Choroba Gauchera: przyczyny, objawy, leczenie. III rodzaj choroby

W naszej dzisiejszej rozmowie postaramy się w najprostszych słowach opowiedzieć o takiej chorobie, jak choroba Gauchera. Jest dziedziczna i zaburza metabolizm lipidów w organizmie człowieka. Wśród chorób spichrzania lizosomalnego najczęstsza jest choroba Gauchera. Jest to związane z brakiem lub brakiem enzymów lizosomalnych.

Ta choroba zyskała swoją nazwę w 1882 roku. Został opisany przez francuskiego lekarza Philipa Charlesa Ernesta Gauchera, który w tym roku jako pierwszy opisał chorobę u pacjenta z powiększoną śledzioną i wątrobą. Jak pamiętacie, na samym początku rozmowy wspomnieliśmy o rzadkości tej choroby. Aby więc nie być pustymi słowami, podamy takie liczby. Na sto tysięcy osób tylko jedna jest dotknięta tą chorobą..

Istota choroby opiera się na obecności w ludzkim ciele specjalnych komórek zwanych makrofagami. Odpowiadają za niszczenie fragmentów komórek w celu rozszczepienia ich do recyklingu. Ten proces recyklingu zachodzi w strukturach komórkowych zwanych lizosomami. Z kolei zawierają pewien enzym, który rozkłada glukocerebrozydazę. U osób z chorobą Gauchera enzym ten ma niedobór i gromadzi się w lizosomach. Z kolei następuje wzrost liczby makrofagów, ich wzrost pod nadmiarem glukocerebrozydu. To właśnie te komórki nazywane są komórkami Gauchera.

Rodzaje choroby Gauchera

Współczesna medycyna wyróżnia trzy rodzaje tej choroby.

Typ I (brak jawnej neuronopatii)

Jest to najczęstsza postać tej choroby. Jest 1 przypadek na 40 lub 60 000 osób. Niektórzy pacjenci są bezobjawowi, podczas gdy inni mogą rozwinąć ciężkie objawy lub nawet zagrażać życiu. Wpływa na układ nerwowy i mózg.

Typ II (z wyraźną ostrą neuropatią)

W zniesieniu od pierwszego jest to niezwykle rzadkie, a mianowicie jest tylko jeden przypadek na 100 000 tysięcy ludności. Jednak objawy są dość wyraźne i rozwijają się w pierwszym roku życia. Jego towarzyszami są ciężkie zaburzenia neurologiczne, a także inne objawy. W większości przypadków oczekiwana długość życia przewoźnika nie przekracza dwóch lat.

Typ III (z przewlekłą neuropatią)

Występuje z taką samą częstotliwością jak w pierwszym przypadku. Dla pacjentów charakterystyczne są objawy neurologiczne, ale są one bardziej wyraźne niż w drugim typie. Objawy pojawiają się w dzieciństwie, ale człowiek żyje do dorosłości.

Choroba Gauchera - objawy

Obraz kliniczny tej choroby jest niejednoznaczny. Zdarzają się przypadki, gdy jego diagnoza jest dość trudna z powodu osłabionych lub niewyraźnie wyrażonych objawów. Jednak nawet jeśli są wymawiane, lekarzom niezwykle trudno jest ustalić jednoznaczną diagnozę. Wynika to przede wszystkim z braku świadomości. W takich przypadkach wszystkie objawy są traktowane jako objawy związane z chorobami hematologicznymi. Współczesna medycyna zna takie objawy choroby Gauchera:

znaczne powiększenie wątroby i śledziony.
Wywołują ból brzucha, ogólny dyskomfort i fałszywe poczucie pełności. Zdarzają się jednak przypadki nieznacznego wyrazu powiększenia wątroby, które obserwuje się po usunięciu śledziony. W niektórych przypadkach choroba Gauchera może prowadzić do problemów z wątrobą. Z kolei zmiany w śledzionie mogą wywołać:

• niedokrwistość
• słabość;
• manifestacja zmęczenia;
• bladość skóry.

Małopłytkowość lub zmniejszenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do pojawienia się częstych krwawień z nosa, dziąseł, pojawienia się bez wyraźnej przyczyny krwiaków lub innych objawów hematologicznych.

Możliwe przypadki osłabienia kości, wyraziły swoje choroby, a także patologiczne złamania, które nie są wynikiem urazów. Możliwa jest nawet artrodeza stawu skokowego.

Zaburzenia wzrostu występują u dzieci z chorobą Gauchera. Warto zauważyć, że zewnętrzne objawy choroby są niejednoznaczne, a objawy są zawsze specyficzne i różnią się w każdym przypadku. Dlatego te dwa czynniki komplikują proces diagnozowania choroby.

Choroba Gauchera - metody diagnozy

Istnieją tylko trzy metody diagnozowania tej choroby.

1. Analiza krwi. Jest to zdecydowanie najdokładniejsza metoda. W ten sposób przeprowadza się detekcję enzymu Gauchera. Poziom glukocerebrozydazy określa się również w leukocytach oraz obecność fibroblastów w hodowli, która będzie najbardziej wiarygodną glebą do postawienia prawidłowej diagnozy.
2. Analiza DNA. Jest to druga najpopularniejsza metoda, która również wykrywa zarówno brak enzymu glukocerebrozydazy, jak i mutacje genetyczne. Opracowany stosunkowo niedawno. Oparte na najnowszych osiągnięciach biologii molekularnej. Jej zaletą jest możliwość postawienia najwcześniejszej diagnozy, a właściwie na etapie ciąży. Stosując tę ​​metodę, nosiciel choroby jest wykrywany z prawdopodobieństwem 90%. Tylko z jego pomocą można zapewnić możliwość przewidzenia nawet ciężkości choroby w przyszłości.
3. Trzecia metoda diagnostyczna opiera się na: analiza szpiku kostnego a także daje możliwość wykrycia zmian w komórkach szpiku kostnego charakterystycznych dla choroby Gauchera. Nie tak dawno temu był to jedyny sposób. Jednak jego niedoskonałość polegała na diagnozowaniu choroby wyłącznie u osób, które już tę chorobę miały. Dziś praktycznie nie jest używany.

Choroba Gauchera u dzieci

Istnieją dwie formy:

• ostry;
• chroniczny.

ostra forma

W takim przypadku podatne na chorobę są tylko niemowlęta. Choroba zaczyna się już od pierwszych miesięcy życia pozamacicznego dziecka i charakteryzuje się:

• opóźnienie rozwoju fizycznego i neuropsychologicznego;
• gorączka;
• znaczny wzrost objętości brzucha;
• niewydolność oddechowa (kaszel, sinica);
• obrzęk stawów;
• odwapnienie.
• obrzęk węzłów chłonnych (rzadko);
• brązowe osobliwe zabarwienie skóry;
• na twarzy, wysypki wybroczynowe (czasami na innych częściach ciała);
• zwiększona ilość cholesterolu i lipidów we krwi;
• obecność (zawsze) anemii, leukopenii, małopłytkowości.

Liczne objawy neurologiczne obejmują:

• tężec;
• trudności z połykaniem;
• nadciśnienie mięśniowe;
• paraliż najróżniejszej lokalizacji;
• opistotonus;
• ślepota;
• drgawki kloniczne i toniczne;
• zez.

Rozpoznanie choroby następuje poprzez badanie wyników uzyskanych podczas badania klinicznego i radiologicznego, a także na podstawie nakłucia mostka i obecności w nim komórek Gauchera:

• wielki;
• Okrągły kształt;
• wypełnione cerebrozydami.

Choroba postępuje szybko, rozwija się:

• dystrofia;
• kacheksja.

Rokowanie tych dzieci nie jest korzystne. Śmierć następuje w pierwszym roku życia. W przeważającej liczbie przypadków śmierć następuje w 2. lub 6. miesiącu życia dziecka od zachorowania. Przyczyną śmierci jest zawsze współistniejąca choroba.

Postać przewlekła

Najczęściej chorują dzieci w wieku od 5 do 8 lat. Występuje jednak u dzieci w dowolnej kategorii wiekowej. Cechuje:

• wczesny powiększony brzuch lub splenomegalia;
• spontaniczny ból nóg;
• możliwa deformacja biodra w kształcie kolby, przypominająca „butelkę”.
• brązowa skóra twarzy, dłoni, szyi (z brązowym lub ochrowo-żółtym odcieniem);
• możliwe przejście pigmentacji do dyfuzji z wychwytywaniem błony śluzowej;
• możliwe, o różnych kształtach i rozmiarach, krwotoki;
• możliwe krwotoki z nosa i jelit.

