOB) plní bariérovú funkciu vo vzťahu k priehľadnému médiu oka, reguluje zloženie vnútroočnej tekutiny, zabezpečuje selektívny prísun potrebných živín do šošovky a rohovky. Klinické štúdie umožnili objasniť a rozšíriť koncepciu hemato-oftalmickej bariéry vrátane histagematického systému, ako aj hovoriť o existencii jej troch zložiek v zdraví a patológii: iridociliárnej, chorioretinálnej a papilárnej (tabuľka 4.1. ).

Tabuľka 4.1. Krvo-oftalmologická bariéra

Krvné kapiláry v oku neprichádzajú do priameho kontaktu s bunkami a tkanivami. Celá komplexná výmena medzi kapilárami a bunkami prebieha cez intersticiálnu tekutinu na ultraštrukturálnej úrovni a je charakterizovaná ako mechanizmy kapilárnej, bunkovej a membránovej permeability.

Transport liečiv cez bariéru krv-semenník

Normálna funkcia spermatogénnych buniek je možná len vďaka prítomnosti špeciálnej, selektívne priepustnej krvno-testisovej bariéry (BTB) medzi krvou a obsahom semenných tubulov. GTB tvoria kapilárne endotelové bunky, bazálna membrána, tunica propria semenných tubulov, cytoplazma Sertoliho buniek, intersticiálne tkanivo a tunica albuginea semenníkov. Lipofilné liečivá prenikajú do GTB difúziou. Nedávne štúdie ukázali, že prienik liekov a zlúčenín do semenníkov sa môže uskutočniť prostredníctvom aktívneho transportu za účasti glykoproteínu-P (MDR1), transportérov rodiny proteínov spojených s rezistenciou voči viacerým liekom (MRP1, MRP2), rakoviny prsníka rezistentný proteín BCRP (ABCG2 ), ktoré vykonávajú efluxnú úlohu v semenníkoch pre množstvo liečiv, vrátane toxických (napríklad cyklosporín).

Prenikanie liečiv cez hematofolikulárnu bariéru vaječníkov

Hlavnými štrukturálnymi prvkami ovariálnej hemato-folikulárnej bariéry (HFB) sú bunky theca dozrievajúceho folikulu, folikulárny epitel a jeho bazálna membrána, ktoré určujú jeho permeabilitu a selektívne vlastnosti vo vzťahu k hydrofilným zlúčeninám. V súčasnosti sa preukázala úloha glykoproteínu-P (MDR1) ako aktívnej zložky GFB, ktorá hrá ochrannú úlohu tým, že bráni prenikaniu xenobiotík do vaječníkov.

Literatúra

Alyautdin R.N. Molekulárne mechanizmy cieleného transportu liečiv do mozgu // RMJ. - 2001. - ? 2. - s. 3-7.

Bradbury M. Koncept hematoencefalickej bariéry: Trans. z angličtiny - M., 1983.

Goryukhina O.A. Perspektívy použitia katiónových proteínov na transport liečiv do mozgového tkaniva. Biochemické a molekulárne biologické základy fyziologických funkcií: Sat. čl. - Petrohrad, 2004. - s. 168-175.

Kukes V.G. Metabolizmus liečiv: klinické a farmakologické aspekty. - M., 2004.

Morozov V.I., Jakovlev A.A. Krvo-oftalmická bariéra (klinické a funkčné pozorovania) // Očná chirurgia. -

2002. - ? 2. - s. 45-49.

Stern L. Fyziológia a patológia histohematických bariér. -

Allen J.D., Brinkhuis R.F., Wijnholds J. a kol. Myší gén Bcrp1/Mxr/Abcp: amplifikácia a nadmerná expresia v bunkových líniách vybraných na rezistenciu voči topotekánu, mitoxantrónu alebo doxorubicínu // Cancer Res. - 1999. - Zv. 59. -

Allikmets R, Schriml L.M., Hutchinson A. a kol. Gén kazety viažucej ATP špecifický pre ľudskú placentu (ABCP) na chromozóme 4q22, ktorý sa podieľa na rezistencii voči viacerým liekom // Cancer Res. - 1998. - Zv. 58. - S. 5337-53379.

Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. a kol. Protónový gradient je hnacou silou pre vzostupný transport laktátu vo vezikulách ľudskej placentárneho kefového lemu // J. Biol. Chem. - 1988. - Sv. 263. -

Black K.L. Biochemické otvorenie hematoencefalickej bariéry // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1995. - Zv. 15. - S. 37-52.

Blamire A.M., Anthony D.C., Rajagopalan B. a kol. Interleukínom-1beta indukované zmeny v permeabilite hematoencefalickej bariéry, zdanlivý difúzny koeficient a objem cerebrálnej krvi v mozgu potkana: štúdia magnetickej rezonancie // J. Neurosci. - 2000. - Zv. 20. - ? 21. - S. 8153-8159.

Borst P., Evers R., Kool M. a kol. Rodina proteínov s mnohonásobnou liekovou rezistenciou //

Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Zv. 1461. - ? 2. - S. 347-357.

Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. a kol. Farmakokinetika a transplacentárny prenos lidokaínu a jeho metobolitu na perineálnu analgetickú pomoc tehotným ženám // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Zv. - 60. - ? 8. -

Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. a kol. Vysoko citlivá fluorescenčná mikrodoštičková metóda na stanovenie aktivity UDP-glukuronozyltransferázy v tkanivách a placentárnych bunkových líniách // Drug Metab. Dispos. - 2000. -

Vol. 28. - S. 1184-1186.

de Boer A.G., Gaillard P.J. Hematoencefalická bariéra a transport liečiva do mozgu // STP Pharmasci. - 2002. - Zv. 12. - ? 4. - S. 229-234.

Evseenko D., Paxton J WW., Keelan J.A. Aktívny transport cez ľudskú placentu: vplyv na účinnosť a toxicitu lieku // Exp. Opin. Metab. Toxicol. - 2006. - Zv. 2. - ? 1. - S. 51-69.

Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou (PK 10169) neprechádza placentou počas štúdie v druhom trimestri tehotenstva priamym odberom krvi plodu pod ultrazvukom // Tromb.

Res. - 1984. - Sv. 34. - S. 557-560.

Forestier F., Daffos F., Rainaut M. a kol. Heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou (CY 216) neprechádza placentou počas tretieho trimestra tehotenstva // Tromb. Haemost. - 1987. - Sv. 57. - S. 234.

Fromm M.F. Význam P-glykoproteínu pri bariérach krvných tkanív //

Ganapathy V., Ganapathy M.E., Tiruppathi C. a kol. Poháňaný sodíkom, vysoká afinita, transport sukcinátu do kopca vo vezikulách membrány ľudskej placenty s kefovým lemom // Biochem. J. - 1988. - Vol. 249. - S. 179-184

Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. a kol. Placentárne transportéry relevantné pre distribúciu liečiva cez rozhranie matky a plodu // J. Pharmacol.

Exp. Ther. - 2000. - Zv. 294. - S. 413-420.

Garland M. Farmakológia prenosu liečiva cez placentu // Obstet. Gynecol. Clin. Severná Am. - 1998. - Zv. 25. - S. 21-42.

Goodwin J.T., Clark D.E. In silico predpovede penetrácie hematoencefalickej bariéry: úvahy o „Nezabudnite“ // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - Zv. 315. - S. 477-483.

Gordon-Cardo C., O"Brien J.P., Casals D. et al. Gén multidrogovej rezistencie (P-glykoproteín) je exprimovaný endotelovými bunkami na miestach hematoencefalickej bariéry // Proc. Natl Acad. Sci. - 1989. - Sv. 86. - S. 695-698.

Graff C.L., Pollack G.M. Transport liečiva cez hematoencefalickú bariéru a

choroids plexus // Curr. Drug Metab. - 2004. - Zv. 5. - S. 95-108.

