„Co dziesiąty gen wpływa na ludzki układ rozrodczy. Objawy choroby - zaburzenia rozrodcze

Pewną rolę odgrywa nieprawidłowa kondensacja homologów chromosomowych, prowadząca do maskowania i zanikania punktów inicjacji koniugacji, a co za tym idzie błędów mejozy występujących w dowolnej z jej faz i stadiów. Niewielka część zaburzeń spowodowana jest wadami synaptycznymi w profazie pierwszego podziału w

w postaci mutacji asynaptycznych, które hamują spermatogenezę do stadium pachytenu w profazie I, co prowadzi do nadmiaru liczby komórek w leptoten i zygoten, brak pęcherzyka genitalnego w pachytenie determinuje obecność niesprzęgającego segment dwuwartościowego i niekompletnie uformowanego kompleksu synaptonemalnego.

Częściej występują mutacje desynaptyczne, które blokują gametogenezę do stadium I metafazy, powodując defekty w SC, w tym jego fragmentację, całkowity brak lub nieregularność oraz asymetrię sprzężenia chromosomów.

Jednocześnie można zaobserwować częściowo synaptowane dwu- i wielosynaptonalne kompleksy, ich powiązania z płciowymi biwalentnymi XY, nie przesuwające się na obrzeże jądra, ale „zakotwiczające się” w jego centralnej części. W takich jądrach nie powstają ciała płciowe, a komórki z tymi jądrami są wybierane na etapie pachytenu - jest to tzw. faulujące aresztowanie.

Klasyfikacja genetycznych przyczyn niepłodności

1. Zespoły gonosomalne (w tym formy mozaikowe): zespoły Klinefeltera (kariotypy: 47,XXY i 47,XYY); YY-aneuploidia; inwersje płciowe (46,XX i 45,X - mężczyźni); mutacje strukturalne chromosomu Y (delecje, inwersje, chromosomy pierścieniowe, izochromosomy).

2. Zespoły autosomalne spowodowane: translokacjami wzajemnymi i Robertsonowskimi; inne rearanżacje strukturalne (w tym chromosomy markerowe).

3. Zespoły spowodowane trisomią chromosomu 21 (choroba Downa), częściowe duplikacje lub delecje.

4. Heteromorfizmy chromosomowe: inwersja chromosomu 9 lub Ph (9); rodzinna inwersja chromosomu Y; zwiększona heterochromatyna chromosomu Y (Ygh+); zwiększona lub zmniejszona pericentromeryczna konstytutywna heterochromatyna; powiększone lub zduplikowane satelity akrocentrycznych chromosomów.

5. Aberracje chromosomowe w plemnikach: ciężka pierwotna jąderopatia (konsekwencje radioterapii lub chemioterapii).

6. Mutacje genów sprzężonych z Y (na przykład mikrodelecja w locus AZF).

7. Mutacje genów sprzężonych z chromosomem X: zespół niewrażliwości na androgeny; Zespoły Kalmana i Kennedy'ego. Weźmy pod uwagę zespół Kalmana – wrodzone (często rodzinne) zaburzenie wydzielania gonadotropin u obu płci. Zespół jest spowodowany wadą podwzgórza, objawiającą się niedoborem hormonu uwalniającego gonadotropiny, co prowadzi do zmniejszenia produkcji gonadotropin przez przysadkę i rozwoju wtórnego hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Towarzyszy mu defekt nerwów węchowych i objawia się anosmią lub hiposmią. U chorych mężczyzn obserwuje się eunuchoidyzm (jądra pozostają na poziomie dojrzewania pod względem wielkości i konsystencji), brak widzenia barw, wrodzona głuchota, rozszczep wargi i podniebienia, wnętrostwo i patologia kości ze skróceniem IV kości śródręcza. Czasami występuje ginekomastia. Badanie histologiczne ujawnia niedojrzałe kanaliki nasienne wyścielone komórkami Sertoliego, spermatogonią lub pierwotnymi spermatocytami. Komórki Leydiga są nieobecne, zamiast tego prekursory mezenchymalne rozwijają się w komórki Leydiga po podaniu gonadotropin. Postać zespołu Kalmana sprzężona z chromosomem X jest spowodowana mutacją w genie KAL1 kodującym anosminę. Białko to odgrywa kluczową rolę w migracji komórek wydzielających i wzroście nerwów węchowych do podwzgórza. Opisano również autosomalne dominujące i autosomalne recesywne dziedziczenie tej choroby.

8. Zespoły genetyczne, w których głównym objawem jest niepłodność: mutacje w genie mukowiscydozy, którym towarzyszy brak nasieniowodów; zespoły CBAVD i CUAVD; mutacje w genach kodujących podjednostkę beta LH i FSH; mutacje w genach kodujących receptory dla LH i FSH.

9. Zespoły genetyczne, w których niepłodność nie jest objawem wiodącym: brak aktywności enzymów steroidogenezy (21-beta-hydroksylaza itp.); niedobór aktywności reduktazy; niedokrwistość Fanconiego, hemochromatoza, betatalasemia, dystrofia miotoniczna, ataksja móżdżkowa z hipogonadyzmem hipogonadotropowym; Zespoły Bardeta-Biedla, Noonana, Pradera-Williego i Prune-Belli.

Niepłodność u kobiet dzieje się z następującymi naruszeniami. 1. Zespoły gonosomalne (w tym formy mozaikowe): zespół Shereshevsky'ego-Turnera; dysgenezja gonad z niskim wzrostem -

kariotypy: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; izochromosom Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Dysgenezja gonad z linią komórkową niosącą chromosom Y: mieszana dysgenezja gonad (45,X/46,XY); dysgenezja gonad z kariotypem 46,XY (zespół Swyera); dysgenezja gonad z prawdziwym hermafrodytyzmem z linią komórkową niosącą chromosom Y lub mającą translokacje między chromosomem X a autosomami; dysgenezja gonad w zespole triplo-X (47,XXX), w tym formy mozaikowe.

3. Zespoły autosomalne wywołane przez inwersje lub translokacje wzajemne i Robertsonowskie.

4. Aberracje chromosomowe w oocytach kobiet powyżej 35 roku życia, a także w oocytach kobiet z prawidłowym kariotypem, w których 20% lub więcej oocytów może mieć nieprawidłowości chromosomalne.

5. Mutacje w genach sprzężonych z chromosomem X: pełna forma feminizacji jąder; zespół łamliwego chromosomu X (FRAXA, zespół fraX); Zespół Kalmana (patrz wyżej).

6. Zespoły genetyczne, w których objawem wiodącym jest niepłodność: mutacje w genach kodujących podjednostkę FSH, receptory LH i FSH oraz receptor GnRH; Zespoły BPES (blepharophimosis, ptoza, epicanthus), Denis-Drash i Frazier.

7. Zespoły genetyczne, w których niepłodność nie jest objawem wiodącym: brak aktywności aromatycznej; niedobór enzymów steroidogenezy (21-beta-hydroksylaza, 17-beta-hydroksylaza); talasemia beta, galaktozemia, hemochromatoza, dystrofia miotoniczna, mukowiscydoza, mukopolisacharydozy; mutacje w genie DAX1; Zespół Pradera-Williego.

Klasyfikacja ta nie uwzględnia jednak szeregu chorób dziedzicznych związanych z niepłodnością męską i żeńską. W szczególności nie obejmowała niejednorodnej grupy chorób, które łączy wspólna nazwa „autosomalny recesywny zespół Kartagenera”, czyli zespół unieruchomienia rzęsek komórek nabłonka rzęskowego górnych dróg oddechowych, wici plemników, włókienek kosmki jajowodów. Na przykład do tej pory zidentyfikowano ponad 20 genów, które kontrolują powstawanie wici plemników, w tym szereg mutacji genów

DNA11 (9p21-p13) i DNAH5 (5p15-p14). Zespół ten charakteryzuje się rozstrzeniem oskrzeli, zapaleniem zatok, całkowitym lub częściowym odwróceniem narządów wewnętrznych, wadami rozwojowymi kości klatki piersiowej, wrodzoną wadą serca, niewydolnością wielogruczołową, infantylizmem płuc i serca. Mężczyźni i kobiety z tym zespołem są często, choć nie zawsze, bezpłodni, ponieważ ich niepłodność zależy od stopnia uszkodzenia motoryki wici plemników lub włókienek kosmków jajowodów. Ponadto pacjenci mają wtórnie rozwiniętą anosmię, umiarkowaną utratę słuchu i polipy nosa.

WNIOSEK

Będąc integralną częścią ogólnego genetycznego programu rozwoju, ontogeneza narządów układu rozrodczego jest procesem wieloelementowym, niezwykle wrażliwym na działanie szerokiej gamy czynników mutagennych i teratogennych, powodujących rozwój dziedzicznych i dziedzicznych choroby wrodzone, zaburzenia rozrodu i niepłodność. Dlatego ontogeneza narządów układu rozrodczego jest najbardziej wyraźną demonstracją wspólności przyczyn i mechanizmów rozwoju i powstawania zarówno normalnych, jak i patologicznych funkcji związanych z głównymi systemami regulacyjnymi i ochronnymi organizmu.

Charakteryzuje się wieloma cechami.

W sieci genów biorących udział w ontogenezie układu rozrodczego człowieka znajduje się: w ciele kobiety - 1700 + 39 genów, w ciele mężczyzny - 2400 + 39 genów. Niewykluczone, że w najbliższych latach cała sieć genowa narządów układu rozrodczego zajmie drugie miejsce pod względem liczby genów po sieci neuroontogenezy (gdzie jest 20 tys. genów).

Działanie poszczególnych genów i kompleksów genów w ramach tej sieci genów jest ściśle związane z działaniem hormonów płciowych i ich receptorów.

Zidentyfikowano liczne chromosomalne zaburzenia różnicowania płci związane z brakiem rozłączenia chromosomów w anafazie mitozy i profazy mejozy, anomaliami liczbowymi i strukturalnymi gonosomów i autosomów (lub ich wariantów mozaikowych).

Zidentyfikowano zaburzenia w rozwoju płci somatycznej związane z defektami tworzenia receptorów hormonów płciowych w tkankach docelowych oraz rozwojem fenotypu żeńskiego z męskim kariotypem - całkowity zespół feminizacji jąder (zespół Morrisa).

Zidentyfikowano genetyczne przyczyny niepłodności i opublikowano ich najpełniejszą klasyfikację.

Tym samym w ostatnich latach zaszły istotne zmiany w badaniach nad ontogenezą układu rozrodczego człowieka i osiągnięto sukces, którego wdrożenie oczywiście poprawi metody leczenia i profilaktyki zaburzeń rozrodu, a także niepłodność męska i żeńska.

Ludność wielu krajów rozwiniętych boryka się z poważnym problemem niepłodności męskiej i żeńskiej. W 15% małżeństw w naszym kraju dochodzi do naruszenia funkcji rozrodczej. Niektóre obliczenia statystyczne mówią, że odsetek takich rodzin jest jeszcze wyższy. W 60% przypadków przyczyną jest niepłodność kobieca, aw 40% niepłodność męska.

