Niedobór odporności człowieka (pierwotny, wtórny), przyczyny i leczenie. Stany niedoboru odporności spowodowane śmiercią immunocytów

- są to choroby układu odpornościowego występujące u dzieci i dorosłych, niezwiązane z defektami genetycznymi i charakteryzujące się rozwojem powtarzających się, przewlekłych patologicznych procesów infekcyjnych i zapalnych, które są trudne do leczenia etiotropowo. Przydziel nabytą, indukowaną i spontaniczną postać wtórnych niedoborów odporności. Objawy wynikają z obniżenia odporności i odzwierciedlają określoną zmianę konkretnego narządu (układu). Diagnoza opiera się na analizie obrazu klinicznego i danych z badań immunologicznych. W leczeniu wykorzystuje się szczepienia, terapię substytucyjną, immunomodulatory.

Informacje ogólne

Wtórne niedobory odporności to zaburzenia immunologiczne, które rozwijają się w późnym okresie poporodowym i nie są związane z wadami genetycznymi, występują na tle początkowo normalnej reaktywności organizmu i są spowodowane specyficznym czynnikiem sprawczym, który spowodował rozwój defektu układu odpornościowego system.

Czynniki przyczynowe prowadzące do upośledzenia odporności są zróżnicowane. Wśród nich są długotrwałe niekorzystne skutki czynników zewnętrznych (środowiskowych, zakaźnych), zatrucia, toksyczne działanie leków, przewlekłe przeciążenie psycho-emocjonalne, niedożywienie, urazy, interwencje chirurgiczne i ciężkie choroby somatyczne prowadzące do zaburzeń układu odpornościowego, spadek odporności organizmu oraz rozwój zaburzeń autoimmunologicznych i nowotworów.

Przebieg choroby może być utajony (skargi i objawy kliniczne są nieobecne, obecność niedoboru odporności wykrywa się tylko w badaniu laboratoryjnym) lub aktywny z objawami procesu zapalnego na skórze i tkance podskórnej, górnych drogach oddechowych, płucach, układzie moczowo-płciowym układ pokarmowy, przewód pokarmowy i inne narządy. W przeciwieństwie do przejściowych zmian odporności, we wtórnym niedoborze odporności zmiany patologiczne utrzymują się nawet po wyeliminowaniu czynnika wywołującego chorobę i złagodzeniu stanu zapalnego.

Powody

Wiele czynników etiologicznych, zarówno zewnętrznych, jak i wewnętrznych, może prowadzić do wyraźnego i trwałego osłabienia odporności organizmu. Wtórny niedobór odporności często rozwija się wraz z ogólnym wyczerpaniem organizmu. Przedłużające się niedożywienie z niedoborem w diecie białka, kwasów tłuszczowych, witamin i mikroelementów, zaburzenia wchłaniania i rozpadu składników odżywczych w przewodzie pokarmowym prowadzą do zaburzeń dojrzewania limfocytów i zmniejszenia odporności organizmu.

Ciężkim urazowym urazom układu mięśniowo-szkieletowego i narządów wewnętrznych, rozległym oparzeniom, poważnym interwencjom chirurgicznym z reguły towarzyszy utrata krwi (wraz z osoczem utracone są białka układu dopełniacza, immunoglobuliny, neutrofile i limfocyty), a uwolnienie hormonów kortykosteroidowych mających na celu utrzymanie funkcji życiowych (krążenie krwi, oddychanie itp.) dodatkowo hamuje pracę układu odpornościowego.

Wyraźne zaburzenie procesów metabolicznych w organizmie w chorobach somatycznych (przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek, niewydolność nerek) i zaburzeniach endokrynologicznych (cukrzyca, niedoczynność i nadczynność tarczycy) prowadzi do zahamowania chemotaksji i aktywności fagocytarnej neutrofili, aw rezultacie do wtórnego niedoboru odporności z pojawienie się ognisk zapalnych o różnej lokalizacji ( częściej jest to ropne zapalenie skóry, ropnie i flegmony).

Odporność zmniejsza się wraz z długotrwałym stosowaniem niektórych leków, które mają hamujący wpływ na szpik kostny i hematopoezę, zaburzając tworzenie i aktywność funkcjonalną limfocytów (cytostatyki, glikokortykoidy itp.). Podobny efekt ma promieniowanie.

W nowotworach złośliwych guz wytwarza czynniki immunomodulujące i cytokiny, co skutkuje zmniejszeniem liczby limfocytów T, zwiększeniem aktywności komórek supresorowych i zahamowaniem fagocytozy. Sytuację pogarsza uogólnienie procesu nowotworowego i przerzuty do szpiku kostnego. Wtórne niedobory odporności często rozwijają się w chorobach autoimmunologicznych, ostrych i przewlekłych zatruciach, u osób w podeszłym wieku, z długotrwałym przeciążeniem fizycznym i psycho-emocjonalnym.

Objawy wtórnych niedoborów odporności

Objawy kliniczne charakteryzują się obecnością w ciele przewlekłej zakaźnej choroby ropno-zapalnej odpornej na terapię etiotropową na tle osłabienia odporności immunologicznej. Zmiany mogą być przejściowe, tymczasowe lub nieodwracalne. Przydziel indukowane, spontaniczne i nabyte formy wtórnych niedoborów odporności.

Postać indukowana obejmuje zaburzenia, które występują z powodu określonych czynników sprawczych (promieniowanie rentgenowskie, długotrwałe stosowanie cytostatyków, hormonów kortykosteroidowych, ciężkie urazy i rozległe operacje chirurgiczne z zatruciem, utratą krwi), a także ciężka patologia somatyczna (cukrzyca , zapalenie wątroby, marskość wątroby, przewlekła niewydolność nerek) i nowotwory złośliwe.

