Hormonii și mecanismul lor de acțiune. Reglarea funcțiilor vitale ale organismului

Acțiunea hormonilor se bazează pe stimularea sau inhibarea funcției catalitice a anumitor enzime din celulele organelor țintă. Această acțiune poate fi realizată prin activarea sau inhibarea enzimelor existente. Mai mult, un rol important îi revine adenozin monofosfat ciclic(cAMP) care este aici intermediar secundar(rolul de primar

mediatorul este realizat de hormonul însuși). De asemenea, este posibilă creșterea concentrației de enzime prin accelerarea biosintezei lor prin activarea genelor.

Mecanismul de acțiune al hormonilor peptidici și steroizi diferit. Amine și hormoni peptidici nu pătrund în celulă, ci se unesc pe suprafața acesteia cu receptori specifici din membrana celulară. Receptor legat de o enzimă adenilat ciclază. Complexul hormonului cu receptorul activează adenilat ciclaza, care descompune ATP pentru a forma cAMP. Acțiunea AMPc se realizează printr-un lanț complex de reacții care conduc la activarea anumitor enzime prin fosforilarea lor, iar acestea realizează efectul final al hormonului (Fig. 2.3).

Orez. 2.4 Mecanismul de acțiune al hormonilor steroizi eu- hormonul intră în celulă și se leagă de un receptor din citoplasmă; II - receptorul transportă hormonul la nucleu; III - hormonul interactioneaza reversibil cu ADN-ul cromozomilor; IV - hormonul activează gena pe care se formează matricea (informația) ARN (ARNm); V-ARNm părăsește nucleul și inițiază sinteza unei proteine ​​(de obicei o enzimă) pe ribozomi; enzima realizează efectul hormonal final; 1 - membrană celulară, 2 - hormon, 3 - receptor, 4 - membrană nucleară, 5 - ADN, 6 - ARNm, 7 - ribozom, 8 - sinteza proteinelor (enzimelor).

hormoni steroizi, precum și Tzși T 4(tiroxina și triiodotironina) sunt solubile în grăsimi, deci pătrund în membrana celulară. Hormonul se leagă de un receptor din citoplasmă. Complexul hormon-receptor rezultat este transportat în nucleul celulei, unde intră într-o interacțiune reversibilă cu ADN-ul și induce sinteza unei proteine ​​(enzime) sau a mai multor proteine. Prin activarea unor gene specifice într-o anumită regiune ADN a unuia dintre cromozomi, se sintetizează ARN-ul (informațional) matriceal (ARNm), care trece de la nucleu la citoplasmă, se atașează la ribozomi și induce aici sinteza proteinelor (Fig. 2.4).

Spre deosebire de peptidele care activează enzimele, hormonii steroizi determină sinteza de noi molecule de enzime. În acest sens, efectele hormonilor steroizi apar mult mai lent decât acțiunea hormonilor peptidici, dar de obicei durează mai mult.

2.2.5. Clasificarea hormonilor

Pe baza criteriilor funcționale, există trei grupe de hormoni: 1) hormoni care afectează direct organul țintă; aceşti hormoni se numesc efector 2) hormoni, a căror funcție principală este reglarea sintezei și eliberării hormonilor efectori;

aceşti hormoni se numesc tropic 3) hormoni produși de celulele nervoase și reglarea sintezei și eliberării hormonilor adenohipofizei; aceşti hormoni se numesc hormoni de eliberare, sau liberine, dacă stimulează aceste procese, sau hormoni inhibitori, statine, dacă au efectul opus. Legătura strânsă dintre sistemul nervos central și sistemul endocrin se realizează în principal cu ajutorul acestor hormoni.

În sistemul complex de reglare hormonală a organismului se disting lanțuri de reglare mai mult sau mai puțin lungi. Linia principală de interacțiuni: SNC → hipotalamus → glanda pituitară → glande endocrine periferice. Toate elementele acestui sistem sunt unite prin feedback-uri. Funcția unei părți a glandelor endocrine nu este sub influența reglatoare a hormonilor adenohipofizei (de exemplu, glandele paratiroide, pancreasul etc.).

Hormonii secretați de glandele endocrine se leagă de proteinele de transport plasmatic sau, în unele cazuri, sunt adsorbiți pe celulele sanguine și eliberați în organe și țesuturi, afectând funcția și metabolismul acestora. Unele organe și țesuturi sunt foarte sensibile la hormoni, așa că sunt numite organe țintă sau șervețele–tinte. Hormonii afectează literalmente toate aspectele metabolismului, funcțiilor și structurilor din organism.

Conform conceptelor moderne, acțiunea hormonilor se bazează pe stimularea sau inhibarea funcției catalitice a anumitor enzime. Acest efect se realizează prin activarea sau inhibarea enzimelor deja existente în celule prin accelerarea sintezei lor prin activarea genelor. Hormonii pot crește sau scădea permeabilitatea membranelor celulare și subcelulare pentru enzime și alte substanțe biologic active, facilitând sau inhibând astfel acțiunea enzimei.

Există următoarele tipuri de mecanism de acțiune al hormonilor: membranar, intracelular membranar și intracelular (citosol).

Mecanism membranar . Hormonul se leagă de membrana celulară și la locul de legare își modifică permeabilitatea la glucoză, aminoacizi și unii ioni. În acest caz, hormonul acționează ca un efector al vehiculelor membranare. Insulina face acest lucru prin modificarea transportului de glucoză. Dar acest tip de transport hormonal are loc rareori izolat. Insulina, de exemplu, are atât o membrană, cât și un mecanism de acțiune intracelular membranar.