Hahn T., Desoye G. Ontogenéza systémov transportu glukózy v placente a jej progenitorových tkanivách // Skoré tehotenstvo. - 1996. - Zv. 2. -

Heidrun P., Maren F., Wolfgang L. Proteín multidrogovej rezistencie MRP2 prispieva k funkcii hematoencefalickej bariéry a obmedzuje antiepileptikum

aktivita liečiva // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Zv. 306. - ? 1. - S. 124-131.

Henderson G.I., Hu Z.Q., Yang Y. a kol. Prenos gancikloviru ľudskou placentou a jeho účinky na potkanie fetálne bunky // Am. J. Med. Sci. - 1993. -

Vol. 306. - S. 151-156.

Hill M.D., Abramson F.P. Význam väzby na plazmatické bielkoviny na fetálnu/materskú distribúciu liekov v rovnovážnom stave // ​​Clin. Farmakokinet. -

1988. - Vol. 14. - S. 156-170.

Ho R.H., Kim R.B. Transportéry a lieková terapia: dôsledky pre dispozíciu liekov a chorobu // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Zv. 78. -

Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. a kol.Úloha proteínu rezistencie na rakovinu prsníka v biologickej dostupnosti a fetálnej penetrácii topotekánu // J. Natl

Cancer Inst. - 2000. - Zv. 92. - S. 1651-1656.

Konig J., Nies A.T., Cui Y. a kol. Konjugované exportné pumpy z rodiny proteínov multidrogovej rezistencie (MRP): lokalizácia, substrátová špecifickosť a MRP2-sprostredkovaná lieková rezistencia // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. -

Vol. 1461. - S. 377-394.

Lagrange P., Romero I.A., Minn A. a kol. Zmeny transendotelovej permeability vyvolané voľnými radikálmi v an in vitro model hematoencefalickej bariéry // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Zv. 27, ? 5-6. -

Lee G., Dallas S., Hong M. a kol. Transportéry liekov v centrálnom nervovom systéme: úvahy o mozgových bariérach a mozgovom parenchýme // Pharmacol. Rev. - 2001. - Zv. 53. - ? 4. - S. 569-596.

Lehr C.-M. Transport liečiv na biologických bariérach: Mechanizmy, modely a metódy napredovania dodávania liečiv // Pharm. Res. - 2003. - Zv. 54. -

Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P. Proteíny multidrogovej rezistencie: úloha P-glykoproteínu, MRP1, MRP2 a BCRP (ABCG2) v obrane tkaniva // Toxikol. Appl. Pharmacol. - 1. máj 2005 - Sv. 204 - ? 3. -

Malone F.D., D" Alton M.E. Lieky v tehotenstve: antikonvulzíva // Semin. Perinatol. - 1997. - Zv. 21. - S. 114-123.

Mattila K.M., Pirtila T., Blennow K. a kol. Zmenená funkcia hematoencefalickej bariéry pri Alzheimerovej chorobe? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -

Vol. 89. - S. 192-198.

Muller N. Psychoneuroimunológia: dôsledky pre liečbu psychiatrických porúch // Lieky CNS. - 1995. - Zv. 4. - ? 2. - S. 125-140.

Nakamura H, Ushigome F, Koyabu N. a kol. Transport kyseliny valproovej závislý od protónového gradientu vo vezikulách membrány ľudskej placenty s kefovým lemom //

Pharm. Res. - 2002. - Zv. 19. - S. 154-161.

Nau H. Fyzikálno-chemické a štrukturálne vlastnosti regulujúce prenos liečiv placentou // Prenos liečiv placentou plodom / Eds R.A. Polin, W.W. Fox // Fetálna a neonatálna fyziológia / Eds R.A. Polin, W.W. Fox. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. - S. 130-141.

Pacifici G.M., Nottoli R. Placentárny prenos liečiv podávaných do

matka // Clin. Farmakokinet. - 1995. - Zv. 28. - ? 3. - S. 235-269.

Pardridge W.M. Podávanie hematoencefalickej bariéry // Drug Discov. Dnes. - január 2007 - Vol. 12. - ? 1-2. - S. 54-61.