W formie spontanicznej widoczny czynnik etiologiczny, który spowodował naruszenie obrony immunologicznej, nie jest określony. Klinicznie w tej postaci występuje obecność przewlekłych, trudnych do leczenia i często zaostrzonych chorób górnych dróg oddechowych i płuc (zapalenie zatok, rozstrzenie oskrzeli, zapalenie płuc, ropnie płuc), przewodu pokarmowego i dróg moczowych, skóry i tkanki podskórnej ( czyraki, karbunkuły, ropnie i ropowica) wywołane przez patogeny oportunistyczne. Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) wywołany zakażeniem HIV został wyizolowany w osobnej, nabytej postaci.

Obecność wtórnego niedoboru odporności na wszystkich etapach można ocenić na podstawie ogólnych objawów klinicznych procesu zakaźnego i zapalnego. Może to być przedłużający się stan podgorączkowy lub gorączka, obrzęk węzłów chłonnych i ich stany zapalne, bóle mięśni i stawów, ogólne osłabienie i zmęczenie, obniżona wydajność, częste przeziębienia, powtarzające się zapalenie migdałków, często nawracające przewlekłe zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, powtarzające się zapalenie płuc, stany septyczne itp. Jednocześnie skuteczność standardowej terapii przeciwbakteryjnej i przeciwzapalnej jest niska.

Diagnostyka

Identyfikacja wtórnych niedoborów odporności wymaga zintegrowanego podejścia i udziału w procesie diagnostycznym różnych lekarzy specjalistów – alergologa-immunologa, hematologa, onkologa, specjalisty chorób zakaźnych, otorynolaryngologa, urologa, ginekologa itp. Uwzględnia to obraz kliniczny choroby , wskazujące na obecność przewlekłego zakażenia, które jest trudne do leczenia, oraz wykrywanie zakażeń oportunistycznych wywołanych przez patogeny oportunistyczne.

Konieczne jest badanie stanu immunologicznego organizmu wszystkimi dostępnymi metodami stosowanymi w alergologii i immunologii. Diagnoza opiera się na badaniu wszystkich części układu odpornościowego zaangażowanych w ochronę organizmu przed czynnikami zakaźnymi. Jednocześnie badany jest układ fagocytarny, układ dopełniacza, subpopulacje limfocytów T i B. Badania prowadzone są poprzez przeprowadzenie testów pierwszego (orientacyjnego) poziomu, który pozwala zidentyfikować rażące ogólne naruszenia odporności oraz drugiego (dodatkowego) poziomu z identyfikacją konkretnej wady.

Prowadząc badania przesiewowe (testy poziomu 1, które można wykonać w dowolnym klinicznym laboratorium diagnostycznym), można uzyskać informacje o bezwzględnej liczbie leukocytów, neutrofili, limfocytów i płytek krwi (występuje zarówno leukopenia, jak i leukocytoza, względna limfocytoza, podwyższony ESR), białko poziomy i surowicze immunoglobuliny G, A, M i E uzupełniają aktywność hemolityczną. Ponadto można wykonać niezbędne testy skórne w celu wykrycia nadwrażliwości typu opóźnionego.

Dogłębna analiza wtórnego niedoboru odporności (testy poziomu 2) określa intensywność chemotaksji fagocytów, kompletność fagocytozy, podklasy immunoglobulin i swoiste przeciwciała przeciwko określonym antygenom, produkcję cytokin, induktorów komórek T i innych wskaźników. Analizę uzyskanych danych należy przeprowadzić wyłącznie z uwzględnieniem specyficznego stanu pacjenta, chorób współistniejących, wieku, obecności reakcji alergicznych, zaburzeń autoimmunologicznych i innych czynników.

Leczenie wtórnych niedoborów odporności

Skuteczność leczenia wtórnych niedoborów odporności zależy od poprawności i terminowości identyfikacji czynnika etiologicznego, który spowodował pojawienie się defektu w układzie odpornościowym i możliwości jego eliminacji. Jeśli doszło do naruszenia odporności na tle przewlekłej infekcji, podejmuje się działania w celu wyeliminowania ognisk zapalnych za pomocą leków przeciwbakteryjnych, biorąc pod uwagę wrażliwość patogenu na nie, przeprowadzając odpowiednią terapię przeciwwirusową, stosując interferony itp. Jeśli czynnikiem sprawczym jest niedożywienie i beri-beri, podejmowane są działania mające na celu opracowanie odpowiedniej diety ze zbilansowaną kombinacją białek, tłuszczów, węglowodanów, pierwiastków śladowych i wymaganych kalorii. Istniejące zaburzenia metaboliczne są również eliminowane, przywracany jest normalny stan hormonalny, prowadzone jest zachowawcze i chirurgiczne leczenie choroby podstawowej (endokrynologiczne, patologia somatyczna, nowotwory).

Ważnym elementem leczenia pacjentów z wtórnym niedoborem odporności jest terapia immunotropowa z zastosowaniem czynnej immunizacji (szczepienie), leczenie substytucyjne preparatami krwiopochodnymi (dożylne podawanie osocza, masy leukocytów, ludzkiej immunoglobuliny), a także stosowanie leków immunotropowych (immunostymulanty) . Celowość przepisywania konkretnego środka terapeutycznego i doboru dawki jest przeprowadzana przez alergologa-immunologa, biorąc pod uwagę konkretną sytuację. Z przejściowym charakterem zaburzeń immunologicznych, terminowym wykryciem wtórnego niedoboru odporności i wyborem właściwego leczenia, rokowanie choroby może być korzystne.

