Naukowe uzasadnienie optymalizacji zaopatrzenia zakładów opieki zdrowotnej Federacji Rosyjskiej w leki lecznicze z osocza dawcy. Wytyczne dotyczące produktów leczniczych otrzymywanych z osocza Frakcjonowanie osocza

ZEZWOLENIE NA FARMAKOPIĘ

Wprowadzono zamiast FS 42-0091-02

Niniejsza Monografia Farmakopei dotyczy osocza do frakcjonowania, czyli ciekłej części krwi ludzkiej pozostałej po oddzieleniu elementów komórkowych krwi przygotowanej za pomocą antykoagulantu. Osocze do frakcjonowania uzyskuje się z ludzkiej krwi pełnej przez wirowanie, aferezę itp. Ludzkie osocze do frakcjonowania nie powinno zawierać środków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybiczych.

Osocze ludzkie do frakcjonowania jest wykorzystywane jako substancja do wytwarzania produktów z ludzkiej krwi.

Darczyńcy

Do produkcji ludzkiego osocza krwi można wykorzystać osocze zdrowych dawców, wybrane na podstawie wyników badania lekarskiego, wywiadu lekarskiego i laboratoryjnych badań krwi zgodnie z wymogami obowiązujących aktów prawnych.

Zarejestrowane dane muszą zapewniać identyfikację i identyfikowalność dawcy, każdej jednostki osocza zawartej w puli oraz powiązanych próbek do badań laboratoryjnych.

Indywidualna jednostka plazmowa

Pojedyncza jednostka osocza poddawana jest obowiązkowym testom na nieobecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, antygenów HIV p24, przeciwciał przeciwko HIV-1, HIV-2, czynnik wywołujący kiłę. Próbki osocza z ujemnymi wynikami testu immunoenzymatycznego są łączone w minipule i poddawane badaniu na obecność kwasów nukleinowych wirusów ludzkiego niedoboru odporności, wirusów zapalenia wątroby typu B i C. Jeśli wyniki testu są pozytywne, osocze takich dawców jest odrzucane i niszczone.

Osocze przeznaczone do izolacji białek labilnych (czynników krzepnięcia krwi) należy zamrozić do temperatury minus 25°C i niższej nie później niż 24 godziny po oddaniu.

Osocze przeznaczone do izolacji stabilnych białek (albumin, immunoglobulin) uzyskanych metodą aferezy musi zostać zamrożone do temperatury minus 20°C i niższej nie później niż 24 godziny po oddaniu i uzyskane w inny sposób do temperatury minus 20°C i poniżej nie później niż 72 godziny po oddaniu .

Do przygotowania krwi i jej składników stosuje się jednorazowe pojemniki polimerowe, które spełniają ustalone wymagania. Opakowanie musi być hermetyczne, aby zapobiec skażeniu przez mikroorganizmy.

Kwarantanna

Poszczególne jednostki osocza poddawane są kwarantannie zgodnie z obowiązującymi aktami prawnymi. Jeżeli w okresie kwarantanny u dawcy wystąpiły zakażenia krwiopochodne lub jeśli po upływie okresu kwarantanny we krwi dawcy występują specyficzne i nieswoiste markery zakażeń krwiopochodnych, zamrożone osocze otrzymane od dawcy należy wyizolować, zdezynfekować i zutylizować za pomocą obowiązkowa rejestracja tej procedury.

Przed utworzeniem puli produkcyjnej (obciążenie), poszczególne jednostki plazmowe są łączone w celu przeprowadzenia testów wydajności. W produkcji produktów krwiopochodnych pula produkcyjna (ładunek) osocza musi być zbadana pod kątem antygenu HIV p24 i przeciwciał przeciwko HIV-1, HIV-2, przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, antygenu powierzchniowego zapalenia wątroby typu B, czynnika wywołującego kiłę za pomocą testu immunoenzymatycznego metody i na obecność kwasów nukleinowych ludzkich wirusów niedoboru odporności, wirusów zapalenia wątroby typu B i C w reakcji łańcuchowej polimerazy.

Wyniki badania puli produkcyjnej pod kątem bezpieczeństwa wirusów w osoczu muszą być ujemne.

Liczba połączonych pojedynczych jednostek plazmy jest podana w monografii.

TESTY

Opis

W stanie zamrożonym - gęsta utwardzona masa o żółtawym kolorze. Przed zamrożeniem i po rozmrożeniu (rozmrożeniu) - przezroczysta lub lekko opalizująca ciecz o barwie jasnożółtej do zielonkawej. Obecność zmętnienia i płatków jest niedopuszczalna.

Notatka

Rozmrażanie poszczególnych jednostek plazmowych prowadzi się w temperaturze (35-37)°C przez 15 minut.

Autentyczność (specyficzność gatunkowa)

Autentyczność osocza do frakcjonowania potwierdza obecność wyłącznie białek surowicy ludzkiej. Test przeprowadza się z użyciem surowic przeciwko ludzkim, bydlęcym, końskim i świńskim białkom surowicy za pomocą immunoelektroforezy żelowej według lub metody immunodyfuzji żelowej według .

Klejnoty

Gęstość optyczna badanego roztworu nie powinna przekraczać 0,25. Oznaczenie przeprowadza się zgodnie z OFS „Spektrofotometria w zakresie ultrafioletowym i widzialnym” w kuwetach o grubości warstwy 10 mm przy długości fali 403 nm w stosunku do wody.

Notatka

Przygotowanie próbki do badań. Badaną próbkę osocza do frakcjonowania rozcieńcza się 0,9% roztworem chlorku sodu w stosunku 1:4.

pH

Od 6,5 do 7,5. Badanie przeprowadza się metodą potencjometryczną zgodnie z , przy użyciu rozmrożonego osocza.

Sterylność

Osocze musi być sterylne. Test przeprowadza się zgodnie z. Sposób oznaczania jest wskazany w monografii farmakopealnej.

Zawartość białka

Nie mniej niż 5%. Oznaczenie przeprowadza się odpowiednią metodą zgodnie z.

Konkretna czynność

W ludzkim osoczu do frakcjonowania stosowanego do wytwarzania normalnych preparatów immunoglobulin ludzkich wskazana jest ilościowa zawartość przeciwciał przeciwbakteryjnych (przynajmniej przeciw jednemu patogenowi) i przeciwwirusowych (przynajmniej przeciw jednemu patogenowi), na przykład zawartość przeciwciał przeciw alfastafilolizynie powinna wynosić co najmniej 0,5 jm / ml; zawartość przeciwciał przeciw odrze powinna wynosić co najmniej 1:80. Oznaczanie przeprowadza się zgodnie z metodą(ami) określoną w dokumentacji regulacyjnej (np. zawartość przeciwciał przeciw odrze – w reakcji biernej hemaglutynacji, zawartość anty-alfastafilolizyny – w reakcji neutralizacji środka hemolitycznego właściwości gronkowcowej toksyny alfa) przy użyciu standardowych próbek.

W osoczu do frakcjonowania stosowanym do produkcji preparatów immunoglobulin ludzkich do celów specyficznych i specjalnych wskazana jest ilościowa zawartość swoistych przeciwciał. Na przykład, w osoczu do frakcjonowania stosowanego do produkcji ludzkiej immunoglobuliny przeciwgronkowcowej, zawartość przeciw-alfastafilolizyny powinna wynosić co najmniej 3 jm/ml w osoczu do frakcjonowania stosowanego do produkcji ludzkiej immunoglobuliny przeciwko kleszczowemu zapaleniu mózgu, zawartość przeciwciał przeciwko wirusowi kleszczowego zapalenia mózgu powinna wynosić co najmniej 1:10; w ludzkim osoczu do frakcjonowania stosowanego do produkcji ludzkiej immunoglobuliny przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B zawartość przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu (HBsAg) wirusa zapalenia wątroby typu B musi wynosić co najmniej 5 jm/ml itd. Oznaczanie przeprowadza się zgodnie z metoda (metody) określona w dokumentacji regulacyjnej z wykorzystaniem próbek standardowych.

W osoczu do frakcjonowania stosowanego do wytwarzania preparatów czynnika krzepnięcia krwi oznaczanie aktywności czynnika VIII przeprowadza się zgodnie z. Aktywność czynnika VIII powinna wynosić co najmniej 0,7 j.m./ml. Test przeprowadza się na połączonej próbce zawierającej co najmniej 10 pojedynczych jednostek osocza.

Bezpieczeństwo wirusów

antygen powierzchniowy (HBsAg) i kwas nukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu B

Przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-1, HIV-2) i kwas nukleinowy ludzkiego wirusa niedoboru odporności

Powinien być nieobecny. Oznaczenie przeprowadza się za pomocą testu immunoenzymatycznego i reakcji łańcuchowej polimerazy za pomocą komercyjnych systemów testowych dopuszczonych do użytku w Federacji Rosyjskiej, zgodnie z dołączonymi do nich instrukcjami.

Przeciwciała przeciwko wirusowikwas nukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C i wirusa zapalenia wątroby typu C

Przeciwciała na czynnik sprawczy kiły

Osocze nie powinno zawierać przeciwciał przeciwko czynnikowi wywołującemu kiłę. Oznaczanie przeprowadza się metodą immunologiczną w reakcji mikroprecypitacji komercyjnymi zestawami diagnostycznymi lub metodą immunoenzymatyczną z komercyjnymi systemami testowymi dopuszczonymi do użytku w Federacji Rosyjskiej, zgodnie z dołączoną do nich instrukcją.

Pakieti etykietowanie

Opakowania pierwotne (pojemniki polimerowe jednorazowego użytku) muszą być hermetyczne, zapewniać zachowanie deklarowanych właściwości osocza podczas regulowanego okresu przydatności do spożycia i są dopuszczone do stosowania w opakowaniach leków.

Etykieta paczki zawiera nazwę i adres organizacji oddawania krwi i jej składników, numer identyfikacyjny oddania, grupę krwi ABO i czynnik Rh, datę oddania, datę wytworzenia jednostki osocza (jeżeli nie pokrywa się z datą oddania), data ważności okresu przechowywania, nazwa i objętość antykoagulantu i (lub) roztworu dodatkowego, nazwa składnika krwi, objętość lub masa krwi lub składników krwi, warunki przechowywania, wskazanie dodatkowej obróbki (napromienianie, filtracja, inaktywacja), napis: „Przeciwciała przeciwko HIV-1, HIV-2 , wirusowi zapalenia wątroby typu C oraz antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B są nieobecne.

X rana

Przechowywać w temperaturze minus 30°C i niższej.

Transport

Przeprowadza się go w temperaturze minus 25 ° C i niższej w specjalnych lodówkach (komorach, modułach) wyposażonych w czujniki i urządzenia rejestrujące temperaturę.

Wytyczne dotyczące produktów leczniczych otrzymywanych z osocza

Włączenie do głównego tekstu Poradnika dotyczącego oceny ryzyka przenoszenia wirusa – nowy rozdział 6 Poradnika dotyczącego produktów leczniczych otrzymywanych z osocza ( CPMP/BWP/5180/03);
Link do wytycznych dotyczących zastępowania badań gorączkotwórczych u królików alternatywami dla produktów leczniczych otrzymywanych z osocza ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), testowanie.

1.Wprowadzenie (informacje referencyjne)

Osocze ludzkie zawiera wiele białek, które po wyizolowaniu, oczyszczeniu i włączeniu do leków odgrywają ważną rolę w medycynie. Produkty otrzymywane z osocza są terapią ratującą życie, ale ilość osocza dostępnego do frakcjonowania jest ograniczona liczbą dawców. Dlatego w celu zapewnienia jak najlepszego wykorzystania oddanej krwi/osocza możliwa jest wymiana produktów pośrednich między producentami lub zastosowanie wariantu procesu produkcyjnego (patrz niżej).

Chociaż terapeutyczne zastosowanie transfuzji krwi sięga początku XX wieku, powszechne stosowanie leków izolowanych z ludzkiego osocza rozpoczęło się dopiero w latach 40. XX wieku. po wprowadzeniu technologii frakcjonowania plazmy wynalezionej przez Cohna i współpracowników.

