Leczenie hiperlipoproteinemii

Medyczna terapia obniżająca poziom lipidów

Istnieją cztery główne grupy leków obniżających poziom lipidów: inhibitory reduktazy GMC-CoA (statyny), sekwestranty kwasów żółciowych, kwas nikotynowy i fibraty. Probukol ma również pewne działanie, którego miejsce w gamie leków obniżających poziom lipidów nie jest dobrze określone.

Sekwestranty kwasów żółciowych i statyny mają głównie działanie obniżające poziom cholesterolu, fibraty głównie zmniejszają hipertriglicerydemię, a kwas nikotynowy obniża zarówno cholesterol, jak i triglicerydy (tab. 8).

Tabela 8. Wpływ leków hipolipemizujących na stężenie lipidów

Głównym celem leczenia jest obniżenie poziomu LDL-C w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej (profilaktyka pierwotna) lub jej powikłań (profilaktyka wtórna). Jednocześnie pożądana jest również normalizacja poziomu TG, ponieważ hipertriglicerydemia jest jednym z czynników ryzyka choroby wieńcowej (choć mniej istotnym niż hipercholesterolemia). W związku z tym jednym z ważnych czynników przy wyborze leków obniżających stężenie lipidów jest ich wpływ na poziom TG. Jest uważany za normalnego<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 mg/dl). Wskazania do wyznaczenia różnych klas leków hipolipemizujących, w zależności od rodzaju HLP, przedstawiono w tabeli. 9.

Sekwestranty kwasów żółciowych, które nie tylko nie obniżają poziomu TG, ale mogą go nawet znacznie zwiększyć, nie są przepisywane, gdy przekroczona jest górna granica normalnego TG (200 mg / dl). Statyny obniżają poziom TG w stopniu umiarkowanym (o 8-10%), dlatego nie są one zazwyczaj przepisywane pacjentom z ciężką hipertriglicerydemią (>400 mg/dl). Kwas nikotynowy obniża zarówno poziom cholesterolu, jak i TG. Fibraty mają najbardziej wyraźną zdolność do korygowania hipertriglicerydemii, ale ich działanie obniżające poziom cholesterolu jest słabsze niż innych klas leków obniżających stężenie lipidów.

Tabela 9. Wskazania do stosowania leków hipolipemizujących

Zatem sekwestranty kwasów żółciowych charakteryzują się najwęższymi wskazaniami do przepisywania, które są zalecane wyłącznie dla pacjentów z HLP typu IIa, występując nie więcej niż u 10% wszystkich pacjentów z HLP. Statyny są wskazane dla pacjentów z HLP typu IIa i IIb, które stanowią co najmniej połowę wszystkich pacjentów z HLP. Kwas nikotynowy można podawać BRL z dowolnym rodzajem HLP. Fibraty przeznaczone są głównie do korekcji HLP typu IIa oraz niezwykle rzadkiej dysbetalipoproteinemii (HLP typu III). Powołanie medycznej terapii lipotropowej dla często występującej izolowanej hipertriglicerydemii (HLP typu IV) zgodnie z nowoczesnymi ustawieniami jest wyjątkiem, a nie regułą i jest zalecane tylko dla pacjentów z bardzo wysokimi stężeniami TG (>1000 mg/dl) w celu zmniejszyć ryzyko rozwoju ostrego zapalenia trzustki, a nie IBS.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Statyny to nowa i najskuteczniejsza grupa leków obniżających poziom cholesterolu, która radykalnie zmieniła podejście do profilaktyki choroby wieńcowej i jej powikłań, spychając na dalszy plan tradycyjne leki obniżające poziom lipidów – kwas nikotynowy, fibraty i żywice anionowymienne. Pierwszy inhibitor reduktazy HMG-CoA, kompaktyna, został wyizolowany w 1976 roku przez grupę japońskich badaczy kierowanych przez A. Endo z produktów odpadowych pleśni Penicillium citrinum. Compactin nie był stosowany w klinice, ale hodowla komórkowa i badania in vivo wykazały jej wysoką skuteczność i posłużyły jako zachęta do poszukiwania innych statyn. W 1980 roku z grzyba glebowego Aspergillus terreus, wprowadzonego do kliniki w 1987 roku, wyizolowano silny inhibitor reduktazy HMG-CoA lowastatyny. Kompleksowa ocena lowastatyny w licznych badaniach naukowych oraz bogate doświadczenie kliniczne pozwalają uznać ją za punkt odniesienia lek z grupy statyn.

Lowastatyna to lipofilny tricykliczny związek laktonowy, który uzyskuje aktywność biologiczną w wyniku częściowej hydrolizy w wątrobie. Lipofilowe właściwości lowastatyny są ważne i zapewniają selektywny wpływ na syntezę cholesterolu w tym narządzie. Maksymalne stężenie we krwi powstaje 2-4 godziny po zażyciu lowastatyny, jej okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 3 h. Lek jest wydalany z organizmu głównie z żółcią.

Obniżające stężenie lipidów działanie lowastatyny wynika z hamowania aktywności kluczowego enzymu w syntezie cholesterolu – reduktazy HMG-CoA. Spośród wszystkich dostępnych leków hipolipemizujących jedynie statyny mają podobny mechanizm działania, co tłumaczy ich znacznie wyższą skuteczność w porównaniu z innymi lekami. W wyniku ubytku w wątrobie cholesterolu wzrasta aktywność receptorów B/E hepatocytów, które dokonują wychwytu krążącego LDL z krwi, a także (w mniejszym stopniu) – VLDL i LDL. Prowadzi to do znacznego obniżenia stężenia LDL i cholesterolu we krwi, a także umiarkowanego obniżenia zawartości VLDL i TG. Podczas leczenia lowastatyną 20 mg dziennie stężenie cholesterolu całkowitego zmniejsza się średnio o 20%, cholesterolu LDL - o 25%, a trójglicerydów - o 8-10%. Poziom cholesterolu HDL wzrasta o 7% (ryc. 4).

Działanie farmakodynamiczne lowastatyny nie ogranicza się do jej wpływu na parametry profilu lipidowego. Powoduje aktywację układu fibrynolitycznego krwi, hamując aktywność jednego z inhibitorów plazminogenu. W doświadczeniach na zwierzętach iw doświadczeniach z hodowlą ludzkich komórek aorty wykazano, że lowastatyna hamuje proliferację komórek błony wewnętrznej w odpowiedzi na uszkodzenie śródbłonka przez różne czynniki.

Ryż. 4. Wpływ lowastatyny 20 mg dziennie na profil lipidowy

Lopastatyna jest przepisywana raz dziennie, podczas kolacji, co zapewnia hamowanie syntezy cholesterolu w nocy, kiedy proces ten jest najbardziej aktywny. Zazwyczaj lowastatynę podaje się początkowo w dawce 20 mg. Następnie dzienną dawkę leku można zmniejszyć do 10 mg lub stopniowo zwiększać do 80 mg na dobę. Zależność działania lowastatyny (jak również innych statyn) obniżającego poziom cholesterolu od dawki opisano krzywą logarytmiczną, a zatem gwałtownemu wzrostowi dawki towarzyszy stosunkowo niewielki wzrost działania. Dlatego stosowanie dużych dawek jest zwykle nieuzasadnione. Działanie obniżające stężenie lipidów lowastatyny rozwija się w pierwszym tygodniu leczenia, osiągając maksimum po 3-4 tygodniach. a następnie pozostaje bez zmian.

Właściwości przeciwmiażdżycowe lowastatyny zostały przekonująco wykazane zarówno w eksperymentalnych modelach miażdżycy, jak i u ludzi. Wpływ długotrwałej terapii lowastatyną na zmiany miażdżycowe w tętnicach wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową zbadano szczegółowo w badaniach MARS, CCAIT, FATS i UCSF-SCOP. Za pomocą wielokrotnych badań angiograficznych wieńcowych wykazano, że lowastatyna, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami hipolipemizującymi, znacząco spowalnia postęp miażdżycy naczyń wieńcowych i prowadzi do jej regresji u części pacjentów. Istnieją powody, by sądzić, że lowastatyna ma również zdolność wzmacniania cienkiej otoczki „wrażliwych” blaszek miażdżycowych, zmniejszając w ten sposób prawdopodobieństwo ich pęknięcia i ryzyko rozwoju zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej.

Tolerancja lowastatyny została dokładnie oceniona w badaniu poświęconym specjalnie temu zagadnieniu: Comprehensive Clinical Evaluation of Lowvastatin (EXCEL), którego wyniki opublikowano w 1991 roku. dawki przez 2 lata. Badanie EXCEL wykazało, że lowastatyna była podobna pod względem częstości występowania i profilu działań niepożądanych do placebo. Niewielki odsetek pacjentów odczuwał dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Wzrost aktywności transaminaz trzy lub więcej razy wyższy od górnej granicy normy, wskazujący na potencjalne działanie hepatotoksyczne leku, odnotowano u około 2% pacjentów leczonych lowastatyną w dawkach maksymalnych i u mniej niż 1% pacjentów w zwykłe dawki. Toksyczny wpływ leku na tkankę mięśniową, objawiający się bólem w różnych grupach mięśniowych i wzrostem poziomu fosfokinazy kreatynowej, wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów.

Wraz z lowastatyną (Rovacor, Mevacor, Medostatin) grupę inhibitorów reduktazy TMG-CoA reprezentują również inne leki (tab. 10).