Stany niedoboru odporności lub niedobór odporności to grupa różnych stanów patologicznych charakteryzujących się upośledzeniem funkcjonowania odporności człowieka, na tle których procesy zakaźne i zapalne powtarzają się znacznie częściej, są trudne i trwają dłużej niż zwykle. Na tle niedoboru odporności u osób w każdej grupie wiekowej powstają poważne choroby, które są trudne do leczenia. W wyniku przebiegu tego procesu mogą powstawać nowotwory nowotworowe zagrażające życiu.

Ten stan, w zależności od przyczyn wystąpienia, może być dziedziczny i nabyty. Oznacza to, że choroba często dotyka noworodki. Wtórny niedobór odporności powstaje na tle wielu czynników, w tym urazu, operacji, sytuacji stresowych, głodu i raka. W zależności od rodzaju choroby mogą pojawić się różne objawy wskazujące na uszkodzenie narządów wewnętrznych i układów osoby.

Rozpoznanie upośledzonej funkcji immunologicznej opiera się na ogólnych i biochemicznych badaniach krwi. Leczenie jest indywidualne dla każdego pacjenta i zależy od czynników, które wpłynęły na wystąpienie tego stanu, a także od stopnia manifestacji charakterystycznych objawów.

Etiologia

Istnieje wiele przyczyn występowania stanu niedoboru odporności i są one konwencjonalnie podzielone na kilka grup. Pierwszy to zaburzenia genetyczne, natomiast choroba może objawiać się od urodzenia lub w młodym wieku. Druga grupa obejmuje powikłania z szerokiego zakresu stanów lub chorób patologicznych.

Istnieje klasyfikacja stanów niedoboru odporności, która jest podzielona w zależności od czynników, z powodu których powstał ten stan:

• pierwotny niedobór odporności jest spowodowany zaburzeniem genetycznym. Może być przenoszony z rodziców na dzieci lub pojawia się z powodu mutacji genetycznej, dlatego nie ma czynnika dziedziczności. Takie stany są często diagnozowane w pierwszych dwudziestu latach życia danej osoby. Wrodzony niedobór odporności towarzyszy ofierze przez całe życie. Często prowadzi do śmierci z powodu różnych procesów zakaźnych i powikłań;
• wtórny niedobór odporności jest konsekwencją wielu stanów i chorób. Osoba może zachorować na ten rodzaj zaburzenia immunologicznego z powodów wskazanych powyżej. Występuje kilka razy częściej niż pierwotna;
• ciężki złożony niedobór odporności występuje niezwykle rzadko i jest wrodzony. Dzieci umierają z powodu tego typu choroby w pierwszym roku życia. Wynika to ze zmniejszenia liczby lub dysfunkcji limfocytów T i B, które są zlokalizowane w szpiku kostnym. Ten połączony stan różni się od dwóch pierwszych typów, w których dotyczy tylko jednego typu komórki. Leczenie takiego zaburzenia jest skuteczne tylko wtedy, gdy zostanie wykryte w odpowiednim czasie.

Objawy

Ponieważ klasyfikacja choroby obejmuje kilka rodzajów zaburzeń, ekspresja określonych objawów będzie się różnić w zależności od formy. Oznaki pierwotnego niedoboru odporności są częstymi zmianami w ludzkim ciele w wyniku procesów zapalnych. Pomiędzy nimi:

• ropień;

Ponadto niedobór odporności u dzieci charakteryzuje się problemami trawiennymi - brakiem apetytu, uporczywą biegunką i wymiotami. Występują opóźnienia we wzroście i rozwoju. Wewnętrzne objawy tego typu choroby obejmują - i śledzionę, zmiany w składzie krwi - liczbę i spadki.

Pomimo faktu, że pierwotny niedobór odporności jest często diagnozowany w dzieciństwie, istnieje kilka charakterystycznych objawów wskazujących na to, że osoba dorosła może mieć tego typu zaburzenie:

• częste ataki zapalenia ucha, ropnej natury i zapalenia zatok częściej niż trzy razy w roku;
• ciężki przebieg procesu zapalnego w oskrzelach;
• nawracające stany zapalne skóry;
• nawracająca biegunka;
• występowanie chorób autoimmunologicznych;
• przenieść co najmniej dwa razy w roku ciężkich procesów zakaźnych.

Objawy wtórnego niedoboru odporności to objawy charakterystyczne dla choroby, która go wywołała. W szczególności odnotowuje się objawy zmiany:

• górne i dolne drogi oddechowe;
• górne i głębsze warstwy skóry;
• narządy przewodu żołądkowo-jelitowego;
• układ moczowo-płciowy;
• system nerwowy. Jednocześnie osoba odczuwa chroniczne zmęczenie, które nie ustępuje nawet po długim odpoczynku.

Często ludzie doświadczają niewielkiego wzrostu temperatury ciała, drgawek, a także rozwoju uogólnionych infekcji, które wpływają na kilka narządów wewnętrznych i układów. Takie procesy stanowią zagrożenie dla życia ludzkiego.

Złożone niedobory odporności charakteryzują się opóźnieniem rozwoju fizycznego u dzieci, dużą podatnością na różne procesy zakaźne i zapalne oraz przewlekłą biegunką.