Jeśli chodzi o skład chemiczny krwi, obserwuje się:

• leukopenia;
• niedokrwistość;
• małopłytkowość;
• granulocytopenia;
• normalne poziomy lipidów i cholesterolu;
• zwiększona aktywność kwaśnej fosfazy;
• zawartość p-globulin.

Ogólny stan dziecka przez długi czas pozostaje zadowalający. Następnie stopniowo obserwuje się opóźnienie w rozwoju fizycznym i wszystkie wymienione objawy choroby zaczynają się rozwijać. Występuje spadek odporności, zwiększając anemizację. W takim przypadku rokowanie określi wiek dziecka. Im jest młodszy, tym gorsza staje się jego pozycja.

Choroba Gauchera i leczenie dzieci

Ze względu na brak jakichkolwiek leków leczenie jest nieskuteczne. W przypadku wyrażonych:

• znaczące zmiany kostne;
• silenomegalia;
• krwawienie;
• krwotoki

stosuje się splenektomię.

Czasami uciekają się do stosowania glukokortykoidów w dawce 1 mg. za 1 w kg. masa ciała na dzień. Przyjmuje się go w takich dawkach, aż do uzyskania pozytywnego efektu, ze stopniowym późniejszym zmniejszaniem dawki. Po tym kursie przepisywane są cytostatyki. Używki są szeroko stosowane:

• transfuzja krwi i osocza;
• hematopoeza,

a także wprowadzenie:

• nukleinian sodu;
• witaminy;
• nasycone kwasy tłuszczowe.

Dzieci powinny być stale pod opieką lekarza pediatry i hematologa. Są również przeciwwskazane do jakichkolwiek szczepień ochronnych.

Choroba Gauchera i leczenie dorosłych

Nie tak dawno leczenie zostało zredukowane do:

• usunięcie śledziony;
• likwidacja złamań patologicznych poprzez wykonywanie operacji ortopedycznych,

a także wiele innych rzeczy, które usuwały nie przyczyny choroby, a jedynie jej objawy. Współczesna medycyna wykorzystuje metodę zwaną terapią enzymatyczną. Jego istotą są zastrzyki, które wykonuje się raz na czternaście dni. Przepisany wyłącznie dla tych pacjentów, którzy cierpią na ciężkie objawy.

Dzięki licznym osiągnięciom w tej dziedzinie istnieje szereg leków, które z powodzeniem stosuje się w przypadku chorób lizosomalnych z nagromadzeniem poprzez enzymatyczną terapię zastępczą, która ma na celu uzupełnienie niedoborów enzymów w organizmie człowieka, a także sztuczne uzupełnianie brakującej aktywności enzymatycznej. Jego sztuczny zamiennik powstaje w oparciu o zdobycze inżynierii genetycznej i pozwala na dokładne odwzorowanie funkcji i działania naturalnego enzymu. Pozytywny wynik uzyskuje się poprzez wczesne leczenie.

Nie tak dawno zrewidowano metody diagnozowania choroby. Tak więc powiększona śledziona, a także niski poziom erytrocytów lub czerwonych krwinek we krwi, nie mogą być traktowane jako oznaki choroby Gauchera. Wszystko to prowadzi do błędnej diagnozy.

Wśród chorób sierocych szczególne miejsce zajmuje choroba Gauchera. Jest to najczęstsza z chorób spichrzania lizosomalnego - patologie związane z niezdolnością organizmu do pozbycia się niektórych substancji. MedAboutMe mówi, jaki to rodzaj choroby i jakie jest ryzyko postawienia takiej diagnozy dla zwykłego człowieka.

W każdej komórce nieustannie zachodzą procesy tworzenia i rozkładu, budowy i użytkowania. I są specjalne organelle - lizosomy, które biorą udział w rozpadzie różnych części komórki, których z tego czy innego powodu organizm już nie potrzebuje. Lizosomy zawierają bulion różnych enzymów, z których każdy jest przeznaczony do przetwarzania określonego rodzaju substancji. Jeśli nie ma określonych enzymów, jest ich za mało lub są wadliwe, w komórce zaczynają gromadzić się substancje, które powinny były zostać przez nie przetworzone. Dlatego cała grupa chorób (około 40) nazywana jest lizosomalnymi chorobami spichrzeniowymi (LSD). Średnio u pacjentów z LSD aktywność niektórych enzymów lizosomalnych nie przekracza 10-20% normalnego poziomu.

Odkładanie się substancji wewnątrz komórki prowadzi do jej stopniowej destrukcji, a tym samym do uszkodzenia i zniszczenia odpowiednich tkanek i narządów.

Tworzenie komórek Gauchera

Choroba Gauchera należy do podgrupy sfingolipidoz, czyli chorób, w których pewien rodzaj lipidu (tłuszczu) nie jest przetwarzany.

Jest to rzadka choroba genetyczna, której skuteczność z reguły zależy od terminowej diagnozy i odpowiedniego leczenia.

Choroba Gauchera jest genetyczną chorobą dziedziczną należącą do kategorii chorób akumulacyjnych. Podstawą choroby jest brak aktywności enzymu glukocerebroidazy.

W organizmie zdrowej osoby enzym ten umożliwia przetwarzanie produktów przemiany materii komórkowej, jednak przy jego niedoborach w komórkach narządów wewnętrznych gromadzi się glukocerebrozyd, organiczna substancja tłuszczowa. Proces ten został po raz pierwszy opisany przez francuskiego lekarza Philippe Gauchera w 1882 roku, który nadał tej chorobie tytułową nazwę.

Z reguły choroba Gauchera najpierw atakuje wątrobę i śledzionę, ale komórki akumulacyjne mogą powstawać również w innych narządach - w mózgu i szpiku kostnym, nerkach i płucach.

Przyczyny choroby Gauchera.

Istnieją różne doniesienia dotyczące konkretnej choroby, z reguły badacze twierdzą, że choroba ta występuje raz na kilkadziesiąt tysięcy przypadków. W Federacji Rosyjskiej choroba Gauchera znajduje się na liście chorób sierocych (rzadkich).

Choroba Gauchera typu 1 jest bardziej powszechna w żydowskiej grupie etnicznej aszkenazyjskich, jednak może pojawić się u osób innego pochodzenia etnicznego.

Przyczyną choroby jest proces mutacji genu glukocerebrozydu (w organizmie człowieka są dwa geny). Kiedy jeden gen jest zdrowy, a drugi jest dotknięty, osoba staje się nosicielem choroby Gauchera.

Prawdopodobieństwo urodzenia osoby z chorobą Gauchera u klinicznie zdrowych rodziców jest możliwe, gdy zarówno matka, jak i ojciec są nosicielami uszkodzonego genu. Trudność polega na tym, że nosiciel genu nie doświadcza objawów choroby, a mianowicie nie myśli o potrzebie badania genu.

Objawy i oznaki choroby Gauchera.

Objawy i przebieg choroby różnią się rodzajem:

Najczęściej występuje choroba pierwszego typu: choroba może pojawić się w każdym wieku, czasami przebiega bezobjawowo i nie wpływa na układ nerwowy.

Najrzadsze są typy 2 i 3 choroby: początkowe objawy pojawiają się w dzieciństwie, choroba atakuje układ nerwowy i postępuje w czasie.

Początek choroby objawia się bólem brzucha, osłabieniem i ogólnym dyskomfortem. W związku z tym, że śledziona i wątroba jako pierwsze są dotknięte akumulacją komórek Gauchera, odnotowuje się ich wzrost wielkości, który, jeśli nie jest skutecznie leczony, może wywołać dysfunkcję wątroby i pęknięcie śledziony.

Często obserwuje się patologię kości (zwykle u dzieci), a mianowicie kości szkieletowe są słabe i słabo się rozwijają, w wyniku czego prawdopodobne jest opóźnienie wzrostu.

Diagnoza choroby Gauchera.

Mutację tę można wykryć za pomocą testu DNA na wczesnym etapie ciąży. U dorosłych i dzieci w celu wykrycia choroby konieczne jest wykonanie badania szpiku kostnego lub badania krwi na obecność enzymu.

Leczenie choroby Gauchera.

Leczenie tej choroby odbywa się w oparciu o enzymatyczną terapię zastępczą, która polega na systematycznym dożylnym podawaniu specjalnych leków, które pomagają wyeliminować objawy choroby Gauchera typu 1. Leczenie typu 2 i 3 choroby Gauchera jest trudniejsze i wymaga złożonej terapii.

Rokowanie dla choroby Gauchera.

