BAR są słabo zbadanymi, ale skutecznymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Antagoniści receptora angiotensyny II

Antagoniści receptora angiotensyny II: nowe perspektywy zastosowania klinicznego

I. G. Bereznyakov
Charkowska Akademia Medyczna Kształcenia Podyplomowego

Antagonistów receptora angiotensyny II (ARA II) wprowadzono do praktyki klinicznej na początku lat dziewięćdziesiątych. Już w 1997 roku w USA znalazły się na liście niezbędnych leków hipotensyjnych. Dwa lata później Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) i Międzynarodowe Towarzystwo Badań nad Nadciśnieniem (ISHI) dołączyły do ​​opinii ekspertów amerykańskich. Lista wskazań do stosowania ARA II stale się powiększa. W 2001 roku FDA (Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków) zatwierdziła stosowanie losartanu w celu spowolnienia wystąpienia terminalnej przewlekłej niewydolności nerek oraz walsartanu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (w przypadku nietolerancji inhibitorów konwertazy angiotensyny). Na Ukrainie zarejestrowane są 4 leki z tej grupy, a to najwyraźniej nie jest limitem. Dlatego są wszelkie powody, aby przyjrzeć się im bliżej.

Układ renina-angiotensyna (RAS)

RAS aktywnie uczestniczy w regulacji ciśnienia krwi (BP). Kluczowym elementem tego układu jest angiotensyna II (A II), która powstaje z nieaktywnej angiotensyny I lub nawet z angiotensynogenu pod wpływem różnych enzymów (schemat). Główne efekty A II mają na celu zwiększenie ciśnienia krwi. Działa bezpośrednio obkurczająco na naczynia, stymuluje aktywność układu współczulnego-nadnercza, zwiększa wrażliwość komórek mięśni gładkich naczyń na krążące katecholaminy, stymuluje produkcję aldosteronu (najsilniejszy mineralokortykoid), sprzyja retencji jonów sodu w organizmie . Odkrycie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), pod wpływem którego z nieaktywnej angiotensyny I w osoczu krwi powstaje A II, umożliwiło zidentyfikowanie nowego celu działania farmakologicznego. Tak pojawiły się inhibitory ACE, które zaznaczyły znaczny postęp w leczeniu nie tylko nadciśnienia tętniczego, ale także przewlekłej niewydolności serca, nefropatii cukrzycowej i bezcukrzycowej oraz wielu innych chorób. Stosowanie inhibitorów ACE nie pozwoliło jednak na osiągnięcie całkowitej blokady powstawania A II w organizmie. Szybko okazało się, że powstaje nie tylko we krwi pod wpływem ACE, ale także w tkankach pod wpływem innych enzymów. W trakcie badania efektów AII udało się ustalić, że w narządach i tkankach wiąże się on z określonymi receptorami, a wszystkie główne efekty presyjne (podnoszące ciśnienie krwi) są realizowane poprzez wiązanie z receptorami typu 1 (AT1).

Obecnie opisano 3 kolejne typy receptorów, ale ich funkcje pozostają do zbadania. W szczególności stymulacja receptorów typu 2 (AT2) powoduje szereg efektów odwrotnych do tych, które pojawiają się przy stymulacji receptorów typu 1. Tak więc tworzenie leków blokujących receptory AT1 jest atrakcyjną alternatywą dla inhibitorów ACE, ponieważ pozwala na tłumienie niekorzystnych skutków AII, niezależnie od tego, czy powstał we krwi, czy w tkankach. Dodatkowe możliwości otwierają się przy jednoczesnej stymulacji receptorów AT2. Ponadto inhibitory ACE przedłużają krążenie bradykininy we krwi, co wiąże się z pewnymi skutkami ubocznymi podczas stosowania tych leków, w szczególności suchym kaszlem. Swoista blokada receptorów AT1 nie wpływa na metabolizm bradykininy w organizmie, co pozwala przewidzieć lepszą tolerancję tych leków. Powyższe posłużyło jako teoretyczna podstawa do opracowania i wprowadzenia do praktyki klinicznej swoistego ARA II.

ARA II: charakterystyka porównawcza

Zgodnie ze strukturą chemiczną wyróżnia się następujące ARA II:

• bifenylotetrazole (losartan, irbesartan, kandesartan);
• niebifenylotetrazole (telmisartan, eprosartan);
• związki nieheterocykliczne (walsartan).

Losartan (cozaar) i kandesartan są prolekami (czyli są przekształcane w związki czynne bezpośrednio w ludzkim ciele). W procesie metabolizmu obu leków powstają substancje o działaniu farmakologicznym. W przeciwieństwie do losartanu i kandesartanu, walsartan (diovan) początkowo wykazuje aktywność farmakologiczną i nie ma aktywnych metabolitów. Ponadto walsartan jest niekonkurencyjnym (nie do pokonania) antagonistą AII i ma najwyższe powinowactwo do receptorów AT1. Oznacza to, że wysokie stężenia AII nie są w stanie wyprzeć walsartanu z miejsc wiązania z receptorami AT1, a stymulacja odblokowanych receptorów AT2 przez krążący AII może powodować dodatkowe pozytywne efekty.

Zastosowanie ARA II w nadciśnieniu tętniczym

Badania epidemiologiczne pokazują, że nadciśnienie tętnicze (AH) jest rejestrowane u 15–30% dorosłej populacji planety. Istnieją pewne różnice geograficzne w rozpowszechnieniu tej choroby. Tak więc w niektórych krajach afrykańskich podwyższone wartości ciśnienia krwi wykrywa się u 6% dorosłej populacji, podczas gdy w krajach skandynawskich liczba ta jest 5–6 razy wyższa. W 2000 roku na Ukrainie zarejestrowano 7 645 306 pacjentów z nadciśnieniem, co stanowi około 18,8% dorosłej populacji. Jednocześnie częstość występowania nadciśnienia na Ukrainie wzrosła o 40% w porównaniu z 1997 r. io 18% w porównaniu z 1999 r.

W zaleceniach Komitetu Ekspertów WHO i IOHA (1999) dotyczących diagnostyki i leczenia nadciśnienia tętniczego jako leki pierwszego rzutu wymieniono 6 klas leków przeciwnadciśnieniowych: diuretyki, β-blokery, antagoniści wapnia, inhibitory ACE, α-blokery i ARA II. Założono, że wszystkie mają jednakową zdolność do obniżania ciśnienia krwi i zapobiegania występowaniu powikłań sercowo-naczyniowych nadciśnienia tętniczego. Zakończone wówczas badania kliniczne wykazały, że ani antagoniści wapnia, ani inhibitory ACE nie są gorsi od diuretyków i β-blokerów (ale nie przewyższają ich) pod względem zdolności do zmniejszania ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i występowania ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych w nadciśnieniu tętniczym pacjenci, choroby naczyniowe (takie jak zawał mięśnia sercowego i udar). Diuretyki i β-blokery wybrano jako leki porównawcze, ponieważ ich korzyści w nadciśnieniu zostały przekonująco wykazane w dużych i dobrze zaprojektowanych badaniach klinicznych.

