Îndrumări pentru personalul medical cu privire la manipularea în siguranță a medicamentelor împotriva cancerului. Agenți citotoxici
Catad_tema Cancerul de san - articole
Noi principii ale terapiei sistemice citotoxice pentru cancerul mamar primar
L. Norton
Colegiul Medical Weill, Universitatea Cornell,
Departamentul de Oncologie Clinică, Sloane-Kettering Cancer Center, New York, SUA
În urmă cu mai bine de patruzeci de ani, au fost începute pentru prima dată studiile cu agenți alchilanți și de atunci s-au înregistrat progrese semnificative în domeniul terapiei sistemice pentru cancerul de sân (BC). Două progrese majore, și anume utilizarea terapiilor hormonale și utilizarea trastuzumabului, se bazează pe paradigma de țintire a moleculelor asociate cu fenotipul malign. Prima dintre aceste abordări implică utilizarea de medicamente care se leagă de receptorul de estrogen (un exemplu de astfel de medicament este tamoxifenul) sau agenți care privează receptorul de capacitatea de a interacționa cu estrogenul endogen (de exemplu, inhibitorii de aromatază). A doua abordare se referă la utilizarea unui anticorp monoclonal pentru a inactiva receptorul HER-2, care uneori (în 25% din cazuri) este supraexprimat într-o tumoare de sân. HER-2, un membru al familiei de receptori ai factorului de creștere epidermic, este implicat în cascada tirozin kinazei care își are originea la membrana celulară și asigură controlul transcripțional al diferitelor molecule de reglare a creșterii. Cu toate acestea, există numeroase alte ținte pentru medicamentele anticancerigene în biologia cancerului, chiar dacă majoritatea acestor medicamente sunt active și împotriva celulelor care se divid normal. De exemplu, TAXOL vizează microtubulii, care sunt esențiali pentru multe procese normale din organism. De ce medicamentele care acționează asupra unor astfel de procese universale au efecte anti-cancer specifice este unul dintre marile mistere ale biologiei moderne.
Este general acceptat că, cu excepția a două exemple specifice, terapia hormonală și utilizarea trastuzumabului, cea mai mare parte a succesului nostru în tratamentul cancerului se bazează pe o abordare empirică și deloc pe proiectarea rațională a medicamentelor. Mi se pare că o astfel de viziune este un exemplu tipic de denaturare a istoriei și este nedreaptă față de predecesorii noștri din domeniul oncologiei medicale. Abordările bazate pe extrapolarea rezultatelor obținute în alte domenii ale cunoașterii nu sunt un concept nou, în ciuda faptului că arsenalul științific s-a îmbogățit remarcabil în ultimii ani. Cercetarea extrapolativă și clinică încearcă întotdeauna să folosească cel mai înalt nivel de înțelegere științifică a vremii sale, chiar dacă după standardele moderne această înțelegere pare primitivă. Mai mult decât atât, este sigur să spunem că știința de astăzi va părea și ea primitivă în viitorul apropiat, dar asta nu înseamnă că suntem nerezonați în cercetarea noastră științifică. Ar trebui să fim inspirați de conștientizarea că s-au făcut progrese semnificative fără o înțelegere satisfăcătoare a biologiei. Capacitățile noastre se vor extinde continuu și optimismul nostru va crește pe măsură ce cunoștințele noastre despre reglarea mitozei, apoptozei, biologiei stromale și vasculare, mecanismelor imunitare și alte o mie de subiecte de mare potențială importanță se extind.
Până în prezent, am stabilit o serie de fapte cheie privind terapia citotoxică sistemică:
- Chimioterapia poate ucide celulele canceroase
- Majoritatea celulelor sunt rezistente la anumite medicamente
- Unele celule sunt rezistente la toate medicamentele disponibile în prezent utilizate în doze terapeutice
- Chimioterapia combinată mărește durata remisiunii
- Chimioterapia secvenţială îmbunătăţeşte durata generală a controlului bolii
- Intrarea în remisie înseamnă controlul simptomelor bolii și îmbunătățirea supraviețuirii
- Utilizarea terapiei adjuvante crește perioada fără boală și supraviețuirea globală
- În condițiile utilizării clinice a medicamentului, curba doză-răspuns nu are neapărat un caracter strict ascendent.
- Cum funcționează exact chimioterapia?
- Cum putem prezice remisiunea?
- Care este regimul optim de tratament (doze și program de administrare)?
- Cum putem asigura eficiență maximă cu toxicitate minimă?
- Cum putem aplica cel mai bine cunoștințele noastre despre biologia tumorii și gazdei pentru a optimiza rezultatele clinice?
Studiul a arătat că procentul total de remisiuni în grupul AC a fost de 42%, iar în grupul AC + trastuzumab a fost de 56% (P = 0,0197). În cazul TAXOL, cifrele corespunzătoare au crescut de la 17% la 41% (P=0,0002). La pacienții tratați cu SA plus trastuzumab (n=143), timpul mediu (median) până la debutul progresiei bolii a fost de 7,8 luni, în timp ce pentru pacienții tratați numai cu SA a fost de 6,1 luni (n=138) (P=0,0004) . Pentru grupul TAXOL, beneficiul asociat cu trastuzumab a fost chiar mai impresionant: 6,9 luni (n=92) comparativ cu 3,0 (n=96) (P=0,0001). (Timpul scurt până la progresia bolii în grupul numai cu TAXOL se datorează probabil prognosticului foarte prost al pacienților din acest grup. Aceasta face ca rezultatele obținute în grupul de pacienți tratați cu TAXOL în asociere cu trastuzumab, la care prognosticul a fost la fel de sărac, încă mai interesant). Timpul până la eșecul tratamentului a crescut, de asemenea, cu adăugarea de trastuzumab de la 5,6 la 7,2 luni pentru AC și de la 2,9 la 5,8 luni pentru TAXOL; după cum rezultă din datele obținute, acest lucru a condus la o creștere foarte semnificativă a supraviețuirii globale de aproximativ 25%. Când a fost tratat cu o combinație de trastuzumab/doxorubicină/ciclofosfamidă, complicațiile cardiotoxice au fost observate la 27% dintre pacienți (comparativ cu 7% care au primit doar SA). Pentru TAXOL, cifrele corespunzătoare au fost de 12% în combinație cu trastuzumab și de 1% în cazul monoterapiei; trebuie amintit că aproape toți pacienții din grupul de studiu care au primit TAXOL au primit anterior tratament cu antracicline sub regimul de terapie adjuvantă. Cardiotoxicitatea TAXOL în asociere cu trastuzumab, care este semnificativ mai puțin pronunțată decât cardiotoxicitatea combinației de antraciclină + trastuzumab, poate reflecta efectul de „memorie” al toxicității antraciclinei subclinice apărute anterior.
Aceste rezultate indică progrese semnificative în tratamentul pacienților cu cancer de sân metastatic cu supraexpresie HER-2, dar semnificația lor nu se limitează la aceasta. Implicațiile rezultatelor sunt importante pentru crearea unor forme mai bune de tratament în viitor. Acest test arată importanța țintirii combinate, în acest caz microtubulina și HER-2. În plus, țintirea tirozin kinazelor legate de membrană din familia receptorului factorului de creștere epidermic este doar una dintre posibilele abordări pentru a influența terapeutic procesul de semnalizare asociat mitozei. De exemplu, un mecanism universal pentru controlul creșterii celulare este calea determinată de gena ras. Pentru ca această genă să funcționeze, produsul ei proteic trebuie procesat în celulă de o enzimă numită farnesil transferază. În multe tumori (aproximativ 30%), este prezentă o genă Ras anormală, această genă permite celulelor tumorale să eludeze mecanismele normale care controlează creșterea. Pentru a trata aceste tumori, a fost dezvoltată o clasă de medicamente numite inhibitori ai farnesil transferazei (IFT), care sunt remarcabil de netoxice pentru celulele normale. Cu toate acestea, tumorile mamare doar în unele cazuri au Ras anormal, așa că anterior se presupunea că în majoritatea cazurilor IPT nu ar avea activitate antitumorală. Cu toate acestea, oamenii de știință de la Centrul de Cancer Sloan-Kettering au arătat că, contrar așteptărilor, IFT provoacă moartea celulelor canceroase de sân, în ciuda prezenței Ras normal, posibil pentru că IPT crește p21 și p53. De un interes și mai mare este sinergia pronunțată dintre IFT și TAXOL și anticorpii la HER-2 și receptorii factorului de creștere epidermic. În mod clar, aceasta este o zonă de interes remarcabil, iar studiile clinice relevante sunt în prezent planificate.
Deși reglarea mitotică continuă să fie o țintă majoră a terapiei cu medicamente citotoxice, progresele recente în tehnologia vaccinurilor pot anunța o eră a imunoterapiei eficiente. La Centrul de Cancer Sloan-Kettering, de exemplu, am imunizat trei grupuri de pacienți cu cancer de sân aparținând anumitor grupuri cu risc ridicat cu trei peptide MUC1 diferite care conțin 30-32 de aminoacizi (1_ repetări ale repetății de 20 de aminoacizi a MUC1) . Toți pacienții au prezentat un răspuns serologic la peptidele folosite pentru imunizare, iar anticorpii au fost găsiți la titruri mari, deși serurile rezultate au reacţionat doar minim sau nu au reacţionat deloc cu MUC1 fixat pe celulele canceroase. Recent a devenit clar că glicozilarea reziduurilor de serină și treonină în MUC1 poate modifica sau chiar crește antigenicitatea MUC1 și a fost posibil să se obțină glicopeptide MUC1 glicozilate în cantități suficiente pentru studiile clinice de vaccinare în curs de desfășurare. Există multe alte ținte pentru un atac imunologic similar asupra celulelor canceroase de sân și intenționăm să începem un studiu multicentric al unui vaccin polivalent înainte de sfârșitul anului 2000.