Udoskonalenie technologii oczyszczania białek i separacji molekularnej umożliwiło uzyskanie szerokiej gamy leków, których przeznaczenie medyczne obejmuje szeroki obszar, ich wartość terapeutyczna nie budzi wątpliwości. Jednak potencjał przenoszenia wirusa jest dobrze znany, a ze względu na dużą liczbę zebranych donacji, pojedyncza skażona partia produktu pochodzącego z osocza, która może być skażona pojedynczą donacją, może przenieść chorobę wirusową na dużą liczbę odbiorców. Założona w połowie lat 80-tych. Fakt, że leki pochodzące z osocza, zwłaszcza koncentraty czynnika krzepnięcia, spowodowały masową transmisję ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i zapalenia wątroby typu C (wcześniej nazywanego specjalnych etapów inaktywacji lub eliminacji tych i innych wirusów przenoszonych przez krew. W latach 90. i na początku 2000. zakaźne wirusy bezotoczkowe wykryto w niektórych produktach leczniczych pochodzących z osocza. W związku z tym, ostatnie udoskonalenia procesu koncentrowały się na dalszej redukcji wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) i parwowirus B19 (B19V).

Środki podjęte w celu zapobiegania infekcji obejmują selekcję dawców, badanie przesiewowe poszczególnych donacji i puli osocza pod kątem markerów zakaźnych znanych wirusów oraz walidację procesu produkcyjnego pod kątem inaktywacji i eliminacji wirusów. Od lat 90. środki mające na celu zminimalizowanie zanieczyszczenia osocza źródłowego zostały ulepszone dzięki ulepszonym zestawom testów serologicznych i zastosowaniu technologii amplifikacji kwasu nukleinowego (NAA) do wykrywania wirusowego DNA i RNA, zmniejszając w ten sposób okienko seronegatywne, podczas którego nie wykrywa się zakażonych donacji.

Ostatnie przypadki potwierdzonego jatrogennego wariantu choroby Creutzfeldta-Jakoba (vCJD) spowodowanego transfuzją u ludzi w Wielkiej Brytanii dostarczają mocnych dowodów na to, że vCJD jest przenoszony przez transfuzję krwi. Po zidentyfikowaniu pierwszych przypadków vCJD w 1998 r. CMLP wprowadził środki ostrożności w celu zminimalizowania ryzyka przeniesienia zakażenia przez produkty lecznicze pochodzące z osocza, które są stale przeglądane i aktualizowane w razie potrzeby.

W UE podstawę prawną minimalnych norm jakości i bezpieczeństwa dla materiału wyjściowego produktów leczniczych otrzymywanych z osocza stworzono równolegle z ustawodawstwem farmaceutycznym, dlatego w przemyśle farmaceutycznym ustanowiono specjalne zasady. Ustawodawstwo to przewidywało możliwość scentralizowanej certyfikacji głównego pliku plazmowego.

W 2003 r. Parlament Europejski i Rada przyjęły ramy „Ustalanie norm jakości i bezpieczeństwa w zakresie pobierania, testowania, przetwarzania, przechowywania i dystrybucji krwi i składników krwi ludzkiej…”, znane również jako. Tym samym począwszy od 8 lutego 2005 roku, który wprowadził zmiany, ustanawia wymagania dotyczące pobierania i badania krwi i składników krwi ludzkiej, niezależnie od celu ich wykorzystania. W następstwie tej Komisji przyjęto dyrektywy techniczne 2005/61/WE i 2005/62/WE. Ponadto Rada Europy opracowała „Wytyczne dotyczące przygotowania, stosowania i zapewniania jakości składników krwi”, które zawierają zestaw środków mających na celu zapewnienie bezpieczeństwa, skuteczności i jakości składników krwi.

Ten przewodnik dotyczy:

preparaty lecznicze zawierające białka pochodzące z osocza jako substancje czynne;

badane produkty lecznicze zawierające białka pochodzące z osocza jako składniki czynne;

białka pochodzące z osocza stosowane jako substancje pomocnicze w produktach leczniczych, w tym w badanych produktach leczniczych;

białka pochodzące z osocza stosowane jako dodatki w wyrobach medycznych.

2. Zakres zastosowania

Produkty lecznicze pochodzące z ludzkiej krwi i osocza są objęte definicją ust. 10 art. 1: „Produkty lecznicze oparte na składnikach krwi, wytwarzane przemysłowo przez organizacje publiczne lub prywatne, takie produkty lecznicze obejmują w szczególności albuminę, czynniki krzepnięcia i immunoglobuliny ludzkie początek." Ponadto prawo farmaceutyczne dotyczy również osocza przygotowanego metodą obejmującą proces przemysłowy (część 1 artykułu 2). Przykładem tej drugiej kategorii jest plazma rozpuszczalnikowo-detergentowa.

Wiele części niniejszych wytycznych może mieć również zastosowanie do składników aktywnych izolowanych ze składników komórkowych, takich jak hemoglobina.

Zgodnie z częściami 1, 2 i 6 art. 3 zakres nie obejmuje krwi i składników krwi. Ponadto nie obejmuje produktów leczniczych przygotowywanych w skali pozaprzemysłowej dla indywidualnych pacjentów do celów medycznych, jednakże wiele części zawartych w niniejszym dokumencie może mieć do nich zastosowanie Dyrektywa 2001/83/WE w sprawie wraz z odpowiednimi Dyrektywami Komisji 2005/61/WE i 2005/62/WE powinny zasadniczo zapewnić spełnienie minimalnych norm jakości i bezpieczeństwa w odniesieniu do krwi i składników krwi w państwach członkowskich UE. Wymogi te mają również zastosowanie, w stosownych przypadkach, do krwi/osocza i produktów leczniczych otrzymywanych z osocza przywożonych z państw trzecich.

Ponadto ustawowym wymogiem jest, aby wytwórca potwierdzał zgodność jakości serii produktu leczniczego uzyskanego z osocza przed wprowadzeniem go do obrotu. Ponadto konieczne jest, o ile pozwala na to obecny stan techniki, potwierdzenie braku niektórych zanieczyszczeń wirusowych.

Normy Farmakopei Europejskiej dla produktów leczniczych otrzymywanych z osocza podane są w artykule „Ludzkie osocze do frakcjonowania” oraz w artykułach prywatnych dotyczących produktów leczniczych otrzymywanych z osocza (Załączniki II i III).

Ponieważ swobodny przepływ towarów dotyczy wszystkich produktów leczniczych, państwa członkowskie mogą stosować bardziej rygorystyczne wymagania do produktów leczniczych pochodzących z osocza. Traktat o funkcjonowaniu UE (art. 168 część 4 lit. a) tytułu XIV) stanowi, że prawo państw członkowskich do utrzymania lub wprowadzenia bardziej rygorystycznych środków ochronnych w zakresie norm jakości i bezpieczeństwa krwi nie może być ograniczone i pochodne krwi.

Upoważniony organ ma prawo żądać od DRU przedłożenia próbek każdego produktu leczniczego luzem lub każdej partii produktu leczniczego do badania przez laboratorium państwowe przed wprowadzeniem go do obrotu (art. 114 pocztą elektroniczną z żądaniem).

Jakie są metody płatności oprócz karty kredytowej?

Akceptujemy różne metody płatności, w tym przelew bankowy, PayPal i gotówkę do kuriera.

W jakim formacie są przewodniki?

Podczas składania zamówienia otrzymujesz natychmiastowy i nieograniczony dostęp do zakupionych dokumentów na swoim koncie osobistym poprzez specjalny interfejs. Należy pamiętać, że w celu zakupu całego pakietu dokumentów PharmAdvisor należy się z nami skontaktować.

37. (6.6) Warunki przechowywania i transportu krwi lub osocza do zakładu frakcjonowania powinny być określone i udokumentowane na wszystkich etapach łańcucha dostaw. Zakład frakcjonowania musi zostać powiadomiony o wszelkich odchyleniach od ustawionej temperatury. Używaj sprzętu, który został zakwalifikowany i procedur, które zostały zwalidowane.

Ocena i wydanie zezwolenia na uwolnienie osocza do frakcjonowania stosowanego jako surowiec

38. (6.7) Pozwolenie na uwolnienie osocza do frakcjonowania (z kwarantanny) może być dokonane jedynie poprzez systemy i procedury, które zapewniają jakość niezbędną do wytworzenia produktu końcowego. Osocze może być dostarczone do zakładu frakcjonowania lub producenta wyłącznie po udokumentowanym potwierdzeniu przez osobę odpowiedzialną (lub w przypadku pobierania krwi lub osocza w krajach trzecich przez osobę o podobnych obowiązkach i kwalifikacjach), że osocze do frakcjonowania spełnia wymagania i specyfikacje określone w odpowiednich umowach, a także, że wszystkie etapy zostały przeprowadzone zgodnie z niniejszym Regulaminem.

39. (6.8) Użycie wszystkich pojemników na osocze do frakcjonowania po przyjęciu do zakładu frakcjonowania powinno być autoryzowane przez upoważnioną osobę. Osoba upoważniona musi potwierdzić, że osocze spełnia wszystkie wymagania artykułów farmakopei Państwowej Farmakopei Federacji Rosyjskiej, a także spełnia warunki odpowiedniej dokumentacji rejestracyjnej, w tym głównej dokumentacji osocza, lub w przypadku stosowania osocza w przypadku programów frakcjonowania w ramach umowy z krajami trzecimi, wszystkie wymagania przewidziane w ustępie 9 niniejszego dodatku.

Przetwarzanie plazmowe do frakcjonowania

40. (6.9) Etapy procesu frakcjonowania różnią się w zależności od produktu i producenta. Zazwyczaj obejmują one różne etapy frakcjonowania, z których niektóre mogą pomóc w inaktywacji lub usunięciu ewentualnego zanieczyszczenia.

41. (6.10) Należy określić wymagania dotyczące łączenia, pobierania próbek zbiorczego osocza, frakcjonowania i procesów inaktywacji lub usuwania wirusów, których należy przestrzegać.

42. (6.11) Metody stosowane w procesie inaktywacji wirusów powinny być stosowane ze ścisłym przestrzeganiem zatwierdzonych procedur. Takie metody powinny być spójne z tymi, które były stosowane w walidacji procedur inaktywacji wirusów. Wszystkie nieudane procedury inaktywacji wirusów powinny być dokładnie zbadane. Zgodność z zatwierdzonym przepływem pracy jest szczególnie ważna w procedurach redukcji wirusów, ponieważ wszelkie odchylenia mogą stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa gotowego produktu. Powinny istnieć procedury dotyczące tych zagrożeń.

43. (6.12) Wszelkie ponowne przetwarzanie lub przetwarzanie może być przeprowadzane tylko po podjęciu środków zarządzania ryzykiem jakości i tylko na pewnych etapach procesu technologicznego, jak określono w odpowiednich przepisach przemysłowych.

44. (6.13) Powinien istnieć system umożliwiający wyraźne oddzielenie i/lub rozróżnienie między produktami leczniczymi lub półproduktami, które przeszły i nie przeszły redukcji wiremii.

45. (6.14) W zależności od wyniku starannie przeprowadzonego procesu zarządzania ryzykiem (biorąc pod uwagę możliwe różnice w danych epidemiologicznych), produkcja według zasady cykli produkcyjnych może być dozwolona, jeżeli osocze lub półprodukty różnego pochodzenia są przetwarzane w tej samej produkcji miejscu, w tym niezbędne procedury, jasne oddzielenie i ustalone zatwierdzone procedury czyszczenia. Wymogi dotyczące takich wydarzeń powinny opierać się na odpowiednich regulacyjnych aktach prawnych Federacji Rosyjskiej. Poprzez proces zarządzania ryzykiem należy rozwiązać potrzebę użycia specjalnego sprzętu w przypadku programów frakcjonowania na podstawie umowy z krajami trzecimi.