W 2000 roku pojawiły się pierwsze wątpliwości dotyczące „równości” wszystkich sześciu klas głównych leków przeciwnadciśnieniowych. Zakrojone na szeroką skalę badanie ALLHAT (jego nazwę tłumaczy się jako badanie leczenia hipotensyjnego i hipolipemizującego w celu zapobiegania zawałowi serca) objęło 42 tys. pacjentów z nadciśnieniem i wysokim ryzykiem chorób układu krążenia. Głównym celem tego badania było ustalenie, czy antagoniści wapnia (amlodypina), inhibitory ACE (lizynopryl) i α1-blokery (doksazosyna) zmniejszają chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową w porównaniu z diuretykiem (chlortalidon). W 2000 roku badanie zostało zakończone wcześnie w grupie pacjentów otrzymujących doksazosynę. W tym czasie obserwacją w tej grupie było 9067 pacjentów. Porównując wyniki leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjentów leczonych doksazosyną iu pacjentów leczonych chlortalidonem (15268 osób) ustalono jednakową skuteczność hipotensyjną obu leków. W szczególności skurczowe ciśnienie krwi spadło odpowiednio do 137 i 134 mm Hg. Sztuka. (różnice nie są istotne statystycznie). Natomiast w grupie chorych leczonych doksazosyną chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniowa była o 25% wyższa (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

W marcu br. opublikowano wyniki badania LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in nadciśnienie study), które najwyraźniej spowoduje poważną rewizję dotychczasowych poglądów na temat roli różnych klas leków przeciwnadciśnieniowych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. nadciśnienie. To badanie było pierwszym, które wykazało, że ARA II (losartan) jest lepszy niż beta-blokery (atenolol) pod względem zdolności zapobiegania chorobom i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Do tej pory nie ma takich dowodów na jakąkolwiek klasę leków przeciwnadciśnieniowych.

Do badania LIFE włączono 9193 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55–80 lat z BP w pozycji siedzącej 160–200/95–115 mm Hg. Sztuka. Warunkiem włączenia była obecność objawów przerostu lewej komory w zapisie EKG, tj. wszyscy pacjenci byli narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Losartan przepisano w dawce 50-100 mg/dobę. i, jeśli to konieczne, w połączeniu z hydrochlorotiazydem 12,5-25 mg / dzień. Lek referencyjny, atenolol, był również stosowany w dawce 50–100 mg/dobę. W razie potrzeby dodawano do niego hydrochlorotiazyd w dawce 12,5–25 mg/dobę. Wszystkie leki były przepisywane raz dziennie. Okres obserwacji wynosił średnio 4,8 ± 0,9 roku.

Celem pracy było porównanie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych + zawał mięśnia sercowego + udar mózgu) w grupach pacjentów leczonych losartanem i atenololem.

W grupie pacjentów leczonych losartanem stwierdzono istotne zmniejszenie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w porównaniu z grupą pacjentów leczonych atenololem. Redukcja ta została osiągnięta głównie poprzez zmniejszenie liczby uderzeń. Ponadto częstość nowo rozpoznanej cukrzycy w grupie przyjmującej losartan była o 25% mniejsza, a tolerancja losartanu była znacznie lepsza niż atenololu.

Jeżeli uzyskane wyniki zostaną potwierdzone w innych badaniach porównawczych ARA II z lekami hipotensyjnymi innych klas, radykalnie zmieniona zostanie strategia i taktyka leczenia nadciśnienia tętniczego. Jednym z takich badań jest w szczególności VALUE, w którym porównano walsartan z amlodypiną u 15 320 pacjentów z nadciśnieniem wysokiego ryzyka. Zakończenie tego badania spodziewane jest w 2004 roku.

Kolejną zaletą ARA II jest korzystny wpływ na funkcje seksualne. Do tej pory przekonująco udowodniono, że częstość występowania problemów seksualnych u mężczyzn z nieleczonym nadciśnieniem tętniczym jest znacznie wyższa niż u mężczyzn z prawidłowymi wartościami ciśnienia krwi. Ponadto ryzyko dysfunkcji seksualnych wzrasta podczas leczenia lekami moczopędnymi, ośrodkowymi lekami sympatykolitycznymi (metylodopa, klonidyna) oraz beta-adrenolitykami (zwłaszcza nieselektywnymi). W badaniach porównawczych walsartanu i losartanu z beta-blokerami wykazano, że ARA II nie powoduje pogorszenia funkcji seksualnych, w przeciwieństwie do porównawczych, a różnice osiągnęły istotność statystyczną. Co więcej, walsartan nie różni się od placebo pod względem wpływu na funkcje seksualne.

Zastosowanie ARA II w cukrzycy

Cukrzycę można słusznie uznać za chorobę sercowo-naczyniową. Obecność cukrzycy typu II zwiększa ryzyko CHD 2–3 razy u mężczyzn i 4–5 razy u kobiet. Cukrzyca prawie 5-krotnie zwiększa ryzyko niekorzystnych następstw (zgonu, zawału serca, rehospitalizacji w ciągu 1 roku) w ostrym zespole wieńcowym. Ryzyko zgonu pacjentów z cukrzycą bez zawału mięśnia sercowego nie różni się od ryzyka u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego bez cukrzycy. Udział powikłań makronaczyniowych (przede wszystkim zawałów serca i udarów) w strukturze śmiertelności chorych na cukrzycę typu II sięga 65%.

Jednym z ciężkich i stale postępujących powikłań cukrzycy jest nefropatia cukrzycowa. W poprzednich badaniach przekonująco wykazano zdolność inhibitorów ACE do spowalniania wystąpienia schyłkowej przewlekłej niewydolności nerek u pacjentów z nefropatią cukrzycową. W 2001 roku opublikowano wyniki badania RENAAL, w którym wzięło udział 1513 pacjentów z cukrzycą typu II w wieku 31–70 lat z albuminurią (utrata ponad 300 mg/dobę białka w moczu) i zaburzeniami czynności nerek. 751 osób otrzymywało losartan w dawce 50-100 mg/dobę, 762 pacjentów otrzymywało placebo. Średni okres obserwacji wynosił 3,5 roku, w tym czasie częstość występowania schyłkowej przewlekłej niewydolności nerek w grupie leczonej aktywnie była o 28% mniejsza. Wydaje się, że zdolność do spowolnienia wystąpienia schyłkowej przewlekłej niewydolności nerek jest właściwością nieodłączną dla wszystkich ARA II, ponieważ wyniki podobne do uzyskanych w RENAAL uzyskano również w MARVAL (z walsartanem), IDNT (z irbesartanem) i innych .