Przyczyny męskich zaburzeń rozrodu

Zaburzenia wydzielnicze (miąższowe), w którym produkcja plemników jest zaburzona w kanalikach nasiennych jąder, co objawia się aspermią (w ejakulacie nie ma komórek spermatogenezy ani bezpośrednio plemników), azoospermią (nie ma plemników, ale obecne są komórki spermatogenezy) , oligozoospermia (zmienia się struktura i ruchliwość plemników).

dysfunkcja jąder.
Zaburzenia hormonalne. Hipogonadyzm hipogonadotropowy to niedobór hormonów przysadkowych, czyli luteinizujących i folikulotropowych, biorących udział w tworzeniu plemników i testosteronu.
Zaburzenia autoimmunologiczne. Własne komórki odpornościowe wytwarzają przeciwciała przeciwko plemnikom, niszcząc je w ten sposób.

zaburzenie wydalnicze. Naruszenie drożności (niedrożność, obturacja) nasieniowodów, w wyniku czego zaburzone jest wyjście składników nasienia do cewki moczowej przez drogi rodne. Może być stały lub tymczasowy, jednostronny lub dwustronny. Skład nasienia obejmuje plemniki, wydzielinę gruczołu krokowego i wydzielinę pęcherzyków nasiennych.

Mieszane naruszenie. Wydalno-zapalne lub wydalno-toksyczne. Występuje w wyniku pośredniczonego uszkodzenia nabłonka spermatogennego przez toksyny, upośledzenia metabolizmu i syntezy hormonów płciowych, a także bezpośredniego uszkadzającego wpływu toksyn bakteryjnych i ropy na plemniki, prowadzące do pogorszenia jego właściwości biochemicznych.

Inne powody:

Seksowny. Zaburzenia erekcji, zaburzenia wytrysku.
Psychologiczny. Anejakulacja (brak wytrysku).
Neurologiczna (z powodu uszkodzenia rdzenia kręgowego).

Przyczyny naruszeń funkcji rozrodczej kobiet

Hormonalne
Guzy jąder (torbiele)
Konsekwencje procesów zapalnych w miednicy małej. Należą do nich powstawanie zrostów, czynnik jajowo-otrzewnowy, czyli niedrożność jajowodów.
endometrioza
Guzy macicy (mięśniaki)

Leczenie niepłodności żeńskiej

Na podstawie wyników badań lekarz przepisuje określone metody leczenia niepłodności. Zwykle główne siły mają na celu prawidłową diagnozę przyczyn niepłodności.

W przypadku patologii endokrynologicznej leczenie polega na normalizacji tła hormonalnego, a także na stosowaniu leków stymulujących jajniki.

W przypadku niedrożności rurek leczenie obejmuje laparoskopię.

Endometrioza jest również leczona za pomocą laparoskopii.

Wady rozwojowe macicy eliminowane są przy wykorzystaniu możliwości chirurgii rekonstrukcyjnej.

Immunologiczna przyczyna niepłodności jest eliminowana poprzez sztuczne zapłodnienie nasieniem męża.

Najtrudniej jest leczyć niepłodność, jeśli nie można dokładnie zidentyfikować przyczyn. Z reguły w tym przykładzie wykonania stosowane są technologie IVF - sztuczne zapłodnienie.

Leczenie niepłodności męskiej

Jeśli mężczyzna ma niepłodność, która ma charakter wydzielniczy, czyli związany z naruszeniem spermatogenezy, rozpoczęcie leczenia polega na wyeliminowaniu przyczyn. Choroby zakaźne są leczone, procesy zapalne są eliminowane, środki hormonalne są stosowane w celu przywrócenia normalnej spermatogenezy.

Jeśli mężczyzna ma choroby takie jak przepuklina pachwinowa, wnętrostwo, żylaki powrózka nasiennego i inne, zaleca się leczenie chirurgiczne. Interwencja chirurgiczna jest również wskazana w przypadkach, gdy mężczyzna jest niepłodny z powodu niedrożności nasieniowodu. Największą trudność sprawia leczenie niepłodności męskiej w przypadku narażenia na czynniki autoimmunologiczne, kiedy ruchliwość plemników jest zaburzona, a ciała antyspermowe zajęte. W tym przykładzie wykonania przepisuje się leki hormonalne, stosuje się terapię laserową, a także plazmaferezę i inne.

Ostatnio w medycynie rozrodu aktywnie badany jest wpływ czynników biologicznych męskiego organizmu na jego płodność (płodność), a także na zdrowie potomstwa. Spróbujmy odpowiedzieć na kilka pytań związanych z tym tematem.Zdolność do reprodukcji lub reprodukcji jest główną cechą wyróżniającą istoty żywe. U ludzi do pomyślnej realizacji tego procesu wymagane jest zachowanie funkcji rozrodczych - zarówno ze strony kobiety, jak i ze strony mężczyzny. Kombinacja różnych czynników wpływających na zdolność rozrodczą (płodność) u mężczyzn nazywana jest czynnikiem „męskim”. Choć w większości przypadków pod tym pojęciem rozumie się różne okoliczności, które niekorzystnie wpływają na męską płodność, to oczywiście czynnik „męski” należy rozpatrywać szerzej.

Niepłodność w małżeństwie, nieskuteczność jego leczenia, w tym przy pomocy metod wspomaganego rozrodu (zapłodnienie in vitro itp.), różne formy poronień (poronienia nawracające), takie jak poronienia, poronienia samoistne, mogą wiązać się z negatywnym wpływem czynnika „męskiego” a. Jeśli weźmiemy pod uwagę genetyczny wkład rodziców w zdrowie ich potomstwa, ogólnie rzecz biorąc, jest on w przybliżeniu taki sam zarówno dla kobiet, jak i mężczyzn. Ustalono, że przyczyną niepłodności w małżeństwie w około jednej trzeciej przypadków jest naruszenie funkcji rozrodczych u kobiety, w jednej trzeciej - u mężczyzny, aw jednej trzeciej przypadków występuje połączenie takich zaburzeń oboje małżonkowie.

Przyczyny niepłodności męskiej

Niepłodność u mężczyzn najczęściej wiąże się z naruszeniem drożności nasieniowodów i/lub powstawaniem plemników (spermatogeneza). Tak więc w około połowie przypadków niepłodności u mężczyzn stwierdza się zmniejszenie ilościowych i/lub jakościowych parametrów nasienia. Istnieje ogromna liczba przyczyn dysfunkcji rozrodu u mężczyzn, a także czynników, które mogą predysponować do ich wystąpienia. Ze swojej natury czynniki te mogą być fizyczne (narażenie na wysokie lub niskie temperatury, promieniowanie radioaktywne i inne rodzaje promieniowania itp.), Chemiczne (narażenie na różne substancje toksyczne, skutki uboczne leków itp.), Biologiczne (infekcje przenoszone drogą płciową , różne choroby narządów wewnętrznych) i społeczne (przewlekły stres). Przyczyna niepłodności u mężczyzn może być związana z występowaniem chorób dziedzicznych, chorób układu hormonalnego, zaburzeń autoimmunologicznych – wytwarzaniem w organizmie człowieka przeciwciał przeciwko jego własnym komórkom, na przykład plemnikom.

Przyczyną problemów z reprodukcją u mężczyzn mogą być zaburzenia genetyczne, w szczególności zmiany w genach, które biorą udział w kontroli wszelkich procesów zachodzących w organizmie.

W dużej mierze stan funkcji rozrodczych mężczyzn zależy od: rozwój narządów układu moczowo-płciowego, dojrzewanie. Procesy kontrolujące rozwój układu rozrodczego zaczynają działać już w okresie prenatalnym. Jeszcze przed ułożeniem gruczołów płciowych pierwotne komórki rozrodcze są izolowane poza tkankami zarodka, które przemieszczają się w obszar przyszłych jąder. Ten etap jest bardzo ważny dla przyszłej płodności, ponieważ brak lub niedobór pierwotnych komórek rozrodczych w rozwijających się jądrach może powodować poważne zaburzenia spermatogenezy, takie jak brak plemników w płynie nasiennym (azoospermia) lub ciężka oligozoospermia (liczba plemników poniżej 5). milion / ml ). Różne zaburzenia rozwoju gonad i innych narządów układu rozrodczego są często spowodowane przyczynami genetycznymi i mogą prowadzić do upośledzenia rozwoju płciowego, aw przyszłości do bezpłodności lub zmniejszenia płodności. Ważną rolę w rozwoju i dojrzewaniu układu rozrodczego odgrywają hormony, przede wszystkim hormony płciowe. Różne zaburzenia endokrynologiczne związane z niedoborem lub nadmiarem hormonów, upośledzona wrażliwość na dowolny hormon kontrolujący rozwój narządów układu rozrodczego, często prowadzą do niewydolności rozrodu.

Centralne miejsce w męskiej sferze rozrodczej zajmuje spermatogeneza. Jest to złożony, wieloetapowy proces rozwoju i dojrzewania plemników z niedojrzałych komórek płciowych. Średnio czas dojrzewania plemników trwa około dwóch i pół miesiąca. Prawidłowy przebieg spermatogenezy wymaga skoordynowanego wpływu wielu czynników (genetycznych, komórkowych, hormonalnych i innych). Ta złożoność sprawia, że spermatogeneza jest „łatwym celem” dla wszelkiego rodzaju negatywnych wpływów. Różne choroby, niekorzystne czynniki środowiskowe, niezdrowy tryb życia (mała aktywność fizyczna, złe nawyki itp.), przewlekłe sytuacje stresowe, w tym te związane z pracą, mogą prowadzić do zaburzeń spermatogenezy, a w efekcie do spadku płodności.

W ciągu ostatnich dziesięcioleci odnotowano wyraźne pogorszenie wskaźników jakości nasienia. W związku z tym wielokrotnie zmieniano standardy jakości płynu nasiennego. Bar dla normalnej ilości (stężenia) plemników został kilkakrotnie obniżony i obecnie wynosi 20 mln/ml. Uważa się, że przyczyną takiego „spadku” jakości nasienia jest przede wszystkim pogorszenie sytuacji środowiskowej. Oczywiście wraz z wiekiem zmniejsza się ilość i jakość plemników (liczba, ruchliwość i proporcja normalnych plemników), a także inne parametry nasienia, które mogą wpływać na męską płodność. Należy jednak zauważyć, że stan spermatogenezy w dużej mierze zależy od czynników genetycznych, obecności chorób i/lub czynników, które niekorzystnie wpływają na powstawanie plemników.

Mimo stosowania wielu nowoczesnych metod diagnostycznych przyczyna niepłodności pozostaje niewyjaśniona w prawie połowie przypadków. Wyniki licznych badań pokazują, że przyczyny genetyczne zajmują jedno z czołowych miejsc wśród przyczyn zarówno niepłodności, jak i nawracających poronień. Ponadto czynniki genetyczne mogą być przyczyną anomalii w rozwoju płciowym, a także szeregu chorób endokrynologicznych, immunologicznych i innych prowadzących do niepłodności.

Mutacje chromosomowe (zmiana liczby i/lub struktury chromosomów), a także zaburzenia genów kontrolujących funkcje rozrodcze u mężczyzn mogą powodować niepłodność lub poronienie. Tak więc bardzo często niepłodność męska związana z poważnym naruszeniem spermatogenezy jest spowodowana anomaliami liczbowymi chromosomów płci. Zaburzenia chromosomu Y w określonym obszarze są jedną z najczęstszych genetycznych przyczyn (około 10%) niepłodności u mężczyzn związanych z azoospermią i ciężką oligozoospermią. Częstotliwość tych zaburzeń sięga 1 na 1000 mężczyzn. Naruszenie drożności nasieniowodów może wynikać z obecności tak częstej choroby genetycznej, jak mukowiscydoza (mukowiscydoza trzustki) lub jej nietypowe formy.