Ne putem aștepta ca imunoterapia țintită să fie cea mai valoroasă într-o abordare bazată pe citoreducție care utilizează în mod optim cele mai recente date privind reglarea și perturbarea mitozei. În consecință, cercetarea oncologică clinică actuală vizează unele dintre cele mai importante „zone necunoscute” în timp ce explorăm mecanismele celulei care sunt atât de fericit deteriorate de formele vechi și noi de tratament cu medicamente mitotice. Cunoștințele dobândite în urma unor astfel de cercetări nu numai că ne vor ajuta să creăm medicamente mai eficiente, ci ne vor ajuta și să alegem cele mai eficiente forme de tratament bazate pe construcția rațională a unui profil de celule canceroase, ca, de exemplu, în cazul determinării HER- 2 și moleculele înrudite. Aceste abordări, combinate cu progresele în înțelegerea noastră a cineticii creșterii tumorii, vor duce cu siguranță la o terapie îmbunătățită pentru cancerul de sân, care este scopul nostru final.
Lecția 28
MEDICAMENTE CARE STIMULAZĂ HEMATOPOIZA
MEDICAMENTE ANTITUMORALE
Elementele formate din sânge sunt de scurtă durată:
Eritrocitele trăiesc 3-4 luni
Granulocite - câteva zile (până la o săptămână)
Trombocitele - 7-12 zile
Proliferarea și diferențierea primară a celulelor stem spre eritropoieză și leucopoieză sunt reglate de hormoni specifici țesuturilor - factori de creștere a proteinelor.
Principalul stimulator care declanșează diferențierea și proliferarea celulelor eritropoiezei este hormonul glicoproteic al rinichilor - eritropoietina.
Agenți antianemici
Deficit de fier sau anemie hipocromă
Aceasta este una dintre cele mai comune forme de anemie.
Cauzele deficitului de fier în organism
A. Nevoi crescute
1. La nou-născuți, în special cei prematuri
2. La copii aflati intr-o perioada de crestere rapida
3. La femei în timpul sarcinii și alăptării
4. Conditii extreme pentru organism
Şedere lungă în munţi
B. Absorbție inadecvată
5. După gastrectomie
6. În bolile severe ale intestinului subțire, care duc la sindrom
malabsorbție generalizată (o combinație de hipovitaminoză, anemie și
hipoproteinemie din cauza malabsorbției la nivelul intestinului subțire)
sângerare menstruală
Sângerare asimptomatică în tractul gastrointestinal
Pierderi masive de sânge, dacă s-a efectuat compensarea deficienței de CCA
înlocuitori de plasmă
Preparatele de fier sunt principalul tratament pentru anemie hipocromă.
Necesarul zilnic de fier în compoziția alimentelor pentru un adult sănătos este de aproximativ 0,2 mg/kg (având în vedere că fierul este resorbit cu aproximativ 5 - 10%). Este de 3 ori mai mare la copiii mici și de 5 ori mai mare la sugari.
Copiii au adesea deficit de fier
Creștere și dezvoltare lentă
paloare a pielii,
letargie,
Slăbiciune
ameţit,
Leșin
Distribuția fierului în organism
1. Până la 70% fier (3 - 4 grame) face parte din hemoglobină
2. Aproximativ 10 - 20% din fier se depune sub forma de feritina si hemosiderina
3. Aproximativ 10% din fier face parte din proteina musculară - mioglobina
4. Aproximativ 1% din fier se găsește în enzimele respiratorii, citocromi și alte enzime,
precum și în combinație cu proteina de transport al sângelui - transferrina
Sursele de fier și farmacocinetica acestuia
1. Sursele de fier sunt multe alimente:
Mai ales legume cu frunze
Citrice
Într-o măsură mai mică - alte legume și fructe
cereale
Carne si peste
2. Absorbția fierului este îmbunătățită de acizii organici
Ascorbic
Măr
Lămâie
Fumarovaya
3. Degradează absorbția (formând cu fier compuși precipitați și neresorbabili)
Săruri de calciu
Fosfați
Tetracicline
4. Are loc absorbția fierului numai!în duoden și jejunul superior
5. Doar forma redusă (oxid) de fier (Fe2+) este absorbită
în divalent şi abia apoi resorbit în sânge
7. Fierul feros divalent difuzează în sânge, unde se leagă de proteina de transport
plasma - transferină și împreună cu aceasta este furnizată organelor consumatorilor
8. O parte din fierul alimentar nerevendicat de transferină se leagă în celulele mucoasei intestinale
cu o proteina speciala apoferitina si se depune sub forma de feritina
9. La nevoie, apoferitina donează fier transferinei, dar în principal! protejează
organismul din excesul de fier (așa-numita cortină de feritină)
10. Principalul depozit de fier feros din organism sunt:
Splină
11. După nevoie, este preluat din nou de transferină și livrat la țesuturile care au nevoie
si mai ales in maduva osoasa
12. Nu există un mecanism special de îndepărtare a fierului din organism.
13. Cantități mici de fier se pierd cu celulele epiteliale intestinale
14. Urme de fier sunt excretate în bilă, urină și transpirație.
15. Toate pierderile de mai sus nu depășesc 1 mg de fier pe zi
16. Deoarece capacitatea organismului de a excreta fier este limitată, reglarea nivelului
fierul se realizeaza prin modificarea absorbtiei intestinale a fierului, in functie de
nevoile corpului
Tratament cu preparate de fier
Tratamentul cu preparate cu fier se efectuează în principal pe cale orală.
Preparatele populare anterior de fier feric, sărurile sale cu acid fitic și glicerofosfat sunt acum considerate iraționale.
În prezent, sunt folosite practic doar săruri feroase:
1. Sulfat - Ferrogradumet, Tardiferon, Ferroplex
2. Gluconat - Ferronal
3. Clorura - Hemofer
4. Fumarat - Heferol
Terapia pentru anemie hipocromă continuă timp de 3-6 luni, iar primele semne de ameliorare cu tratament rațional apar după 5-7 zile (o creștere a numărului de reticulocite din sânge). Cantitatea de hemoglobină începe să crească abia după 2-3 săptămâni și ajunge la norma după 1-3 luni.
în regimul de tratament include si:
1. Nutriție completă
2. Furnizarea organismului cu vitaminele C, B6, Soare, B1 etc.
3. Furnizarea organismului cu microelemente - Cu, Co, Zn
Se face dozarea pe baza următoarelor considerații:
1. Cu anemie hipocromă, pentru a construi hemoglobina, trebuie să furnizați 50-100 mg de elementar
fier feros pe zi
2. Din fierul luat pe cale orală se absoarbe în medie 25% (sulfatul și fumaratul sunt mai bune, gluconat este mai rău)
3. Diferite preparate de fier conțin cantități diferite de fier feros (de obicei de la 40 la 70-100)
Mulți hematologi sceptic la preparate de fier cu acțiune prelungită și acoperite cu o coajă rezistentă la acid, deoarece astfel de forme de dozare eliberează fier sub zona fiziologică de resorbție și gradul său scade.
terapie parenterală preparatele de fier se efectuează numai în cazul deficitului de fier dovedit, când este imposibil ca pacienții să tolereze sau să absoarbă medicamentele orale, precum și la pacienții cu pierderi cronice de sânge, când aportul oral nu este suficient. Este vorba despre:
Pacienți după rezecția stomacului și a duodenului 12
Pacienți cu boli inflamatorii ale intestinului subțire proximal
Pacienți cu malabsorbție
Pacienții cu pierderi cronice semnificative de sânge din leziuni care nu pot fi
rezecare (de exemplu, cu telangiectoză hemoragică ereditară - o formă
angiectazie - extinderea locală a capilarelor și a vaselor mici, adesea pe pielea feței.
Boala este polietiologică, uneori determinată de medicament, de exemplu, cu
utilizarea corticosteroizilor)
Efectele secundare ale terapiei cu fier
Pentru uz enteral
1. Greață
2. Disconfort în regiunea epigastrică
3. Dureri abdominale spasmodice
6. Fecale negre
Pentru uz parenteral
1. Dureri locale
2. Flebita
3. Colorare brună a țesuturilor la locul injectării
4. Dureri de cap
5. Amețeli
6. Febră
7. Greață
9. Artralgie
10. Dureri de spate și articulații
11. Urticarie
12. Bronhospasm
13. Tahicardie
14. Reacții alergice
15. Uneori – șoc anafilactic
Intoxicație acută cu fier
Ele apar aproape exclusiv la copii. În timp ce adulții tolerează doze mari de suplimente orale de fier fără consecințe grave, la copii, administrarea a doar 10 comprimate poate fi fatală. Prin urmare, toate preparatele de fier trebuie păstrate în recipiente bine închise, departe de copii.
