BAR-urile sunt medicamente antihipertensive insuficient studiate, dar eficiente. Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II

Antagoniști ai receptorilor de angiotensină II: noi perspective pentru utilizare clinică

I. G. Bereznyakov
Academia Medicală de Educație Postuniversitară din Harkiv

Antagoniştii receptorilor de angiotensină II (ARA II) au fost introduşi în practica clinică la începutul anilor 1990. Deja în 1997 în SUA au fost incluse în lista medicamentelor antihipertensive esențiale. Doi ani mai târziu, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) și Societatea Internațională pentru Studiul Hipertensiunii (ISHI) s-au alăturat opiniei experților americani. Lista indicațiilor pentru utilizarea ARA II continuă să se extindă. În 2001, FDA (US Food and Drug Administration) a aprobat utilizarea losartanului pentru a încetini apariția insuficienței renale cronice terminale și a valsartanului la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică (în caz de intoleranță la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei). În Ucraina, sunt înregistrate 4 medicamente din acest grup, iar aceasta, aparent, nu este limita. Astfel, există toate motivele pentru a le arunca o privire mai atentă.

Sistemul renină-angiotensină (RAS)

RAS este implicat activ în reglarea tensiunii arteriale (TA). Elementul cheie al acestui sistem este angiotensina II (A II), care se formează din angiotensină I inactivă sau chiar angiotensinogen sub acțiunea diferitelor enzime (schemă). Principalele efecte ale A II vizează creșterea tensiunii arteriale. Are efect vasoconstrictiv direct, stimulează activitatea sistemului simpatico-suprarenal, crește sensibilitatea celulelor musculare netede vasculare la catecolaminele circulante, stimulează producția de aldosteron (cel mai puternic mineralocorticoid), favorizează reținerea ionilor de sodiu în organism. . Descoperirea unei enzime de conversie a angiotensinei (ACE), sub influența căreia A II se formează din angiotensina I inactivă în plasma sanguină, a făcut posibilă identificarea unei noi ținte pentru acțiunea farmacologică. Așa au apărut inhibitorii ECA, care au marcat progrese semnificative în tratamentul nu numai al hipertensiunii arteriale, ci și al insuficienței cardiace cronice, al nefropatiei diabetice și non-diabetice și al multor alte boli. Cu toate acestea, utilizarea inhibitorilor ECA nu a permis realizarea unei blocări complete a formării A II în organism. Curând a devenit clar că se formează nu numai în sânge sub acțiunea ACE, ci și în țesuturi, sub influența altor enzime. În cursul studierii efectelor A II, a fost posibil să se stabilească că în organe și țesuturi se leagă de receptori specifici, iar toate efectele presoare principale (creșterea tensiunii arteriale) sunt realizate prin legarea la receptorii de tip 1 (AT1).

În prezent, au fost descrise încă 3 tipuri de receptori, dar funcțiile acestora rămân de studiat. În special, stimularea receptorilor de tip 2 (AT2) provoacă o serie de efecte opuse celor care se dezvoltă odată cu stimularea receptorilor de tip 1. Astfel, crearea de medicamente care blochează receptorii AT1 este o alternativă atractivă la inhibitorii ACE, deoarece permite suprimarea efectelor adverse ale A II, indiferent dacă s-a format în sânge sau în țesuturi. Oportunități suplimentare se deschid cu stimularea simultană a receptorilor AT2. În plus, inhibitorii ECA prelungesc circulația bradikininei în sânge, ceea ce este asociat cu unele efecte secundare la utilizarea acestor medicamente, în special tusea uscată. Blocarea specifică a receptorilor AT1 nu afectează metabolismul bradikininei în organism, ceea ce face posibilă prezicerea unei toleranțe mai bune la astfel de medicamente. Cele de mai sus au servit ca bază teoretică pentru dezvoltarea și introducerea în practica clinică a specificului ARA II.

ARA II: caracteristici comparative

După structura chimică, se disting următoarele ARA II:

• bifeniltetrazol (losartan, irbesartan, candesartan);
• non-bifenil tetrazol (telmisartan, eprosartan);
• compuși neheterociclici (valsartan).

Losartanul (cozaar) și candesartanul sunt promedicamente (adică sunt transformați în compuși activi direct în corpul uman). În procesul de metabolizare a ambelor medicamente, se formează substanțe cu activitate farmacologică. Spre deosebire de losartan și candesartan, valsartanul (diovan) are inițial activitate farmacologică și nu are metaboliți activi. În plus, valsartanul este un antagonist A II necompetitiv (insurmontabil) și are cea mai mare afinitate pentru receptorii AT1. Aceasta înseamnă că concentrațiile mari de A II nu sunt capabile să înlocuiască valsartanul din situsurile de legare cu receptorii AT1, iar stimularea receptorilor AT2 neblocați prin circulația A II poate provoca efecte pozitive suplimentare.

Utilizarea ARA II în hipertensiunea arterială

Studiile epidemiologice arată că hipertensiunea arterială (HA) este înregistrată la 15–30% din populația adultă a planetei. Există unele diferențe geografice în prevalența acestei boli. Astfel, în unele țări africane, valorile crescute ale tensiunii arteriale sunt detectate la 6% din populația adultă, în timp ce în țările scandinave această cifră este de 5-6 ori mai mare. În anul 2000, în Ucraina erau înregistrați 7.645.306 de pacienți cu hipertensiune arterială, ceea ce reprezintă aproximativ 18,8% din populația adultă. În același timp, prevalența hipertensiunii în Ucraina a crescut cu 40% față de 1997 și cu 18% față de 1999.

În recomandările Comitetului de experți OMS și IOHA (1999) privind diagnosticul și tratamentul hipertensiunii arteriale, 6 clase de medicamente antihipertensive au fost enumerate ca medicamente de linia 1: diuretice, beta-blocante, antagoniști de calciu, inhibitori ECA, α-blocante și ARA II. S-a presupus că toate au o capacitate egală de a reduce tensiunea arterială și de a preveni apariția complicațiilor cardiovasculare ale hipertensiunii arteriale. Studiile clinice finalizate la acel moment au arătat că nici antagoniştii de calciu, nici inhibitorii ECA nu sunt inferioare diureticelor şi beta-blocantelor (dar nu superioare acestora) în capacitatea lor de a reduce riscul de deces din cauze cardiovasculare şi apariţia evenimentelor cardiovasculare severe la hipertensivi. pacienţi.boli vasculare (cum ar fi infarctul miocardic şi accidentul vascular cerebral). Diureticele și beta-blocantele au fost alese ca medicamente de comparație deoarece beneficiile lor în hipertensiune arterială au fost dovedite în mod convingător în studii clinice mari și bine concepute.