W ostatnich latach wpływ czynniki epigenetyczne (supragenetyczne) o funkcji rozrodczej i ich roli w patologii dziedzicznej. Różne zmiany supramolekularne w DNA, które nie są związane z naruszeniem jego sekwencji, mogą w dużej mierze determinować aktywność genów, a nawet być przyczyną wielu chorób dziedzicznych (tzw. chorób imprintingowych). Niektórzy badacze wskazują na kilkukrotny wzrost ryzyka wystąpienia takich chorób genetycznych po zastosowaniu metod zapłodnienia in vitro. Niewątpliwie zaburzenia epigenetyczne mogą powodować zaburzenia rozrodu, jednak ich rola w tym obszarze pozostaje słabo poznana.

Należy zauważyć, że przyczyny genetyczne nie zawsze objawiają się jako niepłodność pierwotna (kiedy ciąża nigdy nie wystąpiła). W wielu przypadkach niepłodności wtórnej, tj. gdy nie występują nawracające ciąże, przyczyną mogą być czynniki genetyczne. Opisano przypadki, w których mężczyźni, którzy mieli już dzieci, mieli następnie poważne naruszenie spermatogenezy, aw rezultacie niepłodność. Dlatego testy genetyczne dla pacjentów lub par z problemami reprodukcyjnymi są przeprowadzane niezależnie od tego, czy mają dzieci, czy nie.

Sposoby na pokonanie niepłodności

Pokonywanie niepłodności, w tym w niektórych przypadkach tak ciężkich postaci zaburzeń rozrodu u mężczyzn jak azoospermia (brak plemników w ejakulacie), oligozoospermia (spadek liczby plemników) i asthenozoospermia (spadek liczby form ruchomych, szybkość przemieszczania się plemników w nasieniu) w stopniu ciężkim, stała się możliwa dzięki rozwojowi metod zapłodnienia in vitro (IVF). Kilkanaście lat temu opracowano taką metodę IVF, jak zapłodnienie komórki jajowej pojedynczym plemnikiem (ICSI, ICSI- Intracytoplasmic Sperm Injection). Podobnie jak konwencjonalne zapłodnienie in vitro, technika ta jest szeroko stosowana w klinikach IVF. Należy jednak pamiętać, że zastosowanie technologii wspomaganego rozrodu może nie tylko rozwiązać problem rodzenia dzieci, ale także przenosić zaburzenia genetyczne, zwiększając ryzyko dziedziczenia mutacji związanych z patologią rozrodu. Dlatego wszyscy pacjenci, a także dawcy komórek zarodkowych, muszą przejść medyczne testy genetyczne i poradę przed programami IVF.

Badanie cytogenetyczne (analiza zestawu chromosomów) jest zalecane dla wszystkich par z niepłodnością lub nawracającymi poronieniami. Jeśli wskazano, zalecane są dodatkowe badania genetyczne.

W przeciwieństwie do kobiet (zwłaszcza starszych niż 35 lat) mężczyźni nie doświadczają z wiekiem poważnego wzrostu liczby komórek rozrodczych z niewłaściwym zestawem chromosomów. Dlatego uważa się, że wiek mężczyzny nie wpływa na częstość występowania nieprawidłowości chromosomalnych u potomstwa. Fakt ten tłumaczy się osobliwościami żeńskiej i męskiej gametogenezy - dojrzewaniem komórek rozrodczych. U kobiet od urodzenia jajniki zawierają ostateczną liczbę komórek zarodkowych (około 450-500), która jest używana tylko z początkiem dojrzewania. Podział komórek rozrodczych i dojrzewanie plemników utrzymuje się u mężczyzn do późnej starości. Większość mutacji chromosomowych występuje w komórkach zarodkowych. Średnio 20% wszystkich oocytów (jaj) zdrowych młodych kobiet nosi anomalie chromosomalne. U mężczyzn 5-10% wszystkich plemników ma nieprawidłowości chromosomalne. Ich częstotliwość może być wyższa, jeśli występują zmiany (anomalie liczbowe lub strukturalne chromosomów) w zestawie chromosomów męskich. Ciężkie zaburzenia spermatogenezy mogą również prowadzić do wzrostu liczby plemników z nieprawidłowym zestawem chromosomów. Możliwa jest ocena poziomu mutacji chromosomalnych w męskich komórkach płciowych za pomocą molekularnego badania cytogenetycznego (analiza FISH) plemników. Takie badanie zarodków uzyskanych po zapłodnieniu in vitro umożliwia wyselekcjonowanie zarodków bez nieprawidłowości chromosomalnych, a także wybór płci nienarodzonego dziecka, np. w przypadku chorób dziedzicznych związanych z płcią.

Bez względu na wiek pary planujące ciążę i zaniepokojone zdrowiem przyszłego potomstwa, w szczególności narodzinami dzieci z zaburzeniami genetycznymi, mogą skorzystać z odpowiedniej pomocy w poradnictwie genetycznym. Przeprowadzenie badania genetycznego ujawnia obecność czynników, które nie sprzyjają narodzinom zdrowego potomstwa.

O ile nie ma powodów do obaw, nie ma specjalnego przygotowania na przyszłą ciążę. A jeśli to konieczne, biorąc pod uwagę czas dojrzewania plemników, takie przygotowanie powinno rozpocząć się z co najmniej trzymiesięcznym wyprzedzeniem, a najlepiej od sześciu miesięcy do roku. W tym okresie odradza się stosowanie silnych leków. Mężczyzna powinien powstrzymać się lub pozbyć się złych nawyków, w miarę możliwości wykluczyć lub ograniczyć wpływ czynników zawodowych i innych szkodliwych. Bardzo przydatna jest rozsądna równowaga między aktywnością fizyczną a odpoczynkiem. Należy pamiętać, że nastrój psycho-emocjonalny ma niemałe znaczenie dla małżeństwa planującego ciążę.

Niewątpliwie bardzo ważne są składniki biologiczne przekazywane dziecku od rodziców. Jednak istotny wpływ na zdrowie i rozwój dziecka mają również czynniki społeczne. Liczne badania wykazały, że poziom zdolności intelektualnych i charakter człowieka są w pewnym stopniu zdeterminowane czynnikami genetycznymi. Należy jednak zauważyć, że stopień rozwoju zdolności umysłowych jest w dużej mierze determinowany czynnikami społecznymi - wykształceniem. Sam wiek rodziców nie może wpływać na poziom rozwoju dzieci. Dlatego powszechne przekonanie, że geniusze częściej rodzą się ze starszych ojców, jest bezpodstawne.

Podsumowując, chciałbym zauważyć, że zdrowie dziecka w równym stopniu zależy od zdrowia obojga rodziców. I dobrze, jeśli przyszły tata i przyszła mama będą mieli to na uwadze.

Kompleksowe badanie, które pozwala określić główne genetyczne przyczyny niepłodności męskiej oraz dobrać odpowiednią taktykę postępowania z pacjentem.

W badaniu uwzględniono najczęstsze genetyczne przyczyny niepłodności męskiej: wykrycie delecji w regionie locus AZF wpływających na spermatogenezę, określenie liczby powtórzeń CAG w genie AR związane ze zmianami wrażliwości na androgeny i poszukiwaniem mutacji w genie CFTR, odpowiedzialny za rozwój choroby, której objawem klinicznym jest azoospermia obturacyjna.

Jaki biomateriał można wykorzystać do badań?

Nabłonek policzkowy (policzkowy), krew żylna.

Jak odpowiednio przygotować się do badań?

Nie jest wymagane żadne przygotowanie.

Ogólne informacje o badaniu

Niepłodność męska (MB) jest poważnym stanem patologicznym, wymagającym kompleksowej, kompleksowej diagnostyki, pilnej korekty, aw niektórych przypadkach profilaktyki.

Niepłodność dotyka 15-20% par w wieku rozrodczym. W połowie przypadków jest to związane z „czynnikiem męskim”, objawiającym się odchyleniami parametrów ejakulatu.

Złożoność diagnozowania MB tkwi w wielu przyczynach, które ją powodują. Należą do nich anomalie układu moczowo-płciowego, nowotwory, infekcje układu moczowo-płciowego, zaburzenia endokrynologiczne, czynniki immunologiczne, mutacje genetyczne itp. W przeciwieństwie do powyższych przyczyn, genetyczne nie zawsze mają objawy kliniczne, ale są niezwykle ważne w diagnostyce MB w temat.

Ważne jest, aby zrozumieć, że diagnoza „MB” i jej formy mogą postawić tylko lekarz specjalista na podstawie danych anamnestycznych, danych z badań, wyników badań instrumentalnych i laboratoryjnych. Powodem wizyty u lekarza mogą być następujące powody:

niemożność poczęcia dziecka w ciągu roku, pod warunkiem, że partner nie ma oznak niepłodności żeńskiej;
naruszenia funkcji erekcji i wytrysku;
współistniejące choroby okolicy moczowo-płciowej (zapalne, nowotworowe, autoimmunologiczne, wrodzone itp.);
przyjmowanie leków hormonalnych i cytostatycznych;
dyskomfort w okolicy moczowo-płciowej.

Częstymi przyczynami niepłodności męskiej są naruszenia struktury i ilości plemników, wpływające na ich ruchliwość i zdolność do zapłodnienia.

Główne genetyczne przyczyny rozwoju MB to:

1) delecje (usunięcie fragmentów genetycznych) locus AZF;

2) polimorfizm (zwiększone powtórzenia fragmentu genetycznego – CAG) genu AR;

3)m mutacje (naruszenie sekwencji) genu CFTR .

Obecnie markery te stanowią integralną część standardowych kryteriów kompleksowej diagnostyki genetycznych przejawów MB, występujących w grupie pacjentów w 10-15% przypadków.

Delecje locus AZF i genu SRY

Ważną rolę w rozwoju patologii, takich jak oligozoospermia i azoospermia, odgrywają odchylenia w określonym regionie chromosomu Y - AZF- locus (czynnik azoospermii). Zawarte w jego określić prawidłowy przebieg spermatogenezy i z naruszeniem struktury genetycznej AZF-tworzenie locus męskich komórek rozrodczych może być poważnie zakłócone.

AZF- locus znajduje się na długim ramieniu chromosomu Y (q11). Geny znajdujące się w tym locus odgrywają ważną rolę w procesie spermatogenezy.

Mikrodelecja chromosomu Y to utrata pewnych obszarów, występuje średnio w 10-15% przypadków azoospermii i 5-10% przypadków ciężkiej oligozoospermii i powoduje upośledzenie spermatogenezy i niepłodność u mężczyzn.

Locus AZF podzielony na 3 sekcje: AZFa, AZFb oraz AZF c. W każdym z nich zidentyfikowano geny zaangażowane w kontrolę spermatogenezy. Skreślenia w locus AZF mogą być kompletny, tj. całkowite usunięcie jednego z AZF-regiony lub więcej, oraz częściowy kiedy nie przejmą całkowicie żadnego z jego trzech regionów.

W pełni AZF-delecje, istnieje dość wyraźna zależność stopnia upośledzonej spermatogenezy od wielkości i lokalizacji delecji, co może mieć znaczenie prognostyczne w uzyskiwaniu plemników odpowiednich do programów zapłodnienia in vitro.

Brak całego locus AZF, a także usunięcia, które całkowicie przechwytują regiony AZFa i/lub AZFb wskazują na niemożność uzyskania plemników.
Prawie wszyscy pacjenci z delecjami AZFb lub AZFb+c zwróć uwagę na azoospermię spowodowaną ciężkimi zaburzeniami spermatogenezy (zespół „tylko komórki Sertoliego”).
Z całkowitym usunięciem regionu AZFc objawy wahają się od azoospermii do oligozoospermii. Średnio 50-70% pacjentów z delecją, która całkowicie wychwytuje AZF w regionie c możliwe jest uzyskanie plemników nadających się do sztucznego unasienniania.
Z częściowym AZF w c-delecjach objawy wahają się od azoospermii do normozoospermii.