Prognozę stanu zdrowia i oczekiwanej długości życia osoby cierpiącej na chorobę Gauchera może określić wyłącznie specjalista na podstawie kompleksowego badania.

choroba Gauchera

ICD 10: E75.2

Rok homologacji (częstotliwość przeglądów): 2016 (przegląd co 2 lata)

ID: KR124

Stowarzyszenia zawodowe:

• Narodowe Towarzystwo Hematologiczne

Zatwierdzony

Rosyjskie Stowarzyszenie Hematologów

Zgoda

Rada Naukowa Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej __ __________ 201_

Zastępcza terapia enzymatyczna

glukocerebrozydaza

Enzymodiagnostyka

Hepatomegalia

Splenomegalia

cytopenia

Aseptyczna martwica

Uszkodzenie kości

Lista skrótów

ZFT - enzymatyczna terapia zastępcza

APTT - czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji

USG - USG

MRI - rezonans magnetyczny

CT - tomografia komputerowa

Warunki i definicje

a-glukocerebrozydaza (a-glukozydaza)- enzym lizosomalny biorący udział w degradacji komórkowych produktów przemiany materii

Komórki Gauchera- makrofagi przeładowane lipidami, o średnicy około 70-80 mikronów, o kształcie owalnym lub wielokątnym z bladą piankową cytoplazmą.

Kolby Erlenmeyera- deformacja dystalnej kości udowej w kształcie kolby, wykryta za pomocą radiografii

Enzymodiagnostyka- metody diagnozowania chorób, stanów patologicznych i procesów opartych na określaniu aktywności enzymów (enzymów) w płynach biologicznych.

Zastępcza terapia enzymatyczna(enzymatyczna terapia zastępcza) – metoda leczenia chorób genetycznych wynikających z dysfunkcji biochemicznej spowodowanej spadkiem aktywności enzymatycznej.

1. Krótka informacja

1 . 1 Definicja

choroba Gauchera - najczęstsza postać rzadkiej dziedzicznej fermentopatii, należąca do grupy chorób spichrzania lizosomalnego.

1.2 Etiologia i patogeneza

Choroba opiera się na dziedzicznym niedoborze aktywności a-glukocerebrozydazy (P-glukozydazy), enzymu lizosomalnego biorącego udział w degradacji komórkowych produktów przemiany materii.

Choroba Gauchera jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Choroba opiera się na mutacjach w genie glukocerebrozydazy, który jest zlokalizowany w regionie q21 na 1. chromosomie. Obecności dwóch zmutowanych alleli genu towarzyszy spadek (<30%) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) – перегруженных липидами макрофагов. Следствием данного метаболического дефекта являются:

Przewlekła aktywacja systemu makrofagów;

Autokrynna stymulacja monocytopoezy i wzrost bezwzględnej liczby makrofagów w miejscach „domu fizjologicznego”: śledziona, wątroba, szpik kostny, powodujący splenomegalię, powiększenie wątroby, naciek szpiku kostnego;

Naruszenie funkcji regulacyjnych makrofagów, które przypuszczalnie leży u podstaw zespołu cytopenicznego i uszkodzeń układu kostno-stawowego.

1.3 Epidemiologia

Choroba Gauchera występuje z częstością od 1:40 000 do 1:60 000 we wszystkich grupach etnicznych; w populacji Żydów aszkenazyjskich częstość choroby sięga 1:450.

1.4 Kodowanie ICD 10

E75.2- Inne sfingolipidozy

1.5 Klasyfikacja

W zależności od obecności lub braku zmian w OUN i ich cech wyróżnia się trzy typy choroby Gauchera:

typ I- bez objawów neurologicznych, najczęstszy wariant choroby, obserwowany u 94% pacjentów z chorobą Gauchera;

typ II (ostra neuropatia)- występuje u małych dzieci, charakteryzuje się postępującym przebiegiem i ciężkim uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego, prowadzącym do śmierci (pacjenci rzadko dożywają 2 lat);

typ III (przewlekła neuropatia)- łączy bardziej niejednorodną grupę pacjentów, u których powikłania neurologiczne mogą objawiać się zarówno we wczesnym, jak i młodzieńczym okresie.

Typ I jest najczęstszym klinicznym wariantem choroby Gauchera i występuje zarówno u dzieci, jak iu dorosłych. Średni wiek pacjentów w momencie wystąpienia choroby wynosi od 30 do 40 lat. Spektrum objawów klinicznych jest bardzo szerokie: z jednej strony – pacjenci „bezobjawowi” (10-25%) z drugiej – pacjenci z ciężkim przebiegiem: masywna hepato- i splenomegalia, głęboka niedokrwistość i małopłytkowość, ciężkie niedożywienie i ciężki, życiowy - powikłania zagrażające (krwotoki, zawały śledziony, niszczenie kości). Pomiędzy tymi biegunowymi grupami klinicznymi znajdują się pacjenci z umiarkowaną hepatosplenomegalią i prawie normalnym składem krwi, z zajęciem kości lub bez. Dzieci mają opóźnienia w rozwoju fizycznym i seksualnym; charakterystyczna jest osobliwa hiperpigmentacja skóry w okolicy stawów kolanowych i łokciowych.

W chorobie Gauchera typu II główne objawy pojawiają się w pierwszych 6 miesiącach życia. We wczesnych stadiach choroby obserwuje się niedociśnienie mięśniowe, opóźnienie i regresję rozwoju psychomotorycznego. W miarę postępu choroby pojawia się spastyczność z charakterystycznym cofaniem się szyi i zgięciem kończyn, zaburzeniami okoruchowymi z rozwojem zeza zbieżnego, kurczem krtani i dysfagią. Charakterystyczne są zaburzenia opuszkowe z częstymi aspiracjami, prowadzące do śmierci pacjenta z bezdechu, zachłystowego zapalenia płuc lub dysfunkcji ośrodka oddechowego mózgu. W późniejszych stadiach rozwijają się napady toniczno-kloniczne, które zwykle są oporne na leczenie przeciwdrgawkowe. Choroba prowadzi do śmierci w pierwszym lub drugim roku życia dziecka.

W chorobie Gauchera typu III objawy neurologiczne pojawiają się później, zwykle między 6 a 15 rokiem życia. Charakterystycznym objawem jest niedowład mięśni unerwionych przez nerw okoruchowy. Obserwuje się drgawki miokloniczne i uogólnione toniczno-kloniczne, pojawia się sztywność pozapiramidowa, obniżona inteligencja, szczękościsk, grymasy twarzy, dysfagia, skurcz krtani i postęp. Stopień upośledzenia umysłowego waha się od drobnych zmian osobowości do ciężkiej demencji. Mogą wystąpić zaburzenia móżdżkowe, zaburzenia mowy i pisania, zmiany behawioralne, epizody psychozy. W większości przypadków przebieg choroby postępuje powoli. Śmierć następuje z powodu poważnego uszkodzenia płuc i wątroby. Średnia długość życia pacjentów z chorobą Gauchera typu III może osiągnąć 12-17 lat, w pojedynczych przypadkach - 30-40 lat.

1.6 Objawy kliniczne

Główne objawy kliniczne choroby Gauchera obejmują powiększenie śledziony, powiększenie wątroby, cytopenię i zajęcie kości.

Splenomegalia- Śledzionę można powiększyć 5-80 razy w porównaniu do normy. W miarę postępu splenomegalii w śledzionie mogą rozwinąć się zawały, które zwykle przebiegają bezobjawowo.

Hepatomegalia- wielkość wątroby zwiększa się zwykle 2-4 razy. Ultradźwięki mogą ujawnić ogniskowe zmiany w wątrobie, które są prawdopodobnie spowodowane niedokrwieniem i zwłóknieniem. Funkcja wątroby z reguły nie cierpi, jednak u 30-50% pacjentów występuje niewielki wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy, zwykle nie więcej niż 2 razy, czasami - 7-8 razy.

Zespół cytopeniczny - najwcześniejszym i najbardziej charakterystycznym objawem jest małopłytkowość z samoistnym zespołem krwotocznym w postaci krwiaków podskórnych, krwawienia z błon śluzowych lub przedłużonego krwawienia po drobnych zabiegach chirurgicznych. W przyszłości rozwija się niedokrwistość i leukopenia ze względną limfocytozą i bezwzględną neutropenią, ale nie ma wyraźnego wzrostu częstości chorób zakaźnych u pacjentów.

