Cum să restabiliți metabolismul purinelor. Guta: tulburare a metabolismului purinelor, artrita gutoasa

William N. Kelly, Thomas D. Palilla (William N. Kelley, Thomas D. Patella)

Termenul de „gută” se referă la un grup de boli care, în deplina lor dezvoltare, se manifestă prin: 1) creșterea nivelului de urati în ser; 2) episoade repetate de artrită acută caracteristică, în care monohidrat de ctaliu de sodiu. urat monohidrat poate fi detectat în leucocite din lichidul sinovial; 3) depozite mari de urat de sodiu monohidrat (tofi), în principal în și în jurul articulațiilor extremităților, ceea ce duce uneori la șchiopătură severă și deformări articulare; 4) leziuni renale, inclusiv interstițiale. țesuturi și vase de sânge; 5} formarea pietrelor la rinichi din acid uric. Toate aceste simptome pot apărea atât separat, cât și în diferite combinații.

Prevalență și epidemiologie. O creștere absolută a nivelului de urat din ser se spune atunci când acesta depășește limita de solubilitate a uratului de sodiu monosubstituit în acest mediu. La o temperatură de 37°C, se formează o soluție plasmatică saturată de urat la o concentrație de aproximativ 70 mg/L. Un nivel superior înseamnă suprasaturare în sens fizico-chimic. Concentrația de urat seric este relativ crescută atunci când depășește limita superioară a unui interval normal stabilit în mod arbitrar, calculată de obicei ca nivelul mediu de urat seric plus două abateri standard într-o populație de indivizi sănătoși grupați după vârstă și sex. Conform celor mai multe studii, limita superioară la bărbați este de 70, iar la femei - 60 mg / l. Din punct de vedere epidemiologic, concentrația de urat în. serul peste 70 mg/l crește la artrită gută sau nefrolitiază.

Nivelurile de urati sunt afectate de sex și vârstă. Înainte de pubertate, atât la băieți, cât și la fete, concentrația de urat seric este de aproximativ 36 mg/l, după pubertate la băieți crește mai mult decât la fete. La bărbați, atinge un platou după vârsta de 20 de ani și apoi rămâne stabilă. La femeile cu vârsta cuprinsă între 20-50 de ani, concentrația de urat se menține la un nivel constant, dar odată cu debutul menopauzei crește și atinge nivelul tipic bărbaților. Se crede că aceste fluctuații de vârstă și sex sunt asociate cu o diferență în clearance-ul renal al uraților, care este în mod evident afectat de conținutul de estrogeni și androgeni. Alți parametri fiziologici se corelează cu concentrația de urat seric, cum ar fi înălțimea, greutatea corporală, nivelurile de azot ureic și creatinină din sânge și tensiunea arterială. Nivelurile crescute de urat seric sunt asociate și cu alți factori, cum ar fi temperatura ambientală ridicată, consumul de alcool, statutul social ridicat sau educația.

Hiperuricemia, după o definiție sau alta, se întâlnește la 2-18% din populație. Într-unul dintre grupurile examinate de pacienți spitalizați, concentrațiile serice de urat de peste 70 mg/l au apărut la 13% dintre bărbații adulți.

Frecvența și prevalența gutei este mai mică decât cea a hiperuricemiei. În majoritatea țărilor occidentale, incidența gutei este de 0,20-0,35 la 1000 de persoane, ceea ce înseamnă că afectează 0,13-0,37% din totalul populației. Prevalența bolii depinde atât de gradul de creștere a nivelului de urat seric, cât și de durata acestei afecțiuni. În acest sens, guta este în principal o boală a bărbaților în vârstă. Femeile reprezintă doar 5% din cazuri. În perioada prepuberală, copiii de ambele sexe se îmbolnăvesc rar. Forma obișnuită a bolii se manifestă doar ocazional înainte de vârsta de 20 de ani, iar incidența maximă are loc la a cincea aniversare a 10-a de viață.

Moştenire.În SUA, un istoric familial este găsit în 6-18% din cazurile de gută, iar într-un sondaj sistematic această cifră este deja de 75%. Este dificil să se determine cu exactitate tipul de moștenire din cauza influenței factorilor de mediu asupra concentrației de urat seric. În plus, identificarea mai multor cauze specifice ale gutei sugerează că aceasta reprezintă o manifestare clinică comună a unui grup eterogen de boli. În consecință, este dificil de analizat natura moștenirii hiperuricemiei și gutei, nu numai în populație, ci și în cadrul aceleiași familii. Două cauze specifice ale gutei, deficitul de hipoxanthingguanin fosforiboziltransferazei și hiperactivitatea 5-fosforibozil-1-pirofosfat sintetazei, sunt legate de X. În alte familii, moștenirea urmează un model autosomal dominant. Chiar mai des, studiile genetice indică o moștenire multifactorială a bolii.

Manifestari clinice. Evoluția naturală completă a gutei trece prin patru etape: hiperuricemie asimptomatică, artrită acută gutoasă, perioadă intercritică și depozite cronice de gută în articulații. Nefrolitiaza se poate dezvolta în orice stadiu, cu excepția primului.

Hiperuricemie asimptomatică. Acesta este stadiul bolii în care nivelul seric de urat este crescut, dar simptomele de artrită, depuneri artritice în articulații sau pietre de acid uric nu sunt încă prezente. La bărbații cu gută clasică, hiperuricemia începe la pubertate, în timp ce la femeile din grupa ka, de obicei, nu apare până la menopauză. În schimb, cu unele defecte enzimatice (în continuare), hiperuricemia este determinată deja din momentul nașterii. Deși hiperuricemia asimptomatică poate persista pe tot parcursul vieții pacientului fără complicații aparente, tendința de tranziție a acesteia la artrita gutoasă acută crește în funcție de nivelul și durata acesteia. la nefrolitiază crește, de asemenea, pe măsură ce cantitatea de urat din ser și se corelează cu excreția de acid uric. Deși hiperuricemia este prezentă la aproape toți pacienții cu gută, doar aproximativ 5% dintre cei cu hiperuricemie dezvoltă vreodată boala.

Etapa de hiperuricemie asimptomatică se încheie cu prima etapă de artrită gută sau nefrolitiază. În cele mai multe cazuri, artrita precede nefrolitiaza, care se dezvoltă după 20-30 de ani de hiperuricemie persistentă. Cu toate acestea, la 10-40% dintre pacienți, colica renală apare înainte de prima apariție a artritei.

Artrita gutoasă acută. Manifestarea primară a gutei acute este artrita extrem de dureroasă la început, de obicei la una dintre articulațiile cu simptome generale slabe, dar mai târziu sunt implicate în proces mai multe articulații pe fondul unei stări febrile. Procentul de pacienți la care guta se manifestă imediat ca poliartrită nu a fost stabilit cu precizie. Potrivit unor autori, ajunge la 40%, dar majoritatea cred că nu depășește 3-14%. Durata ptup-urilor este variabilă, dar totuși limitată, acestea fiind intercalate cu perioade asimptomatice. În cel puțin jumătate din cazuri, primul ptup începe în articulația osului metatarsian al degetului întâi. În cele din urmă, 90% dintre pacienți experimentează dureri acute în articulațiile primului deget (gută).