46. (6.15) Okres przechowywania półproduktów do przechowywania należy określić na podstawie danych dotyczących stabilności.

47. (6.16) Wymagania dotyczące przechowywania i transportu półproduktów i gotowych produktów leczniczych na wszystkich etapach łańcucha dostaw powinny być ustalone i udokumentowane. Używaj sprzętu, który został zakwalifikowany i procedur, które zostały zwalidowane.

VIII.KONTROLA JAKOŚCI (7)

48. (7.1) Wymogi dotyczące testowania wirusów lub innych czynników zakaźnych powinny być ustalone z uwzględnieniem nowej wiedzy na temat czynników zakaźnych oraz dostępności zwalidowanych metod testowych.

49. (7.2) Pierwsza jednorodna pula osocza (na przykład po oddzieleniu krioprecypitatu od osocza) powinna być monitorowana przy użyciu zwalidowanych metod o odpowiedniej czułości i specyficzności, zgodnie z odpowiednimi monografiami farmakopei Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej.

IX. ZEZWOLENIE NA ZWOLNIENIE

OKRES PRZEJŚCIOWYI WYROBY GOTOWE (8)

50. (8.1) Zwolnienie powinno być dozwolone tylko w przypadku tych partii, które zostały wyprodukowane z puli osocza, które w wyniku kontroli stwierdzono, że są ujemne pod względem markerów zakażeń wirusowych przenoszonych przez krew, a także są zgodne z wymogami monografii farmakopealnych Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej (w tym wszelkich specjalnych limitów wirusów) oraz zatwierdzonych specyfikacji (w szczególności głównego pliku osocza).

51. (8.2) Pozwolenie na dopuszczenie półproduktów przeznaczonych do dalszego przetworzenia w miejscu wytwarzania lub dostarczenie do innego miejsca wytwarzania, jak również wydanie pozwolenia na dopuszczenie gotowych produktów leczniczych powinno być dokonywane przez osobę uprawnioną zgodnie z ustalonymi wymaganiami.

52. (8.3) Osoba Upoważniona upoważnia do zwolnienia półproduktów lub produktów gotowych wykorzystywanych do programów frakcjonowania kontraktowego dla krajów trzecich na podstawie standardów uzgodnionych z klientem i zgodnie z wymaganiami niniejszego Regulaminu. Jeżeli takie produkty lecznicze nie są przeznaczone do stosowania w Federacji Rosyjskiej, wymagania artykułów farmakopealnych Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej mogą nie mieć do nich zastosowania.

X. PRZECHOWYWANIE PRÓBEK PLAZMY (9)

53. (9.1) Jedna pula osocza może być wykorzystana do produkcji kilku serii i/lub produktów leczniczych. Próbki kontrolne z każdej puli osocza, jak również odpowiednie zapisy, muszą być przechowywane przez co najmniej rok po zakończeniu okresu ważności produktu leczniczego uzyskanego z tej puli o najdłuższym okresie ważności ze wszystkich produktów leczniczych uzyskanych z tej puli. basen plazmowy.

XI.UTYLIZACJA ODPADÓW (10)

54. (10.1) Procedury bezpiecznego przechowywania i usuwania odpadów, jednorazowych i odrzuconych materiałów (np. skażonych jednostek, jednostek od zakażonych dawców oraz przeterminowanej krwi, osocza, półproduktów lub gotowych produktów leczniczych) powinny być zatwierdzone i udokumentowane. udokumentowane.

Załącznik nr 15

do Regulaminu organizacji produkcji

i kontrola jakości leków

KWALIFIKACJA I WALIDACJA

I. ZASADA

1. Niniejszy załącznik określa wymagania dotyczące kwalifikacji i walidacji mające zastosowanie do wytwarzania produktów leczniczych. Aby udowodnić zgodność parametrów krytycznych procesów (urządzeń) z określonymi wymaganiami, producenci muszą dokonać walidacji procesów i urządzeń stosowanych w produkcji leków. Walidację przeprowadza się również w przypadku znaczących zmian w obiektach, sprzęcie i procesach, które mogą wpływać na jakość produktu. Aby określić zakres i zakres prac walidacyjnych, należy zastosować podejście oparte na ryzyku.

II. PLANOWANIE WALIDACJI

2. Wszystkie działania walidacyjne muszą być zaplanowane. Kluczowe elementy programu walidacji powinny być jasno określone i udokumentowane w głównym planie walidacji lub podobnych dokumentach.

3. Główny plan walidacji powinien być dokumentem podsumowującym, napisanym w sposób zwięzły, precyzyjny i jasny.

4. Główny plan walidacji powinien zawierać w szczególności następujące informacje:

a) cel walidacji;

b) schemat organizacyjny działań walidacyjnych;

c) wykaz wszystkich pomieszczeń, systemów, sprzętu i procesów, które mają zostać poddane walidacji;

d) formę dokumentacji w formie używanej do sporządzania protokołów i sprawozdań;

e) planowanie i harmonogramowanie pracy;

5. W przypadku dużych projektów może być konieczne opracowanie oddzielnych głównych planów walidacji.

III.DOKUMENTACJA

6. Należy opracować pisemny protokół w celu określenia sposobu przeprowadzania kwalifikacji i walidacji. Protokół taki należy sprawdzić i zatwierdzić. Protokół powinien określać krytyczne kroki i kryteria akceptacji.

7. Należy sporządzić raport, odwołujący się do protokołu kwalifikacji i/lub walidacji, podsumowujący uzyskane wyniki, komentujący wszelkie zaobserwowane odchylenia i wnioski, w tym zalecane zmiany potrzebne do skorygowania odchyleń. Wszelkie zmiany dokonane w planie, które podane są w protokole, muszą być udokumentowane odpowiednim uzasadnieniem.

8. Po pomyślnym ukończeniu kwalifikacji należy wydać formalne pisemne upoważnienie do przejścia do kolejnego etapu kwalifikacji i walidacji.

IV.KWALIFIKACJA

Kwalifikacja projektu

9. Pierwszym elementem w przeprowadzaniu walidacji nowych pomieszczeń, systemów lub urządzeń jest kwalifikacja projektowa.

10. Niezbędne jest wykazanie i udokumentowanie zgodności projektu z wymaganiami niniejszego Regulaminu.

Kwalifikacja instalacji

11. Kwalifikację instalacji należy przeprowadzić dla nowych lub modyfikowanych pomieszczeń, instalacji i urządzeń.

12. Kwalifikacja instalacji powinna obejmować (ale nie ograniczać się do):

a) weryfikację instalacji wyposażenia, rurociągów, systemów pomocniczych i przyrządów pod kątem zgodności z zatwierdzonym projektem, w tym dokumentację techniczną, rysunki i specyfikacje;

b) ocenę kompletności i porównanie instrukcji obsługi i eksploatacji dostawcy oraz wymagań dotyczących utrzymania;

c) ocena wymagań dotyczących kalibracji;

d) weryfikacja materiałów użytych w konstrukcjach.

Kwalifikacja funkcjonalna

13. Kwalifikacja wykonawcza powinna następować po kwalifikacji instalacyjnej.

14. Kwalifikacja działania powinna obejmować, ale nie ograniczać się do następujących elementów:

a) testy oparte na znajomości procesów, systemów i wyposażenia;

b) testowanie działania sprzętu przy parametrach operacyjnych równych górnej i dolnej granicy, tj. w warunkach „najgorszego przypadku”.

15. Pomyślne zakończenie kwalifikacji działania powinno ułatwić ukończenie kalibracji, instrukcji obsługi i czyszczenia, szkolenia operatorów oraz ustanowienie wymagań dotyczących konserwacji zapobiegawczej. Dopiero po tym klient może przyjąć lokal, systemy i sprzęt.

Kwalifikacja operacyjna

16. Kwalifikację wydajności przeprowadza się po pomyślnym zakończeniu kwalifikacji instalacji i kwalifikacji wydajności.

17. Kwalifikacja wydajności powinna obejmować (ale nie ograniczać się do):

a) badania z użyciem materiałów użytych do produkcji, wybranych substytutów o podobnych właściwościach lub symulatora opracowanego w oparciu o znajomość procesu, a także środków technicznych, systemów lub wyposażenia;

b) badanie przy parametrach operacyjnych równych górnej i dolnej wartości granicznej.

18. Chociaż kwalifikację wykonania uważa się za oddzielny etap pracy, w niektórych przypadkach warto przeprowadzić ją w połączeniu z kwalifikacją wykonania.

Kwalifikacja zainstalowanego (używanego)

zaplecze techniczne, pomieszczenia i wyposażenie,

19. Niezbędne jest posiadanie danych uzasadniających i potwierdzających zgodność roboczych parametrów krytycznych z określonymi wymaganiami. Należy udokumentować instrukcje dotyczące kalibracji, czyszczenia, konserwacji zapobiegawczej i obsługi oraz szkolenia operatorów i raportowania.

v.WALIDACJA PROCESU

Ogólne wymagania

20. Wymagania i zasady określone w niniejszym załączniku mają zastosowanie do produkcji postaci dawkowania. Obejmują one wstępną walidację nowych procesów, późniejszą walidację zmodyfikowanych procesów oraz rewalidację.

21. Walidacja procesu co do zasady powinna być zakończona przed sprzedażą i sprzedażą produktu leczniczego (walidacja prospektywna). W wyjątkowych przypadkach, gdy taka walidacja nie jest możliwa, konieczne może być przeprowadzenie walidacji procesów w trakcie bieżącej produkcji (współwalidacja). Walidacji podlegają również procesy, które działają już od jakiegoś czasu (walidacja retrospektywna).

22. Wykorzystywane obiekty, systemy i sprzęt powinny być kwalifikowane, a procedury testów analitycznych zwalidowane. Personel zaangażowany w walidację powinien być odpowiednio przeszkolony.

23. Okresowa ocena obiektów, systemów, sprzętu i procesów powinna być przeprowadzana w celu potwierdzenia ich działania zgodnie z określonymi wymaganiami.

prospektywna walidacja

24. Walidacja prospektywna powinna obejmować (między innymi):

a) krótki opis procesu;

b) wykaz krytycznych etapów procesu, które należy zbadać;

c) wykaz pomieszczeń i używanych urządzeń (w tym urządzeń pomiarowych, kontrolnych, rejestrujących) wraz z informacją o ich kalibracji;

d) specyfikacje dotyczące produktów gotowych w momencie zwolnienia;

e) w stosownych przypadkach wykaz procedur analitycznych;

(f) proponowane punkty kontroli w trakcie procesu i kryteria akceptacji;

g) w razie potrzeby dodatkowe badania, które należy przeprowadzić, wraz z kryteriami akceptacji i walidacją metod analitycznych;

h) plan pobierania próbek;

(i) metody rejestrowania i oceny wyników;

j) role i obowiązki;

k) proponowany harmonogram prac.

25. Stosując ustalony proces (używając komponentów spełniających specyfikacje), w normalnych warunkach można wyprodukować pewną liczbę partii gotowych produktów. Teoretycznie liczba wykonanych serii produkcyjnych i poczynionych obserwacji powinna być wystarczająca, aby umożliwić ustalenie zwykłego stopnia zmienności i tendencji, a także uzyskanie niezbędnej ilości danych do oceny. Do walidacji procesu uważa się za wystarczające wykonanie trzech kolejnych serii lub cykli, w których parametry mieszczą się w określonych granicach.

26. Wielkość partii do walidacji powinna być równa wielkości partii do produkcji komercyjnej.

27. Jeżeli zamierza się sprzedawać lub dostarczać partie wyprodukowane w trakcie walidacji, to warunki ich produkcji muszą być w pełni zgodne z dokumentacją rejestracyjną i wymaganiami niniejszego Regulaminu, w tym z zadowalającym wynikiem walidacji.

Równoczesna walidacja

28. W wyjątkowych przypadkach dopuszcza się rozpoczęcie masowej produkcji przed zakończeniem programu walidacji.

29. Decyzja o przeprowadzeniu walidacji równoczesnej powinna być uzasadniona, udokumentowana i zatwierdzona przez osoby posiadające odpowiednie uprawnienia.