În 2000, au apărut primele îndoieli cu privire la „egalitatea” tuturor celor șase clase ale principalelor medicamente antihipertensive. Studiul la scară largă ALLHAT (numele său se traduce ca un studiu al tratamentului antihipertensiv și hipolipemiant pentru prevenirea atacurilor de cord) a inclus 42.000 de pacienți hipertensivi cu risc crescut de boli cardiovasculare. Obiectivul principal al acestui studiu a fost de a afla dacă antagoniştii de calciu (amlodipină), inhibitorii ECA (lisinopril) şi α1-blocante (doxazosin) reduc morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară în comparaţie cu un diuretic (clortalidona). În 2000, studiul a fost încheiat devreme în grupul de pacienți care au primit doxazosin. La acel moment, 9067 de pacienți erau sub observație în acest grup. La compararea rezultatelor tratamentului, hipertensiunea arterială la pacienții tratați cu doxazosin și la pacienții tratați cu clortalidonă (15268 persoane), a fost stabilită o eficacitate antihipertensivă egală a ambelor medicamente. În special, tensiunea arterială sistolica a scăzut la 137 și, respectiv, 134 mm Hg. Artă. (diferențele nu sunt semnificative statistic). Cu toate acestea, în grupul de pacienți tratați cu doxazosin, morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară a fost cu 25% mai mare (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

În luna martie a acestui an, au fost publicate rezultatele studiului LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), care, aparent, va determina o revizuire serioasă a ideilor moderne despre rolul diferitelor clase de medicamente antihipertensive în tratamentul hipertensiune. Acest studiu a fost primul care a arătat că ARA II (losartan) este superior beta-blocantelor (atenolol) în capacitatea de a preveni morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară la pacienții hipertensivi. Până în prezent, nu există astfel de dovezi pentru nicio clasă de agenți antihipertensivi.

Studiul LIFE a inclus 9193 de pacienți hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55-80 de ani cu TA în poziție șezând 160-200/95-115 mm Hg. Artă. O condiție prealabilă pentru includere a fost prezența semnelor de hipertrofie ventriculară stângă pe ECG, adică toți pacienții au avut un risc crescut de rezultate adverse. Losartanul a fost prescris în doză de 50-100 mg/zi. și, dacă este necesar, combinat cu hidroclorotiazidă 12,5-25 mg/zi. Medicamentul de referință, atenololul, a fost, de asemenea, utilizat în doză de 50-100 mg/zi. Dacă este necesar, s-a adăugat hidroclorotiazidă în doză de 12,5-25 mg/zi. Toate medicamentele au fost prescrise o dată pe zi. Perioada de urmărire a fost în medie de 4,8 ± 0,9 ani.

Scopul studiului a fost de a compara morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară (moarte cardiovasculară + infarct miocardic + accident vascular cerebral) la loturile de pacienți tratați cu losartan și atenolol.

În lotul de pacienți tratați cu losartan, s-a constatat o scădere semnificativă a morbidității și mortalității cardiovasculare comparativ cu grupul de pacienți tratați cu atenolol. Această reducere a fost realizată în principal prin reducerea numărului de lovituri. În plus, incidența diabetului zaharat nou diagnosticat în grupul cu losartan a fost cu 25% mai mică, iar tolerabilitatea losartanului a fost semnificativ mai bună decât cea a atenololului.

Dacă rezultatele obținute sunt confirmate în alte studii comparative ale ARA II cu medicamente antihipertensive din alte clase, strategia și tactica de tratare a hipertensiunii arteriale vor fi revizuite radical. Un astfel de studiu în special este VALUE, care a comparat valsartanul cu amlodipină la 15.320 de pacienți hipertensivi cu risc crescut. Finalizarea acestui studiu este de așteptat în 2004.

Un alt avantaj al ARA II este un efect benefic asupra funcției sexuale. Până în prezent, s-a dovedit în mod convingător că prevalența problemelor sexuale la bărbații cu hipertensiune arterială netratată este semnificativ mai mare decât la bărbații cu valori normale ale tensiunii arteriale. Mai mult, riscul de disfuncție sexuală crește în timpul tratamentului cu diuretice, simpatolitice centrale (metildopa, clonidină) și beta-blocante (în special neselective). În studiile comparative cu valsartan și losartan cu beta-blocante, s-a demonstrat că ARA II nu a provocat o deteriorare a funcției sexuale, spre deosebire de comparatori, iar diferențele au ajuns la semnificație statistică. Mai mult, valsartanul nu diferă de placebo prin capacitatea sa de a influența funcția sexuală.

Utilizarea ARA II în diabetul zaharat

Diabetul zaharat poate fi considerat pe bună dreptate o boală cardiovasculară. Prezența diabetului zaharat de tip II crește riscul de CHD de 2-3 ori la bărbați și de 4-5 ori la femei. Diabetul zaharat crește de aproape 5 ori riscul unor rezultate adverse (deces, infarct miocardic, reinterne în decurs de 1 an) în sindromul coronarian acut. Riscul de deces la pacienții diabetici care nu au avut un infarct miocardic nu diferă de cel la pacienții care au avut un infarct miocardic, dar nu au diabet zaharat. Ponderea complicațiilor macrovasculare (în primul rând, infarctele miocardice și accidentele vasculare cerebrale) în structura mortalității la pacienții cu diabet zaharat de tip II ajunge la 65%.

Una dintre complicațiile severe și progresive ale diabetului zaharat este nefropatia diabetică. În studiile anterioare, a fost demonstrată în mod convingător capacitatea inhibitorilor ECA de a încetini apariția insuficienței renale cronice în stadiu terminal la pacienții cu nefropatie diabetică. În 2001, au fost publicate rezultatele studiului RENAAL, care a inclus 1513 pacienți cu diabet zaharat de tip II, cu vârsta cuprinsă între 31-70 de ani, care prezentau albuminurie (pierderea urinară de peste 300 mg/zi de proteine) și funcționarea renală afectată. 751 de persoane au primit losartan 50-100 mg/zi, 762 de pacienți au primit placebo. Perioada de urmărire a fost în medie de 3,5 ani.În acest timp, incidența insuficienței renale cronice în stadiu terminal în grupul de tratament activ a fost cu 28% mai mică. Aparent, capacitatea de a încetini apariția insuficienței renale cronice în stadiu terminal este o proprietate inerentă tuturor ARA II, deoarece rezultate apropiate de cele obținute în RENAAL au fost obținute și în MARVAL (cu valsartan), IDNT (cu irbesartan) și altele. .