Artrita gutoasă acută este o boală predominant a picioarelor. Cu cât locul leziunii este mai distal, cu atât ptupasele sunt mai tipice. După primul deget de la picior, în proces sunt implicate articulațiile oaselor metatarsiene, gleznei, călcâiului, genunchiului, încheieturii mâinii, degetelor și coatelor. Crizele acute de durere la nivelul articulațiilor umărului și șoldului, articulațiilor coloanei vertebrale, sacroiliacei, sternoclaviculare și maxilarului inferior apar rar, cu excepția persoanelor cu o boală lungă și severă. Uneori se dezvoltă bursita gutosă și cel mai adesea pungile articulațiilor genunchiului și cotului sunt implicate în proces. Înainte de prima erupție ascuțită a gutei, pacienții pot simți o durere constantă cu exacerbări, dar cel mai adesea prima erupție este neașteptată și are un caracter „exploziv”. De obicei, începe noaptea, durerea în articulația inflamată este extrem de puternică. Ptuppia poate fi declanșată de o serie de cauze specifice, cum ar fi traume, alcool și anumite medicamente, erori alimentare sau intervenții chirurgicale. În câteva ore, intensitatea durerii atinge apogeul, însoțită de semne de inflamație progresivă. În cazuri tipice, reacția inflamatorie este atât de pronunțată încât sugerează artrită purulentă. Manifestările sistemice pot include febră, leucocitoză și sedimentare accelerată a eritrocitelor. Este greu de adăugat ceva la descrierea clasică a bolii dată de Syndenham:

„Pacientul se culcă și adoarme sănătos. Pe la două dimineața, se trezește din durere acută la primul deget de la picior, mai rar la nivelul calcaneului, articulației gleznei sau oaselor metatarsiene. Durerea este aceeași ca în cazul unei luxații și există și o senzație de duș rece. Apoi încep frisoanele și tremurul, temperatura corpului crește ușor. Durerea, care a fost ușoară la început, se înrăutățește. Pe măsură ce se intensifică, frisoanele și tremurul cresc. După ceva timp, ele ating maximul, răspândindu-se la oasele și ligamentele tarsului și metatarsului. Se unește o senzație de entorsă și ruptură a ligamentelor: durere de roadere, senzație de presiune și de spargere. Articulațiile afectate devin atât de sensibile încât nu pot suporta atingerea foii sau șocul pașilor altora. Noaptea trece în chin și insomnie, încercând să puneți confortabil piciorul dureros și căutând constant o poziție a corpului care să nu provoace durere; aruncarea este atât de lungă cât durerea în articulația afectată și se intensifică odată cu exacerbarea durerii, astfel încât toate încercările de a schimba poziția corpului și piciorul dureros sunt în zadar.

Primul episod de gută indică faptul că concentrația de urat din ser a fost mult timp crescută într-o asemenea măsură încât s-au acumulat cantități mari din acesta în țesuturi.

perioada intercritica. Crizele de gută pot dura una sau două zile sau câteva săptămâni, dar de obicei se rezolvă spontan. Nu există consecințe, iar recuperarea pare să fie completă. Există o fază asimptomatică numită perioadă intercritică. În această perioadă, pacientul nu prezintă nicio plângere, ceea ce are valoare diagnostică. Dacă la aproximativ 7% dintre pacienți al doilea ptup nu apare deloc, atunci la aproximativ 60% boala reapare în decurs de 1 an. Cu toate acestea, perioada intercritică poate dura până la 10 ani și se poate termina cu episoade repetate, fiecare dintre ele devenind din ce în ce mai lung, iar remisiunile sunt din ce în ce mai puțin complete. Cu ptup-urile ulterioare, mai multe articulații sunt de obicei implicate în proces, ptup-urile în sine devin mai severe și prelungite și sunt însoțite de o stare febrilă. În acest stadiu, guta poate fi dificil de diferențiat de alte tipuri de artrită, cum ar fi artrita reumatoidă. Mai rar, poliartrita cronică fără remisiuni se dezvoltă imediat după primul ptup.

Acumulări de urati și artrită gutoasă cronică. La pacienții netratați, rata producției de urat depășește rata eliminării acestuia. Ca urmare, cantitatea acestuia crește, iar în cele din urmă în cartilaj, membrane sinoviale, tendoane și țesuturi moi apar acumulări de ctall de urat de sodiu monosubstituit. Viteza de formare a acestor acumulări depinde de gradul și durata hiperuricemiei și de severitatea afectarii rinichilor. Locul clasic de acumulare, dar cu siguranță nu cel mai frecvent, este helixul sau antihelixul auricularului (309-1). Depozitele de gutos sunt adesea localizate de-a lungul suprafeței ulnare a antebrațului sub formă de proeminențe ale pungii articulației cotului (309-2), de-a lungul tendonului lui Ahile și în alte zone care se confruntă cu presiune. Interesant este că la pacienții cu cele mai pronunțate depozite de gută, bucla și antihelixul auriculei sunt netezite.

Depozitele de gută sunt greu de distins de noduli reumatoizi și de alte tipuri de noduli subcutanați. Ele pot ulcera și secernează un lichid vâscos albicios, bogat în ctali de urat monosodic. Spre deosebire de alți noduli subcutanați, depozitele de gută dispar rar spontan, deși pot scădea lent în dimensiune cu tratament. Detectarea uratului de sodiu monosubstituit în aspiratul de ktals (folosind un microscop polarizant) face posibilă clasificarea nodulului ca gută. Depozitele de gută se infectează rar. La pacienții cu noduli gutoși proeminenti, artrita acută pare a fi mai puțin frecventă și mai puțin severă decât la pacienții fără aceste depozite. Nodulii gutosi cronici se formează rar înainte de debutul artritei.

309-1.Placă gutosă în helixul auriculei de lângă tuberculul urechii.

309-2.Proeminența pungii articulației cotului la un pacient cu gută. De asemenea, puteți observa acumulări de urat în piele și o ușoară reacție inflamatorie.

Tratamentul de succes modifică evoluția naturală a bolii. Odată cu apariția agenților antihiperuricemici eficienți, doar un număr mic de pacienți dezvoltă depozite de gută vizibile cu afectare permanentă a articulațiilor sau alte simptome cronice.

Nefropatie. Acest sau acel grad de disfuncție renală se observă la aproape 90% dintre pacienții cu artrită gutoasă. Înainte de introducerea hemodializei cronice, 17-25% dintre pacienții cu gută au murit din cauza insuficienței renale. Manifestarea sa inițială poate fi albumină sau izostenurie. La un pacient cu insuficiență renală severă, uneori este dificil de determinat dacă se datorează hiperuricemiei sau hiperuricemiei este rezultatul unei leziuni renale.

Sunt cunoscute mai multe tipuri de leziuni ale parenchimului renal. În primul rând, este nefropatia cu urati, care este considerată rezultatul depunerii de urat de sodiu monosubstituit în țesutul interstițial al rinichilor și, în al doilea rând, uropatia obstructivă datorată formării de calcul de acid uric în canalele colectoare, pelvisul renal sau uretere. , ca urmare a cărei ieșire de urină este blocată.

Patogenia nefropatiei cu urati este subiectul unei controverse ascuțite. În ciuda faptului că în țesutul interstițial al rinichilor unor pacienți cu gută se găsesc ctali de urat de sodiu monosubstituit, aceștia sunt absenți în rinichii majorității pacienților. În schimb, depozitele de urat în interstițiul rinichilor apar în absența gutei, deși semnificația clinică a acestor depozite este neclară. Factorii care pot contribui la formarea depozitelor de urat în rinichi sunt necunoscuți. În plus, la pacienții cu gută, a existat o strânsă corelație între dezvoltarea patologiei renale și hipertensiunea arterială. Adesea nu este clar dacă hipertensiunea provoacă boli de rinichi sau dacă modificările gutei la rinichi sunt cauza hipertensiunii.

Uropatia obstructivă acută este o formă severă de insuficiență renală acută cauzată de depunerea de acid uric în canalele colectoare și uretere. În același timp, insuficiența renală se corelează mai strâns cu excreția de acid uric decât cu hiperuricemia. Cel mai adesea, această afecțiune apare la indivizi: 1) cu o hiperproducție pronunțată de acid uric, în special pe fondul leucemiei sau limfomului, supuși chimioterapiei intensive; 2) cu gută și o creștere bruscă a excreției de acid uric; 3) (posibil) după efort fizic intens, cu rabdomioliză sau convulsii. Aciduria promovează formarea acidului uric puțin solubil, neionizat și, prin urmare, poate crește depunerea ctal în oricare dintre aceste condiții. La autopsie, precipitate de acid uric sunt găsite în lumenul tubilor proximali dilatați. Tratamentul care vizează reducerea formării acidului uric, accelerarea urinării și creșterea proporției formei ionizate mai solubile de acid uric (uratul de sodiu monosubstituit) duce la o dezvoltare inversă a procesului.