Mecanism membrana-intracelular . Dupa tipul membrana-intracelular, actioneaza hormonii care nu patrund in celula si deci afecteaza metabolismul printr-un mediator chimic intracelular. Acestea includ hormoni protein-peptidici (hormoni ai hipotalamusului, hipofizarului, pancreasului și glandelor paratiroide, tirocalcitonina ai glandei tiroide); derivați ai aminoacizilor (hormoni ai medulei suprarenale - adrenalină și norepinefrină, hormoni tiroidieni - tiroxina, triiodotironina).

Funcțiile mesagerilor chimici intracelulari ai hormonilor sunt îndeplinite de nucleotidele ciclice - ciclice 3 ׳ ,5׳ – adenozin monofosfat (cAMP) și ciclic 3 ׳ ,5׳ – monofosfat de guanozină (cGMP), ioni de calciu.

Hormonii afectează formarea nucleotidelor ciclice: cAMP - prin adenilat ciclază, cGMP - prin guanilat ciclază.

Adenilat ciclaza este construită în membrana celulară și este formată din 3 părți interconectate: receptorul (R), reprezentat de un set de receptori membranari localizați în afara membranei, conjugați (N), reprezentați de o proteină N specială situată în stratul lipidic al membrana și catalitic (C), care este o proteină enzimatică, adică de fapt adenilat ciclază, care transformă ATP (adenozin trifosfat) în cAMP.

Adenilat ciclaza funcționează conform următoarei scheme. De îndată ce hormonul se leagă de receptorul (R) și se formează un complex hormon-receptor, are loc formarea complexului N-proteină-GTP (guanozin trifosfat), care activează partea catalitică (C) a adenilat ceclazei. Activarea adenilat-ciclazei duce la formarea de cAMP în interiorul celulei de pe suprafața interioară a membranei ATP.

Chiar și o moleculă de hormon legată de receptor face ca adenilat ciclază să funcționeze. În acest caz, în interiorul celulei se formează 10-100 molecule de cAMP per moleculă a hormonului legat. Adenilat ciclaza rămâne activă atâta timp cât există complexul hormon-receptor. Guanylat ciclaza funcționează într-un mod similar.

În citoplasma celulei sunt proteine ​​kinaze inactive. Nucleotidele ciclice, cAMP și GMP, activează protein kinazele. Există protein kinaze dependente de cAMP și dependente de cGMP care sunt activate de nucleotidele lor ciclice. În funcție de receptorul de membrană care leagă un anumit hormon, fie adenilat ceclaza, fie guanilat ceclaza este pornită și se formează fie cAMP, fie, respectiv, cGMP.

Majoritatea hormonilor acționează prin cAMP și numai oxitocina, tirocalcitonina, insulina și adrenalina acționează prin cGMP.

Cu ajutorul protein kinazelor activate se realizează două tipuri de reglare a activității enzimatice: activarea enzimelor deja existente prin modificare covalentă, adică prin fosforilare; modificarea cantității de proteină enzimatică datorită unei modificări a ratei de biosinteză a acesteia.

Influența nucleotidelor ciclice asupra proceselor biochimice este încheiată sub influența unei enzime speciale, fosfodiesteraza, care distruge cAMP și cGMP. O altă enzimă - fosfoprotein fosfaza - distruge rezultatul acțiunii proteinei kinazei, adică scindează acidul fosforic din proteinele enzimatice, în urma cărora acestea devin inactive.

Există foarte puțini ioni de calciu în interiorul celulei, dar sunt mai mulți în afara celulei. Ele provin din mediul extracelular prin canalele de calciu din membrană. În celulă, calciul interacționează cu proteina care leagă calciul calmodulina (CM). Acest complex modifică activitatea enzimelor, ceea ce duce la o schimbare a funcțiilor fiziologice ale celulelor. Prin ionii de calciu actioneaza hormonii oxitocina, insulina, prostaglandina F 2α. Astfel, sensibilitatea țesuturilor și organelor la hormoni depinde de receptorii membranari, iar efectul lor de reglare specifică este determinat de un mediator intracelular.

Mecanism de acțiune intracelular (citosol). . Este caracteristic hormonilor steroizi (corticosteroizi, hormoni sexuali - androgeni, estrogeni și gestageni). Hormonii steroizi interacționează cu receptorii localizați în citoplasmă. Complexul hormon-receptor rezultat este transferat în nucleu și acționează direct asupra genomului, stimulând sau inhibând activitatea acestuia, adică. acționează asupra sintezei ADN-ului prin modificarea ratei de transcripție și a cantității de ARN informațional (de matrice) (ARNm). O creștere sau scădere a cantității de ARNm afectează sinteza proteinelor în timpul translației, ceea ce duce la o modificare a activității funcționale a celulei.

4 sisteme principale de reglare metabolică: Sistemul nervos central (datorită transmiterii semnalului prin impulsuri nervoase și neurotransmițători); Sistemul endocrin (cu ajutorul hormonilor care sunt sintetizați în glande și transportați la celulele țintă (în Fig. A); Sisteme paracrine și autocrine (cu participarea moleculelor semnal secretate de celule în spațiul intercelular - eicosanoide, histamine, gastrointestinale hormoni, citokine) (în Fig. B și C) Sistemul imunitar (prin proteine ​​specifice - anticorpi, receptori T, proteine ​​din complexul de histocompatibilitate.) Toate nivelurile de reglare sunt integrate și acționează ca un întreg.

Sistemul endocrin reglează metabolismul prin hormoni. Hormoni (alți greci ὁρμάω - excită, induc) - - compuși organici activi biologic care sunt produși în cantități mici în glandele endocrine, efectuează reglarea umorală a metabolismului și au o structură chimică diferită.

Hormonii clasici au o serie de caracteristici: Distanța de acțiune - sinteza în glandele endocrine, și reglarea țesuturilor la distanță Selectivitate de acțiune Specificitate strictă de acțiune Acțiune de scurtă durată Acționează în concentrații foarte mici, sub controlul sistemului nervos central și reglarea acțiunii lor se realizează în majoritatea cazurilor de tipul de feedback. Acţionează indirect prin receptori proteici și sisteme enzimatice

Organizarea reglării neurohormonale Există o ierarhie strictă sau subordonare a hormonilor. Menținerea nivelului de hormoni din organism oferă în cele mai multe cazuri un mecanism de feedback negativ.