Zastosowanie ARA II w przewlekłej niewydolności serca

Przewlekła niewydolność serca (CHF) jest bardzo poważnym problemem klinicznym, przede wszystkim ze względu na wyjątkowo niekorzystne rokowanie. Zatem śmiertelność w ciągu 5 lat w obecności CHF wynosi 26–75%, a 34% pacjentów z CHF umiera z powodu udaru mózgu lub zawału serca.

Badania nad ARA II w CHF przeprowadzone do zeszłego roku były stosunkowo nieudane. W szczególności badanie ELITE II, mające na celu udowodnienie wyższości losartanu nad inhibitorem ACE, kaptoprilem, nie potwierdziło tej hipotezy. Badanie RESOLVD, porównujące kandesartan z enalaprylem, również zostało przedwcześnie zakończone z powodu większej śmiertelności w grupach pacjentów leczonych kandesartanem, a zwłaszcza skojarzeniem tego leku z enalaprylem.

W związku z tym na szczególną uwagę zasługuje badanie Val-HeFT, które obejmowało 5010 pacjentów z II–IV CHF w klasie czynnościowej według klasyfikacji New York Heart Association. Wszyscy pacjenci otrzymali nowoczesną i skuteczną terapię CHF (inhibitory ACE - ponad 90% pacjentów, β-blokery - około jedna trzecia). Dodanie walsartanu do tej terapii w porównaniu z placebo doprowadziło do zmniejszenia liczby hospitalizacji z powodu pogorszenia CHF, poprawy jakości życia i obiektywnych objawów (duszność, świszczący oddech, itp.). Szczególnie istotny efekt osiągnięto u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor ACE lub β-bloker lub nie przyjmowali żadnego z wymienionych leków. Jednocześnie dodanie walsartanu pacjentom przyjmującym zarówno inhibitor ACE, jak i β-bloker prowadziło do pogorszenia przebiegu choroby. Uzyskane wyniki pozwoliły FDA zatwierdzić stosowanie walsartanu u pacjentów z CHF, którzy nie otrzymują inhibitorów ACE (na przykład z powodu skutków ubocznych - kaszlu, obrzęku naczynioruchowego itp.).

Wniosek

Zebrane dotychczas dowody sugerują, że antagoniści receptora angiotensyny II są nie tylko bezpieczną alternatywą dla inhibitorów ACE w leczeniu nadciśnienia tętniczego. ARA II mogą być z powodzeniem stosowane zamiast inhibitorów ACE (lub razem z nimi) w leczeniu przewlekłej niewydolności serca (walsartan), w celu spowolnienia wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (losartan), a w nadciśnieniu są chyba najbardziej skuteczna klasa leków przeciwnadciśnieniowych w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Literatura

1. Sirenko Yu M. Nadciśnienie tętnicze 2002.- Kijów: Morion, 2002
2. Dahlxf B. i in. Zachorowalność i śmiertelność sercowo-naczyniowa w badaniu Losartan Intervention For Endpoint reduction in nadciśnienie (LIFE): randomizowane badanie przeciwko atenololowi. Lancet 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Aktywność seksualna u mężczyzn z nadciśnieniem leczonych walsartanem lub karwedylolem: badanie krzyżowe. Jestem. J. Nadciśnienie. 2001; 14(1):27–31
4. Amerykańskie Stowarzyszenie Diabetologiczne. Cukrzyca 1996 Istotne statystyki. Chicago: Jestem. Diab. doc., 1996, 29.
5. Cohn JN, Tognoni G. Randomizowane badanie blokera receptora angiotensyny walsartanu w przewlekłej niewydolności serca. N. Engl. J. Med. 2001; 345(23): 1667-75.

Obecnie najlepiej zbadane są dwa typy receptorów angiotensyny II, które pełnią różne funkcje - receptory angiotensyny-1 i -2.

Receptory angiotensyny-1 zlokalizowane są w ścianie naczyniowej, nadnerczach i wątrobie.

Efekty pośredniczone przez receptor angiotensyny-1 :
• Zwężenie naczyń.
• Stymulacja syntezy i sekrecji aldosteronu.
• kanalikowa reabsorpcja sodu.
• Zmniejszony przepływ krwi przez nerki.
• Proliferacja komórek mięśni gładkich.
• Przerost mięśnia sercowego.
• Zwiększone uwalnianie noradrenaliny.
• Stymulacja uwalniania wazopresyny.
• Hamowanie tworzenia reniny.

Receptory angiotensyny-2 są obecne w ośrodkowym układzie nerwowym, śródbłonku naczyniowym, nadnerczach, narządach rodnych (jajniki, macica). Liczba receptorów angiotensyny-2 w tkankach nie jest stała: ich liczba gwałtownie wzrasta wraz z uszkodzeniem tkanki i aktywacją procesów naprawczych.

Efekty pośredniczone przez receptor angiotensyny-2 :
• Rozszerzenie naczyń krwionośnych.
• Działanie natriuretyczne.
• Uwalnianie NO i prostacykliny.
• działanie antyproliferacyjne.
• Stymulacja apoptozy.

Antagoniści receptora angiotensyny II wyróżniają się wysokim stopniem selektywności dla receptorów angiotensyny-1 (stosunek selektywności do receptorów angiotensyny-1 i -2 wynosi 10 000-30 000:1). Leki z tej grupy blokują receptory angiotensyny-1.

W rezultacie, na tle stosowania antagonistów receptora angiotensyny II, obserwuje się wzrost poziomu angiotensyny II i stymulację receptorów angiotensyny-2.

Za pomocą struktura chemiczna Antagonistów receptora angiotensyny II można podzielić na 4 grupy:

• Pochodne bifenylowe tetrazolu (losartan, kandesartan, irbesartan).
• Niebifenylowe pochodne tetrazolu (telmisartan).
• Netetrazole niebifenylowe (eprosartan).
• Pochodne nieheterocykliczne (walsartan).

Większość leków z tej grupy (np. irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan) to niekonkurencyjni antagoniści receptora angiotensyny II. Eprosartan jest jedynym konkurencyjnym antagonistą, którego działanie jest przezwyciężane wysokim poziomem angiotensyny II we krwi.

Antagoniści receptora angiotensyny II mają działanie hipotensyjne, antyproliferacyjne i natriuretyczne .