Nefrolitiază. În SUA, guta afectează 10-25% din populație, în timp ce numărul persoanelor cu calculi de acid uric este de aproximativ 0,01%. Principalul factor care contribuie la formarea calculilor de acid uric este excreția crescută de acid uric. Aciduria hiperurică poate fi rezultatul gutei primare, o tulburare metabolică înnăscută care duce la creșterea producției de acid uric, boli mieloproliferative și alte procese neoplazice. Dacă excreția acidului uric în urină depășește 1100 mg / zi, frecvența formării pietrelor ajunge la 50%. Formarea calculilor de acid uric se corelează, de asemenea, cu concentrații crescute de urat seric: la niveluri de 130 mg/l și peste, rata de formare a calculilor atinge aproximativ 50%. Alți factori care contribuie la formarea calculilor de acid uric includ: 1) aciditatea excesivă a urinei; 2) concentrația urinei; 3) (probabil) o încălcare a compoziției urinei, care afectează solubilitatea acidului uric. în sine.

La pacientii cu guta se intalnesc mai des pietrele care contin calciu; frecvența lor în gută ajunge la 1-3%, în timp ce în populația generală este de doar 0,1%. Deși mecanismul acestei asocieri rămâne neclar, hiperuricemia și hiperuricaciduria sunt întâlnite cu mare frecvență la pacienții cu calculi de calciu. Calculul de acid uric ar putea servi ca nucleu pentru formarea pietrelor de calciu.

State asociate. Pacienții cu gută suferă de obicei de obezitate, hipertrigliceridemie și hipertensiune arterială. Hipertrigliceridemia în guta primară este strâns legată de obezitate sau de consumul de alcool, și nu direct de hiperuricemie. Incidența hipertensiunii arteriale la persoanele fără gută se corelează cu vârsta, sexul și obezitatea. Atunci când acești factori sunt luați în considerare, se dovedește că nu există o relație directă între hiperuricemie și hipertensiune arterială. Incidența crescută a diabetului zaharat se datorează, de asemenea, mai degrabă unor factori precum vârsta și obezitatea, decât direct hiperuricemiei. În cele din urmă, incidența crescută a aterosclerozei se explică prin obezitate concomitentă, hipertensiune arterială, diabet zaharat și hipertrigliceridemie.

O analiză independentă a rolului acestor variabile indică cea mai mare importanță a obezității. Hiperuricemia la persoanele obeze pare să fie asociată atât cu creșterea producției, cât și cu reducerea excreției de acid uric. Consumul cronic de alcool duce, de asemenea, la supraproducția acestuia și la excreția insuficientă.

Artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic și amiloidoza coexistă rareori cu guta. Motivele acestei asocieri negative sunt necunoscute.

Guta acută trebuie suspectată la orice persoană cu debut brusc de monoartrită, în special în articulațiile distale ale extremităților inferioare. In toate aceste cazuri este indicata aspiratia lichidului sinovial. Diagnosticul definitiv al gutei se bazează pe detectarea ctallului de urat disodic în leucocite din lichidul sinovial al articulației afectate folosind microscopia cu lumină polarizantă (309-3). Ktalls au o formă tipică de ac și birefringență negativă. Ele pot fi găsite în lichidul sinovial la peste 95% dintre pacienții cu artrită gutoasă acută. Incapacitatea de a detecta urat ctall în lichidul sinovial cu o căutare amănunțită și respectarea condițiilor necesare face posibilă excluderea diagnosticului. Ctalii intracelulari au valoare diagnostica, dar nu exclud posibilitatea existentei simultane a unui alt tip de artropatie.

Guta poate fi insotita de infectie sau pseudoguta (depunere de pirofosfat de calciu dihidrat). Pentru a exclude infecția, ar trebui să colorați lichidul sinovial conform Gram și să încercați să inoculăm flora. Ctalii de pirofosfat de calciu dihidrat se caracterizează prin birefringență slab pozitivă și sunt mai dreptunghiulari decât cei ai uratului de sodiu monosubstituit. La microscopia cu lumină de polarizare, ctalii acestor săruri sunt ușor de distins. Puncția articulară cu aspirarea lichidului sinovial nu trebuie repetată la ptup-urile ulterioare, cu excepția cazului în care se suspectează un alt diagnostic.

Aspirația lichidului sinovial își păstrează valoarea diagnostică chiar și în perioadele intercritice asimptomatice. Mai mult de 2/3 din aspirațiile din primele articulații metatarsiene ale falangelor digitale la pacienții cu gută asimptomatică pot detecta ctall de urat extracelular. Ele sunt determinate la mai puțin de 5% dintre indivizii cu hiperuricemie fără gută.

Analiza lichidului sinovial este importantă și în alte privințe. Numărul total de leucocite din acesta poate fi de 1-70 10 9 /l sau mai mult. Predomină leucocitele polimorfonucleare. Ca și în alte fluide inflamatorii, în el se găsesc cheaguri de mucină. Concentrația de glucoză și acid uric corespunde cu cea din ser.

La pacienții care nu pot obține lichid sinovial sau nu reușesc să detecteze ctalla intracelulară, se presupune că diagnosticul de gută poate fi pus în mod rezonabil dacă: 1) este detectată hiperuricemia; 2) sindromul clinic clasic; și 3) o reacție severă la colchicină. În absența ctalilor sau a acestei triade extrem de informative, diagnosticul de gută devine ipotetic. O îmbunătățire dramatică a răspunsului la tratamentul cu colchicină este un argument puternic în favoarea diagnosticului de artrită gutoasă, dar nu este patognomonică.

309-3. Ktalls de monohidrat urat de sodiu monohidrat în aspiratul din articulație.

Artrita gutoasă acută trebuie diferențiată de mono- și poliartrita de alte etiologii. Guta este o manifestare inițială comună, iar multe boli sunt caracterizate prin durere și umflarea primului deget de la picior. Acestea includ infecția țesuturilor moi, artrita purulentă, inflamația capsulei articulare pe partea exterioară a degetului întâi, traumatisme locale, artrită reumatoidă, artrită degenerativă cu inflamație acută, sarcoidoză acută, artrită psoriazică, pseudogută, tendinită calcificată acută, palindromic, rheu. Boala Reiter și sporotricoza. Uneori, guta poate fi confundată cu celulita, gonoreea, fibroza plantară și călcâială, hematomul și endocardita bacteriană subacută cu embolizare sau supurație. Guta cu implicare in procesul altor articulatii, precum genunchiul, trebuie diferentiata de reumatismele acuta, boala serului, hemartroza si implicarea in procesul articulatiilor periferice cu spondilita anchilozanta sau inflamatia intestinului.

Artrita gutoasă cronică trebuie distinsă de artrita reumatoidă, osteoartrita inflamatorie, artrita psoriazică, artrita enteropatică și artrita periferică însoțită de spondiloartropatii. Ameliorarea spontană a monoartritei în istorie, depozitele de gută, modificările tipice la radiografie și hiperuricemia mărturisesc în favoarea gutei cronice. Guta cronică poate să semene cu alte artropatii inflamatorii. Tratamentele eficiente existente justifică necesitatea eforturilor de confirmare sau excludere a diagnosticului.