Tabela 10. Nazwy i dawki statyn

Terapia hipolipidemiczna lekami. Medyczne zastosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA i współistniejący niedobór koenzymu Q10 Reduktaza HMG-CoA: 1) wzrost a) insulina 2) spadek b) glukagon c) glikokortykoidy d) mewalonian e) cholesterol WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ. Mechanizm regulacji HMG CoA – reduktazy cholesterolu: a) aktywacja allosteryczna b) modyfikacja kowalencyjna c) indukcja syntezy d) synteza represji e) aktywacja ochraniacza Test 18. WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ. Reduktaza koenzymu HMG CoA(synteza cholesterolu) jest: b) NADPH + H + c) NADH + H + e) biotyna Test 19. WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ. Mechanizm regulacji syntezy B 100, E-receptorów dla cholesterolu LDL: a) allosteryczna aktywacja enzymu regulatorowego b) modyfikacja kowalencyjna c) indukcja syntezy d) synteza represji e) hamowanie enzymu regulatorowego przez mechanizm allosteryczny Test 20. WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ. Synteza pośrednia cholesterol jest wykorzystywany przez organizm do syntezy: a) puryn b) pirymidyny c) koenzym Q d) ornityna e) tiamina Test 21. DODAJ ODPOWIEDŹ. Enzym regulatorowy do konwersji cholesterolu w kwasach żółciowych jest ________________. Test 22. Synteza cholesterolu w wątrobie wzrasta wraz z dietą bogatą w: a) białka b) węglowodany c) tłuszcze zwierzęce d) oleje roślinne d) witaminy USTAW ŚCISŁĄ ZGODNOŚĆ. Enzym: Proces: 1) 7a hydroksylaza cholesterolowa a) synteza estrów cholesterolu w komórce 2) AChAT b) synteza estrów cholesterolu we krwi na powierzchni HDL 3) hydroksylaza 1acholesterolowa c) synteza kwasów żółciowych w wątrobie 4) LCAT d) synteza hormonów steroidowych e) tworzenie formy aktywnej witamina D 3 w nerkach WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ. Triglicerydy chylomikronu i VLDL są hydrolizowane: a) lipaza trzustkowa b) lipaza triacyloglicerydowa c) lipaza lipoproteinowa DODAJ ODPOWIEDŹ. DODAJ ODPOWIEDŹ. Statyny zmniejszają aktywność reduktazy HMG-CoA przez mechanizm hamowania ______________ ___________. MECZ (na każde pytanie - kilka poprawnych odpowiedzi, każda odpowiedź może być użyta raz) USTAW PRAWIDŁOWĄ SEKWENCJĘ. Przepływ cholesterolu z wątroby do tkanek obwodowych: a) tworzenie LDL b) przywiązanie we krwi Apo C do VLDL c) tworzenie VLDL d) działanie LP-lipazy e) wychwyt lipoprotein przez specyficzne receptory tkankowe WYBIERZ WSZYSTKIE PRAWIDŁOWE ODPOWIEDZI. Funkcje HDL we krwi: a) transport cholesterolu z tkanek pozawątrobowych do wątroby b) dostarczanie apoprotein do innych leków we krwi c) funkcje antyoksydacyjne w stosunku do zmodyfikowanego LDL d) zabrać wolny cholesterol i przenieść estry cholesterolu LP we krwi e) transport cholesterolu z wątroby do tkanek obwodowych WYBIERZ WSZYSTKIE PRAWIDŁOWE ODPOWIEDZI. Czynnikami ryzyka miażdżycy są: a) hipercholesterolemia b) palenie c) wysokie ciśnienie krwi d) utrata wagi e) hipodynamia Odpowiedzi na temat: "METABOLIZM CHOLESTEROLU. Lipoproteiny" 1. d 2 . b 3 . a 4. a 5. b 6. w 7. G 8 . d 9. b 10 .G 11 . b, c, d 12 . a, b, d, e 13. a, b, d, e 14 . 1c, 2a, 3d, 4b 15. mewalonian, reduktaza HMGCoA 16. 1a 2bcd 21. Hydroksylaza 7α-cholesterolowa 22. pne 23. 1c, 2a, 3d, 4b 25. wzrasta 26 . konkurencyjne odwracalne 27. 1ad 2bwg 28. vbgad 29. a B C D 30. a, b, c, d 1. Temat 20. Zaburzenia metabolizmu lipidów Samodzielna praca uczniów w klasie Miejsce – Zakład Biochemii Czas trwania lekcji to 180 minut. 2. Cel lekcji: nauczyć studentów samodzielnej pracy ze specjalistyczną i referencyjną literaturą na zaproponowany temat poprzez rozwiązywanie problemów sytuacyjnych, rozsądnie wypowiadać się na konkretne tematy, dyskutować z kolegami i odpowiadać na ich pytania; utrwalić wiedzę na temat „Chemia i metabolizm lipidów”. 3. Zadania szczegółowe: 3.1. Uczeń musi wiedzieć: 3.1.1. Budowa i właściwości lipidów. 3.1.2. Trawienie lipidów w przewodzie pokarmowym. 3.1.3. Metabolizm tkankowy kwasów tłuszczowych (utlenianie i synteza). 3.1.4. Wymiana ciał ketonowych. 3.1.5. Synteza trójglicerydów i fosfolipidów. 3.1.6. Wzajemna konwersja alkoholi azotowych. 3.1.7. Wymiana cholesterolu. Wymiana estrów cholesterolu. 3.1.8. CTC jako pojedynczy szlak metabolizmu lipidów, węglowodanów i białek. 3.2. Student musi być w stanie: 3.2.1. Analizować, podsumowywać i prezentować materiały literaturowe. 4. Motywacja: umiejętność prawidłowego dostosowania materiałów podręczników i artykułów z czasopism jest niezbędna do pracy przyszłego specjalisty; Znajomość metabolizmu lipidów, metabolizmu ciał ketonowych, cholesterolu w stanach normalnych i patologicznych jest niezbędna do praktycznej pracy lekarza. 5. Zadanie do samokształcenia: studenci powinni zapoznać się z zalecaną literaturą za pomocą pytań do samodzielnej nauki. Główny: 5.1.1. Materiał wykładowy i materiały do ​​pracy praktycznej na temat „Lipidy”. 5.1.2. Bieriezow T.T., Korovkin B.F. „Chemia biologiczna”. - M., Medycyna. - 1998r. - S.194-203, 283-287, 363-406. 5.1.3. Biochemia: Podręcznik / Wyd. E.S. Severina. - M.: GEOTAR-Med., 2003. - S.405-409, 417-431, 437-439, 491. Dodatkowy: 5.1.4. Klimov A.N., Nikulcheva N.G. Metabolizm lipidów i lipoprotein i jego zaburzenia. Przewodnik dla lekarzy, Petersburg. - 1999. - Piotr. - 505 pkt. 5.2. Przygotuj się do kontroli testu. 6. Pytania do samodzielnej nauki: 6.1. Synteza ciał ketonowych, ich wykorzystanie przez organizm jest normalne. 6.2. Pojęcie kwasicy ketonowej. Przyczyny powstawania ketozy, ochronne mechanizmy, które zapobiegają śmiertelnym skutkom dla organizmu. 6.3. Co to jest b-utlenianie kwasów tłuszczowych. Wymagania wstępne dla proces. 6.4. Synteza fosfolipidów. Możliwości syntezy w organizmie. 6.5. Wzajemna konwersja alkoholi azotowych. 6.6. Sfingolipidozy, gangliozydozy. Powody, które do nich prowadzą występowanie. 6.7. Trawienie lipidów w przewodzie pokarmowym. 6.8. Kwasy żółciowe. Budowa i funkcje w ciele. 6.9. Cholesterol. Przyczyny wysokiego poziomu cholesterolu we krwi. Synteza, rozkład i transport cholesterolu. 6.10. Pojęcie lipoprotein. 6.11. Przyczyny rozwoju miażdżycy 6.12. Peroksydacja lipidów i bioprzeciwutleniacze. 6.13. Przemiana kwasu arachidonowego w organizmie. 28. Opisz mechanizm działania inhibitorów reduktazy HMGCoA (np. simwastatyna, atorwastatyna). Substancje te w sposób zależny od dawki hamują reduktazę HMG-CoA, która jest niezbędna do konwersji 3-HMG-CoA do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rys. 37). Zmniejsza to produkcję LDL i tworzenie blaszek miażdżycowych. 29. Omów wpływ statyn (np. prawastatyny, lovaspmtin) na grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnic wieńcowych. Wykazano, że substancje z tej grupy podczas długotrwałego stosowania znacznie zmniejszają grubość wewnętrznej i środkowej wyściółki tętnic. W związku z tym zmniejsza się częstotliwość udarów i zawałów serca oraz śmiertelność z ich powodu. 30. Omów skutki uboczne inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Efekty uboczne ograniczają się do niestrawności, zaparć i wzdęć. Opisano również poważniejsze powikłania - niedrożność kanalików nerkowych, rabdomiolizę i krótkowzroczność. Najczęściej obserwuje się to przy jednoczesnym użyciu środków, hamulca * ” Megabolizm inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. ogólnoustrojowe anty-®0A - leki lub antybiotyki makroshid), a także po spożyciu ew. Może również wystąpić wzrost poziomu enzymów wątrobowych (na przykład miary, transaminazy). 31. Omów oddziaływanie blokerów kanału wapniowego z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Werapamil i diltiazem, działając na cytochrom CYP3A4, hamują metabolizm inhibitorów reduktazy HMG-CoA podczas ich pierwszego przejścia przez wątrobę. 32. Dlaczego grejpfrut jest przeciwwskazany przy stosowaniu statyn 33. Opisz wpływ prawastatyny na poziomy HDL. Wykazano, że prawastatyna zwiększa poziomy HDL u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nierodzinną oraz dyslipidemią mieszaną, a także z dyslipoproteinemią typu 2a i 26 (klasyfikacja Frederickson). Więcej na temat INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA: C10. WYMAGANIA GIPOLIPIDEMICHNI S10A. LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE CHOLESTEROLU I TRÓJGLICERYDÓW W SIROVATSI KRWI. C10AA. Inhibitory reduktazy HMG CoA Naruszenie mitochondrialnej β-oksydacji kwasów tłuszczowych Średniołańcuchowy niedobór dehydrogenazy acylo-CoA Statyny są strukturalnymi inhibitorami enzymu reduktazy HMG-CoA, który reguluje biosyntezę cholesterolu w hepatocytach. Pierwsza statyna (kompaktyna) została zsyntetyzowana w 1976 roku, ale nie znalazła zastosowania klinicznego, chociaż wykazała wysoką skuteczność w hodowlach komórkowych i in vivo. W 1980 roku z grzyba Aspergillus terreus wyizolowano silny inhibitor reduktazy hydroksy-metyloglutarylo-koenzymu A (reduktazy HMG-CoA) lowastatyny, który znalazł zastosowanie kliniczne w 1987 roku. Poza działaniem obniżającym poziom lipidów statyny działają plejotropowo, poprawiając funkcję śródbłonka, obniżając poziom białka C-reaktywnego, będącego markerem odpowiedzi zapalnej w ścianie naczyniowej, hamują agregację płytek krwi i osłabiają proliferację komórki mięśni gładkich ściany naczyniowej. Statyny znacząco (do 65%) obniżają poziom cholesterolu LDL-C, a każde podwojenie dawki leku dodatkowo obniża poziom LDL-C o 6%. Poziom trójglicerydów (TG) statyn zmniejsza się o 10-15%, zawartość statyn cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (cholesterolu HDL) wzrasta o 8-10%. Lowastatyna ma słaby wpływ na lipidy, więc praktycznie wyszedł z użycia. Prawastatyna należy przyjmować na pusty żołądek. Lek jest przepisywany jako prewencja wtórna u pacjentów po zawale mięśnia sercowego z normalnym początkowym poziomem cholesterolu. Udowodniono, że regularne przyjmowanie prawastatyny w dziennej dawce 40 mg przez 5 lat zmniejsza ogólną (20%), śmiertelność sercowo-naczyniową (20-30%), liczbę hospitalizacji, rozwój cukrzycy (30%), spowalnia progresję miażdżycy tętnic szyjnych i wieńcowych, zmniejsza ryzyko udaru mózgu niezakończonego zgonem i zgonem (22%). Symwastatyna jest obecnie najlepiej przebadanym lekiem z klasy statyn, zmniejszającym ogólną (30%) i sercowo-naczyniową (42%) śmiertelność u pacjentów z wysokim poziomem