30. Wymagania dotyczące dokumentacji dla walidacji współbieżnej są takie same, jak te określone dla walidacji prospektywnej.

Walidacja retrospektywna

31. Walidację retrospektywną można przeprowadzić tylko w przypadku dobrze ugruntowanych procesów. Walidacja retrospektywna nie jest dozwolona, jeśli produkt, proces lub sprzęt uległy niedawno zmianie.

32. Retrospektywna walidacja tych procesów opiera się na wcześniejszych danych. Wymaga to sporządzenia specjalnego protokołu i raportu, a także przeglądu danych z poprzedniej operacji wraz z wydaniem wniosków i zaleceń.

33. Źródła danych do takiej walidacji powinny obejmować między innymi rejestry produkcji seryjnej i pakowania, listy kontrolne produkcji, dzienniki konserwacji, dane dotyczące zmian personelu, badania zdolności procesu, dane produktu gotowego, w tym mapy trendów, a także wyniki badania stabilności przechowywania.

34. Partie produktów wybrane do walidacji retrospektywnej powinny być reprezentatywne dla wszystkich partii wyprodukowanych w okresie objętym przeglądem, w tym wszystkich partii, które nie spełniają specyfikacji. Liczba partii produktu musi być wystarczająca do wykazania stabilności procesu. Podczas przeprowadzania retrospektywnej walidacji procesu, może być konieczne dodatkowe badanie próbek archiwalnych w celu uzyskania wymaganej ilości lub rodzaju danych.

35. Aby ocenić stabilność procesu podczas walidacji retrospektywnej, konieczne jest przeanalizowanie danych z 10-30 kolejno produkowanych partii, jednak w przypadku odpowiedniego uzasadnienia liczba badanych partii może zostać zmniejszona.

VI. WALIDACJA CZYSZCZENIA

36. Walidację czyszczenia należy przeprowadzić w celu potwierdzenia skuteczności procedury czyszczenia. Uzasadnienie wybranych limitów przenoszenia pozostałości produktu, detergentów i skażenia mikrobiologicznego powinno opierać się na właściwościach użytych materiałów. Te wartości graniczne powinny być realnie osiągalne i weryfikowalne.

37. Do wykrywania pozostałości lub zanieczyszczeń należy stosować zatwierdzone metody analityczne. Granica wykrywalności dla każdej procedury analitycznej powinna być wystarczająca do wykrycia określonego dopuszczalnego poziomu pozostałości lub zanieczyszczenia.

38. Co do zasady, tylko procedury czyszczenia powierzchni sprzętu mających kontakt z produktem wymagają walidacji. Należy jednak zwrócić uwagę na szczegóły wyposażenia, które nie mają kontaktu z produktem. Konieczna jest walidacja długości odstępów czasu między zakończeniem procesu a czyszczeniem, a także między czyszczeniem a rozpoczęciem następnego procesu. Należy określić metody czyszczenia i odstępy czasu między czyszczeniami.

39. W przypadku procedur czyszczenia obejmujących bardzo podobne produkty i procesy można wybrać reprezentatywną gamę podobnych produktów i procesów. W takich przypadkach można przeprowadzić pojedyncze badanie walidacyjne, stosując podejście „najgorszego przypadku”, które uwzględnia wszystkie krytyczne czynniki.

40. Pomyślne zakończenie trzech kolejnych cykli czyszczenia wystarcza do walidacji procedury czyszczenia.

41. Metoda „testuj do oczyszczenia” nie zastępuje walidacji procedury czyszczenia.

42. Jeżeli usuwane substancje są toksyczne lub niebezpieczne, wówczas, w drodze wyjątku, można zamiast nich stosować preparaty symulujące właściwości fizykochemiczne takich substancji.

VII.KONTROLA ZMIANY

43. Producent musi ustanowić procedury opisujące działania, które należy podjąć w przypadku zmiany surowców, składników produktu, sprzętu przetwórczego, parametrów środowiska produkcyjnego (lub miejsca), metody produkcji lub metody kontroli lub jakiejkolwiek innej zmiany, która może wpływają na jakość produktu lub powtarzalność procesu. Procedury kontroli zmian powinny zapewniać uzyskanie wystarczających danych potwierdzających, że zmieniony proces daje produkt o wymaganej jakości i zgodny z zatwierdzonymi specyfikacjami.

44. Wszelkie zmiany, które mogą mieć wpływ na jakość produktu lub powtarzalność procesu, muszą być zgłaszane w ramach farmaceutycznego systemu jakości. Takie zmiany muszą być udokumentowane i zatwierdzone. Ewentualny wpływ zmian w obiektach, systemach i sprzęcie na produkty należy ocenić, w tym przeprowadzić analizę ryzyka. Należy określić potrzebę i zakres rekwalifikacji i rewalidacji.

VIII.PONOWNA WALIDACJA

45. Okresowa ocena obiektów, systemów, sprzętu i procesów, w tym procedur czyszczenia, powinna być przeprowadzana w celu potwierdzenia, że spełniają one określone wymagania. Jeśli nie ma znaczących zmian, to zamiast ponownej walidacji wystarczy sporządzić raport wskazujący, że pomieszczenia, systemy, sprzęt i procesy spełniają określone wymagania.

IX.WARUNKI I DEFINICJE

Do celów niniejszego załącznika, oprócz terminów i definicji przewidzianych w rozdziale II niniejszych przepisów, stosuje się również następujące podstawowe pojęcia:

ocena ryzyka- metoda oceny i opisu krytycznych parametrów w działaniu sprzętu, systemów lub procesów w odniesieniu do zidentyfikowanego zagrożenia;

walidacja czyszczenia- udokumentowane dowody, że zatwierdzona procedura czyszczenia zapewnia, że sprzęt jest tak czysty, jak jest to konieczne do wytwarzania produktów leczniczych;

walidacja procesu- udokumentowane potwierdzenie, że proces, prowadzony w założonych parametrach, przebiega sprawnie, powtarzalnie i prowadzi do wytworzenia produktu leczniczego o ustalonych parametrach i cechach jakościowych;

kwalifikacja instalacji– udokumentowane potwierdzenie, że montaż pomieszczeń, systemów i urządzeń (zainstalowanych lub zmodyfikowanych) odbywa się zgodnie z zatwierdzonym projektem i zaleceniami ich producenta;

kwalifikacja projektu- udokumentowane potwierdzenie, że proponowany projekt obiektów produkcyjnych, urządzeń lub systemów jest odpowiedni do zamierzonego zastosowania;

kwalifikacja wykonawcza– udokumentowane potwierdzenie, że pomieszczenia, systemy i wyposażenie (zainstalowane lub zmodyfikowane) działają zgodnie z wymaganiami we wszystkich zamierzonych trybach pracy;

kwalifikacja operacyjna– udokumentowane dowody, że obiekty, systemy i wyposażenie, używane razem, działają wydajnie i odtwarzalnie zgodnie z zatwierdzonymi wymaganiami i charakterystyką procesu;

zmiana kontroli— udokumentowany proces, za pomocą którego wykwalifikowani przedstawiciele różnych dyscyplin dokonują przeglądu proponowanych lub rzeczywistych zmian, które mogą wpłynąć na zatwierdzony stan pomieszczeń, sprzętu, systemów lub procesów. Celem takiej kontroli jest określenie zapotrzebowania na środki, które powinny zapewnić i udokumentować utrzymanie systemu w stanie zwalidowanym;

środek do modelowania— materiał, który jest fizycznie i, o ile to możliwe, chemicznie podobny (np. lepkość, wielkość cząstek, pH) do walidowanego produktu. W wielu przypadkach wiele leków placebo (produktów niezawierających substancji farmaceutycznej) może mieć takie cechy;

najgorszy przypadek- warunki lub zestaw warunków określonych w standardowych procedurach operacyjnych, odnoszących się do górnych i dolnych limitów parametrów operacyjnych procesu i powiązanych czynników, które powodują większe prawdopodobieństwo niepowodzenia procesu lub uszkodzenia produktu niż warunki idealne. Takie warunki niekoniecznie prowadzą do awarii procesu lub pojawienia się wad produktu;

prospektywna walidacja- walidacja wykonywana przed rozpoczęciem masowej produkcji wyrobów przeznaczonych do sprzedaży;

ponowna walidacja— powtarzanie walidacji procesu w celu zapewnienia, że zmiany w procesie i/lub sprzęcie dokonane zgodnie z procedurą kontroli zmian nie wpływają negatywnie na wydajność procesu i jakość produktu;

walidacja retrospektywna– walidacja procesu produkcji seryjnej produktu wprowadzonego do obrotu na podstawie zebranych danych dotyczących produkcji i kontroli partii produktów;

równoczesna walidacja- walidacja wykonywana w trakcie bieżącej (seryjnej) produkcji wyrobów przeznaczonych do sprzedaży.

-- [ Strona 4 ] --

Osocze ludzkie przeznaczone do frakcjonowania dzieli się na 3 kategorie. Osocze kategorii 1 i 2 jest wykorzystywane do produkcji czynnika VIII i czynnika IX, osocze kategorii 3 do albumin i immunoglobulin (tabela 3). Te kategorie osocza różnią się specyfiką pozyskiwania osocza i warunkami zamrażania po oddaniu krwi przez dawców, stosowaną temperaturą zamrażania i przechowywania, pod względem przechowywania i trwałości oraz czasem dostarczenia osocza do przetworzenia. Osocze trzeciej kategorii może obejmować nie tylko osocze oddzielone od krwi pełnej, ale także osocze, podczas którego przechowywania i transportu doszło do naruszenia reżimu temperaturowego. Dlatego nazywa się ją osoczem odzyskanym (odzyskanym) i nadaje się tylko do produkcji stabilnych składników białkowych – immunoglobulin i albuminy.

Jakość, standaryzację i bezpieczeństwo osocza do produkcji leków określa norma farmakopealna. Większość krajów europejskich posiada krajowe farmakopee. Farmakopea Europejska ma na celu stworzenie jednolitej przestrzeni farmakopealnej dla krajów kontynentu, dążących do wzajemnej integracji gospodarki, opieki zdrowotnej i przemysłu w ramach Unii Europejskiej. W 2002 roku po raz pierwszy opublikowano artykuł 42-0091-02 rosyjskiej farmakopei „Osocze do frakcjonowania”, który jest normą krajową obowiązkową dla wszystkich rosyjskich producentów preparatów osocza. Porównanie odpowiedniego artykułu Farmakopei (FS 42-0091-02) „Osocze do frakcjonowania” z Farmakopeą Europejską ujawniło, że wskazane jest dokonanie zmian w przedmiotowym dokumencie.

Po pierwsze, metody uzyskiwania plazmy są bezzasadnie ograniczone. Należy wziąć pod uwagę, że w Służbie Krwi, znaczna część osocza (około 10%) jest uwalniana po samoistnej sedymentacji komórek. Ponadto, objętości osocza pozostałe po uwolnieniu krioprecypitatu są bardzo znaczące. Zasadnicze znaczenie ma spełnienie takiego wymogu, jak natychmiastowe zamrożenie osocza po oddzieleniu od pełnej krwi uzyskanej metodą plazmaferezy, po oddzieleniu kriokonserwacji. Tryb zamrażania i przechowywania osocza powinien być wskazany w oddzielnych sekcjach FS, ponieważ zależą one od celu osocza - uzyskania stabilnych lub nietrwałych frakcji osocza.

Ważnym warunkiem jest wskazanie, że osocze do frakcjonowania powinno być dostarczane tylko w pojedynczym pierwotnym pojemniku szklanym lub plastikowym od jednego dawcy, który należy sprawdzić pod kątem integralności i obecności etykiety. Identyfikacja każdego indywidualnego pojemnika na osocze jest możliwa tylko na podstawie etykiety i dokumentu towarzyszącego, prawidłowo wykonanej i podpisanej przez osobę prawnie odpowiedzialną za certyfikację osocza. Dane wskazane na etykiecie powinny być wystarczające do wyprodukowania lub wysłania osocza do placówek medycznych.

