5505 0

Farmacodinamica

Farmacodinamica studiază efectele biochimice și fiziologice ale medicamentelor asupra organismului uman, mecanismul de acțiune al acestora și relația dintre concentrația medicamentului și efectul acestuia.

Activitatea majorității medicamentelor cardiovasculare se datorează în principal interacțiunilor cu enzime, proteine ​​structurale sau de transport, canale ionice, liganzi ai receptorilor hormonali, neuromodulatori și neurotransmițători, precum și rupturii membranei celulare (anestezice generale) sau reacții chimice (colestiramină, colesterol-colesterol). substanțe de legare, care acționează ca chelați). Legarea enzimelor modifică producția sau metabolismul substanțelor endogene cheie: acidul acetilsalicilic inhibă ireversibil enzima prostaglandin sintaza (ciclooxigenază), prevenind astfel dezvoltarea unui răspuns inflamator; Inhibitorii ECA previn producerea de angiotensină II și în același timp suprimă degradarea bradikininei, în legătură cu care crește concentrația acesteia și crește efectul vasodilatator; glicozidele cardiace inhibă activitatea H+, K+-ATPazei.

Agonism și antagonism

Majoritatea medicamentelor acționează ca liganzi care se leagă de receptorii responsabili de efectele celulare. Legarea la un receptor poate determina activarea lui normală (agonist, agonist parțial), blocare (antagonist) sau chiar efectul opus (agonist invers sau invers). Legarea unui ligand (LS) la un receptor are loc conform legii acțiunii masei, iar raportul de legare și disociere poate fi utilizat pentru a determina concentrația de echilibru a receptorilor legați. Răspunsul la utilizarea medicamentului depinde de numărul de receptori legați (ocupație). Relația dintre numărul de receptori ocupați și efectul farmacologic este de obicei neliniară.

Principiile de bază ale interacțiunii medicament-receptor se bazează pe presupunerea că un agonist interacționează reversibil cu receptorul și, prin urmare, îi induce efectul. Antagoniştii se leagă de aceiaşi receptori ca şi agoniştii, dar de obicei nu au alte efecte decât prevenirea legării moleculelor agoniste de receptor şi, în consecinţă, suprimarea efectelor mediate de acesta din urmă. Antagoniştii competitivi se leagă reversibil de receptori. Dacă antagoniştii sunt capabili să atenueze efectele maxime ale agoniştilor, atunci antagonismul este considerat necompetitiv sau ireversibil. Conform farmacologiei experimentale, unii blocanți ai receptorilor de angiotensină II de tip 1 (BRA) prezintă efecte ireversibile, dar semnificația clinică a acestei constatări este discutabilă, deoarece în intervalul de doze recomandate pentru uz clinic, ireversibilitatea efectelor BRA este mică sau nesemnificativ. Concentrațiile de agoniști și antagoniști la oameni nu sunt niciodată la fel de mari ca în experiment, iar efectele tuturor antagoniștilor sunt în principal de natură competitivă, de exemplu. reversibil.

Specificitatea (selectivitatea) medicamentelor cardiovasculare

Specificitatea unei molecule este determinată de activitatea sa pentru un receptor, subtip de receptor sau enzimă. În funcție de ținta terapeutică, se poate obține specificitatea acțiunii medicamentului în sistemul cardiovascular. De exemplu, deoarece canalele de calciu dependente de tensiune afectează doar marginal tonusul mușchilor netezi venosi, blocanții lenți ai canalelor de calciu servesc ca dilatatori arteriali selectivi.

În mod similar, agoniştii vasopresinei au un efect vasoconstrictor predominant asupra vaselor organelor interne, deci sunt utilizaţi în tratamentul hipertensiunii portale. Sildenafilul (inhibitor de fosfodiesteraza de tip V) are un efect de dilatare asupra patului vascular al penisului și plămânilor, care poate reflecta expresia acestei enzime în aceste paturi vasculare. Odată cu prezența în organele țintă, receptori similari ca structură au fost găsiți în alte celule și țesuturi.