Fiziopatologia hiperuricemiei. Clasificare. Hiperuricemia se referă la semne biochimice și servește ca o condiție necesară pentru dezvoltarea gutei. Concentrația de acid uric în fluidele corporale este determinată de raportul dintre ratele de producere și eliminare. Se formează în timpul oxidării bazelor purinice, care pot fi atât de origine exogenă, cât și endogenă. Aproximativ 2/3 din acidul uric este excretat prin urină (300-600 mg/zi), iar aproximativ 1/3 prin tractul gastrointestinal, unde este în cele din urmă distrus de bacterii. Hiperuricemia se poate datora unei rate crescute de producție de acid uric, scăderii excreției renale sau ambelor.

Hiperuricemia și guta pot fi împărțite în metabolice și renale (Tabelul 309-1). Cu hiperuricemia metabolică, producția de acid uric este crescută, iar cu hiperuricemia de origine renală, excreția acestuia de către rinichi este redusă. Nu este întotdeauna posibil să se facă distincția clară între tipurile metabolice și renale de hiperuricemie. Cu o examinare atentă la un număr mare de pacienți cu gută, pot fi detectate ambele mecanisme de dezvoltare a hiperuricemiei. În aceste cazuri, afecțiunea este clasificată în funcție de componenta predominantă: renală sau metabolică. Această clasificare se aplică în primul rând acelor cazuri în care guta sau hiperuricemia sunt principalele manifestări ale bolii, adică atunci când guta nu este secundară unei alte boli dobândite și nu reprezintă un simptom subordonat al unui defect congenital care provoacă inițial o altă boală gravă, nu guta. . Uneori, guta primară are o bază genetică specifică. Hiperuricemia secundară sau guta secundară sunt cazuri când se dezvoltă ca simptome ale unei alte boli sau ca urmare a luării anumitor agenți farmacologici.

Tabelul 309-1.Clasificarea hiperuricemiei și gutei

Hiperproducție de acid uric. Supraproducția de acid uric, prin definiție, înseamnă excreția a mai mult de 600 mg/zi după 5 zile de o dietă restricționată în purine. Aceste cazuri par să reprezinte mai puțin de 10% din toate cazurile. Pacientul are o sinteza de novo accelerata a purinelor sau o rotatie crescuta a acestor compusi. Pentru a imagina principalele mecanisme ale tulburărilor corespunzătoare, ar trebui să se analizeze schema metabolismului purinelor (309-4).

Nucleotidele purinice - acizii adenilic, inozic și guanic (AMP, IMP și respectiv GMF) - sunt produșii finali ai biosintezei purinelor. Ele pot fi sintetizate într-unul din două moduri: fie direct din baze purinice, adică HMP din guanină, IMP din hipoxantină și AMP din adenină, fie de novo, pornind de la precursori non-purinici și trecând printr-o serie de pași pentru a se forma IMP, care servește ca intermediar comun, nucleotidă purinică. Acidul inozinic poate fi transformat fie în AMP, fie în GMP. Odată formate nucleotidele purinice, acestea sunt utilizate pentru a sintetiza acizi nucleici, adenozin trifosfat (ATP), AMP ciclic, GMP ciclic și unii cofactori.

309-4.Schema metabolismului purinelor.

1 - amidofosforiboziltransferaza, 2 - hipoxantinguanin fosforiboziltransferaza, 3 - FRPP sintetaza, 4 - adenin fosforiboziltransferaza, 5 - adenozin deaminaza, 6 - purin nucleozid fosforilaza, 7 - 5-nucleotidaza - oxidaza, 88zaza.

Diferiți compuși purinici se descompun în monofosfați ai nucleotidelor purinice. Acidul guanic este transformat prin guanozină, guanină xantină în acid uric, IMF se descompune prin inozină, hipoxantină și xantină în același acid uric, iar AMP poate fi dezaminat în IMP și catabolizat în continuare prin inozină în acid uric sau transformat în inozină printr-o cale alternativă. cu formare intermediară de adenozină .

În ciuda faptului că reglarea metabolismului purinelor este destul de complexă, principalul determinant al ratei de sinteză a acidului uric la om este, aparent, concentrația intracelulară de 5-fosforibozil-1-pirofosfat (FRPP). De regulă, cu o creștere a nivelului de FRPP în celulă, sinteza acidului uric crește, cu o scădere a nivelului său, acesta scade. În ciuda unor excepții, acesta este cazul în majoritatea cazurilor.

Producția în exces de acid uric la un număr mic de pacienți adulți este o manifestare primară sau secundară a unei tulburări metabolice înnăscute. Hiperuricemia și guta pot fi manifestarea primară a deficienței parțiale a hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei (reacția 2 la 309-4) sau a activității crescute a FRPP sintetazei (reacția 3 la 309-4). În sindromul Lesch-Nyhan, deficitul aproape complet de hipoxantinguanin fosforiboziltransferaza determină hiperuricemie secundară. Aceste anomalii congenitale grave sunt discutate mai detaliat mai jos.

Pentru tulburările metabolice congenitale menționate (deficit de hipoxantinguanin fosforiboziltransferazei și activitate excesivă a FRPP sintetazei), se determină mai puțin de 15% din toate cazurile de hiperuricemie primară datorată producției crescute de acid uric. Motivul creșterii producției sale la majoritatea pacienților rămâne neclar.

Hiperuricemia secundară asociată cu producția crescută de acid uric poate fi asociată cu multe cauze. La unii pacienți, excreția crescută de acid uric se datorează, ca și în guta primară, accelerării biosintezei denovo purinei. La pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfatază (boala de stocare a glicogenului tip I), producția de acid uric este crescută constant, precum și biosinteza purinelor de novo este accelerată (cap. 313). Supraproducția de acid uric în această anomalie enzimatică se datorează unui număr de mecanisme. Accelerarea sintezei de novo a purinelor poate fi parțial rezultatul sintezei accelerate a FRPP. În plus, o creștere a excreției de acid uric contribuie la descompunerea accelerată a nucleotidelor purinice. Ambele mecanisme sunt declanșate de lipsa glucozei ca sursă de energie, iar producția de acid uric poate fi redusă prin corectarea permanentă a hipoglicemiei tipice acestei boli.

La majoritatea pacienților cu hiperuricemie secundară din cauza producției excesive de acid uric, principala încălcare este, în mod evident, accelerarea circulației acizilor nucleici. Activitatea crescută a măduvei osoase sau o scurtare a ciclului de viață al celulelor din alte țesuturi, însoțită de schimbarea accelerată a acizilor nucleici, este caracteristică multor boli, inclusiv boli mieloproliferative și limfoproliferative, mielom multiplu, policitemie secundară, anemie pernicioasă, unele hemoglobinopatii, talasemie. , alte anemii hemolitice, mononucleoză infecțioasă și o serie de carcinoame. Circulația accelerată a acizilor nucleici, la rândul său, duce la hiperuricemie, hiperuricacidurie și o creștere compensatorie a ratei de biosinteză a purinelor de novo.

Scăderea excreției. La un număr mare de pacienți cu gută, această viteză de excreție a acidului uric se realizează numai la un nivel de urat plasmatic de 10-20 mg/l peste normal (309-5). Această patologie este cel mai pronunțată la pacienții cu producție normală de acid uric și este absentă în majoritatea cazurilor din hiperproducția acestuia.

Excreția uratilor depinde de filtrarea glomerulară, de reabsorbția tubulară și de secreție. Acidul uric pare să fie complet filtrat în glomerul și reabsorbit în tubul proximal (adică, suferă o reabsorbție pre-secretorie). În segmentele subiacente ale tubului proximal, este secretat, iar în al doilea loc de reabsorbție - în tubul proximal distal - este din nou supus reabsorbției parțiale (reabsorbție post-secretorie). În ciuda faptului că o parte din el poate fi reabsorbită atât în ​​limbul ascendent al ansei lui Henle, cât și în canalul colector, aceste două locuri sunt considerate mai puțin importante din punct de vedere cantitativ. Încercările de a determina mai precis localizarea și natura acestor ultime site-uri și de a cuantifica rolul lor în transportul acidului uric la o persoană sănătoasă sau bolnavă, de regulă, nu au avut succes.