Badania państwowe AZF- locus chromosomu Y u pacjentów z azoospermią i ciężką oligozoospermią pozwala ustalić genetyczną przyczynę zaburzeń spermatogenezy, przeprowadzić diagnostykę różnicową niepłodności u mężczyzn i dostosować leczenie, sprawdzić możliwość uzyskania plemników podczas biopsji jąder oraz możliwość uzyskanie plemników do ICSI (intracytoplasmic sperm injection).

Należy wziąć pod uwagę, że w przypadku pomyślnego wykorzystania technologii wspomaganego rozrodu, usunięcie chromosomu Y jest przekazywane przez linię męską. Wskazuje to na potrzebę monitorowania w przychodni chłopców urodzonych po ICSI przez ojców z mikrodelecjami w chromosomie Y w celu oceny ich stanu płodności.

Wskazania przesiewowe AZF-delecje są oparte na liczbie plemników i obejmują azoospermię i ciężką oligozoospermię (

Gen jest szczególnie ważny w genetycznej kontroli rozwoju typu męskiego. SRY(Region Y determinujący płeć). To właśnie w nim stwierdzono największą liczbę mutacji związanych z dysgenezją gonad i/lub inwersją płci. Jeśli nie ma części chromosomu zawierającej gen SRY, fenotypem będzie kobieta z kariotypem męskim 46XY.

To badanie genetyczne obejmuje analizę AZF-locus chromosomów - 13 klinicznie istotnych delecji: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY242 oraz określenie delecji genu SRY.

Gen receptora androgenowego AR

Kolejnym czynnikiem decydującym o niepłodności męskiej jest naruszenie hormonalnej regulacji spermatogenezy, w której kluczową rolę odgrywają męskie hormony płciowe androgeny. Oddziałują ze specyficznymi receptorami androgenowymi, warunkując rozwój męskich cech płciowych i aktywując spermatogenezę. Receptory znajdują się w komórkach jąder, prostacie, skórze, komórkach układu nerwowego i innych tkankach. Gen receptora androgenowego charakteryzuje się obecnością sekwencji powtórzeń CAG (cytozyna-adenina-guanina), których liczba może się znacznie różnić (od 8 do 25). Trójka CAG koduje aminokwas glutaminę, a gdy zmienia się liczba powtórzeń nukleotydów CAG, odpowiednio zmienia się ilość aminokwasu glutaminy w białku. Liczba powtórzeń w genie AR zależy od wrażliwości receptora na , a zależność jest odwrotnie proporcjonalna: im więcej powtórzeń, tym mniej czuły receptor. Wzrost liczby powtórzeń CAG w receptorach zmniejsza ich aktywność, stają się one mniej wrażliwe na testosteron, co może prowadzić do upośledzenia spermatogenezy oraz wzrasta ryzyko rozwoju oligozoospermii i azoospermii. Istnieją również dowody na to, że przy zmniejszonej liczbie powtórzeń CAG (AR) występuje zwiększona wrażliwość na androgeny i zwiększone ryzyko u mężczyzn.Zwiększenie liczby powtórzeń CAG do 38-62 prowadzi do zaniku mięśni kręgosłupa, typu Kennedy'ego .

Wynik badania umożliwia ocenę aktywności spermatogenezy i, w razie potrzeby, podjęcie odpowiednich działań w celu skompensowania patologii.

Niepłodność męska w mukowiscydozie

hormon luteinizujący (LH)

Hormon folikulotropowy (FSH)

Wspólny antygen specyficzny dla prostaty (powszechny PSA)

Badanie kariotypu

Ważne notatki

Przez całe życie te markery genetyczne się nie zmieniają, badanie przeprowadza się raz.

Literatura

Naina Kumar i Amit Kant Singh Trendy niepłodności czynnika męskiego, ważnej przyczyny niepłodności: przegląd literatury J Hum Reprod Sci. 2015 październik-grudzień; 8(4): 191-196.

wspólne dane

Proces rozrodczy lub rozmnażanie osoby odbywa się za pomocą wielopunktowego systemu narządów rozrodczych, które zapewniają zdolność gamet do zapłodnienia, poczęcia, preimplantacji i implantacji zygoty, wewnątrzmacicznego rozwoju zarodka, zarodka i płodu, funkcja rodzenia kobiety, a także przygotowanie ciała noworodka do sprostania nowym warunkom egzystencji w środowisku zewnętrznym.

Ontogeneza narządów rozrodczych jest integralną częścią genetycznego programu ogólnego rozwoju organizmu, mającego na celu zapewnienie optymalnych warunków reprodukcji potomstwa, począwszy od wytworzenia gonad i wytwarzanych przez nie gamet, ich zapłodnienia, a skończywszy na narodziny zdrowego dziecka.

Obecnie zidentyfikowana jest wspólna sieć genów odpowiedzialna za ontogenezę i tworzenie narządów układu rozrodczego. Obejmuje: 1200 genów zaangażowanych w rozwój macicy, 1200 genów prostaty, 1200 genów jąder, 500 genów jajników i 39 genów kontrolujących różnicowanie komórek rozrodczych. Wśród nich zidentyfikowano geny, które determinują kierunek różnicowania się komórek dwupotencjalnych według typu męskiego lub żeńskiego.

Wszystkie części procesu rozrodczego są niezwykle wrażliwe na negatywny wpływ czynników środowiskowych, prowadzący do dysfunkcji rozrodu, niepłodności męskiej i żeńskiej oraz pojawienia się chorób genetycznych i niegenetycznych.

ONTOGENEZA NARZĄDÓW UKŁADU ROZRODCZEGO

Wczesna ontogeneza

Ontogeneza narządów rozrodczych rozpoczyna się wraz z pojawieniem się pierwotnych komórek rozrodczych lub gonocytów, które są już wykryte na

stadium dwutygodniowego zarodka. Gonocyty migrują z obszaru ektodermy jelitowej przez endodermę woreczka żółtkowego do obszaru zaczątków gonad lub fałdów narządów płciowych, gdzie dzielą się przez mitozę, tworząc pulę przyszłych komórek zarodkowych (do 32 dni embriogenezy). Chronologia i dynamika dalszego różnicowania gonocytów zależy od płci rozwijającego się organizmu, natomiast ontogeneza gonad związana jest z ontogenezą narządów układu moczowego i nadnerczy, które razem tworzą płeć.

Na samym początku ontogenezy, w trzytygodniowym zarodku, w okolicy sznura nerkowego (pochodna mezodermy pośredniej), zaczątek kanalików pierwotnej nerki (przednercze) lub przednercze. Po 3-4 tygodniach rozwoju, ogonowo do kanalików przednerczy (obszar nefrotomu), podstawa nerki pierwotnej lub śródnercze. Po upływie 4 tygodni na brzusznej stronie śródnercza zaczynają tworzyć się zaczątki gonad, rozwijając się z mezotelium i reprezentując obojętne (dwupotencjalne) formacje komórkowe, a kanaliki przednerkowe (przewody) są połączone z kanalikami śródnercza, które są nazywane kanały wilka. Z kolei paramesonephric, czyli kanały müllera powstają z odcinków mezodermy pośredniej, które są izolowane pod wpływem przewodu wilczego.

Na dystalnym końcu każdego z dwóch wilczych przewodów, w strefie ich wejścia do kloaki, tworzą się wyrostki w postaci zaczątków moczowodów. W 6-8 tygodniu rozwoju kiełkują w pośrednią mezodermę i tworzą kanaliki. metanefros- jest to wtórna lub ostateczna (ostateczna) nerka, utworzona przez komórki pochodzące z tylnych części kanałów wilczych i tkankę nerkową tylnego śródnercza.

Rozważmy teraz ontogenezę płci biologicznej osoby.

Formacja płci męskiej

Formowanie się płci męskiej rozpoczyna się w 5-6 tygodniu rozwoju zarodka wraz z przekształceniem przewodów wilczych i kończy się w 5 miesiącu rozwoju płodu.

W 6-8 tygodniu rozwoju zarodka, z pochodnych tylnych części kanałów wilka i tkanki nerkowej tylnej części śródnercza, mezenchym rośnie wzdłuż górnej krawędzi pierwotnej nerki, tworząc sznur płciowy (sznur) , która dzieli się, łącząc się z kanalikami pierwotnej nerki, która wpływa do jej przewodu i daje

początek jajowodów jąder. Z kanałów wilczych tworzą się ścieżki wydalnicze. Środkowa część przewodów wilczych wydłuża się i przekształca w przewody odprowadzające, az dolnej części tworzą się pęcherzyki nasienne. Górna część przewodu pierwotnej nerki staje się wyrostkiem jądra (najądrza), a dolna część przewodu staje się kanałem odprowadzającym. Następnie przewody Müllera ulegają zmniejszeniu (zanik) i pozostają z nich tylko górne końce (mruganie bąblowca) i dolne końce (męska macica). Ten ostatni znajduje się w grubości gruczołu krokowego (prostaty) u zbiegu nasieniowodu do cewki moczowej. Z nabłonka ściany zatoki moczowo-płciowej (cewki moczowej) pod wpływem testosteronu, którego poziom we krwi 3-5-miesięcznego płodu osiąga ten sam poziom we krwi, rozwija się prostata, jądra i gruczoły Coopera (opuszkowo-cewkowe). krew dojrzałego mężczyzny, która zapewnia maskulinizację narządów płciowych.

Pod kontrolą testosteronu z wilczych przewodów i kanalików górnego śródnercza rozwijają się struktury wewnętrznych męskich narządów płciowych, a pod wpływem dihydrotestosteronu (pochodnej testosteronu) tworzą się zewnętrzne męskie narządy płciowe. Z mezenchymu rozwijają się elementy mięśniowe i tkanki łącznej gruczołu krokowego, a światło gruczołu krokowego powstaje po urodzeniu w okresie pokwitania. Penis powstaje z podstawy głowy prącia w guzku narządów płciowych. W tym samym czasie fałdy narządów płciowych zrastają się i tworzą skórną część moszny, do której przez kanał pachwinowy wrastają występy otrzewnej, do których następnie przemieszczają się jądra. Przemieszczenie jąder do miednicy do miejsca przyszłych kanałów pachwinowych rozpoczyna się od 12-tygodniowego zarodka. Zależy od działania androgenów i hormonu kosmówkowego i występuje w wyniku przemieszczenia struktur anatomicznych. Jądra przechodzą przez kanały pachwinowe i docierają do moszny dopiero po 7-8 miesiącach rozwoju. W przypadku opóźnienia w opuszczeniu jąder do moszny (z różnych przyczyn, w tym genetycznych), rozwija się jednostronne lub obustronne wnętrostwo.

Formacja kobiety

Powstawanie płci żeńskiej następuje przy udziale przewodów Mullera, z których przez 4-5 tygodni rozwoju powstają zaczątki wewnętrznych żeńskich narządów płciowych: macica, jajowody,

górne dwie trzecie pochwy. Kanalizacja pochwy, tworzenie jamy, trzonu i szyjki macicy występują tylko u 4-5-miesięcznego płodu poprzez rozwój mezenchymu z podstawy trzonu nerki pierwotnej, co przyczynia się do zniszczenia wolnej końce sznurów płciowych.