Când sunt activate, duc la dezvoltarea reacțiilor adverse cunoscute: agoniştii receptorilor 5-HT1 și vasopresina provoacă spasm coronarian, inhibitori ai fosfodiesterazei de tip V - hipotensiune arterială sistemică. Mai mult, pe măsură ce doza este crescută, există de obicei o pierdere a specificității. Pe fig. 1 prezintă curba doză-răspuns pentru un medicament care acționează asupra a doi receptori, dar cu puteri diferite. Sub influența dozelor mici de medicamente, receptorul A este activat în mod specific, dar pe fondul utilizării de doze mari (locul în care converg curbele), receptorii A și B sunt activați în mod egal. Selectivitatea medicamentelor este relativă, nu absolută.

Se crede că antagoniştii β-adrenergici cardioselectivi (β-blocante) afectează doar receptorii β1-adrenergici din inimă, dar la doze mari pot afecta şi receptorii β2-adrenergici din bronhii şi vasele de sânge, stimulând astfel bronhoconstricţia şi vasoconstricţia. Selectivitatea unui medicament poate fi reprezentată ca raportul puterii relative de legare a diferiților antagoniști. Este evident că medicamentele cu un grad ridicat de selectivitate sunt necesare pentru terapia dirijată (țintită).

În interacțiunea medicamentelor se pot dezvolta următoarele condiții: a) întărirea efectelor unei combinații de medicamente b) slăbirea efectelor unei combinații de medicamente c) incompatibilitatea medicamentelor

Consolidarea efectelor unei combinații de medicamente este implementată în trei moduri:

1) sumarea efectelor sau interacțiunea aditivă- un tip de interacțiune medicamentoasă în care efectul combinației este egal cu suma simplă a efectelor fiecăruia dintre medicamentele luate separat. Acestea. 1+1=2 . Este tipic pentru medicamentele din același grup farmacologic care au o țintă comună de acțiune (activitatea de neutralizare a acidului a unei combinații de hidroxid de aluminiu și magneziu este egală cu suma abilităților lor de neutralizare a acidului separat)

2) sinergism - un tip de interacțiune în care efectul unei combinații depășește suma efectelor fiecăreia dintre substanțele luate separat. Acestea. 1+1=3 . Sinergismul se poate referi atât la efectele dorite (terapeutice) cât și la cele nedorite ale medicamentelor. Administrarea combinată a diureticului tiazidic diclotiazidă și a inhibitorului ECA enalapril duce la o creștere a efectului hipotensiv al fiecăruia dintre medicamente, care este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale. Cu toate acestea, administrarea simultană a antibioticelor aminoglicozide (gentamicină) și a diureticului de ansă furosemid determină o creștere bruscă a riscului de ototoxicitate și dezvoltarea surdității.

3) potențare - un tip de interacțiune medicamentoasă în care unul dintre medicamente, care în sine nu are acest efect, poate duce la o creștere bruscă a acțiunii unui alt medicament. Acestea. 1+0=3 (acidul clavulanic nu are efect antimicrobian, dar este capabil să sporească efectul antibioticului -lactamic amoxicilină datorită faptului că blochează -lactamaza; adrenalina nu are efect anestezic local, dar atunci când este adăugată la soluția de ultracaină , își prelungește brusc efectul anestezic prin încetinirea absorbției anestezicului de la locul injectării).

Efecte de slăbire Medicamentele utilizate împreună se numesc antagonism:

1) antagonism chimic sau antidotism- interacțiunea chimică a substanțelor între ele cu formarea de produse inactive (antagonist chimic al ionilor de fier deferoxamină, care le leagă în complexe inactive; sulfat de protamină, a cărui moleculă are o sarcină pozitivă în exces - un antagonist chimic al heparinei, molecula dintre care are o sarcină negativă în exces). Antagonismul chimic stă la baza acțiunii antidoturilor (antidoturilor).

2) antagonism farmacologic (direct).- antagonism cauzat de acţiunea multidirecţională a 2 medicamente asupra aceloraşi receptori din ţesuturi. Antagonismul farmacologic poate fi competitiv (reversibil) și necompetitiv (ireversibil):

a) antagonism competitiv: un antagonist competitiv se leagă reversibil la locul activ al receptorului, adică. îl ferește de acțiunea agonistului. pentru că gradul de legare a unei substanțe la receptor este proporțional cu concentrația acestei substanțe, atunci efectul unui antagonist competitiv poate fi depășit dacă concentrația agonistului este crescută. Acesta va deplasa antagonistul din centrul activ al receptorului și va provoca un răspuns complet al țesutului. Acea. un antagonist competitiv nu modifică efectul maxim al agonistului, dar este necesară o concentrație mai mare pentru ca agonistul să interacționeze cu receptorul. Antagonist competitiv deplasează curba doză-răspuns pentru agonist la dreapta liniei de bază și crește EC 50 pentru un agonist fără a afecta valoarea lui E max .