Komplikacje

W zależności od rodzaju choroby mogą rozwinąć się różne grupy konsekwencji przedwczesnego leczenia choroby podstawowej. Powikłaniami niedoboru odporności u dzieci mogą być:

• różne procesy zakaźne powtarzające się z dużą częstotliwością, o charakterze wirusowym, grzybiczym lub bakteryjnym;
• powstawanie zaburzeń autoimmunologicznych, podczas których układ odpornościowy działa przeciwko organizmowi;
• wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia różnych chorób serca, przewodu pokarmowego lub układu nerwowego;
• nowotwory onkologiczne.

Konsekwencje wtórnego niedoboru odporności:

• zapalenie płuc;
• ropnie;
• infekcja krwi.

Niezależnie od klasyfikacji choroby, przy późnej diagnozie i leczeniu następuje zgon.

Diagnostyka

Osoby ze stanami niedoboru odporności mają wyraźne oznaki choroby. Na przykład bolesny wygląd, bladość skóry, obecność chorób skóry i narządów ENT, silny kaszel, zapalenie oczu ze zwiększonym łzawieniem. Diagnoza ma na celu przede wszystkim określenie rodzaju choroby. Aby to zrobić, specjalista musi przeprowadzić dokładną ankietę i badanie pacjenta. W końcu taktyka leczenia zależy od tego, jaka jest choroba, nabyta lub dziedziczna.

Podstawą środków diagnostycznych są różne badania krwi. Ogólna analiza dostarcza informacji o liczbie komórek układu odpornościowego. Zmiana ilości któregokolwiek z nich wskazuje na obecność stanu niedoboru odporności u osoby. Aby określić rodzaj zaburzenia, przeprowadza się badanie immunoglobulin, czyli ilości białek we krwi. Prowadzone jest badanie funkcjonowania limfocytów. Ponadto przeprowadzana jest analiza w celu potwierdzenia lub zaprzeczenia patologii genetycznej, a także obecności wirusa HIV. Po otrzymaniu wszystkich wyników badań specjalista ustala ostateczną diagnozę - pierwotny, wtórny lub ciężki złożony niedobór odporności.

Leczenie

Aby wybrać najskuteczniejszą taktykę leczenia pierwotnego niedoboru odporności, konieczne jest określenie obszaru, w którym wystąpiło zaburzenie na etapie diagnostycznym. W przypadku niedoboru immunoglobulin pacjentom podaje się iniekcje (dożywotnie) osocza lub surowicy od dawców, które zawierają niezbędne przeciwciała. W zależności od nasilenia schorzenia częstotliwość zabiegów dożylnych może wynosić od jednego do czterech tygodni. W przypadku powikłań tego typu choroby przepisywane są antybiotyki w połączeniu z przyjmowaniem leków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych i przeciwgrzybiczych.

Zapobieganie

Ponieważ wrodzony niedobór odporności powstaje na tle zaburzeń genetycznych, nie można go uniknąć za pomocą środków zapobiegawczych. Ludzie muszą przestrzegać kilku zasad, aby uniknąć nawrotów infekcji:

• nie przeprowadzaj długotrwałego stosowania antybiotyków;
• terminowo poddawać się szczepieniom zalecanym przez specjalistów;
• dokładnie przestrzegaj wszystkich zasad higieny osobistej;
• wzbogacić dietę w witaminy;
• odmówić kontaktu z zimnymi ludźmi.

Zapobieganie wtórnemu niedoborowi odporności obejmuje szczepienia, w zależności od zaleceń lekarza, chronione kontakty seksualne, terminowe leczenie przewlekłych infekcji, umiarkowane ćwiczenia, racjonalną dietę, przyjmowanie kursów terapii witaminowej.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niedoboru odporności, należy natychmiast zasięgnąć porady specjalisty.

Czy wszystko w artykule jest poprawne z medycznego punktu widzenia?

Odpowiadaj tylko wtedy, gdy masz potwierdzoną wiedzę medyczną

Ryż. 4.49. Dynamika zawartości samego wirusa i przeciwciał przeciwko dwóm jego białkom we krwi osób zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności

Limfocytów T, co pozwala im uniknąć presji ze strony odporności limfocytów T. Zatem komórkowa odpowiedź immunologiczna nie jest w stanie wyeliminować wirusa z organizmu ze względu na wysoką zdolność adaptacyjną wirusa opartą na zmienności. Komórki NK są również nieskuteczne, chociaż nie są przedmiotem bezpośredniego zakażenia wirusem.

Dynamika zawartości antygenów wirusowych w krążeniu służy jako odzwierciedlenie związku między zakażeniem wirusem HIV a makroorganizmem.

oraz przeciwciała przeciwwirusowe (ryc. 4.49). Wzrost antygenemii we wczesnym okresie rozwoju Zakażenie HIV (2-8 tygodni po zakażeniu) odzwierciedla intensywną replikację wirusów, które zaatakowały komórki. Przy nienaruszonym układzie odpornościowym gospodarza powoduje to wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (głównie przeciwko białkom powierzchniowym gp120, gp41, grupowo-specyficzny antygen gag p17), które można wykryć na podstawie wzrostu miana przeciwciał w surowicy przeciwko tym antygenom, począwszy od 8 tydzień od momentu infekcji. Taka zmiana w krążeniu antygenu na obecność przeciwciał w krwiobiegu nazywana jest „serokonwersją”. Przeciwciała przeciwko białkom otoczki (env) utrzymują się przez cały czas trwania choroby, podczas gdy przeciwciała specyficzne dla gag znikają na pewnych etapach jej rozwoju, a antygeny wirusowe pojawiają się ponownie w krwiobiegu. Równolegle z akumulacją przeciwciał przeciwko antygenom wirusowym w surowicy krwi wzrasta stężenie wszystkich immunoglobulin surowicy, w tym IgE.