Cantități mari de fier oral pot provoca gastroenterită cu diaree sângeroasă urmată de dispnee, confuzie și șoc. Există adesea o oarecare îmbunătățire după aceasta, dar pot urma acidoză metabolică severă, comă și deces.
Intoxicatia cronica cu fier
Toxicitatea cronică cu fier sau supraîncărcarea este cunoscută și sub denumirea de hemocromatoză sau hemosideroză.
Se caracterizează prin depunerea excesului de fier în inimă, ficat, pancreas și alte organe și țesuturi, ceea ce poate duce la insuficiență de organ și moarte.
Pentru a elimina excesul de fier, se folosesc complexuri care sunt ferm legate de fier și accelerează eliberarea acestuia de 4-5 ori - deferoxamină
Anemii megaloblastice sau hipercromice
MBA este cauzată de deficitul de vitamina B12 și (mai puțin frecvent) deficiența de acid folic.
Anemia de acest tip se poate datora:
1. Pierderea primară a „factorului intrinsec” al mucoasei gastrice - boala Addison - Birmer
2. Rezecția totală a stomacului pentru cancer sau ulcere
3. Procese atrofice în mucoasa stomacului și duodenului 12
4. Infecții cu tenii largi
5. Consumul exclusiv de alimente vegetale
6. Utilizarea agenților citostatici - antimetaboliți, precum și a agenților de alchilare
Mecanismul de încălcare
Deoarece principalul defect al acestor deficiențe de vitamine este o încălcare a sintezei ADN-ului, diviziunea celulară este suprimată, în timp ce sinteza proteinelor și a ARN-ului este păstrată.
Aceasta duce la formarea de eritrocite mari (macrocitare) cu un raport ARN:ADN ridicat.
Astfel de eritrocite sunt anormale și extrem de sensibile la consecințele distructive.
În plus, au o capacitate mult redusă de a transporta oxigen.
Examenul morfologic al măduvei osoase arată o abundență de celule, o creștere a numărului de precursori anormali ai eritrocitelor (megaloblaste), dar un număr extrem de mic de celule care se maturizează până la eritrocite normale.
vitaminele B 12 și B Cu
Vitamina B12 constă dintr-un inel asemănător porfirinei cu un atom central de cobalt legat de o nucleotidă
Alimentele cu vitamina B12 conțin:
4. Produse lactate
Cu toate acestea, sursa principală este sinteza microbiană, deoarece această vitamină nu este sintetizată de plante sau animale.
Vitamina B12 este uneori denumită „factorul extrinsec” al lui Castle, spre deosebire de factorul intrinsec, care este secretat în stomac.
Acid folic constă dintr-un heterociclu pteridin, PABA și acid glutamic.
Cele mai bogate surse:
4. Legume verzi
Farmacocinetica B 12 și B Cu
Cu o dietă normală mixtă, o persoană primește 5-20 micrograme de vitamina B12 pe zi, din care 1-5 micrograme sunt absorbite în mod normal, cu un necesar zilnic de 2 micrograme.
Vit.B12 este absorbită în cantități fiziologice numai în prezența factorului intern al lui Castle - o glicoproteină cu o greutate moleculară de aproximativ 50 de mii de daltoni, care este secretată de celulele parietale ale mucoasei stomacului.
În combinație cu vit.B12, eliberat din alimente în stomac și duoden, acest factor este absorbit în cecul distal printr-un mecanism de transport al receptorilor foarte specific.
După absorbție, vit.B12, asociată cu glicoproteina plasmatică - transcobalamina II - este transportată în celulă.
Excesul de vit.B12 se depune în ficat (până la 300 - 5000 mcg).
Doar urme se pierd în urină și fecale.
Deoarece nevoile normale ale organismului sunt de aproximativ 2 micrograme, va dura până la 5 ani pentru ca organismul să-și consume toate rezervele în cazul încetării absorbției Vit. B12 și începe MBA.
Necesarul zilnic pentru vit.Vs este de aproximativ 0,2 mg, dar femeile însărcinate și care alăptează au nevoie de o cantitate dublă.
În celulele mucoasei intestinale, reductaza restabilește vit.Vs la acidul tetrahidrofolic, iar dacă acest proces este perturbat, absorbția are de suferit.
De obicei, absorbția Vit.Vs merge rapid și aproape complet în intestinul subțire.
Corpul unui adult conține 7-12 mg de folați, dintre care 50-70% se află în ficat. Această rezervă este suficientă pentru 3-5 luni cu o încetare completă a aportului de vitamine din exterior.
Rolul fiziologic 12 și B Cu
În celule, vit.B12 controlează două reacții foarte importante:
1. Conversia acidului metimalonic în succinic
2. Conversia homocisteinei în metionină (această reacție este asociată cu vit.Vs)
Încălcarea primei reacții duce la formarea și încorporarea acizilor grași anormali în membranele celulare cu deteriorarea funcției lor și procesul de formare a tecilor de mielină a fibrelor nervoase, în primul rând în SNC.
Rezultă numeroase tulburări neurologice progresive
Încălcarea celei de-a doua reacții este însoțită de acumularea de homocisteină și eliminarea vit.V din cifra de afaceri în reacțiile biochimice de sinteză a ADN-ului
Rolul acidului tetrahidrofolic în reacțiile biochimice este:
1. Transferul radicalilor cu un singur carbon (metil, formiat etc.) la atomul de azot al aminoacizilor și alți compuși, adică participarea la asamblarea bazelor purinice și pirimidinice de ARN, ADN și macroergi.
De o importanță deosebită este sinteza (împreună cu vit.B12) nucleotidei de timidină, care este deficitară pentru celule și limitează rata de replicare a ADN-ului și diviziunea celulară.
Cofactorii formați de acidul tetrahidrofolic sunt diferiți în aceste procese:
În sinteza bazelor purinice N 10 -formil-THF este un cofactor:
- pentru enzimăfosforibosilglicinamidă-formiltransferaze, efectuând transformarea FR-glicinamidă în FR-formilglicinamidă , precum și
- pentru enzimăFR-aminoimidazolcarboxamidă-formiltransferaze, care se transformă FR-5-amino-4-imidazolcarboxamidă la FR-5-formamidoimidazol-4-carboxamidă
În sinteza bazelor pirimidinice THFla fel deN 5 , N 10 -metilen-THFeste un cofactortimidilat sintetazaîn sinteză dTMP din gunoi .
În sinteza metioninei din homocisteină THFla fel deN 5 -metil-THFeste un cofactor pentru enzimă5-metiltetrahidrofolat homocisteină-S-metiltransferaza.
2. Participarea la metabolismul histidinei, serinei, glicinei, acidului glutamic și împreună cu vit.B12 - la sinteza metioninei (indirect în protecția endoteliului vascular într-un stadiu incipient al modificărilor sclerotice)
3. Rolul specific al agentului reducător în primele etape ale sintezei KA și serotoninei.
Tratamentul anemiei megaloblastice
Dozarea și regimul de tratament al vit.B12 sunt stabilite de un specialist hematolog
De obicei, vitamina B12 sau (care este mai bine) hidroxicobalamina se injectează în mușchi în doze mari (100-1000 mcg) (pentru a-și restabili depozitul în ficat) zilnic sau o dată la două zile, timp de 1-2 săptămâni. Apoi efectuați terapia de întreținere 1 dată pe lună pe tot parcursul vieții
Eritropoieza răspunde la tratament deja în primele două zile, reticulocitele apar în sânge în zilele 2-3, numărul lor atinge maxim cu 5-10 zile, natura și conținutul hemoglobinei din ele revin la normal după 1-2 luni.
Vitamina B12 este bine tolerată chiar și în doze mari, nu dă reacții adverse și complicații.
Clinica se confruntă adesea cu o deficiență secundară de vitamina Bc în tratamentul bolilor concomitente:
1. Unele anticonvulsivante (difenină, hexamidină, fenobarbital etc.)
2. Izoniazidă
3. Contraceptive hormonale
4. Anemia hemolitică
5. Leucemie
6. Boli oncologice
7. Alcoolismul
Deoarece acidul folic este bine absorbit, deficiența poate fi acoperită prin aportul oral de 10-20 mg pe zi.
Răspunsul la tratamentul pentru anemie este rapid:
Nivelul de hemoglobină începe să crească deja în prima săptămână de tratament.
Corecția completă a anemiei, inclusiv MBA dependent de Vs, este realizată în cadrul
12 luni
Soarele este bine tolerat chiar și în doze excesive, doar în cazuri foarte rare se observă reacții alergice.
Anemia hipoplazică (aplastică) și pancitonemie
Această patologie este asociată cu deteriorarea mecanismelor inițiale (bazale) ale hematopoiezei:
Sau la nivelul celulelor stem - in acest caz, toate ramurile hematopoiezei sufera (pancitopenie) si scade continutul de eritrocite, leucocite si trombocite in sange.
Sau în primele etape ale eritropoiezei - în acest caz, ramura eritroidă suferă în principal cu suprimarea profundă (forma aplastică) sau mai puțin profundă (forma hipoplazică) a eritropoiezei.