În practica medicală, antagonismul competitiv este adesea folosit. Deoarece efectul unui antagonist competitiv poate fi depășit dacă concentrația sa scade sub nivelul agonistului, este necesar să se mențină constant nivelul său suficient de ridicat în timpul tratamentului cu antagoniști competitivi. Cu alte cuvinte, efectul clinic al unui antagonist competitiv va depinde de timpul de înjumătățire prin eliminare și de concentrația agonistului complet.

b) antagonism necompetitiv: un antagonist necompetitiv se leagă aproape ireversibil de centrul activ al receptorului sau interacționează în general cu centrul său alosteric. Prin urmare, indiferent de modul în care crește concentrația agonistului, acesta nu este capabil să înlocuiască antagonistul din legătura sa cu receptorul. Deoarece, partea receptorilor care este asociată cu un antagonist necompetitiv nu mai poate fi activată , valoarea E max scade, în timp ce afinitatea receptorului pentru agonist nu se modifică, deci valoarea EC 50 rămâne la fel. Pe curba doză-răspuns, acțiunea unui antagonist necompetitiv apare ca o compresie a curbei în jurul axei verticale fără a o deplasa spre dreapta.

Schema 9. Tipuri de antagonism.

A - antagonistul competitiv deplasează curba doză-efect spre dreapta, adică. reduce sensibilitatea țesutului la agonist fără a-i modifica efectul B - un antagonist necompetitiv reduce amploarea răspunsului (efectul) țesutului, dar nu îi afectează sensibilitatea față de agonist. C - variantă de utilizare a unui agonist parțial pe fundalul unui agonist complet. Pe măsură ce concentrația crește, agonistul parțial înlocuiește agonistul complet de la receptori și, ca rezultat, răspunsul tisular scade de la răspunsul maxim la agonistul complet la răspunsul maxim la agonistul parțial.

Antagoniştii necompetitivi sunt rar utilizaţi în practica medicală. Pe de o parte, au un avantaj incontestabil, pentru că. acțiunea lor nu poate fi depășită după legarea de receptor și, prin urmare, nu depinde nici de timpul de înjumătățire al antagonistului, nici de nivelul agonistului din organism. Efectul unui antagonist necompetitiv va fi determinat numai de rata de sinteză a noilor receptori. Dar, pe de altă parte, dacă apare o supradoză a acestui medicament, va fi extrem de dificil să eliminați efectul acestuia.

Losartanul este un antagonist competitiv pentru receptorii angiotensinei AT 1; perturbă interacțiunea angiotensinei II cu receptorii și ajută la scăderea tensiunii arteriale. Efectul losartanului poate fi depășit dacă se administrează o doză mare de angiotensină II. Valsartanul este un antagonist necompetitiv pentru aceiași receptori AT 1. Acțiunea sa nu poate fi depășită chiar și cu introducerea de doze mari de angiotensină II.

Interesantă este interacțiunea care are loc între agoniştii totali și parțiali ai receptorului. Dacă concentrația unui agonist complet depășește nivelul unui agonist parțial, atunci se observă un răspuns maxim în țesut. Dacă nivelul agonistului parțial începe să crească, acesta înlocuiește agonistul complet de la legarea sa la receptor, iar răspunsul tisular începe să scadă de la maximul pentru agonistul complet la maximul pentru agonistul parțial (adică nivelul de la care va ocupa toti receptorii).

3) antagonism fiziologic (indirect).- antagonism asociat cu influența a 2 medicamente asupra diferiților receptori (ținte) din țesuturi, ceea ce duce la o slăbire reciprocă a efectului acestora. De exemplu, se observă antagonism fiziologic între insulină și adrenalină. Insulina activează receptorii de insulină, ceea ce crește transportul glucozei în celulă și scade nivelul glicemiei. Adrenalina activează receptorii  2 -adrenergici ai ficatului și mușchilor scheletici și stimulează descompunerea glicogenului, ceea ce duce în cele din urmă la o creștere a nivelului de glucoză. Acest tip de antagonism este adesea folosit în îngrijirea de urgență a pacienților cu o supradoză de insulină care a dus la comă hipoglicemică.