Rdzeń jajników powstaje z pozostałości ciała pierwotnej nerki, a z grzbietu narządów płciowych (zaczątek nabłonka) trwa wrastanie sznurów płciowych do części korowej przyszłych jajników. W wyniku dalszego kiełkowania sznury te dzielą się na pierwotne pęcherzyki, z których każdy składa się z gonocytu otoczonego warstwą nabłonka pęcherzykowego - jest to rezerwa do tworzenia przyszłych dojrzałych oocytów (około 2 tys.) podczas owulacji. Wrastające sznury płciowe utrzymują się po urodzeniu dziewczynki (do końca pierwszego roku życia), ale nowe pierwotne pęcherzyki już się nie tworzą.

Pod koniec pierwszego roku życia mezenchym oddziela początek sznurów narządów płciowych od grzbietów narządów płciowych, a warstwa ta tworzy błonę tkanki łącznej (białka) jajnika, na której pozostają resztki grzbietów narządów płciowych w postaci nieaktywnego szczątkowego nabłonka.

Poziomy zróżnicowania płci i ich naruszenia

Płeć osoby jest ściśle związana z cechami ontogenezy i reprodukcji. Istnieje 8 poziomów zróżnicowania płci:

Płeć genetyczna (molekularna i chromosomowa), czyli płeć na poziomie genów i chromosomów;

Płeć gametyczna lub struktura morfogenetyczna gamet męskich i żeńskich;

Płeć gonad lub struktura morfogenetyczna jąder i jajników;

Płeć hormonalna lub równowaga męskich lub żeńskich hormonów płciowych w ciele;

Płeć somatyczna (morfologiczna) lub dane antropometryczne i morfologiczne dotyczące genitaliów i drugorzędowych cech płciowych;

Płeć psychiczna lub samookreślenie psychiczne i seksualne jednostki;

Płeć społeczna, czyli definicja roli jednostki w rodzinie i społeczeństwie;

Płeć cywilna, czyli płeć zarejestrowana w momencie wydawania paszportu. Jest również nazywany płcią rodzicielską.

Wraz ze zbiegiem wszystkich poziomów zróżnicowania płci i normalizacji wszystkich części procesu rozrodczego, osoba rozwija się z normalną biologiczną płcią męską lub żeńską, normalnymi potencją seksualną i generatywną, samoświadomością seksualną, orientacją psychoseksualną i zachowaniem.

Schemat zależności między różnymi poziomami zróżnicowania płci u ludzi przedstawiono na ryc. 56.

Za początek różnicowania płci należy uznać 5 tygodni embriogenezy, kiedy guzek narządów płciowych powstaje poprzez wzrost mezenchymu, potencjalnie reprezentującego zaczątek żołędzi prącia lub zaczątek łechtaczki - zależy to od kształtowania się przyszłości płeć biologiczna. Od tego czasu fałdy narządów płciowych przekształcają się w mosznę lub wargi sromowe. W drugim przypadku pierwotny otwór narządów płciowych otwiera się między guzkiem narządów płciowych a fałdami narządów płciowych. Każdy poziom zróżnicowania płci jest ściśle związany z powstawaniem zarówno prawidłowej funkcji rozrodczej, jak i jej zaburzeniami, której towarzyszy całkowita lub niepełna niepłodność.

płeć genetyczna

Poziom genów

Poziom zróżnicowania płci w genach charakteryzuje się ekspresją genów, które determinują kierunek zróżnicowania płciowego bipotencjalnych formacji komórkowych (patrz wyżej) albo w zależności od typu męskiego, albo żeńskiego. Mówimy o całej sieci genów, w tym genach zlokalizowanych zarówno na gonosomach, jak i na autosomach.

Na koniec 2001 roku 39 genów przypisano do genów kontrolujących ontogenezę narządów rozrodczych i różnicowanie komórek rozrodczych (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Podobno teraz jest ich jeszcze więcej. Rozważmy najważniejsze z nich.

Niewątpliwie centralne miejsce w sieci genetycznej kontroli zróżnicowania płci męskiej zajmuje gen SRY. Ten jednokopiowy, pozbawiony intronu gen jest zlokalizowany w dystalnej części krótkiego ramienia chromosomu Y (Yp11.31-32). Wytwarza czynnik determinacji jąder (TDF), który występuje również u samców XX i samic XY.

Ryż. 56. Schemat relacji między różnymi poziomami zróżnicowania płci u ludzi (wg Chernykh V.B. i Kurilo L.F., 2001). Geny biorące udział w różnicowaniu gonad i ontogenezie narządów płciowych: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormony i receptory hormonalne: FSH (hormon folikulotropowy), LH (hormon luteinizujący), AMH (hormon antymullerowski), AMHR (gen receptora AMHR), T, AR (gen receptora androgenowego), GnRH (gen hormonu uwalniającego gonadotropiny ), GnRH-R (gen receptora GnRH), LH-R (gen receptora LH), FSH-R (gen receptora FSH). Znaki: „-” i „+” wskazują na brak i obecność efektu

Początkowo aktywacja genu SRY zachodzi w komórkach Sertoliego, które produkują hormon anty-Müllerowski, działający na wrażliwe komórki Leydiga, co indukuje rozwój kanalików nasiennych i regresję przewodów Müllera w powstającym męskim ciele. Ten gen ma dużą liczbę mutacji punktowych związanych z dysgenezją gonad i/lub inwersją płci.

W szczególności gen SRY może ulec delecji na chromosomie Y, a podczas koniugacji chromosomów w profazie pierwszego podziału mejotycznego może przemieścić się do chromosomu X lub dowolnego autosomu, co również prowadzi do dysgenezji gonad i/lub inwersji płci.

W drugim przypadku rozwija się ciało kobiety XY, która ma strectoidalne gonady z żeńskimi zewnętrznymi narządami płciowymi i feminizacją ciała (patrz poniżej).

W tym samym czasie powstanie XX-męskiego organizmu, charakteryzującego się męskim fenotypem z żeńskim kariotypem, jest prawdopodobnie zespołem de la Chapelle'a (patrz poniżej). Translokacja genu SRY do chromosomu X podczas mejozy występuje u mężczyzn z częstością 2% i towarzyszy jej ciężkie upośledzenie spermatogenezy.

W ostatnich latach zauważono, że szereg genów zlokalizowanych poza strefą locus SRY (jest ich kilkadziesiąt) jest zaangażowanych w proces różnicowania płciowego typu męskiego. Na przykład normalna spermatogeneza wymaga nie tylko obecności gonad zróżnicowanych pod względem męskim, ale także ekspresji geny kontrolujące rozwój komórek rozrodczych. Geny te obejmują gen czynnika azoospermii AZF (Yq11), którego mikrodelecje powodują zaburzenia spermatogenezy; z nimi odnotowuje się zarówno prawie normalną liczbę plemników, jak i oligozoospermię. Ważną rolę odgrywają geny zlokalizowane na chromosomie X oraz autosomach.

W przypadku lokalizacji na chromosomie X jest to gen DAX1. Znajduje się w Xp21.2-21.3, tak zwanym locus inwersji płci zależnej od dawki (DDS). Uważa się, że ten gen jest normalnie eksprymowany u mężczyzn i bierze udział w kontroli rozwoju ich jąder i nadnerczy, co może prowadzić do zespołu adrenogenitalnego (AGS). Na przykład stwierdzono, że duplikacja DDS jest związana z odwróceniem płci u osób z XY, a jej utrata jest związana z męskim fenotypem i wrodzoną niedoczynnością kory nadnerczy sprzężoną z chromosomem X. W sumie w genie DAX1 zidentyfikowano trzy typy mutacji: duże delecje, delecje pojedynczego nukleotydu i substytucje zasad. Wszystkie prowadzą do hipoplazji kory nadnerczy i hipoplazji jąder z powodu upośledzenia różnicowania.

renirovanie komórek steroidogennych podczas ontogenezy nadnerczy i gonad, co objawia się AGS i hipogonadyzmem hipogonadotropowym z powodu niedoboru glikokortykosteroidów, mineralokortykoidów i testosteronu. U takich pacjentów obserwuje się poważne naruszenia spermatogenezy (aż do całkowitego zablokowania) i dysplazję struktury komórkowej jąder. I chociaż pacjenci rozwijają wtórne cechy płciowe, często obserwuje się wnętrostwo z powodu niedoboru testosteronu podczas migracji jąder do moszny.

Innym przykładem lokalizacji genów na chromosomie X jest gen SOX3, należący do rodziny SOX i należący do genów wczesnego rozwoju (patrz rozdział 12).

W przypadku lokalizacji genu na autosomach jest to po pierwsze gen SOX9, który jest spokrewniony z genem SRY i zawiera boks HMG. Gen znajduje się na długim ramieniu chromosomu 17 (17q24-q25). Jego mutacje powodują dysplazję kampomeliczną, która objawia się licznymi anomaliami szkieletu i narządów wewnętrznych. Ponadto mutacje w genie SOX9 prowadzą do inwersji płci XY (pacjenci z fenotypem żeńskim i kariotypem męskim). U takich pacjentów zewnętrzne narządy płciowe rozwijają się zgodnie z typem żeńskim lub mają podwójną budowę, a ich dysgenetyczne gonady mogą zawierać pojedyncze komórki płciowe, ale częściej są reprezentowane przez struktury prążkowane (nici).

Następujące geny to grupa genów, które regulują transkrypcję podczas różnicowania komórek i są zaangażowane w ontogenezę gonad. Wśród nich są geny WT1, LIM1, SF1 i GATA4. Ponadto pierwsze 2 geny biorą udział w pierwotnej, a drugie dwa geny - w wtórnej determinacji płci.

Pierwotne oznaczanie gonad według płci zaczyna się w 6 tygodniu życia zarodka, a wtórne różnicowanie jest spowodowane hormonami wytwarzanymi przez jądra i jajniki.

Przyjrzyjmy się niektórym z tych genów. W szczególności gen WT1, zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 11 (11p13) i związany z guzem Wilmsa. Jego ekspresja znajduje się w mezodermie pośredniej, różnicując metanephros mezenchyme i gonady. Wykazano rolę tego genu jako aktywatora, koaktywatora, a nawet represora transkrypcji, co jest niezbędne już na etapie komórek bipotencjalnych (przed etapem aktywacji genu SRY).

Przyjmuje się, że gen WT1 odpowiada za rozwój guzka sromowego i reguluje wychodzenie komórek z nabłonka celomicznego, z którego powstają komórki Sertoliego.

Uważa się również, że mutacje w genie WT1 mogą powodować inwersję płci, gdy występuje niedobór czynników regulacyjnych zaangażowanych w różnicowanie płci. Często mutacje te są związane z zespołami charakteryzującymi się autosomalnym dominującym wzorcem dziedziczenia, w tym zespołem WAGR, zespołem Denisa-Drasha i zespołem Fraziera.

Na przykład zespół WAGR jest spowodowany delecją genu WT1 i towarzyszy mu guz Wilmsa, aniridia, wrodzone wady rozwojowe układu moczowo-płciowego, upośledzenie umysłowe, dysgenezja gonad i predyspozycja do gonadoblastoma.

Zespół Denisa-Drasha jest spowodowany mutacją zmiany sensu w genie WT1 i tylko czasami jest łączony z guzem Wilmsa, ale prawie zawsze charakteryzuje się wczesnym objawem ciężkiej nefropatii z utratą białka i upośledzeniem rozwoju płciowego.

Zespół Fraziera jest spowodowany mutacją w miejscu splicingu dawcy eksonu 9 genu WT1 i objawia się dysgenezją gonad (fenotyp żeński z kariotypem męskim), późnym początkiem nefropatii i ogniskowym stwardnieniem kłębuszków nerkowych.