cholesterolu, którzy przeszli zawał mięśnia sercowego i otrzymywali somwastatynę w dziennych dawkach 20-40 mg przez 5 lat. Symwastatynę przepisuje się w dawce początkowej 20 mg/dobę, a następnie dawkę zwiększa się do 40 mg/dobę. Symwastatynę w dawce 80 mg/dobę przepisuje się pacjentom z ciężkim HCH z zachowaniem środków ostrożności ze względu na wysokie ryzyko miopatii. Fluwastatyna jest lekiem syntetycznym o wyraźnym działaniu obniżającym poziom cholesterolu, nieco gorszym pod względem skuteczności od działania innych statyn. Cechy fluwastatyny: biologiczne wchłanianie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu; ma najniższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni (5,1%) przy dawce 80 mg/dobę; ma minimalne ryzyko interakcji lekowych z fibratami. Atorwastatyna pochodzące z metabolitów grzybów. Lek ma wyraźniejszy wpływ na poziom lipidów w osoczu w porównaniu z innymi statynami. Farmakoterapia atorwastatyną w dawce 80 mg/dobę przez 1,5 roku przewyższa w ostatecznych wynikach angioplastykę tętnic wieńcowych. W większości przypadków atorwastatynę przepisuje się w dawce 10 mg / dobę, przy wysokim ryzyku rozwoju miażdżycy, dawkę zwiększa się do 20-80 mg / dobę, podczas gdy pacjenci otrzymujący dawkę 80 mg / dobę powinni być monitorowani przez raz na 3 miesiące, aby zidentyfikować możliwe działania niepożądane. Najsilniejsze statyny, które mogą obniżyć LDL-C o 63% to rosuwastatyna, który jest wskazany dla pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa) lub mieszaną (typ IIb), a także dla pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią (zalecana dawka 5-40 mg; dawka początkowa - 5-10 mg). Wskazania: hipercholesterolemia typu IIa, IIb przy braku efektu terapii dietą; połączona hipercholesterolemia z hipertriglicerydemią (hiperlipoproteinemia typu IIb); miażdżyca. Przeciwwskazania: nadwrażliwość; upośledzona czynność nerek; ciężka niewydolność wątroby; utrzymujący się wzrost poziomu transaminaz w osoczu krwi; ciąża, karmienie piersią; dzieciństwo. Skutki uboczne statyn: dysfunkcja wątroby; podwyższony poziom transaminaz; niestrawność, nudności, wymioty, zgaga, suchość w ustach, zaburzenia smaku; anoreksja, zaparcia, biegunka, zapalenie wątroby; ból głowy i ból mięśni, miopatia, rabdomioliza; ogólne osłabienie, ból w klatce piersiowej, ból stawów; bezsenność, parestezje, zawroty głowy; zaburzenia psychiczne, drgawki; zanik nerwu wzrokowego, zaćma; reakcje alergiczne. interakcje pomiędzy lekami: kwasy żółciowe wzmacniają działanie statyn; cyklosporyna zwiększa poziom aktywnych metabolitów lowastatyny; pośrednie antykoagulanty (kumaryny) zwiększają ryzyko krwawienia; fibraty, niocyna, itrakonazol, erytromycyna, cyklosporyna zwiększają ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy. UWAGA! Informacje dostarczane przez witrynę stronie internetowej ma charakter referencyjny. Administracja serwisu nie ponosi odpowiedzialności za ewentualne negatywne konsekwencje w przypadku przyjmowania jakichkolwiek leków lub zabiegów bez recepty! Najskuteczniejszą i przebadaną grupą leków hipolipemizujących są statyny. Działanie obniżające poziom lipidów statyn polega na konkurencyjnym hamowaniu kluczowego enzymu syntezy cholesterolu – reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (reduktaza HMG-CoA). Wraz z hamowaniem syntezy cholesterolu i spadkiem jego zawartości w wątrobie wzrasta aktywność receptorów LDL w hepatocytach, które wychwytują krążący LDL z krwi oraz w mniejszym stopniu L PONP i LPP. Prowadzi to do obniżenia stężenia LDL i cholesterolu we krwi, a także umiarkowanego obniżenia poziomu VLDL i TG. Podczas stosowania statyn odnotowuje się również poprawę ukrwienia mięśnia sercowego i zmniejszenie obciążenia następczego serca, co prawdopodobnie wiąże się z poprawą właściwości strukturalnych i funkcjonalnych błon płytkowych na tle zmniejszenia procesów LPO. Powodują również regresję procesu miażdżycowego w ścianie naczyniowej. Podczas leczenia lowastatyną w dawce 20 mg/dobę dochodzi do spadku cholesterolu całkowitego o 8-10% i wzrostu cholesterolu HDL o 7%. Lowastatyna aktywuje również układ fibrynolityczny krwi, hamując aktywność jednego z inhibitorów plazminogenu. Lek zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami obniżającymi poziom lipidów znacząco spowalnia postęp miażdżycy naczyń wieńcowych, a niekiedy prowadzi do jej regresji. Symwastatyna ma podobną moc i tolerancję do lowastatyny. Podczas jego przyjmowania stwierdzono spadek śmiertelności z powodu niewydolności wieńcowej o 42% i śmiertelności ogólnej o 30%. Stosując go w dawce 40 mg w pierwotnej profilaktyce choroby wieńcowej, 479 obniżenie poziomu cholesterolu o 20%, cholesterolu LDL o 26% i zmniejszenie względnego ryzyka rozwoju choroby wieńcowej o 31%. fluwastatyna jest nieco gorsza od innych statyn pod względem działania obniżającego stężenie lipidów. Atorwastatyna ma silniejsze działanie obniżające stężenie lipidów niż inne statyny, ponadto znacząco obniża poziom TG. farmakokinetyka Lowastatyna, lipofilny związek tricyklinowo-laktonowy, jest prolekiem, który uzyskuje aktywność biologiczną w wyniku częściowej hydrolizy w wątrobie. Właściwości lipofilne lowastatyny są ważne dla zapewnienia selektywnego wpływu na syntezę cholesterolu w wątrobie. Maksymalne stężenie lowastatyny we krwi osiąga się 2-4 godziny po podaniu, T1 / 2 wynosi 3 godziny, jest wydalane głównie z żółcią. Simwastatyna jest również prolekiem. Prawastatyna i fluwastatyna są farmakologicznie aktywne na początku leczenia. Główne parametry farmakokinetyczne statyn przedstawiono w tabeli. 22-5. Tabela 22-5. Wskaźniki farmakokinetyki statyn Wskazania i schemat dawkowania Statyny są przepisywane w przypadku pierwotnych i wtórnych hiperlipidemii, są nieskuteczne w hiperlipidemii z normalną zawartością cholesterolu LDL (na przykład typu V). 480 -v- Farmakologia kliniczna -O- Część II -O- Rozdział 22 Leki są przepisywane 1 raz dziennie podczas kolacji (synteza cholesterolu jest hamowana w nocy, kiedy proces ten jest najbardziej aktywny). Początkowa dawka lowastatyny wynosi 20 mg, następnie w razie potrzeby jest stopniowo zwiększana do 80 mg lub zmniejszana do 10 mg. Symwastatyna jest przepisywana w dawce 5-40 mg, prawastatyna - 10-20 mg, fluwastatyna - 20-40 mg, atorwastatyna - 10-40 mg. Lowastatyna jest stosunkowo dobrze tolerowana przez pacjentów. Czasami może powodować zaburzenia dyspeptyczne, gdy jest stosowany w większych dawkach - wzrost aktywności transaminaz. Toksyczny wpływ leku na tkankę mięśniową (bóle mięśniowe, wzrost zawartości fosfokinazy kreatyniny) wykryto w mniej niż 0,2% Skutki uboczne leków hipolipemizujących przedstawiono w tabeli. 22-6. Tabela 22-6. Skutki uboczne leków obniżających poziom lipidów Biegunka, ból brzucha Ból brzucha, biegunka, niedokrwistość, leukopenia, eozynofilia Zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, utrata apetytu, zaburzenia dyspeptyczne, bóle brzucha, zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny, suchość skóry, świąd Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych, nudności, wymioty, bóle mięśni, miopatia, obrzęk Quinckego Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych, ból brzucha Wymioty, nudności, zaburzenia snu, zapalenie zatok, przeczulica__ Kwas nikotynowy Kwas nikotynowy jest tradycyjnym środkiem obniżającym poziom lipidów; działanie hipolipidemiczne objawia się w dawkach przewyższających zapotrzebowanie na nią jako witaminę. Środki obniżające poziom lipidów ♦ 481 Mechanizm działania i główne efekty farmakodynamiczne Kwas nikotynowy hamuje syntezę VLDL w wątrobie, co z kolei ogranicza powstawanie LDL. Przyjmowanie leku prowadzi do obniżenia poziomu TG (o 20-50%) i, w mniejszym stopniu, cholesterolu (o 10-25%) Podczas przyjmowania kwasu nikotynowego zwiększa się zawartość cholesterolu HDL (o 15-30%) , co przypuszczalnie wiąże się ze spadkiem katabolizmu HDL, zwłaszcza apoproteiny AI, która jest ich częścią. Lek jest przepisywany na hiperlipoproteinemie typu PA, IB i IV. pharma koka netica Kwas nikotynowy szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, przyjmowanie pokarmu nie wpływa na jego wchłanianie. W wątrobie jest przekształcany do farmakologicznie aktywnego metabolitu nikotynamidu, a następnie do nieaktywnego metylonikotynamidu. Ponad 88% dawki kwasu nikotynowego jest wydalane przez nerki. T wynosi 45 min. W osoczu krwi kwas nikotynowy wiąże się z białkami w mniej niż 20%. Kwas nikotynowy w dawkach stosowanych jako środek obniżający poziom lipidów w niewielkim stopniu ulega biotransformacji i jest wydalany przez nerki głównie w postaci niezmienionej. Klirens kwasu nikotynowego jest zmniejszony w niewydolności nerek. U osób starszych odnotowuje się kumulację leku, której może towarzyszyć rozwój nadciśnienia tętniczego. Wskazania i schemat dawkowania Zwykle kwas nikotynowy przepisuje się w dawkach 1,5-3 g / dzień, rzadziej - do 6 g / dzień. Aby zapobiec skutkom ubocznym związanym z działaniem rozszerzającym naczynia krwionośne, na które rozwija się tolerancja, zaleca się rozpoczęcie leczenia od 0,25 g 3 razy dziennie, a następnie zwiększenie dawki do terapeutycznej w ciągu 3-4 tygodni. Z przerwą w przyjmowaniu leku przez 1-2 dni przywracana jest wrażliwość na niego, a proces stopniowego zwiększania dawek rozpoczyna się od nowa. Działanie rozszerzające naczynia krwionośne kwasu nikotynowego jest słabsze przy przyjmowaniu po posiłkach, a także w połączeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego. 6 - Zamówienie nr 213. 482 -O* Farmakologia kliniczna ♦ Część II -O* Rozdział 22 Środki obniżające poziom lipidów ♦ 483 Preparaty kwasu nikotynowego o przedłużonym działaniu (np. enduracyna) są łatwiejsze do dozowania i mają słabsze działanie rozszerzające naczynia krwionośne. Jednak bezpieczeństwo długotrwałych form nie zostało wystarczająco zbadane. Skutki uboczne i przeciwwskazania Oprócz skutków ubocznych przedstawionych w tabeli. 