Krążące przeciwciała są w stanie zneutralizować wolnego wirusa

oraz wiążą jego rozpuszczalne białka. W odpowiedzi na gp120, jest to najbardziej istotne dla przeciwciał swoistych dla immunodominującego epitopu. 303–337 zlokalizowane w trzeciej domenie hiperzmiennej (V3) cząsteczki. Potwierdza to fakt, że biernie podawane przeciwciała mogą zapobiegać zakażeniu wirusem HIV. Przeciwciała neutralizujące, zwłaszcza te skierowane przeciwko gp120, mogą blokować infekcje.

komórki. Prawdopodobnie odgrywa to rolę w początkowym powstrzymywaniu zakażenia HIV iw pewnym stopniu determinuje długi okres utajenia charakterystyczny dla tej choroby. Jednocześnie aktywność efektorowa tych przeciwciał jest ograniczona, a ich ochronnej roli w zakażeniu HIV nie można uznać za udowodnioną.

Powstawanie niedoboru odporności w zespole nabytego niedoboru odporności

(patrz tabela 4.20)

Główną przyczyną niedoboru odporności w AIDS jest śmierć limfocytów T CD4+. Oczywistą przyczyną śmierci zakażonych komórek jest cytopatogenne działanie wirusa. W tym przypadku komórki umierają w wyniku mechanizmu martwicy z powodu naruszenia integralności ich błony. Tak więc, gdy komórki krwi są zakażone wirusem HIV, liczba komórek T CD4+, począwszy od 3 dnia, gwałtownie spada wraz z uwalnianiem wirionów do pożywki. Najbardziej cierpi populacja limfocytów T CD4+ błony śluzowej jelita.

Oprócz tego mechanizmu śmierci zakażonych komórek w AIDS, wykrywany jest wysoki poziom apoptozy. Klęska połączenia komórek T układu odpornościowego znacznie przekracza oczekiwaną na podstawie oszacowania liczby zakażonych komórek. W narządach limfatycznych zakażonych jest nie więcej niż 10–15% limfocytów T CD4+, a we krwi tylko 1%, jednak znacznie większy odsetek limfocytów T CD4+ ulega apoptozie. Oprócz zakażonych następuje apoptacja znacznej części komórek niezakażonych wirusem, głównie limfocytów T CD4+ specyficznych dla antygenów HIV (do 7% tych komórek). Induktorami apoptozy są białka gp120 i białko regulatorowe Vpr, które są aktywne w postaci rozpuszczalnej. Białko gp120 obniża poziom białka antyapoptotycznego Bcl-2 i zwiększa poziom białek proapoptotycznych p53, Bax, Bak. Białko Vpr zaburza integralność błony mitochondrialnej, wypierając Bcl-2. Cytochromy są uwalniane z mitochondriów i aktywowana jest kaspaza 9, co prowadzi do apoptozy limfocytów T CD4+, również tych niezakażonych, ale specyficznych dla wirusa HIV.

Oddziaływanie wirusowego białka gp120 z błonową glikoproteiną CD4+ limfocytów T jest przyczyną innego procesu, który zachodzi podczas zakażenia HIV i bierze udział w śmierci i funkcjonalnej inaktywacji komórek gospodarza - tworzeniu syncydium. W wyniku interakcji gp120 i CD4 komórki łączą się, tworząc wielojądrową strukturę, która nie jest w stanie pełnić normalnych funkcji i jest skazana na śmierć.

Wśród komórek zakażonych wirusem HIV umierają tylko limfocyty T i megakariocyty, narażone na działanie cytopatogenne lub wchodzące w apoptozę. Ani makrofagi, ani komórki nabłonkowe lub inne zakażone wirusem nie tracą żywotności, chociaż ich funkcja może być zaburzona. Dysfunkcję może powodować nie tylko sam wirus HIV, ale także jego wyizolowane białka, na przykład gp120 lub produkt genetat p14. Chociaż HIV nie jest zdolny do indukowania złośliwej transformacji limfocytów (w przeciwieństwie na przykład do wirusa HTLV-1), białko tat (p14) bierze udział w indukcji mięsaka Kaposiego w zakażeniu HIV.

Gwałtowny spadek zawartości limfocytów T CD4+ jest najbardziej uderzającym laboratoryjnym objawem zakażenia HIV i jego ewolucji w AIDS. Warunkowy

granica zawartości tych komórek, po której zwykle następują kliniczne objawy AIDS, wynosi 200–250 komórek na 1 μl krwi (względnie około 20%). Stosunek CD4/CD8 w szczycie choroby spada do 0,3 lub mniej. W tym okresie pojawia się ogólna limfopenia ze zmniejszeniem zawartości nie tylko komórek CD4+, ale także CD8+ i limfocytów B. Odpowiedź limfocytów na mitogeny i nasilenie reakcji skórnych na powszechne antygeny nadal spada, aż do całkowitej anergii. Do różnych przyczyn niezdolności efektorowych limfocytów T do eliminacji HIV należy dodać wysoką mutację HIV, z tworzeniem nowych epitopów, które nie są rozpoznawane przez cytotoksyczne limfocyty T.