Teoretic, afectarea excreției renale a acidului uric la majoritatea pacienților cu gută se poate datora: 1) unei scăderi a ratei de filtrare; 2) unei creșteri a reabsorbției; sau 3) unei scăderi a ratei de secreție. Nu există date incontestabile cu privire la rolul vreunuia dintre aceste mecanisme ca defect principal; este probabil ca toți cei trei factori să fie prezenți la pacienții cu gută.

Multe cazuri de hiperuricemie secundară și gută pot fi considerate și rezultatul unei scăderi a excreției renale a acidului uric. O scădere a ratei de filtrare glomerulară duce la o scădere a încărcăturii de filtrare a acidului uric și, prin urmare, la hiperuricemie; la pacienții cu patologie renală, de aceea se dezvoltă hiperuricemia. În unele boli de rinichi (nefropatie polichistică și nefropatie cu plumb), au fost postulați alți factori, cum ar fi secreția redusă de acid uric. Guta complică rareori hiperuricemia secundară din cauza bolii renale.

Una dintre cele mai importante cauze ale hiperuricemiei secundare este tratamentul diuretic. Scăderea volumului de plasmă circulantă cauzată de acestea duce la o creștere a reabsorbției tubulare a acidului uric, precum și la o scădere a filtrării acestuia. În hiperuricemia asociată cu diuretice, poate fi de asemenea importantă scăderea secreției de acid uric. O serie de alte medicamente provoacă, de asemenea, hiperuricemie prin mecanisme renale nedeterminate; acești agenți includ acid acetilsalicilic în doză mică (aspirina), pirazinamidă, acid nicotinic, etambutol și etanol.

309-5. Viteza de excreție a acidului uric la diferite niveluri plasmatice de urat la indivizi neguți (simboluri negre) și la pacienții cu gută (simboluri luminoase).

Simbolurile mari indică valori medii, simbolurile mici indică date individuale pentru mai multe valori medii (gradul de dispersie în cadrul grupurilor). Studiile au fost efectuate în condiții de bază, după ingestia de ARN și după administrarea de urat de litiu (de: Wyngaarden. Reproducere cu permisiunea AcademicPress).

Se crede că excreția renală afectată a acidului uric este un mecanism important de hiperuricemie care însoțește o serie de afecțiuni patologice. În hiperuricemia asociată cu insuficiența suprarenală și diabetul insipid nefrogen, o scădere a volumului plasmatic circulant poate juca un rol. Într-o serie de situații, hiperuricemia este considerată a fi rezultatul inhibării competitive a secreției de acid uric de către un exces de acizi organici, care par a fi secretați prin aceleași mecanisme tubulare renale ca și acidul uric. Exemple sunt postul (cetoza și acizii grași liberi), cetoza alcoolică, cetoacidoza diabetică, boala siropului de arțar și acidoza lactică de orice origine. În afecțiuni precum hiperparatiroidismul, hipoparatiroidismul, pseudohipoparatiroidismul și hipotiroidismul, hiperuricemia poate avea și o bază renală, dar mecanismul acestui simptom este neclar.

Patogeneza artritei gutoase acute. Motivele catalizării inițiale a uratului de odnosodiu în articulație după o perioadă de hiperuricemie asimptomatică de aproximativ 30 de ani nu sunt pe deplin înțelese. Hiperuricemia persistentă duce în cele din urmă la formarea de microdepozite în celulele scuamoase ale membranei sinoviale și, probabil, la acumularea de urat monosodic în cartilaj pe proteoglicani cu afinitate mare pentru acesta. Dintr-un motiv sau altul, incluzând aparent traumatisme cu distrugerea microdepozitelor și accelerarea turnover-ului proteoglicanilor cartilajului, ctalii urati sunt eliberați episodic în lichidul sinovial. Alți factori, cum ar fi temperatura scăzută a articulațiilor sau reabsorbția inadecvată a apei și a uraților din lichidul sinovial, pot, de asemenea, accelera depunerea acestuia.

Când se formează o cantitate suficientă de kthalls în cavitatea articulară, ptup-ul acut este provocat de o serie de factori, printre care: 1) fagocitoza kthalls de către leucocite cu eliberare rapidă a proteinei de chimiotaxie din aceste celule; 2) activarea sistemului kalikrein. ; 3) activarea complementului, urmată de formarea componentelor sale chemotactice:4) etapa finală a rupturii lizozomilor leucocitari de către urat ctalla, care este însoțită de o încălcare a integrității acestor celule și de eliberarea produselor lizozomale în lichid sinovial. Deși s-au făcut unele progrese în înțelegerea patogenezei artritei gutoase acute, întrebările referitoare la factorii care determină rezolvarea spontană a artritei acute și efectul colchicinei rămân de răspuns.

Tratament. Tratamentul pentru gută include: 1) dacă este posibil, ameliorarea rapidă și atentă a ptupa acută; 2) prevenirea recurenței artritei gutoase acute; 3) prevenirea sau regresia complicațiilor bolii cauzate de depunerea de urat de sodiu monosubstituit în articulații. , rinichii și alte țesuturi; 4) prevenirea sau regresia simptomelor concomitente, cum ar fi obezitatea, hipertrigliceridemia sau hipertensiunea arterială; 5) prevenirea formării pietrelor la rinichi de acid uric.

Tratament pentru guta acuta. În artrita gutoasă acută se efectuează tratament antiinflamator. Cel mai des folosit este colchicina. Se prescrie pentru administrare orală, de obicei în doză de 0,5 mg la oră sau 1 mg la 2 ore, iar tratamentul se continuă până când: 1) starea pacientului este ameliorată; 2) apar reacții adverse din tractul gastrointestinal sau 3) doza totală de medicament nu ajunge la 6 mg în absența efectului. Colchicina este cea mai eficientă dacă tratamentul este început imediat după apariția simptomelor. În primele 12 ore de tratament, starea se îmbunătățește semnificativ la peste 75% dintre pacienți. Cu toate acestea, la 80% dintre pacienți, medicamentul provoacă reacții adverse din tractul gastrointestinal, care pot apărea înainte de îmbunătățirea clinică sau simultan cu aceasta. La administrarea orală, nivelul plasmatic maxim de colchicină este atins după aproximativ 2 ore.De aceea, se poate presupune că administrarea acesteia la 1,0 mg la fiecare 2 ore este mai puțin probabil să provoace acumularea unei doze toxice înainte de manifestarea unui efect terapeutic. . Deoarece, totuși, efectul terapeutic este legat de nivelul colchicinei din leucocite și nu din plasmă, eficacitatea regimului de tratament necesită o evaluare suplimentară.

La administrarea intravenoasă de colchicină, efectele secundare din tractul gastrointestinal nu apar, iar starea pacientului se îmbunătățește mai repede. După o singură injecție, nivelul medicamentului în leucocite crește, rămânând constant timp de 24 de ore și poate fi determinat chiar și după 10 zile. Se administrează intravenos 2 mg ca doză inițială, apoi, dacă este necesar, administrarea repetată a câte 1 mg de două ori cu un interval de 6 ore.Precauții speciale trebuie luate atunci când colchicina este administrată intravenos. Are un efect iritant și, dacă pătrunde în țesuturile din jurul vasului, poate provoca dureri severe și necroză. Este important de reținut că calea de administrare intravenoasă necesită îngrijire și că medicamentul trebuie diluat în 5-10 volume de soluție salină normală, iar perfuzia trebuie continuată timp de cel puțin 5 minute. Atât pe cale orală, cât și pe cale parenterală, colchicina poate deprima funcția măduvei osoase și poate provoca alopecie, insuficiență celulară hepatică, depresie mentală, convulsii, paralizie ascendentă, depresie respiratorie și moarte. Efectele toxice sunt mai probabile la pacienții cu boală hepatică, măduvă osoasă sau renală și la cei care primesc doze de întreținere de colchicină. În toate cazurile, doza de medicament trebuie redusă. Nu trebuie administrat pacienților cu neutropenie.