Reglarea nivelului hormonal din organism Modificarea concentrației metaboliților în celulele țintă printr-un mecanism de feedback negativ suprimă sinteza hormonală, acționând fie asupra glandelor endocrine, fie asupra hipotalamusului. Există glande endocrine pentru care nu există o reglare de către hormonii tropicali - glanda paratiroidă, medula suprarenală, sistemul renină-aldosteron și pancreasul. Ele sunt controlate de influențe nervoase sau de concentrația anumitor substanțe în sânge.

Clasificarea hormonilor în funcție de funcțiile biologice; în funcție de mecanismul de acțiune; după structura chimică; Se disting 4 grupe: 1. Proteină-peptidă 2. Hormoni-derivați ai aminoacizilor 3. Hormoni steroizi 4. Eicosanoizi

1. Hormoni proteico-peptidici Hormonii hipotalamusului; hormoni hipofizari; hormoni pancreatici - insulina, glucagon; hormoni tiroidieni și paratiroidieni - calcitonina și respectiv hormonul paratiroidian. Ele sunt produse în principal prin proteoliză țintită. Hormonii au o durată de viață scurtă, au de la 3 la 250 de reziduuri AMK.

Principalul hormon anabolic este insulina, principalul hormon catabolic este glucagonul

Unii reprezentanți ai hormonilor proteino-peptidici: tiroliberina (piroglu-gis-pro-NN HH 22), insulina și somatostatina.

2. Hormoni - derivați ai aminoacizilor Sunt derivați ai aminoacidului - tirozină. Acestea includ hormonii tiroidieni - triiodotironina (II 33) și tiroxina (II 44), precum și adrenalina și norepinefrina - catecolaminele.

3. Hormoni de natură steroidică Sintetizați din colesterol (în figură) Hormoni ai cortexului suprarenal - corticosteroizi (cortizol, corticosteron) Hormoni ai cortexului suprarenal - mineralocorticoizi (andosteron) Hormoni sexuali: androgeni (19 "C") și estrogeni ( 18 "C")

Eicosanoide Precursorul tuturor eicosanoidelor este acidul arahidonic. Ele sunt împărțite în 3 grupe - prostaglandine, leucotriene, tromboxani. Eicasonoide - mediatori (hormoni locali) - un grup larg răspândit de substanțe de semnalizare care se formează în aproape toate celulele corpului și au un interval scurt de acțiune. Prin aceasta se deosebesc de hormonii clasici sintetizați în celule speciale ale glandelor endocrine. .

Caracteristicile diferitelor grupe de eicosonoide Prostaglandinele (Pg) sunt sintetizate în aproape toate celulele, cu excepția eritrocitelor și limfocitelor. Există astfel de tipuri de prostaglandine A, B, C, D, E, F. Funcțiile prostaglandinelor sunt reduse la o modificare a tonusului mușchilor netezi ai bronhiilor, a sistemelor genito-urinar și vascular, a tractului gastrointestinal, în timp ce direcția modificărilor este diferită în funcție de tipul de prostaglandine și de afecțiuni. Ele afectează și temperatura corpului. Prostaciclinele sunt o subspecie de prostaglandine (Pg I), dar în plus au o funcție specială - inhibă agregarea trombocitelor și provoacă vasodilatație. Mai ales activ sintetizat în endoteliul vaselor miocardului, uterului, mucoasei gastrice. .

Tromboxanii și leucotrienele Tromboxanii (Tx) se formează în trombocite, stimulează agregarea acestora și provoacă îngustarea vaselor mici. Leucotrienele (Lt) sunt sintetizate activ în leucocite, în celulele plămânilor, splinei, creierului și inimii. Există 6 tipuri de leucotriene: A, B, C, D, E, F. În leucocite, acestea stimulează mobilitatea, chemotaxia și migrarea celulelor la locul inflamației. De asemenea, provoacă contracția mușchilor bronhiilor în doze de 100-1000 de ori mai mici decât histamina.

Interacțiunea hormonilor cu receptorii celulei țintă Pentru activitatea biologică, legarea hormonilor de receptori trebuie să conducă la formarea unui semnal care declanșează un răspuns biologic. De exemplu: glanda tiroidă este o țintă pentru tirotropină, sub influența căreia crește numărul de celule acinare, crește rata de sinteza a hormonilor tiroidieni. Celulele țintă recunosc hormonul corespunzător având receptorul corespunzător.

Caracteristicile generale ale receptorilor Receptorii pot fi localizati: - pe suprafata membranei celulare - in interiorul celulei - in citosol sau in nucleu. Receptorii sunt proteine ​​care pot consta din mai multe domenii. Receptorii de membrană au un domeniu de recunoaștere și legare a hormonilor, domenii transmembranare și citoplasmatice. Domenii intracelulare (nucleare) de legare la un hormon, la ADN și la proteinele care reglează transducția.

Principalele etape ale transmiterii semnalului hormonal: prin receptorii membranari (hidrofobi) și intracelulari (hidrofili). Acestea sunt căile rapide și lente.

Semnalul hormonal modifică rata de răspuns a proceselor metabolice prin: - modificarea activității enzimelor - modificarea cantității de enzime. După mecanismul de acțiune, hormonii se disting: - interacționează cu receptorii membranari (hormoni peptidici, adrenalină, eicosanoizi) și - interacționează cu receptorii intracelulari (hormoni steroizi și tiroidieni)

Transmiterea unui semnal hormonal prin receptorii intracelulari pentru hormonii steroizi (hormonii cortexului suprarenal și hormonii sexuali), hormonii tiroidieni (T 3 și T 4). Tip de transfer lent.