22-6 kwas nikotynowy może również powodować wzrost poziomu kwasu moczowego we krwi (i zaostrzenie dny moczanowej), a także ginekomastię. Przeciwwskazania - choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy w ostrej fazie, dna moczanowa (lub bezobjawowa hiperurykemia), choroba wątroby, cukrzyca, ciąża i laktacja. interakcje pomiędzy lekami Kwas nikotynowy może nasilać działanie leków hipotensyjnych, co może prowadzić do nagłego, gwałtownego spadku ciśnienia krwi. Pochodne kwasu fibrynowego (fibraty) Mechanizm działania i główne efekty farmakodynamiczne Fibraty zwiększają aktywność lipazy lipoproteinowej, która promuje katabolizm VLDL, zmniejszają syntezę LDL w wątrobie oraz zwiększają wydalanie cholesterolu z żółcią. W wyniku dominującego wpływu na metabolizm VLDL fibraty zmniejszają zawartość triglicerydów w osoczu krwi (o 20-50%); zawartość cholesterolu i cholesterolu LDL spada o 10-15%, a HDL - nieznacznie wzrasta. Ponadto w leczeniu fibratami wzrasta aktywność fibrynolityczna krwi, zmniejsza się zawartość fibrynogenu i agregacja płytek krwi. Brak jest danych na temat wzrostu przeżywalności pacjentów z chorobą wieńcową na tle długotrwałego stosowania fibratów, co ogranicza ich szerokie zastosowanie w prewencji pierwotnej i wtórnej choroby wieńcowej. farmakokinetyka Gemfibrozyl dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego; biodostępność wynosi 97% i nie zależy od spożycia pokarmu. Lek tworzy cztery metabolity. T równy 1,5 godziny przy regularnym stosowaniu. W osoczu gemfibrozyl nie wiąże się z białkami, jest wydalany przez nerki (70%) w postaci koniugatów i metabolitów oraz w postaci niezmienionej (2%). Jelita wydalały 6% dawki. W niewydolności nerek iu osób w podeszłym wieku gemfibrozyl może się kumulować. Przy zaburzeniach czynności wątroby biotransformacja gemfibrozylu jest ograniczona. Fenofibrat jest prolekiem, który w tkankach jest przekształcany w kwas finofibrynowy. Ciprofibrat ma największy T1/2 (wg różnych źródeł 48-80-120 godzin). Stacjonarne stężenie we krwi osiąga się po 1 miesiącu regularnego przyjmowania. Jest wydalany głównie przez nerki w postaci glukuronidu. Zaobserwowano korelację między stężeniem cyprofibratu we krwi a efektem hipolipemizującym. W niewydolności nerek iu osób starszych T wzrasta. Wskazania i schemat dawkowania Fibraty są lekami z wyboru w hipolipoproteinemii typu III, a także typu IV o wysokiej zawartości triglicerydów; przy hipolipoproteinemii typu PA i IV fibraty są uważane za rezerwowe. Gemfibrozyl jest przepisywany 600 mg 2 razy dziennie, bezafibrat - 200 mg 3 razy dziennie, fenofibrat - 200 mg 1 raz dziennie, cyprofibrat - 100 mg 1 raz dziennie. Skutki uboczne i przeciwwskazania Fibraty są na ogół dobrze tolerowane (patrz Tabele 22-6). Przeciwwskazania - niewydolność nerek i wątroby, karmienie piersią. interakcje pomiędzy lekami Fibraty czasami nasilają działanie antykoagulantów pośrednich, dlatego zaleca się zmniejszenie o połowę dawek tych ostatnich. 484 ♦ Farmakologia kliniczna ■♦ Część II -f- Rozdział 22 Leki obniżające poziom lipidów £485 probukol Probukol jest podobny w budowie chemicznej do hydroksytoluenu, związku o silnych właściwościach antyoksydacyjnych. Mechanizm działania i główne efekty farmakodynamiczne Probukol ma działanie obniżające poziom lipidów poprzez aktywację szlaków niereceptorowych do ekstrakcji LDL z krwi. Zmniejsza zawartość cholesterolu całkowitego (o 10%). W przeciwieństwie do innych leków obniżających stężenie lipidów probukol zmniejsza zawartość HDL (o Z koki netica Probukol jest słabo wchłaniany z przewodu pokarmowego. Biodostępność wynosi tylko 2-8% i zależy od spożycia pokarmu. 95% dawki leku wiąże się z białkami krwi. T waha się od 12 do 500 h. Jest wydalana głównie z żółcią (jelita) i częściowo (2%) przez nerki. W przypadku naruszenia czynności wątroby lek się kumuluje. Wskazania i schemat dawkowania Probukol jest wskazany w hiperlipidemii typu HA i PB. Lek jest przepisywany doustnie 0,5 g 2 razy dziennie w trakcie lub po posiłku zawierającym oleje roślinne. Po 1-1,5 miesiącu przyjęcia dawkę zmniejsza się o 50%, a przy dłuższym stosowaniu - o 80%. Skutki uboczne i przeciwwskazania Probukol jest na ogół dobrze tolerowany. Efekty uboczne patrz tabela. 22-6. Ponadto probukol może wydłużyć interwał Q-i> co prowadzi do ciężkich arytmii komorowych, dlatego podczas jego stosowania konieczne jest uważne monitorowanie EKG. Przeciwwskazania - ostry okres zawału mięśnia sercowego, arytmie komorowe, a także wzrost Q-Ton EKG na 15. górnej granicy normy. Połączone stosowanie leków obniżających poziom lipidów Terapię skojarzoną hiperlipoproteinemii prowadzi się w celu wzmocnienia efektu obniżania cholesterolu w ciężkiej hipercholesterolemii, a także normalizacji współistniejących zaburzeń (wzrost zawartości TG i spadek cholesterolu HDL). Zazwyczaj połączenie stosunkowo niskich dawek dwóch leków o różnych mechanizmach działania jest nie tylko skuteczniejsze, ale i lepiej tolerowane niż przyjmowanie dużych dawek jednego leku. W tabeli przedstawiono różne kombinacje leków obniżających stężenie lipidów. 22-7. Przy niewystarczającej skuteczności połączenia dwóch leków obniżających poziom lipidów w najcięższych, opornych przypadkach (na przykład z heterozygotyczną hipercholesterolemią) zalecana jest kombinacja trzech leków. Jednak w przypadku stosowania kilku leków obniżających poziom lipidów ryzyko wystąpienia działań niepożądanych również znacznie wzrasta. Na przykład połączenie statyn i fibratów zwiększa ryzyko rozwoju miopatii, a statyn i kwasu nikotynowego – miopatii i uszkodzenia wątroby. Koenzym i proces, w którym bierze udział Pirofosforan tiaminy to koenzym, który katalizuje reakcję dekarboksylacji cc-ketokwasów (aktywny nośnik grup aldehydowych) Preparaty witaminowo-koenzymowe Jak wiadomo, witaminy są substancjami organicznymi o niskiej masie cząsteczkowej, niezbędnymi do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Preparaty witaminowe dzielą się na następujące grupy. 1. Jednoskładnikowy. Rozpuszczalne w wodzie. Rozpuszczalny w tłuszczach. 2. Polikomponent. Kompleksy witamin rozpuszczalnych w wodzie. Kompleksy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Kompleksy witamin rozpuszczalnych w wodzie i tłuszczach. Preparaty witaminowe zawierające makro- i/lub mikroelementy. Kompleksy witamin z makroelementami. Kompleksy witamin z mikroelementami. Kompleksy witamin z makro- i mikroelementami. Preparaty witaminowe ze składnikami ziołowymi pochodzenie. 3. Kompleks witamin rozpuszczalnych w wodzie i tłuszczach ze składnikami pochodzenia roślinnego. 4. Kompleks witamin rozpuszczalnych w wodzie i tłuszczach z mikroelementami i składnikami pochodzenia roślinnego. 5. Fitopreparaty o wysokiej zawartości witamin. Mechanizm działania i główne efekty farmakodynamiczne Witaminy nie służą jako tworzywo sztuczne ani źródło energii, ponieważ są gotowymi koenzymami lub zamieniają się w nie i uczestniczą w różnych procesach biochemicznych (Tabela 23-1). Ryboflawina (B 2) Kwas nikotynowy (B, PP) Kwas pantotenowy (B 5) Pirydoksyna (B6) Kwas foliowy (Vc) Cyjanokobalamina (B | 2), kobamamid Kwas askorbinowy (C) Pangamat wapnia (B 5) Retinol (A) Tokoferole (E) Jęczmień Qi Slot Koenzymy flawinowe (FAD, FMN), zaangażowane w oddychanie komórkowe, katalizują transfer elektronów z NADH + Koenzymy nikotynowe (NAD, NADP) - uczestniczą w procesach redoks (nośniki elektronów z substratu do 0 2) Koenzym acetylo-CoA bierze udział w procesach glikolizy, syntezy TG, rozszczepiania i syntezy kwasów tłuszczowych (transfer grup acetylowych) Fosforan pirydoksalu jest protetyczną grupą transaminaz i innych enzymów, które katalizują reakcje z udziałem α-aminokwasów (nośnik grup aminowych) Zawarty w karboksylazie pirogronianowej (uczestniczy w tworzeniu szczawiooctanu) i innej karboksylazie Kwas tetrahydrofoliowy bierze udział w syntezie kwasów nukleinowych (nośnik grup metylowych, formylowych) Enzymy kobamidowe biorą udział w syntezie dezoksyrybozy, nukleotydów tyminy i innych nukleotydów (nośników grup alkilowych) Uczestniczy w reakcjach hydroksylacji, katalizuje procesy redoks, przyspiesza syntezę DNA, prokolagenu Uczestniczy w reakcji transmetylacji, dawca grup metylowych, zwiększa wchłanianie tlenu przez tkanki Transretinal zapewnia pobudzenie pręcików siatkówki. Ma korzystny wpływ na wzrost komórek nabłonka Blokują udział O 2 w utlenianiu wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, przyczyniają się do gromadzenia witaminy A, uczestniczą w procesach fosforylacji Protetyczna grupa transacetylazy dihydrolipoilowej (lipoamid), bierze udział w przemianie pirogronianu do acetylo-CoA i CO, 488 ♦ Farmakologia kliniczna ♦ Część II ♦ Rozdział 23 Koniec tabeli. 23-1 Witaminy. Środki, które aktywują i korygują ... -0> 489 Koniec tabeli. 23-2 Karnityna Niezbędne fosfolipidy Metionina, cysteina, cholina Uczestniczy w przenoszeniu reszt kwasów tłuszczowych przez wewnętrzne wczesna błona mitochondrialna do włączenia w proces sy utworzony energia ________ Niezbędne lipidy, takie jak fosfotydyloinozytol, fiti nowe kwasy wnikają w strukturę błon komórkowych, mi tochondria i t kanarki mózgu ______________________ _____ Aktywna forma metioniny jest donorem grup metylowych, niezbędne do syntezy aminokwasów _____________ żelazo fosfor Jod Magnez Witaminy B ] 2 , B c, B 6 , A, E, K, B 5 mają dominujący wpływ na metabolizm białek; do metabolizmu węglowodanów - witaminy B p B, C, B 5 , A i kwas liponowy; na metabolizm lipidów - witaminy B 6, B PP, B 5, cholina, karnityna i kwas liponowy. Witaminy są potrzebne organizmowi ludzkiemu w stosunkowo niewielkich ilościach. Wchodzą do organizmu głównie z pożywieniem; endogenna synteza niektórych witamin przez mikroflorę jelitową nie pokrywa zapotrzebowania organizmu na nie (tab. 23-2). Tabela 23-2. Dzienne zapotrzebowanie na witaminy, makro- i mikroelementy te„™,.„„ tt „„ „ i „ Dorośli i dzieci W ciąży Witamina Dzieci do lat 4 F . v do Ponad 4 lata Ciąża i laktacja 1_________ _____ 2 3 _______ 4 Witamina A 2500 IU 5000 IU 8000 ME Witamina D ______________ 400 ME 400 ME 400 ME Witamina E 10 jm 30 jm 30 ME Witamina C 40 mg 60 mg 60 mg Witamina Bj 0,7 mg 1,5 mg 1,7 mg Witamina B 2 0,8 mg 1,7 mg 2,0 mg Witamina B 6 0,7 mg 2 mg 2,5 mg Witamina B 12 3 mcg 6 mcg 8 mcg Kwas foliowy 0,2 mg 0,4 mg 0,8 mg Kwas nikotynowy 9 mg 20 mg 20 mg_^_ Kwas pantotenowy 5mg 10mg 10mg^___ Biotyna 0,15 mg 0,3 mg P ^ J ^ __ ^- Wapń 0,8 g 1 g _JbLL--- Wskazania i schemat dawkowania Przy niewystarczającym zaopatrzeniu organizmu w witaminy rozwijają się określone stany patologiczne - hipo- i beri-beri (Tabela 23-3). Tabela 23-3. Przyczyny rozwoju hipo- i awitaminozy