Mechanizm działanie hipotensyjne Antagoniści receptora angiotensyny II mają na celu wyeliminowanie skurczu naczyń wywołanego przez angiotensynę II, zmniejszenie napięcia układu współczulnego-nadnerczowego, zwiększenie wydalania sodu. Prawie wszystkie leki z tej grupy wykazują działanie hipotensyjne przy przyjmowaniu 1p/dobę i pozwalają kontrolować ciśnienie krwi przez 24 godziny.

Tak więc początek hipotensyjnego działania walsartanu obserwuje się w ciągu 2 godzin, maksymalnie - 4-6 godzin po spożyciu. Po zażyciu leku działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez ponad 24 godziny, a maksymalny efekt terapeutyczny rozwija się po 2-4 tygodniach. od początku leczenia i utrzymuje się przy długotrwałej terapii.

Początek działania hipotensyjnego kandesartanu pojawia się w ciągu 2 godzin od podania pierwszej dawki.W trakcie dalszego leczenia lekiem w stałej dawce maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego zwykle osiągane jest w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w trakcie leczenia.

Na tle przyjmowania telmisartanu maksymalny efekt hipotensyjny osiąga się zwykle 4-8 tygodni po rozpoczęciu leczenia.

Farmakologicznie antagoniści receptora angiotensyny II różnią się stopniem powinowactwa do receptorów angiotensyny, co wpływa na czas ich działania. Tak więc dla losartanu liczba ta wynosi około 12 godzin, dla walsartanu - około 24 godzin, dla telmisartanu - ponad 24 godziny.

Działanie antyproliferacyjne Antagoniści receptora angiotensyny II wywołują organoprotekcyjne (kardio- i renoprotekcyjne) działanie tych leków.

Działanie kardioprotekcyjne realizowane jest poprzez regresję przerostu mięśnia sercowego i przerostu mięśni ściany naczynia, a także poprawę stanu funkcjonalnego śródbłonka naczyniowego.

Efekt renoprotekcyjny wywierany na nerki przez tę grupę leków jest zbliżony do działania inhibitorów ACE, ale istnieją pewne różnice. Tak więc antagoniści receptora angiotensyny II, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE, mają mniej wyraźny wpływ na napięcie tętniczek odprowadzających, zwiększają nerkowy przepływ krwi i nie wpływają na szybkość filtracji kłębuszkowej.

Do głównych różnice w farmakodynamice Antagoniści receptora angiotensyny II i inhibitory ACE obejmują:

• Wraz z wyznaczeniem antagonistów receptora angiotensyny II obserwuje się wyraźniejszą eliminację biologicznych skutków angiotensyny II w tkankach niż przy użyciu inhibitorów ACE.
• Stymulujące działanie angiotensyny II na receptory angiotensyny 2 nasila działanie rozszerzające naczynia krwionośne i antyproliferacyjne antagonistów receptora angiotensyny II.
• Od strony antagonistów receptora angiotensyny II występuje łagodniejszy wpływ na hemodynamikę nerek niż na tle stosowania inhibitorów ACE.
• Podczas przepisywania antagonistów receptora angiotensyny II nie występują żadne niepożądane działania związane z aktywacją układu kininowego.

Renoprotekcyjne działanie tej grupy leków przejawia się również zmniejszeniem mikroalbuminurii u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i nefropatią cukrzycową.

Renoprotekcyjne działanie antagonistów receptora angiotensyny II obserwuje się, gdy stosuje się je w dawkach niższych niż dawki, które dają efekt hipotensyjny. Może to mieć dodatkowe znaczenie kliniczne u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek lub niewydolnością serca.

Działanie natriuretyczne Antagoniści receptora angiotensyny II są powiązani z blokadą receptorów angiotensyny-1, które regulują reabsorpcję sodu w dystalnych kanalikach nerkowych. Dlatego na tle stosowania leków z tej grupy wzrasta wydalanie sodu z moczem.

Przestrzeganie diety o niskiej zawartości chlorku sodu nasila nerkowe i neurohumoralne działanie antagonistów receptora angiotensyny II: poziom aldosteronu znacznie spada, poziom reniny w osoczu wzrasta, a natriureza jest stymulowana przy niezmienionej szybkości filtracji kłębuszkowej. Przy zwiększonym spożyciu soli w organizmie efekty te słabną.

W parametrach farmakokinetycznych antagonistów receptora angiotensyny II pośredniczy lipofilność tych leków. Losartan jest najbardziej hydrofilowy, a telmisartan najbardziej lipofilowy spośród leków z tej grupy.

W zależności od lipofilności zmienia się objętość dystrybucji antagonistów receptora angiotensyny II. W telmisartanie liczba ta jest najwyższa.

Antagoniści receptora angiotensyny II różnią się właściwościami farmakokinetycznymi: biodostępnością, okresem półtrwania, metabolizmem.

Walsartan, losartan, eprosartan charakteryzują się niską i zmienną biodostępnością (10-35%). W antagonistach receptora angiotensyny II najnowszej generacji (kandesartan, telmisartan) biodostępność (50-80%) jest wyższa.

Po spożyciu leków antagonistów receptora angiotensyny II maksymalne stężenia tych leków we krwi osiąga się po 2 h. Przy długotrwałym regularnym stosowaniu, stacjonarnym lub równowadze, stężenie ustala się po 5-7 dniach.

Antagoniści receptora angiotensyny II charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (ponad 90%), głównie albuminami, częściowo z kwaśną glikoproteiną α1, γ-globuliną i lipoproteinami. Jednak silny związek z białkami nie wpływa na klirens osoczowy i objętość dystrybucji leków w tej grupie.

Antagoniści receptora angiotensyny II mają długi okres półtrwania – od 9 do 24 h. Ze względu na te cechy częstość podawania leków z tej grupy wynosi 1 r/dobę.

Leki z tej grupy ulegają częściowemu (poniżej 20%) metabolizmowi w wątrobie pod wpływem transferazy glukuronylowej lub układu mikrosomalnego wątroby z udziałem cytochromu P450. Ten ostatni bierze udział w metabolizmie losartanu, irbesartanu i kandesartanu.

Drogą eliminacji antagonistów receptora angiotensyny II jest głównie droga pozanerkowa – ponad 70% dawki. Mniej niż 30% dawki jest wydalane przez nerki.

Parametry farmakokinetyczne antagonistów receptora angiotensyny II

Narkotyk	Biodostępność (%)	Wiązanie białek osocza (%)	Maksymalne stężenie (h)	Okres półtrwania (h)	Objętość dystrybucji (l)	Wydalanie (%)
						Wątrobiany	nerkowy
Walsartan	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Irbesartan	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Ponad 75	20
Kandesartan	42	Ponad 99	4	9	10	68	33
Losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Telmisartan	42-58	Ponad 98	0,5-1	24	500	Ponad 98	Mniej niż 1
Eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby może wystąpić zwiększenie biodostępności, maksymalnego stężenia i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) losartanu, walsartanu i telmisartanu.