Transmiterea unui semnal hormonal prin receptorii membranari Transferul de informații de la mesagerul primar al hormonului se realizează prin receptor. Receptorii transformă acest semnal într-o modificare a concentrației de mesageri secundi, numiți mesageri secundi. Cuplarea receptorului cu sistemul efector se realizează prin intermediul proteinei GG. Mecanismul general prin care se realizează efectele biologice este procesul de „fosforilare – defosforilare a enzimelor”.Există diferite mecanisme de transmitere a semnalelor hormonale prin receptorii membranari – adenilat ciclază, guanilat ciclază, sisteme inozitol fosfat și altele.

Semnalul de la hormon este transformat într-o modificare a concentrației de mesageri secundari - c. AMF, c. GTP, IP 3, DAG, SA 2+, NR.

Cel mai comun sistem de transmitere a semnalelor hormonale prin receptorii membranari este sistemul de adenil ciclază. Complexul hormon-receptor este asociat cu o proteină G care are 3 subunități (α, β și γ). În absența hormonului, subunitatea α este legată de GTP și adenilat ciclază. Complexul hormon-receptor duce la scindarea dimerului βγ din α GTP. Subunitatea α GTP activează adenilat ciclaza, care catalizează formarea AMP ciclic (cAMP). c. AMP activează protein kinaza A (PKA), care fosforilează enzimele care modifică rata proceselor metabolice. Protein kinazele disting între A, B, C etc.

Adrenalina și glucagonul, prin sistemul de transducție a semnalului hormonal de adenil ciclază, activează lipaza adipocitară TAG dependentă de hormoni. Apare atunci când organismul este stresat (foame, muncă musculară prelungită, răcire). Insulina blochează acest proces. Protein kinaza A fosforilează lipaza TAG și o activează. Lipaza TAG scindează acizii grași din triacilgliceroli pentru a forma glicerol. Acizii grași sunt oxidați și oferă organismului energie.

Transmiterea semnalului de la adrenoreceptori. AC, adenil ciclază, Pk. A, protein kinaza A, Pk. C - protein kinaza C, Fl. C - fosfolipaza C, Fl. A2 - fosfolipaza A2, Fl. D, fosfolipaza D; PC, fosfatidilcolină; PL, fosfolipide; FA, acid fosfatidic; Ax. K - acid arahidonic, PIP 2 - fosfatidilinozitol bifosfat, IP 3 - inozitol trifosfat, DAG - diacilglicerol, Pg - prostaglandine, LT - leucotriene.

Adrenoreceptorii de toate tipurile își realizează acțiunea prin intermediul proteinelor Gs. Subunitățile α ale acestei proteine ​​activează adenilat ciclaza, care asigură sinteza c. AMP din ATP și activarea c. Protein kinaza dependentă de AMP A. Subunitatea ββ γ a proteinei Gs activează canalele Ca 2+ de tip L și canalele maxi-K+. Sub influența lui c. Protein kinaza A dependentă de AMP este fosforilată kinaza miozină a lanțului ușor și devine inactivă, incapabilă să fosforileze lanțurile ușor de miozină. Fosforilarea lanțului ușor se oprește și celula musculară netedă se relaxează.

Oamenii de știință americani Robert Lefkowitz și Brian Kobilka au primit Premiul Nobel în 2012 pentru înțelegerea mecanismelor de interacțiune dintre receptorii de adrenalină și proteinele G. Interacțiunea receptorului beta-2 (marcat cu albastru) cu proteinele G (marcate cu verde). Receptorii cuplați cu proteina G sunt foarte frumoși dacă luăm în considerare ansamblurile moleculare arhitecturale ale celulei drept capodopere ale naturii. Ele sunt numite „șapte-helix” deoarece sunt împachetate elicoidal în membrana celulară în felul unei serpentine de pom de Crăciun și o „penetrează” de șapte ori, expunând „coada” la suprafață, capabilă să primească un semnal și să transmită conformațional. modificări ale întregii molecule.

Proteinele G (ing. proteine ​​G) sunt o familie de proteine ​​legate de GTPazele și funcționând ca intermediari în cascadele de semnalizare intracelulară. Proteinele G sunt numite astfel deoarece în mecanismul lor de semnalizare folosesc înlocuirea GDP (albastru) cu GTP (verde) ca un „comutator” funcțional molecular pentru a regla procesele celulare.

Proteinele G sunt împărțite în două grupe principale - heterotrimerice ("mari") și "mici". Proteinele G heterotrimerice sunt proteine ​​cu structură cuaternară, formate din trei subunități: alfa (α), beta (β) și gamma (γ). Proteinele G mici sunt proteine ​​dintr-un lanț polipeptidic, au o greutate moleculară de 20-25 k. Da, și aparțin superfamiliei Ras a GTPazelor mici. Lanțul lor polipeptidic unic este omoloage subunității α a proteinelor G heterotrimerice. Ambele grupuri de proteine ​​G sunt implicate în semnalizarea intracelulară.

Adenozin monofosfat ciclic (AMP ciclic, c. AMP, c. AMP) este un derivat de ATP care acționează ca un al doilea mesager în organism, utilizat pentru propagarea semnalului intracelular al anumitor hormoni (de exemplu, glucagon sau adrenalină) care nu pot trece prin membrana celulara. .

Fiecare dintre sistemele de transmitere a semnalului hormonal corespunde unei anumite clase de protein kinaze.Activitatea protein kinazelor de tip A este reglată de c. AMP, protein kinaza G - c. HMF. Ca 2+ - protein kinazele dependente de calmodulină sunt sub controlul concentrației de CA 2+. Protein kinazele de tip C sunt reglate de DAG. O creștere a nivelului oricărui al doilea mesager duce la activarea unei anumite clase de protein kinaze. Ocazional, o subunitate de receptor membranar poate avea activitate enzimatică. De exemplu: receptorul de insulină tirozin protein kinaza, a cărei activitate este reglată de un hormon.