Utilizarea ARA II în insuficiența cardiacă cronică

Insuficiența cardiacă cronică (ICC) este o problemă clinică foarte gravă, în primul rând din cauza prognosticului extrem de nefavorabil. Astfel, mortalitatea în 5 ani în prezența ICC este de 26–75%, iar 34% dintre pacienții cu ICC mor din cauza unui accident vascular cerebral sau a infarctului miocardic.

Studiile ARA II în ICC efectuate până anul trecut au fost relativ nereușite. În special, studiul ELITE II, menit să demonstreze superioritatea losartanului față de inhibitorul ECA captopril, nu a reușit să confirme această ipoteză. Studiul RESOLVD, care a comparat candesartan cu enalapril, a fost, de asemenea, întrerupt prematur din cauza mortalității mai mari la grupurile de pacienți tratați cu candesartan și în special asocierea acestui medicament cu enalapril.

În acest sens, studiul Val-HeFT, care a inclus 5010 pacienți cu ICC clasa funcțională II–IV conform clasificării New York Heart Association, merită o atenție deosebită. Toți pacienții au primit terapie modernă și eficientă cu CHF (inhibitori ECA - mai mult de 90% dintre pacienți, beta-blocante - aproximativ o treime). Adăugarea valsartanului la această terapie în comparație cu placebo a condus la o scădere a numărului de spitalizări pentru agravarea ICC, o îmbunătățire a calității vieții și simptome obiective (respirație scurtă, respirație șuierătoare la plămâni etc.). Un efect deosebit de semnificativ a fost obținut la acei pacienți care au primit fie un inhibitor ECA, fie un β-blocant, sau nu au luat niciunul dintre medicamentele enumerate. În același timp, adăugarea de valsartan la pacienții care iau atât un inhibitor ECA, cât și un beta-blocant a dus la o agravare a evoluției bolii. Rezultatele obținute au permis FDA să aprobe utilizarea valsartanului la pacienții cu ICC care nu primesc inhibitori ai ECA (de exemplu, din cauza efectelor secundare - tuse, angioedem etc.).

Concluzie

Dovezile acumulate până în prezent sugerează că antagoniştii receptorilor de angiotensină II nu sunt doar o alternativă sigură la inhibitorii ECA în tratamentul hipertensiunii arteriale. ARA II poate fi utilizat cu succes în locul inhibitorilor ECA (sau împreună cu aceștia) în tratamentul insuficienței cardiace cronice (valsartan), pentru a încetini apariția insuficienței renale cronice în stadiu terminal (losartan), iar în hipertensiune arterială sunt poate cele mai multe clasă eficientă de medicamente antihipertensive pentru reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare.

Literatură

1. Sirenko Yu. M. Hipertensiune arterială 2002.- Kiev: Morion, 2002
2. Dahlxf B. şi colab. Morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară în studiul de intervenție losartan pentru reducerea punctului final în hipertensiunea arterială (LIFE): un studiu randomizat împotriva atenololului. Lancet 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Activitatea sexuală la bărbații hipertensivi tratați cu valsartan sau carvedilol: un studiu încrucișat. A.m. J. Hipertens. 2001; 14(1):27–31
4. Asociația Americană de Diabet. Diabet 1996 Statistici vitale. Chicago: Am. Diab. Ass., 1996, 29.
5. Cohn J.N., Tognoni G. Un studiu randomizat al valsartanului blocant al receptorilor de angiotensină în insuficiența cardiacă cronică. N. Engl. J. Med. 2001; 345(23): 1667–75.

În prezent, două tipuri de receptori de angiotensină II, care îndeplinesc funcții diferite, sunt cele mai bine studiate - receptorii de angiotensină-1 și -2.

Receptorii de angiotensină-1 sunt localizați în peretele vascular, glandele suprarenale și ficat.

Efecte mediate de receptorul de angiotensină-1 :
• Vasoconstricție.
• Stimularea sintezei și secreției de aldosteron.
• reabsorbția tubulară a sodiului.
• Scăderea fluxului sanguin renal.
• Proliferarea celulelor musculare netede.
• Hipertrofia mușchiului inimii.
• Eliberarea crescută de norepinefrină.
• Stimularea eliberării vasopresinei.
• Inhibarea formării reninei.

Receptorii de angiotensină-2 sunt prezenți în sistemul nervos central, endoteliul vascular, glandele suprarenale, organele de reproducere (ovare, uter). Numărul receptorilor de angiotensină-2 din țesuturi nu este constant: numărul acestora crește brusc odată cu deteriorarea țesuturilor și activarea proceselor reparatorii.

Efecte mediate de receptorul de angiotensină-2 :
• Vasodilatația.
• Acțiune natriuretică.
• Eliberarea de NO și prostaciclină.
• acțiune antiproliferativă.
• Stimularea apoptozei.

Antagoniştii receptorilor de angiotensină II se disting printr-un grad ridicat de selectivitate pentru receptorii de angiotensină-1 (raportul de selectivitate faţă de receptorii de angiotensină-1 şi -2 este de 10.000-30.000: 1). Medicamentele din acest grup blochează receptorii angiotensinei-1.

Ca rezultat, pe fondul utilizării antagoniștilor receptorilor de angiotensină II, nivelurile de angiotensină II cresc și se observă stimularea receptorilor de angiotensină-2.

De structura chimica Antagoniştii receptorilor de angiotensină II pot fi împărţiţi în 4 grupe:

• Derivați bifenilici ai tetrazolului (losartan, candesartan, irbesartan).
• Derivați non-bifenilici ai tetrazolului (telmisartan).
• Non-bifenil netetrazol (eprosartan).
• Derivați neheterociclici (valsartan).

Majoritatea medicamentelor din acest grup (de exemplu, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan) sunt antagonişti necompetitivi ai receptorilor de angiotensină II. Eprosartanul este singurul antagonist competitiv a cărui acțiune este depășită de un nivel ridicat de angiotensină II în sânge.

Antagoniştii receptorilor de angiotensină II au acțiuni hipotensive, antiproliferative și natriuretice .

Mecanism acțiune hipotensivă antagoniștii receptorilor angiotensinei II este de a elimina vasoconstricția cauzată de angiotensină II, reduce tonusul sistemului simpatico-suprarenal, crește excreția de sodiu. Aproape toate medicamentele din acest grup prezintă un efect hipotensiv atunci când sunt luate 1p/zi și vă permit să controlați tensiunea arterială timp de 24 de ore.

