Bariery histohematyczne i krew-mózg mózgu. Bariera krew-mózg – bezpieczeństwo metaboliczne Bariera krew-mózg łatwo przenika

Dla nikogo nie jest tajemnicą, że organizm musi zachować stałość swojego środowiska wewnętrznego, czyli homeostazę, wydając na to energię, w przeciwnym razie nie będzie się różnił od przyrody nieożywionej. Skóra chroni więc nasze ciało przed światem zewnętrznym na poziomie narządów.

Okazuje się jednak, że inne bariery, które tworzą się między krwią a niektórymi tkankami, również mają znaczenie. Nazywa się je histohematycznymi. Bariery te są konieczne z różnych powodów. Czasami konieczne jest mechaniczne ograniczenie przenikania krwi do tkanek. Przykładami takich barier są:

• bariera hematoarticular - między krwią a powierzchniami stawowymi;

• bariera hemato-okulistyczna - między krwią a przewodzącym światło ośrodkiem gałki ocznej.

Każdy wie z własnego doświadczenia, że ​​przy rzeźbieniu mięsa widać, że powierzchnia stawów jest zawsze pozbawiona kontaktu z krwią. W przypadku wlewania się krwi do jamy stawowej (hemarthrosis), przyczynia się ona do jej przerostu, czyli zesztywnienia. Jasne jest, dlaczego potrzebna jest bariera krew-okulistyka: wewnątrz oka znajdują się przezroczyste media, na przykład ciało szkliste. Jego zadaniem jest jak najmniej absorbować przepuszczane światło. W przypadku, gdy ta bariera nie istnieje, krew wniknie do ciała szklistego i zostaniemy pozbawieni możliwości widzenia.

Co to jest BBB?

Jedną z najbardziej interesujących i tajemniczych barier krew-tkankowych jest bariera krew-mózg, czyli bariera między krwią włośniczkową a neuronami ośrodkowego układu nerwowego. Mówiąc nowoczesnym językiem informacyjnym, istnieje całkowicie „bezpieczne połączenie” między naczyniami włosowatymi a materią mózgu.

Znaczenie bariery krew-mózg (skrót - BBB) polega na tym, że neurony nie wchodzą w bezpośredni kontakt z siecią naczyń włosowatych, ale oddziałują z naczyniami włosowatymi zaopatrującymi poprzez „pośredników”. Te mediatory to astrocyty lub komórki neurogleju.

Neuroglia jest tkanką pomocniczą ośrodkowego układu nerwowego, która pełni wiele funkcji, takich jak podporowa, podtrzymująca neurony oraz troficzna, odżywiająca. W tym przypadku astrocyty bezpośrednio pobierają wszystko, czego potrzebują neurony z naczyń włosowatych i przekazują im. Jednocześnie kontrolują, aby szkodliwe i obce substancje nie dostały się do mózgu.

Tak więc nie tylko różne toksyny, ale także wiele leków nie przechodzi przez barierę krew-mózg, a to jest przedmiotem badań we współczesnej medycynie, ponieważ każdego dnia rejestrowana jest liczba leków do leczenia chorób mózgu, jak a także leków przeciwbakteryjnych i przeciwwirusowych, rośnie.

Trochę historii

Słynny lekarz i mikrobiolog Paul Ehrlich stał się światową gwiazdą dzięki wynalezieniu salwarsanu, czyli preparatu nr 606, który stał się pierwszym, choć toksycznym, ale skutecznym lekiem w leczeniu przewlekłej kiły. Ten lek zawiera arsen.

Ale Ehrlich również dużo eksperymentował z barwnikami. Był przekonany, że tak jak barwnik mocno przylega do tkaniny (indygo, purpura, karmin), tak przykleja się do patogenu, jeśli znajdzie taką substancję. Oczywiście musi być nie tylko mocno osadzony na komórce drobnoustroju, ale także zabójczy dla drobnoustrojów. Niewątpliwie „opałem do ognia” był fakt, że ożenił się z córką znanego i zamożnego fabrykanta tekstyliów.

A Ehrlich zaczął eksperymentować z różnymi i bardzo trującymi farbami: aniliną i trypanem.

Otwierając zwierzęta laboratoryjne, był przekonany, że barwnik przeniknął do wszystkich narządów i tkanek, ale nie był w stanie dyfundować (przenikać) do mózgu, który pozostał blady.

Początkowo jego wnioski były błędne: zasugerował, że sam barwnik nie plami mózgu, ponieważ ma dużo tłuszczu i odpycha barwnik.

A potem jak z rogu obfitości spadły odkrycia, które poprzedziły odkrycie bariery krew-mózg, a sam pomysł zaczął stopniowo nabierać kształtu w umysłach naukowców. Największe znaczenie miały następujące eksperymenty.:

• jeśli barwnik jest wstrzykiwany dożylnie, to maksimum, które może zabarwić, to splot naczyniówkowy naczyniowy komór mózgu. Dalej „ścieżka jest dla niego zamknięta”;

• jeśli barwnik zostanie wtłoczony do płynu mózgowo-rdzeniowego przez wykonanie nakłucia lędźwiowego, mózg jest zabarwiony. Jednak barwnik nie wydostał się z płynu, a reszta tkanek pozostała bezbarwna.

Następnie dość logicznie założono, że CSF jest płynem znajdującym się „po drugiej stronie” bariery, którego głównym zadaniem jest ochrona ośrodkowego układu nerwowego.

Termin BBB pojawił się po raz pierwszy w 1900 roku, sto szesnaście lat temu. W anglojęzycznej literaturze medycznej nazywa się to „barierą krew-mózg”, a w języku rosyjskim nazwa zakorzeniła się w postaci „bariery krew-mózg”.

Następnie zjawisko to zostało wystarczająco szczegółowo zbadane. Przed II wojną światową istniały dowody na istnienie bariery krew-mózg i krew-płyn, a także wariant hematoneuralny, który nie znajduje się w ośrodkowym układzie nerwowym, ale znajduje się w nerwach obwodowych.

Struktura i funkcje bariery

To od nieprzerwanego działania bariery krew-mózg zależy nasze życie. W końcu nasz mózg zużywa jedną piątą całkowitej ilości tlenu i glukozy, a jednocześnie jego waga to nie 20% całkowitej masy ciała, ale około 2%, czyli zużycie składników odżywczych i tlenu przez mózg jest 10 razy wyższy niż średnia arytmetyczna.

W przeciwieństwie na przykład do komórek wątroby, mózg działa tylko „na tlen”, a glikoliza tlenowa jest jedyną możliwą drogą do istnienia wszystkich neuronów bez wyjątku. W przypadku, gdy odżywianie neuronów ustaje w ciągu 10-12 sekund, osoba traci przytomność, a po zatrzymaniu krążenia, będąc w stanie śmierci klinicznej, szanse na całkowite przywrócenie funkcji mózgu istnieją tylko przez 5-6 minut .

Czas ten wzrasta wraz z silnym ochłodzeniem organizmu, ale przy normalnej temperaturze ciała ostateczna śmierć mózgu następuje po 8-10 minutach, więc tylko intensywna aktywność BBB pozwala nam być „w formie”.

Wiadomo, że wiele chorób neurologicznych rozwija się tylko w wyniku osłabienia przepuszczalności bariery krew-mózg, w kierunku jej wzrostu.

Nie będziemy wchodzić w szczegóły dotyczące histologii i biochemii struktur tworzących barierę. Zauważamy tylko, że struktura bariery krew-mózg obejmuje specjalną strukturę naczyń włosowatych. Znane są następujące cechy prowadzące do pojawienia się bariery:

• ścisłe połączenia między komórkami śródbłonka wyścielającymi naczynia włosowate od wewnątrz.

W innych narządach i tkankach śródbłonek włośniczkowy powstaje „niedbale”, a między komórkami występują duże szczeliny, przez które następuje swobodna wymiana płynu tkankowego z przestrzenią okołonaczyniową. Tam, gdzie naczynia włosowate tworzą barierę krew-mózg, komórki śródbłonka są bardzo ciasno upakowane i szczelność nie jest zagrożona;

• stacje energetyczne - mitochondria w naczyniach włosowatych przewyższają fizjologiczne zapotrzebowanie na te w innych miejscach, ponieważ bariera krew-mózg wymaga dużo energii;

• wysokość komórek śródbłonka jest znacznie niższa niż w naczyniach o innej lokalizacji, a liczba enzymów transportowych w cytoplazmie komórki jest znacznie wyższa. To pozwala nam przypisać dużą rolę transbłonowemu transportowi cytoplazmatycznemu;

• śródbłonek naczyniowy w swojej głębi zawiera gęstą, szkieletową błonę podstawną, do której z zewnątrz przylegają wyrostki astrocytów;

Oprócz cech śródbłonka, poza naczyniami włosowatymi znajdują się specjalne komórki pomocnicze - pericyty. Co to jest perycyt? Jest to komórka, która może regulować światło naczyń włosowatych z zewnątrz, a w razie potrzeby może pełnić funkcję makrofaga, wychwytującego i niszczącego szkodliwe komórki.

Dlatego zanim dotrzemy do neuronów, widzimy dwie linie obrony bariery krew-mózg.: pierwszy to ścisłe połączenia śródbłonka i aktywny transport, a drugi to aktywność makrofagów perycytów.

Ponadto bariera krew-mózg obejmuje dużą liczbę astrocytów, które stanowią największą masę tej bariery histohematologicznej. Są to małe komórki, które otaczają neurony iz definicji swojej roli potrafią „prawie wszystko”.

Stale wymieniają substancje ze śródbłonkiem, kontrolują bezpieczeństwo ścisłych kontaktów, aktywność perycytów i światło naczyń włosowatych. Ponadto mózg potrzebuje cholesterolu, ale nie może on przenikać z krwi ani do płynu mózgowo-rdzeniowego, ani przez barierę krew-mózg. Dlatego astrocyty przejmują jego syntezę, oprócz głównych funkcji.

Nawiasem mówiąc, jednym z czynników patogenezy stwardnienia rozsianego jest naruszenie mielinizacji dendrytów i aksonów. Mielina wymaga tworzenia cholesterolu. Dlatego rola dysfunkcji BBB w rozwoju chorób demielinizacyjnych jest dobrze poznana i niedawno zbadana.