Podgrupa leków wyłączony. Włączyć

Opis

Antagoniści receptora angiotensyny II, czyli blokery receptora AT1, to jedna z nowych grup leków przeciwnadciśnieniowych. Łączy w sobie leki modulujące funkcjonowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez interakcję z receptorami angiotensyny.

RAAS odgrywa ważną rolę w regulacji ciśnienia krwi, patogenezie nadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca (CHF), a także szeregu innych chorób. Angiotensyny (z angio- naczyniowe i napięcie- napięcie) - peptydy powstające w organizmie z angiotensynogenu, będącego glikoproteiną (alfa 2-globulina) osocza krwi, syntetyzowaną w wątrobie. Pod wpływem reniny (enzymu powstającego w aparacie przykłębuszkowym nerek) niewykazujący aktywności presyjnej polipeptyd angiotensynogenu ulega hydrolizie, tworząc angiotensynę I, nieaktywny biologicznie dekapeptyd, który łatwo ulega dalszym przemianom. Pod wpływem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który powstaje w płucach, angiotensyna I jest przekształcana w oktapeptyd - angiotensynę II, która jest wysoce aktywnym endogennym związkiem presyjnym.

Angiotensyna II jest głównym peptydem efektorowym układu RAAS. Ma silne działanie zwężające naczynia krwionośne, zwiększa OPSS, powoduje szybki wzrost ciśnienia krwi. Dodatkowo stymuluje sekrecję aldosteronu, a w wysokich stężeniach zwiększa sekrecję hormonu antydiuretycznego (zwiększone wchłanianie zwrotne sodu i wody, hiperwolemia) oraz powoduje aktywację współczulną. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozwoju nadciśnienia.

Angiotensyna II jest szybko metabolizowana (okres półtrwania – 12 minut) przy udziale aminopeptydazy A z powstawaniem angiotensyny III, a następnie pod wpływem aminopeptydazy N – angiotensyny IV, które wykazują aktywność biologiczną. Angiotensyna III stymuluje produkcję aldosteronu przez nadnercza, działa inotropowo dodatnio. Uważa się, że angiotensyna IV bierze udział w regulacji hemostazy.

Wiadomo, że oprócz RAA w krążeniu ogólnoustrojowym, których aktywacja prowadzi do efektów krótkotrwałych (m.in. takich jak zwężenie naczyń, wzrost ciśnienia krwi, wydzielanie aldosteronu), w różnych narządach i tkankach występują miejscowe (tkankowe) RAA , w tym w sercu, nerkach, mózgu, naczyniach krwionośnych. Zwiększona aktywność tkankowego RAAS powoduje długotrwałe efekty angiotensyny II, które objawiają się zmianami strukturalnymi i czynnościowymi w narządach docelowych i prowadzą do rozwoju takich procesów patologicznych jak przerost mięśnia sercowego, miofibroza, miażdżycowe uszkodzenie naczyń mózgowych, uszkodzenie nerek itp. .

Obecnie wykazano, że u ludzi, oprócz zależnego od ACE szlaku przekształcania angiotensyny I w angiotensynę II, istnieją alternatywne szlaki obejmujące chymazy, katepsynę G, toninę i inne proteazy serynowe. Chymazy lub proteazy chymotrypsynopodobne są glikoproteinami o masie cząsteczkowej około 30 000. Chymazy mają wysoką specyficzność wobec angiotensyny I. W różnych narządach i tkankach przeważają albo zależne od ACE, albo alternatywne szlaki tworzenia angiotensyny II. Tak więc w ludzkiej tkance mięśnia sercowego znaleziono sercową proteazę serynową, jej DNA i mRNA. Najwięcej tego enzymu znajduje się w mięśniu sercowym lewej komory, gdzie szlak chymazy stanowi ponad 80%. W śródmiąższu mięśnia sercowego, przydance i ośrodkach naczyniowych przeważa tworzenie angiotensyny II zależne od chymazy, podczas gdy tworzenie zależne od ACE występuje w osoczu krwi.

Angiotensyna II może być również utworzona bezpośrednio z angiotensynogenu w reakcjach katalizowanych przez tkankowy aktywator plazminogenu, toninę, katepsynę G itp.

Uważa się, że aktywacja alternatywnych szlaków powstawania angiotensyny II odgrywa ważną rolę w procesach przebudowy układu sercowo-naczyniowego.

Fizjologiczne efekty angiotensyny II, podobnie jak innych biologicznie aktywnych angiotensyny, są realizowane na poziomie komórkowym poprzez specyficzne receptory angiotensyny.

Do tej pory ustalono istnienie kilku podtypów receptorów angiotensyny: AT 1, AT 2, AT 3 i AT 4 itd.

U ludzi zidentyfikowano i najdokładniej zbadano dwa podtypy związanych z błoną receptorów angiotensyny II sprzężonych z białkiem G, podtypy AT1 i AT2.

Receptory AT 1 są zlokalizowane w różnych narządach i tkankach, głównie w mięśniach gładkich naczyń, sercu, wątrobie, korze nadnerczy, nerkach, płucach oraz w niektórych obszarach mózgu.

W większości fizjologicznych skutków angiotensyny II, w tym działań niepożądanych, pośredniczą receptory AT1:

Zwężenie naczyń tętniczych, w tym zwężenie tętniczek kłębuszków nerkowych (zwłaszcza odprowadzających), wzrost ciśnienia hydraulicznego w kłębuszkach nerkowych,

Zwiększone wchłanianie zwrotne sodu w proksymalnych kanalikach nerkowych,

Wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy

Wydzielanie wazopresyny, endoteliny-1,

uwalnianie reniny,

Zwiększone uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych, aktywacja układu współczulnie-nadnerczowego,

Proliferacja komórek mięśni gładkich naczyń, przerost błony wewnętrznej naczyń, przerost kardiomiocytów, stymulacja procesów przebudowy naczyń i serca.

W nadciśnieniu tętniczym na tle nadmiernej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron wpływ angiotensyny II za pośrednictwem receptorów AT1 bezpośrednio lub pośrednio przyczynia się do wzrostu ciśnienia krwi. Ponadto pobudzeniu tych receptorów towarzyszy niszczący wpływ angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy, w tym rozwój przerostu mięśnia sercowego, pogrubienie ścian tętnic itp.

Wpływ angiotensyny II, w której pośredniczą receptory AT2, odkryto dopiero w ostatnich latach.