Deci, debutul efectului hipotensiv al valsartanului se observă în decurs de 2 ore, maxim - 4-6 ore după ingestie. După administrarea medicamentului, efectul antihipertensiv persistă mai mult de 24 de ore.Efectul terapeutic maxim se dezvoltă după 2-4 săptămâni. de la începutul tratamentului și persistă cu terapia de lungă durată.

Debutul efectului antihipertensiv al candesartanului după prima doză se dezvoltă în decurs de 2 ore.În timpul tratamentului continuat cu medicamentul în doză fixă, scăderea maximă a tensiunii arteriale se realizează de obicei în 4 săptămâni și se menține în timpul tratamentului.

Pe fondul luării telmisartanului, efectul hipotensiv maxim este de obicei atins la 4-8 săptămâni după începerea tratamentului.

Farmacologic, antagoniştii receptorilor de angiotensină II diferă prin gradul de afinitate pentru receptorii de angiotensină, ceea ce afectează durata acţiunii lor. Deci, pentru losartan, această cifră este de aproximativ 12 ore, pentru valsartan - aproximativ 24 de ore, pentru telmisartan - mai mult de 24 de ore.

Acțiune antiproliferativă antagoniştii receptorilor de angiotensină II provoacă efecte organoprotectoare (cardio- şi renoprotectoare) ale acestor medicamente.

Efectul cardioprotector se realizează prin regresia hipertrofiei miocardice și hiperplaziei mușchilor peretelui vascular, precum și prin îmbunătățirea stării funcționale a endoteliului vascular.

Efectul renoprotector exercitat asupra rinichilor de către acest grup de medicamente este apropiat de cel al inhibitorilor ECA, dar există unele diferențe. Astfel, antagoniştii receptorilor de angiotensină II, spre deosebire de inhibitorii ECA, au un efect mai puţin pronunţat asupra tonusului arteriolelor eferente, măresc fluxul sanguin renal şi nu afectează rata de filtrare glomerulară.

La principal diferențe de farmacodinamică Antagoniștii receptorilor de angiotensină II și inhibitorii ECA includ:

• Odată cu numirea antagoniștilor receptorilor angiotensinei II, se observă o eliminare mai pronunțată a efectelor biologice ale angiotensinei II în țesuturi decât cu utilizarea inhibitorilor ECA.
• Efectul stimulator al angiotensinei II asupra receptorilor angiotensinei II sporește efectele vasodilatatoare și antiproliferative ale antagoniștilor receptorilor angiotensinei II.
• Din partea antagoniștilor receptorilor de angiotensină II, există un efect mai ușor asupra hemodinamicii renale decât pe fondul utilizării inhibitorilor ECA.
• Atunci când se prescriu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, nu există efecte nedorite asociate cu activarea sistemului kinină.

Efectul renoprotector al acestui grup de medicamente se manifestă și prin scăderea microalbuminuriei la pacienții cu hipertensiune arterială și nefropatie diabetică.

Efectele renoprotectoare ale antagoniștilor receptorilor angiotensinei II sunt observate atunci când aceștia sunt utilizați în doze mai mici decât dozele care dau un efect hipotensiv. Acest lucru poate avea o importanță clinică suplimentară la pacienții cu insuficiență renală cronică severă sau insuficiență cardiacă.

Acțiune natriuretică Antagoniștii receptorilor de angiotensină II sunt asociați cu blocarea receptorilor de angiotensină-1, care reglează reabsorbția sodiului în tubii distali ai rinichilor. Prin urmare, pe fondul utilizării medicamentelor din acest grup, excreția de sodiu în urină crește.

Respectarea unei diete sărace în clorură de sodiu potențează efectele renale și neuroumorale ale antagoniștilor receptorilor de angiotensină II: nivelurile de aldosteron scad mai semnificativ, nivelurile de renina plasmatică cresc, iar natriureza este stimulată pe fondul unei rate de filtrare glomerulară nemodificată. Odată cu un aport crescut de sare în organism, aceste efecte slăbesc.

Parametrii farmacocinetici ai antagoniştilor receptorilor de angiotensină II sunt mediaţi de lipofilitatea acestor medicamente. Losartanul este cel mai hidrofil și telmisartanul cel mai lipofil dintre medicamentele din acest grup.

În funcție de lipofilitate, volumul de distribuție al antagoniștilor receptorilor angiotensinei II se modifică. În telmisartan, această cifră este cea mai mare.

Antagoniștii receptorilor de angiotensină II diferă prin caracteristicile lor farmacocinetice: biodisponibilitate, timp de înjumătățire, metabolism.

Valsartanul, losartanul, eprosartanul se caracterizează prin biodisponibilitate scăzută și variabilă (10-35%). La antagoniştii receptorilor de angiotensină II de ultimă generaţie (candesartan, telmisartan), biodisponibilitatea (50-80%) este mai mare.

După administrarea orală a medicamentelor antagoniștilor receptorilor angiotensinei II, concentrațiile maxime ale acestor medicamente în sânge sunt atinse după 2 ore.Cu utilizarea regulată pe termen lung, staționar sau echilibrat, concentrația este stabilită după 5-7 zile.

Antagoniștii receptorilor angiotensinei II se caracterizează printr-un grad ridicat de legare la proteinele plasmatice (mai mult de 90%), în principal albumină, parțial cu α1-glicoproteină acidă, γ-globuline și lipoproteine. Cu toate acestea, o asociere puternică cu proteinele nu afectează clearance-ul plasmatic și volumul de distribuție al medicamentelor din acest grup.

Antagoniștii receptorilor de angiotensină II au un timp de înjumătățire lung - de la 9 la 24 de ore.Datorită acestor caracteristici, frecvența de administrare a medicamentelor din acest grup este de 1 r / zi.

Medicamentele din acest grup suferă un metabolism parțial (mai puțin de 20%) în ficat sub acțiunea glucuronil transferazei sau a sistemului microzomal al ficatului, cu participarea citocromului P450. Acesta din urmă este implicat în metabolismul losartanului, irbesartanului și candesartanului.

Calea de eliminare a antagoniştilor receptorilor angiotensinei II este predominant extrarenală - mai mult de 70% din doză. Mai puțin de 30% din doză este excretată prin rinichi.