Aceste tulburări reprezintă o amenințare pentru viața pacientului și sunt dificil de tratat. Există multe motive pentru astfel de încălcări:
I. Efect direct asupra măduvei osoase
Otrăvuri industriale (cum ar fi benzenul)
Toxine bacteriene
Unele medicamente (levomicetina, chingamină, chinină, PASK, difenin, hexamedin, butadionă,
preparate cu aur, preparate cu mercur, preparate cu arsenic, multe antitumorale
fonduri etc.)
II. Daunele pot fi cauzate de radiații ionizante și radionucleotide (în special izotopul radioactiv al stronțiului)
III. În multe cazuri, mecanismul pare a fi mai complex și implică reacții toxic-alergice („agresiune autoimună”)
Aproape nu se preteaza tratamentul anemiei aplastice și practic incurabil. pancitopenie aplastică (panmieloftiză)
Un anumit succes în tratamentul anemiei hipoplazice este asociat cu descoperirea factorilor de creștere hematopoietici.
Eritropoietina, un hormon glicopeptidic al rinichilor (m.m. > 30 mii daltoni), este produsă de celulele interstițiale ale tubilor și este secretată ca un corector al eritropoiezei ca răspuns la hipoxie de diferite origini:
1. Pierderea de sânge
2. Tulburări circulatorii
3. Scăderea nivelului de hemoglobină
4. Deficit de fier și număr de globule roșii
5. Stres sever (celulele au beta-2-AR pe membrane)
Gradul de autoreglare a eritropoiezei este destul de mare, dar este brusc perturbat în bolile renale paralele. Atunci preparatele cu eritropoietină au cel mai mare efect terapeutic.
Eritropoieza reacționează mai slab la introducerea eritropoietinei la pacienții cu rinichi sănătoși - au o mulțime de hormon propriu. Cu toate acestea, există un efect terapeutic, dar sunt necesare doze mari pentru a-l obține.
Medicamente și tratament pentru eritropoietina
Industria produce un hormon uman recombinant - epoetină-alfa = eprex.
Epoetin-alfa = eprex se administrează în unități și se administrează subcutanat sau intravenos.
T 0,5 aproximativ 4 - 13 ore
Modul de aplicare este stabilit de un hematolog pe baza rezultatelor controlului de laborator
Durata tratamentului este de obicei de aproximativ 3 săptămâni.
Indicații pentru utilizarea epoetinei-alfa = eprex
1. Anemia care însoțește boala cronică de rinichi
2. Anemia hipo- și aplastică
3. Boli maligne ale măduvei osoase
4. La copiii prematuri
5. Anemia care însoțește tratamentul SIDA cu zidovudină etc.
6. Pentru cancer
7. Cu sepsis
8. Supraîncărcare cu fier
Cu o reacție pozitivă la medicament, o creștere a numărului de reticulocite din sânge începe în a 10-a zi, iar hemoglobina și hematocritul - în a 2-a - a 6-a săptămână de tratament
Lipsa de răspuns la hormon este asociată cel mai adesea cu: 1) dozare insuficientă, 2) deficit de fier, 3) deficit de vitamina Bc.
epoetin-alfa=eprex este bine tolerat. Cu un tratament prea forțat și un control insuficient, este posibilă o creștere a tensiunii arteriale (atenție la GB) și o tendință de tromboză
În viitor, este posibil să se utilizeze factorul de stimulare a coloniilor de celule stem în anemia aplastică și pancitopenie, care stimulează proliferarea în stadiul incipient al hematopoiezei.
Cu formele inițiale de anemie aplastică și evoluția ei moderat severă (forma hipoplazică), tratamentul cu steroizi anabolizanți (nerobol etc.) poate avea succes. Steroizii anabolizanți se folosesc pentru cure lungi (10-20 luni) cu administrare zilnică.
Orice metodă de tratare a anemiei aplastice presupune asigurarea obligatorie a procesului cu un set complet de vitamine, microelemente și aminoacizi. În regim de urgență și în cursul farmacoterapiei, atunci când starea pacientului se înrăutățește, se recurge la transfuzii de sânge, masa eritrocitară și se folosesc antibiotice conform indicațiilor.
Anemie hemolitică
Hemoliza intravasculară și a măduvei osoase este cel mai adesea cauzată de VS.
În cursul acut, anemia hemolitică poate pune viața în pericol, deoarece duce la creșterea înfometării de oxigen și la o scădere a funcției renale cu oligurie severă (reducerea urinării la 800-300 ml de urină pe zi) și dezvoltarea uremiei (auto- otrăvirea corpului din cauza reținerii deșeurilor azotate în sânge, acidoză, încălcări ale echilibrului electrolitic, apei și osmotic).
Cauza imediată a hemolizei este deteriorarea membranelor eritrocitare ca urmare a:
1. Acțiunea citotoxică directă a xenobioticelor, inclusiv a medicamentelor
Oxidarea lipidelor membranare
Formarea methemoglobinei - un derivat al Hb (MtHb), care nu are capacitatea de a transporta oxigen
Inhibarea enzimatică
Cel mai adesea, aceste reacții adverse provoacă:
1) Aminazina și analogii săi
2) Salicilati
3) Sulfonamide
4) Paracetamol
6) Barbiturice etc.
2. Legarea medicamentelor de membranele eritrocitare, rezultând o modificare a proprietăților antigenice ale suprafeței membranei.
Se dovedește a fi „necunoscut” pentru sistemul imunitar, iar acesta din urmă răspunde producând anticorpi care lizează celulele roșii modificate.
Acest mecanism de hemoliză este tipic pentru 7) peniciline, 8) cefalosporine, 9) metildopa etc.
3. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice, care, în timp ce se schimbă, capătă și proprietăți antigenice.
Ca răspuns, sistemul imunitar produce anticorpi care se leagă de complexul medicament-proteină-anticorp și activează complementul (un sistem imunologic format din 18 proteine diferite în serul sanguin) și, ca urmare, membranele celulelor roșii din sânge sunt deteriorate.
Se crede că, la o anumită etapă de deteriorare a membranelor eritrocitelor, radicalii liberi agresivi sunt incluși în patologic, care oxidează lipidele membranelor și le perturbă drastic funcțiile, inclusiv proprietatea de semipermeabilitate.
Prin urmare, se consideră adecvată prescrierea imediată a antioxidanților în doze suficiente. De obicei, se folosește vitamina E, al cărei acetat într-o soluție uleioasă se administrează pe cale orală în doze treptat descrescătoare, începând cu 300-500 mg/zi la începutul terapiei până la încetarea hemolizei.
Medicamentul care a provocat hemoliza, desigur, este anulat.
În hemoliza acută progresivă se utilizează administrarea intravenoasă de glucocorticoizi (prednisolon etc.) și infuzia de masă eritrocitară.
Un rol important îl joacă controlul funcției renale și menținerea acesteia, în cazurile severe se recurge la hemodializa.
MEDICAMENTE CARE AFECTEAZA LEUCOPOEZA
Patogeneza
Deteriorarea ramurii mieloide a hematopoiezei are loc din aceleași motive ca și eritroida, dar cu un tropism mai mare pentru globulele albe de otrăvuri, factori toxico-alergici, radiații etc.
Multe medicamente suprimă leucopoieza într-un fel sau altul.
Pirazolone - analgin, butadionă
Sulfonamide, inclusiv antidiabetice și diuretice din această structură
Antiepileptic și multe altele
Adesea, leucopoieza este afectată cu eritropoieza, aparent ca urmare a acțiunii primare a otrăvurilor asupra celulelor stem din măduva osoasă (pancitopenie), până la o formă aplastică extremă (panmieloftiza) cu prognostic prost.
Termenul „leucopenie” este mai general (se referă în esență la afectarea producției de globule albe în general).
Dacă ne referim în mod predominant la inhibarea neutrofilelor (granulocitelor), vorbim de neutropenie, granulocitopenie sau agranulocitoză. În uz medical, toți acești termeni sunt folosiți interschimbabil.
Adesea, primele manifestări înregistrate de leucopenie sunt:
angină agranulocitară
Leziuni pustuloase persistente ale pielii și anexelor acesteia
Rezultatul unei încălcări articulare sau parțiale a producției de megacariocite este trombocitopenia cu microhemoragii la nivelul pielii și mucoaselor cu o ușoară presiune sau cu vânătăi.
Pentru tratamentul formelor severe de leucopenie, transfuziile de sânge, leuco- și mase trombocite sunt utilizate ca măsuri temporare.
Farmacoterapia cu anabolizante nesteroidiene - metiluracil, pentoxil - precum și medicamente individuale cu un mecanism de acțiune neclar - leucogen etc. - este cea mai accesibilă, dar eficientă numai pentru formele moderate de leucopenie
Terapia cu un preparat recombinant de factor de stimulare a coloniilor (CSF) este considerată mai promițătoare, din care sunt produse următoarele:
Granulocite LCR = Neurogen = Granocite
LCR al granulocitelor-macrofage = Leucomax
Acestea sunt citokine naturale fiziologice de natură polipeptidică (mm c5 mii daltoni sau mai mult), care sunt produse de celulele măduvei osoase, endoteliul vascular, limfocite și, aparent, alte țesuturi.