Duża liczba receptorów AT 2 znajduje się w tkankach płodu (w tym w mózgu). W okresie poporodowym zmniejsza się liczba receptorów AT2 w tkankach ludzkich. Badania eksperymentalne, w szczególności na myszach, u których gen kodujący receptory AT2 został zniszczony, sugerują ich udział w procesach wzrostu i dojrzewania, w tym proliferacji i różnicowania komórek, rozwoju tkanek embrionalnych oraz kształtowaniu zachowań eksploracyjnych.

Receptory AT 2 znajdują się w sercu, naczyniach krwionośnych, nadnerczach, nerkach, niektórych obszarach mózgu, narządach rozrodczych, w tym. w macicy, pęcherzykach jajnikowych atrezirovannyh, a także w ranach skóry. Wykazano, że liczba receptorów AT2 może wzrastać wraz z uszkodzeniem tkanek (w tym naczyń krwionośnych), zawałem mięśnia sercowego i niewydolnością serca. Sugeruje się, że receptory te mogą brać udział w procesach regeneracji tkanek i programowanej śmierci komórki (apoptozie).

Ostatnie badania pokazują, że wpływ angiotensyny II na układ krążenia, w którym pośredniczą receptory AT2, jest odwrotny do działania wywołanego przez wzbudzenie receptorów AT1 i jest stosunkowo łagodny. Stymulacji receptorów AT2 towarzyszy rozszerzenie naczyń krwionośnych, zahamowanie wzrostu komórek, w tym. hamowanie proliferacji komórek (komórki śródbłonka i mięśni gładkich ściany naczynia, fibroblasty itp.), hamowanie przerostu kardiomiocytów.

Fizjologiczna rola receptorów angiotensyny II typu II (AT2) u ludzi i ich związek z homeostazą sercowo-naczyniową nie jest obecnie w pełni poznana.

Zsyntetyzowano wysoce selektywnych antagonistów receptora AT2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), których używa się w badaniach eksperymentalnych nad RAAS.

Inne receptory angiotensyny i ich rola u ludzi i zwierząt zostały słabo zbadane.

Z hodowli komórek mezangium szczura wyizolowano podtypy receptorów AT1, AT1a i AT1b, różniące się powinowactwem do agonistów peptydu angiotensyny II (podtypów tych nie stwierdzono u ludzi). Podtyp receptora AT1c został wyizolowany z łożyska szczurów, którego fizjologiczna rola nie jest jeszcze jasna.

Receptory AT 3 o powinowactwie do angiotensyny II znajdują się na błonach neuronalnych, ich funkcja jest nieznana. Receptory AT4 znajdują się na komórkach śródbłonka. Oddziałując z tymi receptorami, angiotensyna IV stymuluje uwalnianie inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 ze śródbłonka. Receptory AT 4 znajdują się również na błonach neuronów, m.in. w podwzgórzu, przypuszczalnie w mózgu, pośredniczą w funkcjach poznawczych. Oprócz angiotensyny IV, angiotensyna III ma również tropizm do receptorów AT4.

Długofalowe badania RAAS nie tylko ujawniły znaczenie tego układu w regulacji homeostazy, w rozwoju patologii układu krążenia, wpływając na funkcje narządów docelowych, wśród których najważniejsze są serce, naczynia krwionośne, nerki i mózgu, ale także doprowadziły do ​​powstania leków, celowo działających na poszczególne części układu RAAS.

Podstawą naukową do stworzenia leków działających poprzez blokowanie receptorów angiotensyny było badanie inhibitorów angiotensyny II. Badania eksperymentalne pokazują, że antagoniści angiotensyny II, którzy mogą blokować jej tworzenie lub działanie, a tym samym zmniejszać aktywność RAAS, są inhibitorami tworzenia angiotensynogenu, inhibitorami syntezy reniny, inhibitorami tworzenia lub aktywności ACE, przeciwciałami, antagonistami receptora angiotensyny, w tym syntetycznymi związkami niepeptydowymi, w szczególności blokowanie receptorów AT 1 itp.

Pierwszym blokerem receptora angiotensyny II wprowadzonym do praktyki terapeutycznej w 1971 roku była saralazyna, związek peptydowy o budowie podobnej do angiotensyny II. Saralazin zablokował działanie presyjne angiotensyny II i obniżył napięcie naczyń obwodowych, obniżył zawartość aldosteronu w osoczu, obniżył ciśnienie krwi. Jednak już w połowie lat 70-tych doświadczenia ze stosowaniem saralazyny wykazały, że ma ona właściwości częściowego agonisty i w niektórych przypadkach daje słabo przewidywalny efekt (w postaci nadmiernego niedociśnienia lub nadciśnienia). Jednocześnie dobry efekt hipotensyjny przejawiał się w stanach związanych z wysokim poziomem reniny, podczas gdy na tle niskiego poziomu angiotensyny II lub szybkiego wstrzyknięcia wzrastało ciśnienie krwi. Ze względu na obecność właściwości agonistycznych, a także ze względu na złożoność syntezy i konieczność podawania pozajelitowego, saralazyna nie znalazła szerokiego praktycznego zastosowania.

Na początku lat 90. zsyntetyzowano losartan, pierwszego nieselektywnego wobec peptydów antagonisty receptora AT1, skutecznego po podaniu doustnym, który znalazł praktyczne zastosowanie jako środek przeciwnadciśnieniowy.

Obecnie w światowej praktyce medycznej stosuje się lub przechodzi badania kliniczne kilku syntetycznych niepeptydowych selektywnych blokerów AT1 - walsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, medoksomil olmesartanu, medoksomil azilsartanu, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan nie i tazosartan) jeszcze zarejestrowany w Rosji).

Istnieje kilka klasyfikacji antagonistów receptora angiotensyny II: według struktury chemicznej, cech farmakokinetycznych, mechanizmu wiązania z receptorami itp.

Zgodnie ze strukturą chemiczną niepeptydowe blokery receptorów AT 1 można podzielić na 3 główne grupy:

Pochodne bifenylowe tetrazolu: losartan, irbesartan, kandesartan, walsartan, tazosartan;

Związki bifenylonetetrazolu - telmisartan;

Związki niebifenylonetetrazolu - eprosartan.

Dzięki obecności aktywności farmakologicznej blokery receptora AT1 dzielą się na aktywne postacie dawkowania i proleki. Tak więc same walsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan mają aktywność farmakologiczną, podczas gdy kandesartan cyleksetylu staje się aktywny dopiero po przemianach metabolicznych w wątrobie.