Acțiunea insulinei asupra celulelor țintă începe după legarea acesteia de receptorii membranari, în timp ce domeniul intracelular al receptorului are activitate tirozin kinazei. Tirozin kinaza demarează procesele de fosforilare a proteinelor intracelulare. Autofosforilarea receptorului care are loc în acest caz duce la o creștere a semnalului primar. Complexul receptor de insulină poate provoca activarea fosfolipazei C, formarea de mesageri secundi ai inozitol trifosfat și diacilglicerol, activarea protein kinazei C, inhibarea c. AMF. Implicarea mai multor sisteme de mesager secund explică diversitatea și diferențele dintre efectele insulinei în diferite țesuturi.

Un alt sistem este sistemul mesager al guanilat-ciclazei. Domeniul citoplasmatic al receptorului are activitate de guanilat ciclază (enzimă care conține hem). Molecule c. GTP poate activa canalele ionice sau protein kinaza GG, care fosforilează enzimele. c. GMF controlează schimbul de apă și transportul de ioni în rinichi și intestine, iar în mușchiul inimii servește ca semnal de relaxare.

sistemul de inozitol fosfat. Legarea unui hormon de un receptor determină o modificare conformațională a receptorului. Are loc disocierea proteinei G-G și GDP este înlocuit cu GTP. Subunitatea α separată asociată cu molecula GTP capătă afinitate pentru fosfolipaza C. Sub acțiunea fosfolipazei-C, lipida membranară a fosfatidilinozitol-4, 5-bifosfatului (FIF 2) este hidrolizată și inozitol-1, 4, 5- trifosfat (IF3) și diacilglicerol (DAG). DAG este implicat în activarea enzimei protein kinazei C (PKC). Inozitol-1, 4, 5-trifosfat (IF 3) se leagă de centrii specifici ai canalului de Ca 2+ al membranei ER, ceea ce duce la o modificare a conformației proteinei și la deschiderea canalului - Ca 2+ intră în citosol . În absența IF3 în citosol, canalul este închis.

Căile hormonale sunt considerate ca două posibilități alternative:

1) acțiunea hormonului de la suprafața membranei celulare după legarea la un receptor membranar specific și lansarea prin aceasta a unui lanț de transformări biochimice în membrană și citoplasmă (efectele hormonilor peptidici și catecolaminelor);

2) acţiunea hormonului prin pătrunderea membraneiși legarea de receptorul citoplasmatic, după care complexul hormon-receptor pătrunde în nucleul și organelele celulei, unde își realizează efectul reglator (hormoni steroizi, hormoni tiroidieni).

Sistemul guanilat ciclază-cGMP

Sistemul guanilat ciclază-cGMP. Activarea guanilat-ciclazei membranare nu are loc sub influența directă a complexului hormon-receptor, ci indirect prin calciu ionizat și sisteme oxidante ale membranelor. Stimularea tipică a activității guanilat-ciclazei de către acetilcolină este, de asemenea, mediată prin Ca++. Prin activarea guanilat-ciclazei, și hormonul natriuretic atrial, o atriopeptidă, realizează efectul. Prin activarea peroxidării, substanța biologic activă (hormonul tisular) a peretelui vascular, un factor endotelial relaxant, stimulează gu-anilat ciclaza. Sub influența guanilat-ciclazei, cGMP este sintetizat din GTP, care activează protein kinazele dependente de cGMP, care reduc rata de fosforilare a lanțurilor ușor de miozină în mușchii netezi ai pereților vaselor, ducând la relaxarea acestora. În majoritatea țesuturilor, efectele biochimice și fiziologice ale cAMP și cGMP sunt opuse. Exemple sunt stimularea contracțiilor inimii sub influența cAMP și inhibarea lor de către cGMP, stimularea contracției mușchilor netezi intestinali de cGMP și suprimarea cAMP. cGMP joacă un rol în hiperpolarizarea receptorilor retinieni sub influența fotonilor de lumină. Hidroliza enzimatică a cGMP este efectuată folosind o fosfodiesterază specifică.

BILETUL #8

Rolul hormonului paratiroidian și al calcitoninei în reglarea nivelului de calciu din sânge. Origine chimică, mecanisme de acțiune, organe țintă, efecte metabolice. Patologii asociate cu hiper- și hipofuncția acestor hormoni.

Parathormon- o polipeptidă formată din 84 de resturi de aminoacizi, este formată și secretată de glandele paratiroide sub forma unui prohormon cu greutate moleculară mare. Prohormonul după părăsirea celulelor suferă proteoliză cu formarea hormonului paratiroidian. Producția, secreția și scindarea hidrolitică a hormonului paratiroidian reglează concentrația de calciu în sânge. O scădere a acestuia duce la stimularea sintezei și eliberării hormonului, iar o scădere provoacă efectul opus. Hormonul paratiroidian crește concentrația de calciu și fosfat în sânge. Hormonul paratiroidian acționează asupra osteoblastelor, determinând o creștere a demineralizării osoase. Nu numai hormonul în sine este activ, ci și peptida sa amino-terminală (1-34 aminoacizi). Se formează în timpul hidrolizei hormonului paratiroidian în hepatocite și rinichi în cantitate mai mare, cu cât concentrația de calciu din sânge este mai mică. În osteoclaste, sunt activate enzimele care distrug intermediarul osos, iar în celulele tubilor proximali ai rinichilor este inhibată reabsorbția inversă a fosfaților. Absorbția calciului este îmbunătățită în intestin.