Indicații pentru utilizarea leucomax și leucogen
1. Tulburări severe ale hematopoiezei mieloide cu pancitopenie (anemie aplastică)
2. Prevenirea și tratamentul leziunilor leucopoiezei în timpul chimioterapiei cu citostatice
boli oncologice (excluzând mieloide), infecții cu HIV și complicațiile acesteia
3. Afecțiuni septice cu suprimarea leucopoiezei și a imunității
4. Condiții după transplant de măduvă osoasă
factori de stimulare a coloniilor
Acești „factori” sunt un grup descoperit recent de compuși endogeni activi fiziologic cu o structură polipeptidică cu greutate moleculară mare, înrudiți cu citokinele.
Au o capacitate specifică de a se lega de receptorii celulelor hematopoietice și de a stimula proliferarea, diferențierea și activitatea funcțională a acestora.
Prin îmbunătățirea diferențierii precursorilor mieloizi ai celulelor sanguine, aceștia accelerează formarea granulocitelor și macrofagelor.
Diferiții compuși ai acestui grup diferă prin efectul lor asupra coloniilor hematopoietice. Unele stimulează predominant formarea granulocitelor, altele au un efect mai mare asupra formării macrofagelor. Nu există un efect pronunțat asupra eritrocitelor și trombocitelor.
Acești compuși sunt considerați ca stimulatori endogeni ai neutropoezei - substanțe antineutropenice.
În anii 1990 Metodele de inginerie genetică au reușit să creeze factori recombinanți de stimulare a coloniilor și să le introducă în practica medicală ca medicamente.
Medicamentele utilizate în prezent din acest grup sunt: Filgrastim, Sargramostim, Molgramostim, Lenograstim.
Indicatii de utilizare
1. Prevenirea și tratamentul diferitelor tipuri de neutropenie (și prevenirea scăderii asociate a rezistenței la complicațiile infecțioase)
2. Prevenirea și tratamentul complicațiilor la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei mielosupresoare
3. Sindrom mielodisplazic și anemie aplastică
4. Îmbunătățirea tolerabilității medicamentelor imunosupresoare în transplantul de măduvă osoasă
5. Reducerea efectului toxic asupra germenilor celulelor sanguine ale ganciclovirului utilizat pentru tratarea SIDA
6. Prevenirea tulburărilor hematopoietice și îmbunătățirea stării imunitare la persoanele infectate cu HIV și alte infecții.
Filgrastim=Neupogen=Neupogen
Polipeptidă (neglicozilată) care conține 175 de resturi de aminoacizi. Greutate moleculară 8.800 daltoni.
Inginerie genetică cu Escherichia coli.
Stimulează granulocitopoieza. Interacționând cu receptorii de pe suprafața celulelor hematopoietice, accelerează biosinteza și eliberarea de neutrofile în măduva osoasă.
Se aplica intravenos si subcutanat.
Dozele sunt stabilite individual în funcție de indicații, de severitatea procesului și de sensibilitatea pacientului la medicament.
Medicamente care inhibă eritropoieza
Este folosit pentru policitemie (eritremie) - una dintre variantele leucemiei cronice, dar eritrocitele sunt singurul substrat. Boala se manifestă:
1. Colorația roșie vișină a pielii,
2. Mâncărimi ale pielii
3. Durere în oase și degete
4. Numeroase tromboze
5. Sângerări multiple
6. Hemoglobina peste 180 g/l
7. Creșterea hematocritului
Un astfel de agent este o soluţie de fosfat de sodiu marcată cu fosfor-32 (Na2H32PO4). Utilizarea acestuia duce la scăderea numărului de globule roșii și trombocite. Intrați intravenos sau în interior. Doza în milicurie (mCi)
Medicamente antitumorale (antiblastom).
I. Medicamente non-hormonale
A. Agenţi de alchilare
1. Ciclofosfamidă = Ciclofosfamidă
2. Tiofosfamidă = ThioTEF
3. Busulfan=Myelosan
4. Nitrozometiluree = Metinur
5. Cisplastina=Platidiam
6. Carboplatin=Paraplatin
B. Antimetaboliți
a) acid folic
7. Metotrexat=Trexan
B) Nucleotide purinice
8. Mercaptopurina=Leukerina
C) Nucleotide pirimidinice
9. Fluorouracil=Fluorouracil
B. Preparate din plante
10. Vincristine=Oncovin
11. Etopozid = Vepezid
12. Paclitaxel=Taxol
D. Antibiotice anticancerigene
13. Dactinomicina=Actinomicina-D
14. Doxorubicină=Adriamicină
15. Mitoxantrona
E. Modificatori de răspuns biologic
a) interleukine
16. Aldesleukin = Roncoleukin - interleukina-2 recombinantă
B) interferoni
17. Reaferon=Realdiron - α-interferoni recombinanți
18. Imukin - y-interferon recombinant
B) retinoizi
19. Tretinoin=Vesanoid
E. Medicamente non-hormonale de diferite grupe
20. Asparaginaza=Krasnitin
21. Rituximab=MabThera
22. Imatinib=Gleevec
II. Medicamente hormonale și antihormonale
A. Glucocorticoizi
23. Prednisolon
24. Metilprednisolon=Urbazone
B. Inhibitori ai sintezei glucocorticoizilor
25. Chloditan=Mitotan
26. Aminoglutetimidă=Mamomit
B. Medicamente androgenice
27. Propionat de testosteron = Androfort
28. Medrosteron propionat = Drostanolone propionat
D. Medicamente antiandrogenice
29. Acetat de ciproteronă = Androkur
30. Flutamidă=Flucinom
D. Preparate cu estrogeni
31. Fosfestol=Hongwan
32. Etinilestradiol = Microfollin
E. Antiestrogeni
33. Temoxifen=Nolvadex
34. Toremifen=Fareston
G. Preparate cu progestativ
35. Noretisteron=Norcolut
36. Acetat de medroxiprogesteron = Provera
H. Analogi ai hormonului de eliberare a gonadotropinei ai hipotalamusului
37. Buserelin=Suprefact
38. Goserelin=Zoladex
1. Agenți citotoxici
- un grup mare de medicamente eterogene care formează baza specifică a chimioterapiei canceroase.
A. Agenţi de alchilare
Ei sunt capabili să formeze legături covalente ireversibile ale radicalilor lor alchil cu diferite elemente ale celulei.
Legătura cu bazele guanidine ale ADN-ului este de cea mai mare importanță.
Aceasta are ca rezultat:
1. Legătura încrucișată a spirelor helixului și a catenelor învecinate de ADN
2. Rupere în lanțuri
3. Imposibilitatea spiralelor de a diverge
4. Se citesc coduri
5. Reduplicare
6. Mutațiile apar în gene
Aceste medicamente sunt clasificate ca agenți polifuncționali care acționează asupra celulelor tumorale în diferite faze ale ciclului lor de viață.
Toate sunt foarte toxice și pot provoca:
1. Greață și vărsături (au nevoie de protecție antiemetică)
2. Suprima hematopoieza (neutropenie, trombocitopenie)
3. Ulcerația mucoasei tractului gastrointestinal, vezicii urinare
Antimetaboliți
Sunt analogi structurali ai metaboliților normali
Mecanismul lor de acțiune este diferit de cel al agenților de alchilare, dar rezultatul final este același.
Moleculele modificate de purine, pirimidine, acid folic concurează cu metaboliții normali, îi înlocuiesc în reacții, dar nu își pot îndeplini funcția. Procesele de sinteză a bazelor nucleice ale ADN și ARN sunt blocate
Spre deosebire de agenții de alchilare, aceștia acționează asupra fisionabile celule canceroase
Complicațiile sunt aceleași ca pentru agenții de alchilare, cu excepția mercaptopurinei și tioguaninei.
Antibiotice antitumorale
Produs de anumite tipuri de streptomicete și actinomicete.
Ele reprezintă o clasă eterogenă din punct de vedere chimic cu un mecanism diferit de acțiune citotoxică
Unele dintre ele sunt inserate între nucleotidele ADN, împiedicând sinteza ARN și reduplicarea cromozomilor.
Alții formează radicali liberi agresivi și dăunează membranelor celulare (inclusiv miocardice)
Cele mai multe dintre ele sunt neciclospecifice, dar unele - bleomicina - acționează asupra celulelor în diviziune.
La fel ca antimetaboliții, ei prezintă o anumită afinitate pentru anumite tipuri de tumori.
Efectele secundare sunt numeroase
1. Greață
3. Febră severă cu deshidratare
4. Hipotensiune arterială
5. Reacții alergice
6. Șoc anafilactic
Alcaloizi din plante anticancerigene
Mai multe substanțe naturale de periwinkle rosea (Vinca) (Vinblastine, Vincristine), Colchicum (Colhamin), Podophila (Podophyllin, Etoposide), Tisa (Paclitaxel).
Ele blochează formarea sau funcționarea microtubulilor, care se formează în celulă înainte de diviziune, și întind două catene duplicate de ADN în celulele fiice.
Diviziunea se oprește, firele de ADN se degradează și celula moare.
În mod firesc, acţionează numai asupra celulelor aflate în faza activă de diviziune şi, în plus, au un tropism tisular relativ.
Există multe complicații și sunt practic la fel ca și cu alte citostatice.