Parametrii farmacocinetici ai antagoniştilor receptorilor angiotensinei II

Un drog	Biodisponibilitate (%)	Legarea proteinelor plasmatice (%)	Concentrația maximă (h)	Timp de înjumătățire (h)	Volumul de distribuție (l)	Excreție (%)
						hepatic	renal
Valsartan	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Irbesartan	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Peste 75	20
Candesartan	42	Peste 99	4	9	10	68	33
Losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Telmisartan	42-58	Peste 98	0,5-1	24	500	Peste 98	Mai puțin de 1
Eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

La pacienții cu insuficiență hepatică severă, poate exista o creștere a biodisponibilității, a concentrației maxime și a ariei sub curba concentrație-timp (ASC) a losartanului, valsartanului și telmisartanului.

Subgrup de droguri exclus. Porniți

Descriere

Antagoniştii receptorilor de angiotensină II sau blocanţii receptorilor AT 1 sunt unul dintre noile grupuri de medicamente antihipertensive. Combină medicamente care modulează funcționarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) prin interacțiunea cu receptorii de angiotensină.

RAAS joacă un rol important în reglarea tensiunii arteriale, în patogeneza hipertensiunii arteriale și a insuficienței cardiace cronice (ICC), precum și într-o serie de alte boli. Angiotensine (din angio- vasculare şi tensio- tensiune) - peptide formate în organism din angiotensinogen, care este o glicoproteină (alfa 2-globulină) a plasmei sanguine, sintetizată în ficat. Sub influența reninei (enzimă formată în aparatul juxtaglomerular al rinichilor), polipeptida angiotensinogenului, care nu are activitate presară, este hidrolizată, formând angiotensină I, o decapeptidă inactivă biologic, care este ușor supusă transformărilor ulterioare. Sub acțiunea enzimei de conversie a angiotensinei (ACE), care se formează în plămâni, angiotensina I este transformată într-o octapeptidă - angiotensina II, care este un compus presor endogen foarte activ.

Angiotensina II este principala peptidă efectoră a RAAS. Are un efect vasoconstrictor puternic, crește OPSS, provoacă o creștere rapidă a tensiunii arteriale. În plus, stimulează secreția de aldosteron, iar în concentrații mari crește secreția de hormon antidiuretic (creșterea reabsorbției de sodiu și apă, hipervolemie) și determină activarea simpatică. Toate aceste efecte contribuie la dezvoltarea hipertensiunii arteriale.

Angiotensina II este metabolizată rapid (timp de înjumătățire - 12 minute) cu participarea aminopeptidazei A cu formarea angiotensinei III și apoi sub influența aminopeptidazei N - angiotensină IV, care au activitate biologică. Angiotensina III stimulează producerea de aldosteron de către glandele suprarenale, are o activitate inotropă pozitivă. Se crede că angiotensina IV este implicată în reglarea hemostazei.

Se știe că, pe lângă RAAS circulației sistemice, a cărei activare duce la efecte pe termen scurt (inclusiv vasoconstricție, creșterea tensiunii arteriale, secreție de aldosteron), există RAAS local (tisular) în diferite organe și țesuturi. , incl. în inimă, rinichi, creier, vase de sânge. Activitatea crescută a țesuturilor RAAS provoacă efecte pe termen lung ale angiotensinei II, care se manifestă prin modificări structurale și funcționale ale organelor țintă și conduc la dezvoltarea unor astfel de procese patologice precum hipertrofia miocardică, miofibroza, afectarea aterosclerotică a vaselor cerebrale, afectarea rinichilor etc. .

S-a demonstrat acum că la om, în plus față de calea dependentă de ACE de conversie a angiotensinei I în angiotensină II, există căi alternative care implică chimaze, catepsină G, tonină și alte serin proteaze. Chimazele, sau proteaze asemănătoare chimotripsinei, sunt glicoproteine ​​cu o greutate moleculară de aproximativ 30 000. Chimazele au o specificitate ridicată pentru angiotensina I. În diferite organe și țesuturi predomină căile dependente de ECA sau alternative pentru formarea angiotensinei II. Astfel, serin proteaza cardiacă, ADN-ul și ARNm-ul acesteia au fost găsite în țesutul miocardic uman. Cea mai mare cantitate din această enzimă se găsește în miocardul ventriculului stâng, unde calea chimazei reprezintă mai mult de 80%. Formarea dependentă de chimază a angiotensinei II predomină în interstițiul miocardic, adventiția și mediile vasculare, în timp ce formarea dependentă de ACE are loc în plasma sanguină.

Angiotensina II poate fi formată și direct din angiotensinogen prin reacții catalizate de activatorul de plasminogen tisular, tonină, catepsină G etc.

Se crede că activarea căilor alternative pentru formarea angiotensinei II joacă un rol important în procesele de remodelare cardiovasculară.

Efectele fiziologice ale angiotensinei II, ca și alte angiotensine biologic active, sunt realizate la nivel celular prin receptori specifici de angiotensină.

Până în prezent, a fost stabilită existența mai multor subtipuri de receptori de angiotensină: AT 1, AT 2, AT 3 și AT 4 etc.

La om, două subtipuri de receptori de angiotensină II legați de membrană, cuplați cu proteina G, subtipurile AT1 și AT2, au fost identificate și studiate cel mai amănunțit.

Receptorii AT 1 sunt localizați în diferite organe și țesuturi, în principal în mușchiul neted vascular, inimă, ficat, cortex suprarenal, rinichi, plămâni și în unele zone ale creierului.

Cele mai multe dintre efectele fiziologice ale angiotensinei II, inclusiv cele adverse, sunt mediate de receptorii AT 1:

Vasoconstricție arterială, incl. vasoconstricție a arteriolelor glomerulilor renali (în special a celor eferenți), creșterea presiunii hidraulice în glomeruli renali,

Creșterea reabsorbției de sodiu în tubii renali proximali,

Secreția de aldosteron de către cortexul suprarenal

Secreția de vasopresină, endotelină-1,

eliberare de renină,

Eliberarea crescută de norepinefrină din terminațiile nervoase simpatice, activarea sistemului simpatico-suprarenal,

Proliferarea celulelor musculare netede vasculare, hiperplazia intimală, hipertrofia cardiomiocitelor, stimularea proceselor de remodelare vasculară și cardiacă.

În hipertensiunea arterială pe fondul activării excesive a RAAS, efectele angiotensinei II mediate de receptorii AT 1 contribuie direct sau indirect la creșterea tensiunii arteriale. În plus, stimularea acestor receptori este însoțită de un efect dăunător al angiotensinei II asupra sistemului cardiovascular, inclusiv dezvoltarea hipertrofiei miocardice, îngroșarea pereților arteriali etc.

Efectele angiotensinei II mediate de receptorii AT2 au fost descoperite abia în ultimii ani.