Gdzie nie ma barier

Czy w ośrodkowym układzie nerwowym są miejsca, w których bariera krew-mózg nie istnieje? Wydawałoby się, że jest to niemożliwe: tak wiele pracy włożono w stworzenie kilku poziomów ochrony przed zewnętrznymi szkodliwymi substancjami. Okazuje się jednak, że w niektórych miejscach BBB nie stanowi jednej „ściany” ochrony, ale są w niej dziury. Są one potrzebne dla tych substancji, które są wytwarzane przez mózg i wysyłane na obwód jako polecenia: są to hormony przysadki. Dlatego istnieją wolne obszary, właśnie w strefie przysadki mózgowej i nasady. Istnieją, aby umożliwić hormonom i neuroprzekaźnikom swobodny dostęp do krwiobiegu.

Istnieje inna strefa wolna od BBB, która znajduje się w rejonie romboidalnego dołu lub dolnej części czwartej komory mózgu. Jest centrum wymiotów. Wiadomo, że wymioty mogą wystąpić nie tylko z powodu mechanicznego podrażnienia tylnej ściany gardła, ale także w obecności toksyn, które dostały się do krwi. Dlatego właśnie w tym obszarze znajdują się specjalne neurony, które stale „monitorują” jakość krwi pod kątem obecności szkodliwych substancji.

Gdy tylko ich stężenie osiągnie określoną wartość, neurony te ulegają aktywacji, powodując uczucie mdłości, a następnie wymiotów. Należy uczciwie powiedzieć, że wymioty nie zawsze wiążą się ze stężeniem szkodliwych substancji. Czasami przy znacznym wzroście ciśnienia śródczaszkowego (z wodogłowiem, zapaleniem opon mózgowych) centrum wymiotów jest aktywowane z powodu bezpośredniego nadciśnienia podczas rozwoju zespołu

Znaczenie. Istnienie bariery krew-mózg (BBB) ​​jest niezbędnym i najważniejszym warunkiem prawidłowego funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego (OUN), a zatem jednym z kluczowych zadań, którego rozwiązanie ma nie tylko fundamentalne znaczenie. ale także stosowane znaczenie, to badanie mechanizmów funkcjonowania BBB. Wiadomo, że przepuszczalność fizjologiczna BBB ustępuje przepuszczalności patologicznej w różnych typach patologii OUN (niedokrwienie, niedotlenienie mózgu, urazy i nowotwory, choroby neurodegeneracyjne), a zmiany przepuszczalności są selektywne i często powodują nieskuteczną farmakoterapię.

Bariera krew-mózg(BBB) ​​- aktywnie oddziałuje między przepływem krwi a ośrodkowym układem nerwowym, będąc wysoce zorganizowanym układem morfofunkcjonalnym zlokalizowanym na wewnętrznej błonie naczyń mózgowych i obejmującym [ 1 ] śródbłonki mózgowe i [ 2 ] zespół konstrukcji wsporczych: [ 2.1 ] błona podstawna, do której, od strony tkanki mózgowej, [ 2.2 ] pericyty i [ 2.3 ] astrocyty (istnieją doniesienia, że ​​aksony neuronów, które zawierają wazoaktywne neuroprzekaźniki i peptydy, mogą również ściśle graniczyć z komórkami śródbłonka, ale poglądy te nie są podzielane przez wszystkich badaczy). Z rzadkimi wyjątkami BBB jest dobrze rozwinięty we wszystkich naczyniach mikronaczyń mózgowych o średnicy poniżej 100 µm. Naczynia te, do których należą same kapilary, a także naczynia przed i za kapilary, są połączone w koncepcję mikronaczyń.

Notatka! Tylko niewielka liczba formacji mózgowych (około 1 - 1,5%) nie ma BBB. Do takich formacji należą: sploty naczyniówkowe (główne), epifiza, przysadka mózgowa i szary guzek. Jednak w tych strukturach występuje bariera hematolikieru, ale o innej strukturze.

przeczytaj także post: neuroglej(do serwisu)

BBB pełni funkcję barierową (ogranicza transport potencjalnie toksycznych i niebezpiecznych substancji z krwi do mózgu: BBB jest filtrem wysoce selektywnym), transportową i metaboliczną (zapewnia transport gazów, składników odżywczych do mózgu oraz usuwanie metabolitów) , funkcje immunologiczne i neurosekrecyjne, bez których normalne funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego jest niemożliwe.

Endoteliocyty. Pierwotną i najważniejszą strukturą BBB są śródbłonki mikronaczyń mózgowych (ECM), które znacznie różnią się od podobnych komórek w innych narządach i tkankach ciała. To oni otrzymują [ !!! ] główną rolę bezpośredniej regulacji przepuszczalności BBB. Unikalne cechy strukturalne ECM to: [ 1 ] obecność ścisłych styków łączących błony sąsiednich komórek, jak zamek błyskawiczny, [ 2 ] wysoka zawartość mitochondriów, [ 3 ] niski poziom pinocytozy i [ 4 ] brak fenestry. Te właściwości barierowe śródbłonka powodują bardzo wysoką oporność transśródbłonkową (od 4000 do 8000 W/cm2 in vivo i do 800 W/cm2 we współhodowli śródbłonka z astrocytami in vitro) i prawie całkowitą nieprzepuszczalność barierowej monowarstwy śródbłonka dla substancji hydrofilowych. Składniki odżywcze niezbędne dla OUN (glukoza, aminokwasy, witaminy itp.), a także wszystkie białka, są aktywnie transportowane tylko przez BBB (tj. wraz ze spożyciem ATP): albo przez endocytozę za pośrednictwem receptora, albo za pomocą określonych transporterów . Główne różnice między śródbłonkami BBB a naczyniami obwodowymi przedstawiono w tabeli:

Oprócz tych cech BBB ECM wydziela substancje regulujące czynnościową aktywność komórek macierzystych OUN w okresie poporodowym: czynnik hamujący białaczkę – LIF, neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego – BDNF, morfogen kości – BMP, czynnik wzrostu fibroblastów – FGF itp. ECM tworzy również tzw.

membrana piwnicy. ECM otacza i wspiera macierz zewnątrzkomórkową, która oddziela je od struktur okołośródbłonkowych. Inną nazwą tej struktury jest membrana podstawna (BM). Procesy astrocytów otaczających naczynia włosowate, a także pericyty są osadzone w błonie podstawnej. Macierz zewnątrzkomórkowa jest niekomórkowym składnikiem BBB. Macierz zawiera lamininę, fibronektynę, różne typy kolagenów, tenascynę i proteoglikany wyrażane przez pericyty i śródbłonki. BM zapewnia mechaniczne wsparcie otaczającym go komórkom, oddzielając włośniczkowe śródbłonki od komórek tkanki mózgowej. Ponadto stanowi substrat do migracji komórek, a także działa jako bariera dla makrocząsteczek. Adhezja komórek do BM jest określana przez integryny - receptory przezbłonowe, które łączą elementy cytokseletu komórkowego z macierzą zewnątrzkomórkową. BM, otaczające komórki śródbłonka ciągłą warstwą, jest ostatnią fizyczną barierą dla transportu substancji wielkocząsteczkowych w składzie BBB.

Pericyty. Pericyty to wydłużone komórki zlokalizowane wzdłuż osi podłużnej naczyń włosowatych, które swoimi licznymi procesami pokrywają naczynia włosowate i żyłki zakapilarne, stykają się z komórkami śródbłonka, a także aksonami neuronów. Pericyty przekazują impuls nerwowy z neuronu do śródbłonka, co prowadzi do nagromadzenia lub utraty płynu komórkowego, aw rezultacie do zmiany światła naczyń. Obecnie uważa się, że pericyty są słabo zróżnicowanymi elementami komórkowymi zaangażowanymi w angiogenezę, proliferację śródbłonka i reakcje zapalne. Działają stabilizująco na nowo powstałe naczynia i hamują ich wzrost, wpływają na proliferację i migrację komórek śródbłonka.

astrocyty. Praca wszystkich systemów transportu BBB jest kontrolowana przez astrocyty. Komórki te otaczają naczynia swoimi zakończeniami i stykają się bezpośrednio z śródbłonkami, mają istotny wpływ na tworzenie ścisłych kontaktów między śródbłonkami oraz determinują właściwości śródbłonków BBB. Jednocześnie endoteliocyty nabywają zdolność do zwiększania wydzielania ksenobiotyków z tkanki mózgowej. Astrocyty, podobnie jak pericyty, są mediatorami w przekazywaniu sygnałów regulatorowych z neuronów do śródbłonka naczyniowego poprzez interakcje za pośrednictwem wapnia i purynergiczne.

Neurony. Naczynia włosowate mózgu są unerwione przez neurony noradrenergiczne, serotoninowe, cholinowe i GABAergiczne. Jednocześnie neurony są częścią jednostki nerwowo-naczyniowej i mają istotny wpływ na funkcje BBB. Indukują ekspresję białek związanych z BBB w śródbłonkach mózgu, regulują światło naczyń mózgowych, przepuszczalność BBB.

Notatka! Wymienione powyżej struktury (1 - 5) tworzą pierwszą, [ 1 ] fizyczny lub strukturalny składnik BBB. Drugi, [ 2 ] jest składnikiem biochemicznym tworzonym przez systemy transportowe, które znajdują się na błonie światła (zwróconego do światła naczynia) i abluminalnej (wewnętrznej lub podstawnej) śródbłonka. Systemy transportowe mogą przeprowadzać zarówno transfer substancji z krwiobiegu do mózgu (napływ) i/lub odwrotny transfer z tkanki mózgowej do krwiobiegu (wypływ).