Ponadto blokery AT 1 różnią się w zależności od obecności lub braku w nich aktywnych metabolitów. Aktywne metabolity znajdują się w losartanie i tazosartanie. Na przykład aktywny metabolit losartanu EXP-3174 ma silniejsze i trwalsze działanie niż losartan (pod względem aktywności farmakologicznej EXP-3174 przewyższa losartan 10-40 razy).

Zgodnie z mechanizmem wiązania z receptorami blokery receptora AT1 (a także ich aktywne metabolity) dzielą się na konkurencyjnych i niekonkurencyjnych antagonistów angiotensyny II. Tak więc losartan i eprosartan wiążą się odwracalnie z receptorami AT1 i są kompetycyjnymi antagonistami (tj. w pewnych warunkach, na przykład przy wzroście poziomu angiotensyny II w odpowiedzi na spadek BCC, mogą być wypierane z miejsc wiązania) natomiast walsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i aktywny metabolit losartanu EXP-3174 działają jako niekonkurencyjni antagoniści i wiążą się nieodwracalnie z receptorami.

Działanie farmakologiczne tej grupy leków wynika z wyeliminowania sercowo-naczyniowego działania angiotensyny II, w tym. wazopresor.

Uważa się, że działanie przeciwnadciśnieniowe i inne działania farmakologiczne antagonistów receptora angiotensyny II są realizowane na kilka sposobów (jeden bezpośredni i kilka pośrednich).

Główny mechanizm działania leków z tej grupy związany jest z blokadą receptorów AT1. Wszyscy są wysoce selektywnymi antagonistami receptora AT1. Wykazano, że ich powinowactwo do AT 1 – tysiące razy przewyższa powinowactwo do receptorów AT 2: do losartanu i eprosartanu ponad 1 tys. razy, do telmisartanu – ponad 3 tys., do irbesartanu – 8,5 tys., do aktywnego metabolitu losartan EXP-3174 i kandesartan - 10 tysięcy razy, olmesartan - 12,5 tysiąca razy, walsartan - 20 tysięcy razy.

Blokada receptorów AT1 zapobiega rozwojowi działania angiotensyny II za pośrednictwem tych receptorów, co zapobiega niekorzystnemu wpływowi angiotensyny II na napięcie naczyniowe i towarzyszy mu obniżenie podwyższonego ciśnienia krwi. Długotrwałe stosowanie tych leków prowadzi do osłabienia proliferacyjnego działania angiotensyny II w stosunku do komórek mięśni gładkich naczyń, komórek mezangialnych, fibroblastów, zmniejszenia przerostu kardiomiocytów itp.

Wiadomo, że receptory AT1 w komórkach aparatu przykłębuszkowego nerek biorą udział w regulacji uwalniania reniny (na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego). Blokada receptorów AT 1 powoduje kompensacyjny wzrost aktywności reniny, wzrost produkcji angiotensyny I, angiotensyny II itp.

W warunkach zwiększonej zawartości angiotensyny II na tle blokady receptorów AT 1 manifestują się ochronne właściwości tego peptydu, które są realizowane poprzez stymulację receptorów AT 2 i wyrażają się rozszerzeniem naczyń krwionośnych, spowolnieniem procesów proliferacyjnych itp. .

Ponadto na tle podwyższonego poziomu angiotensyny I i II powstaje angiotensyna-(1-7). Angiotensyna-(1-7) powstaje z angiotensyny I pod działaniem obojętnej endopeptydazy iz angiotensyny II pod działaniem endopeptydazy prolilowej i jest kolejnym peptydem efektorowym układu RAA, który ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne i natriuretyczne. W działaniu angiotensyny-(1-7) pośredniczą tak zwane, jeszcze niezidentyfikowane receptory ATx.

Ostatnie badania nad dysfunkcją śródbłonka w nadciśnieniu sugerują, że wpływ na układ krążenia blokerów receptora angiotensyny może być również związany z modulacją śródbłonka i wpływem na wytwarzanie tlenku azotu (NO). Uzyskane dane eksperymentalne i wyniki poszczególnych badań klinicznych są raczej sprzeczne. Być może na tle blokady receptorów AT1, synteza zależna od śródbłonka i wzrost uwalniania tlenku azotu, co przyczynia się do rozszerzenia naczyń krwionośnych, zmniejszenia agregacji płytek krwi i zmniejszenia proliferacji komórek.

Tak więc specyficzna blokada receptorów AT1 pozwala na wyraźny efekt przeciwnadciśnieniowy i organoochronny. Na tle blokady receptorów AT 1 niekorzystny wpływ angiotensyny II (i angiotensyny III, która ma powinowactwo do receptorów angiotensyny II) na układ sercowo-naczyniowy i prawdopodobnie objawia się jego działaniem ochronnym (poprzez stymulację AT 2 receptorów), a działanie rozwija również angiotensyna-(1-7) poprzez stymulację receptorów ATx. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozszerzenia naczyń krwionośnych i osłabienia proliferacyjnego działania angiotensyny II w stosunku do komórek naczyniowych i serca.

Antagoniści receptorów AT1 mogą przenikać przez barierę krew-mózg i hamować aktywność procesów mediatorowych w współczulnym układzie nerwowym. Blokując presynaptyczne receptory AT1 neuronów współczulnych w OUN, hamują uwalnianie norepinefryny i zmniejszają pobudzenie adrenoreceptorów mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do rozszerzenia naczyń. Badania eksperymentalne pokazują, że ten dodatkowy mechanizm działania rozszerzającego naczynia jest bardziej charakterystyczny dla eprosartanu. Dane dotyczące wpływu losartanu, irbesartanu, walsartanu itp. na współczulny układ nerwowy (który przejawiał się w dawkach przekraczających terapeutyczne) są bardzo sprzeczne.

Wszystkie blokery receptora AT 1 działają stopniowo, działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się płynnie, w ciągu kilku godzin po przyjęciu pojedynczej dawki i trwa do 24 h. Przy regularnym stosowaniu wyraźny efekt terapeutyczny osiąga się zwykle po 2-4 tygodniach (do 6 tygodni) leczenia.

Właściwości farmakokinetyczne tej grupy leków sprawiają, że ich stosowanie jest wygodne dla pacjentów. Leki te można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Wystarczy pojedyncza dawka, aby zapewnić dobry efekt hipotensyjny w ciągu dnia. Są równie skuteczne u pacjentów różnej płci i wieku, w tym pacjentów powyżej 65 roku życia.

Badania kliniczne pokazują, że wszystkie blokery receptora angiotensyny mają wysoki poziom przeciwnadciśnieniowy i wyraźny efekt organoprotekcyjny, dobrą tolerancję. Pozwala to na ich stosowanie, wraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, w leczeniu pacjentów z patologią sercowo-naczyniową.