Un număr mare de receptori AT 2 găsiți în țesuturile fătului (inclusiv în creier). În perioada postnatală, numărul de receptori AT2 din țesuturile umane scade. Studiile experimentale, în special la șoareci la care gena care codifică receptorii AT2 a fost distrusă, sugerează participarea lor la procesele de creștere și maturare, inclusiv proliferarea și diferențierea celulară, dezvoltarea țesuturilor embrionare și formarea comportamentului explorator.

Receptorii AT 2 se găsesc în inimă, vasele de sânge, glandele suprarenale, rinichi, unele zone ale creierului, organele de reproducere, inclusiv. în uter, foliculii ovarieni atrezirovannyh, precum și în rănile pielii. S-a demonstrat că numărul de receptori AT 2 poate crește odată cu afectarea țesuturilor (inclusiv vasele de sânge), infarctul miocardic și insuficiența cardiacă. Se sugerează că acești receptori pot fi implicați în procesele de regenerare a țesuturilor și moartea celulară programată (apoptoză).

Studii recente arată că efectele cardiovasculare ale angiotensinei II, mediate de receptorii AT2, sunt opuse celor cauzate de excitarea receptorilor AT1 și sunt relativ uşoare. Stimularea receptorilor AT 2 este însoțită de vasodilatație, inhibarea creșterii celulare, incl. suprimarea proliferării celulare (celule endoteliale și musculare netede ale peretelui vascular, fibroblaste etc.), inhibarea hipertrofiei cardiomiocitelor.

Rolul fiziologic al receptorilor angiotensinei II de tip II (AT 2) la om și relația lor cu homeostazia cardiovasculară nu este în prezent pe deplin înțeleasă.

Au fost sintetizați antagoniști ai receptorilor AT2 foarte selectivi (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), care sunt utilizați în studiile experimentale ale RAAS.

Alți receptori de angiotensină și rolul lor la oameni și animale au fost puțin studiate.

Subtipurile de receptori AT1, AT1a și AT1b, care diferă în afinitate pentru agoniştii peptidici angiotensinei II, au fost izolate din cultura de celule mezangiale de șobolan (aceste subtipuri nu au fost găsite la om). Subtipul receptorului AT 1c a fost izolat din placenta șobolanilor, al cărui rol fiziologic nu este încă clar.

Receptorii AT 3 cu afinitate pentru angiotensina II se găsesc pe membranele neuronale, funcția lor este necunoscută. Receptorii AT 4 se găsesc pe celulele endoteliale. Interacționând cu acești receptori, angiotensina IV stimulează eliberarea unui inhibitor al activatorului plasminogenului de tip 1 din endoteliu. Receptorii AT 4 se găsesc și pe membranele neuronilor, incl. în hipotalamus, probabil în creier, ele mediază funcțiile cognitive. Pe lângă angiotensina IV, angiotensina III are și un tropism pentru receptorii AT4.

Studiile pe termen lung ale RAAS nu numai că au relevat importanța acestui sistem în reglarea homeostaziei, în dezvoltarea patologiei cardiovasculare, influențând funcțiile organelor țintă, dintre care cele mai importante sunt inima, vasele de sânge, rinichii și creier, dar a condus și la crearea de droguri, acționând intenționat asupra părților individuale ale RAAS.

Baza științifică pentru crearea medicamentelor care acționează prin blocarea receptorilor de angiotensină a fost studiul inhibitorilor de angiotensină II. Studiile experimentale arată că antagoniştii angiotensinei II care pot bloca formarea sau acţiunea ei şi, prin urmare, pot reduce activitatea RAAS sunt inhibitorii de formare a angiotensinogenului, inhibitorii sintezei reninei, inhibitorii de formare a ACE sau de activitate, anticorpii, antagoniştii receptorilor de angiotensină, inclusiv compuşii sintetici nepeptidici. blocarea receptorilor AT 1 etc.

Primul blocant al receptorilor angiotensinei II introdus în practica terapeutică în 1971 a fost saralazina, un compus peptidic similar ca structură cu angiotensinei II. Saralazin a blocat acțiunea presoră a angiotensinei II și a scăzut tonusul vaselor periferice, a redus conținutul de aldosteron în plasmă, a scăzut tensiunea arterială. Cu toate acestea, până la mijlocul anilor 70, experiența cu utilizarea saralazinei a arătat că aceasta are proprietățile unui agonist parțial și, în unele cazuri, dă un efect prost prezis (sub formă de hipotensiune sau hipertensiune arterială excesivă). În același timp, un efect hipotensiv bun s-a manifestat în condițiile asociate cu un nivel ridicat de renină, în timp ce pe fondul unui nivel scăzut de angiotensină II sau cu o injecție rapidă a tensiunii arteriale a crescut. Datorită prezenței proprietăților agoniste, precum și datorită complexității sintezei și necesității administrării parenterale, saralazina nu a primit o aplicare practică largă.

La începutul anilor 1990, a fost sintetizat primul antagonist al receptorului AT1 selectiv non-peptidic eficient atunci când este administrat oral, losartanul, care a primit aplicare practică ca agent antihipertensiv.

În prezent, câțiva blocanți sintetici nepeptidici selectivi AT 1 sunt utilizați sau în curs de studii clinice în practica medicală mondială - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan nu sunt și tazosartan). încă înregistrate în Rusia).

Există mai multe clasificări ale antagoniștilor receptorilor angiotensinei II: după structura chimică, caracteristicile farmacocinetice, mecanismul de legare la receptori etc.

În funcție de structura chimică, blocanții non-peptidici ai receptorilor AT 1 pot fi împărțiți în 3 grupuri principale:

Derivați bifenilici ai tetrazolului: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

Compuși bifenil netetrazol - telmisartan;

Compuși non-bifenil netetrazol - eprosartan.

Prin prezența activității farmacologice, blocanții receptorilor AT1 sunt împărțiți în forme de dozare active și promedicamente. Deci, valsartanul, irbesartanul, telmisartanul, eprosartanul în sine au activitate farmacologică, în timp ce candesartanul cilexetil devine activ numai după transformări metabolice în ficat.

În plus, blocanții AT 1 diferă în funcție de prezența sau absența metaboliților activi în ei. Metaboliții activi se găsesc în losartan și tazosartan. De exemplu, metabolitul activ al losartanului, EXP-3174, are un efect mai puternic și de durată mai lungă decât losartanul (în ceea ce privește activitatea farmacologică, EXP-3174 depășește losartanul de 10-40 de ori).