Przeczytaj także:

artykuł „Współczesne koncepcje o roli upośledzonej odporności bariery krew-mózg w patogenezie chorób OUN. Część 1: Struktura i tworzenie bariery krew-mózg” Blinov D.V. N.I. Pirogov Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Moskwa (Dziennik „Padaczka i stany napadowe” nr 3, 2013) [czytaj];

artykuł „Współczesne koncepcje o roli upośledzonej odporności bariery krew-mózg w patogenezie chorób OUN. Część 2: Funkcje i mechanizmy uszkodzenia bariery krew-mózg Blinov DV N.I. Pirogov Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Moskwa (Dziennik „Padaczka i stany napadowe” nr 1, 2014) [czytaj];

artykuł „Główne funkcje bariery krew-mózg” A.V. Morgun, Państwowy Uniwersytet Medyczny w Krasnojarsku. prof. V.F. Voyno-Yasenetsky (Siberian Medical Journal, nr 2, 2012) [czytaj];

artykuł „Podstawowe i stosowane aspekty badania bariery krew-mózg” V.P. Chekhonin, wiceprezes Baklaushev, G.M. Yusubalieva, N.E. Wołgina, O.I. Gurin; Zakład Nanobiotechnologii Medycznych Rosyjskiego Narodowego Uniwersytetu Medycznego. N.I. Pirogov, Moskwa; Federalna Państwowa Instytucja Budżetowa „Państwowe Centrum Naukowe Psychiatrii Społecznej i Sądowej im. N.N. wiceprezes Serbski „Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej (magazyn” Biuletyn Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych „nr 8, 2012) [czytaj];

artykuł „Przepuszczalność bariery krew-mózg w normalnych warunkach, z naruszeniem rozwoju mózgu i neurodegeneracji” N.V. Kuvacheva i in., Państwowy Uniwersytet Medyczny w Krasnojarsku. profesor V.F. Voyno-Yasenetsky Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Krasnojarsk (Journal of Neurology and Psychiatry, No. 4, 2013) [czytaj]

przeczytaj także post: Jednostka neuronaczyniowa(do serwisu)

© Laesus De Liro

Drodzy autorzy materiałów naukowych, które wykorzystuję w swoich wiadomościach! Jeśli uważasz to za naruszenie „Prawa autorskiego Federacji Rosyjskiej” lub chcesz zobaczyć prezentację swojego materiału w innej formie (lub w innym kontekście), to w takim przypadku napisz do mnie (na adres pocztowy : [e-mail chroniony]) i natychmiast usunę wszelkie naruszenia i nieścisłości. Ale ponieważ mój blog nie ma celu komercyjnego (i podstawy) [dla mnie osobiście], ale ma cel czysto edukacyjny (i z reguły zawsze ma aktywny link do autora i jego pracy naukowej), więc byłbym wdzięczny Wam, żebyście mieli szansę zrobić kilka wyjątków dla moich wiadomości (wbrew obowiązującym przepisom prawnym). Z poważaniem, Laesus De Liro.

Wpisy z tego czasopisma przez Tag „Neuroanatomia”

• Unerwienie krocza

  PODRĘCZNIK NEUROLOGA Krocze to obszar pomiędzy [dolną krawędzią] spojenia łonowego [dokładniej więzadła łukowatego łonowego]…

• 
  Splot naczyniowy mózgu

  ...pozostaje jedną z najmniej zbadanych struktur mózgu, a problemy fizjologicznej i patologicznej dynamiki alkoholu, reprezentujące ...

• 
  rezerwa poznawcza

  Nie możesz być za stary, żeby poprawić swój mózg. Najnowsze badania pokazują, że rezerwę mózgową można...

Przenikanie środków przeciwdrobnoustrojowych przez barierę krew-mózg

W zakażeniach OUN skuteczność leczenia zasadniczo zależy od stopnia przenikania środka przeciwdrobnoustrojowego przez BBB i poziomu jego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. U zdrowych ludzi większość środków przeciwdrobnoustrojowych nie przenika dobrze przez BBB, ale wraz z zapaleniem opon mózgowych zwiększa się stopień przenikania wielu leków.

2. Preparaty sulfonamidów o przedłużonym działaniu.

W przypadku leków długo działających odnosić się sulfapirydazyna(sulfa-metoksypirydazyna, spofadazyna) i sulfadimetoksyna(Madribon, Madroxin). Są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego, ale są powoli wydalane. Ich maksymalne stężenia w osoczu krwi określa się po 3-6 godzinach.

Długotrwałe zachowanie bakteriostatycznych stężeń leków w organizmie najwyraźniej zależy od ich skutecznego wchłaniania zwrotnego w nerkach. Ważny może być również wyraźny stopień wiązania z białkami osocza (na przykład dla sulfapirydazyny odpowiada około 85%).

Tak więc przy stosowaniu długo działających leków w organizmie powstają stabilne stężenia substancji. Jest to niewątpliwa zaleta leków w antybiotykoterapii. Jeśli jednak wystąpią skutki uboczne, długotrwały efekt odgrywa negatywną rolę, ponieważ przy wymuszonym wycofaniu substancji musi upłynąć kilka dni, zanim jej działanie się skończy.

Należy również pamiętać, że stężenie sulfapirydazyny i sulfadimetoksyny w płynie mózgowo-rdzeniowym jest niskie (5-10% stężenia w osoczu). Różnią się tym od średnio działających sulfonamidów, które gromadzą się w płynie w dość dużych ilościach (50-80% stężenia w osoczu).

Przypisz sulfapirydazynę i sulfadimetoksynę 1-2 razy dziennie.

Długo działający lek jest sulfalen(kelfizyna, sulfametoksypirazyna), która w stężeniach bakteriostatycznych utrzymuje się w organizmie do 1 tygodnia.

Leki długo działające są najbardziej odpowiednie w przypadku przewlekłych infekcji oraz w profilaktyce infekcji (na przykład w okresie pooperacyjnym).

MI. Savelyeva, E.A. Sokowa

4.1. PRZEGLĄD DYSTRYBUCJI LEKÓW I ZWIĄZKU Z BIAŁKAMI OSOCOWYMI

Po uzyskaniu dostępu do krążenia ogólnoustrojowego jedną z dróg podania ksenobiotyki ulegają dystrybucji w narządach i tkankach. Szereg procesów fizycznych i fizjologicznych, które zachodzą jednocześnie, zależy od właściwości fizykochemicznych leków, a tym samym tworzy różne sposoby ich dystrybucji w organizmie. Przykładami procesów fizycznych są proste rozcieńczanie lub rozpuszczanie leku w płynach wewnątrzkomórkowych i pozakomórkowych. Przykładami procesów fizjologicznych są wiązanie z białkami osocza, dostępność kanałów tkankowych oraz przenikanie leku przez różne bariery ciała. Na dystrybucję leku mogą wpływać następujące czynniki:

przepływ krwi;

Stopień wiązania z białkami osocza;

Właściwości fizykochemiczne preparatów;

Stopień (głębokość) i zakres przenikania leku przez bariery fizjologiczne;

Stopień eliminacji, dzięki któremu lek jest w sposób ciągły usuwany z organizmu i konkuruje ze zjawiskiem dystrybucji.

przepływ krwi

przepływ krwi- objętość krwi docierająca do określonego obszaru ciała w jednostce czasu. Stosunek objętości do czasu i ilość przepływu krwi w różnych obszarach ciała różnią się. Całkowity przepływ krwi wynosi 5000 ml/min i odpowiada pojemności serca w spoczynku. Pojemność serca(minutowa objętość serca) - objętość krwi pompowanej przez serce w ciągu jednej minuty. Oprócz rzutu serca istnieje tak ważny czynnik, jak objętość krwi w różnych częściach krążenia ogólnoustrojowego. Serce zawiera średnio 7% całkowitej objętości krwi, układ płucny - 9%, tętnice - 13%, tętniczki i naczynia włosowate - 7%, a żyły, żyłki i cały układ żylny - pozostałe 64%. Przez przepuszczalne ściany naczyń włosowatych dochodzi do wymiany leków, składników odżywczych i innych substancji z płynem śródmiąższowym narządów / tkanek, po czym naczynia włosowate łączą się z żyłkami, które stopniowo zbiegają się w duże żyły. W wyniku wymiany przezwłośniczkowej lek jest transportowany przez ścianę naczyń włosowatych do tkanki dzięki różnicy ciśnień (ciśnienia osmotycznego i hydrostatycznego) pomiędzy wewnętrzną i zewnętrzną częścią naczynia włosowatego lub gradientu stężenia. Dostarczenie ksenobiotyku do określonych obszarów ciała zależy od szybkości przepływu krwi i miejsca podania leku.

Przepływ krwi jest głównym czynnikiem dystrybucji leków w organizmie człowieka, podczas gdy gradient stężenia odgrywa nieistotną rolę (lub w ogóle nie uczestniczy) w masowym dostarczaniu leku do narządów i tkanek. Przepływ krwi w istotny sposób determinuje szybkość dostarczania leku do określonego obszaru ciała i odzwierciedla względną szybkość wzrostu stężenia ksenobiotyku, przy którym ustala się równowaga między narządem/tkankami a krwią. Ilość leków przechowywanych lub rozprowadzanych w tkance zależy od wielkości tkanki i właściwości fizykochemicznych leku, współczynnika separacji między narządem/tkanką a krwią.

Zjawisko ograniczające przepływ krwi(dystrybucja ograniczona perfuzją; zjawisko ograniczonej transmisji; dystrybucja ograniczona przepuszczalnością) - zależność wymiany przezkapilarnej

i przechowywanie leku w tkance na podstawie właściwości fizykochemicznych leku.

Ograniczona perfuzją przezkapilarna wymiana leków

Aby rozróżnić te dwa rodzaje dystrybucji, załóżmy, że kapilara jest pustym cylindrem o długości L i promień r , w którym krew płynie z prędkością ν w kierunku dodatnim X. Stężenie leku w tkance wokół naczyń włosowatych - c tkanina i stężenie we krwi C krew. Lek przechodzi

błona kapilarna ze względu na gradient stężenia między krwią a tkanką. Rozważ sekcję lub segment kierunku między X oraz x+dx, gdzie jest różnica w masie przepływu leku między początkiem a końcem segmentu? dx równy masowemu przepływowi przez ściankę kapilary. Równość zapisujemy w postaci (4-1):

wtedy równanie (4-4) przyjmie postać:

Masowy przepływ przez ścianę naczyń włosowatych do tkanki wynosi j tkanina w wyrazie

masa netto przepływu opuszczającego kapilarę na określonej długości L(4-6):

Po przekształceniu równania (4-6) za pomocą równania (4-5) otrzymujemy:

Znajdźmy luz kapilarny:

Klirens kapilarny to objętość krwi, z której ksenobiotyk przedostaje się do tkanki w jednostce czasu. Rozkład współczynnika ekstrakcji (współczynnika ekstrakcji):

Równanie (4-9) można przekształcić:

Równanie (4-10) pokazuje, że współczynnik odzysku wyraża frakcję równoważącą pomiędzy stężeniem leku w tkance, naczyniach włosowatych tętniczych, po żylnej stronie naczyń włosowatych. Porównując równania (4-5) i (4-10) stwierdzamy, że klirens kapilarny jest równy przepływowi krwi razy współczynnik odzysku.