Jakość i standaryzację pobranego osocza określa się przeprowadzając odpowiedni zestaw badań, jednak zestaw badań przewidziany w FS 42-0091-02 nie jest wskazany do wykonania w całości w odniesieniu do każdej porcji osocza, nie tylko z technicznego punktu widzenia, ale bardzo nierozsądne z ekonomicznego punktu widzenia, ponieważ wymaga nierozsądnych i znacznych inwestycji ekonomicznych. Szereg badań (przezroczystość, kolor, pH, testy białka) można przeprowadzić po połączeniu osocza, zwłaszcza że testy bezpieczeństwa wirusów powinny być wykonywane tylko po połączeniu osocza. Prowadzi to również do skrócenia czasu badań, ponieważ przy produkcji wysokiej jakości preparatów osocza konieczne jest zminimalizowanie czasu od momentu rozmrożenia osocza do rozpoczęcia procesu technologicznego.

Okres przechowywania zamrożonego osocza istniejącego w naszym kraju przez 1 rok jest 2 razy krótszy niż za granicą, gdzie okres przechowywania osocza wynosi 2 lata. Wydłużenie okresu trwałości osocza prowadzi do obniżenia kosztów wytwarzania preparatów osocza.

Norma Europejska i inne międzynarodowe dokumenty wskazują, że temperatura, w której powinna być przechowywana plazma jest o 10 stopni niższa i wynosi -20 ° C lub mniej. Pociąga to za sobą konieczność zakupu droższego sprzętu, większe zużycie energii. Dlatego podwyższenie temperatury przechowywania o 10 gr. przyczyni się również do obniżenia kosztów zbierania i przechowywania świeżo mrożonego osocza oraz obniżenia kosztów pochodnych osocza.

Uzyskane dane i wymienione rekomendacje pozwoliły na opracowanie formularzy listu informacyjnego, umowy, specyfikacji jakościowej oraz dokumentów aneksowych, które są częścią umowy, która jest dokumentem prawnym określającym odpowiedzialność dostawcy za jakość i bezpieczeństwo osocza oraz odbiorcy do produkcji wysokiej jakości produktów leczniczych.

szósty rozdział„Zapewnienie bezpieczeństwa wirusowego osocza dawcy” ujawniło rolę prowadzenia działań mających na celu dezynfekcję świeżo mrożonego osocza. Produkty krwiopochodne przetaczane pacjentom mogą być źródłem różnych zagrażających życiu infekcji, wśród których najpoważniejsze to zakażenie wirusem HIV, zapalenie wątroby wywołane przez wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), zapalenie wątroby typu C (HCV) i wirusy zapalenia wątroby typu A.

W celu zapewnienia bezpieczeństwa wirusowego oddanej krwi, jej składników i preparatów opracowano propozycje, w tym zestaw środków do badania dawców i krwi, ujętych w Rozporządzeniu Moskiewskiego Departamentu Zdrowia nr powikłania zakaźne”, co jest obowiązkowe, gdy praca z dawcami w Stacjach Transfuzji Krwi.

Pomimo tego, że przy pobieraniu osocza obowiązkowym warunkiem jest zbadanie dawcy i pobranego materiału, nie ma całkowitej pewności co do bezpieczeństwa wirusowego, dlatego warunkiem dalszego wykorzystania pobranego osocza do frakcjonowania jest zachowanie go przez co najmniej 3 miesiące. w temperaturze –30°C, co umożliwia pobranie próbek osocza po otrzymaniu informacji o chorobie dawców, którzy w momencie dawstwa byli w seronegatywnym okresie zakażenia wirusowego.

Jednak dawcy wzywani do ponownego zbadania nie zawsze przychodzą na ponowne badanie. Z uzyskanych danych wynika, że rocznie, z powodu nie pojawienia się dawców do ponownego badania, niszczonych jest średnio 1605 litrów osocza uzyskanego od średnio 3500-3600 dawców będących w kwarantannie. Biorąc pod uwagę, że ta liczba litrów odpowiada 12 485 dawkom osocza, to przy założeniu, że 1 pacjent potrzebuje średnio 3-5 dawek osocza, około 2497 - 4162 pacjentów nie otrzymuje osocza i jego preparatów, których potrzebują do celów terapeutycznych.

Mrożenie zebranej plazmy i jej przechowywanie jest kosztowne. Biorąc pod uwagę tę okoliczność, celowe i uzasadnione jest wysłanie poddanego kwarantannie osocza od dawców, którzy nie przybyli na ponowne badanie pod kątem inaktywacji i usunięcia wirusów żadną z dozwolonych metod. Obecnie znanych jest sporo metod inaktywacji wirusów, ale tylko kilka z nich jest dopuszczonych do użytku. Do tych celów stosuje się obróbkę cieplną, obróbkę rozpuszczalnikiem i detergentami oraz metodę fotochemiczną. Najbardziej odpowiednią metodą inaktywacji świeżo mrożonego osocza jest metoda S/D (obróbka osocza metodą rozpuszczalnik-detergent). Istnieje duże doświadczenie praktyczne w przetwarzaniu dużych ilości osocza i wiarygodne dane dotyczące skuteczności wpływu na zakażenie wirusem HIV i wirusami zapalenia wątroby typu B i C. Potrzeba inaktywacji osocza do transfuzji jest oczywista, ponieważ świeżo mrożone osocze nadal zajmuje znaczące miejsce w praktyce medycznej.

Należy pamiętać, że inaktywacja wirusów jest odpowiedzialnym zabiegiem, którego skuteczność i bezpieczeństwo dla osocza musi być wystarczająco przekonująco udowodnione. Skuteczność usuwania lub dezaktywacji wirusów ma swoje granice iw każdym przypadku procedury te stanowią kompromis między zdolnością do zniszczenia wirusa a koniecznością uniknięcia negatywnych konsekwencji. Dlatego wszystkie te metody uzupełniają proces selekcji i badania przesiewowego dawców, ale ich nie zastępują.

Jakość, standaryzację i bezpieczeństwo osocza od dawcy można osiągnąć poprzez bezwarunkowe przestrzeganie dokumentów regulacyjnych podczas jego pobierania od dawcy i przechowywania.

W rozdział siódmy„Koncepcja zreformowania krajowej produkcji preparatów osocza” odzwierciedlała takie kwestie, jak strukturalne i zarządcze podejście do organizacji produkcji preparatów ze świeżo mrożonego osocza, optymalizacja algorytmu zbioru świeżo mrożonego osocza do frakcjonowania oraz uzasadnienie ekonomiczne nowoczesnej produkcji preparatów osocza.

Analiza opublikowanych materiałów wskazuje, że produkcja produktów z krwi dawców w naszym kraju znacznie odbiega od poziomu światowego, produkcja produktów z krwi jest nieefektywna technologicznie i ekonomicznie. Osocze krwi dawcy jest wykorzystywane do przetwarzania 30-40% swoich możliwości terapeutycznych ze względu na brak nowoczesnych technologii i sprzętu w przedsiębiorstwach. Z jednej strony z każdego litra przetworzonego osocza traci się około 6000 rubli z powodu jego niepełnego zużycia i niedostatecznie odbieranych produktów. z drugiej strony kraj corocznie wydaje setki milionów dolarów na import niezbędnych produktów krwiopochodnych, które nie wystarczają do skutecznego leczenia.

W Federacji Rosyjskiej istnieją obecnie małe instytucje o wydajności przetwarzania plazmy 200 litrów lub więcej. do 30 000 l. W roku. Są częścią Stacji Transfuzji Krwi lub działają jako samodzielne przedsiębiorstwa. Do działania wymagają znacznych środków. Jednocześnie nie jest możliwe osiągnięcie rentowności takich branż, ponieważ nie mogą one zapewnić procesu technologicznego standardowego wyposażenia i wyposażenia, nie dysponują nowoczesną technologią, wykwalifikowaną kadrą.

Na całym świecie występuje koncentracja produkcji leków, która umożliwia osiągnięcie wysokiej efektywności ekonomicznej przy minimalnych stratach technologicznych oraz wysokiej jakości i bezpieczeństwie wirusowym produktów. W celu naukowego uzasadnienia inwestycji i zorganizowania przedsiębiorstwa o odpowiedniej mocy konieczne było przeprowadzenie badania, które wykaże, że aby kraj był samowystarczalny w zakresie osocza i produktów krwiopochodnych, aby osiągnąć odpowiedni poziom jakości, wysoką wydajność przetwarzanie osocza, opłacalność produkcji i sprzedaży środków terapeutycznych, konieczne jest tworzenie dużych przedsiębiorstw przemysłowych, które dysponują nowoczesną technologią frakcjonowania białek osocza.

W pracy naukowej wykorzystano „Metodykę komercyjnej oceny projektów inwestycyjnych” UNIDO (UNIDO – Organizacja Narodów Zjednoczonych ds. Rozwoju Przemysłowego – wyspecjalizowana agencja Organizacji Narodów Zjednoczonych, której celem jest promowanie rozwoju przemysłowego krajów rozwijających się). Metodologia ta stała się pierwszą w Rosji systematyczną prezentacją koncepcji i narzędzi oceny projektów inwestycyjnych, które rozwinęły się w praktyce światowej, a także kluczowych zagadnień ich zastosowania w rosyjskiej sytuacji makroekonomicznej.

Aby podjąć decyzję o długoterminowej inwestycji (inwestycji) kapitału, konieczne jest posiadanie informacji, które w takim czy innym stopniu potwierdzają dwa podstawowe założenia:

zainwestowane środki muszą być w pełni zwrócone;
zysk musi być na tyle duży, aby zrekompensować chwilową odmowę wykorzystania środków, a także ryzyko wynikające z niepewności wyniku końcowego.

Aby podjąć decyzję inwestycyjną, plan planowanego rozwoju wydarzeń należy ocenić pod kątem tego, jak treść projektu i prawdopodobne konsekwencje jego realizacji odpowiadają oczekiwanemu rezultatowi.

Zgodnie z metodologią efektywność inwestycji została oceniona według następujących kryteriów:

atrakcyjność inwestycyjna projektu,
proste metody oceny wyników,
metody rabatowe,
wartość bieżąca netto projektu,
wewnętrzna stopa zwrotu,
uwzględnienie czynnika niepewności i oceny ryzyka

Przeprowadzone studium wykonalności inwestycji pozwoliło na ustalenie zapotrzebowania na opiekę zdrowotną w Federacji Rosyjskiej i Moskwie na leki oraz określenie wielkości przetworzenia osocza do ich pozyskania. Ustalono, że konieczna jest budowa 4-5 nowoczesnych zakładów produkcyjnych o wydajności co najmniej 200 000 litrów frakcjonowania osocza rocznie (tab. 4).

Wyniki uzyskane w trakcie opracowywania biznesplanu wskazują, że koszty utworzenia początkowego kapitału obrotowego mogą zostać pokryte z finansowania budżetowego na zasadzie nieodwołalnej. Ogólnie rzecz biorąc, całkowita kwota wsparcia państwa dla projektu wyniesie 62% całkowitych kosztów projektu.

Tabela 4. Zapotrzebowanie na preparaty osocza mieszkańców Moskwy, regionu moskiewskiego i Federacji Rosyjskiej oraz oczekiwana wydajność gotowych produktów przy przetwarzaniu 200 000 litrów. plazma rocznie

Potrzebować	Świeżo mrożone preparaty osocza
	Białko	Immunoglobulina	Czynnik VIII		Czynnik IX
			maks	min	maks		min
	kg	kg	mln jm		mln jm
dla Moskwy, 10 mln mieszkańców	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
dla regionu moskiewskiego 7 milionów mieszkańców	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
dla Federacji Rosyjskiej bez Moskwy i regionu moskiewskiego, 126 mln mieszkańców	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Całkowity wymóg dla Federacji Rosyjskiej	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Wydajność gotowego produktu przy przetworzeniu 200 000 osocza rocznie	5 500	740	40			60

5. Jeżeli osoba odpowiedzialna lub osoby, o których mowa w ust. 3 powyżej, zostaną zastąpione na stałe lub tymczasowo, instytucja pobierająca krew/instytucja badająca musi niezwłocznie powiadomić upoważniony organ o nazwisku (imię, patronimik) nowej osoby odpowiedzialnej i datę jego powołania.