Naturalnie wśród zaburzeń immunologicznych w AIDS dominują zaburzenia procesów T-komórkowych i T-zależnych. Czynniki, które określają te naruszenia, obejmują:

– zmniejszenie liczby CD4+ T-pomocnicy z powodu ich śmierci;

– osłabienie funkcji CD4+ limfocyty T pod wpływem infekcji i działania rozpuszczalnych produktów HIV, zwłaszcza gp120;

– nierównowaga populacji limfocyty T z przesunięciem stosunku Th1/Th2 w kierunku Th2, podczas gdy ochrona przed wirusem jest promowana przez procesy zależne od Th1;

– indukcja regulacyjna Limfocyty T z białkiem gp120 i białkiem p67 związanym z HIV.

Spadek zdolności organizmu do samoobrony wpływa zarówno na jego czynniki komórkowe, jak i humoralne. W rezultacie powstaje złożony niedobór odporności, przez co organizm jest podatny na czynniki zakaźne, w tym na patogeny oportunistyczne (stąd rozwój infekcji oportunistycznych). Niedobór odporności komórkowej odgrywa rolę w rozwoju guzów limfotropowych, a połączenie niedoboru odporności i działania niektórych białek HIV odgrywa rolę w rozwoju mięsaka Kaposiego.

Objawy kliniczne niedoboru odporności w zakażeniu ludzkim wirusem niedoboru odporności i zespół nabytego niedoboru odporności

Główne objawy kliniczne AIDS to rozwój chorób zakaźnych, głównie oportunistycznych. Najbardziej charakterystyczne dla AIDS są następujące choroby: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii; biegunka wywołana przez cryptosporidium, toksoplazmę, giardię, ameby; węgorzyca i toksoplazmoza mózgu i płuc; kandydoza jamy ustnej i przełyku; kryptokokoza, rozsiane lub zlokalizowane w ośrodkowym układzie nerwowym; kokcydioidomikoza, histoplazmoza, mukormykoza, aspergiloza o różnej lokalizacji; infekcje nietypowymi prątkami o różnej lokalizacji; bakteriemia salmonelli; zakażenie cytomegalowirusem płuc, ośrodkowego układu nerwowego, przewodu pokarmowego; opryszczkowa infekcja skóry i błon śluzowych; zakażenie wirusem Epsteina-Barra; wieloogniskowe zakażenie papowawirusem z encefalopatią.

Inną grupą procesów patologicznych związanych z AIDS są nowotwory, które różnią się od tych niezwiązanych z AIDS tym, że rozwijają się w młodszym niż zwykle wieku (do 60 lat). W przypadku AIDS często rozwija się mięsak Kaposiego i chłoniaki nieziarnicze, zlokalizowane głównie w mózgu.

Rozwój procesu patologicznego ułatwiają niektóre reakcje makroorganizmów wywołane zakażeniem wirusem HIV. Tak więc aktywacja komórek T CD4+ w odpowiedzi na działanie antygenów wirusowych przyczynia się do efektu cytopatogennego, zwłaszcza apoptozy limfocytów T. Większość cytokin wytwarzanych przez limfocyty T i makrofagi sprzyja postępowi zakażenia HIV. Wreszcie składnik autoimmunologiczny odgrywa ważną rolę w patogenezie AIDS. Opiera się na homologii między białkami HIV i niektórymi białkami ciała, na przykład między cząsteczkami gp120 i MHC. Jednak te zaburzenia, chociaż nasilają niedobór odporności, nie tworzą swoistych zespołów autoimmunologicznych.

Już na etapie przedklinicznym zakażenia HIV konieczne staje się zastosowanie immunologicznych metod diagnostycznych. W tym celu stosuje się enzymatyczne testy immunosorpcyjne w celu określenia obecności przeciwciał przeciwko białkom HIV w surowicy krwi. Istniejące systemy testowe opierają się na testach na przeciwciała immunosorpcyjne w fazie stałej (ELISA). Początkowo stosowano zestawy testowe wykorzystujące lizaty wirusowe jako materiał antygenowy. Później w tym celu zaczęto stosować rekombinowane białka HIV i syntetyczne peptydy odtwarzające epitopy, które oddziałują z przeciwciałami surowicy osób zakażonych HIV.

Ze względu na niezwykle dużą odpowiedzialność klinicystów wyciągających wnioski na temat zakażenia HIV na podstawie testów laboratoryjnych, powszechną praktyką jest powtarzanie testów na przeciwciała (czasami przy użyciu metod alternatywnych, takich jak immunoblotting, patrz rozdział 3.2.1.4), a także wykrywanie wirus za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy.

Leczenie AIDS opiera się na stosowaniu leków przeciwwirusowych, wśród których najszerzej stosowana jest zydowudyna, działająca jako antymetabolit. Osiągnięto sukcesy w kontroli przebiegu AIDS, co znacznie wydłuża oczekiwaną długość życia pacjentów. Głównym podejściem terapeutycznym jest zastosowanie antymetabolitów kwasów nukleinowych w wariancie wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej ( Wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa- HAART). Skutecznym uzupełnieniem terapii antyretrowirusowej jest stosowanie preparatów interferonowych, a także leczenie chorób współistniejących i infekcji wirusowych, które przyczyniają się do progresji AIDS.

Śmiertelność z powodu AIDS nadal wynosi 100%. Najczęstszą przyczyną zgonów są infekcje oportunistyczne, zwłaszcza zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis. Innymi przyczynami śmierci są towarzyszące nowotwory, uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego.