Rețeta pentru lecția 28 (Hematopoieza și agenți antitumorali)
1. Medicament pentru tratamentul anemiei megaloblastice (hipercromice).
Rp.: Sol. Cianocobalamină 0,01% (0,02%; 0,05%) - 1 ml
D.t.d. N.10 în amperi.
S. V / m, s / c, / în 1 ml o dată pe zi sau o dată la două zile
2. Medicament pentru tratamentul anemiei feriprive (hipocrome).
Rp.: Sol. Ferrum Lek 2ml
D.t.d. N. 10 în amperi.
S. IM 2-4 ml o dată la două zile
Rep.: Tab. Ferrum Lek N. 50
D.S. In interior, cate 2 tablete de 3 ori pe zi inainte de mese.
3. Un medicament din grupul citokinelor pentru tratamentul anemiei hipoplazice
Rp.: Epoetină alfa 0,5 ml (1000 ED)
D.t.d. N. 10 în amperi.
S. P / c, in / in (lent) 500 - 10.000 UI de 3 ori pe săptămână
4. Medicament din grupa citokinelor pentru tratamentul agranulocitozei
Rp.: Filgrastim 1 ml (30.000.000 ME)
S. P / c 500.000 - 1.000.000 UI conform schemei
5. Antimetabolit de acid folic pentru tratamentul cancerului pulmonar
Rep.: Tab. Metotrexat 0,0025 N.50
D.S. În interior (dozele și regimurile de tratament sunt selectate individual)
6. Medicament alchilant pentru tratamentul cancerului ovarian
Rep.: Tab. Ciclofosfamidă 0,05 N.50
D.S. În interior conform schemei (doză de întreținere 0,05 - 0,2 de 2 ori pe săptămână)
Medicamentele citotoxice diferă de alte medicamente prin capacitatea lor de a provoca leziuni celulare ireversibile. Deși medicamentele citotoxice au în general activitate imunosupresoare, termenul „citotoxic” nu este sinonim cu termenul „imunosupresiv”. Un număr de medicamente farmacologice (de exemplu, HA) care nu sunt citotoxice au activitate imunosupresoare.
Medicamentele citotoxice au mecanisme comune de acțiune asupra proceselor imunoinflamatorii asociate cu eliminarea sau suprimarea activității funcționale a celulelor limfocitare sensibilizate și nesensibilizate (A. S. Fauci și R. Young, 1993).
Medicamentele citotoxice din 3 clase principale sunt utilizate pentru tratamentul bolilor reumatice: agenți alchilanți (ciclofosfamidă, clorambucil), analogi de purină (azatioprină) și antagoniști ai acidului folic (metotrexat). După cum sa menționat deja, acesta din urmă la doze mici nu are o activitate citotoxică clară.
Agenți de alchilare
ZF și HB sunt derivați ai muștarului cu azot (muștar cu azot). Moleculele native ale acestor substanțe nu au activitate biologică; formarea metaboliților activi are loc în ficat datorită oxidării în reticulul endoplasmatic neted. Formele active ale ambelor medicamente au 2 grupări cloroetil polifuncționale care formează ioni reactivi, prin care substanțele se leagă de grupări sulfhidril, amino, fosfat, hidroxil și carboxil ale diferitelor molecule. Această reacție determină capacitatea agenților de alchilare de a provoca legarea încrucișată a ADN-ului, ARN-ului și a unor proteine. De exemplu, legarea încrucișată a două catene ale unei molecule de ADN are loc între perechile adiacente de baze guanină, ceea ce duce la întreruperea replicării și translației ADN și la moartea celulei.Ciclofosfamidă
Proprietăți farmacologice
ZF este bine adsorbit în tractul gastrointestinal, are o capacitate minimă de legare a proteinelor. Metaboliții activi și inactivi ai CF sunt eliminați prin rinichi. Timpul de înjumătățire al medicamentului este de aproximativ 7 ore, concentrația maximă în ser este atinsă în decurs de 1 oră după administrare. Funcția renală afectată poate duce la o creștere a activității imunosupresoare și toxice a medicamentului.Mecanism de acțiune
Metaboliții activi ai CP au un efect general asupra tuturor celulelor cu diviziune rapidă, în special asupra celor din faza S a ciclului celular. Unul dintre metaboliții importanți ai CF este acroleina, a cărei formare este cauza leziunilor toxice ale vezicii urinare. CP are capacitatea de a influența diferite stadii ale răspunsului imun celular și umoral (A. S. Fauci și K. R. Young, 1993).Se cheamă:
1) limfopenie T și B absolută cu eliminare predominantă a limfocitelor B;
2) suprimarea transformării blastice a limfocitelor ca răspuns la stimuli antigenici, dar nu mitogeni;
3) suprimarea sintezei anticorpilor și hipersensibilitatea cu întârziere a pielii;
4) scăderea nivelului de imunoglobuline, dezvoltarea hipogammaglobulinemiei;
5) suprimarea activității funcționale a limfocitelor B in vitro.
Cu toate acestea, împreună cu imunosupresia, a fost descris un efect imunostimulator al CP, care se crede că este asociat cu sensibilitatea diferită a limfocitelor T și B la medicament. Efectele CF asupra sistemului imunitar depind într-o anumită măsură de caracteristicile terapiei. De exemplu, există dovezi că aportul cronic pe termen lung de doze mici de CP determină deprimarea imunității celulare într-o măsură mai mare, iar administrarea intermitentă a dozelor mari este asociată în primul rând cu suprimarea imunității umorale.
În studiile experimentale recente efectuate pe șoareci transgenici pe boli autoimune care se dezvoltă spontan, s-a demonstrat că CP influențează diferite subpopulații de limfocite T care controlează sinteza anticorpilor și autoanticorpilor într-un grad inegal. S-a stabilit că CF suprimă răspunsurile imune dependente de Th2 mai degrabă decât cele dependente de Th1 într-o măsură mai mare, ceea ce explică motivele pentru suprimarea mai pronunțată a sintezei de autoanticorpi în timpul tratamentului bolilor autoimune cu CF (S. J. Schulman și D. Lo, 1994).
Aplicație clinică
CF este utilizat pe scară largă în tratamentul diferitelor boli reumatice:1. LES: glomerulonefrită, trombocitopenie, pneumonită, cerebrovasculită, miozită
2. Vasculita sistemica: granulomatoza Wegener, periarterita nodoza, boala Takayasu, sindromul Charg-Stroc, crioglobulinemie mixta esentiala, boala Behcet, vasculita hemoragica, vasculita reumatoida
3.PA
4. PM/DM
5. Sindromul lui Goodpasture
6. SSD
Există două scheme principale de tratament pentru FC: administrare orală în doză de 1-2 mg/kg/zi și administrare intravenoasă intermitentă în bolus de doze mari (terapie puls) de medicament (500-1000 mg/m2) în primele 3-6 luni. lunar, apoi 1 dată în 3 luni. timp de 2 ani sau mai mult. Ambele regimuri urmăresc menținerea nivelului leucocitelor la pacienți în limita a 4000 mm3. De obicei, tratamentul cu FC (cu excepția PR) este combinat cu numirea de doze moderate sau mari de GC, inclusiv terapia cu puls.
Opinia predominantă este că ambele regimuri de tratament sunt aproximativ la fel de eficiente, dar pe fondul administrării intravenoase intermitente, frecvența reacțiilor toxice este mai mică decât la administrarea orală constantă (H. A. Austin și colab., 1986), dar aceasta din urmă a fost dovedită. numai în nefrita lupică.În același timp, există date că la pacienții cu granulomatoză Wegener, terapia cu puls și administrarea orală de FC sunt la fel de eficiente numai în raport cu rezultatele imediate, dar remisiunea pe termen lung poate fi atinsă doar pe termen lung. administrarea orală zilnică a medicamentului (G. S. Hoffman et al., 1991).
Astfel, terapia cu puls și utilizarea pe termen lung a dozelor mici de CP au un profil terapeutic diferit (T. R. Cupps, 1991). Conform T. R. Cupps (1990), în unele cazuri, administrarea orală de doze mici de CP are avantaje față de administrarea intermitentă a dozelor mari. De exemplu, în timpul fazei de inducție, riscul de suprimare a măduvei osoase este mai mare la pacienții tratați cu terapie cu puls decât la pacienții cărora li se administrează doze mici de FC.
Deoarece schimbarea adevărată a numărului de leucocite din sângele periferic după terapia cu puls devine evidentă după 10-20 de zile, doza de CP poate fi modificată numai după o lună, în timp ce cu administrarea zilnică a medicamentului, doza de CP poate fi selectate pe baza monitorizării continue a nivelului de leucocite din sângele periferic și modificărilor funcției renale. Potrivit autorului, riscul de reacții toxice în stadiile incipiente ale tratamentului cu doze mari de FC este deosebit de mare la pacienții cu funcția afectată a multor organe, progresia rapidă a insuficienței renale, ischemie intestinală, precum și la pacienții care primesc doze mari. de GC.
În cursul tratamentului cu FC, este extrem de necesar să se monitorizeze cu atenție parametrii de laborator. La începutul tratamentului, o hemoleucogramă completă, determinarea nivelului de trombocite și a sedimentului urinar trebuie efectuată la fiecare 7-14 zile, iar când procesul și doza de medicament se stabilizează, la fiecare 2-3 luni. (P. J. Clements și Davis J.,
1986).