Rozważ dystrybucję ograniczoną dyfuzją (lub dystrybucję ograniczoną przepuszczalnością). Na P>PS lub Tętnica C≈C żyła

lek jest lekko lipofilny, a współczynnik odzysku jest mniejszy niż jeden, a dystrybucja leku jest ograniczona przez bardzo szybką dyfuzję przez błonę kapilarną. Określmy transfer masy leku do tkanki:

Siłą napędową przenoszenia ksenobiotyku do tkanki jest gradient stężenia. Rozważ dystrybucję ograniczoną perfuzją (lub dystrybucję ograniczoną przepływem krwi). Na Q lub C żyła≈ Stężenie leku w tkance C w tkance jest w równowadze

ze stężeniem leku po żylnej stronie naczyń włosowatych, a lek jest bardzo lipofilny. Współczynnik odzysku jest równy lub bliski jedności, dlatego wchłanianie leku przez tkankę jest termodynamicznie znacznie korzystniejsze niż jego obecność we krwi, a dystrybucja jest ograniczona jedynie szybkością dostarczania leku do tkanki . Gdy lek dotrze do tkanki, jest natychmiast wchłaniany. Określmy transfer masy leku do tkanki:

Wiązanie leków z białkami

Wiązanie leków z białkami osocza znacząco wpływa na ich dystrybucję w organizmie. Małe cząsteczki leku związane z białkami mogą łatwo przenikać przez bariery. Pod tym względem dystrybucja ksenobiotyku związanego z białkiem będzie się różnić od dystrybucji leku niezwiązanego. Interakcja grup funkcyjnych leku z receptorami błonowymi lub wewnątrzkomórkowymi może być krótka. Wiązanie z białkami nie tylko wpływa na dystrybucję leku w organizmie, ale także wpływa na efekt terapeutyczny. Dlatego konieczne jest wykorzystanie stężenia wolnego leku w osoczu do analizy farmakokinetycznej, regulacji schematu dawkowania i optymalnego efektu terapeutycznego.

Wiązanie z białkami leków stosowanych razem z innymi lekami może różnić się od leków przyjmowanych samodzielnie. Zmiany w wiązaniu białek są wynikiem zamiany jednego leku na inny w połączeniu z białkami osocza. Podobna substytucja może również wystąpić na poziomie komórkowym przez inne białka i enzymy tkankowe. Substytucja powoduje wzrost wolnej frakcji leku w osoczu i jego akumulację w miejscach receptorowych proporcjonalnie do stężenia leku. Ważne jest, aby dostosować schemat dawkowania leków, gdy są one podawane jednocześnie. Zmiana wiązania leków z białkami jest ważną kwestią, zwłaszcza w przypadku leków o wąskim oknie terapeutycznym.

Białka osocza, które biorą udział w interakcji między białkiem a lekiem

Białko- główne białko osocza i tkanek odpowiedzialne za wiązanie z lekami, syntetyzowane wyłącznie przez hepatocyty wątroby. Masa cząsteczkowa albuminy wynosi 69 000 Da; okres półtrwania wynosi około 17-18 dni. Białko jest dystrybuowane głównie w układzie naczyniowym i pomimo dużych rozmiarów cząsteczek może być dodatkowo dystrybuowane w strefie pozanaczyniowej. Albumina ma regiony naładowane ujemnie i dodatnio. Lek oddziałuje z albuminą dzięki wiązaniom wodorowym (wiązanie hydrofobowe) i siłom van der Waalsa. Niektóre czynniki, które mają znaczący wpływ na organizm, takie jak ciąża, operacja, wiek, różnice etniczne i rasowe, mogą wpływać na interakcję leków z albuminą. Nerki nie filtrują albuminy, dlatego leki wiążące się z albuminą również nie są filtrowane. Stopień wiązania wpływa nie tylko na dystrybucję leku, ale także na wydalanie i metabolizm leku przez nerki. Tylko wolny lek może być pobierany przez hepatocyty wątroby. Dlatego im większy odsetek leku związanego z białkami, tym mniejsze wchłanianie w wątrobie i tempo metabolizmu leku. Jak wspomniano wcześniej, stopień wiązania leku z albuminą osocza może być również znacząco zmieniony przez podawanie innych leków zastępujących lek główny, co skutkuje wzrostem stężenia wolnego leku w osoczu.

Inne białka osocza to fibrynogen, globuliny (γ- i β 1 -globulina - transferyna), ceruloplazmina oraz α- i β-lipoproteiny. Fibrynogen i jego spolimeryzowana forma fibryny biorą udział w tworzeniu skrzepów krwi. Globuliny, a mianowicie γ-globuliny, to przeciwciała, które oddziałują z pewnymi antygenami. Transferyna bierze udział w transporcie żelaza, ceruloplazmina bierze udział w transporcie miedzi, a α- i β-lipoproteiny są posłańcami składników rozpuszczalnych w tłuszczach.

Estymacja parametrów wiązania białek

Wiązanie leków z białkami osocza jest zwykle określane in vitro w fizjologicznych warunkach pH i temperatury ciała. Metody oznaczania - dializa równowagowa, dializa dynamiczna, ultrafiltracja, chromatografia żelowo-filtracyjna, ultracentry-

fuzja, mikrodializa oraz kilka nowych i szybko rozwijających się metodologii dla eksperymentów o wysokiej przepustowości. Celem jest ocena stężenia wolnego leku w równowadze z kompleksem białko-lek. Wybrana metodologia i warunki doświadczalne powinny być takie, aby zachowana była stabilność kompleksu i równowaga, a stężenie wolnego leku nie było przeszacowane z powodu zbyt szybkiej degradacji kompleksu podczas pomiaru. Następnie większość kompleksów lek-białko jest utrzymywanych razem przez słabe oddziaływania chemiczne, typu elektrostatycznego (siła van der Waalsa), a wiązania wodorowe mają tendencję do rozdzielania się w podwyższonej temperaturze, ciśnieniu osmotycznym i niefizjologicznym pH.

Zwykła metoda dializy osocza lub roztworu białka o pH 7,2-7,4 nie jest skuteczna przy różnych stężeniach leku. Mieszanina po dializie staje się izotoniczna z NaCl [w 37°C przez membranę dializacyjną ze skurczami molekularnymi około 12 000-14 000 Da w stosunku do równoważnej objętości buforów fosforanowych (≈67, pH 7,2-7,4)]. Membranę dializacyjną w postaci torebki zawierającej białko i lek umieszcza się w roztworze buforowym. Prefabrykowana zmodyfikowana wersja worka posiada dwie komory, które są oddzielone membraną dializacyjną. Równowagę wolnego leku przechodzącego przez błonę osiąga się zwykle w ciągu około 2-3 h. Stężenie wolnego leku mierzy się po stronie buforu, tj. po stronie buforu. na zewnątrz worka lub przedziału, oddzielone membraną, która powinna być równa stężeniu wolnego leku wewnątrz worka lub przedziału; stężenie wolnego leku w torebce musi być w równowadze z lekiem przyłączonym do białka. W dializie stosuje się roztwór albuminy lub próbkę czystego osocza zawierającą albuminę. Parametrami wiązania leku są frakcja wolna lub towarzysząca stała, którą można określić za pomocą prawa działania masy:

gdzie Ka- stała asocjacji; PŁYTA CD- stężenie wolnego leku w cząsteczkach; C Pr- stężenie białka z wolnymi miejscami przyłączenia; CDP- stężenie kompleksu lek-białko; k 1 oraz k 2 - stałe poziomu reakcji bezpośrednich i odwrotnych,

odpowiednio. Wiązania wzajemne są trwałe i są znane jako stałe dysocjacji (4-14):

Wartość skojarzonej stałej Ka reprezentuje stopień wiązania leku z białkami. Leki, które silnie wiążą się z białkami osocza, zwykle mają dużą stałą asocjacji. Na podstawie równania (4-14) można określić stężenie kompleksu lek-białko:

Jeżeli stężenie białka całkowitego (C) na początku doświadczenia w probówce jest znane, a stężenie kompleksu lek-białko (C) jest oszacowane doświadczalnie, to można określić stężenie białka wolnego. (C Pr), w równowadze z kompleksem:

Zastąpienie równania (4-15) równaniem (4-16) dla C Pr wskazówki:

Przekształćmy równanie (4-18):

Podczas zakładania CDP/ Z PT(liczba moli dołączonego leku na mol białka dla równowagi) jest równa r, tj. r = CDP/ C PT , to równanie (4-19) zmieni się:

Mnożąc równanie (4-20) przez n(n to liczba miejsc przyłączenia na mol białka), otrzymujemy równanie Langmuira:

Równanie Langmuira (4-21) i wykres r przeciwko PŁYTA CD skutkuje izotermą hiperboliczną (Rysunek 4-1). Uprość równanie (4-21). Weźmy równanie Langmoora (4-21) w postaci odwrotnej. Równanie podwójnej odwrotności (4-22) pokazuje, że wykres 1/r vs 1/C D jest liniowy z nachyleniem równym 1/nK a i punkt przecięcia wzdłuż osi y 1/ n(Rysunek 4-2):

Ryż. 4-1. Izoterma Langmoora. Na osi y - liczba moli dołączonego leku na mol białka; na osi odciętej - stężenie wolnego leku

Przekształcając równanie (4-21), można otrzymać dwie wersje równania liniowego:

Wykres Scatcharda opisuje związek między r/C D oraz r jako linia prosta o nachyleniu równym stałej asocjacyjnej Ka(Rys. 4-3). Punkt przecięcia z osią X jest równa liczbie połączonych odcinków n, punkt przecięcia z osią w jest równe pK a ..

Ponadto równanie (4-21) można zmienić, aby zapewnić liniową zależność pod względem stężeń wolnego i związanego leku:

Ryż. 4-2. Podwójna wzajemna fabuła Klotz

Równanie (4-21) pokazuje zależność między odwrotnością r(mole związanego leku na mol białka) i PŁYTA CD

Ryż. 4-3. Wykres liniowy CDP/CD (stosunek miejsc związanych do wolnego leku) vs. CDP (stężenie związanego leku)

(stężenie wolnego leku). Punkt przecięcia z osią w jest odwrotnością liczby związanych miejsc na mol białka i stosunku nachylenia do punktu przecięcia w- asocjacyjna stała równowagi.

Harmonogram c dp / c d przeciwko c dp -

linia o nachyleniu równym -K a i punkt przecięcia wzdłuż osi y nKC PT . To równanie jest używane, gdy stężenie białka jest nieznane. Oszacowanie Ka jest oparte na stężeniu leku zmierzonym w przedziale buforowym. Oznaczanie leku związanego z białkami opiera się na ocenie wolnej frakcji

Wykres Scatcharda (Rysunek 4-4) jest linią prostą (dla jednego rodzaju połączonych działek).