Simwastatyna jest półsyntetycznym analogiem lowastatyny, który otrzymuje się poprzez modyfikację jednej z aktywnych grup chemicznych jej cząsteczki. Podobnie jak lowastatyna, simwastatyna jest lipofilowym prolekiem laktonowym, który jest metabolizowany do aktywnego leku przez wątrobę. Skuteczność simwastatyny we wtórnej prewencji choroby wieńcowej serca badano w dobrze znanym skandynawskim badaniu (4S), w którym wzięło udział 4444 pacjentów. Połowa z nich otrzymywała simwastatynę przez 5,5 roku, a druga połowa otrzymywała placebo. Głównym wynikiem badania było 42% zmniejszenie śmiertelności wieńcowej i 30% zmniejszenie śmiertelności ogólnej.

Prawastatyna jest bardzo podobna w budowie chemicznej do lowastatyny i simwastatyny, jednak nie jest prolekiem, lecz aktywnym lekiem farmakologicznym. Ponadto prawastatyna jest związkiem hydrofilowym i dlatego powinna być przyjmowana na pusty żołądek. Skuteczność prawastatyny w pierwotnej prewencji choroby wieńcowej potwierdziły wyniki badania Western Scottish Study (WOSCOPS), w którym wzięło udział 6595 osób w wieku 45-64 lata z hipercholesterolemią. Leczenie prawastatyną w dawce 40 mg na dobę przez 5 lat spowodowało 20% redukcję poziomu cholesterolu, 26% redukcję LDL-C i 31% redukcję względnego ryzyka rozwoju choroby wieńcowej w porównaniu z grupą placebo.