Alte medicamente antiinflamatoare, inclusiv indometacina, fenilbutazona, naproxenul și fenoprofenul, sunt, de asemenea, eficiente în artrita gutoasă acută.

Indometacina se poate administra pe cale orală în doză de 75 mg, după care la fiecare 6 ore pacientul trebuie să primească 50 mg; tratamentul cu aceste doze continua a doua zi dupa disparitia simptomelor, apoi doza se reduce la 50 mg la 8 ore (de trei ori) si la 25 mg la 8 ore (tot de trei ori). Efectele secundare ale indometacinei includ tulburări gastrointestinale, retenție de sodiu în organism și simptome ale sistemului nervos central. Deși aceste doze pot provoca reacții adverse la până la 60% dintre pacienți, indometacina este de obicei mai bine tolerată decât colchicina și este probabil medicamentul de elecție în artrita gutoasă acută. Pentru a crește eficacitatea tratamentului și a reduce manifestările patologiei, pacientul trebuie avertizat că administrarea de medicamente antiinflamatoare trebuie începută la primele senzații de durere. Medicamentele care stimulează excreția de acid uric și alopurinol sunt ineficiente în guta acută.

În guta acută, mai ales când colchicina și antiinflamatoarele nesteroidiene sunt contraindicate sau ineficiente, administrarea sistemică sau locală (adică intraarticulară) de glucocorticoizi este benefică. Pentru administrare sistemică, fie orală sau intravenoasă, dozele moderate trebuie administrate timp de mai multe zile, deoarece concentrația de glucocorticoizi scade rapid și acțiunea lor încetează. Administrarea intraarticulară a unui steroid cu acțiune prelungită (de exemplu, triamcinolon hexacetonid 15-30 mg) poate ameliora simptomele monoartritei sau bursitei în decurs de 24-36 de ore.Acest tratament este util mai ales atunci când este imposibil de utilizat regimul medicamentos standard.

Prevenirea. După oprirea unei ptupa acută, sunt utilizate o serie de măsuri pentru a reduce probabilitatea de recidivă. Acestea includ: 1) colchicină profilactică zilnică sau indometacină; 2) scădere controlată în greutate la pacienții obezi; 3) eliminarea factorilor precipitanți cunoscuți, cum ar fi cantități mari de alcool sau alimente bogate în purine; 4) utilizarea de medicamente antihiperuricemice.

Aportul zilnic de doze mici de colchicină previne în mod eficient dezvoltarea ptup-urilor acute ulterioare. Colchicina în doză zilnică de 1-2 mg este eficientă la aproape 1/4 dintre pacienții cu gută și ineficientă la aproximativ 5% dintre pacienți. În plus, acest program de tratament este sigur și practic nu are efecte secundare. Cu toate acestea, dacă concentrația de urat în ser nu se menține în limitele normale, atunci pacientul va fi ferit doar de artrita acută și nu de alte manifestări de gută. Tratamentul de întreținere cu colchicină este indicat în special în primii 2 ani după începerea medicamentelor antihiperuricemice.

Prevenirea sau stimularea regresiei depozitelor gutoase de urat de sodiu monosubstituit în țesuturi. Agenții antihiperuricemici sunt destul de eficienți în reducerea concentrației serice de urați, de aceea trebuie utilizați la pacienții cu: 1) una sau mai multe artrite gutoase acute; 2) unul sau mai multe depozite gutoase; 3) nefrolitiază acidă uric. Scopul utilizării lor este de a menține nivelul de urat din ser sub 70 mg/l; adică în concentrația minimă la care uratul saturează lichidul extracelular. Acest nivel poate fi atins cu medicamente care cresc excreția renală a acidului uric, sau prin reducerea producției acestui acid. Agenții antihiperuricemici de obicei nu au un efect antiinflamator. Medicamentele uricozurice reduc nivelul seric de urat prin creșterea excreției renale a acestuia. În ciuda faptului că un număr mare de substanțe au această proprietate, probenecidul și sulfinpirazona sunt cele mai eficiente utilizate în Statele Unite. Probenecidul este de obicei prescris la o doză inițială de 250 mg de două ori pe zi. În câteva săptămâni, este crescut pentru a asigura o scădere semnificativă a concentrației de urat din ser. La jumătate dintre pacienți, acest lucru se poate realiza cu o doză totală de 1 g/zi; doza maximă nu trebuie să depășească 3,0 g/zi. Deoarece timpul de înjumătățire al probenecidului este de 6-12 ore, acesta trebuie luat în doze egale de 2-4 ori pe zi. Principalele reacții adverse includ hipersensibilitate, erupții cutanate și simptome gastrointestinale. În ciuda cazurilor rare de efecte toxice, aceste reacții adverse obligă aproape 1/3 dintre pacienți să întrerupă tratamentul.

Sulfinpirazona este un metabolit al fenilbutazonei, lipsit de acțiune antiinflamatoare. Încep tratamentul cu o doză de 50 mg de două ori pe zi, crescând treptat doza până la un nivel de întreținere de 300-400 mg / zi de 3-4 ori. Doza zilnică eficientă maximă este de 800 mg. Efectele secundare sunt similare cu cele ale probenecidului, deși incidența toxicității măduvei osoase poate fi mai mare. Aproximativ 25% dintre pacienți încetează să ia medicamentul dintr-un motiv sau altul.

Probenecidul și sulfinpirazona sunt eficiente în majoritatea cazurilor de hiperuricemie și gută. Pe lângă intoleranța la medicamente, eșecul tratamentului se poate datora încălcării regimului lor, utilizării simultane a salicilaților sau afectarii funcției renale. Acidul acetilsalicilic (aspirina) în orice doză blochează efectul uricozuric al probenecidului și al sulfinpirazonei. Ele devin mai puțin eficiente la clearance-ul creatininei sub 80 ml/min și se opresc la 30 ml/min.

Cu un echilibru negativ al uraților din cauza tratamentului cu medicamente uricozurice, concentrația de urat în ser scade, iar excreția acidului uric în urină depășește nivelul inițial. Continuarea tratamentului determină mobilizarea și excreția excesului de urat, cantitatea acestuia în ser scade, iar excreția acidului uric în urină aproape atinge valorile inițiale. O creștere tranzitorie a excreției sale, care durează de obicei doar câteva zile, poate provoca formarea de pietre la rinichi la 1/10 dintre pacienți. Pentru a evita această complicație, agenții uricozuric trebuie începuti cu doze mici, crescându-le treptat. Menținerea urinării crescute cu hidratarea și alcalinizarea adecvată a urinei prin administrarea orală de bicarbonat de sodiu singur sau împreună cu acetazolamidă reduce probabilitatea formării de calculi. Candidatul ideal pentru tratamentul cu agenți uricozuric este un pacient cu vârsta sub 60 de ani, cu dietă normală, cu funcție renală normală și excreție de acid uric mai mică de 700 mg/zi, fără antecedente de calculi renali.

Hiperuricemia poate fi corectată și cu alopurinol, care reduce sinteza acidului uric. Inhibă xantinoxidaza (reacția 8 cu 309-4), care catalizează oxidarea hipoxantinei în xantină și a xantinei în acid uric. Deși timpul de înjumătățire al alopurinolului în organism este de numai 2-3 ore, acesta este transformat în principal în oxipurinol, care este un inhibitor la fel de eficient al xantin oxidazei, dar cu un timp de înjumătățire de 18-30 de ore. La majoritatea pacienților, o doză de 300 mg/zi este eficientă. Datorită timpului lung de înjumătățire al principalului metabolit al alopurinolului, acesta poate fi administrat o dată pe zi. Deoarece oxipurinolul este excretat în principal prin urină, timpul său de înjumătățire este prelungit în cazul insuficienței renale. În acest sens, cu o afectare pronunțată a funcției renale, doza de alopurinol trebuie redusă la jumătate.