Równanie Langmoora dla kilku typów działek połączonych:

gdzie n 1 i K a1 - parametry tego samego typu identycznie połączonych sekcji; n 2 i K a2 - parametry drugiego typu identycznie połączonych sekcji i tak dalej. Na przykład, reszta kwasu asparaginowego lub glutaminowego, -COO-, może być jednym rodzajem miejsca przyłączenia, a -S - reszta cysteiny lub -NH2± - reszta histydyny - drugim rodzajem miejsca przyłączenia. Gdy lek wykazuje powinowactwo do dwóch rodzajów miejsc wiązania, wówczas wykres

Ryż. 4-4. Wykres Scatcharda

Scatchard r & D przeciwko r reprezentuje nie linię prostą, ale krzywą (ryc. 4-5). Ekstrapolacja początkowych i końcowych segmentów linii krzywej daje w wyniku linie proste, które pasują do równań:

Ryż. 4-5. Wykres Scatcharda

Wykres Scatcharda przedstawia wiązanie białek dwóch różnych klas regionów. Krzywa reprezentuje pierwsze dwa elementy

równania (4-26), które definiuje się jako linie proste - kontynuacje odcinków liniowych początkowej i końcowej części krzywej. Linia 1 reprezentuje wysokie powinowactwo (powinowactwo) i niską pojemność miejsc wiązania, a linia 2 - niskie powinowactwo i wysoką pojemność miejsc wiązania.

Gdy powinowactwo i pojemność dwóch miejsc łączenia są różne, to linia z większym punktem przecięcia w i mniejszy punkt przecięcia X definiuje wysokie powinowactwo i małą pojemność witryny, podczas gdy linia z mniejszym punktem przecięcia w i większy punkt przecięcia X determinuje niskie powinowactwo i wysoką pojemność miejsc wiążących.

4.2. PRZENIKANIE LEKÓW PRZEZ BARIERY HISTOHEMATYCZNE

Większość leków po wchłonięciu i dostaniu się do krwi jest nierównomiernie rozprowadzana w różnych narządach i tkankach i nie zawsze jest możliwe osiągnięcie pożądanego stężenia leku w narządzie docelowym. Istotny wpływ na charakter dystrybucji leków mają bariery histohematyczne występujące na drodze ich dystrybucji. W 1929 r. akademik L.S. Stern po raz pierwszy na Międzynarodowym Kongresie Fizjologii w Bostonie poinformował o istnieniu

organizm fizjologicznych barier ochronnych i regulacyjnych histohematycznych (HGB). Udowodniono, że fizjologiczna bariera histohematyczna jest zespołem najbardziej złożonych procesów fizjologicznych zachodzących między krwią a płynem tkankowym. GGB reguluje przepływ substancji niezbędnych do ich działania z krwi do narządów i tkanek oraz terminowe wydalanie końcowych produktów metabolizmu komórkowego, zapewnia stałość optymalnego składu płynu tkankowego (pozakomórkowego). Jednocześnie HGB zapobiega przedostawaniu się obcych substancji z krwi do narządów i tkanek. Cechą GGB jest jego selektywna przepuszczalność, tj. zdolność do przekazywania niektórych substancji i zatrzymywania innych. Większość badaczy uznaje istnienie wyspecjalizowanych fizjologicznych HGB, które są ważne dla prawidłowego funkcjonowania poszczególnych narządów i struktur anatomicznych. Należą do nich: hematoencefaliczny (między krwią a ośrodkowym układem nerwowym), hematooktalmiczny (między krwią a płynem wewnątrzgałkowym), hematolabiryntowy (między krwią a endolimfą błędnikową), barierowy między krwią a gruczołami płciowymi (hematojajnikowy, hematojądrowy). Łożysko ma również właściwości „barierowe”, które chronią rozwijający się płód. Głównymi elementami strukturalnymi barier histohematycznych są śródbłonek naczyń krwionośnych, błona podstawna, która zawiera dużą liczbę obojętnych mukopolisacharydów, główną substancję amorficzną, włókna itp. Struktura HGB zależy w dużej mierze od cech strukturalnych narządu i zmienia się w zależności od cech morfologicznych i fizjologicznych narządu i tkanki.

Przenikanie leków przez barierę krew-mózg

Głównymi interfejsami między OUN a krążeniem obwodowym są bariera krew-mózg (BBB) ​​i bariera hematoliquor. Powierzchnia BBB wynosi około 20 m2 i jest tysiące razy większa niż powierzchnia bariery hematoliquor, więc BBB jest główną barierą między OUN a krążeniem ogólnoustrojowym. Obecność w strukturach mózgowych BBB, która oddziela krążenie od przestrzeni śródmiąższowej i zapobiega przedostawaniu się szeregu związków polarnych bezpośrednio do miąższu mózgu, determinuje charakterystykę terapii lekowej.

Choroby neurologiczne PII. Przepuszczalność BBB jest determinowana przez komórki śródbłonka naczyń włosowatych mózgu, które mają podobne do nabłonka, wysoce odporne połączenia ścisłe, co wyklucza parakomórkowe szlaki fluktuacji substancji przez BBB, a przenikanie leków do mózgu zależy od transkomórkowego transport. Nie bez znaczenia są również elementy glejowe wyściełające zewnętrzną powierzchnię śródbłonka i oczywiście pełniące rolę dodatkowej błony lipidowej. Leki lipofilowe najczęściej łatwo dyfundują przez BBB, w przeciwieństwie do leków hydrofilowych, których transport bierny jest ograniczony przez wysoce oporne połączenia ścisłe komórek śródbłonka. Współczynnik rozpuszczalności w tłuszczach ma decydujące znaczenie przy przenikaniu przez barierę krew-mózg. Typowym przykładem są środki znieczulające ogólne – szybkość ich działania narkotycznego jest wprost proporcjonalna do współczynnika rozpuszczalności w tłuszczach. Dwutlenek węgla, tlen i substancje lipofilowe (do których należy większość środków znieczulających) łatwo przechodzą przez BBB, podczas gdy dla większości jonów, białek i dużych cząsteczek (np. mannitol) jest praktycznie nieprzepuszczalny. W naczyniach włosowatych mózgu praktycznie nie ma pinocytozy. Istnieją inne drogi przenikania związków przez BBB, pośrednio przez receptor, przy udziale swoistych nośników. Wykazano, że specyficzne receptory dla niektórych peptydów i białek krążących w osoczu ulegają ekspresji w śródbłonku naczyń włosowatych mózgu. System receptorów peptydowych BBB obejmuje receptory insuliny, transferyny, lipoprotein itp. Transport dużych cząsteczek białka zapewnia ich aktywne wychwytywanie. Ustalono, że przenikanie leków i związków do mózgu może odbywać się poprzez transport aktywny z udziałem systemów transportu aktywnego „pompowania” i „wypompowania” (ryc. 4.6). Pozwala to kontrolować selektywny transport leków przez BBB i ograniczać ich nieselektywną dystrybucję. Odkrycie transporterów „pompujących” – glikoproteiny-P (MDR1), transporterów z rodziny białek związanych z opornością na wiele leków (MRP), białka oporności raka piersi (BCRP) w znacznym stopniu przyczyniło się do zrozumienia transportu leków przez BBB. Wykazano, że glikoproteina P ogranicza transport wielu substancji do mózgu. Znajduje się na wierzchołkowej części komórek śródbłonka i przeprowadza wydalanie głównie hydrofilowych kationów kationowych z mózgu do światła naczyń.

Ryż. 4.6. Transportery zaangażowane w transport narkotyków przez BBB (Ho R.H., Kim R.B., 2005)

nowe leki, np. cytostatyki, leki przeciwretrowirusowe itp. Znaczenie glikoproteiny P w ograniczaniu transportu leków przez BBB można wykazać na przykładzie loperamidu, który ze względu na mechanizm działania na przewód pokarmowy jest potencjalnym lekiem opioidowym receptory przewodu. Nie ma natomiast wpływu na ośrodkowy układ nerwowy (euforia, depresja oddechowa), ponieważ loperamid, będąc substratem glikoproteiny P, nie przenika do ośrodkowego układu nerwowego. W obecności inhibitora mdrl chinidyna, centralne skutki wzrostu loperamidu. Transportery z rodziny MRP znajdują się na podstawnej lub wierzchołkowej części komórek śródbłonka. Transportery te usuwają koniugaty leków glukuronowanych, siarczanowanych lub glutationowych. W eksperymencie stwierdzono, że białko oporności wielolekowej MRP2 jest zaangażowane w funkcjonowanie BBB i ogranicza aktywność leków przeciwpadaczkowych.

Niektórzy członkowie rodziny transporterów anionów organicznych (OAT3) ulegają ekspresji w śródbłonkach naczyń włosowatych mózgu, które również odgrywają ważną rolę w dystrybucji wielu leków w OUN. Substratami leków tych transporterów są np. feksofenadyna, indometacyna. Ekspresja izoform polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1A2) w BBB jest ważna dla przenikania leków do mózgu. Uważa się jednak, że ekspresja transporterów „wypompujących” (MDR1, MRP, BCRP) jest przyczyną ograniczonego dostępu farmakologicznego leków do mózgu i innych tkanek, gdy stężenie może być niższe niż wymagane do osiągnięcia pożądany efekt. Istotne

liczba mitochondriów w śródbłonku naczyń włosowatych mózgu wskazuje na zdolność do utrzymania procesów zależnych od energii i metabolicznych dostępnych do aktywnego transportu leków przez BBB. W komórkach śródbłonka naczyń włosowatych mózgu znaleziono enzymy zdolne do utleniania, sprzęgania związków w celu ochrony samych komórek i odpowiednio mózgu przed możliwymi skutkami toksycznymi. Tak więc istnieją co najmniej dwa powody, które ograniczają przepływ leków do OUN. Po pierwsze, są to cechy strukturalne BBB. Po drugie, BBB zawiera aktywny metaboliczny system enzymów oraz system „wypompowywania” transporterów, który tworzy barierę biochemiczną dla większości ksenobiotyków. Ta kombinacja właściwości fizycznych i biochemicznych śródbłonka BBB zapobiega przedostawaniu się ponad 98% potencjalnych leków neurotropowych do mózgu.