Fluwastatyna w przeciwieństwie do powyższych leków nie jest pochodną metabolitów grzybów. Otrzymywany jest syntetycznie. Podstawą cząsteczki fluwastatyny jest pierścień indolowy. Dostępność biologiczna fluwastatyny jest niezależna od przyjmowania pokarmu. Fluwastatyna ma wyraźne działanie obniżające poziom cholesterolu, które jednak jest nieco gorsze niż działanie innych statyn.

Syntetyczny lek ceriwastatyna był mało zbadany i nie był szeroko stosowany klinicznie.

Nowy inhibitor reduktazy HMG-CoA atorwastatyna, podobnie jak bardziej znane leki z tej serii, lowastatyna, simwastatyna i prawastatyna pozyskiwany jest z metabolitów grzybów. Ma nieco silniejszy wpływ na poziom lipidów w osoczu niż inne statyny.

Tak więc grupa statyn jest reprezentowana przez szereg leków otrzymywanych zarówno z produktów odpadowych flory grzybowej, jak i syntetycznie. Niektóre leki z tej grupy to proleki, podczas gdy inne są aktywnymi związkami farmakologicznymi. Pomimo pewnych różnic, działanie obniżające poziom lipidów wszystkich statyn w zalecanych dawkach jest w przybliżeniu takie samo. Przeciwmiażdżycowe działanie statyn zostało udowodnione w kontrolowanych angiograficznie badaniach wieńcowych. Zdolność statyn do zapobiegania rozwojowi choroby wieńcowej, zmniejszania ryzyka jej powikłań oraz zwiększania przeżywalności pacjentów została przekonująco wykazana w badaniach prowadzonych na wysokim poziomie naukowym. Najcenniejsze są leki, których skuteczność i bezpieczeństwo zostało potwierdzone wieloletnią praktyką kliniczną.

Sekwestranty kwasów żółciowych

Sekwestranty kwasów żółciowych (lub sorbenty) cholestyramina i kolestypol są stosowane w leczeniu HLP od ponad 30 lat i są żywicami anionowymiennymi (polimerami), które są nierozpuszczalne w wodzie i nie są wchłaniane w jelicie. Głównym mechanizmem działania FFA jest wiązanie cholesterolu i kwasów żółciowych, które są syntetyzowane z cholesterolu w wątrobie. Około 97% kwasów żółciowych jest ponownie wchłanianych ze światła jelita i przedostaje się do wątroby przez układ żyły wrotnej, a następnie jest ponownie wydalane z żółcią. Ten proces nazywa się krążeniem jelitowo-wątrobowym. FFA „rozrywają” krążenie jelitowo-wątrobowe, co prowadzi do dodatkowego tworzenia kwasów żółciowych i wyczerpywania się cholesterolu w wątrobie. Konsekwencją tego jest kompensacyjny wzrost aktywności receptorów V/E wychwytujących LDL oraz obniżenie poziomu cholesterolu we krwi. Dzięki terapii FFA poziom cholesterolu całkowitego spada o 10-15%, a cholesterolu LDL o 15-20%. Jednocześnie następuje niewielki (3-5%) wzrost poziomu cholesterolu HDL. Zawartość TG albo nie zmienia się, albo wzrasta, co tłumaczy się kompensacyjnym wzrostem syntezy VLDL. Wymaga to dużej ostrożności przy przepisywaniu cholestyraminy i kolestypolu pacjentom ze współistniejącą hipertriglicerydemią. Idealnymi kandydatami do leczenia FFA są pacjenci z „czystą” hipercholesterolemią, czyli HLP typu IIa, która występuje rzadko (u około 10% pacjentów z HLP). Umiarkowana hipertriglicerydemia (TG>200 mg/dl) ma charakter względny, a ciężka (TG>400 mg/dl) jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do ich stosowania.

FFA nie są wchłaniane w jelicie i dlatego nie powodują ogólnoustrojowych efektów toksycznych. Dzięki temu można je przepisywać młodym pacjentom, dzieciom i kobietom w ciąży. Ze względu na wchłanianie kwasów żółciowych i enzymów trawiennych FFA mogą powodować skutki uboczne, takie jak zaparcia, wzdęcia, uczucie ciężkości w okolicy nadbrzusza. Dyskomfort żołądkowo-jelitowy jest głównym czynnikiem ograniczającym spożycie FFA w dużych dawkach.

Cholestyramina i kolestypol są dostępne w postaci granulek pakowanych odpowiednio w saszetki po 4 i 5 g. Skuteczność i tolerancja leków w tych (i ich wielokrotnościach) dawkach jest taka sama. Zawartość saszetki rozpuszcza się w szklance wody lub soku owocowego i przyjmuje z jedzeniem. Początkowa dawka cholestyraminy wynosi 4 g, a kolestypolu 5 g przyjmowana dwa razy na dobę. Przy niewystarczającej skuteczności zwiększa się dawkę leków, zwiększając częstotliwość podawania do trzech razy dziennie. Z reguły dawka cholestyraminy nie przekracza 24 g (kolestypol - 30 g) na dobę ze względu na występowanie żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych.

FFA zmniejszają wchłanianie digoksyny, antykoagulantów pośrednich, diuretyków tiazydowych, beta-blokerów i wielu innych leków, w szczególności inhibitorów reduktazy HMC-CoA (lowastatyna, simwastatyna i inne). Dlatego leki te są przepisywane 1 godzinę przed zażyciem lub 4 godziny po zażyciu FFA. Podczas leczenia FFA zmniejsza się wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach: A, D, E, K, ale zwykle nie ma potrzeby ich dodatkowego spożycia.

Problemy związane ze słabą tolerancją FFA zostały wykazane nie tylko w praktyce klinicznej, ale także w wynikach wieloośrodkowych, długoterminowych badań kontrolowanych placebo na dużą skalę. Najważniejszym z nich było badanie Lipid Clinics Primary Prevention of IHD (LRC), które rozpoczęło się w połowie lat 70., a zakończyło w połowie lat 80. XX wieku. W badaniu wzięło udział 3806 mężczyzn w wieku 35-59 lat z hipercholesterolemią (CS>265 mg/dl). Na tle stosunkowo łagodnej diety obniżającej stężenie lipidów (spożycie cholesterolu nie więcej niż 400 mg dziennie, stosunek tłuszczów wielonienasyconych do tłuszczów nasyconych 0,8), pacjenci otrzymywali cholestyraminę (grupa główna) lub placebo (grupa kontrolna) przez 7,5 lat. Zaplanowano przepisywanie cholestyraminy w dawce 24 g dziennie, co miało obniżyć poziom cholesterolu całkowitego o około 28%. Jednak ze względu na dużą częstotliwość skutków ubocznych, rzeczywista dawka cholestyraminy wynosiła średnio tylko 14 g dziennie.

W grupie kontrolnej poziom cholesterolu całkowitego obniżył się średnio o 5%, cholesterolu LDL o 8%, aw grupie głównej odpowiednio o 13% i 20%. Tak więc terapia cholestyraminą podczas stosowania diety niskolipidowej doprowadziła do dodatkowego obniżenia poziomu cholesterolu całkowitego tylko o 8%, a cholesterolu LDL o 12%. Niemniej w głównej grupie chorych stwierdzono statystycznie istotny spadek częstości występowania zawału serca i śmiertelności z powodu choroby wieńcowej o 19%. Natomiast w podgrupie pacjentów (32%), u których działanie hipolipemizujące cholestyraminy było maksymalne i wyrażało się zmniejszeniem stężenia LDL-C o ponad 25%, śmiertelnością z powodu choroby wieńcowej i częstością Śmiertelny zawał mięśnia sercowego zmniejszył się bardzo znacząco - o 64%.

LRC - CPPT było klasycznym badaniem, które jako pierwsze potwierdziło lipidową hipotezę miażdżycy. Pozwoliło nam to dojść do szeregu ważnych wniosków, w szczególności, że obniżenie poziomu cholesterolu o 1% oznacza zmniejszenie ryzyka katastrof wieńcowych o 2-3%. Wykazał również, że rzeczywiste zmniejszenie ryzyka wieńcowego można osiągnąć tylko przy bardzo znaczącym obniżeniu poziomu cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL. Jednym z wyników badania był wniosek, że FFA może rozwiązać problem zapobiegania chorobie wieńcowej tylko u niewielkiej części pacjentów. Ze względu na słabą tolerancję leki z tej serii są obecnie rzadko przepisywane i zwykle nie w monoterapii, ale w połączeniu z innymi lekami hipolipemizującymi, w szczególności ze statynami i kwasem nikotynowym.

Kwas nikotynowy (NA)

Podobnie jak sekwestranty kwasów żółciowych, NK jest tradycyjnym lekiem obniżającym poziom lipidów i jest stosowany od około 35 lat. Łączy ich wysoka częstotliwość skutków ubocznych. NK należy do witamin z grupy B. Działanie obniżające poziom lipidów NK przejawia się w dawkach znacznie przewyższających zapotrzebowanie na nią jako witaminę. Zbliżony do NC, nikotynamid nie ma działania hipolipidemicznego. Mechanizm działania NK polega na hamowaniu syntezy VLDL w wątrobie, a także zmniejszaniu uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych z adipocytów, z których syntetyzowane są VLDL. W rezultacie następuje wtórny spadek tworzenia LDL. Najbardziej wyraźny wpływ NC ma na zawartość TG, która zmniejsza się o 20-50%. Spadek poziomu cholesterolu nie jest tak znaczący (10-25%).

Istotną cechą NC jest jego zdolność do zwiększania poziomu cholesterolu HDL o 15-30%, co wiąże się ze zmniejszeniem katabolizmu HDL i głównej apoproteiny, która jest ich częścią - apo A-I. Korzystny wpływ NK na główne wskaźniki widma lipidowego pozwala na jej zastosowanie w typach HLP IIa, IIc i IV.