Rozważmy również gen SF1 zlokalizowany na chromosomie 9 i działający jako aktywator (receptor) transkrypcji genów biorących udział w biosyntezie hormonów steroidowych. Produkt tego genu aktywuje syntezę testosteronu w komórkach Leydiga oraz reguluje ekspresję enzymów kontrolujących biosyntezę hormonów steroidowych w nadnerczach. Ponadto gen SF1 reguluje ekspresję genu DAX1, w którym miejsce SF1 znajduje się w promotorze. Przyjmuje się, że podczas morfogenezy jajników gen DAX1 zapobiega transkrypcji genu SOX9 poprzez represję transkrypcji genu SF1. Wreszcie gen CFTR, znany jako gen mukowiscydozy, jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny. Gen ten znajduje się na długim ramieniu chromosomu 7 (7q31) i koduje białko odpowiedzialne za transbłonowy transport jonów chlorkowych. Rozważenie tego genu jest właściwe, ponieważ samce niosące zmutowany allel genu CFTR często mają obustronny brak nasieniowodów i anomalie najądrza, co prowadzi do obturacyjnej azoospermii.

Poziom chromosomów

Jak wiecie, komórka jajowa zawsze zawiera jeden chromosom X, podczas gdy plemnik zawiera jeden chromosom X lub jeden chromosom Y (ich stosunek jest w przybliżeniu taki sam). Jeśli jajko jest zapłodnione

zostaje skradziony przez plemnik z chromosomem X, następnie w przyszłym organizmie formuje się płeć żeńska (kariotyp: 46, XX; zawiera dwa identyczne gonosomy). Jeśli komórka jajowa zostanie zapłodniona przez plemnik z chromosomem Y, wówczas powstaje płeć męska (kariotyp: 46,XY; zawiera dwa różne gonosomy).

Tak więc tworzenie płci męskiej zwykle zależy od obecności jednego chromosomu X i jednego Y w zestawie chromosomów. W różnicowaniu płci chromosom Y odgrywa decydującą rolę. Jeśli go nie ma, zróżnicowanie płci następuje po typie żeńskim, niezależnie od liczby chromosomów X. Obecnie na chromosomie Y zidentyfikowano 92 geny. Oprócz genów tworzących płeć męską, na długim ramieniu tego chromosomu zlokalizowane są:

GBY (gen gonadoblastoma) lub onkogen inicjujący nowotwór w dysgenetycznych gonadach rozwijających się w postaci mozaikowej z kariotypem 45,X/46,XY u osobników z fenotypem męskim i żeńskim;

GCY (locus kontroli wzrostu) zlokalizowany w pobliżu części Yq11; jego utrata lub naruszenie sekwencji powoduje niski wzrost;

SHOX (locus regionu I pseudoautosomalnego) zaangażowany w kontrolę wzrostu;

Gen białka błony komórkowej lub antygen H-Y zgodności tkankowej, wcześniej błędnie uważany za główny czynnik determinujący płeć.

Rozważmy teraz naruszenia płci genetycznej na poziomie chromosomalnym. Takie zaburzenia są zwykle związane z nieprawidłową segregacją chromosomów w anafazie mitozy i profazy mejozy, a także z mutacjami chromosomowymi i genomowymi, w wyniku których zamiast posiadania dwóch identycznych lub dwóch różnych gonosomów i autosomów mogą wystąpić:

Liczbowe anomalie chromosomowe, w których jeden lub więcej dodatkowych gonosomów lub autosomów jest wykrywanych w kariotypie, brak jednego z dwóch gonosomów lub ich warianty mozaikowe. Przykładami takich zaburzeń są: zespoły Klinefeltera – polisomia na chromosomie X u mężczyzn (47, XXY), polisomia na chromosomie Y u mężczyzn (47, XYY), zespół triplo-X (polisomia na chromosomie X u kobiet (47, XXX ), zespół Shereshevsky'ego-Turnera (monosomia na chromosomie X u kobiet, 45, X0), mozaikowe przypadki aneuploidii na gonosomach;

Lub minichromosomy pochodzące z jednego z gonosomów (jego pochodne), a także autosomalne zespoły trisomii, w tym zespół Downa (47, XX, +21), zespół Patau (47, XY, +13) i zespół Edwardsa (47, XX, +18)). Anomalie strukturalne chromosomów, w których część jednego gonosomu lub autosomu jest wykryta w kariotypie, co definiuje się jako mikro- i makrodelecje chromosomów (odpowiednio utrata pojedynczych genów i całych odcinków). Mikrodelecje obejmują: delecję długiego ramienia chromosomu Y (locus Yq11) i związaną z tym utratę locus AZF lub czynnika azoospermii, a także delecję genu SRY, prowadzącą do upośledzenia spermatogenezy, różnicowania gonad i inwersji płci XY. W szczególności locus AZF zawiera szereg genów i rodzin genów odpowiedzialnych za określone etapy spermatogenezy i płodności u mężczyzn. W locus znajdują się trzy aktywne podregiony: a, b i c. Locus jest obecny we wszystkich komórkach z wyjątkiem erytrocytów. Jednak locus jest aktywne tylko w komórkach Sertoliego.

Uważa się, że tempo mutacji locus AZF jest 10 razy wyższe niż tempo mutacji w autosomach. Przyczyną niepłodności męskiej jest wysokie ryzyko przekazania delecji Y wpływającej na to miejsce u synów. W ostatnich latach badanie locus stało się obowiązkową zasadą w zapłodnieniu in vitro (IVF), a także u mężczyzn z liczbą plemników poniżej 5 mln / ml (azoospermia i ciężka oligospermia).

Do makrodelecji należą: zespół de la Chapelle (46, XX-mężczyzna), zespół Wolffa-Hirschhorna (46, XX, 4p-), zespół kociego płaczu (46, XY, 5p-), zespół częściowej monosomii chromosomu 9 (46, XX, 9p-). Na przykład zespół de la Chapelle to hipogonadyzm z męskim fenotypem, męska orientacja psychospołeczna i żeński genotyp. Klinicznie jest podobny do zespołu Klinefeltera, w połączeniu z hipoplazją jąder, azoospermią, spodziectwem (niedobór testosteronu spowodowany wewnątrzmaciczną niewydolnością jego syntezy przez komórki Leydiga), umiarkowanie ciężką ginekomastią, objawami ocznymi, upośledzeniem przewodzenia w sercu i opóźnieniem wzrostu. Mechanizmy patogenetyczne są ściśle powiązane z mechanizmami prawdziwego hermafrodytyzmu (patrz niżej). Obie patologie rozwijają się sporadycznie, często w tej samej rodzinie; większość przypadków SRY jest negatywna.

Oprócz mikro- i makrodelecji wyróżnia się inwersje peri- i paracentryczne (część chromosomu obraca się o 180 ° wewnątrz chromosomu z udziałem centromeru lub wewnątrz ramienia bez angażowania centromeru). Zgodnie z najnowszą nomenklaturą chromosomów, inwersję oznaczono symbolem Ph. Pacjenci z niepłodnością i poronieniami często mają mozaikową spermatogenezę i oligospermię związaną z inwersjami następujących chromosomów:

chromosom 1; często obserwowane Ph 1p34q23, powodujące całkowitą blokadę spermatogenezy; rzadziej wykrywa się Ph 1p32q42, co prowadzi do blokady spermatogenezy na etapie pachytenu;

Chromosomy 3, 6, 7, 9, 13, 20 i 21.

Translokacje wzajemne i niewzajemne (wzajemna, równa i nierówna wymiana między chromosomami niehomologicznymi) występują między chromosomami wszystkich sklasyfikowanych grup. Przykładem translokacji wzajemnej jest translokacja Y-autosomalna, której towarzyszy naruszenie różnicowania płci, reprodukcji i niepłodności u mężczyzn z powodu aplazji nabłonka spermatogennego, zahamowania lub blokady spermatogenezy. Innym przykładem są rzadkie translokacje między gonosomami X-Y, Y-Y. Fenotyp u takich pacjentów może być żeński, męski lub podwójny. U samców z translokacją Y-Y obserwuje się oligo- lub azoospermię w wyniku częściowego lub całkowitego zablokowania spermatogenezy na etapie tworzenia spermatocytu I.

Szczególną klasą są translokacje typu Robertsona między chromosomami akrocentrycznymi. Występują częściej u mężczyzn z zaburzeniami spermatogenezy i/lub niepłodnością niż translokacje wzajemne. Na przykład translokacja Robertsona między chromosomami 13 i 14 prowadzi albo do całkowitego braku spermatogonii w kanalikach nasiennych, albo do niewielkich zmian w ich nabłonku. W drugim przypadku mężczyźni mogą utrzymać płodność, chociaż najczęściej mają blokadę w spermatogenezie na etapie spermatocytów. Klasa translokacji obejmuje również chromosomy policentryczne lub dicentryczne (z dwoma centromerami) oraz chromosomy pierścieniowe (pierścienie centryczne). Pierwsze powstają w wyniku wymiany dwóch centrycznych fragmentów chromosomów homologicznych, są wykrywane u pacjentów z zaburzeniami rozrodu. Te ostatnie to struktury zamknięte w pierścieniu z udziałem centromeru. Ich powstawanie wiąże się z uszkodzeniem obu ramion chromosomu, w wyniku czego wolne końce jego fragmentu,

płeć gamet

Aby zilustrować możliwe przyczyny i mechanizmy zaburzeń w poziomie gamet różnicowania płci, rozważmy na podstawie danych z mikroskopii elektronowej proces powstawania gamet podczas prawidłowej mejozy. Na ryc. Rysunek 57 przedstawia model kompleksu synaptonemalnego (SC), który odzwierciedla sekwencję zdarzeń podczas synaps i desynapzy chromosomów biorących udział w krzyżowaniu.

W początkowej fazie pierwszego podziału mejozy, odpowiadającej zakończeniu interfazy (stadium proleptotenu), homologiczne chromosomy rodzicielskie ulegają dekondensacji i widoczne są w nich zaczynające się formować elementy osiowe. Każdy z dwóch elementów zawiera dwie siostrzane chromatydy (odpowiednio 1 i 2 oraz 3 i 4). Na tym i kolejnym (drugim) etapie - leptotenu - następuje bezpośrednie tworzenie elementów osiowych chromosomów homologicznych (widoczne są pętle chromatyny). Początek trzeciego etapu - zygoten - charakteryzuje się przygotowaniem do montażu centralnego elementu SC, a na końcu zygotenu synapsy lub koniugacja(przykleja się

Ryż. 57. Model kompleksu synaptonemalnego (wg Preston D., 2000). Liczby 1, 2 i 3, 4 oznaczają chromatydy siostrzane chromosomów homologicznych. Inne wyjaśnienia podano w tekście.

długość) dwóch bocznych elementów SC, tworzących wspólnie element centralny lub biwalentny, w tym cztery chromatydy.

Podczas przejścia zygoten chromosomy homologiczne są zorientowane swoimi telomerowymi końcami do jednego z biegunów jądra. Tworzenie centralnego elementu SC jest całkowicie zakończone na następnym (czwartym) etapie - pachytenu, kiedy w wyniku procesu koniugacji powstaje haploidalna liczba dwuwartościowych płciowych. Każda biwalentna ma cztery chromatydy - jest to tak zwana struktura chromomeryczna. Począwszy od stadium pachytenu, dwuwartościowy płciowy stopniowo przesuwa się na obrzeże jądra komórkowego, gdzie przekształca się w gęste ciało płciowe. W przypadku mejozy męskiej będzie to plemnik pierwszego rzędu. Na kolejnym (piątym) etapie - diploten - synapsa chromosomów homologicznych zostaje zakończona i następuje ich desynapza lub wzajemne odpychanie. Jednocześnie SC ulega stopniowej redukcji i jest zachowywany tylko w obszarach skrzyżowania lub strefach, w których bezpośrednio zachodzi krzyżowanie lub wymiana rekombinacyjna materiału dziedzicznego między chromatydami (patrz rozdział 5). Takie strefy nazywane są guzkami rekombinacyjnymi.