Czynniki wpływające na transport leków do mózgu

Farmakodynamiczne działanie substancji i chorób endogennych wpływa na funkcje BBB, prowadząc do zmian w transporcie leków do mózgu. Różne stany patologiczne mogą zakłócać przepuszczalność barier tkankowych, na przykład w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych gwałtownie wzrasta przepuszczalność bariery krew-mózg, co powoduje różnego rodzaju naruszenia integralności otaczających tkanek. Wzrost przepuszczalności BBB obserwuje się w stwardnieniu rozsianym, chorobie Alzheimera, otępieniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV, zapaleniu mózgu i opon mózgowych, nadciśnieniu tętniczym, zaburzeniach psychicznych. Znaczna liczba neuroprzekaźników, cytokin, chemokin, hormonów obwodowych, ekspozycja na aktywne formy O 2 może zmieniać funkcje i przepuszczalność BBB. Na przykład histamina, działając na receptory H2 skierowane do światła komórek śródbłonka, zwiększa przepuszczalność bariery dla substancji o niskiej masie cząsteczkowej, co wiąże się z naruszeniem ścisłych połączeń między komórkami nabłonka. Przepuszczalność barier histohematycznych można zmieniać kierunkowo, co stosuje się w klinice (np. w celu zwiększenia skuteczności leków chemioterapeutycznych). Spadek funkcji barierowych BBB z powodu naruszenia struktury ścisłych połączeń służy do dostarczania leków do mózgu, na przykład stosowanie mannitolu, mocznika. Osmotyczne „otwarcie” BBB umożliwia zaopatrzenie pacjentów z pierwotnym chłoniakiem

mózgu i glejaka nasiliły transport do mózgu przez ograniczony czas cytostatyków (np. metotreksatu, prokarbazyny). Łagodniejszą metodą wpływania na BBB jest jej „biochemiczne” otwarcie, oparte na zdolności prostaglandyn, mediatorów stanu zapalnego, do zwiększania porowatości naczyń mózgowych. Zupełnie inną możliwością zwiększenia dostarczania leków do mózgu jest stosowanie proleków. Obecność w mózgu specyficznych systemów transportowych dostarczających jego składniki podtrzymujące życie (aminokwasy, glukoza, aminy, peptydy) pozwala na ich wykorzystanie w celu ukierunkowanego transportu leków hydrofilowych do mózgu. Poszukiwanie środków transportu związków polarnych, charakteryzujących się niską przepuszczalnością przez BBB, stale się rozwija. Obiecujące w tym zakresie może być tworzenie systemów transportowych opartych na naturalnych białkach kationowych – histonach. Uważa się, że postęp w dziedzinie tworzenia nowych skutecznych leków można osiągnąć poprzez udoskonalenie metod selekcji obiecujących związków chemicznych oraz optymalizację dróg dostarczania leków peptydowych i białkowych, a także materiału genetycznego. Badania wykazały, że niektóre nanocząsteczki są w stanie transportować do mózgu związki o strukturze peptydowej (delargin), substancje hydrofilowe (tubokuraryna), leki wypompowywane z mózgu przez glikoproteinę P (loperamid, doksorubicyna). Jednym z obiecujących kierunków tworzenia leków przenikających przez bariery histagematyczne jest opracowanie nanosfer opartych na modyfikowanym dwutlenku krzemu, zdolnych do skutecznego dostarczania materiału genetycznego do komórek docelowych.

Transport leków przez barierę hematołożyskową

Wcześniejsze założenie, że bariera łożyskowa zapewnia naturalną ochronę płodu przed działaniem substancji egzogennych, w tym leków, jest prawdziwe tylko w ograniczonym stopniu. Ludzkie łożysko to złożony system transportowy, który działa jak półprzepuszczalna bariera oddzielająca matkę od płodu. W czasie ciąży łożysko reguluje wymianę substancji, gazów, cząsteczek endogennych i egzogennych, w tym leków, w kompleksie płodowo-matkowym. Szereg badań wykazało, że łożysko morfologicznie i funkcjonalnie pełni rolę organu odpowiedzialnego za transport leków.

Ludzkie łożysko składa się z tkanek płodowych (płytka kosmówkowa i kosmówki) i matczynej (doczesna). Przegrody doczesne dzielą narząd na 20-40 liścieni, które reprezentują strukturalne i funkcjonalne jednostki naczyniowe łożyska. Każdy liścień jest reprezentowany przez drzewo kosmkowe, składające się z śródbłonka naczyń włosowatych płodu, podścieliska i warstwy trofoblastycznej, obmytej krwią matki, znajdującego się w przestrzeni międzykosmkowej. Zewnętrzna warstwa każdego drzewa kosmkowego jest utworzona przez wielojądrowy syncytiotrofoblast. Spolaryzowana warstwa syncytiotrofoblastyczna, składająca się z mikrokosmkowej błony wierzchołkowej skierowanej do krwi matki oraz błony podstawnej (płodowej) stanowi barierę hemoplacental dla transportu przezłożyskowego większości substancji. W trakcie ciąży zmniejsza się grubość bariery łożyskowej, głównie z powodu zaniku warstwy cytotrofoblastu.

O funkcji transportowej łożyska decyduje głównie błona łożyska (bariera hematoplacental) o grubości około 0,025 mm, która oddziela układ krążenia matki od układu krążenia płodu.

W warunkach fizjologicznych i patologicznych metabolizm łożyskowy należy traktować jako aktywną funkcję błony łożyska, która selektywnie kontroluje przechodzenie przez nią ksenobiotyków. Przenoszenie leków przez łożysko można rozważać na podstawie badania tych samych mechanizmów, które działają, gdy substancje przechodzą przez inne błony biologiczne.

Powszechnie wiadomo, że łożysko pełni wiele funkcji, takich jak wymiana gazowa, transport składników odżywczych i produktów przemiany materii, produkcja hormonów, funkcjonowanie jako aktywny narząd dokrewny niezbędny do udanej ciąży. Składniki odżywcze, takie jak glukoza, aminokwasy i witaminy, przechodzą przez łożysko za pomocą specjalnych mechanizmów transportowych, które zachodzą w błonie szczytowej matki i błonie podstawnej płodu syncytiotrofoblastu. Jednocześnie usuwanie produktów przemiany materii z układu krążenia płodu przez łożysko do układu krążenia matki odbywa się również poprzez specjalne mechanizmy transportowe. W przypadku niektórych związków łożysko służy jako bariera ochronna dla rozwijającego się płodu, zapobiegając przedostawaniu się substancji niszczących

osobiste ksenobiotyki od matki do płodu, natomiast innym ułatwia ich przejście zarówno do płodu, jak i z przedziału płodowego.

Transport leków w łożysku

Znanych jest pięć mechanizmów wymiany przezłożyskowej: dyfuzja bierna, dyfuzja ułatwiona, transport aktywny, fagocytoza i pinocytoza. Ostatnie dwa mechanizmy mają względne znaczenie w transporcie leków w łożysku, a większość leków charakteryzuje się transportem aktywnym.

Dyfuzja bierna jest dominującą formą metabolizmu w łożysku, która umożliwia cząsteczce przemieszczanie się w dół gradientu stężeń. Ilość leków przechodzących przez łożysko drogą biernej dyfuzji w dowolnym okresie zależy od ich stężenia w osoczu krwi matki, właściwości fizykochemicznych oraz właściwości łożyska, które decydują o szybkości tego procesu.

Procesem tej dyfuzji rządzi prawo Ficka.

Jednak tempo dyfuzji biernej jest tak niskie, że stężenie równowagi we krwi matki i płodu nie jest ustalone.

Łożysko jest jak dwuwarstwowa błona lipidowa i dlatego tylko niezwiązana z białkami frakcja leków może swobodnie przez nie dyfundować.

Bierna dyfuzja jest charakterystyczna dla niskocząsteczkowych, rozpuszczalnych w tłuszczach, głównie niezjonizowanych form leków. Substancje lipofilowe w postaci niezjonizowanej łatwo dyfundują przez łożysko do krwi płodu (antypiryna, tiopental). Szybkość przenikania przez łożysko zależy głównie od stężenia niezjonizowanej postaci danego leku przy danym pH krwi, rozpuszczalności w lipidach i wielkości cząsteczek. Leki o masie cząsteczkowej > 500 Da często nie przenikają całkowicie przez łożysko, a leki o masie cząsteczkowej > 1000 Da wolniej przenikają przez błonę łożyska. Na przykład różne heparyny (3000-15000 Da) nie przenikają przez łożysko ze względu na ich stosunkowo dużą masę cząsteczkową. Większość leków ma masę cząsteczkową >500 Da, więc wielkość cząsteczki rzadko ogranicza ich przechodzenie przez łożysko.

Zasadniczo leki są słabymi kwasami lub zasadami, a ich dysocjacja następuje przy fizjologicznej wartości pH. W formie zjonizowanej leki zwykle nie mogą przejść przez błonę lipidową.

łożysko. Różnica między pH płodu i matki wpływa na stosunek stężenia płodu/matki dla wolnej frakcji leku. W normalnych warunkach pH płodu jest praktycznie takie samo jak pH matki. Jednak w pewnych warunkach wartość pH płodu może znacznie spaść, powodując zmniejszenie transportu niezbędnych leków z płodu do przedziału matki. Na przykład badanie łożyskowego transferu lidokainy testem MEGX wykazało, że stężenie lidokainy u płodu jest wyższe niż u matki podczas porodu, co może powodować niepożądane skutki u płodu lub noworodka.

Ułatwiona dyfuzja

Ten mechanizm transportu jest typowy dla niewielkiej liczby leków. Często mechanizm ten uzupełnia bierną dyfuzję, na przykład w przypadku gancyklowiru. Ułatwiona dyfuzja nie wymaga energii, potrzebna jest substancja nośnikowa. Zwykle wynikiem tego rodzaju transportu leków przez łożysko jest takie samo stężenie w osoczu krwi matki i płodu. Ten mechanizm transportu jest specyficzny głównie dla substratów endogennych (np. hormonów, kwasów nukleinowych).

Aktywny transport leków

Badania molekularnych mechanizmów transportu aktywnego leku przez błonę łożyska wykazały jego istotną rolę w funkcjonowaniu bariery hematołożyskowej. Ten mechanizm transportu jest typowy dla leków, które wykazują podobieństwo strukturalne do substancji endogennych. W tym przypadku proces przenoszenia substancji zależy nie tylko od wielkości cząsteczki, ale także od obecności substancji nośnikowej (transportera).

Aktywny transport leków przez błonę łożyska przez pompę białkową wymaga wydatku energetycznego, zwykle z powodu hydrolizy ATP lub energii przezbłonowego gradientu elektrochemicznego kationów Na+, Cl+ lub H+. Wszystkie aktywne transportery mogą działać wbrew gradientowi stężeń, ale mogą również stać się neutralne.

Aktywne transportery leków znajdują się albo na matczynej części błony wierzchołkowej, albo na płodowej części błony podstawnej, skąd przenoszą leki do syncytiotrofoblastu

lub z niego. Łożysko zawiera transportery, które ułatwiają przemieszczanie substratów z łożyska do krążenia matki lub płodu („pompowanie”), a także transportery, które przenoszą substraty zarówno do łożyska, jak i z łożyska, ułatwiając w ten sposób transport ksenobiotyków do i z łożyska. przedziały płodowe i matczyne („wpompowanie”/„wypompowanie”). Istnieją transportery, które regulują ruch substratów tylko do łożyska („pompowanie”).