Osocze do frakcjonowania(osocze do frakcjonowania): Płynna porcja oddanej krwi, która pozostaje po oddzieleniu krwinek, zebrana w pojemniku z antykoagulantem lub po oddzieleniu przez ciągłą filtrację lub odwirowanie krwi z antykoagulantem podczas zabiegu aferezy. Jest przeznaczony do produkcji leków pochodzących z osocza, które są opisane w Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej, w szczególności albuminy, czynników krzepnięcia krwi i ludzkiej immunoglobuliny.

Produkty z krwi(produkty z krwi): produkty lecznicze pochodzące z oddanej krwi lub osocza.

Program frakcjonowania kontraktowego dla krajów trzecich(program frakcjonowania kontraktowego krajów trzecich): frakcjonowanie w ramach kontraktu na frakcjonowanie lub produkcję leków z osocza dawcy, które znajduje się w Federacji Rosyjskiej, przy użyciu surowców z innych krajów; jednocześnie wytwarzane produkty nie są przeznaczone do użytku w Federacji Rosyjskiej.

Osoba upoważniona(Osoba Uprawniona): Jest to osoba wyznaczona przez producenta leków, która potwierdza zgodność leków z wymaganiami ustalonymi podczas ich rejestracji państwowej oraz gwarantuje, że leki są wytwarzane zgodnie z wymogami niniejszego Regulaminu. Obowiązki osoby upoważnionej zostały szczegółowo opisane w Rozdziale 2 Części I oraz Załączniku 16 niniejszego Regulaminu.

Placówka pobierania/badania krwi(placówka krwionośna): Instytucja odpowiedzialna za każdy aspekt pobierania i weryfikacji oddanej krwi lub składników krwi, niezależnie od ich przeznaczenia, a także za ich postępowanie, przechowywanie i dostarczanie, gdy są one przeznaczone do transfuzji. Termin ten nie dotyczy banków krwi w szpitalach, ale dotyczy placówek wykonujących plazmaferezę.

Frakcjonowanie, Frakcjonowanie Przedsiębiorstwo(frakcjonowanie, zakład frakcjonowania): Frakcjonowanie to proces technologiczny w zakładzie (zakład frakcjonowania), podczas którego składniki osocza są oddzielane/oczyszczane przy użyciu różnych metod fizycznych i chemicznych, takich jak strącanie, chromatografia.

1 obszar zastosowania

1.1. Postanowienia niniejszego załącznika mają zastosowanie do produktów leczniczych uzyskanych z krwi lub osocza od dawców frakcjonowanych w Federacji Rosyjskiej lub przywożonych do Federacji Rosyjskiej. Załącznik dotyczy również surowców do takich produktów leczniczych (na przykład osocza od dawcy). Wymagania te dotyczą również stabilnych frakcji oddanej krwi lub osocza (np. albuminy), które znajdują się w wyrobach medycznych.

1.2. Niniejszy załącznik ustanawia szczególne wymagania niniejszych rozporządzeń dotyczące produkcji, przechowywania i transportu oddanego osocza używanego do frakcjonowania oraz wytwarzania produktów leczniczych pochodzących z oddanej krwi lub osocza.

1.3. Niniejszy załącznik ustanawia przepisy szczególne w przypadkach, gdy surowiec jest przywożony z krajów trzecich, jak również w przypadku programów frakcjonowania kontraktowego dla krajów trzecich.

1.4. Niniejszy załącznik nie dotyczy składników krwi przeznaczonych do transfuzji.

2. Zasada

2.1. Produkty lecznicze uzyskane z krwi lub osocza dawcy (a także ich substancje czynne (farmaceutyczne) stosowane jako surowce) muszą być zgodne z wymogami niniejszego Regulaminu, a także z dokumentacją rejestracyjną produktu leczniczego. Są uważane za biologiczne produkty lecznicze i surowce zawierające substancje biologiczne, takie jak komórki ludzkie lub płyny (w tym krew lub osocze). Ze względu na biologiczny charakter źródeł surowców, te ostatnie mają pewne cechy charakterystyczne. Na przykład surowce mogą być skażone czynnikami zakaźnymi, zwłaszcza wirusami. Dlatego jakość i bezpieczeństwo takich produktów leczniczych zależy od kontroli materiału wyjściowego i jego źródła pochodzenia, a także od dalszych procedur technologicznych, w tym badania na obecność markerów zakaźnych, usuwania i inaktywacji wirusów.

2.2. Wszystkie substancje czynne (farmaceutyczne) stosowane jako surowce do produktów leczniczych muszą spełniać wymagania niniejszych Przepisów (patrz punkt 2.1 niniejszego dodatku). W odniesieniu do pobierania i weryfikacji surowców pochodzących z oddanej krwi lub osocza należy przestrzegać następujących ustalonych wymagań. Pobieranie próbek i inspekcje powinny być przeprowadzane zgodnie z odpowiednim systemem jakości, odpowiednimi normami i specyfikacjami. Ponadto należy spełnić obecne wymagania dotyczące identyfikowalności od dawcy do biorcy oraz powiadamiania o zdarzeniach niepożądanych i reakcjach niepożądanych. Ponadto należy kierować się Farmakopeą Państwową Federacji Rosyjskiej.

2.3. Surowce przywożone z państw trzecich do produkcji produktów leczniczych pochodzących z krwi lub osocza od dawców, jeżeli te produkty lecznicze są przeznaczone do użytku lub dystrybucji w Federacji Rosyjskiej, muszą odpowiadać normom równoważnym do tych, które obowiązują w Federacji Rosyjskiej w zakresie systemy jakości placówek pobierania/badania krwi . Należy również przestrzegać ustalonych wymogów dotyczących identyfikowalności od dawcy do biorcy oraz powiadamiania o zdarzeniach niepożądanych i reakcjach niepożądanych, jak również zgodności z obowiązującymi wymogami dotyczącymi krwi i jej składników.

2.4. Realizując programy frakcjonowania w ramach kontraktów z krajami trzecimi, surowce importowane z innych krajów muszą spełniać wymagania obowiązujące w Federacji Rosyjskiej. Prace wykonywane w Federacji Rosyjskiej muszą być w pełni zgodne z niniejszym Regulaminem. Należy przestrzegać obowiązujących w Federacji Rosyjskiej wymagań dotyczących systemów jakości placówek pobierania/badania krwi. Należy również przestrzegać ustalonych wymogów dotyczących identyfikowalności od dawcy do biorcy oraz powiadamiania o zdarzeniach niepożądanych i reakcjach niepożądanych, jak również zgodności z obowiązującymi wymogami dotyczącymi krwi i jej składników.

2.5. Niniejsze Zasady mają zastosowanie do wszystkich etapów po pobraniu i badaniu krwi (np. przetwarzanie (w tym separacja), zamrażanie, przechowywanie i transport do producenta).Co do zasady za czynności te powinna odpowiadać osoba upoważniona z przedsiębiorstwa posiadającego licencję do wytwarzania produktów leczniczych fundusze. Jeżeli konkretne etapy przetwarzania w celu frakcjonowania osocza są przeprowadzane w placówce do pobierania krwi/przesiewowych badań, może tam zostać wyznaczona wyznaczona osoba upoważniona, ale jej obecność i odpowiedzialność mogą nie być takie same, jak te wykonywane przez osobę odpowiedzialną. W celu rozwiązania tej szczególnej sytuacji i zapewnienia należytego wykonywania obowiązków osoby upoważnionej wynikających z przepisów prawa, przedsiębiorstwo frakcjonujące (producent leków) musi posiadać umowę z instytucją pobierania/przetwarzania krwi. Umowa musi spełniać wymagania opisane w punkcie 7 części I niniejszego Regulaminu, określa odpowiednie obowiązki oraz szczegółowe wymagania dotyczące zapewnienia jakości. W sporządzeniu takiej umowy musi uczestniczyć osoba odpowiedzialna z instytucji pobierania/badania krwi oraz osoba upoważniona przedsiębiorstwa frakcjonującego (producent produktów leczniczych). W celu potwierdzenia przestrzegania przez placówkę pobierania/badania krwi warunków takiej umowy osoba upoważniona musi zapewnić przeprowadzenie odpowiednich audytów.

2.6. Specjalne wymagania dotyczące dokumentacji i inne ustalenia dotyczące materiałów wyjściowych do produktów leczniczych otrzymywanych z osocza są wskazane w głównej dokumentacji dotyczącej osocza.

3. Zarządzanie jakością

3.1. Zarządzanie jakością powinno obejmować wszystkie etapy od wyboru darczyńców do dostarczenia gotowych produktów. Aktualne wymagania dotyczące identyfikowalności powinny być przestrzegane w fazie przed dostarczeniem osocza do zakładu frakcjonowania oraz w samej fazie dostawy, a także na wszystkich etapach związanych z pobraniem i weryfikacją oddanej krwi lub osocza przeznaczonego do wytwarzania produktów leczniczych.

3.2. Pobieranie krwi lub osocza wykorzystywanego jako surowiec do wytwarzania produktów leczniczych powinno odbywać się w placówkach pobierania/badania krwi, a badania powinny być wykonywane w laboratoriach stosujących systemy jakości spełniające aktualne wymagania, odpowiednie upoważnienie wydane przez właściwy organ i podlegają regularnym kontrolom zgodnie z obowiązującym prawem. Jeżeli producent posiada programy frakcjonowania na podstawie umów z krajami trzecimi, jest zobowiązany powiadomić o tym upoważniony organ.

3.3. Jeżeli osocze jest importowane z krajów trzecich, powinno być dostarczane wyłącznie przez zatwierdzonych dostawców (np. placówki pobierania/badania krwi, w tym magazyny zewnętrzne). Dostawcy ci muszą być wymienieni w specyfikacjach surowców ustanowionych przez zakład frakcjonowania/produkcji i zatwierdzonych przez właściwy organ (np. po kontroli), jak również upoważnioną osobę z zakładu frakcjonowania w Federacji Rosyjskiej. W sekcji 6.8 niniejszego załącznika opisano ocenę i zezwolenie na stosowanie osocza (osocza frakcjonowanego) jako surowca.

3.4. Frakcjonator/producent gotowych produktów leczniczych przeprowadza kwalifikację dostawców, w tym ich audyty, zgodnie z pisemnymi procedurami. Dostawcy powinni być regularnie przekwalifikowani, z uwzględnieniem podejścia opartego na ryzyku.

3.5. Firma frakcjonująca/producent gotowych produktów leczniczych musi zawrzeć pisemne umowy z placówkami pobierania/badania krwi będącymi dostawcami.

Każda taka umowa powinna odzwierciedlać co najmniej następujące aspekty:

Definicja obowiązków i odpowiedzialności;

Wymagania dotyczące systemu jakości i dokumentacji;

Kryteria doboru i badania dawców;

Wymagania dotyczące rozdziału krwi na składniki krwi i osocze;

Zamrażanie plazmy;

Przechowywanie i transport plazmy;

Identyfikowalność i komunikacja po oddaniu/pobraniu krwi (w tym skutki uboczne).

Placówka frakcjonująca/producent produktów leczniczych musi mieć dostępne wyniki testów dla wszystkich surowców dostarczanych przez placówkę pobierania/badania krwi. Ponadto każdy etap wykonywany w ramach podwykonawstwa musi być przewidziany w pisemnej umowie.

3.6. Należy ustanowić odpowiedni system kontroli zmian w celu planowania, oceny i dokumentowania wszystkich zmian, które mogą mieć wpływ na jakość, bezpieczeństwo lub identyfikowalność produktu. Należy ocenić potencjalny wpływ proponowanych zmian. Należy określić potrzebę dodatkowych testów lub walidacji, zwłaszcza na etapach inaktywacji i usuwania wirusów.