Zatem chiazm jest częścią chromosomu, w której dwie z czterech chromatyd płciowej dwuwartościowej krzyżują się ze sobą. To właśnie chiasmata utrzymują chromosomy homologiczne w jednej parze i zapewniają rozbieżność homologów do różnych biegunów w anafazie I. Odpychanie występujące w diplotenie trwa w kolejnym (szóstym) etapie - diakinezie, gdy elementy osiowe są modyfikowane przez separację osi chromatyd. Diakineza kończy się kondensacją chromosomów i zniszczeniem błony jądrowej, co odpowiada przejściu komórek do metafazy I.

Na ryc. 58 przedstawia schematyczne przedstawienie elementów osiowych lub dwóch bocznych (owalnych) pasm - prętów centralnej przestrzeni SC z utworzeniem między nimi cienkich poprzecznych linii. W centralnej przestrzeni SC między prętami bocznymi widoczna jest gęsta strefa nakładania się linii poprzecznych oraz widoczne są pętle chromatyny wystające z prętów bocznych. Jaśniejsza elipsa w centralnej przestrzeni SC to węzeł rekombinacyjny. W trakcie dalszej mejozy (np. męskiej) na początku anafazy II cztery chromatydy rozchodzą się, tworząc jednowartościowe w oddzielnych gonosomach X i Y, a zatem z każdej dzielącej się komórki powstają cztery komórki siostrzane, czyli spermatydy. Każda spermatyda ma zestaw haploidów

chromosomów (zmniejszonych o połowę) i zawiera zrekombinowany materiał genetyczny.

W okresie dojrzewania męskiego ciała plemniki wchodzą w spermatogenezę i dzięki serii przemian morfofizjologicznych przekształcają się w funkcjonalnie aktywne plemniki.

Gametyczne zaburzenia płci są albo wynikiem zaburzonej kontroli genetycznej migracji pierwotnych komórek rozrodczych (PPC) do zakątka gonad, co prowadzi do zmniejszenia liczby lub nawet całkowitego braku komórek Sertoliego (zespół komórek Sertoliego), albo wynik występowania mutacji mejotycznych, które powodują naruszenie koniugacji chromosomów homologicznych w zygotenie.

Z reguły zaburzenia płci gamet wywoływane są przez anomalie chromosomowe w samych gametach, co np. w przypadku mejozy męskiej objawia się oligo-, azoo- i teratozoospermią, co niekorzystnie wpływa na męską zdolność rozrodczą.

Wykazano, że anomalie chromosomowe w gametach prowadzą do ich eliminacji, śmierci zygoty, zarodka, płodu i noworodka, powodują bezpłodność bezwzględną i względną męską i żeńską, są przyczyną poronień samoistnych, poronień, urodzeń martwych, urodzeń dzieci z wadami rozwojowymi i wczesna śmiertelność niemowląt.

Seks gonadalny

Zróżnicowanie płci gonad obejmuje wytworzenie w ciele morfogenetycznej struktury gonad: jąder lub jajników (patrz Ryc. 54 powyżej).

Przy zmianach płci gonad spowodowanych działaniem czynników genetycznych i środowiskowych, głównymi zaburzeniami są:

Ryż. 58. Schematyczne przedstawienie centralnej przestrzeni kompleksu synaptonemalnego (wg Sorokina T.M., 2006)

nezja lub dysgenezja gonad (w tym typu mieszanego) i prawdziwa hermafrodytyzm. Układ rozrodczy obu płci rozwija się na początku ontogenezy wewnątrzmacicznej według jednego planu równolegle z rozwojem układu wydalniczego i nadnerczy – tzw. obojętny etap. Pierwsze układanie układu rozrodczego w postaci nabłonka celomicznego występuje w zarodku na powierzchni pierwotnej nerki - ciała wilka. Potem następuje stadium gonoblastów (nabłonek grzbietów narządów płciowych), z których rozwijają się gonocyty. Są otoczone komórkami nabłonka pęcherzykowego, które zapewniają trofizm.

W zrębie nerki pierwotnej z fałdów narządów płciowych przechodzą pasma składające się z gonocytów i komórek pęcherzykowych, a jednocześnie z ciała nerki pierwotnej do kloaki przechodzi przewód Mullera (paramesonephric). Następnie następuje oddzielny rozwój gonad męskich i żeńskich. Dzieje się co następuje.

ALE. Męska płeć. Mezenchym rośnie wzdłuż górnej krawędzi nerki pierwotnej, tworząc sznur płciowy (sznur), który rozszczepia się, łącząc się z kanalikami nerki pierwotnej, które wpływają do jej przewodu i dają początek kanalikom nasiennym jąder. W tym przypadku kanaliki odprowadzające tworzą się z kanalików nerkowych. W przyszłości górna część przewodu pierwotnej nerki staje się wyrostkiem jądra, a dolna część zamienia się w nasieniowod. Ze ściany zatoki moczowo-płciowej rozwijają się jądra i prostata.

Działanie hormonów męskich gonad (androgenów) zależy od działania hormonów przedniego płata przysadki mózgowej. Produkcję androgenów zapewnia wspólne wydzielanie komórek śródmiąższowych jąder, nabłonka spermatogennego oraz komórek podporowych.

Prostata jest narządem gruczołowo-mięśniowym składającym się z dwóch płatków bocznych i przesmyku (płatka środkowego). W prostacie znajduje się około 30-50 gruczołów, ich sekret uwalniany jest do nasieniowodów w momencie wytrysku. Do produktów wydzielanych przez pęcherzyki nasienne i prostatę (plemniki pierwotne), w miarę ich przemieszczania się przez nasieniowód i cewkę moczową, dodawane są śluzówki i podobne produkty gruczołów opuszkowo-cewkowych lub komórek miedzi (w górnej części cewki moczowej). Wszystkie te produkty są mieszane i wychodzą w postaci ostatecznego nasienia - płynu o lekko zasadowym odczynie, w którym znajdują się plemniki i zawierają substancje niezbędne do ich funkcjonowania: fruktozę, kwas cytrynowy,

cynk, wapń, ergotonina, szereg enzymów (proteinazy, glukozydazy i fosfatazy).

B. Kobieta. Mezenchym rozwija się u podstawy korpusu nerki pierwotnej, co prowadzi do zniszczenia wolnych końców sznurów płciowych. W tym przypadku różnicuje się kanał pierwotnej atrofii nerek i kanał Mullera. Jego górne części stają się jajowodami macicy, których końce otwierają się w postaci lejków i zakrywają jajniki. Dolne części przewodów Müllera łączą się i tworzą macicę i pochwę.

Resztki ciała pierwotnej nerki stają się mózgową częścią jajników, a od grzbietu narządów płciowych (zaczątek nabłonka) trwa wzrost sznurów płciowych w korowej części przyszłych jajników. Produktami gonad żeńskich są hormon folikulotropowy (estrogen) lub follikulina i progesteron.

Wzrost pęcherzyka, owulacja, cykliczne zmiany w ciałku żółtym, naprzemienna produkcja estrogenu i progesteronu są determinowane przez stosunki (przesunięcia) między hormonami gonadotropowymi przysadki mózgowej a specyficznymi aktywatorami strefy adrenohipofizotropowej podwzgórza, która kontroluje przysadkę . W związku z tym naruszenia mechanizmów regulacyjnych na poziomie podwzgórza, przysadki i jajników, które rozwinęły się np. w wyniku nowotworów, urazowych uszkodzeń mózgu, infekcji, zatrucia lub stresu psycho-emocjonalnego, zaburzają funkcje seksualne i stają się przyczyny przedwczesnego dojrzewania lub nieprawidłowości miesiączkowania.

Seks hormonalny

Płeć hormonalna to utrzymanie w organizmie równowagi męskich i żeńskich hormonów płciowych (androgenów i estrogenów). Dwa hormony androgenne są wyznacznikiem początku rozwoju organizmu w zależności od typu męskiego: hormon anty-Mullerowski, czyli AMH (czynnik MIS), który powoduje regresję przewodów Müllera oraz testosteron. Czynnik MIS jest aktywowany pod wpływem genu GATA4, zlokalizowanego w 19p13.2-33 i kodującego glikoproteinę. Jego promotor zawiera miejsce rozpoznające gen SRY, z którym wiąże się sekwencja konsensusowa AAACAAT/A.

Wydzielanie hormonu AMN rozpoczyna się w 7 tygodniu embriogenezy i trwa do okresu dojrzewania, po czym u dorosłych gwałtownie spada (przy zachowaniu bardzo niskiego poziomu).

Uważa się, że AMN jest niezbędna do rozwoju jąder, dojrzewania plemników i hamowania wzrostu komórek nowotworowych. Pod kontrolą testosteronu z wilczych przewodów powstają wewnętrzne męskie narządy rozrodcze. Hormon ten jest przekształcany w 5-alfatestosteron, a przy jego pomocy z zatoki moczowo-płciowej powstają zewnętrzne męskie narządy płciowe.

Biosynteza testosteronu jest aktywowana w komórkach Leydiga pod wpływem aktywatora transkrypcji kodowanego przez gen SF1 (9q33).

Oba te hormony mają zarówno miejscowy, jak i ogólny wpływ na maskulinizację docelowych tkanek pozagenitalnych, co prowadzi do dysmorfii płciowej ośrodkowego układu nerwowego, narządów wewnętrznych i wielkości ciała.

Tak więc ważną rolę w ostatecznym tworzeniu zewnętrznych męskich narządów płciowych odgrywają androgeny wytwarzane w nadnerczach i jądrach. Co więcej, konieczny jest nie tylko normalny poziom androgenów, ale ich normalnie funkcjonujące receptory, w przeciwnym razie rozwija się zespół niewrażliwości na androgeny (ATS).

Receptor androgenowy jest kodowany przez gen AR zlokalizowany w Xq11. W genie tym zidentyfikowano ponad 200 punktowych mutacji (w większości pojedynczych substytucji nukleotydowych) związanych z inaktywacją receptora. Z kolei estrogeny i ich receptory odgrywają ważną rolę we wtórnej determinacji płci u mężczyzn. Są niezbędne do poprawy ich funkcji rozrodczych: dojrzewania plemników (poprawa ich wskaźników jakości) i tkanki kostnej.

Zaburzenia hormonalne płci powstają w wyniku defektów biosyntezy i metabolizmu androgenów i estrogenów biorących udział w regulacji budowy i funkcjonowania narządów układu rozrodczego, co prowadzi do rozwoju szeregu chorób wrodzonych i dziedzicznych, takich jak AGS , hipogonadyzm hipergonadotropowy itp. Na przykład zewnętrzne narządy płciowe u mężczyzn są tworzone zgodnie z typem żeńskim z niedoborem lub całkowitym brakiem androgenów, niezależnie od obecności lub braku estrogenów.

Płeć somatyczna

Somatyczne (morfologiczne) zaburzenia płci mogą być spowodowane defektami w tworzeniu receptorów hormonów płciowych w tkankach docelowych (narządach), co wiąże się z rozwojem fenotypu żeńskiego z męskim kariotypem lub całkowitym zespołem feminizacji jąder (zespół Morrisa).