Uszkodzenie kości waha się od bezobjawowej osteopenii i deformacji dystalnej części kości udowej w kształcie kolby (kolba Erlenmeyera) do ciężkiej osteoporozy i martwicy niedokrwiennej (awaskularnej) z rozwojem wtórnej choroby zwyrodnieniowej stawów. Uszkodzenie układu kostno-stawowego może objawiać się ostrym lub przewlekłym bólem, patologicznymi złamaniami oraz rozwojem nieodwracalnych wad ortopedycznych wymagających leczenia operacyjnego (artroplastyka). Dzieci i młodzi dorośli charakteryzują się rozwojem tzw. przełomów kostnych - epizodów ostrej ossalgii, której towarzyszy gorączka i miejscowe ostre objawy zapalne (obrzęk, zaczerwienienie), symulujące obraz zapalenia kości i szpiku. Czynnikiem ryzyka rozwoju przełomów kostnych i ciężkiego uszkodzenia układu mięśniowo-szkieletowego jest splenektomia, która predysponuje do rozwoju zespołu nadkrzepliwości i niedokrwiennego uszkodzenia kości (martwicy kości), które jest podłożem przełomów kostnych. Klęska układu kostno-stawowego jest z reguły głównym problemem klinicznym w chorobie Gauchera typu I, determinuje ciężkość choroby i jakość życia pacjentów.

Objawy uszkodzenia OUN obserwowane tylko w neuropatycznych typach choroby Gauchera u dzieci (typy II i III) i może obejmować apraksję okoruchową lub zbieżny zez, ataksję, zaburzenia czucia i postępującą utratę inteligencji.

Uraz płuc występuje u 1-2% pacjentów, głównie po splenektomii, i objawia się chorobą śródmiąższową płuc lub uszkodzeniem naczyń płucnych z rozwojem objawów nadciśnienia płucnego.

2. Diagnostyka

2.1 Skargi i historia medyczna

poprzednia splenektomia (całkowita lub częściowa);

ból kości i stawów; recepta, charakter i lokalizacja bólu, obecność złamań kości w przeszłości; objawy spontanicznego zespołu krwotocznego lub powikłań krwotocznych podczas interwencji chirurgicznych;

dolegliwości anemiczne, objawy stanu hipermetabolicznego (stan podgorączkowy, utrata masy ciała);

obciążony wywiad rodzinny (obecność splenektomii lub powyższe objawy u rodzeństwa).

2.2 Badanie fizykalne

Zalecana przeprowadzić badanie, w tym pomiar wzrostu i masy ciała, temperatury ciała; ocena stanu układu kostno-stawowego; identyfikacja objawów zespołu krwotocznego; obecność hepatosplenomegalii, powiększenie węzłów chłonnych; obecność oznak dysfunkcji serca, płuc, wątroby, narządów układu hormonalnego.

2.3 Diagnostyka laboratoryjna

• Enzymodiagnostyka - wykrywanie aktywności kwaśna?-glukocerebrozydaza w leukocytach krwi lub w hodowanych fibroblastach uzyskanych z biopsji skóry.

Uwagi: diagnozę potwierdza spadek aktywności enzymu do poziomu poniżej 30% wartości normalnej (kategoria A). Stopień zmniejszenia aktywności enzymatycznej nie koreluje z nasileniem objawów klinicznych i przebiegiem choroby.

Analiza molekularna mutacji w genie glukocerebrozydazy.

Uwagi: analiza molekularna w celu wykrycia mutacji w genie glukocerebrozydazy umożliwia weryfikację diagnozy choroby Gauchera, ale nie jest obowiązkową metodą diagnostyczną i jest stosowana w diagnostyce różnicowej w złożonych przypadkach klinicznych lub do analizy naukowej.

Analiza morfologiczna szpiku kostnego (nakłucie mostka i / lub trepanobiopsja szpiku kostnego): u dorosłych pacjentów konieczne jest wykluczenie innej przyczyny hepatosplenomegalii, w tym hemoblastozy i nienowotworowych chorób układu krwionośnego. U dzieci badanie szpiku wykonuje się tylko ze specjalnych wskazań.

Uwagi:badanie morfologiczne szpiku kostnego ujawnia charakterystyczne cechy diagnostyczne - liczne komórki Gauchera. Czasami pojedyncze komórki o podobnej morfologii (komórki pseudo-Gauchera) występują w innych chorobach, którym towarzyszy zwiększone niszczenie komórek, np. w przewlekłej białaczce szpikowej i chorobach limfoproliferacyjnych, i odzwierciedlają przeciążenie systemu makrofagów produktami degradacji klonu białaczkowego komórki.

Analiza kliniczna krwi i moczu

Chemia krwi, włącznie z:

wskaźniki rutynowe: bilirubina całkowita i bezpośrednia; aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej, transpeptydazy P-glutamylowej, dehydrogenazy mleczanowej; mocznik, kreatynina, cholesterol, triglicerydy, glukoza, białko całkowite, albuminy, elektroforeza globulin;

zastępcze markery aktywności choroby Gauchera (chitotriozydaza i/lub chemokina surowicy CCL-18);

wskaźniki metabolizmu żelaza w surowicy (żelazo, całkowita zdolność surowicy do wiązania żelaza, ferrytyna, transferyna);

poziom witaminy B12 i kwasu foliowego w surowicy (u dorosłych).

Badanie koagulogramu(APTT, protrombina, fibrynogen, agregacja płytek)

Oznaczanie markerów surowicy WZW typu B i C(HBsAg i anty-HCV)

Badanie immunochemiczne białek surowicy z oznaczeniem immunoglobulin klas G, A, M, paraprotein, krioglobulin

2.4 Diagnostyka instrumentalna

Aby określić ciężkość choroby Gauchera i możliwych chorób współistniejących Zalecana przeprowadzenie następujących badań:

USG narządów jamy brzusznej i nerek

prześwietlenie kości udowej (z uchwyceniem stawów kolanowych i biodrowych)

MRI kości udowej

MRI lub CT wątroby i śledziony z określeniem objętości narządów (cm3)

zapis elektrokardiogramu

Uwagi: USG i TK wątroby i śledziony pozwalają na identyfikację ich ogniskowych zmian oraz określenie początkowej objętości narządów, co jest niezbędne do późniejszego monitorowania skuteczności PRT.

2.5 Porady eksperta

Ortopeda;

Neurolog (według wskazań)

Ginekolog (według wskazań)

Optyk (wg wskazań)

Kardiolog (według wskazań)

2.6 Dodatkowe badania

Echokardiografia dopplerowska - u pacjentów poddawanych splenektomii

Esophagogastroduodenoskopia - w obecności niestrawności lub objawów nadciśnienia wrotnego

RTG innych części układu mięśniowo-szkieletowego w obecności bólu lub zaburzeń mięśniowo-szkieletowych w tych częściach

Densytometria kości szkieletowej (standard - kręgi lędźwiowe i szyjka kości udowej).

Uwagi: Densytometria kości szkieletowej jest badaniem obowiązkowym w przypadku przebytych patologicznych złamań kości (standardem jest kręgosłup lędźwiowy i szyjka kości udowej).

Poziom perswazji zaleceń B (poziom wiarygodności - 2)

3. Leczenie

3.1 Enzymatyczna terapia zastępcza

Choroba Gauchera jest pierwszą dziedziczną fermentopatią, dla której opracowano wysoce skuteczną enzymatyczną terapię zastępczą PRT. Do tej pory światowe doświadczenie w leczeniu choroby Gauchera rekombinowaną glukocerebrozydazą wynosi około 20 lat i służy jako „złoty standard” w leczeniu tej choroby. Jednak ze względu na niewielką liczbę pacjentów na świecie skuteczność ZFT opiera się wyłącznie na ocenie obserwacji klinicznych, ponieważ ze względów etycznych nie przeprowadzono specjalnych randomizowanych badań kontrolowanych placebo. Poziom siły rekomendacji C (poziom wiarygodności - 3). W Federacji Rosyjskiej FRT jest dostarczany pacjentom z chorobą Gauchera w ramach państwowego programu „7 nozologii” od 2007 roku.

Główne cele leczenia pacjentów z chorobą Gauchera obejmują:

• eliminacja zespołu bólowego, normalizacja samopoczucia pacjentów

  regresja lub osłabienie zespołu cytopenicznego

  skurcz śledziony i wątroby

  zapobieganie nieodwracalnym uszkodzeniom układu mięśniowo-szkieletowego i ważnych narządów wewnętrznych (wątroba, płuca, nerki).