3.7. Należy wprowadzić odpowiedni system środków bezpieczeństwa, aby zminimalizować ryzyko związane z czynnikami zakaźnymi i nowymi czynnikami zakaźnymi. Taki system powinien obejmować ocenę ryzyka w celu:

Ustal czas przechowywania zapasów (czas wewnętrznej kwarantanny) przed przetwarzaniem osocza, aby wykluczyć dawki, które są wątpliwe (dawki przyjęte w okresie określonym przez prawo, zanim zostanie ustalone, że dawki pobrane od dawców wysokiego ryzyka powinny były zostać wyłączone z przetwarzania, np. w związku z pozytywnym wynikiem testu);

Weź pod uwagę wszystkie aspekty związane ze zmniejszeniem liczby wirusów i/lub badaniem na czynniki zakaźne lub ich analogi;

Określ możliwości redukcji wirusów, wielkość partii surowców i inne istotne aspekty procesu produkcyjnego.

4. Pidentyfikowalnośći czynności po pobraniu krwi

4.1. Powinien istnieć system umożliwiający śledzenie od dawcy do dawki pobranej w placówce pobierania/badania krwi oraz do partii produktu leczniczego iz powrotem.

4.2. Należy określić odpowiedzialność za identyfikowalność produktu (niedopuszczalne jest pominięcie żadnego kroku):

Od dawcy i dawki pobranej w placówce pobierania/przesiewu krwi do placówki frakcjonowania (jest to odpowiedzialność osoby odpowiedzialnej w placówce pobierania/przesiewu krwi);

Od zakładu frakcjonującego do producenta produktu leczniczego i dowolnego podwykonawcy, niezależnie od tego, czy jest to producent produktu leczniczego czy wyrobu medycznego (za to odpowiada osoba upoważniona).

4.3. Dane wymagane do pełnej identyfikowalności muszą być przechowywane przez co najmniej 30 lat, chyba że prawo stanowi inaczej.

4.4. Umowy, o których mowa w paragrafie 3.5 niniejszego Załącznika, pomiędzy zakładami pobierania/badania krwi (w tym laboratoriami referencyjnymi) a zakładem frakcjonowania/producentem zapewniają, że identyfikowalność i działania po pobraniu obejmują cały łańcuch od pobrania osocza do wszystkich producentów odpowiedzialnych za wydawanie pozwolenie na uwolnienie wyrobów gotowych.

4.5. Zakłady pobierania/badania krwi powinny powiadomić zakład frakcjonujący/producenta o każdym zdarzeniu, które może mieć wpływ na jakość lub bezpieczeństwo produktu, a także o innych ważnych informacjach uzyskanych po przyjęciu dawcy lub zatwierdzeniu uwolnienia osocza, takich jak: informacje zwrotne (informacje uzyskane po pobraniu krwi). Jeżeli zakład frakcjonowania/producent znajduje się w innym kraju, informacje należy przekazać producentowi znajdującemu się w Federacji Rosyjskiej, odpowiedzialnemu za wydawanie zezwolenia na uwalnianie leku. W obu przypadkach na taką informację, jeśli ma to znaczenie dla jakości i bezpieczeństwa gotowego produktu, należy zwrócić uwagę uprawnionego organu odpowiedzialnego za zakład frakcjonowania/producenta produktów leczniczych.

4.6. W przypadku, gdy wynikiem inspekcji przez upoważniony organ instytucji pobierania/badania krwi jest unieważnienie istniejącej licencji/certyfikatu/zezwolenia, należy również dokonać powiadomienia, jak określono w pkt 4.5 niniejszego załącznika.

4.7. Standardowe procedury operacyjne powinny opisywać zarządzanie informacjami uzyskanymi po pobraniu krwi, z uwzględnieniem wymagań licencyjnych i procedur informowania właściwych organów. Po pobraniu krwi konieczne jest zapewnienie odpowiednich środków, które są określone wymogami ustawodawstwa.

5. Pomieszczenia i wyposażenie

5.1. W celu zminimalizowania skażenia mikrobiologicznego lub wprowadzenia ciał obcych do serii plazmy, rozmrażanie i łączenie jednostek plazmowych powinno odbywać się w pomieszczeniach spełniających wymagania klasy czystości co najmniej D określone w załączniku nr 1 do niniejszego Regulaminu. w tym maski na twarz i rękawiczki, powinny być noszone. Wszystkie inne operacje z otwartymi produktami podczas procesu technologicznego powinny być wykonywane w warunkach spełniających odpowiednie wymagania Załącznika 1 do niniejszego Regulaminu.

5.2. Zgodnie z wymaganiami Załącznika nr 1 niniejszego Regulaminu należy prowadzić regularny monitoring środowiska pracy, zwłaszcza podczas otwierania zbiorników osocza, a także podczas procesów rozmrażania i pulowania. Należy ustalić kryteria akceptacji.

5.3. Przy wytwarzaniu produktów leczniczych pochodzących z oddanego osocza należy stosować odpowiednie metody inaktywacji lub usuwania wirusów oraz podjąć odpowiednie środki, aby zapobiec zanieczyszczeniu produktów przetworzonych produktami nieprzetworzonymi. W przypadku etapów procesu, które są przeprowadzane po inaktywacji wirusów, należy użyć dedykowanych oddzielnych pomieszczeń i sprzętu.

5.4. Aby nie stwarzać ryzyka zanieczyszczenia bieżącej produkcji wirusami używanymi podczas testów walidacyjnych, nie należy przeprowadzać walidacji metod zmniejszania liczby wirusów przy użyciu urządzeń produkcyjnych. Walidacja w tym przypadku powinna być przeprowadzona zgodnie z odpowiednimi regulacyjnymi aktami prawnymi.

6. Produkcja

Surowiec

6.1. Materiał wyjściowy musi być zgodny z wymogami Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej, a także spełniać warunki zawarte w odpowiedniej dokumentacji rejestracyjnej, w tym w głównej dokumentacji dotyczącej osocza. Wymagania te muszą być określone w pisemnej umowie (patrz punkt 3.5. niniejszego Załącznika) pomiędzy placówką pobierania/badania krwi a placówką frakcjonowania/producentem. Powinny być kontrolowane przez system jakości.

6.2. Surowce do programów frakcjonowania kontraktowego dla krajów trzecich muszą spełniać wymagania określone w pkt 2.4 niniejszego załącznika.

6.3. W zależności od rodzaju pobierania (np. pobieranie krwi pełnej lub automatyczna afereza) mogą być wymagane różne etapy przetwarzania. Wszystkie etapy przetwarzania (np. wirowanie i/lub rozdzielanie, pobieranie próbek, etykietowanie, zamrażanie) należy określić w pisemnych instrukcjach.

6.4. Należy unikać wszelkiego pomieszania jednostek i próbek, zwłaszcza podczas etykietowania, oraz wszelkich zanieczyszczeń, na przykład podczas cięcia segmentów tuby/uszczelniania pojemników.

6.5. Zamrażanie jest krytycznym etapem izolacji białek nietrwałych w osoczu, takich jak czynniki krzepnięcia. Dlatego zamrażanie należy przeprowadzić przy użyciu zwalidowanych metod jak najszybciej po pobraniu krwi. W takim przypadku konieczne jest przestrzeganie wymagań Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej.

6.6. Warunki przechowywania i transportu krwi lub osocza do zakładu frakcjonowania powinny być określone i udokumentowane na wszystkich etapach łańcucha dostaw. Wszelkie odchylenia od ustawionej temperatury należy zgłaszać do frakcjonatora. Używaj sprzętu, który został zakwalifikowany i procedur, które zostały zwalidowane.

Ocena/zezwolenie na uwolnienie osocza do frakcjonowania stosowanego jako surowiec

6.7. Zezwolenie na dopuszczenie osocza do frakcjonowania (z kwarantanny) może być dokonane wyłącznie poprzez systemy i procedury, które zapewniają jakość niezbędną do produkcji gotowych produktów. Osocze może być dostarczone do zakładu frakcjonowania/producenta wyłącznie po udokumentowanym potwierdzeniu przez osobę odpowiedzialną (lub, w przypadku pobierania krwi/osocza w krajach trzecich, przez osobę o równoważnych obowiązkach i kwalifikacjach), że osocze frakcjonowane jest zgodne z wymagania i specyfikacje określone w odpowiednich umowach pisemnych, a także fakt, że wszystkie etapy zostały przeprowadzone zgodnie z niniejszym Regulaminem.

6.8. Użycie wszystkich pojemników na osocze do frakcjonowania po przyjęciu do zakładu frakcjonowania musi być autoryzowane przez upoważnioną osobę. Upoważniona osoba musi potwierdzić, że osocze spełnia wszystkie wymagania artykułów farmakopei Państwowej Farmakopei Federacji Rosyjskiej, a także spełnia warunki odpowiedniej dokumentacji rejestracyjnej, w tym głównej dokumentacji osocza, lub, w przypadku stosowania osocze do programów frakcjonowania w ramach umowy z krajami trzecimi, wszystkie wymagania określone w punkcie 2.4 niniejszego Dodatku.

Przetwarzanie plazmowe do frakcjonowania

6.9. Etapy procesu frakcjonowania różnią się w zależności od produktu i producenta. Zazwyczaj obejmują one różne etapy frakcjonowania/oczyszczania, z których niektóre mogą przyczyniać się do inaktywacji i/lub usuwania możliwych zanieczyszczeń.

6.10. Należy ustalić i ściśle przestrzegać wymagań dotyczących puli, pobierania próbek osocza, frakcjonowania/oczyszczania i inaktywacji/usuwania wirusów.

6.11. Metody stosowane w procesie inaktywacji wirusów należy stosować ściśle przestrzegając zwalidowanych procedur. Metody te powinny być spójne z tymi, które były stosowane w walidacji procedur inaktywacji wirusów. Należy przeprowadzić dokładne badanie wszystkich nieudanych procedur inaktywacji wirusów. Zgodność z zatwierdzonym przepływem pracy jest szczególnie ważna w procedurach redukcji wirusów, ponieważ wszelkie odchylenia mogą stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa gotowego produktu. Powinny istnieć procedury, które uwzględniają to ryzyko.

6.12. Wszelkie ponowne przetwarzanie lub przetwarzanie można przeprowadzić wyłącznie po podjęciu środków zarządzania ryzykiem jakości i tylko na określonych etapach procesu technologicznego, jak wskazano w odpowiedniej dokumentacji rejestracyjnej.

6.13. Powinien istnieć system wyraźnego oddzielania/odróżniania produktów leczniczych lub półproduktów, które zostały poddane procedurze inaktywacji/usunięcia wirusa od tych, które tego nie zrobiły.

6.14. W zależności od wyniku starannie przeprowadzonego procesu zarządzania ryzykiem (biorąc pod uwagę możliwe różnice w danych epidemiologicznych), produkcja na zasadzie cykli produkcyjnych może być dozwolona, jeśli ten sam zakład przetwarza osocze/półprodukty różnego pochodzenia, z uwzględnieniem niezbędnych jasnych procedur segregacji oraz dostępność ustalonych zatwierdzonych procedur czyszczenia. Wymagania dotyczące takich wydarzeń powinny być oparte na odpowiednich przepisach. Poprzez proces zarządzania ryzykiem należy rozstrzygnąć kwestię, czy konieczne jest użycie specjalnego sprzętu w przypadku programów frakcjonowania w ramach umowy z krajami trzecimi.

6.15. W przypadku produktów pośrednich przeznaczonych do przechowywania okres trwałości należy ustalić na podstawie danych dotyczących stabilności.

6.16. Należy ustalić i udokumentować wymagania dotyczące przechowywania i transportu półproduktów i gotowych produktów leczniczych na wszystkich etapach łańcucha dostaw. Należy używać zakwalifikowanego sprzętu i procedur, które zostały zwalidowane.