Zespół ten charakteryzuje się dziedziczeniem sprzężonym z chromosomem X i jest najczęstszą przyczyną fałszywej hermafrodytyzmu męskiego, który objawia się w postaci pełnej i niekompletnej. Są to pacjenci z fenotypem żeńskim i kariotypem męskim. Ich jądra znajdują się śródotrzewnowo lub wzdłuż kanałów pachwinowych. Zewnętrzne narządy płciowe mają różny stopień maskulinizacji. Pochodne przewodów Mullera - macicy, jajowodów - są nieobecne, wyrostek pochwowy jest skrócony i kończy się na ślepo.

Pochodne przewodów wilczych - nasieniowodów, pęcherzyków nasiennych i najądrza - są w różnym stopniu hipoplastyczne. W okresie dojrzewania pacjenci mają prawidłowy rozwój gruczołów sutkowych, z wyjątkiem bladości i zmniejszenia średnicy otoczek sutków, skąpy wzrost włosów łonowych i pachowych. Czasami nie ma wtórnego wzrostu włosów. U pacjentów interakcja androgenów i ich specyficznych receptorów jest zaburzona, więc genetyczni mężczyźni czują się jak kobiety (w przeciwieństwie do transseksualistów). Badanie histologiczne ujawnia hiperplazję komórek Leydiga i Sertoliego oraz brak spermatogenezy.

Przykładem niepełnej feminizacji jąder jest zespół Reifensteina. Jest to typowo męski fenotyp ze spodziectwem, ginekomastią, męskim kariotypem i niepłodnością. Może jednak występować fenotyp męski z istotnymi defektami maskulinizacji (mikropenis, spodziectwo krocza i wnętrostwo), a także fenotyp żeński z umiarkowanym powiększeniem łechtaczki i niewielkim zrośnięciem warg. Ponadto u fenotypowych mężczyzn z całkowitą maskulinizacją izolowana jest łagodna postać zespołu feminizacji jąder z ginekomastią, oligozoospermią lub azoospermią.

Płeć psychiczna, społeczna i obywatelska

Uwzględnienie naruszeń płci psychicznej, społecznej i cywilnej u osoby nie jest zadaniem tego podręcznika, ponieważ takie naruszenia dotyczą odchyleń w samoświadomości seksualnej i samokształceniu, orientacji seksualnej i roli płciowej jednostki oraz podobnych psychicznych , psychologiczne i inne społecznie istotne czynniki rozwoju seksualnego.

Rozważmy przykład transseksualizmu (jedno z częstych naruszeń seksu psychicznego), któremu towarzyszy patologiczne pragnienie zmiany płci. Często ten syndrom

nazywana inwersją seksualno-estetyczną (eolizm) lub hermafrodytyzmem umysłowym.

Samoidentyfikacja i zachowania seksualne osobnika są ustalane nawet w prenatalnym okresie rozwoju organizmu poprzez dojrzewanie struktur podwzgórza, co w niektórych przypadkach może prowadzić do rozwoju transseksualności (interseksualności), tj. dualizm struktury zewnętrznych narządów płciowych, na przykład z AGS. Taka dwoistość prowadzi do nieprawidłowej rejestracji płci cywilnej (paszportowej). Objawy wiodące: inwersja tożsamości płciowej i socjalizacja osobowości, objawiająca się odrzuceniem własnej płci, nieprzystosowaniem psychospołecznym i zachowaniami autodestrukcyjnymi. Średni wiek pacjentów z reguły wynosi 20-24 lata. Transseksualizm męski jest znacznie bardziej powszechny niż transseksualizm kobiecy (3:1). Opisano przypadki rodzinne i przypadki transseksualizmu wśród bliźniąt jednojajowych.

Charakter choroby jest niejasny. Hipotezy psychiatryczne na ogół nie są wspierane. Do pewnego stopnia wyjaśnieniem może być zależne od hormonów różnicowanie mózgu, które zachodzi równolegle z rozwojem narządów płciowych. Na przykład wykazano, że poziom hormonów płciowych i neuroprzekaźników w krytycznych okresach rozwoju dziecka jest powiązany z tożsamością płciową i orientacją psychospołeczną. Ponadto przyjmuje się, że warunkiem genetycznym transseksualizmu kobiet może być brak 21-hydroksylazy u matki lub płodu, spowodowany stresem prenatalnym, którego częstotliwość jest znacznie wyższa u pacjentek w porównaniu z populacją ogólną.

Przyczyny transseksualizmu można rozpatrywać z dwóch perspektyw.

Pierwsza pozycja- jest to naruszenie różnicowania płci psychicznej z powodu rozbieżności między różnicowaniem zewnętrznych narządów płciowych a różnicowaniem ośrodka płciowego mózgu (prowadząc pierwsze i pozostając w tyle za drugim zróżnicowaniem).

Druga pozycja- jest to naruszenie różnicowania płci biologicznej i powstawanie późniejszych zachowań seksualnych w wyniku defektu receptorów hormonów płciowych lub ich nieprawidłowej ekspresji. Możliwe, że receptory te mogą znajdować się w strukturach mózgu niezbędnych do kształtowania się późniejszych zachowań seksualnych. Należy również zauważyć, że transseksualizm jest przeciwieństwem zespołu jąder.

feminizacji, w której pacjentki nigdy nie mają wątpliwości co do swojej przynależności do płci żeńskiej. Ponadto zespół ten należy odróżnić od zespołu transwestytyzmu jako problemu psychiatrycznego.

Klasyfikacje genetycznych zaburzeń rozrodu

Obecnie istnieje wiele klasyfikacji genetycznych zaburzeń rozrodu. Z reguły uwzględniają cechy zróżnicowania płci, polimorfizm genetyczny i kliniczny w zaburzeniach rozwoju płciowego, spektrum i częstość występowania zaburzeń genetycznych, chromosomalnych i hormonalnych oraz inne cechy. Rozważ jedną z najnowszych, najbardziej kompletnych klasyfikacji (Grumbach M. i in., 1998). Podkreśla następujące.

I. Zaburzenia różnicowania gonad.

Prawdziwa hermafrodytyzm.

Dysgenezja gonad w zespole Klinefeltera.

Zespół dysgenezji gonad i jego warianty (zespół Shereshevsky'ego-Turnera).

Kompletne i niepełne formy dysgenezy XX-dysgenezy i dysgenezji gonad XY. Jako przykład rozważ dysgenezję gonad w kariotypie 46,XY.Jeżeli gen SRY determinuje różnicowanie gonad w jądra, to jego mutacje prowadzą do dysgenezji gonad w zarodkach XY. Są to osoby o kobiecym fenotypie, wysokim wzroście, męskiej budowie ciała i kariotypie. Mają żeńską lub podwójną budowę zewnętrznych narządów płciowych, brak rozwoju gruczołów sutkowych, pierwotny brak miesiączki, słaby wzrost włosów płciowych, niedorozwój macicy i jajowodów oraz same gonady, które są reprezentowane przez pasma tkanki łącznej położone wysoko w mała miednica. Często zespół ten nazywany jest czystą postacią dysgenezji gonad z kariotypem 46,XY.

II. Kobiecy fałszywy hermafrodytyzm.

Indukowany androgenami.

Wrodzona hipoplazja kory nadnerczy lub AHS. Jest to powszechna choroba autosomalna recesywna, która w 95% przypadków jest wynikiem niedoboru enzymu 21-hydroksylazy (cytochrom P45 C21). Dzieli się na formę „klasyczną” (częstotliwość w populacji 1:5000-10000 noworodków) i postać „nieklasyczną” (częstotliwość 1:27-333) w zależności od manifestacji klinicznej. Gen 21-hydroksylazy

(CYP21B) jest mapowany na krótkie ramię chromosomu 6 (6p21.3). W tym locus wyizolowano dwa tandemowo zlokalizowane geny - funkcjonalnie aktywny gen CYP21B i pseudogen CYP21A, nieaktywny z powodu delecji w eksonie 3 lub insercji przesunięcia ramki odczytu w eksonie 7 lub nonsensownej mutacji w eksonie 8. Obecność pseudogen prowadzi do naruszenia parowania chromosomów w mejozie i w konsekwencji do konwersji genu (przeniesienia fragmentu genu aktywnego do pseudogenu) lub delecji części genu sensownego, co zaburza funkcję genu aktywnego. Konwersja genów odpowiada za 80% mutacji, a delecje za 20% mutacji.

Niedobór aromatazy lub mutacja genu CYP 19, ARO (gen P450 - aromataza), zlokalizowane są w segmencie 15q21.1.

Przyjmowanie przez matkę androgenów i syntetycznych progestagenów.

Nieindukowane androgenami, wywołane czynnikami teratogennymi i związane z wadami rozwojowymi jelit i dróg moczowych.

III. Męska fałszywa hermafrodytyzm.

1. Niewrażliwość tkanki jąder na hCG i LH (ageneza i hipoplazja komórek).

2. Wrodzone wady biosyntezy testosteronu.

2.1. Wady enzymów wpływających na biosyntezę kortykosteroidów i testosteronu (warianty wrodzonego przerostu nadnerczy):

■ wada STAR (lipoidalna postać wrodzonego przerostu nadnerczy);

■ niedobór 3 beta-HSD (dehydrogenaza 3 betahydrokortykoidowa);

■ Niedobór genu CYP 17 (gen cytochromu P450C176) lub 17alfa-hydroksylazy-17,20-liazy.

2.2. Defekty enzymatyczne, które przede wszystkim zaburzają biosyntezę testosteronu w jądrach:

■ niedobór CYP 17 (gen cytochromu P450C176);

■ niedobór dehydrogenazy 17 beta-hydrosteroidów typu 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Wady wrażliwości tkanek docelowych na androgeny.

■ 2.3.1. Niewrażliwość (odporność) na androgeny:

zespół całkowitej feminizacji jąder (zespół

Morrisa);

zespół niepełnej feminizacji jąder (choroba Reifensteina);

niewrażliwość na androgeny u fenotypowo normalnych mężczyzn.

■ 2.3.2. Wady metabolizmu testosteronu w tkankach obwodowych - niedobór 5 gamma reduktazy (SRD5A2) lub spodziectwo rzekomopochwowo-musznowe.

■ 2.3.3. Dysgenetyczny pseudohermafrodytyzm męski:

niekompletna dysgenezja XY gonad (mutacja genu WT1) lub zespół Fraziera;

Mozaicyzm X/XY i anomalie strukturalne (Xp+, 9p-,

mutacja zmiany sensu genu WT1 lub zespół Denisa-Drasha; delecja genu WT1 lub zespołu WAGR; mutacja genu SOX9 lub dysplazja kampomeliczna; mutacja genu SF1;

Feminizacja jąder sprzężona z chromosomem X lub zespół Morrisa.

■ 2.3.4. Wady syntezy, sekrecji i odpowiedzi na hormon anty-Mullerowski - zespół utrzymywania się przewodu Müllera

■ 2.3.5. Dysgenetyczny pseudohermafrodytyzm męski wywołany matczynymi progestagenami i estrogenami.

■ 2.3.6. Dysgenetyczny pseudohermafrodytyzm męski spowodowany ekspozycją na chemiczne czynniki środowiskowe.

IV. Niesklasyfikowane formy anomalii rozwoju płciowego u mężczyzn: spodziectwo, podwójny rozwój genitaliów u XY-mężczyzn z mCD.

GENETYCZNE PRZYCZYNY NIEPŁODNOŚCI

Genetycznymi przyczynami niepłodności są: mutacje synaptyczne i desynaptyczne, nieprawidłowa synteza i montaż składników SC (patrz płeć gametyczna powyżej).