Badania ostatniej dekady zostały poświęcone badaniu „transporterów pompujących” jako „aktywnego składnika” łożyskowej „bariery”. Jest to glikoproteina P (MDR1), rodzina białek związanych z opornością wielolekową (MRP) i białko oporności raka piersi (BCRP). Odkrycie tych transporterów w znacznym stopniu przyczyniło się do zrozumienia farmakokinetyki przezłożyskowej.

Glikoproteina P, glikoproteina transbłonowa kodowana przez ludzki gen oporności wielolekowej MDR1, ulega ekspresji po matczynej stronie błony łożyskowej syncytiotrofoblastu, gdzie aktywnie usuwa leki lipofilowe z przedziału płodowego dzięki energii hydrolizy ATP. Glikoproteina-P jest transporterem „wydechowym”, aktywnie usuwającym ksenobiotyki z krążenia płodowego do krążenia matki. Glikoproteina P ma szerokie spektrum substratów, przenosząc leki lipofilowe, kationy obojętne i naładowane należące do różnych grup farmakologicznych, w tym przeciwdrobnoustrojowe (np. ryfampicyna), przeciwwirusowe (np. inhibitory proteazy HIV), leki przeciwarytmiczne (np. werapamil), przeciwnowotworowe (na przykład winkrystyna).

W błonie wierzchołkowej syncytiotrofoblastu ujawniono ekspresję trzech typów transporterów „pompujących” z rodziny MRP (MRP1-MRP3), które biorą udział w transporcie wielu substratów leków i ich metabolitów: metatreksatu, winkrystyny, winblastyny, cisplatyna, leki przeciwwirusowe, paracetamol, ampicylina itp.

W łożysku stwierdzono wysoką aktywność ATP-zależnego białka oporności raka piersi (BCRP). BCRP może aktywować odporność komórek nowotworowych na leki przeciwnowotworowe – topotekan, doksorubicynę itp. Wykazano, że

łożyskowe BCRP ogranicza transport topotekanu i mitoksantronu do płodu u ciężarnych myszy.

Transportery kationów organicznych

Transporter dwóch kationów organicznych (OCT2) ulega ekspresji w błonie podstawnej syncytiotrofoblastu i transportuje karnitynę przez łożysko z krążenia matki do krążenia płodu. Substratami leków dla łożyskowej OCT2 są metamfetamina, chinidyna, werapamil i pirylamina, które konkurują z karnityną, ograniczając jej przechodzenie przez łożysko.

Transportery monokarboksylanów i dikarboksylanów

Monokarboksylany (mleczan) i dikarboksylany (bursztynian) są aktywnie transportowane przez łożysko. Transportery monokarboksylowe (MCT) i transportery dikarboksylanowe (NaDC3) ulegają ekspresji w błonie wierzchołkowej łożyska, chociaż MCT mogą być również obecne w błonie podstawnej. Transportery te są napędzane gradientem elektrochemicznym; MCT są związane z ruchem kationów H+, a NaDC3 - z Na+. Jednak informacje na temat potencjalnego wpływu tych transporterów na przepływ leków przez łożysko są skąpe. Tak więc kwas walproinowy, pomimo oczywistego ryzyka toksycznego wpływu na płód, w tym działania teratogennego, jest często stosowany w leczeniu padaczki w czasie ciąży. W fizjologicznym pH kwas walproinowy łatwo przenika przez łożysko, a stosunek stężenia płodu/matki wynosi 1,71. Badania przeprowadzone przez wielu autorów wykazały, że istnieje aktywny system transportu kwasu walproinowego. Ten system transportu obejmuje MCT związane z kationami H +, które powodują szybki przepływ kwasu walproinowego do płodu przez barierę łożyskową. Choć kwas walproinowy konkuruje z mleczanem, okazało się, że jest także substratem dla innych transporterów.

Tak więc dla niektórych związków łożysko stanowi barierę ochronną dla rozwijającego się płodu, zapobiegając przedostawaniu się różnych ksenobiotyków z matki do płodu, podczas gdy dla innych ułatwia ich przechodzenie zarówno do płodu, jak i z przedziału płodowego, na ogół pełniąc funkcję ksenobiotyczny system detoksykacji. Wiodąca rola w procesie aktywnej trans-

Przeniesienie leku przez łożysko odbywa się za pomocą transporterów łożyskowych o specyficzności substratowej.

Obecnie jest całkiem jasne, że zrozumienie i wiedza na temat roli różnych transporterów w przepływie leków przez barierę hematoplacental jest niezbędna do oceny prawdopodobnego wpływu leków na płód, a także do oceny stosunku korzyści do ryzyka dla matka i płód podczas farmakoterapii w ciąży.

Transport leków przez barierę krew-okulistyka

Bariera hematookulistyczna (HOB) pełni funkcję bariery w stosunku do przezroczystych ośrodków oka, reguluje skład płynu wewnątrzgałkowego, zapewniając selektywne dostarczanie niezbędnych składników odżywczych do soczewki i rogówki. Badania kliniczne pozwoliły doprecyzować i rozszerzyć pojęcie bariery hematooktalmicznej, w tym układu histagematycznego, a także mówić o istnieniu trzech jej składników w warunkach normalnych i patologicznych: tęczówkowo-rzęskowego, naczyniówkowo-siatkówkowego i brodawkowatego (tab. 4.1. ).

Tabela 4.1. Bariera hematookulistyczna

Kapilary krwi w oku nie mają bezpośredniego kontaktu z komórkami i tkankami. Cała złożona wymiana między naczyniami włosowatymi a komórkami zachodzi poprzez płyn śródmiąższowy na poziomie ultrastrukturalnym i charakteryzuje się mechanizmami przepuszczalności naczyń włosowatych, komórkowych i błonowych.

Transport leków przez barierę krew-jądra

Prawidłowe funkcjonowanie komórek spermatogennych jest możliwe tylko dzięki obecności specjalnej, selektywnie przepuszczalnej bariery hematojądrowej (HTB) między krwią a zawartością kanalików nasiennych. GTP tworzą komórki śródbłonka włośniczkowego, błony podstawnej, kanalika nasiennego właściwego, cytoplazmy komórek Sertoliego, tkanki śródmiąższowej i osłonki białawej. Leki lipofilowe przenikają przez GTB przez dyfuzję. Ostatnie badania wykazały, że przenikanie leków i związków do jąder może odbywać się poprzez transport aktywny z udziałem glikoproteiny-P (MDR1), transporterów z rodziny białek związanych z wielolekoopornością (MRP1, MRP2), piersi białko oporności na raka BCRP (ABCG2), które pełni rolę wypływu w jądrach dla szeregu leków, w tym toksycznych (np. cyklosporyny).

Przenikanie leków przez barierę hemato-pęcherzykową jajnika

Głównymi elementami strukturalnymi bariery hematofollikularnej jajnika (HFB) są komórki osłonki dojrzewającego pęcherzyka, nabłonka pęcherzyka i jego błony podstawnej, które decydują o jego przepuszczalności i właściwościach selektywnych w stosunku do związków hydrofilowych. Obecnie wykazano rolę glikoproteiny P (MDR1) jako aktywnego składnika HFB, który pełni rolę ochronną, zapobiegając przenikaniu ksenobiotyków do jajników.

Literatura

Aliautdin R.N. Molekularne mechanizmy ukierunkowanego transportu leków do mózgu // RMJ. - 2001. - ? 2. - S. 3-7.

Bradbury M. Pojęcie bariery krew-mózg: Per. z angielskiego. - M., 1983.

Goryukhina O.A. Perspektywy zastosowania białek kationowych do transportu leków do tkanki mózgowej. Biochemiczne i molekularno-biologiczne podstawy funkcji fizjologicznych: sob. Sztuka. - Petersburg, 2004. - S. 168-175.

Kukes V.G. Metabolizm leków: aspekty kliniczne i farmakologiczne. - M., 2004.

Morozow VI, Jakowlew A.A. Bariera hematookulistyczna (obserwacje kliniczne i funkcjonalne) // Okulistyka. -

2002. - ? 2. - S. 45-49.

Stern L. Fizjologia i patologia barier histohematycznych. -

Allen J.D., Brinkhuis R.F., Wijnholds J. et al. Mysi gen Bcrp1/Mxr/Abcp: amplifikacja i nadekspresja w liniach komórkowych wyselekcjonowanych pod kątem oporności na topotekan, mitoksantron lub doksorubicynę // Cancer Res. - 1999. - Cz. 59.-

Allikmets R, Schriml L.M., Hutchinson A. i in. Ludzki gen kasetowy wiążący ATP specyficzny dla łożyska (ABCP) na chromosomie 4q22, który bierze udział w oporności wielolekowej // Cancer Res. - 1998. - Cz. 58. - str. 5337-53379.

Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. i in. Gradient protonów jest siłą napędową transportu mleczanu w górę w ludzkich pęcherzykach błony rąbka szczoteczkowego łożyska // J. Biol. Chem. - 1988. - Cz. 263.-

Czarny K.L. Biochemiczne otwarcie bariery krew-mózg // Adv. dostawa narkotyków. Obrót silnika. - 1995. - Cz. 15. - str. 37-52.

Blamire A.M., Anthony D.C., Rajagopalan B. et al. Indukowane interleukiną-1beta zmiany w przepuszczalności bariery krew-mózg, pozorny współczynnik dyfuzji i objętość krwi mózgowej w mózgu szczura: badanie rezonansu magnetycznego // J. Neurosci. - 2000. - Cz. 20. - ? 21. - str. 8153-8159.

Borst P., Evers R, Kool M. i in. Rodzina białek oporności wielolekowej //

biochim. Biofizyka. akt. - 1999. - Cz. 1461. -? 2. - str. 347-357.

Cavalli R. de, Lanchote V.L., Duarte G. i in. Farmakokinetyka i przezłożyskowy transfer lidokainy i jej metabolitu do znieczulenia krocza u kobiet w ciąży // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Cz. - 60. -? osiem. -

Collier A.C., Tingle MD, Keelan J.A. i in. Bardzo czuła metoda mikropłytek fluorescencyjnych do oznaczania aktywności transferazy UDP-glukuronozylowej w tkankach i liniach komórek łożyska // Drug Metab. Dys. - 2000. -

Tom. 28. - str. 1184-1186.

de Boer AG, Gaillard P.J. Bariera krew-mózg i transport leków do mózgu // STP Pharmasci. - 2002 r. - tom. 12. - ? 4. - str. 229-234.