SLE
Eficacitatea PC în LES sever a fost dovedită într-o serie de studii deschise și controlate (D. T. Boumpas și colab., 1990, 1992; W. J. McCune și D. T. Fox, 1989). Conform observațiilor pe termen lung (10 ani sau mai mult), incidența insuficienței renale și gradul de progresie a nefritei lupice sunt semnificativ mai scăzute la pacienții tratați cu tratament combinat cu CF și HA decât la pacienții tratați numai cu HA (A. D. Steinberg și S. Steinberg, 1991). Astfel, IRC s-a dezvoltat la 75% dintre pacienții cărora li s-a administrat doar prednisolon, în timp ce în grupul tratat cu FC, progresia către IRC a fost observată în 10% din cazuri.Cu toate acestea, spre deosebire de GC, CF controlează slab multe dintre manifestările extrarenale ale LES care însoțesc de obicei activitatea bolii. Prin urmare, în marea majoritate a cazurilor, CF este utilizat împreună cu HA. Există mai multe rapoarte privind eficacitatea administrării intravenoase de CP (la doze mari sau mici) în trombocitopenia și splenectomie rezistente la GC (D. T. Boumpas și colab., 1990; B. A. Roach și G. J. Hutchison, 1993), vasculita sistemică (T. J. Liang și colab. . , 1988), boală pulmonară interstițială (A. Eiser și H. M. Shanies, 1994), manifestări neuropsihice severe ale bolii (D. T. Boumpas și colab., 1991), miozită rezistentă la GC (D. Kono și colab., 1990).
Conform recomandărilor lui B. Hahn, tratamentul intravenos lunar cu FC în doza maximă tolerată (fără greață și leucopenie severă) trebuie continuat până la obținerea unui efect evident clinic și de laborator, apoi crește intervalul dintre injecțiile medicamentului până la 4-6,8, 12 săptămâni, apoi continuați tratamentul timp de 2 ani. În caz de toleranță slabă, se recomandă înlocuirea CF cu AC.
Potrivit lui F. A. Houssiau et al. (1991), o metodă suficient de eficientă de tratament (cel puțin în ceea ce privește prognosticul pe termen scurt) a pacienților cu nefrită lupică severă este administrarea intravenoasă săptămânală de ciclofosfamidă în doze mici (500 mg) timp de 2-4 săptămâni. în asociere cu doze moderate de prednison (0,5 mg/kg/zi). Avantajul acestei metode de tratament este incidența scăzută a complicațiilor infecțioase și posibilitatea unei reduceri rapide a dozei de HA.
Vasculita sistemica
CF este un tratament eficient pentru granulomatoza Wegener (A. S. Fauci și colab., 1983; G. S. Hoffman și colab., 1991), periarterita nodoasă și sindromul Churg-Strauss (C. C. Chow și colab., 1989; L. Guillevin și colab., 11991). S. DeVita şi colab., 1991; W. J. McCune şi A. W. Friedman, 1992).RA
Mai multe studii deschise și controlate au dovedit eficacitatea CP (1,5 mg/kg/zi) în PA (M. B. Yunus, 1988). Cu toate acestea, doza de ciclofosfamidă care inhibă eroziunea este destul de mare (150 mg/zi) și este adesea asociată cu reacții adverse. Efectul maxim este atins în a 16-a săptămână de tratament. În ceea ce privește eficacitatea clinică în PR, CP nu este inferioară AC și este oarecum superioară preparatelor de aur administrate parenteral. Terapia cu puls intermitent cu FC este considerată cel mai eficient tratament pentru vasculita reumatoidă sistemică (D. G. L. Scott și R. A. Bason, 1984).SSD
CF în doză de 2,0-2,5 mg/kg/zi pe cale orală în combinație cu doze mici de prednisolon determină o îmbunătățire semnificativă a stării funcționale a plămânilor la pacienții cu SJS cu fibroză pulmonară (A. Akesson și colab., 1994; R. M. Silver și colab., 1993).PM/DM
Potrivit lui M. E. Cronin și colab. (1989), injectarea în bolus a 7 pacienți cu FC (0,75-1,375 g/m2 pe lună) în combinație cu terapia GC a fost însoțită de ameliorare clinică doar în 1 caz, 3 pacienți au dezvoltat complicații severe (1 pacient a murit din cauza insuficienței cardiace). În același timp, S. Bombardieri și colab. (1989) au obținut un anumit efect clinic la toți cei 10 pacienți cu PM/DM rezistent la GC în timpul tratamentului cu FC la o doză de 500 mg la fiecare 3 săptămâni. Există observații izolate care indică eficacitatea administrării orale a ciclofosfamidei atât în DZ la copii, cât și la adulți.Acțiunea citotoxică este un efect dăunător asupra organismului, care are ca rezultat formarea unor modificări funcționale și structurale profunde în celule, ducând la liza acestora. Un astfel de efect poate fi exercitat de celulele T citotoxice sau T-killers, precum și de medicamentele citotoxice medicale.
Mecanismul de acțiune al celulelor T citotoxice
Mulți agenți patogeni sunt localizați în interiorul celulelor afectate și sunt inaccesibili factorilor de răspuns imun umoral. Pentru a elimina acești agenți patogeni, s-a format un sistem de imunitate dobândită, care se bazează pe funcționarea celulelor citotoxice. Astfel de celule au capacitatea unică de a detecta un anumit antigen și de a distruge celulele exclusiv cu acel agent străin. Există o mare varietate de clone de celule T, fiecare dintre ele „țintește” un antigen specific.
Dacă antigenul corespunzător pătrunde în organism, sub influența T-helpers, T-killers sunt activați și celulele clone încep să se dividă. Celulele T sunt capabile să detecteze un antigen numai dacă acesta este exprimat pe suprafața celulei afectate. T-killers detectează antigenul împreună cu markerul celular - molecule MHC (complex major de histocompatibilitate) clasa I. În timpul recunoașterii unui agent străin, celula citotoxică interacționează cu celula țintă și o distruge până la reduplicare. În plus, limfocitul T produce interferon gamma, datorită acestei substanțe, virusul patogen nu este capabil să pătrundă în celulele învecinate.
Țintele T-killers sunt celulele afectate de viruși, bacterii și celule canceroase.
Anticorpii citotoxici capabili să provoace leziuni ireversibile membranei citoplasmatice a celulei țintă sunt elementul principal al imunității antivirale.
Majoritatea celulelor T ucigașe fac parte din subpopulația CD8+ și detectează antigenul în complex cu moleculele MHC clasa I. Aproximativ 10% din celulele citotoxice aparțin subpopulației CD4+ și recunosc antigenul în complex cu moleculele MHC clasa II. Celulele canceroase lipsite de molecule MHC nu sunt recunoscute de T-killers.
Liza celulelor cu un antigen străin este efectuată de limfocitele T prin introducerea de proteine speciale perforină în membranele lor și injectarea de substanțe toxice în ele.
Formarea de T-killers
Dezvoltarea celulelor citotoxice se realizează în timus. Precursorii T-killers sunt activați de complexul antigen-moleculă MHC clasa I, reproducerea și maturarea lor are loc cu participarea interleukinei-2 și a factorilor de diferențiere prost identificați produși de T-helper.
Celulele citotoxice formate circulă liber în tot organismul, periodic ele pot reveni la ganglionii limfatici, splină și alte organe limfoide. După primirea unui semnal de activare de la T-helpers, începe reproducerea anumitor limfocite T.
În funcție de tipul citotoxic, se dezvoltă patologii precum tiroidita autoimună, anemia și alergiile la medicamente. De asemenea, din cauza leziunilor metabolice intracelulare, este posibil edem cerebral citotoxic.
Medicamente citotoxice
Anumite medicamente pot avea un efect citotoxic. Citotoxicele daunează sau distrug celulele corpului. În același timp, celulele care se înmulțesc rapid sunt cele mai sensibile la efectele unor astfel de medicamente. Prin urmare, aceste medicamente sunt utilizate, de regulă, pentru tratamentul cancerului. De asemenea, astfel de agenți pot fi utilizați ca imunosupresoare. Producătorii produc aceste medicamente sub formă de tablete și injectabile. Poate utilizarea combinată a anumitor medicamente cu diferite tipuri de efecte asupra organismului.
Celulele sănătoase ale corpului, în special celulele măduvei osoase, sunt, de asemenea, afectate de efectele citotoxice.
Citotoxicele au un efect negativ asupra producției de celule sanguine, ducând la o susceptibilitate crescută la boli infecțioase, anemie și sângerare.
Citotoxicele includ:
- agenţi de alchilare (Clorbutină, Dopan, Mielosan, Oxaliplatin, Lomustine);
- antimetaboliți (Citabarin, Fluorouracil);
- antibiotice care au efect antitumoral (Carminomicină, Mitomicina, Dactinomicina, Idarubicina);
- preparate de origine naturală (Vinblastină, Taxol, Etoposid, Cohamin, Taxotere);
- hormoni și antagoniștii acestora (Tetrasteron, Tamoxifen, Triptorelin, Letrozol, Prednisolon);
- anticorpi monoclonali (Herceptin);
- citokine (Interferon);
- enzime (L-asparaginaza);
- antitubuline;
- intercalanți;
- inhibitori ai topoizomerazei I (Irinotecan), topoizomerazei II (Etoposide), tirozin kinazei (Tyverb).