Calcitonina- un hormon de acţiune hipocalcemică, de natură peptidică, este sintetizat în celulele C (celule parafoliculare) ale glandei tiroide. O anumită cantitate este sintetizată din plămâni. Pentru prima dată, existența calcitoninei, care are capacitatea de a menține un nivel constant de calciu în sânge, a fost subliniată în 1962 de D. Knopp, care credea în mod eronat că acest hormon este sintetizat de glandele paratiroide.
Țintele principale ale hormonului sunt oasele și rinichii. Principalul rol fiziologic al calcitoninei este de a preveni hipercalcemia, care este posibilă atunci când calciul intră în organism. Această funcție este realizată cel mai probabil prin inhibarea eliberării de calciu din oase.
Funcția principală a acestui hormon este acțiunea antagonistă împotriva hormonului paratiroidian (un hormon produs de glandele paratiroide, care este implicat și în reglarea metabolismului calciului și crește conținutul de calciu din sânge. Vezi „Homonul paratiroidian”). Acțiunea calcitoninei și parathormonului asupra oaselor este în general opusă, dar în același timp nu este un hormon antiparatiroidian. Cel mai probabil, acești hormoni acționează asupra diferitelor tipuri de celule din oase.
Reglarea sintezei calcitoninei este controlată de concentrația de calciu din sânge. O creștere a concentrației de calciu stimulează sinteza hormonului, o scădere duce la efectul opus. Acțiunea calcitoninei se manifestă prin inhibarea activității osteoclastelor, scăderea resorbției osoase, prevenirea eliberării calciului din os și, ca urmare, scăderea conținutului de calciu din sânge. Calcitonina are un efect direct asupra rinichilor, crescând excreția de calciu, fosfor și sodiu prin suprimarea reabsorbției lor tubulare. Calcitonina inhibă absorbția calciului în intestinul subțire.
În practica clinică, determinarea conținutului de calcitonină din sânge poate fi importantă pentru diagnosticul cancerului medular tiroidian, deoarece conținutul său în această formă de cancer în serul sanguin crește. Trebuie avut în vedere că o creștere a conținutului de calcitonină din sânge poate apărea în cazul cancerului pulmonar și mamar și al tumorilor de alte localizări (cancer de prostată). O oarecare creștere a conținutului este posibilă în timpul sarcinii, tratament cu estrogeni, administrare de calciu, supradozaj cu vitamina D. Prin urmare, diagnosticul se face luând în considerare toate metodele posibile de examinare.

organe țintă pentru PTH - oase și rinichi. În celulele rinichilor și țesutului osos, sunt localizați receptori specifici care interacționează cu hormonul paratiroidian, în urma cărora este inițiată o cascadă de evenimente, ducând la activarea adenilat-ciclazei. În interiorul celulei crește concentrația de molecule de cAMP, acțiunea cărora stimulează mobilizarea ionilor de calciu din rezervele intracelulare. Ionii de calciu activează kinazele care fosforilează proteine ​​specifice care induc transcrierea unor gene specifice.

hiperparatiroidism

În hiperparatiroidismul primar, mecanismul de suprimare a secreției de hormon paratiroidian ca răspuns la hipercalcemie este perturbat. Această boală apare cu o frecvență de 1:1000. Cauzele pot fi o tumoră a glandei paratiroide (80%) sau hiperplazia difuză a glandelor, în unele cazuri, cancerul paratiroidian (mai puțin de 2%). Secreția excesivă de hormon paratiroidian duce la creșterea mobilizării calciului și a fosfatului din țesutul osos, la creșterea reabsorbției calciului și la excreția de fosfat în rinichi. Ca urmare, apare hipercalcemie, care poate duce la o scădere a excitabilității neuromusculare și a hipotensiunii musculare. Pacienții dezvoltă slăbiciune generală și musculară, oboseală și durere în anumite grupe musculare, iar riscul de fracturi ale coloanei vertebrale, femurului și oaselor antebrațului crește. O creștere a concentrației de ioni de fosfat și calciu în tubii renali poate provoca formarea de pietre la rinichi și duce la hiperfosfaturie și hipofosfatemie.

Hiperparatiroidism secundar apare în insuficiența renală cronică și deficiența de vitamina D 3 și este însoțită de hipocalcemie, asociată în principal cu afectarea absorbției de calciu în intestin datorită inhibării formării calcitriolului de către rinichii afectați. În acest caz, secreția de hormon paratiroidian crește. Cu toate acestea, un nivel ridicat de hormon paratiroidian nu poate normaliza concentrația ionilor de calciu în plasma sanguină din cauza unei încălcări a sintezei calcitriolului și a unei scăderi a absorbției de calciu în intestin. Alături de hipocalcemie, se observă adesea și hiperfostatemia. Pacienții dezvoltă leziuni ale scheletului (osteoporoză) datorită mobilizării crescute a calciului din țesutul osos. În unele cazuri (odată cu dezvoltarea adenomului sau hiperplaziei glandelor paratiroide), hipersecreția autonomă a hormonului paratiroidian compensează hipocalcemia și duce la hipercalcemie ( hiperparatiroidism terțiar).

Hipoparatiroidismul

Principalul simptom al hipoparatiroidismului datorat insuficienței glandelor paratiroide este hipocalcemia. O scădere a concentrației ionilor de calciu în sânge poate provoca tulburări neurologice, oftalmice și cardiovasculare, precum și leziuni ale țesutului conjunctiv. Un pacient cu hipoparatiroidism are o creștere a conducerii neuromusculare, atacuri de convulsii tonice, convulsii ale mușchilor respiratori și ale diafragmei, laringospasm

Descifrarea mecanismelor de acțiune a hormonilor în organismul animal oferă o oportunitate de a înțelege mai bine procesele fiziologice - reglarea metabolismului, biosinteza proteinelor, creșterea și diferențierea țesuturilor.

Acest lucru este important și din punct de vedere practic, în legătură cu utilizarea tot mai mare a preparatelor hormonale naturale și sintetice în zootehnie și medicina veterinară.