Zwykle zakres dawek terapeutycznych dla NC wynosi 1,5 do 3 g. Czasami stosuje się wyższe dawki (do 6 g dziennie). Jednak powołanie NC w dawkach terapeutycznych jest utrudnione przez jego działanie rozszerzające naczynia, objawiające się zaczerwienieniem twarzy, bólem głowy, świądem i tachykardią. Z biegiem czasu, przy systematycznym stosowaniu, działanie wazodylatacyjne NK zmniejsza się (choć nie całkowicie) - rozwija się na to tolerancja. Dlatego terapię NC należy rozpocząć od przyjmowania małych, oczywiście nieskutecznych dawek, czekania na rozwój tolerancji, a następnie stopniowego zwiększania dawki. Zalecana początkowa dawka NK wynosi 0,25 g 3 razy dziennie. Zwykle zajmuje to 3-4 tygodnie. aby osiągnąć poziom terapeutyczny. W przypadku, gdy pacjent przerwie przyjmowanie NK na 1-2 dni, przywracana jest wrażliwość receptorów tętniczych na lek i proces stopniowego zwiększania dawek musi być rozpoczęty od nowa. Działanie wazodylatacyjne NK zmniejsza się przy przyjmowaniu z pokarmem, a także w połączeniu z małymi dawkami aspiryny, co jest zalecane w praktyce.

Należy pamiętać, że przyjmowanie NC może nasilać działanie leków hipotensyjnych i prowadzić do gwałtownego spadku ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. NC często powoduje zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wzdęcia i biegunka. Niestety, NK nie jest wolne od szeregu poważnych skutków toksycznych. Jego stosowanie może prowadzić do zaostrzenia choroby wrzodowej, podwyższenia poziomu kwasu moczowego oraz zaostrzenia dny moczanowej, hiperglikemii i toksycznego uszkodzenia wątroby. Dlatego NK jest przeciwwskazana u pacjentów z wrzodami żołądka i dwunastnicy, u pacjentów z dną moczanową lub bezobjawową ciężką hiperurykemią oraz chorobami wątroby.

Ważnym przeciwwskazaniem do powołania NC jest cukrzyca, ponieważ NC ma działanie hiperglikemiczne. Zapalenie wątroby w terapii NK występuje rzadko, zwykle charakteryzuje się łagodnym przebiegiem i z reguły całkowicie odwracalne po odstawieniu leku. Jednak możliwość ich rozwoju powoduje konieczność uważnego monitorowania poziomu transaminaz. Ta kontrola jest konieczna przed rozpoczęciem terapii, co 12 tygodni. w pierwszym roku leczenia i nieco rzadziej później.

Oprócz zwykłej krystalicznej NK znane są również jej długo działające preparaty, np. enduracyna. Ich zaletą jest łatwość dawkowania i mniejsze nasilenie skutków ubocznych związanych z właściwościami NK wazodylatacyjnymi. Jednak bezpieczeństwo długotrwałych postaci NC przy długotrwałym stosowaniu nie zostało wystarczająco zbadane. Uważa się, że są bardziej podatne na uszkodzenia wątroby niż krystaliczne NK. Dlatego opóźnione formy badań nieniszczących nie są zatwierdzone do użytku w USA.

Skuteczność NC we wtórnej prewencji choroby wieńcowej badano w jednym z najsłynniejszych wczesnych długoterminowych randomizowanych badań kontrolowanych - Coronary Drug Project, które zakończyły się w 1975 roku. Ponad 1000 pacjentów otrzymywało NC w dawce 3 g dziennie przez 5 lat. Terapia NC towarzyszyła obniżeniu poziomu cholesterolu o 10%, TG – o 26% i doprowadziła do istotnego statystycznie zmniejszenia częstości występowania zawału serca niezakończonego zgonem o 27% w porównaniu z grupą placebo. Nie odnotowano jednak istotnego zmniejszenia śmiertelności całkowitej i wieńcowej. Dopiero ponowne badanie pacjentów, przeprowadzone 15 lat po zakończeniu tego badania, wykazało, że w grupie osób przyjmujących NC odnotowano niższą śmiertelność.

Tak więc NK jest skutecznym lekiem obniżającym poziom lipidów, którego powszechne stosowanie jest utrudnione przez dużą częstość występowania objawowych działań niepożądanych, ryzyko skutków organotoksycznych (zwłaszcza hepatotoksyczności) oraz konieczność dokładnego laboratoryjnego monitorowania poziomu transaminaz.

Pochodne kwasu fibrynowego

Przodkiem tej grupy leków jest klofibrat, który w latach 60-70 był szeroko stosowany w profilaktyce i leczeniu miażdżycy. Następnie, gdy ujawniły się jego wady, został praktycznie zastąpiony innymi fibratami – gemfibrozylem, bezafibratem, ciprofibratem i fenofibratem (tab. 11). Mechanizm działania fibratów jest dość złożony i nie do końca poznany. Zwiększają katabolizm VLDL poprzez zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej. Występują również zahamowanie syntezy LDL i zwiększone wydalanie cholesterolu z żółcią. Ponadto fibraty obniżają poziom wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu krwi. Ze względu na dominujący wpływ fibratów na metabolizm VLDL ich głównym efektem jest obniżenie poziomu trójglicerydów (o 20-50%). Poziom cholesterolu i cholesterolu LDL jest obniżony o 10-15%, a zawartość cholesterolu HDL jest nieznacznie zwiększona.

Tabela 11. Nazwy i dawki fibratów

Oprócz wpływu na poziom LP fibraty zmieniają swój skład jakościowy. Wykazano, że gemfibrozyl i bezafibrat zmniejszają stężenie „mało gęstego” LDL, zmniejszając w ten sposób aterogenność tej klasy leków. Jednak kliniczne znaczenie tego efektu nie zostało wyjaśnione. Ponadto podczas terapii fibratami następuje wzrost aktywności przeciwzakrzepowej i fibrynolitycznej, w szczególności spadek poziomu krążącego fibrynogenu, a także agregacja płytek. Nie ustalono również znaczenia tych potencjalnie korzystnych skutków.

Fibraty są lekami z wyboru u pacjentów z rzadkim HLP typu III, a także HLP typu IV z wysokim poziomem TT. W typach HLP IIa i IIc uważa się je za rezerwową grupę leków. Fibraty są na ogół dobrze tolerowane. Najbardziej znaczącym efektem ubocznym klofibratu jest wzrost litogeniczności żółci i wzrost częstości występowania kamicy żółciowej, w związku z czym praktycznie przestał być stosowany. Nie udowodniono zwiększonego ryzyka wystąpienia kamicy żółciowej podczas leczenia gemfibrozylem, bezafibratem, cyprofibratem i fenofibratem, ale nie można tej możliwości wykluczyć. W rzadkich przypadkach fibraty powodują miopatię, zwłaszcza w połączeniu ze statynami. Może również wystąpić nasilenie działania antykoagulantów pośrednich, dlatego zaleca się zmniejszenie ich dawek o połowę. Z objawowych skutków ubocznych na uwagę zasługują nudności, anoreksja, uczucie ciężkości w nadbrzuszu, które występują u 5-10% pacjentów.

Jednym z czynników utrudniających powszechne stosowanie fibratów w pierwotnej i wtórnej prewencji choroby wieńcowej jest niespójność danych dotyczących ich wpływu na rokowanie odległe. Pierwsze informacje o stosowaniu fibratów w pierwotnej prewencji choroby wieńcowej otrzymano w 1978 r. po zakończeniu Wspólnego Badania WHO. Obejmował 10 000 mężczyzn z hipercholesterolemią w wieku od 30 do 59 lat. Połowa z nich otrzymywała klofibrat 1600 mg dziennie po 5,3 g, a połowa otrzymywała placebo. Terapii klofibratem towarzyszyło obniżenie poziomu cholesterolu całkowitego o 9% oraz zachorowalność na chorobę wieńcową o 20%. Jednak w wyniku znacznego wzrostu zgonów innych niż wieńcowe ogólna śmiertelność w głównej grupie wzrosła o 47%, co stało się powszechnie znane i doprowadziło do zakazu stosowania tego narkotyku w wielu krajach. Jednak obecnie uważa się, że wynik ten był wynikiem błędów metodologicznych w planowaniu badania i analizie uzyskanych danych.

Ocenę wpływu długotrwałej terapii klofibratem w ramach prewencji wtórnej choroby wieńcowej przeprowadzono w znanym badaniu – Coronary Drug Project, którego wyniki opublikowano w 1975 roku. Klofibrat w dawce 1800 mg dziennie przez 5 lat otrzymało 1103 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego. Poziom cholesterolu całkowitego zmniejszył się o 6%, a TG - o 22%. Stwierdzono 9% zmniejszenie częstości nawrotów zawału serca i śmiertelności z powodu CHD, jednak zmiany te nie były istotne statystycznie. Ogólna śmiertelność nie zmieniła się istotnie.

Kolejną próbę zbadania skuteczności fibratów w terapii długoterminowej podjęto w badaniu helsińskim, którego wyniki opublikowano w 1987 roku. Obejmowało ono około 4000 mężczyzn z hipercholesterolemią w wieku od 40 do 55 lat. Terapia przez 5 lat gemfibrozylem w dawce 1200 mg dziennie doprowadziła do spadku cholesterolu całkowitego o 10%, cholesterolu LDL o 11%, wzrostu cholesterolu HDL o 11% i spadku TG o 35%. Głównym wynikiem badania było zmniejszenie o 26% śmiertelności z powodu CHD, ale ogólna śmiertelność nie zmniejszyła się w wyniku wzrostu śmiertelności pozasercowej. Późniejsza analiza wykazała podgrupę osób z największym ryzykiem choroby wieńcowej, u których terapia gemfibrozylem była najskuteczniejsza. Były to osoby ze stężeniem TG powyżej 200 mg/dl oraz ze stosunkiem LDL-C do HDL-C powyżej 5. U tych pacjentów częstość występowania powikłań IHD podczas leczenia zmniejszyła się o 71%.