3.2 Leczenie zachowawcze

Wskazania do rozpoczęcia enzymatycznej terapii zastępczej:

• dzieciństwo,

  cytopenia,

  kliniczne i radiologiczne objawy uszkodzenia kości (z wyjątkiem łagodnej osteopenii i kolbowatej deformacji dalszej części kości udowej - „kolby Erlenmeyera”),

  znaczne powiększenie śledziony i wątroby,

  znaczna hepatomegalia u pacjentów po splenektomii,

  objawy uszkodzenia płuc i innych narządów.

W Federacji Rosyjskiej zarejestrowane są 2 leki rekombinowanej glukocerebrozydazy:

Imigluceraza, syntetyzowana przez linię komórkową pochodzącą z jajników chomika chińskiego;

Welagluceraza alfa jest wytwarzana przez ludzką linię komórkową fibroblastów HT-1080.

Uwagi:imiglucerazę i welaglucerazę podaje się w kroplówce dożylnej raz na 2 tygodnie. Formą uwalniania tych produktów leczniczych są fiolki po 400 jednostek. Zawartość każdej fiolki (imigluceraza, welagluceraza) rozpuszcza się w wodzie do wstrzykiwań i delikatnie miesza, aby uniknąć tworzenia się pęcherzyków. Cały przygotowany roztwór zbiera się do jednej fiolki i rozcieńcza 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań dożylnych do całkowitej objętości 150-200 ml. Lek podaje się kroplówkę dożylnie przez 1-2 godziny. Nie podawać leku jednocześnie z innymi lekami. Zabieg charakteryzuje się doskonałą tolerancją i wysoką skutecznością kliniczną u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1.

Dawka początkowa rekombinowanej glukocerebrozydazy jest przedmiotem dyskusji i w różnych krajach waha się od 10 do 60 U/kg masy ciała z częstotliwością podawania – co 2 tygodnie. Przy określaniu dawki bierze się pod uwagę wiek pacjenta, charakter i nasilenie objawów klinicznych, rokowanie przebiegu choroby, obecność powikłań i współistniejących chorób. W krajach, które zapewniają bezpłatne TFT w ramach programu państwowego, istnieją rady ekspertów ds. choroby Gauchera, których zadania obejmują przepisywanie i monitorowanie skuteczności TFT.

W Federacji Rosyjskiej u dorosłych pacjentów z ciężkimi objawami choroby Gauchera typu I początkowa dawka imiglucerazy / welaglucerazy wynosi 30 jednostek na kg masy ciała, jako dożylny wlew kroplowy 2 razy w miesiącu.

Uwagi: W niektórych przypadkach (ciężka osteoporoza z nawracającymi patologicznymi złamaniami kości kanalikowych; uszkodzenie płuc z rozwojem nadciśnienia płucnego lub zespołu wątrobowo-płucnego) dawkę rekombinowanej glukocerebrozydazy można zwiększyć do 60 U/kg na podanie, ale decyzja w tej sprawie jest sporządził Rada Ekspertów, powołana 01.04.2009 r. przy wsparciu Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej. Po osiągnięciu celów leczenia u dorosłych pacjentów dawkę ZFT stopniowo zmniejsza się do dawki podtrzymującej 7,5-15 j./kg 1-2 razy w miesiącu (przez całe życie). Trwają prace nad schematem terapii podtrzymującej.

U dzieci z chorobą Gauchera początkowa dawka ZFT wynosi:

Z I i III typem choroby, która występuje bez uszkodzenia rurkowych kości szkieletu - 30 U / kg co 2 tygodnie;

W chorobach typu I i III, które występują z uszkodzeniem kości rurkowatych szkieletu (kryzy kostne, złamania patologiczne, ogniska zniszczenia litycznego, aseptyczna martwica głów kości udowych) - 60 jm / kg co 2 tygodnie.

Uwagi:w celu uzyskania maksymalnego efektu w odniesieniu do wszystkich objawów klinicznych choroby konieczne jest opracowanie zindywidualizowanego planu leczenia, który opiera się na eksperckiej ocenie ciężkości przebiegu choroby Gauchera i obejmuje badanie pacjenta w wyspecjalizowana placówka medyczna, w której pracują specjaliści o różnym profilu z dużym doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu tej choroby. W Federacji Rosyjskiej w Centrum Gauchera przeprowadza się badanie dorosłych pacjentów w celu oceny ciężkości choroby Gauchera i określenia początkowej dawki PRT na podstawie wydziału naukowo-klinicznego chorób sierocych Federalnej Państwowej Instytucji Budżetowej ” Centrum Badań Hematologicznych” Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej; badanie podstawowe dzieci - w Federalnej Państwowej Instytucji Budżetowej „Centrum Naukowe Zdrowia Dziecka” lub Federalnej Państwowej Instytucji Budżetowej „Federalne Centrum Naukowo-Kliniczne Hematologii, Onkologii i Immunologii Dziecięcej im. Dmitrija Rogaczowa” Ministerstwa Zdrowia Rosji Federacja.

3.3 Leczenie ortopedyczne

Wskazania do operacji ortopedycznej określają chirurdzy ortopedyczni doświadczeni w opiece i postępowaniu z pacjentami z chorobą Gauchera, przy udziale hematologów, radiologów oraz w razie potrzeby innych specjalistów zajmujących się leczeniem tego pacjenta. Planowane zabiegi ortopedyczne powinny być wykonywane w placówkach medycznych specjalizujących się w diagnostyce i leczeniu chorób sierocych, które mają doświadczenie w leczeniu operacyjnym pacjentów z chorobą Gauchera oraz możliwościami terapii zastępczej składnikami krwi w przypadku powikłań krwotocznych (dla pacjentów dorosłych , Departament Chorób Sierocych Państwowego Centrum Badawczego Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej).

4. Rehabilitacja

Pacjentom z uszkodzeniem układu kostno-stawowego i/lub po endoprotezoplastyce pokazano rehabilitację w sanatoriach ortopedycznych, terapię ruchową, kinezyterapię.

5. Zapobieganie i kontynuacja

Zapobieganie chorobie Gauchera jako dziedzicznej chorobie metabolicznej nie istnieje.

2) diagnostyka prenatalna chorób Gauchera typu 2 i 3 w celu szybkiego rozwiązania problemu przerwania ciąży u kobiet, które wcześniej miały dzieci z typem choroby Gauchera 2-3.

5.1 Monitorowanie przebiegu choroby Gauchera i ocena skuteczności PRT

Dynamiczne monitorowanie pacjentów z chorobą Gauchera obejmuje badania okresowe oraz badania laboratoryjne (ogólne i biochemiczne badania krwi), których częstość zależy od wieku pacjentów, czasu trwania i fazy PRT (tab. 3 i 4).

W celu oceny skuteczności leczenia i dostosowania dawki rekombinowanej glukocerebrozydazy raz na 1-3 lata przeprowadza się badanie kontrolne pacjentów, oceniając wyniki badań przez specjalistów różnych dziedzin: hematologa, radiologa, ortopeda, neurolog, kardiolog z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu choroby Gauchera. Badanie kontrolne obejmuje ogólne badanie terapeutyczne (patrz wyżej), badania laboratoryjne i instrumentalne oraz konsultacje specjalistyczne.

Tabela 3– Schemat monitorowania dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera

	Pacjenci nieotrzymujący HTZ	Pacjenci otrzymujący HTZ
		Nie osiągnięto celów leczenia	Osiągnięte cele leczenia
	Co 12 miesięcy	12-24 miesięcy .	Co 3-6 miesięcy	Co 12 miesięcy
Analiza krwi
Biochemia
Wymiana żelaza + folian + wit.B12
Objętość śledziony (MRI lub CT)
Objętość wątroby
MRI kości udowej
Prześwietlenie kości

5.2 Funkcje monitorowania choroby Gauchera u dzieci

Postępowanie w przebiegu choroby Gauchera u dzieci odbywa się zgodnie z zaleceniami opracowanymi przez Joint International Group for the Study of Gaucher Disease. Badanie kliniczne przez pediatrę przeprowadza się co 2 tygodnie przed podaniem leku. Schemat monitorowania dzieci z chorobą Gauchera na tle PRT przedstawiono w tabeli. cztery.