Conform mecanismului de legare la receptori, blocanții receptorilor AT 1 (precum și metaboliții lor activi) sunt împărțiți în antagoniști competitivi și necompetitivi ai angiotensinei II. Deci, losartanul și eprosartanul se leagă reversibil de receptorii AT 1 și sunt antagoniști competitivi (adică, în anumite condiții, de exemplu, cu o creștere a nivelului de angiotensină II ca răspuns la o scădere a CBC, ele pot fi deplasate de la locurile de legare) , în timp ce valsartanul, irbesartanul, candesartanul, telmisartanul și metabolitul activ al losartanului EXP-3174 acționează ca antagoniști necompetitivi și se leagă ireversibil de receptori.

Acțiunea farmacologică a acestui grup de medicamente se datorează eliminării efectelor cardiovasculare ale angiotensinei II, inclusiv. vasopresor.

Se crede că efectul antihipertensiv și alte efecte farmacologice ale antagoniștilor receptorilor angiotensinei II sunt realizate în mai multe moduri (unul direct și mai multe indirecte).

Principalul mecanism de acțiune al medicamentelor din acest grup este asociat cu blocarea receptorilor AT 1. Toți sunt antagoniști foarte selectivi ai receptorilor AT1. S-a demonstrat că afinitatea lor pentru AT 1 - depășește de mii de ori pe cea pentru receptorii AT 2: pentru losartan și eprosartan de mai mult de 1 mie de ori, pentru telmisartan - mai mult de 3 mii, pentru irbesartan - 8,5 mii, pentru metabolitul activ al losartan EXP-3174 și candesartan - de 10 mii de ori, olmesartan - de 12,5 mii de ori, valsartan - de 20 de mii de ori.

Blocarea receptorilor AT 1 previne dezvoltarea efectelor angiotensinei II mediate de acești receptori, ceea ce previne efectul advers al angiotensinei II asupra tonusului vascular și este însoțită de o scădere a tensiunii arteriale crescute. Utilizarea pe termen lung a acestor medicamente duce la o slăbire a efectelor proliferative ale angiotensinei II în raport cu celulele musculare netede vasculare, celulele mezangiale, fibroblastele, o scădere a hipertrofiei cardiomiocitelor etc.

Se știe că receptorii AT 1 din celulele aparatului juxtaglomerular al rinichilor sunt implicați în reglarea eliberării de renină (prin principiul feedback-ului negativ). Blocarea receptorilor AT 1 determină o creștere compensatorie a activității reninei, o creștere a producției de angiotensină I, angiotensină II etc.

În condițiile unui conținut crescut de angiotensină II pe fondul blocării receptorilor AT 1, se manifestă proprietățile protectoare ale acestei peptide, care se realizează prin stimularea receptorilor AT 2 și se exprimă prin vasodilatație, încetinirea proceselor proliferative etc. .

În plus, pe fondul unui nivel crescut de angiotensine I și II, se formează angiotensină-(1-7). Angiotensina-(1-7) se formează din angiotensina I sub acțiunea endopeptidazei neutre și din angiotensină II sub acțiunea prolil endopeptidazei și este o altă peptidă efectoră RAAS care are efect vasodilatator și natriuretic. Efectele angiotensinei-(1-7) sunt mediate prin așa-numiții, neidentificați încă, receptori AT x.

Studii recente despre disfuncția endotelială în hipertensiune arterială sugerează că efectele cardiovasculare ale blocanților receptorilor de angiotensină pot fi, de asemenea, legate de modularea endotelială și efectele asupra producției de oxid nitric (NO). Datele experimentale obținute și rezultatele studiilor clinice individuale sunt destul de contradictorii. Poate că, pe fondul blocării receptorilor AT 1, sinteza dependentă de endoteliu și eliberarea de oxid nitric crește, ceea ce contribuie la vasodilatație, la scăderea agregării trombocitelor și la scăderea proliferării celulare.

Astfel, blocarea specifică a receptorilor AT 1 permite un efect antihipertensiv și organoprotector pronunțat. Pe fondul blocării receptorilor AT 1, efectul advers al angiotensinei II (și angiotensinei III, care are afinitate pentru receptorii angiotensinei II) asupra sistemului cardiovascular este inhibat și, probabil, se manifestă efectul său protector (prin stimularea AT 2). receptori), iar acţiunea se dezvoltă şi.angiotensină-(1-7) prin stimularea receptorilor AT x. Toate aceste efecte contribuie la vasodilatația și slăbirea acțiunii proliferative a angiotensinei II în raport cu celulele vasculare și ale inimii.

Antagoniștii receptorilor AT 1 pot pătrunde în bariera hemato-encefalică și pot inhiba activitatea proceselor mediatoare din sistemul nervos simpatic. Prin blocarea receptorilor presinaptici AT 1 ai neuronilor simpatici din SNC, aceștia inhibă eliberarea noradrenalinei și reduc stimularea adrenoceptorilor mușchilor netezi vasculari, ceea ce duce la vasodilatație. Studiile experimentale arată că acest mecanism suplimentar de acțiune vasodilatatoare este mai caracteristic eprosartanului. Datele privind efectul losartanului, irbesartanului, valsartanului etc. asupra sistemului nervos simpatic (care s-a manifestat la doze depășind cele terapeutice) sunt foarte contradictorii.

Toți blocanții receptorilor AT 1 acționează treptat, efectul antihipertensiv se dezvoltă fără probleme, în câteva ore după administrarea unei singure doze, și durează până la 24 de ore.Cu utilizarea regulată, un efect terapeutic pronunțat se obține de obicei după 2-4 săptămâni (până la 2-4 săptămâni). 6 săptămâni) de tratament.

Caracteristicile farmacocinetice ale acestui grup de medicamente fac ca pacienții să le folosească convenabil. Aceste medicamente pot fi luate cu sau fără alimente. O singură doză este suficientă pentru a oferi un efect hipotensiv bun în timpul zilei. Sunt la fel de eficiente la pacienții de sex și vârste diferite, inclusiv la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

Studiile clinice arată că toți blocanții receptorilor de angiotensină au un efect antihipertensiv ridicat și pronunțat organoprotector, toleranță bună. Acest lucru le permite să fie utilizate, împreună cu alte medicamente antihipertensive, pentru tratamentul pacienților cu patologie cardiovasculară.

Principala indicație pentru utilizarea clinică a blocanților receptorilor de angiotensină II este tratamentul hipertensiunii arteriale de severitate diferită. Posibilă monoterapie (pentru hipertensiunea arterială ușoară) sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive (pentru formele moderate și severe).