Nie ma więc obecnie danych, które pozwoliłyby stwierdzić, że długotrwała terapia fibratami prowadzi do zwiększenia przeżywalności pacjentów z chorobą wieńcową (z wyjątkiem selektywnej grupy pacjentów) lub pacjentów ze zwiększonym ryzykiem jego rozwoju.

probukol

Probucol to lek o budowie zbliżonej do hydroksytoluenu, związku o silnych właściwościach antyoksydacyjnych. W rzeczywistości hipolipidemiczny efekt probukolu jest bardzo umiarkowany i charakteryzuje się obniżeniem poziomu cholesterolu całkowitego o 10% oraz obniżeniem poziomu cholesterolu HDL o 5-15%. Warto zauważyć, że w przeciwieństwie do innych leków obniżających stężenie lipidów probukol nie zwiększa, ale obniża poziom HDL-C. Obniżający poziom lipidów efekt probukolu wynika z aktywacji niereceptorowych szlaków ekstrakcji LDL z krwi. Uważa się, że probukol ma silne właściwości antyoksydacyjne i zapobiega utlenianiu LDL.

Skuteczność probukolu badano głównie w eksperymentalnych modelach miażdżycy. W szczególności wykazano, że u królików Watanabe, które są modelem rodzinnej hipercholesterolemii z powodu braku receptorów B/E, probukol powoduje regresję blaszek miażdżycowych. Skuteczność probukolu u ludzi nie została udowodniona, w szczególności nie wykazano jego właściwości przeciwutleniających. Nie badano wpływu długotrwałej terapii tym lekiem na częstość występowania choroby wieńcowej i częstość jej powikłań.

Lek jest zwykle dobrze tolerowany. Czasami pojawiają się skutki uboczne z przewodu pokarmowego. Probukol powoduje wydłużenie odstępu QT, co może prowadzić do ciężkich arytmii komorowych.

Dlatego pacjenci przyjmujący ten lek wymagają dokładnego monitorowania EKG. Lek należy przyjmować na pusty żołądek, ponieważ jest lipofilny, a tłuste pokarmy zwiększają jego wchłanianie. Probukol jest przepisywany 500 mg 2 razy dziennie.

Połączona terapia lekowa dla HLP

Połączenie leków obniżających poziom lipidów stosuje się w celu wzmocnienia efektu obniżania cholesterolu u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, a także normalizacji współistniejących zaburzeń lipidowych – podwyższonego poziomu TG i niskiego poziomu cholesterolu HDL. Zazwyczaj połączenie stosunkowo niskich dawek dwóch leków o różnych mechanizmach działania jest nie tylko skuteczniejsze, ale i lepiej tolerowane niż przyjmowanie dużych dawek jednego leku. Terapia skojarzona może zneutralizować potencjalnie niekorzystny wpływ monoterapii niektórymi lekami na parametry profilu lipidowego. Na przykład u pacjentów z HLP typu II fibraty, normalizując poziom cholesterolu TG i HDL, mogą zwiększać zawartość LDL. W połączeniu w tej sytuacji fibraty z kwasem nikotynowym lub statynami ten niepożądany efekt nie występuje. Klasyczne połączenie kwasu nikotynowego z żywicami anionowymiennymi jest bardzo skuteczne, ale podobnie jak monoterapia tymi lekami charakteryzuje się dość dużą częstością występowania skutków ubocznych. Obecnie u pacjentów z HLP typu IIa najczęściej stosuje się kombinację statyn z żywicami anionowymiennymi lub z kwasem nikotynowym, a u pacjentów z HLP typu IIb stosuje się statyny z kwasem nikotynowym lub fibratami (tab. 12).

Tabela 12. Kombinacje leków hipolipemizujących

Zdolność skojarzonego leczenia hipolipemizującego do zapobiegania progresji miażdżycy tętnic wieńcowych została szczegółowo zbadana w wielu badaniach z seryjną kontrolą angiograficzną naczyń wieńcowych. Badanie rodzinnego leczenia miażdżycy (FATS) obejmowało 120 mężczyzn z hipercholesterolemią, podwyższonym poziomem apoproteiny B, dodatnim wywiadem rodzinnym i zwężeniem 1-3 tętnic wieńcowych potwierdzonym koronarografią. Przez 2,5 roku pacjenci otrzymywali kolestypol sekwestrant kwasów żółciowych 30 g dziennie w połączeniu z lowastatyną (40-80 mg dziennie) lub kwasem nikotynowym (4-6 g dziennie). Terapia lowastatyną i kolestypolem doprowadziła do obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego o 34% i cholesterolu LDL o 46% oraz do zapobiegania progresji i regresji zmian zwężeń w tętnicach wieńcowych u większości pacjentów. Nieco mniej wyraźny efekt hipolipidemiczny i angioprotekcyjny zaobserwowano podczas przyjmowania kolestypolu w połączeniu z kwasem nikotynowym. W grupie pacjentów przyjmujących placebo progresja zmian miażdżycowych wystąpiła u 90% pacjentów.

Przy niewystarczającej skuteczności kombinacji dwóch leków obniżających poziom lipidów w najcięższych, opornych przypadkach należy uciekać się do kombinacji trzech leków, na przykład statyn z sekwestrantami kwasów żółciowych i kwasem nikotynowym. Taka taktyka może zapewnić sukces np. pacjentom z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Należy pamiętać, że przy stosowaniu kombinacji leków hipolipemizujących znacznie wzrasta ryzyko toksycznych działań niepożądanych, co wymaga odpowiednich środków ostrożności. Terapia statynami w połączeniu z fibratami wiąże się z ryzykiem rozwoju miopatii, a łączne stosowanie statyn i kwasu nikotynowego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem miopatii i uszkodzenia wątroby. Dlatego takie kombinacje leków obniżających poziom lipidów wymagają dość częstego monitorowania zarówno poziomu transaminaz, jak i fosfokinazy kreatynowej.

Nielekowa terapia HLP

W szczególnych przypadkach w leczeniu HLP można zastosować metody chirurgiczne, plazmaferezę, aw przyszłości opracowywane są metody inżynierii genetycznej.

W 1965 roku w leczeniu hipercholesterolemii zaproponowano operację częściowego pomostowania jelita krętego. Polega na wyłączeniu większości jelita krętego z wykonaniem zespolenia pomiędzy jego proksymalnym końcem a początkowym odcinkiem okrężnicy. Jednocześnie zawartość jelita cienkiego omija obszary, w których dochodzi do reabsorpcji soli żółciowych, a ich wydalanie wzrasta kilkukrotnie. W efekcie dochodzi do znacznego obniżenia poziomu cholesterolu i cholesterolu LDL (do 40%), którego nasilenie jest porównywalne z tym, które występuje przy przyjmowaniu 32 g cholestyraminy dziennie. Po zabiegu czasami pojawia się ciężka biegunka, którą z powodzeniem leczy się cholestyraminą. Pacjenci wymagają dożywotnich zastrzyków witaminy B12 w dawce 1000 mikrogramów raz na trzy miesiące.

W przeszłości zabieg częściowego pomostowania jelita krętego uważano za poważną alternatywę dla leczenia farmakologicznego u pacjentów z ciężkimi, opornymi na leczenie wariantami HLP. W 1980 r. rozpoczęto i zakończono w 1990 r. specjalne badanie - Program Chirurgicznej Kontroli HLP (POSCH), w którym wzięło udział 838 pacjentów z hipercholesterolemią po zawale mięśnia sercowego. Zgodnie z 10-letnią obserwacją i okresowo powtarzanymi angiografią wieńcową, w grupie chorych poddanych zabiegom chirurgicznym spadek poziomu cholesterolu o 23%, zmniejszenie częstości nawrotów zawału serca oraz częstości zgonów wieńcowych o 23% 35% oraz spowolnienie progresji miażdżycy naczyń wieńcowych w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej otrzymującymi terapię konwencjonalną. Obecnie, wraz z uzupełnieniem arsenału terapeutycznego leków obniżających poziom lipidów grupą statyn, częściowe przetoki krętnicze praktycznie straciły na znaczeniu.

Radykalnym leczeniem pacjentów z niezwykle rzadką homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest przeszczep wątroby. Ze względu na to, że wątroba dawcy zawiera normalną ilość receptorów V/E wychwytujących cholesterol z krwi, jego poziom spada do normy kilka dni po operacji. Pierwszy udany przeszczep wątroby z powodu rodzinnej hipercholesterolemii przeprowadzono w 1984 r. u 7-letniej dziewczynki. Następnie opisano kilka kolejnych udanych przypadków tej interwencji.

W leczeniu pacjentów z homozygotyczną i heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, oporną na leczenie dietetyczne i leki hipolipemizujące, stosuje się aferezę LDL. Istota metody polega na ekstrakcji leków zawierających apo-B z krwi za pomocą wiązania pozaustrojowego za pomocą immunosorbentów lub dekstranocelulozy. Bezpośrednio po tym zabiegu poziom cholesterolu LDL zostaje obniżony o 70-80%. Efekt interwencji jest tymczasowy, dlatego wymagane są regularne, powtarzane przez całe życie sesje w odstępach 2 tygodnie - 1 miesiąc. Ze względu na złożoność i wysoki koszt tej metody leczenia może być stosowana w bardzo ograniczonym gronie pacjentów.