În prezent, există aproximativ 100 de hormoni care se formează în glandele endocrine, intră în sânge și au un efect versatil asupra metabolismului în celule, țesuturi și organe. Este dificil să se determine astfel de procese fiziologice în organism care nu ar fi sub influența reglatoare a hormonilor. Spre deosebire de multe enzime care provoacă modificări individuale, îngust direcționate în organism, hormonii au efecte multiple asupra proceselor metabolice și a altor funcții fiziologice. În același timp, niciunul dintre hormoni, de regulă, nu asigură pe deplin reglarea funcțiilor individuale. Acest lucru necesită acțiunea unui număr de hormoni într-o anumită secvență și interacțiune. Deci, de exemplu, somatotropina stimulează procesele de creștere numai cu participarea activă a insulinei și hormonilor tiroidieni. Creșterea foliculilor este asigurată în principal de folitropină, iar maturizarea lor și procesul de ovulație se desfășoară sub influența reglatoare a lutropinei etc.

Majoritatea hormonilor din sânge sunt asociați cu albumine sau globuline, ceea ce împiedică distrugerea lor rapidă de către enzime și menține concentrația optimă de hormoni activi metabolic în celule și țesuturi. Hormonii au un efect direct asupra procesului de biosinteză a proteinelor. Hormonii steroizi și proteici (sex, hormoni hipofizari tripli) din țesuturile țintă provoacă o creștere a numărului și volumului de celule. Alți hormoni, cum ar fi insulina, glucocorticoizii și mineralocorticoizii, afectează indirect sinteza proteinelor.

Receptorii membranari celulari sunt prima veriga in actiunea fiziologica a hormonilor la animale. În aceleași celule, există un număr mare de mai multe specii; receptori specifici, cu ajutorul cărora leagă selectiv moleculele diferiților hormoni care circulă în sânge. De exemplu, celulele adipoase din membranele lor au receptori specifici pentru glucagon, lutropină, tirotropină, corticotropină.

Datorită dimensiunii mari a moleculelor lor, majoritatea hormonilor de natură proteică nu pot pătrunde în celule, ci sunt localizați la suprafața acestora și, interacționând cu receptorii corespunzători, afectează metabolismul din interiorul celulelor. Deci, în special, acțiunea tirotropinei este asociată cu fixarea moleculelor sale pe suprafața celulelor tiroidiene, sub influența căreia crește permeabilitatea membranelor celulare pentru ionii de sodiu, iar în prezența acestora crește intensitatea oxidării glucozei. Insulina crește permeabilitatea membranelor celulare în țesuturi și organe pentru moleculele de glucoză, ceea ce ajută la reducerea concentrației sale în sânge și la trecerea în țesuturi. Somatotropina are, de asemenea, un efect stimulator asupra sintezei acizilor nucleici și proteinelor prin acțiunea asupra membranelor celulare.

Aceiași hormoni pot influența procesele metabolice din celulele țesuturilor în moduri diferite. Împreună cu o schimbare a permeabilității membranelor celulare și a membranelor structurilor intracelulare pentru diferite enzime și alte substanțe chimice, sub influența acelorași hormoni, compoziția ionică a mediului în afara și în interiorul celulelor, precum și activitatea diferitelor enzime și intensitatea proceselor metabolice se poate modifica.

Hormonii afectează activitatea enzimelor și aparatul genic al celulelor nu direct, ci cu ajutorul mediatorilor (intermediari). Unul dintre acești mediatori este 3′, 5′-adenozin monofosfat ciclic (AMP ciclic). AMP ciclic (cAMP) se formează în interiorul celulelor din acidul adenozin trifosforic (ATP) cu participarea enzimei adenil ciclază situată pe membrana celulară, care este activată atunci când este expusă la hormonii corespunzători. Pe membranele intracelulare există o enzimă fosfodiesteraza, care transformă AMPc într-o substanță mai puțin activă - 5’-adenozin monofosfat, iar aceasta oprește acțiunea hormonului.

Când o celulă este expusă la mai mulți hormoni care stimulează sinteza cAMP în ea, reacția este catalizată de aceeași adenil ciclază, dar receptorii din membranele celulare pentru acești hormoni sunt strict specifici. Prin urmare, de exemplu, corticotropina afectează numai celulele cortexului suprarenal, iar tirotropina - pe celulele glandei tiroide etc.

Studii detaliate au arătat că acțiunea majorității hormonilor proteici și peptidici duce la stimularea activității adenilciclazei și la o creștere a concentrației de cAMP în celulele țintă, care este asociată cu transmiterea ulterioară a informațiilor despre efectele hormonale cu participarea activă a unui număr de protein kinaze. cAMP joacă rolul de mediator intracelular al hormonului, asigurând o creștere a activității protein kinazelor dependente de acesta în citoplasmă și nucleele celulelor. La rândul lor, protein kinazele dependente de cAMP catalizează fosforilarea proteinelor ribozomului, care este direct legată de reglarea sintezei proteinelor în celulele țintă sub influența hormonilor peptidici.

Hormonii steroizi, catecolaminele, hormonii tiroidieni, datorita dimensiunii reduse a moleculelor, trec prin membrana celulara si intra in contact cu receptorii citoplasmatici din interiorul celulelor. Ulterior, hormonii steroizi în combinație cu receptorii lor, care sunt proteine ​​acide, trec în nucleul celulei. Se presupune că hormonii peptidici, pe măsură ce complexele hormon-receptor sunt scindate, afectează, de asemenea, receptorii specifici din citoplasmă, complexul Golgi și învelișul nuclear.