În prezent, conform recomandărilor OMS/IOH (Societatea Internațională pentru Hipertensiune), se preferă terapia combinată. Cea mai rațională pentru antagoniştii receptorilor de angiotensină II este combinarea lor cu diuretice tiazidice. Adăugarea unui diuretic în doză mică (de exemplu, 12,5 mg hidroclorotiazidă) poate îmbunătăți eficacitatea terapiei, așa cum evidențiază rezultatele studiilor multicentre randomizate. Au fost create preparate care includ această combinație - Gizaar (losartan + hidroclorotiazidă), Co-diovan (valsartan + hidroclorotiazidă), Coaprovel (irbesartan + hidroclorotiazidă), Atakand Plus (candesartan + hidroclorotiazidă), Micardis Plus (telmisartan + hidroclorotiazidă), etc. .

O serie de studii multicentrice (ELITE, ELITE II, Val-HeFT etc.) au demonstrat eficacitatea unor antagonişti ai receptorilor AT 1 în ICC. Rezultatele acestor studii sunt mixte, dar, în general, indică o eficacitate ridicată și o tolerabilitate mai bună (în comparație cu inhibitorii ECA).

Rezultatele studiilor experimentale și clinice indică faptul că blocanții receptorilor de subtip AT1 nu numai că previn procesele de remodelare cardiovasculară, dar provoacă și regresia hipertrofiei ventriculare stângi (LVH). În special, s-a demonstrat că în timpul terapiei de lungă durată cu losartan, pacienții au prezentat o tendință de scădere a dimensiunii ventriculului stâng în sistolă și diastolă, o creștere a contractilității miocardice. Regresia LVH a fost observată la utilizarea pe termen lung a valsartanului și eprosartanului la pacienții cu hipertensiune arterială. S-a descoperit că unii blocanți ai receptorilor de subtip AT 1 îmbunătățesc funcția renală, inclusiv. cu nefropatie diabetică, precum și indicatori ai hemodinamicii centrale în ICC. Până acum, observațiile clinice cu privire la efectul acestor medicamente asupra organelor țintă sunt puține, dar cercetările în acest domeniu sunt în desfășurare activă.

Contraindicațiile pentru utilizarea blocanților receptorilor angiotensinei AT 1 sunt hipersensibilitatea individuală, sarcina, alăptarea.

Datele pe animale sugerează că agenții cu efect direct asupra RAAS pot provoca leziuni fetale, moarte fetală și neonatală. Deosebit de periculos este efectul asupra fătului în trimestrul II și III de sarcină, deoarece. posibilă dezvoltare a hipotensiunii, hipoplaziei craniului, anurie, insuficiență renală și moarte la făt. Nu există indicii directe ale dezvoltării unor astfel de defecte atunci când luați blocanți ai receptorilor AT 1, cu toate acestea, medicamentele din acest grup nu trebuie utilizate în timpul sarcinii și, dacă sarcina este detectată în timpul perioadei de tratament, acestea trebuie întrerupte.

Nu există informații despre capacitatea blocanților receptorilor AT 1 de a pătrunde în laptele matern al femeilor. Cu toate acestea, în experimente pe animale, s-a stabilit că acestea pătrund în laptele șobolanilor care alăptează (în laptele șobolanilor se găsesc concentrații semnificative nu numai ale substanțelor în sine, ci și ale metaboliților lor activi). În acest sens, blocanții receptorilor AT 1 nu sunt utilizați la femeile care alăptează, iar dacă terapia este necesară pentru mamă, alăptarea este întreruptă.

Utilizarea la copii a acestor medicamente trebuie evitată deoarece siguranța și eficacitatea lor la copii nu au fost determinate.

Pentru terapia cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină AT1, există o serie de limitări. Se recomandă prudență la pacienții cu CBC redus și/sau hiponatremie (în timpul tratamentului cu diuretice, limitarea aportului de sare cu dietă, diaree, vărsături), precum și la pacienții aflați în hemodializă, tk. posibila dezvoltare a hipotensiunii arteriale simptomatice. O evaluare a raportului risc/beneficiu este necesară la pacienţii cu hipertensiune renovasculară datorată stenozei bilaterale de arteră renală sau stenozei arterei renale a unui singur rinichi, deoarece. inhibarea excesivă a RAAS în aceste cazuri crește riscul de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală. Se recomandă prudență în stenoza aortică sau mitrală, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă. Pe fondul insuficienței renale, este necesar să se monitorizeze nivelurile de potasiu și creatinine serice. Nu este recomandat pacienților cu hiperaldosteronism primar, tk. în acest caz, medicamentele care inhibă RAAS sunt ineficiente. Nu există date suficiente privind utilizarea la pacienții cu boală hepatică severă (de exemplu, ciroză).

Efectele secundare raportate până în prezent cu antagoniştii receptorilor de angiotensină II sunt de obicei uşoare, tranzitorii şi rareori justifică întreruperea terapiei. Frecvența globală a reacțiilor adverse este comparabilă cu placebo, așa cum evidențiază rezultatele studiilor controlate cu placebo. Cele mai frecvente efecte adverse sunt cefaleea, amețelile, slăbiciunea generală etc. Antagoniștii receptorilor de angiotensină nu au un efect direct asupra metabolismului bradikininei, substanței P și a altor peptide și, ca urmare, nu provoacă tuse uscată, care adesea apare în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA.

Când luați medicamente din acest grup, nu există niciun efect al hipotensiunii arteriale a primei doze, care apare atunci când luați inhibitori ai ECA, iar retragerea bruscă nu este însoțită de dezvoltarea hipertensiunii de rebound.

Rezultatele studiilor multicentrice controlate cu placebo arată o eficacitate ridicată și o tolerabilitate bună a antagoniştilor receptorilor AT1 de angiotensină II. Cu toate acestea, până acum utilizarea lor este limitată de lipsa datelor privind efectele pe termen lung ale utilizării. Potrivit experților OMS/MOH, utilizarea lor pentru tratamentul hipertensiunii arteriale este recomandabilă în caz de intoleranță la inhibitorii ECA, în special, în cazul antecedentelor de tuse cauzată de inhibitorii ECA.

În prezent, numeroase studii clinice sunt în desfășurare, inclusiv. și multicentric, dedicat studiului eficacității și siguranței utilizării antagoniștilor receptorilor de angiotensină II, impactul acestora asupra mortalității, duratei și calității vieții pacienților și comparării cu antihipertensive și alte medicamente în tratamentul hipertensiunii arteriale, insuficienței cardiace cronice , ateroscleroza etc.

Pregătiri

Preparate - 4133 ; Denumiri comerciale - 84 ; Ingrediente active - 9