7. Kontrola jakości

7.1. Wymagania dotyczące testowania wirusów lub innych czynników zakaźnych powinny być ustalone z uwzględnieniem nowej wiedzy na temat czynników zakaźnych oraz dostępności zwalidowanych metod testowych.

7.2. Pierwsza jednorodna pula osocza (na przykład po oddzieleniu krioprecypitatu od puli osocza) powinna być monitorowana za pomocą zwalidowanych metod o odpowiedniej czułości i specyficzności, zgodnie z odpowiednimi artykułami farmakopei Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej.

8. Wydanie zezwolenia na wydanie półproduktu

i gotowe produkty

8.1. Tylko partie wyprodukowane z puli osocza, w przypadku których w wyniku kontroli stwierdzono, że nie zawierają markerów/przeciwciał wirusowych, a także spełniają wymogi artykułów farmakopealnych Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej (w tym wszelkie specjalne limity ograniczające zawartość wirusy) należy zezwolić na uwolnienie i zatwierdzić specyfikacje (np. dokumentacja wzorcowa osocza).

8.2. Wydanie zezwolenia na dopuszczenie półproduktów przeznaczonych do dalszego przetworzenia wewnątrz przedsiębiorstwa lub dostawy do innego przedsiębiorstwa, jak również wydanie zezwolenia na dopuszczenie gotowych produktów leczniczych musi być dokonane przez osobę uprawnioną zgodnie z wymaganiami zatwierdzonej dokumentacji rejestracyjnej.

8.3. Upoważniona osoba wydaje zezwolenie na dopuszczenie półproduktów lub wyrobów gotowych wykorzystywanych do programów frakcjonowania kontraktowego dla krajów trzecich, w oparciu o normy uzgodnione z klientem, a także zgodnie z wymaganiami niniejszego Regulaminu. Jeżeli takie produkty lecznicze nie są przeznaczone do stosowania w Federacji Rosyjskiej, wymagania artykułów farmakopealnych Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej mogą nie mieć do nich zastosowania.

9. Przechowywanie próbek puli plazmy

9.1. Jedna pula osocza może być wykorzystana do produkcji kilku partii i/lub leków. Próbki kontrolne z każdej puli osocza, jak również odpowiednie zapisy, powinny być przechowywane przez okres krótszy niż jeden rok po zakończeniu okresu ważności produktu leczniczego uzyskanego z tej puli o najdłuższym okresie ważności ze wszystkich produktów leczniczych uzyskanych z tej puli. basen plazmowy.

10. Utylizacja odpadów

10.1. Powinny istnieć pisemne procedury bezpiecznego przechowywania i usuwania odpadów, jednorazowych i odrzuconych materiałów (np. skażonych jednostek, jednostek od zakażonych dawców oraz przeterminowanej krwi, osocza, półproduktów lub gotowych produktów leczniczych), które należy udokumentować.

Załącznik 15

KWALIFIKACJA I WALIDACJA

Zasada

1. Niniejszy załącznik opisuje zasady kwalifikacji i walidacji mające zastosowanie do wytwarzania produktów leczniczych. Na mocy niniejszego rozporządzenia producenci są zobowiązani do określenia, jakie prace walidacyjne są wymagane w celu wykazania kontroli krytycznych aspektów ich określonych operacji. Należy poddać walidacji znaczące zmiany w pomieszczeniach, sprzęcie i procesach, które mogą wpłynąć na jakość produktu. W celu określenia zakresu i zakresu walidacji należy zastosować podejście oparte na ryzyku.

Planowanie walidacji

2. Wszystkie działania walidacyjne powinny być zaplanowane. Kluczowe elementy programu walidacji powinny być jasno określone i udokumentowane w głównym planie walidacji lub równoważnych dokumentach.

3. Główny plan walidacji powinien być dokumentem podsumowującym, napisanym w sposób zwięzły, precyzyjny i jasny.

4. Główny plan walidacji powinien zawierać co najmniej następujące informacje:

a) cel walidacji;

b) schemat organizacyjny działań walidacyjnych;

c) wykaz wszystkich obiektów, systemów, sprzętu i procesów, które mają zostać poddane walidacji;

d) forma dokumentacji: forma do wykorzystania dla zapisów i raportów;

5. W przypadku dużych projektów może być konieczne sporządzenie odrębnych głównych planów walidacji.

Dokumentacja

6. Należy sporządzić pisemny protokół określający sposób przeprowadzenia kwalifikacji i walidacji. Protokół taki należy sprawdzić i zatwierdzić. Protokół powinien określać krytyczne kroki i kryteria akceptacji.

7. Należy sporządzić raport, odwołujący się do protokołu kwalifikacji i/lub walidacji, podsumowujący uzyskane wyniki, komentujący wszelkie zaobserwowane odchylenia i wnioski, w tym zalecane zmiany potrzebne do skorygowania odchyleń. Wszelkie zmiany dokonane w planie, które są podane w protokole, powinny być udokumentowane z odpowiednim uzasadnieniem.

8. Po pomyślnym ukończeniu kwalifikacji należy wydać formalne pisemne upoważnienie do przejścia do następnej fazy kwalifikacji i walidacji.

Kwalifikacja

Kwalifikacja projektu

9. Pierwszym elementem w przeprowadzaniu walidacji nowych pomieszczeń, systemów lub urządzeń jest kwalifikacja projektowa.

10. Należy wykazać i udokumentować zgodność projektu z wymaganiami niniejszego Regulaminu.

Kwalifikacja instalacji

11. Kwalifikację instalacji należy przeprowadzić dla nowych lub modyfikowanych pomieszczeń, instalacji i urządzeń.

12. Kwalifikacja instalacji powinna obejmować (ale nie ograniczać się do):

a) weryfikacja instalacji urządzeń, rurociągów, systemów pomocniczych i przyrządów pod kątem zgodności z aktualnymi rysunkami technicznymi i specyfikacjami;

b) ocena kompletności i porównanie instrukcji obsługi i eksploatacji dostawcy oraz wymagań konserwacyjnych;

c) ocena wymagań kalibracyjnych;

d) weryfikacja materiałów użytych w konstrukcjach.

Kwalifikacja funkcjonalna

13. Kwalifikacja wykonawcza powinna następować po kwalifikacji instalacyjnej.

14. Kwalifikacja działania powinna obejmować, ale nie ograniczać się do następujących elementów:

a) testowanie oparte na znajomości procesów, systemów i wyposażenia;

b) testowanie osiągów sprzętu przy parametrach roboczych równych górnej i dolnej granicy, tj. w warunkach „najgorszego przypadku”.

15. Pomyślne zakończenie kwalifikacji działania powinno ułatwić ukończenie kalibracji, instrukcji obsługi i czyszczenia, szkolenia operatorów oraz ustanowienie wymagań dotyczących konserwacji zapobiegawczej. Umożliwi to oficjalną akceptację pomieszczeń, systemów i sprzętu.

Kwalifikacja wydajności

16. Kwalifikację wykonawczą przeprowadza się po pomyślnym ukończeniu Kwalifikacji Instalacyjnej i Kwalifikacji Operacyjnej.

17. Kwalifikacja wydajności powinna obejmować (ale nie ograniczać się do):

a) badania z wykorzystaniem rzeczywistych materiałów wyjściowych i materiałów wykorzystywanych do produkcji, wybranych zamienników o podobnych właściwościach lub symulatora opracowanego w oparciu o znajomość procesu oraz środków technicznych, systemów lub urządzeń;

b) testowanie przy parametrach roboczych równych górnej i dolnej granicy.

18. Chociaż kwalifikację wykonania uważa się za oddzielną działalność, w niektórych przypadkach może być właściwe przeprowadzenie jej w połączeniu z kwalifikacją wykonania.

Kwalifikacja zainstalowanych (używanych) środków technicznych, pomieszczeń i wyposażenia

19. Niezbędne jest posiadanie danych uzasadniających i potwierdzających zgodność roboczych parametrów krytycznych z określonymi wymaganiami. Ponadto należy udokumentować instrukcje dotyczące kalibracji, czyszczenia, konserwacji zapobiegawczej i obsługi, a także szkolenie operatorów i raportowanie.

Walidacja procesu

Ogólne wymagania

20. Wymogi i zasady podsumowane w niniejszym załączniku mają zastosowanie do wytwarzania postaci dawkowania. Obejmują one wstępną walidację nowych procesów, późniejszą walidację zmodyfikowanych procesów oraz rewalidację.

22. Wykorzystywane obiekty, systemy i sprzęt powinny być kwalifikowane, a procedury testów analitycznych zwalidowane. Personel zaangażowany w walidację powinien być odpowiednio przeszkolony.

23. Okresowa ocena obiektów, systemów, sprzętu i procesów powinna być przeprowadzana w celu potwierdzenia ich działania zgodnie z określonymi wymaganiami.

prospektywna walidacja

24. Walidacja prospektywna powinna obejmować (między innymi):

a) krótki opis procesu;

b) listę krytycznych etapów procesu, które należy zbadać;

c) wykaz używanych pomieszczeń/sprzętu (w tym sprzętu pomiarowego/monitorującego/rejestrującego) ze szczegółami ich kalibracji;

d) specyfikacje wyrobów gotowych w momencie wydania;

e) w razie potrzeby wykaz metod analitycznych;

f) proponowane punkty kontroli w trakcie procesu i kryteria akceptacji;

g) jeśli to konieczne, dodatkowe badania do wykonania wraz z kryteriami akceptacji i walidacją metod analitycznych;

h) plan pobierania próbek;

i) metody rejestrowania i oceny wyników;

j) role i obowiązki;

k) przewidywany harmonogram prac.

25. Stosując ustalony proces (używając komponentów spełniających specyfikacje), w normalnych warunkach można wyprodukować pewną liczbę partii gotowych produktów. Teoretycznie liczba wykonanych serii produkcyjnych i poczynionych obserwacji powinna być wystarczająca, aby umożliwić ustalenie zwykłego stopnia zmienności i tendencji, a także uzyskanie niezbędnej ilości danych do oceny. Do walidacji procesu uważa się za wystarczające wykonanie trzech kolejnych serii/cykli, w których parametry mieszczą się w określonych granicach.

26. Wielkość partii do walidacji powinna być równa wielkości partii do produkcji komercyjnej.

Równoczesna walidacja

28. W wyjątkowych przypadkach dopuszcza się rozpoczęcie masowej produkcji przed zakończeniem programu walidacji.

29. Decyzja o przeprowadzeniu walidacji równoczesnej powinna być uzasadniona, udokumentowana i zatwierdzona przez osoby do tego uprawnione.

30. Wymagania dotyczące dokumentacji dla walidacji współbieżnej są takie same, jak te określone dla walidacji prospektywnej.

Walidacja retrospektywna

31. Walidację retrospektywną można przeprowadzić tylko w przypadku dobrze ugruntowanych procesów. Niedopuszczalne jest, jeśli skład produktu, procesu lub wyposażenia został niedawno zmieniony.

32. Retrospektywna walidacja takich procesów opiera się na wcześniejszych danych. Wymaga to sporządzenia specjalnego protokołu i raportu oraz przeglądu danych z poprzedniej operacji wraz z wydaniem wniosku i zaleceń.

33. Źródła danych do takiej walidacji powinny obejmować między innymi: rejestry produkcji seryjnej i pakowania, listy kontrolne produkcji, dzienniki konserwacji, dane dotyczące zmian personelu, badania zdolności procesu, dane produktu gotowego, w tym mapę trendów, a także wyniki badań stabilności podczas przechowywania.

KATEGORIE

USG klatki piersiowej

POPULARNE ARTYKUŁY

	Rozumiemy, ile zarabia Putin
	Agresja werbalna i presja psychologiczna: jak walczyć z chamem lub manipulatorem Cechy zachowania w sytuacji presji psychicznej
	Jak znaleźć sponsora i dlaczego dają pieniądze
	wzór umowy najmu
	Psychologiczne techniki oddziaływania na rozmówcę Techniki przyciągania uwagi w ustnej prezentacji

2022 „kingad.ru” - badanie ultrasonograficzne narządów ludzkich