Nu toți hormonii stimulează activitatea enzimei adenilciclazei și cresc concentrația acesteia în celule. Unii hormoni peptidici, în special insulina, citocina, calcitonina, au un efect inhibitor asupra adenilciclazei. Se crede că efectul fiziologic al acțiunii lor se datorează nu creșterii concentrației de cAMP, ci scăderii acestuia. În același timp, în celulele cu sensibilitate specifică la acești hormoni, crește concentrația unei alte nucleotide ciclice, guanozin monofosfat ciclic (cGMP). Rezultatul acțiunii hormonilor în celulele corpului depinde în cele din urmă de efectele ambelor nucleotide ciclice - cAMP și cGMP, care sunt mediatori intracelulari universali - mediatori ai hormonilor. În ceea ce privește acțiunea hormonilor steroizi, care, în combinație cu receptorii lor, pătrund în nucleul celular, rolul cAMP și cGMP ca mediatori intracelulari este considerat îndoielnic.

Mulți, dacă nu toți, hormoni arată indirect efectul fiziologic final - printr-o modificare a biosintezei proteinelor enzimatice. Biosinteza proteinelor este un proces complex în mai multe etape, realizat cu participarea activă a aparatului genic al celulelor.

Efectul reglator al hormonilor asupra biosintezei proteinelor se realizează în principal prin stimularea reacției ARN polimerazei cu formarea de tipuri de ARN ribozomal și nuclear, precum și ARN mesager și prin influențarea activității funcționale a ribozomilor și a altor legături ale metabolismului proteinelor. Protein kinazele specifice din nucleii celulari stimulează fosforilarea componentelor proteice corespunzătoare și reacția ARN polimerazei cu formarea de ARN mesageri care codifică sinteza proteinelor în celule și organe țintă. În același timp, genele sunt dereprimate în nucleele celulelor, care sunt eliberate din efectul inhibitor al unor represori specifici - proteinele histonelor nucleare.

Hormonii precum estrogenii și androgenii din nucleele celulelor se leagă de proteinele histonice care reprimă genele corespunzătoare și, prin urmare, aduc aparatul genetic al celulelor într-o stare funcțională activă. În același timp, androgenii afectează aparatul genetic al celulelor mai puțin decât estrogenii, ceea ce se datorează unei conexiuni mai active a acestora din urmă cu cromatina și o slăbire a sintezei ARN în nuclee.

Împreună cu activarea sintezei proteinelor în celule, se realizează formarea proteinelor histonice, care sunt represoare ale activității genelor, ceea ce împiedică funcțiile metabolice ale nucleelor ​​și manifestarea excesivă a stimulării creșterii. În consecință, nucleii celulari au propriul mecanism de reglare genetică și mitotică a metabolismului și creșterii.

În legătură cu influența hormonilor asupra proceselor anabolice din organism, reținerea nutrienților furajelor crește și, în consecință, crește numărul de substraturi pentru metabolismul intermediar, mecanismele de reglare a proceselor biochimice asociate cu o utilizare mai eficientă a compușilor azotați și a altor compuși. sunt activate.

Procesele de sinteză a proteinelor în celule sunt influențate de somatotropină, corticosteroizi, estrogeni și, de asemenea, tiroxină. Acești hormoni stimulează sinteza diverșilor ARN mesageri și, prin urmare, îmbunătățesc sinteza proteinelor corespunzătoare. În procesele de sinteză a proteinelor, un rol important joacă și insulina, care stimulează legarea ARN-ului mesager de ribozomi și, în consecință, activează sinteza proteinelor. Prin activarea aparatului cromozomial al celulelor, hormonii afectează creșterea ratei de sinteză a proteinelor și concentrația enzimelor în celulele ficatului și în alte organe și țesuturi. Cu toate acestea, mecanismul efectului hormonilor asupra metabolismului intracelular nu a fost încă studiat suficient.

Acțiunea hormonilor, de regulă, este strâns legată de funcțiile enzimelor care asigură procese biochimice în celule, țesuturi și organe. Hormonii participă la reacțiile biochimice ca activatori sau inhibitori specifici ai enzimelor, exercitându-și influența asupra enzimelor prin asigurarea conexiunii lor cu diverși biocoloizi.

Întrucât enzimele sunt corpuri proteice, efectul hormonilor asupra activității lor funcționale se manifestă în primul rând prin influențarea biosintezei enzimelor și a proteinelor coenzimelor catabolice. Una dintre manifestările activității hormonilor este participarea lor la interacțiunea unui număr de enzime în diferite părți ale reacțiilor și proceselor complexe. După cum știți, vitaminele joacă un anumit rol în construcția coenzimelor. Se crede că hormonii joacă, de asemenea, un rol de reglare în aceste procese. De exemplu, corticosteroizii afectează fosforilarea anumitor vitamine B.

Pentru prostaglandine, activitatea lor fiziologică ridicată și efectele secundare foarte scăzute sunt deosebit de importante. Acum se știe că prostaglandinele acționează în interiorul celulelor ca mediatori și joacă un rol important în implementarea efectului hormonilor. În același timp, sunt activate procesele de sinteză a adenozin monofosfatului ciclic (cAMP), care este capabil să transmită acțiunea îngust direcționată a hormonilor. Este posibil să presupunem că substanțele farmacologice din interiorul celulelor acționează datorită producției de prostaglandine specifice. Acum, în multe țări, mecanismul de acțiune al prostaglandinelor la nivel celular și molecular este studiat, deoarece un studiu cuprinzător al acțiunii prostaglandinelor poate face posibilă influențarea intenționată a metabolismului și a altor procese fiziologice din corpul animalului.

Pe baza celor de mai sus, se poate concluziona că hormonii au un efect complex și versatil în organismul animal. Efectul complex al reglării nervoase și umorale asigură cursul coordonat al tuturor proceselor biochimice și fiziologice. Cu toate acestea, în cele mai fine detalii, mecanismul de acțiune al hormonilor nu a fost încă suficient studiat. Această problemă prezintă interes pentru mulți oameni de știință și este de mare interes pentru teoria și practica endocrinologiei, precum și pentru creșterea animalelor și medicina veterinară.