Pardridge W.M., Log B.B. PS produkty a in silico modely drogového mozgu

penetrácia // Drug Discov. Dnes. - 2004. - Zv. 9. - S. 392-393.

Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. a kol. Farmakokinetika oxkarbazepínu a karbamazepínu v ľudskej placente // Epilepsia. - 1997. -

Vol. 38. - S. 309-316.

Sadeque A.J., Wandel C., He H. a kol. Zvýšené dodávanie liečiva do mozgu inhibíciou P-glykoproteínu // Clin. Pharmacol. Ther. - 2000. - Zv. 68. -

Schinkel A.H., Borst P. Viaclieková rezistencia sprostredkovaná P-glykoproteínmi // Semin. Cancer Biol. - 1991. - Zv. 2. - S. 213-226.

Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. a kol. P-glykoproteín v hematoencefalickej bariére myší ovplyvňuje mozgovú penetráciu a farmakologickú aktivitu mnohých výkopov // J. Clin. investovať. - 1996. - Zv. 97. - S. 2517-2524.

Semená A.E. Placentárny transfer // Vnútromaternicový vývoj / Ed. A.C. Barnes. - Philadelphia: Lea a Febiger, 1968. - S. 103-128.

Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V. Cesty transportu živín cez epitel placenty // Annu. Rev. Nutr. - 1992. - Sv. 12. -

Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A. Prenos liečiv a metabolizmus ľudskou placentou // Clin. Farmakokinet. - 2004. - Zv. 43. - ? 8. - S. 487-514.

Tamai I., Tsuji A. Transportérom sprostredkovaná permeácia liečiv naprieč

hematoencefalická bariéra // J. Pharm. Sci. - 2000. - Zv. 89. - ? 11. - S. 1371-1388.

Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. a kol. Charakterizácia transportu metotrexátu a jeho liekových interakcií s ľudskými transportérmi organických aniónov //

J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Zv. 302. - S. 666-671.

Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. a kol. Bunková lokalizácia génového produktu multidrogovej rezistencie v normálnych ľudských tkanivách // Proc. Natl Acad. Sci. USA- 1987. - Vol. 84. - S. 7735-7738.

Thuerauf N., Fromm M.F.Úloha transportéra P-glykoproteínu pre dispozíciu a účinky centrálne pôsobiacich liečiv a pre patogenézu ochorení CNS // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. - august 2006 -

Vol. 256. - ? 5. - S. 281-286.

Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. a kol. Tumor nekrotizujúci faktor alfa spôsobuje zvýšenú permeabilitu hematoencefalickej bariéry počas sepsy // J. Med. Microbiol. - 2001. - Zv. 50. - ? 9. - S. 812-821.

Tsuji A. Hematoencefalická bariéra a dodávanie liečiva do CNS // -

Tunkela A., Scheld W.M. Patogenéza a patofyziológia bakteriálnej meningitídy // Ann. Rev. Med. - 1993. - Zv. 44. - S. 103-120.

Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. a kol. Mechanizmus vychytávania kyseliny valproovej v bunkovej línii choriokarcinómu ľudskej placenty (BeWo) // Eur. J.

Pharmacol. - 2001. - Zv. 417. - S. 169-176.

Utoguchi N., Audus K.L. Transport kyseliny valproovej sprostredkovaný nosičom v bunkách BeWo, bunková línia ľudského trofoblastu // Int. J. Pharm. - 2000. - Zv. 195. - S. 115-124.

Ward R.M. Lieková terapia plodu // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -

Vol. 33. - S. 780-789.

Williams K.S., Hickey W.F. Imunológia roztrúsenej sklerózy // Clin. Neurosci. - 1994. - Zv. 2. - S. 229-245.

Wu X., Huang W., Prasad P.D. Funkčné charakteristiky a tkanivová distribúcia transportéra organických katiónov 2 (OCT2), transportéra organických katiónov/karnitínu // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - Zv. 290,-

Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Expresia rôznych homológov proteínov spojených s multidrogovou rezistenciou (MRP) v endoteli mozgových mikrociev