Tabela 4 - Schemat monitorowania dzieci z chorobą Gauchera

	Pacjenci nieotrzymujący HTZ	Pacjenci otrzymujący HTZ
		Pierwszy rok obserwacji	Po roku obserwacji	W okresie zmiany dawki lub rozwoju powikłań klinicznych
	Co 12 miesięcy	Każdego miesiąca	Co 3-4 miesiące	Co 12 miesięcy	Co 3-4 miesiące	Co 6 miesięcy	Co 12 miesięcy
Badanie pediatry
Analiza krwi
Biochemia
Biomarkery (chitotriozydaza)
wymiana żelaza
Objętość śledziony (MRI lub CT)
Objętość wątroby
Prześwietlenie kości
Badanie gęstości kości

6. Dodatkowe informacje wpływające na przebieg i wynik choroby

6.1 Prognoza

W chorobie Gauchera typu I rokowanie jest korzystne w przypadku terminowego podania ZFT. Wraz z rozwojem nieodwracalnych zmian w układzie kostno-stawowym wskazane jest chirurgiczne leczenie ortopedyczne w celu korekcji wad ortopedycznych. W przypadku uszkodzenia ważnych narządów wewnętrznych rokowanie zależy od stopnia dysfunkcji dotkniętych narządów i rozwoju powikłań (na przykład krwawienia z żylaków przełyku i żołądka u pacjentów z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym; oddechowe niewydolność u pacjentów z uszkodzeniem płuc).

6.2 Błędy i nieuzasadnione spotkania

• Nie zaleca się splenektomii.

Uwagi: po ustaleniu rozpoznania choroby Gauchera splenektomia jest możliwa tylko ze wskazań bezwzględnych (na przykład urazowe pęknięcie śledziony). W przypadku konieczności wykonania splenektomii u osób z niejasną splenomegalią i cytopenią wskazane jest wykluczenie rozpoznania choroby Gauchera.

- Nie są potrzebne wielokrotne nakłucia szpiku kostnego i inne inwazyjne metody diagnostyczne (biopsja wątroby, śledziony) z potwierdzoną diagnozą choroby Gauchera.

- chirurgiczne leczenie przełomów kostnych, błędnie uważanych za objawy zapalenia kości i szpiku

- wyznaczenie glikokortykosteroidów w celu zatrzymania zespołu cytopenicznego

- wyznaczenie suplementów żelaza nieleczonym pacjentom z chorobą Gauchera, ponieważ niedokrwistość w tych przypadkach ma charakter "niedokrwistości stanu zapalnego".

6.3 Choroba Gauchera i ciąża

Choroba Gauchera nie jest przeciwwskazaniem do ciąży. Wskazane jest zaplanowanie ciąży po osiągnięciu celów leczenia choroby Gauchera. Kwestia kontynuacji HTZ w czasie ciąży i karmienia piersią jest podejmowana indywidualnie, biorąc pod uwagę stan pacjentki i przestrzeganie przez nią leczenia. Zarządzanie ciążą prowadzone jest przez doświadczonych ginekologów-położników wraz z hematologiem. Sposób porodu określają wskazania położnicze, biorąc pod uwagę obecność cytopenii i stan układu hemostazy.

Kryteria oceny jakości opieki medycznej

	Kryteria jakości	Ocena wydajności	Poziom dowodu
	Oznaczenie aktywności α-D-glukozydazy w leukocytach krwi obwodowej, wysuszonych plamach krwi i/lub molekularne badanie genetyczne (wykrycie mutacji w genie GBA kodującym α-D-glukozydazę) przeprowadzono w momencie diagnozy
	Wykonano kliniczne badanie krwi (płytki krwi, erytrocyty, hemoglobina, leukocyty)
	Wielkość wątroby i śledziony określano na podstawie USG lub rezonansu magnetycznego narządów jamy brzusznej
	Konsultacja ortopedyczna odbyła się w obecności patologii kości
	Zrobiono prześwietlenie kości udowej, jeśli nie zostało wykonane w ciągu ostatnich 12-24 miesięcy
	Wykonano biochemiczne badanie krwi (białko całkowite, kreatynina, ALT, AST, bilirubina całkowita i bezpośrednia, cholesterol, trójglicerydy, LDH), jeśli nie wykonano w ciągu ostatnich 12 miesięcy

Bibliografia

Przewodnik po hematologii // Pod. wyd. AI Worobiow. – W 3 tomach – M.: Nyudiamed. - 2003 r. - T. 2 - S. 202-205.

Krasnopolska K.D. Dziedziczne choroby metaboliczne // M.: 2005. - S. 20-22.

Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. Ludzki gen glukocerebrozydazy i pseudogen: struktura i ewolucja // Genomika 1989 Jan; 4 (1): 87-96.

Choroba Gauchera/wyd. A.H. Futermana i A. Zimrana. - Taylor & Francis Group, LLC, 2007. - 528 s.

Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, Grabowski GA, Mistry PK, Tylki-Szymańska A. Cele terapeutyczne w leczeniu choroby Gauchera. Hematol nasienia. 2004 Październik;41(4 Suplement 5):4-14.

Mistry PK i CoxTM. Locus glukocerebrozydazy w chorobie Gauchera: analiza molekularna enzymu lizosomalnego // J Med Genet. 1993 listopad; 30(11): 889–894.

Grabowski G.A. Choroba Gauchera i inne zaburzenia magazynowania // W: Hematologia 2012: 54. doroczne spotkanie i ekspozycja ASH. Atlanta, Georgia, 2012; 13-18.

Boven LA, van Meurs M, Boot RG i in. Komórki Gauchera wykazują odmienny fenotyp makrofagów i przypominają alternatywnie aktywowane makrofagi // Am J Clin Pathol. 2004;122:359-369.

Mikosch P. Redakcja: Choroba Gauchera // Wien Med Wochenschr. 2010 grudzień;160(23-24):593.

Mankin HJ, Rosenthal DI, choroba Xaviera R. Gauchera. Nowe podejście do starożytnej choroby // J Bone Joint Surg Am. 2001 maj;83-A(5):748-62.

Lukina E.A. Choroba Gauchera // M .: Literra. - 2011r. - 54 pkt.

Lukina K.A. Czynniki kliniczne i molekularne związane z uszkodzeniem układu mięśniowo-szkieletowego w chorobie Gauchera typu I: Cand. … cand. miód. Nauki. - Moskwa. - 2013r. - 142 pkt.

Zimran A, Kay A, Gelbart T, Garver P, Thurston D, Saven A, choroba Beutlera E. Gauchera. Cechy kliniczne, laboratoryjne, radiologiczne i genetyczne 53 pacjentów. Medycyna (Baltimore). Listopad 1992;71(6):337-53.

Stein P, Yu H, Jain D, Mistry PK. Hiperferrytynemia i przeładowanie żelazem w chorobie Gauchera typu 1. Jestem J Hematol. 2010;85(7):472-476.

Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ i wsp., Szkieletowe aspekty choroby Gauchera: przegląd // Br J Radiol, 2002; 75 (Suplement 1):A2–A12.

CoxTM, Schofield JP. Choroba Gauchera: cechy kliniczne i historia naturalna // Baillieres Clin Haematol. 1997;10:657-89.

Kaplan P, Baris H, De Meirleir L, et al. Zmienione zalecenia dotyczące postępowania w chorobie Gauchera u dzieci // Eur J Pediatr. Kwiecień 2013;172(4):447-58.

Shemesh E, Deroma L, Bembi B, Deegan P, Hollak C, Weinreb NJ, CoxTM. Enzymatyczna terapia zastępcza i redukcja substratu w chorobie Gauchera. System bazy danych Cochrane Rev. 27 marca 2015;(3):CD010324. doi: 10.1002/14651858.CD010324.pub2.

Mistry P.K., Cappellini MD, Lukina E., et al. Konferencja Konsensusu: Ponowna ocena choroby Gauchera – diagnostyka i algorytmy postępowania z chorobą. Jestem J Hematol. styczeń 2011; 86(1): 110–115

Załącznik A1. Skład grupy roboczej

Lukina E.A.1, doktor nauk medycznych, profesor, kierownik. Oddział Naukowo-Kliniczny Chorób Sierocych

Sysoeva E.P.1, kandydat nauk medycznych, starszy pracownik naukowy

dr Mamonow V.E.1, kierownik. Klinika Ortopedii Hematologicznej

Yatsyk G.A.1, kandydat nauk medycznych, kierownik Oddział MRI i USG

Cwietajewa N.V.1, kandydat nauk medycznych, wiodący badacz

Gundobina OS2, kandydat nauk medycznych, kierownik szpital dzienny

Savostianov K.V. 2, dr hab. Laboratorium Genetyki Molekularnej i Biologii Komórki

Wiszniewa E.A. 2, MD, zastępca reżyserzy

Finogenova N.A. 3, doktor nauk medycznych, profesor, starszy pracownik naukowy

Smetanina N.S. 3, MD profesor, zastępca reżyserzy

FGBU Centrum Badań Hematologicznych Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Moskwa

Federalna Państwowa Instytucja Budżetowa „Centrum Naukowe Zdrowia Dziecka” Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Moskwa

Federalna Państwowa Instytucja Budżetowa Federalne Centrum Naukowe Hematologii, Onkologii i Immunologii Dziecięcej im. A.I. D. Rogacheva Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Moskwa

Projekt wytycznych klinicznych został zweryfikowany 29 października 2013 r. na posiedzeniu Grupy Ekspertów ds. Chorób Rzadkich Departamentu Chorób Sierocych Państwowego Centrum Naukowego Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, na posiedzeniu Komisji Profilu specjalności „Hematologia” w dniu 7 lutego 2014 r., na Radzie Ekspertów ds. Chorób Sierocych w dniu 24.09.2014 r., zatwierdzona na posiedzeniu Komisji Profilu na specjalności „Hematologia” 07.11.2014 r.