Głównym wskazaniem do klinicznego zastosowania blokerów receptora angiotensyny II jest leczenie nadciśnienia tętniczego o różnym nasileniu. Możliwa monoterapia (w łagodnym nadciśnieniu tętniczym) lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (w umiarkowanych i ciężkich postaciach).

Obecnie, zgodnie z zaleceniami WHO/IOH (International Society for Hypertension) preferowana jest terapia skojarzona. Najbardziej racjonalne dla antagonistów receptora angiotensyny II jest ich połączenie z diuretykami tiazydowymi. Dodanie małej dawki leku moczopędnego (np. 12,5 mg hydrochlorotiazydu) może poprawić skuteczność terapii, o czym świadczą wyniki wieloośrodkowych badań z randomizacją. Stworzono preparaty zawierające tę kombinację - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazyd), Co-diovan (walsartan + hydrochlorotiazyd), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorotiazyd), Atakand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazyd), Micardis Plus (telmisartan + hydrochlorotiazyd) itp. .

Szereg wieloośrodkowych badań (ELITE, ELITE II, Val-HeFT itp.) wykazało skuteczność niektórych antagonistów receptora AT1 w CHF. Wyniki tych badań są mieszane, ale generalnie wskazują na wysoką skuteczność i lepszą (w porównaniu z inhibitorami ACE) tolerancję.

Wyniki badań eksperymentalnych i klinicznych wskazują, że blokery receptora podtypu AT1 nie tylko zapobiegają procesom przebudowy układu sercowo-naczyniowego, ale także powodują regresję przerostu lewej komory (LVH). W szczególności wykazano, że podczas długotrwałej terapii losartanem pacjenci wykazywali tendencję do zmniejszania wielkości lewej komory w skurczu i rozkurczu, wzrost kurczliwości mięśnia sercowego. Odnotowano regresję LVH przy długotrwałym stosowaniu walsartanu i eprosartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Stwierdzono, że niektóre blokery receptora podtypu AT 1 poprawiają czynność nerek, m.in. z nefropatią cukrzycową, a także wskaźnikami centralnej hemodynamiki w CHF. Jak dotąd obserwacji klinicznych dotyczących wpływu tych leków na narządy docelowe jest niewiele, ale badania w tym obszarze są aktywnie prowadzone.

Przeciwwskazaniami do stosowania blokerów receptora angiotensyny AT 1 są indywidualna nadwrażliwość, ciąża, karmienie piersią.

Dane na zwierzętach sugerują, że leki działające bezpośrednio na układ renina-angiotensyna-aldosteron mogą powodować uszkodzenie płodu, śmierć płodu i noworodka. Szczególnie niebezpieczny jest wpływ na płód w II i III trymestrze ciąży, ponieważ. możliwy rozwój niedociśnienia, hipoplazja czaszki, bezmocz, niewydolność nerek i śmierć płodu. Nie ma bezpośrednich wskazań na rozwój takich wad podczas przyjmowania blokerów receptora AT1, jednak leki z tej grupy nie powinny być stosowane w czasie ciąży, a jeśli ciąża zostanie wykryta w okresie leczenia, należy je przerwać.

Nie ma informacji na temat zdolności blokerów receptora AT 1 do przenikania do mleka kobiecego. Jednak w doświadczeniach na zwierzętach ustalono, że przenikają one do mleka szczurów w okresie laktacji (w mleku szczurów stwierdza się znaczne stężenia nie tylko samych substancji, ale także ich aktywnych metabolitów). W związku z tym blokery receptora AT 1 nie są stosowane u kobiet karmiących piersią, a jeśli terapia jest konieczna dla matki, karmienie piersią zostaje przerwane.

Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych w praktyce pediatrycznej, ponieważ ich bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały określone.

W przypadku terapii antagonistami receptora angiotensyny AT1 istnieje szereg ograniczeń. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zmniejszonym BCC i/lub hiponatremią (podczas leczenia lekami moczopędnymi, ograniczenie spożycia soli dietą, biegunka, wymioty), a także u pacjentów poddawanych hemodializie, tk. możliwy rozwój objawowego niedociśnienia. Ocena stosunku ryzyka do korzyści jest konieczna u pacjentów z nadciśnieniem nerkowo-naczyniowym z powodu obustronnego zwężenia tętnicy nerkowej lub zwężenia tętnicy nerkowej pojedynczej nerki, ponieważ. nadmierne hamowanie RAAS w tych przypadkach zwiększa ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku zwężenia zastawki aortalnej lub mitralnej, kardiomiopatii przerostowej obturacyjnej. Na tle upośledzonej czynności nerek konieczne jest monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny w surowicy. Nie zalecany dla pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, tk. w tym przypadku leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron są nieskuteczne. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężką chorobą wątroby (np. marskością).

Dotychczas zgłaszane działania niepożądane związane z antagonistami receptora angiotensyny II są zwykle łagodne, przemijające i rzadko uzasadniają przerwanie leczenia. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych jest porównywalna z placebo, o czym świadczą wyniki badań kontrolowanych placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są bóle głowy, zawroty głowy, ogólne osłabienie itp. Antagoniści receptora angiotensyny nie wpływają bezpośrednio na metabolizm bradykininy, substancji P i innych peptydów i w efekcie nie powodują suchego kaszlu, który często pojawia się podczas leczenia z inhibitorami ACE.

Podczas przyjmowania leków z tej grupy nie występuje efekt niedociśnienia pierwszej dawki, który występuje podczas przyjmowania inhibitorów ACE, a nagłemu odstawieniu nie towarzyszy rozwój nadciśnienia z odbicia.

Wyniki wieloośrodkowych badań kontrolowanych placebo wskazują na wysoką skuteczność i dobrą tolerancję antagonistów receptora angiotensyny II AT1. Jednak jak dotąd ich stosowanie jest ograniczone brakiem danych dotyczących długofalowych skutków stosowania. Według ekspertów WHO/MOH ich stosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest wskazane w przypadku nietolerancji inhibitorów ACE, w szczególności w przypadku kaszlu spowodowanego przez inhibitory ACE w wywiadzie.

Obecnie trwają liczne badania kliniczne, m.in. i wieloośrodkowe, poświęcone badaniu skuteczności i bezpieczeństwa antagonistów receptora angiotensyny II, ich wpływowi na śmiertelność, czas trwania i jakość życia pacjentów oraz porównaniu z lekami hipotensyjnymi i innymi lekami w leczeniu nadciśnienia tętniczego, przewlekłej niewydolności serca, miażdżycy, itp.

Przygotowania

Przygotowania - 4133 ; Nazwy handlowe - 84 ; Aktywne składniki - 9