4.7.3. Wtórne niedobory odporności

Stany wtórnego niedoboru odporności - są to naruszenia obrony immunologicznej organizmu z powodu działania niedziedzicznych czynników indukcyjnych (tabela 4.21). Nie są samodzielnymi formami nozologicznymi, a jedynie towarzyszą chorobom lub działaniu czynników immunotoksycznych. W mniejszym lub większym stopniu zaburzenia układu odpornościowego

theta są związane z większością chorób, co znacznie komplikuje określenie miejsca wtórnych niedoborów odporności w rozwoju patologii.

Tabela 4.21. Główne różnice między pierwotnymi i wtórnymi niedoborami odporności

Często trudno jest odróżnić udział czynników dziedzicznych i wpływów indukcyjnych w rozwoju zaburzeń immunologicznych. W każdym razie odpowiedź na środki immunotoksyczne zależy od czynników dziedzicznych. Przykładem trudności w interpretacji podstaw zaburzeń odporności mogą być choroby klasyfikowane jako „często chore dzieci”. Podstawą wrażliwości na infekcje, w szczególności wirusowe układu oddechowego, jest genetycznie (poligenicznie) zdeterminowana konstytucja immunologiczna, chociaż swoiste patogeny działają jako czynniki etiologiczne. Jednak na rodzaj konstytucji immunologicznej mają wpływ czynniki środowiskowe i przebyte choroby. Praktyczne znaczenie dokładnej izolacji dziedzicznych i nabytych składników patogenezy niedoboru immunologicznego wzrośnie wraz z rozwojem metod zróżnicowanego działania terapeutycznego na te formy niedoborów odporności, w tym metod adaptacyjnej terapii komórkowej i terapii genowej.

Podstawą niedoborów odporności niespowodowanych defektami genetycznymi mogą być:

– śmierć komórek układu odpornościowego - całkowita lub selektywna;

– dysfunkcja immunocytów;

– niezrównoważona przewaga aktywności komórek regulatorowych i czynników supresorowych.

4.7.3.1. Stany niedoboru odporności spowodowane śmiercią immunocytów

Klasycznymi przykładami takich niedoborów odporności są zaburzenia immunologiczne spowodowane działaniem promieniowania jonizującego i leków cytotoksycznych.

Limfocyty należą do nielicznych komórek, które reagują na działanie szeregu czynników, w szczególności uszkodzenia DNA, rozwojem apoptozy. Efekt ten przejawia się pod działaniem promieniowania jonizującego i wielu cytostatyków stosowanych w leczeniu nowotworów złośliwych (na przykład cisplatyna, która jest wprowadzana do podwójnej helisy DNA). Przyczyną rozwoju apoptozy w tych przypadkach jest nagromadzenie nienaprawionych pęknięć rejestrowanych przez komórkę przy udziale kinazy ATM (patrz rozdział 4.7.1.5), z której sygnał dochodzi w kilku kierunkach, w tym do białka p53. Białko to jest odpowiedzialne za wywoływanie apoptozy, której biologicznym znaczeniem jest ochrona organizmu wielokomórkowego kosztem śmierci pojedynczych komórek niosących zaburzenia genetyczne obarczone ryzykiem złośliwości komórek. W większości innych komórek (zwykle komórek spoczynkowych) mechanizmowi temu przeciwdziała ochrona przed apoptozą dzięki zwiększonej ekspresji białek Bcl-2 i Bcl-XL.

Niedobory odporności na promieniowanie

Już w pierwszej dekadzie po odkryciu promieniowania jonizującego odkryto ich zdolność do osłabiania odporności na choroby zakaźne i selektywnego zmniejszania zawartości limfocytów we krwi i narządach limfatycznych.

Niedobór odporności na promieniowanie rozwija się natychmiast po napromieniowaniu organizmu. Działanie promieniowania wynika głównie z dwóch efektów:

– naruszenie naturalnych barier, przede wszystkim błon śluzowych, co prowadzi do zwiększonego dostępu do organizmu patogenów;

– selektywne uszkodzenie limfocytów, a także wszystkich dzielących się

komórki, w tym komórki progenitorowe układu odpornościowego i komórki biorące udział w odpowiedzi immunologicznej.

Przedmiotem badań immunologii radiacyjnej jest głównie efekt drugi. Śmierć komórki popromiennej realizowana jest przez dwa mechanizmy - mitotyczny i interfazowy. Przyczyną śmierci mitotycznej jest nienaprawione uszkodzenie DNA i aparatu chromosomalnego, co uniemożliwia realizację mitoz. Śmierć międzyfazowa wpływa na komórki spoczynkowe. Jego przyczyną jest rozwój apoptozy w mechanizmie zależnym od p53/ATM (patrz wyżej).

Jeśli wrażliwość wszystkich typów komórek na mitozę jest w przybliżeniu taka sama (D0 wynosi około 1 Gy), to limfocyty są znacznie bardziej wrażliwe na śmierć międzyfazową niż wszystkie inne komórki: większość z nich umiera po napromieniowaniu dawkami 1–3 Gy, natomiast komórki innych typów umierają w dawkach przekraczających 10 Gy. Wysoka promieniowrażliwość limfocytów wynika, jak już wspomniano, z niskiego poziomu ekspresji czynników antyapoptotycznych Bcl-2 i Bcl-XL. Różne populacje i subpopulacje limfocytów nieznacznie różnią się pod względem wrażliwości na apoptozę (limfocyty B są nieco bardziej wrażliwe niż limfocyty T; D0 dla nich wynosi odpowiednio 1,7–2,2 i 2,5–3,0 Gy). W procesie limfopoezy, wrażliwy