Specjaliści hematologii;

Specjaliści pediatrzy

terapeuci specjaliści;

Specjaliści gastroenterolodzy/hepatolodzy;

specjaliści chorób zakaźnych;

Specjaliści ortopedyczni

Studenci medycyny

Metodologia gromadzenia dowodów

Metody wykorzystywane do zbierania/wyboru dowodów:

Wyszukiwanie publikacji w czasopismach specjalistycznych o współczynniku wpływu > 0,3;

Wyszukiwanie w elektronicznych bazach danych.

Bazy danych wykorzystywane do zbierania/selekcji dowodów:

Metody użyte do analizy dowodów:

Przeglądy systematyczne z tabelami dowodów.

Metody stosowane do oceny jakości i siły dowodów:

Konsensus ekspertów;

Ocena istotności dowodów zgodnie ze schematem oceny dowodów (tabela A1).

Poziomy dowodów	Opis
	Wysokiej jakości metaanalizy, systematyczne przeglądy randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) lub RCT z bardzo niskim ryzykiem błędu systematycznego
	Dobrze przeprowadzone metaanalizy, przeglądy systematyczne lub RCT
	Metaanalizy, przeglądy systematyczne lub RCT o wysokim ryzyku błędu systematycznego
	Wysokiej jakości przeglądy systematyczne badań kliniczno-kontrolnych lub badań kohortowych bez lub z bardzo niskim ryzykiem mylących skutków lub stronniczości i wysokim prawdopodobieństwem związku przyczynowego
	Dobrze przeprowadzone badania kliniczno-kontrolne lub badania kohortowe z umiarkowanym ryzykiem mylących skutków lub stronniczości i umiarkowanym prawdopodobieństwem związku przyczynowego
	Badania kliniczno-kontrolne lub badania kohortowe o wysokim ryzyku mylących skutków lub błędów systematycznych i średnim prawdopodobieństwie związku przyczynowego
	Badania nieanalityczne (raporty przypadków, serie przypadków)
	Opinia eksperta

Opis metodologii analizy dowodów i opracowywania rekomendacji

Wybierając publikacje jako potencjalne źródła dowodów, dokonano przeglądu metodologii stosowanej w każdym badaniu, aby upewnić się, że jest ona zgodna z zasadami medycyny opartej na dowodach. Wynik badania wpłynął na poziom dowodów przypisanych do publikacji, co z kolei wpływa na siłę wynikających z niej rekomendacji.

W badaniu metodologicznym skupiono się na cechach projektu badania, które miały istotny wpływ na jakość wyników i wniosków.

W celu wykluczenia wpływu czynników subiektywnych każde badanie było niezależnie oceniane przez co najmniej dwóch niezależnych członków zespołu autorskiego. Różnice w ocenie zostały omówione na spotkaniach grupy roboczej autorów tych rekomendacji.

Na podstawie analizy dowodów konsekwentnie opracowywano sekcje zaleceń klinicznych z oceną siły zgodnie ze schematem oceny zaleceń (tab. A2).

Metody użyte do sformułowania rekomendacji:

Konsensus ekspertów;

Wewnętrzna ocena wzajemna;

Recenzja zewnętrzna.

Poziomy dowodów.

Stopień A: dowody na podstawie wielu randomizowanych badań klinicznych lub metaanaliz, przeglądów systematycznych.

Poziom B: Dowody oparte na danych z jednego randomizowanego badania klinicznego lub wielu badań nierandomizowanych.

Poziom C. Konsensus ekspertów i/lub kilka badań, badania retrospektywne, rejestry.

Poziom D. Opinia eksperta.

Tabela A2 Wiarygodność dowodów

Wskaźniki łagodnej praktyki klinicznej (punkty dobrej praktyki – GPP):

Zewnętrzna ocena wzajemna;

Wewnętrzna ocena wzajemna.

Projekt wytycznych został zrecenzowany przez niezależnych recenzentów, których poproszono o komentarz na temat jakości interpretacji dowodów i opracowania wytycznych. Zrecenzowano również prezentację rekomendacji i ich zrozumiałość.

Wydanie końcowe:

W celu ostatecznej weryfikacji i kontroli jakości rekomendacje zostały ponownie przeanalizowane przez członków zespołu autorskiego, którzy doszli do wniosku, że wszystkie istotne uwagi i uwagi ekspertów zostały uwzględnione, ryzyko systematycznych błędów w opracowaniu został zminimalizowany.

Ostatnie zmiany i ostateczna wersja tych zaleceń zostały zweryfikowane i zatwierdzone 24 września 2014 r. na posiedzeniu Multidyscyplinarnej Rady Ekspertów ds. Chorób Sierocych w Federalnych Centrach Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej.

Załącznik B. Algorytmy zarządzania pacjentem

Algorytm do diagnozowania choroby Gauchera i postępowania z pacjentami

Załącznik B. Informacje dla pacjentów

W sercu choroby Gauchera tkwi dziedziczny niedobór aktywności enzymu a-glukocerebrozydazy, który bierze udział w przetwarzaniu produktów metabolizmu komórkowego (metabolizmu). W wyniku niedostatecznej aktywności tego enzymu w komórkach gromadzą się nieprzetworzone „odpady” przemiany materii – „zmiatacze” (makrofagi), a komórki przybierają charakterystyczny wygląd komórek Gauchera lub „komórek akumulacyjnych”. Komórki przepełnione „odpadami produkcyjnymi” gromadzą się, jak w magazynie, w narządach wewnętrznych, najpierw w śledzionie, potem w wątrobie, kościach szkieletu, szpiku kostnym, płucach (stąd określenie „choroba akumulacyjna”). Choroba Gauchera występuje z częstością od 1:40 000 do 1:60 000 we wszystkich grupach etnicznych; w populacji Żydów aszkenazyjskich częstość tej choroby sięga 1: 450.

Główne objawy choroby Gauchera z powodu nagromadzenia komórek przeciążonych „żużlami” i dysfunkcji tych komórek. Nagromadzenie komórek w różnych narządach prowadzi do zwiększenia ich wielkości (śledziona, wątroba) i / lub naruszenia struktury i funkcji (kości, szpik kostny, płuca). Naruszenie pracy komórek (makrofagów), przeładowanych toksynami, powoduje rozwój anemii, krwawienia, wyczerpanie, kruchość kości, kryzysy bólowe. Wynika to z faktu, że zakres „obowiązków zawodowych” makrofagów w organizmie człowieka jest bardzo szeroki i obejmuje regulację wielu procesów życiowych: hematopoezy, krzepnięcia krwi, metabolizmu tkanki kostnej itp. Najbardziej typowe objawy choroby Gauchera to powiększenie śledziony i wątroby, rozwój niedokrwistości, małopłytkowość, przewlekły ból kości lub rozwój nagłych napadów silnego bólu kości (kryzysy kostne). Tym ostatnim towarzyszy gorączka i miejscowe ostre zapalenie (obrzęk, zaczerwienienie), przypominające obraz zapalenia kości i szpiku. Rzadziej choroba może najpierw objawiać się złamaniem kości z powodu niewielkiego urazu. Uszkodzenie kości jest często głównym problemem klinicznym i może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności (unieruchomienie spowodowane licznymi złamaniami patologicznymi, deformacjami kości i stawów, koniecznością wymiany zniszczonych stawów biodrowych lub barkowych).

Diagnoza choroby Gauchera ustala się na podstawie analizy biochemicznej aktywności markera aktywności a-glukocerebrozydazy w leukocytach krwi. Spadek enzymu o mniej niż 30% normalnego poziomu potwierdza diagnozę.
Chorobę Gauchera można również zdiagnozować za pomocą analizy molekularnej genu glukocerebrozydazy.