Citostaticele sunt medicamente care încetinesc procesul de diviziune celulară. Menținerea activității vitale a unui organism se bazează pe capacitatea celulelor sale de a se diviza, în timp ce celulele noi le înlocuiesc pe cele vechi, iar cele vechi, respectiv, mor. Viteza acestui proces este determinată biologic în așa fel încât să se mențină un echilibru strict al celulelor în organism, în timp ce este de remarcat faptul că în fiecare organ procesul metabolic se desfășoară cu o viteză diferită.
Dar uneori rata diviziunii celulare devine prea mare, celulele vechi nu au timp să moară. Așa are loc formarea neoplasmelor, cu alte cuvinte, a tumorilor. În acest moment devine relevantă întrebarea despre citostatice - ce sunt acestea și cum pot ajuta ele în tratamentul cancerului. Și pentru a răspunde, este necesar să luăm în considerare toate aspectele acestui grup de medicamente.
Citostatice și oncologie
Cel mai adesea în practica medicală, utilizarea citostaticelor are loc în domeniul oncologiei pentru a încetini creșterea tumorii. Timpul afectează toate celulele corpului, astfel încât încetinirea metabolismului are loc în toate țesuturile. Dar numai în neoplasmele maligne, efectul citostaticelor este exprimat în totalitate, încetinind rata de progresie a oncologiei.
Citostatice și procese autoimune
De asemenea, citostaticele sunt utilizate în tratamentul bolilor autoimune, atunci când, ca urmare a activității patologice a sistemului imunitar, anticorpii distrug nu antigenele care intră în organism, ci celulele propriilor țesuturi. Citostaticele afectează măduva osoasă, reducând activitatea sistemului imunitar, drept urmare boala are posibilitatea de a intra în remisie.
Astfel, citostaticele sunt utilizate în următoarele boli:
- tumori oncologice maligne în stadiile incipiente;
- limfom;
- leucemie;
- lupus eritematos sistemic;
- artrită;
- vasculită;
- sindromul Sjögren;
- sclerodermie.
Luând în considerare indicațiile pentru administrarea medicamentului și mecanismul efectului său asupra organismului, devine clar cum funcționează citostaticele, ce sunt acestea și în ce cazuri ar trebui utilizate.
Tipuri de citostatice
Citostaticele, a căror listă este dată mai jos, nu se limitează la aceste categorii, dar se obișnuiește să se evidențieze aceste 6 categorii de medicamente.
1. Citostatice alchilante - medicamente care au capacitatea de a deteriora ADN-ul celulelor care se caracterizează printr-o rată mare de diviziune. În ciuda gradului ridicat de eficacitate, medicamentele sunt greu de tolerat de către pacienți, printre consecințele cursului tratamentului se numără adesea patologii ale ficatului și rinichilor ca principalele sisteme de filtrare ale organismului. Astfel de fonduri includ:
- cloretilamine;
- derivați de nitroree;
- alchil sulfați;
- etilenimine.
2. Alcaloizi-citostatice de origine vegetală - preparate cu efect similar, dar cu compoziție naturală:
- taxani;
- alcaloizi vinca;
- podofilotoxine.
3. Antimetaboliți citostatici - medicamente care inhibă substanțele implicate în procesul de formare a tumorii, oprind astfel creșterea acesteia:
- antagonişti ai acidului folic;
- antagonişti ai purinei;
- antagonişti de pirimidină.
4. Antibiotice citostatice - antimicrobiene cu activitate antitumorală:
- antracicline.
5. Hormoni citostatici – medicamente anticancerigene care reduc productia anumitor hormoni.
- progestative;
- antiestrogen;
- estrogeni;
- antiandrogeni;
- inhibitori de aromatază.
6. Anticorpi monoclonali - anticorpi creați artificial, identici cu cei din prezent, direcționați împotriva anumitor celule, în acest caz - tumori.
Pregătiri
Citostaticele, a căror listă de medicamente este prezentată mai jos, sunt prescrise numai pe bază de rețetă și sunt luate numai sub indicații stricte:
- "Ciclofosfamidă";
- "Tamoxifen";
- "Flutamidă";
- "Sulfasalazină";
- "Clorambucil";
- "Azatioprină";
- "Temozolomidă";
- "Hidroxiclorochina";
- „Metotrexat”.
Lista medicamentelor care se încadrează în definiția „citostaticelor” este foarte largă, dar aceste medicamente sunt prescrise cel mai adesea de medici. Medicamentele sunt selectate individual pentru pacient cu foarte mare atenție, în timp ce medicul explică pacientului ce efecte secundare provoacă citostaticele, ce sunt acestea și dacă pot fi evitate.
Efecte secundare
Procesul de diagnostic ar trebui să confirme că o persoană are o boală gravă, pentru tratamentul căreia sunt necesare citostatice. Efectele secundare ale acestor medicamente sunt foarte pronunțate, nu numai că sunt greu de tolerat de către pacienți, dar prezintă și un pericol pentru sănătatea umană. Cu alte cuvinte, administrarea de citostatice este întotdeauna un risc colosal, dar în oncologie și boli autoimune, riscul de a nu fi tratat este mai mare decât riscul posibilelor efecte secundare ale medicamentului.
Principalul efect secundar al citostaticelor este efectul negativ asupra măduvei osoase și, prin urmare, asupra întregului sistem hematopoietic. Cu utilizarea prelungită, care este de obicei necesară atât în tratamentul neoplasmelor oncologice, cât și în procesele autoimune, este posibilă chiar și dezvoltarea leucemiei.
Dar chiar și în cazul în care cancerul de sânge poate fi evitat, modificările în compoziția sângelui vor afecta inevitabil funcționarea tuturor sistemelor. Dacă vâscozitatea sângelui crește, rinichii au de suferit, deoarece membranele glomerulilor sunt supuse unei sarcini mari, în urma căreia aceștia pot fi deteriorați.
În timp ce luați citostatice, ar trebui să fiți pregătiți pentru sănătatea permanentă precară. Pacienții care au trecut printr-un curs de tratament cu medicamente din acest grup, constată în mod constant un sentiment de slăbiciune, somnolență și incapacitatea de a se concentra asupra unei sarcini. Plângerile frecvente includ durerea de cap, care este întotdeauna prezentă și greu de eliminat cu analgezice.
Femeile în timpul perioadei de tratament se confruntă de obicei cu nereguli menstruale și incapacitatea de a concepe un copil.
Tulburările sistemului digestiv se manifestă sub formă de greață și diaree. Adesea, acest lucru determină dorința naturală a unei persoane de a-și limita dieta și de a reduce cantitatea de alimente pe care o consumă, ceea ce, la rândul său, duce la anorexie.
Nu este periculos pentru sănătate, dar o consecință neplăcută a luării de citostatice este căderea părului pe cap și pe corp. După oprirea cursului, de regulă, creșterea părului se reia.
Pe baza acestui fapt, se poate sublinia că răspunsul la întrebarea citostaticelor - ce este, conține informații nu numai despre beneficiile acestui tip de medicament, ci și despre riscul ridicat pentru sănătate și bunăstare în timpul utilizării acestuia.
Reguli pentru administrarea de citostatice
Este important să înțelegem că un citostatic are un efect direct asupra activității sistemului imunitar, inhibând-o. Prin urmare, în timpul cursului, o persoană devine susceptibilă la orice infecție.
Pentru a preveni infecția, trebuie respectate toate măsurile de siguranță: nu vă prezentați în locuri aglomerate, purtați un bandaj de protecție de tifon și folosiți protecție antivirală locală (unguent oxolinic) și evitați hipotermia. Dacă apare o infecție respiratorie, trebuie să consultați imediat un medic.
Cum să reduc efectele secundare?
Medicina modernă face posibilă reducerea la minimum a severității reacțiilor adverse care apar în timpul administrării de citostatice. Medicamentele speciale care blochează reflexul gag din creier fac posibilă menținerea sănătății și performanței normale în timpul tratamentului.
De regulă, comprimatul se ia dimineața devreme, după care se recomandă creșterea regimului de băut la 2 litri de apă pe zi. Citostaticele sunt excretate în principal de rinichi, astfel încât particulele lor se pot depune pe țesuturile vezicii urinare, provocând un efect iritant. O cantitate mare de lichide băut și golirea frecventă a vezicii urinare face posibilă reducerea severității efectelor secundare ale citostaticelor asupra vezicii urinare. Este deosebit de important să vă goliți bine vezica urinară înainte de a merge la culcare.
Examinări în timpul tratamentului
Luarea de citostatice necesită o examinare regulată a corpului. Cel puțin o dată pe lună, pacientul trebuie să facă teste care să arate eficiența rinichilor, ficatului, sistemului hematopoietic:
- test clinic de sânge;
- test biochimic de sânge pentru creatinina, ALT și AST;
- analiza completă a urinei;
- indicator CRP.
Astfel, cunoscând toate informațiile relevante despre motivul pentru care sunt necesare citostaticele, ce sunt acestea, ce tipuri de medicamente sunt și cum să le luați corect, puteți conta pe un prognostic favorabil pentru tratamentul bolilor oncologice și autoimune.