Efectele secundare grave ale alopurinolului includ disfuncția gastrointestinală, erupții cutanate, febră, necroliză epidermică toxică, alopecie, deprimare a măduvei osoase, hepatită, icter și vasculită. Frecvența totală a reacțiilor adverse ajunge la 20%; se dezvoltă adesea în insuficiență renală. Doar la 5% dintre pacienți, severitatea acestora face necesară întreruperea tratamentului cu alopurinol. Atunci când se prescrie, trebuie luate în considerare interacțiunile medicamentoase, deoarece crește timpul de înjumătățire al mercaptopurinei și azatioprinei și crește toxicitatea ciclofosfamidei.

Alopurinolul este de preferat în fața agenților uricozuric pentru: 1) excreție crescută (mai mult de 700 mg/zi cu o dietă generală) a acidului uric în urină; 2) afectarea funcției renale cu clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/min; 3) depozite de gută în articulații, indiferent de funcția rinichilor; 4) nefrolitiază acid uric; 6) gută, nesupusă efectelor medicamentelor uricozurice din cauza ineficienței sau intoleranței acestora. În cazuri rare de eșec al fiecărui medicament utilizat singur, alopurinolul poate fi utilizat simultan cu orice agent uricozuric. Acest lucru nu necesită o modificare a dozei de medicamente și este de obicei însoțită de o scădere a nivelului de urat seric.

Oricât de rapidă și pronunțată ar fi scăderea nivelului de urat seric, în timpul tratamentului se poate dezvolta artrita gutoasă acută. Cu alte cuvinte, inițierea tratamentului cu orice medicament antihiperuricemic poate precipita tocirea acută. În plus, cu depozite mari de gută, chiar și pe fondul unei scăderi a severității hiperuricemiei timp de un an sau mai mult, pot apărea recidive ale ptup-urilor. În acest sens, înainte de începerea tratamentului cu medicamente antihiperuricemice, este indicat să se înceapă profilactic cu colchicină și să se continue până când nivelul de urat seric este în limitele normale timp de cel puțin un an sau până când toate depozitele de gută se dizolvă. Pacienții trebuie să fie conștienți de posibilitatea de exacerbări în perioada incipientă a tratamentului. Majoritatea pacienților cu depuneri mari în articulații și/sau insuficiență renală ar trebui să limiteze drastic aportul de purine cu alimente.

Prevenirea nefropatiei acute cu acid uric și tratamentul pacienților. În nefropatia acută cu acid uric, tratamentul intensiv trebuie început imediat. Urinarea trebuie mai întâi crescută cu încărcături mari de apă și diuretice, cum ar fi furosemidul. Urina este alcalinizată astfel încât acidul uric este transformat în urat monosodic mai solubil. Alcalinizarea se realizează cu bicarbonat de sodiu singur sau în combinație cu acetazolamidă. De asemenea, alopurinolul trebuie administrat pentru a reduce formarea de acid uric. Doza sa inițială în aceste cazuri este de 8 mg/kg o dată pe zi. După 3-4 zile, dacă insuficiența renală persistă, doza se reduce la 100-200 mg/zi. Pentru pietrele la rinichi de acid uric, tratamentul este același ca și pentru nefropatia cu acid uric. În cele mai multe cazuri, este suficient să combinați alopurinolul numai cu consumul de cantități mari de lichid.

Managementul pacienților cu hiperuricemie. Examinarea pacienţilor cu hiperuricemie are ca scop: 1) aflarea cauzei acesteia, care poate indica o altă boală gravă; 2) evaluarea leziunilor tisulare şi de organe şi gradul acesteia; 3) identificarea tulburărilor concomitente. În practică, toate aceste sarcini sunt rezolvate simultan, deoarece decizia cu privire la semnificația hiperuricemiei și a tratamentului depinde de răspunsul la toate aceste întrebări.

Cele mai importante în hiperuricemie sunt rezultatele unui test de urină pentru acid uric. Cu indicații ale unui istoric de urolitiază, sunt prezentate o imagine de ansamblu a cavității abdominale și pielografia intravenoasă. Dacă se găsesc pietre la rinichi, testarea acidului uric și a altor componente poate fi de ajutor. În patologia articulațiilor, este recomandabil să se examineze lichidul sinovial și să se producă raze X ale articulațiilor. Dacă există antecedente de expunere la plumb, poate fi necesar să se determine excreția de plumb în urină după perfuzia de calciu-EDTA pentru a diagnostica guta asociată cu otrăvirea cu plumb. Dacă se suspectează creșterea producției de acid uric, poate fi indicată determinarea activității hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei și FRPP sintetazei în eritrocite.

Managementul pacienților cu hiperuricemie asimptomatică. Întrebarea necesității de a trata pacienții cu hiperuricemie asimptomatică nu are un răspuns clar. De regulă, tratamentul nu este necesar decât dacă: 1) pacientul se plânge; 2) nu există antecedente familiale de gută, nefrolitiază sau insuficiență renală; sau 3) excreția de acid uric nu este prea mare (mai mult de 1100 mg / zi) .

Alte tulburări ale metabolismului purinelor, însoțite de hiperuricemie și gută. Deficiența hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei. Hipoxantinguanin fosforiboziltransferaza catalizează conversia hipoxantinei în acid inozic și a guaninei în guanozină (reacția 2 la 309-4). Donatorul de fosforibozil este FRPP. Insuficiența hipoxantduce la o scădere a consumului de FRPP, care se acumulează în concentrații mai mari decât cele normale. Excesul de FRPP accelerează biosinteza denovo purinelor și, prin urmare, crește producția de acid uric.

Sindromul Lesch-Nyhan este o boală legată de X. O tulburare biochimică caracteristică este o deficiență pronunțată a hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei (reacția 2 la 309-4). Pacienții au hiperuricemie și hiperproducție excesivă de acid uric. În plus, ei dezvoltă tulburări neurologice deosebite caracterizate prin automutilare, coreoatetoză, spasticitate musculară și întârziere mentală și creștere. Frecvența acestei boli este estimată la 1:100.000 de nou-născuți.

Aproximativ 0,5-1,0% dintre pacienții adulți cu gută cu producție excesivă de acid uric dezvăluie o deficiență parțială a hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei. De obicei au artrită gutoasă la o vârstă fragedă (15-30 ani), o frecvență ridicată a nefrolitiazelor cu acid uric (75%), uneori sunt combinate unele simptome neurologice, inclusiv disartrie, hiperreflexie, tulburări de coordonare și/sau retard mintal. Boala este moștenită ca o trăsătură legată de X, deci este transmisă bărbaților de la purtători de sex feminin.

Enzima a cărei deficiență provoacă această boală (hipoxantin-guanin fosforibosiltransferaza) prezintă un interes semnificativ pentru geneticieni. Cu posibila excepție a familiei genelor globinei, locusul hipoxantinguanin fosforiboziltransferazei este cea mai studiată genă umană.

Hipoxantin guanin fosforiboziltransferaza umană a fost purificată până la o stare omogenă și a fost determinată secvența sa de aminoacizi. În mod normal, greutatea sa moleculară relativă este de 2470, iar subunitatea constă din 217 reziduuri de aminoacizi. Enzima este un tetramer format din patru subunități identice. Există, de asemenea, patru variante ale hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei (Tabelul 309-2). În fiecare dintre ele, înlocuirea unui aminoacid duce fie la pierderea proprietăților catalitice ale proteinei, fie la o scădere a concentrației constante a enzimei datorită scăderii sintezei sau accelerării dezintegrarii proteinei mutante. .