Choroba Gauchera jest spowodowana defektem genu odpowiedzialnego za syntezę hydrolitycznego enzymu lizosomalnego beta-glukocerebrozydazy. Niedobór i defekt tego enzymu prowadzi do zauważalnych zaburzeń w wykorzystaniu lipidów-glukocerebrozydów, a także kumulacji tych substancji w makrofagach szpiku kostnego, wątroby i śledziony. Istnieją trzy rodzaje choroby Gauchera, na przykład pierwszy typ występuje 30 razy częściej w grupie zachodnioeuropejskiej, natomiast pacjent nie ma zaburzeń neurologicznych, zmiany trzewne są związane z powiększeniem śledziony, zmianami w narządach krwiotwórczych, hipersplenizmem i zniszczenie tkanki kostnej.

Drugi rodzaj choroby to już złośliwa postać procesu zapalnego, w której występują ciężkie zaburzenia neurologiczne, które przejawiają się już u noworodków, a także prowadzą do śmierci w pierwszych dwóch latach życia. Jeśli chodzi o trzeci typ choroby Gauchera, wyróżnia się zmiennością zaburzeń trzewnych lub neurologicznych. W swoim przebiegu nie jest złośliwy niż drugi typ. Taka różnorodność form choroby Gauchera jest obecnie spowodowana heterogenicznością mutacji w genie beta-glikozydazy.

Główne przyczyny choroby Gauchera

Obecnie istnieją zupełnie inne dane dotyczące częstości występowania tej choroby, w większości przypadków eksperci twierdzą, że choroba występuje raz na dziesiątki tysięcy przypadków. Dlatego w Rosji choroba Gauchera jest uważana za bardzo rzadką chorobę. Ponadto zauważono, że choroba pierwszego typu jest bardzo powszechna u osób z żydowskiej grupy etnicznej Aszkenazyjczyków, ale nadal może występować u osób z innych grup etnicznych. Za główną przyczynę choroby uważa się mutację genu glukocerebrozydu, a dwa takie geny występują w organizmie człowieka. Na przykład, jeśli jeden taki gen jest zdrowy, a drugi jest dotknięty chorobą, osoba staje się nosicielem choroby Gauchera. Ryzyko urodzenia dziecka z chorobą Gauchera u zdrowych rodziców jest możliwe, gdy matka i ojciec są nosicielami już dotkniętego genu. Cała trudność polega na tym, że osoba, która stała się nosicielem genu, nie może odczuwać objawów choroby, więc nawet nie myśli o potrzebie badania genu.

Główne objawy choroby Gauchera

Jeśli chodzi o obraz kliniczny choroby, na samym początku choroby dochodzi do bezobjawowego powiększenia śledziony, a następnie powiększenia wątroby, występuje silny ból w kościach. A we krwi stopniowo wzrasta cytopenia. Komórki Gauchera występują obficie w wątrobie, szpiku kostnym i śledzionie. Jeśli chodzi o przebieg i objawy choroby Gauchera, różnią się one typami, z których obecnie są trzy. Na przykład najczęstsze są choroby pierwszego typu. Ta postać choroby może wystąpić w każdym wieku, nie wpływa na układ nerwowy, a nawet może przebiegać bezobjawowo. Ale drugi i trzeci rodzaj choroby są uważane za rzadsze, gdzie pierwsze objawy pojawiają się już w dzieciństwie, sama choroba wpływa na układ nerwowy, a także ma postępujący przebieg. Początek choroby charakteryzuje się silnym bólem brzucha, a także ogólnym dyskomfortem lub osłabieniem. Ponieważ śledziona i wątroba jako pierwsze cierpią z powodu gromadzenia się komórek choroby Gauchera, narządy te znacznie się powiększają, a jeśli nie ma odpowiedniego leczenia, może to prowadzić do dysfunkcji wątroby lub pęknięcia śledziony. Ponadto dość często pacjent ma patologię kości, co jest szczególnie obserwowane w dzieciństwie, ponieważ w tym czasie kości szkieletu są nadal słabe, rozwijają się dość słabo, w wyniku czego możliwe jest opóźnienie wzrostu dziecka.

Diagnoza choroby Gauchera

Diagnozę stawia lekarz po wykryciu określonych komórek Gauchera w nakłuciu śledziony, czyli nakłuciu narządu lub szpiku kostnego. Leczenie i diagnozowanie choroby Gauchera obejmuje identyfikację mutacji za pomocą testu DNA na wczesnym etapie ciąży. A jeśli istnieje podejrzenie choroby u dziecka lub osoby dorosłej, wymagane będzie badanie krwi na obecność enzymu lub badanie szpiku kostnego. Główne leczenie choroby Gauchera odbywa się w oparciu o enzymatyczną terapię zastępczą, czyli regularne dożylne podawanie leków, które pomaga radzić sobie z objawami choroby Gauchera pierwszego typu. Ale leczenie chorób trzeciego i drugiego typu jest bardziej złożone i wymaga specjalnego i zintegrowanego podejścia. Ostateczną prognozę stanu pacjenta i czasu jego życia może podać tylko lekarz, biorąc pod uwagę kompleksowe badanie.

Leczenie choroby Gauchera

Jeśli choroba jest złośliwa, to leczenie jest objawowe, a jeśli choroba jest łagodna i występuje ciężka małopłytkowość, krwotoki podskórne lub znaczne powiększenie śledziony, wykonuje się resekcję śledziony, przeszczepienie szpiku kostnego i splenektomię. Rokowanie w złośliwej postaci choroby jest złe, ponieważ w tym przypadku dzieci umierają w wieku 1-2 lat, jeśli łagodna postać choroby, osoba może dożyć starości. Jeśli dziecko w rodzinie ma już chorobę Gauchera, istnieje możliwość, że następne dzieci odziedziczą tę chorobę.

• 

Wszystkie interesujące

Ostre i przewlekłe choroby żołądka, jelit, naczyń krwionośnych, węzłów chłonnych, kości, stawów powodują przeszywający ból po lewej stronie. Nieprzyjemne odczucia są często spowodowane urologią, ginekologią, gastroenterologią, chirurgią ...

Choroba Gauchera jest chorobą genetyczną charakteryzującą się nagromadzeniem określonych złogów tłuszczowych w narządach i tkance kostnej.Częstość tej choroby wynosi 1 przypadek na 40-60 tysięcy osób.Powodem tego…

Choroba Wilsona-Konowałowa (dystrofia wątrobowo-mózgowa) jest chorobą wywoływaną przez czynnik genetyczno-dziedziczny. Rozwija się z powodu wrodzonego zaburzenia metabolizmu miedzi w organizmie i jest przyczyną wielu niezwykle...

Wideo: Glikogenoza. Objawy, przyczyny i leczenieGlikogenoza i aglikogenoza (choroba spichrzania glikogenu, choroba glikogenowa) to grupa chorób dziedzicznych. Charakteryzują się różnego rodzaju naruszeniami ...

Białaczka limfatyczna to uszkodzenie onkologiczne tkanki limfatycznej, powodujące powstawanie limfocytów nowotworowych we krwi obwodowej, szpiku kostnym i węzłach chłonnych.Choroba dzieli się na ostrą białaczkę limfatyczną i przewlekłą białaczkę limfatyczną.Ostra białaczka ...

Limfogranulomatoza (choroba Hodgkina) to choroba onkologiczna, która atakuje układ limfatyczny. Tworząc początkowe ognisko w tkance limfatycznej, choroba szybko rozprzestrzenia się na otaczające tkanki.Przyczyny limfogranulomatozy Niezawodne ...

Wideo: Mukopolisacharydoza na Białorusi Mukopolisacharydoza to dziedziczna choroba tkanki łącznej związana z zaburzeniami metabolizmu glikozaminoglikanów, która charakteryzuje się specyficznym wyglądem twarzy, anomaliami oczu, kości, śledziony, ...

Neurofibromatoza jest chorobą typu głównie dziedzicznego, która charakteryzuje się występowaniem wielu guzów mięsistych w całym ciele, składających się ze zmutowanej tkanki nerwowej (nerwiakowłókniaki).Nerwiakowłókniaki to guzy, które ...

Zespół Gilberta (choroba Gilberta) - choroba dziedziczna charakteryzująca się stałym lub okresowym objawem umiarkowanego wzrostu poziomu bilirubiny we krwi, może również objawiać się żółtaczką i innymi objawami. Choroba nie jest...

Śpiączka jest chorobą pasożytniczą ludzi i zwierząt, która może być wywołana przez pierwotniaki (pierwotniaki z rodzaju Trypanosoma). Inną nazwą tej choroby jest trypanosomatoza afrykańska, znana również jako choroba Chagasa.