Oporność na działanie cytotoksyczne różni się w zależności od poziomu ekspresji czynników antyapoptotycznych w komórkach: jest największa w okresach selekcji komórek (dla limfocytów T - stadium korowych tymocytów CD4+ CD8+, D0 - 0,5–1,0 Gy ). Radioczułość w komórkach spoczynkowych jest wysoka, dodatkowo wzrasta na początkowych etapach aktywacji, a następnie gwałtownie spada. Proces proliferacyjnej ekspansji limfocytów charakteryzuje się wysoką promieniowrażliwością, a po wejściu w proces proliferacji komórki, które wcześniej były narażone na promieniowanie i niosą nienaprawione pęknięcia DNA, mogą umrzeć. Powstałe komórki efektorowe, zwłaszcza komórki plazmatyczne, są odporne na promieniowanie (D0 - dziesiątki Gy). Jednocześnie komórki pamięci są promienioczułe w przybliżeniu w takim samym stopniu jak limfocyty naiwne. Wrodzone komórki odpornościowe są odporne na promieniowanie. Radioczułe są tylko okresy ich proliferacji podczas rozwoju. Wyjątkiem są komórki NK, a także komórki dendrytyczne (umierają w dawkach 6–7 Gy), które pod względem promieniowrażliwości zajmują pozycję pośrednią między innymi komórkami limfoidalnymi i szpikowymi.

Chociaż dojrzałe komórki szpiku i wywołane przez nie reakcje są radiooporne, we wczesnych stadiach po napromienianiu, to właśnie niedobór komórek szpiku, przede wszystkim neutrofili, jest spowodowany popromiennym upośledzeniem hematopoezy, który objawia się maksymalnie. Jej konsekwencje najwcześniej i najdotkliwiej dotykają granulocyty neutrofilowe, jako populację komórek o najszybszej wymianie puli dojrzałych komórek. Prowadzi to do gwałtownego osłabienia pierwszej linii obrony, której obciążenie w tym okresie znacznie wzrasta z powodu naruszenia barier i niekontrolowanego przedostawania się patogenów i innych obcych czynników do organizmu. Osłabienie tego ogniwa odporności jest główną przyczyną śmierci popromiennej we wczesnych stadiach po napromieniowaniu. W późniejszych okresach konsekwencje uszkodzenia czynników odporności wrodzonej są znacznie słabsze. Funkcjonalne przejawy odporności wrodzonej są same w sobie odporne na działanie promieniowania jonizującego.

Ponad 90% komórek limfoidalnych umiera u myszy 3-4 dni po napromieniowaniu dawkami 4-6 Gy, a narządy limfatyczne stają się puste. Aktywność funkcjonalna przeżywających komórek jest zmniejszona. Naprowadzanie limfocytów jest mocno zaburzone - ich zdolność do migracji w procesie powrotu do wtórnych narządów limfatycznych. Adaptacyjne odpowiedzi odpornościowe na te dawki są osłabione zgodnie ze stopniem wrażliwości na promieniowanie komórek, które pośredniczą w tych odpowiedziach. W największym stopniu te formy odpowiedzi immunologicznej cierpią na działanie promieniowania, którego rozwój wymaga interakcji komórek radioczułych. Dlatego komórkowa odpowiedź immunologiczna jest bardziej odporna na promieniowanie niż humoralna, a tworzenie przeciwciał niezależnych od grasicy jest bardziej odporne na promieniowanie niż odpowiedź humoralna zależna od grasicy.

Dawki promieniowania w zakresie 0,1–0,5 Gy nie powodują uszkodzenia limfocytów obwodowych i często mają stymulujący wpływ na odpowiedź immunologiczną, ze względu na bezpośrednią zdolność kwantów promieniowania,

generując reaktywne formy tlenu, aktywują szlaki sygnałowe w limfocytach. Działanie immunostymulujące napromieniania, zwłaszcza w odniesieniu do odpowiedzi IgE, w sposób naturalny objawia się podczas napromieniania po immunizacji. Uważa się, że w tym przypadku efekt stymulujący wynika ze stosunkowo wyższej wrażliwości na promieniowanie limfocytów T regulatorowych, które kontrolują tę formę odpowiedzi immunologicznej, w porównaniu z komórkami efektorowymi. Stymulujący wpływ promieniowania na komórki odporności wrodzonej przejawia się nawet przy wysokich dawkach, zwłaszcza w odniesieniu do zdolności komórek do wytwarzania cytokin (IL-1, TNF α itp.). Oprócz bezpośredniego stymulującego działania promieniowania na komórki, manifestację efektu wzmacniającego ułatwia stymulacja tych komórek przez produkty patogenów wchodzące do organizmu przez uszkodzone bariery. Jednak wzrost aktywności komórek odporności wrodzonej pod wpływem promieniowania jonizującego nie ma charakteru adaptacyjnego i nie zapewnia odpowiedniej ochrony. Pod tym względem przeważa negatywny wpływ napromieniania, objawiający się tłumieniem (w dawkach przekraczających 1 Gy) adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej specyficznej dla antygenu (ryc. 4.50).

Już w okresie rozwijającej się dewastacji tkanki limfatycznej aktywowane są procesy regeneracyjne. Odzyskiwanie następuje na dwa główne sposoby. Z jednej strony procesy limfopoezy są aktywowane przez różnicowanie wszystkich typów limfocytów z krwiotwórczych komórek macierzystych. W przypadku limfopoezy T dodaje się do tego rozwój limfocytów T z prekursorów grasicy. W tym przypadku sekwencja zdarzeń powtarza się do pewnego stopnia,

7 Dendrytyczny

3 tymocyty rdzeniaste

1 Korowa

tymocyty 0,5–1,0 Gy