O secvență de ADN complementară ARN-ului mesager (ARNm) care codifică giloxanthinguanin fosforiboziltransferaza a fost donată și descifrată. Ca sondă moleculară, această secvență a fost folosită pentru a identifica starea de purtare la femeile din grupul ka, care nu au putut fi detectate prin metode convenționale. Gena umană a fost transferată într-un șoarece folosind un transplant de măduvă osoasă infectat cu un retrovirus vector. Expresia hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei umane la șoarecii tratați în acest mod a fost stabilită definitiv.Recent, a fost obținută și o linie de șoarece transgenic în care enzima umană este exprimată în aceleași țesuturi ca și la om.

Anomaliile biochimice concomitente care provoacă manifestările neurologice pronunțate ale sindromului Lesch-Nyhan nu au fost suficient descifrate. Examinarea post-mortem a creierului pacienților a evidențiat semne ale unui defect specific în căile dopaminergice centrale, în special în ganglionii bazali și nucleusaccumbens. Date relevante in vivo au fost obținute utilizând tomografia cu emisie de pozitroni (PET) efectuată la pacienții cu deficit de hipoxantin-guanin fosforiboziltransferază. La majoritatea pacienților examinați prin această metodă, a fost evidențiată o încălcare a schimbului de 2-fluor-deoxiglucoză în nucleul caudat. Relația dintre patologia sistemului nervos dopaminergic și deteriorarea metabolismului purinelor rămâne neclară.

Hiperuricemia datorată insuficienței parțiale sau complete a hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei răspunde cu succes la acțiunea alopurinolului, un inhibitor al xantinoxidazei. În acest caz, un număr mic de pacienți formează pietre de xantină, dar cei mai mulți dintre ei cu pietre la rinichi și gută se vindecă. Nu există tratamente specifice pentru tulburările neurologice în sindromul Lesch-Nyhan.

Variante ale FRPP sintetazei. Au fost identificate mai multe familii ai căror membri au avut o activitate crescută a enzimei sintetazei FRPP (reacția 3 la 309-4). Toate cele trei tipuri cunoscute de enzimă mutantă au o activitate crescută, ceea ce duce la o creștere a concentrației intracelulare de FRPP, o accelerare a biosintezei purinelor și o creștere a excreției de acid uric. Această boală este, de asemenea, moștenită ca o trăsătură legată de X. Ca și în cazul deficitului parțial de hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei, guta se dezvoltă de obicei în această patologie în al doilea sau al treilea 10 ani de viață și se formează adesea pietre de acid uric. La mai mulți copii, activitatea crescută a sintetazei FRPP a fost combinată cu surditatea nervoasă.

Alte tulburări ale metabolismului purinelor. Deficiența adenin fosforiboziltransferazei. Adenin fosforibozil transferaza catalizează conversia adeninei în AMP (reacția 4 la 309-4). Prima persoană care s-a dovedit a fi deficitară în această enzimă a fost heterozigotă pentru acest defect și nu a avut simptome clinice. Apoi s-a constatat că heterozigositatea pentru această trăsătură este destul de răspândită, probabil cu o frecvență de 1:100. În prezent, au fost identificați 11 homozigoți pentru această deficiență enzimatică, în care pietrele la rinichi constau din 2,8-dioxiadenină. Din cauza asemănării chimice, 2,8-dioxiadenina este ușor confundată cu acidul uric, astfel încât acești pacienți au fost inițial diagnosticați eronat cu nefrolitiază acid uric.

Tabel 309-2 Tulburări structurale și funcționale în formele mutante ale hipoxanthingguanin fosforiboziltransferazei umane

Notă. FRPP înseamnă 5-fosforibozil-1-pirofosfat, Arg-arginină, Gly-glicină, Ser-serină. Leu - leucină, Asn - asparagină. Asp-acid aspartic,®-inlocuit (conform Wilsone tal.).

Deficitul de adenozin deaminază și deficitul de purin nucleozid fosforilază în capitolul 256.

Deficitul de xantin oxidază. Xantin oxidaza catalizează oxidarea hipoxantinei la xantină, a xantinei în acid uric și a adeninei la 2,8-dioxiadenină (reacția 8 la 309-4). Xantinuria, prima tulburare congenitala a metabolismului purinelor, descifrata la nivel enzimatic, se datoreaza unui deficit de xantin oxidaza. Ca urmare, pacienții cu xantinurie prezintă hipouricemie și hipouricacidurie, precum și excreție urinară crescută de oxipurine, hipoxantine și xantine. Jumătate dintre pacienți nu se plâng, iar în 1/3 se formează pietre de xantină în tractul urinar. Mai mulți pacienți au dezvoltat miopatie, iar trei au dezvoltat poliartrită, care ar putea fi o manifestare a sinovitei cauzate de ctallium. În dezvoltarea fiecărui simptom, precipitarea xantinei este de mare importanță.

La patru pacienți, deficitul congenital de xantin oxidază a fost combinat cu deficitul congenital de sulfat oxidază. Tabloul clinic la nou-născuți a fost dominat de o patologie neurologică severă, care este tipică pentru deficitul izolat de sulfat oxidază. În ciuda faptului că deficiența cofactorului molibdat necesar funcționării ambelor enzime a fost postulată ca defect principal, tratamentul cu molibdat de amoniu a fost ineficient. Un pacient care urma complet nutriție parenterală a dezvoltat o boală care simulează o deficiență combinată de xantin oxidază și sulfat oxidază. După tratamentul cu molibdat de amoniu, funcția enzimelor a fost complet normalizată, ceea ce a dus la recuperarea clinică.

Deficit de mioadenilat deaminază. Mioadenilat deaminaza, o izoenzimă a adenilat deaminazei, se găsește numai în mușchii scheletici. Enzima catalizează conversia adenilatului (AMP) în acid inozic (IMF). Această reacție este o parte integrantă a ciclului nucleotidelor purinice și, aparent, este importantă pentru menținerea proceselor de producere și utilizare a energiei în mușchiul scheletic.

Deficiența acestei enzime este determinată numai în mușchiul scheletic. Majoritatea pacienților prezintă mialgie, spasme musculare și oboseală în timpul exercițiilor fizice. Aproximativ 1/3 dintre pacienți se plâng de slăbiciune musculară chiar și în absența exercițiilor fizice. Unii pacienți nu se plâng.

Boala se manifestă de obicei în copilărie și adolescență. Simptomele clinice ale acestuia sunt aceleași ca și cele ale miopatiei metabolice. Nivelurile creatininei kinazei sunt crescute în mai puțin de jumătate din cazuri. Studiile electromiografice și histologia convențională a probelor de biopsie musculară relevă modificări nespecifice. Probabil, deficitul de adenil deaminază poate fi diagnosticat pe baza rezultatelor unui test de performanță ischemică a antebrațului. La pacienții cu deficiență a acestei enzime, producția de amoniac este redusă deoarece dezaminarea AMP este blocată. Diagnosticul trebuie confirmat prin determinarea directă a activității AMP deaminazei într-o biopsie a mușchilor scheletici, ca producția redusă de amoniac în timpul muncii este caracteristică și altor miopatii. Boala progresează lent și în majoritatea cazurilor duce la o oarecare scădere a performanței. Nu există o terapie specifică eficientă.

Deficitul de adenilsuccinaza. Pacienții cu deficit de adenilsuccinază sunt retardați mintal și suferă adesea de autism. În plus, suferă de crize convulsive, dezvoltarea lor psihomotorie este întârziată și se remarcă o serie de tulburări de mișcare. Excreția urinară a succinilaminoimidazol carboxamidribozide și succiniladenozină este crescută. Diagnosticul se stabilește prin detectarea unei absențe parțiale sau complete a activității enzimatice la nivelul ficatului, rinichilor sau mușchilor scheletici. În limfocite și fibroblaste se determină insuficiența sa parțială. Prognosticul este necunoscut și nu a fost dezvoltat un tratament specific.