Evseenko D., Paxton J.W.W., Keelan J.A. Aktywny transport przez łożysko człowieka: wpływ na skuteczność i toksyczność leku // Exp. Opinia. Metab. Toksykol. - 2006. - Cz. 2. -? 1. - str. 51-69.

Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Heparyna drobnocząsteczkowa (PK 10169) nie przenika przez łożysko podczas badania w drugim trymestrze ciąży poprzez bezpośrednie pobieranie próbek krwi płodu pod kontrolą USG // Tromb.

Res. - 1984. - Cz. 34. - str. 557-560.

Forestier F., Daffos F., Rainaut M. et al. Heparyna drobnocząsteczkowa (CY 216) nie przenika przez łożysko w trzecim trymestrze ciąży // Tromb. najbardziej hemoroidalny. - 1987. - Cz. 57.-s. 234.

Odm M.F. Znaczenie glikoproteiny P w barierach krew-tkankowych //

Ganapathy V., Ganapathy M.E., Tiruppathi C. i in. Napędzany sodem, wysoki powinowactwo, transport bursztynianu w górę w pęcherzykach błony rąbka szczoteczkowego łożyska ludzkiego // Biochem. J. - 1988. - Cz. 249.-s. 179-184

Ganapathy V., Prasad PD, Ganapathy M.E. i in. Transportery łożyskowe związane z dystrybucją leków na styku matka-płód // J. Pharmacol.

Do potęgi. Tam. - 2000. - Cz. 294. - str. 413-420.

Girlanda M. Farmakologia transferu leków przez łożysko // Obstet. Ginekol. Clin. Północ Am. - 1998. - Cz. 25. - str. 21-42.

Goodwin J.T., Clark D.E. Prognozy in silico dotyczące penetracji bariery krew-mózg: rozważania dotyczące „Pamiętaj” // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - Cz. 315. - str. 477-483.

Gordon-Cardo C., O "Brien J.P., Casals D. et al. Gen oporności wielolekowej (glikoproteina P) jest wyrażany przez komórki śródbłonka w miejscach bariery krew-mózg // Proc. Natl Acad. nauka. - 1989. - t. 86.-s. 695-698.

Graff CL, Pollack G.M. Transport leków na barierę krew-mózg i

splot naczyniówki // Curr. lek metab. - 2004. - Cz. 5. - str. 95-108.

Hahn T., Desoye G. Ontogeneza systemów transportu glukozy w łożysku i jego tkankach progenitorowych // Wczesna ciąża. - 1996. - Cz. 2.-

Heidrun P., Maren F., Wolfgang L. Białko oporności wielolekowej MRP2 przyczynia się do funkcjonowania bariery krew-mózg i ogranicza działanie przeciwpadaczkowe

aktywność leku // J. Pharmacol. Do potęgi. Tam. - 2003 r. - tom. 306. -? 1. - str. 124-131.

Henderson G.I., Hu Z.Q., Yang Y. i in. Przenoszenie gancyklowiru przez łożysko ludzkie i jego wpływ na komórki płodu szczura // Am. J. Med. nauka. - 1993. -

Tom. 306.-S. 151-156.

Hill MD, Abramson F.P. Znaczenie wiązania z białkami osocza na dystrybucję leków u płodu / matki w stanie stacjonarnym // Clin. Farmakokinet. -

1988. - Cz. 14. - str. 156-170.

Ho R.H., Kim R.B. Transportery i terapia lekowa: implikacje dla dystrybucji leków i choroby // Clin. Pharmacol. Tam. - 2005. - Cz. 78.-

Jonker JW, Smit JW, Brinkhuis R.F. i in. Rola białka oporności raka piersi w biodostępności i penetracji do płodu topotekanu // J. Natl

Inst. Raka - 2000. - Cz. 92. - str. 1651-1656.

Konig J., Nies A.T., Cui Y. i in. Pompy eksportujące koniugaty z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP): lokalizacja, specyficzność substratowa i lekooporność za pośrednictwem MRP2 // Biochim. Biofizyka. akt. - 1999. -

Tom. 1461. - str. 377-394.

Lagrange P., Romero I.A., Minn A. i in. Zmiany przepuszczalności przezśródbłonkowej indukowane przez wolne rodniki w in vitro model bariery bloodmózg// Free Radic. biol. Med. - 1999. - Cz. 27,? 5-6. -

Lee G., Dallas S., Hong M. i in. Transportery leków w ośrodkowym układzie nerwowym: bariery mózgowe i rozważania dotyczące miąższu mózgu // Pharmacol. Obrót silnika. - 2001. - Cz. 53. -? 4. - str. 569-596.

Lehr C.-M. Transport leków na barierach biologicznych: Mechanizmy, modele i metody w rozwoju dostarczania leków // Farmacja. Res. - 2003 r. - tom. 54.-

Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P. Białka oporności wielolekowej: rola glikoproteiny P, MRP1, MRP2 i BCRP (ABCG2) w obronie tkanek // Toxicol. Zał. Pharmacol. - 2005, 1 maja - tom. 204.-? 3.-

Malone FD, D „Alton ME Leki w ciąży: leki przeciwdrgawkowe // Semin. Perinatol. - 1997. - Cz. 21. - str. 114-123.

Mattila K.M., Pirtila T., Blennow K. i in. Zmieniona funkcja bariery krew-mózg w chorobie Alzheimera? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -

Tom. 89. - str. 192-198.

Muller N. Psychoneuroimmunologia: implikacje dla leczenia farmakologicznego zaburzeń psychicznych // Leki CNS. - 1995. - Cz. 4. - ? 2. - str. 125-140.

Nakamura H, Usigome F, Koyabu N. i in. Zależny od gradientu protonowego transport kwasu walproinowego w pęcherzykach błony rąbka szczoteczkowego łożyska ludzkiego //

Farmacja Res. - 2002 r. - tom. 19. - str. 154-161.

Nau H. Właściwości fizykochemiczne i strukturalne regulujące transfer leków przez łożysko // Transfer leków przez łożysko płodu / Eds R.A. Polin, W.W. Fox // Fizjologia płodu i noworodka / Eds R.A. Polin, W.W. lis. - Filadelfia: W.B. Saunders, 1992. - str. 130-141.

Pacifici G.M., Nottoli R. Przenoszenie przez łożysko leków podawanych

matka // Clin. Farmakokinet. - 1995. - Cz. 28.-? 3. - str. 235-269.

Pardridge W.M. Dostarczanie bariery krew-mózg // Drug Discov. Dziś. - 2007 styczeń - Tom. 12. - ? 1-2. - str. 54-61.

Pardridge WM, Log B.B. Produkty PS i modele mózgu leków in silico

penetracja // Drug Discov. Dziś. - 2004. - Cz. 9. - str. 392-393.

Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. i in. Farmakokinetyka okskarbazepiny i karbamazepiny w ludzkim łożysku // Padaczka. - 1997. -

Tom. 38. - str. 309-316.

Sadeque AJ, Wandel C., He H. i in. Zwiększone dostarczanie leku do mózgu przez hamowanie glikoproteiny P // Clin. Pharmacol. Tam. - 2000. - Cz. 68.-

Schinkel A.H., Borst P. Oporność wielolekowa pośredniczona przez glikoproteiny P // Semin. Biologia raka. - 1991. - Cz. 2. - str. 213-226.

Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. i in. Glikoproteina P w barierze krew-mózg myszy wpływa na penetrację mózgu i aktywność farmakologiczną wielu wykopalisk // J. Clin. Inwestować. - 1996. - Cz. 97. - str. 2517-2524.

Nasiona A.E. Przeniesienie łożyska // Rozwój wewnątrzmaciczny / Ed. AC Barnesa. - Filadelfia: Lea i Febiger, 1968. - P. 103-128.

Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V.Ścieżki transportu składników odżywczych przez nabłonek łożyska // Annu. Obrót silnika. Nutr. - 1992. - Cz. 12.-

Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A. Transfer leków i metabolizm przez ludzkie łożysko // Clin. Farmakokinet. - 2004. - Cz. 43.-? 8.-S. 487-514.

Tamai I., Tsuji A. Przenikanie leków przez transportery w poprzek

bariera krew-mózg // J. Pharm. nauka. - 2000. - Cz. 89.-? 11. - str. 1371-1388.

Takeda M., Khamdang S., Narikwa S. i in. Charakterystyka transportu metotreksatu i jego interakcji z ludzkimi transporterami anionów organicznych //

J Pharmacol. Do potęgi. Tam. - 2002 r. - tom. 302.-P.666-671.

Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. i in. Lokalizacja komórkowa produktu genu oporności wielolekowej w normalnych tkankach ludzkich // Proc. Natl Acad. nauka. USA- 1987. - Cz. 84. - str. 7735-7738.

Thuerauf N., Fromm M.F. Rola transportera glikoproteiny P w rozmieszczeniu i działaniu leków działających ośrodkowo oraz w patogenezie chorób OUN // Eur. Łuk. Klinika Psychiatrii. neurologia. - 2006, sierpień -

Tom. 256.-? 5. - str. 281-286.

Tsao N., Hsu HP, Wu CM. i in. Czynnik martwicy nowotworu alfa powoduje zwiększoną przepuszczalność bariery krew-mózg podczas sepsy // J. Med. mikrobiol. - 2001. - Cz. pięćdziesiąt. - ? 9. - str. 812-821.

Tsuji A. Bariera krew-mózg i dostarczanie leków do OUN // -

Tunkela A., Schedd W.M. Patogeneza i patofizjologia bakteryjnego zapalenia opon mózgowych // Ann. Obrót silnika. Med. - 1993. - t. 44. - str. 103-120.

Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. i in. Mechanizm wychwytu kwasu walproinowego w ludzkiej linii komórkowej raka kosmówki łożyska (BeWo) // Eur. J.

Pharmacol. - 2001. - Cz. 417. - str. 169-176.

Utoguchi N., Audus K.L. Transport za pośrednictwem nośnika kwasu walproinowego w komórkach BeWo, linia komórek ludzkich trofoblastów // Int. J. Pharm. - 2000. - Cz. 195. - str. 115-124.

Oddział R.M. Farmakoterapia płodu // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -

Tom. 33. - str. 780-789.

Williams K.S., Hickey W.F. Immunologia stwardnienia rozsianego // Clin. neurologia. - 1994. - Cz. 2. - str. 229-245.

Wu X., Huang W., Prasad PD Charakterystyka funkcjonalna i wzór dystrybucji tkankowej transportera kationów organicznych 2 (OCT2), transportera kationów organicznych/karnityny // J. Pharmacol. Do potęgi. Tam. - 1999. - Cz. 290.-

Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Ekspresja różnych homologów białka związanego z opornością wielolekową (MRP) w śródbłonku mikronaczyń mózgu