Fasi di sviluppo di nuovi farmaci. Principi per la creazione di nuovi farmaci
I compiti principali della farmacologia sono la ricerca e lo studio dei meccanismi d'azione di nuovi farmaci per la loro successiva introduzione nell'ampia pratica medica. Il processo di creazione di farmaci è piuttosto complicato e comprende diverse fasi correlate. Va sottolineato che, oltre ai farmacologi, i chimici di sintesi, i biochimici, i biofisici, i morfologi, gli immunologi, i genetisti, i tossicologi, gli ingegneri di processo, i farmacisti e i farmacologi clinici sono direttamente coinvolti nella creazione e nello studio dei farmaci. Se necessario, nella loro creazione partecipano anche altri specialisti. Nella prima fase della creazione di farmaci, iniziano a lavorare i chimici sintetici, che sintetizzano nuovi composti chimici con potenziale attività biologica. Solitamente i chimici di sintesi effettuano una sintesi mirata di composti o modificano la struttura chimica di sostanze o farmaci endogeni (prodotti nell'organismo) già noti o biologicamente attivi. La sintesi mirata di sostanze medicinali implica la creazione di sostanze biologicamente attive con proprietà farmacologiche predeterminate. Di norma, tale sintesi viene eseguita in una serie di composti chimici, in cui sono state precedentemente identificate sostanze con attività specifica. Ad esempio, è noto che i derivati alifatici della fenotiazina (promazina, clorpromazina, ecc.) Appartengono al gruppo di farmaci efficaci nel trattamento della psicosi. La sintesi di derivati alifatici di fenotiazine simili nella struttura chimica a loro suggerisce che i composti di nuova sintesi hanno attività antipsicotica. Così, sono stati sintetizzati farmaci antipsicotici come alimemazina, levomepromazina, ecc.. In alcuni casi, i chimici di sintesi modificano la struttura chimica di farmaci già noti. Ad esempio, negli anni '70. 20 ° secolo in Russia, il farmaco antiaritmico moracizin è stato sintetizzato e introdotto in un'ampia pratica medica, che, secondo il principale cardiologo statunitense B. Lown, è stato riconosciuto come il farmaco antiaritmico più promettente dell'epoca. La sostituzione del gruppo della morfolina nella molecola di moracizin con la dietilammina ha permesso di creare un nuovo farmaco antiaritmico etacizin, originale e altamente efficace. È anche possibile creare nuovi farmaci altamente efficaci sintetizzando analoghi esogeni (ottenuti artificialmente) di sostanze endogene (esistenti nel corpo) biologicamente attive. Ad esempio, è noto che il composto macroergico creatinfosfato svolge un ruolo importante nel trasferimento di energia nella cellula. Attualmente è stato introdotto nella pratica clinica un analogo sintetico della creatina fosfato: il farmaco Neoton, che viene utilizzato con successo per trattare l'angina pectoris instabile, l'infarto miocardico acuto, ecc. In alcuni casi, non viene sintetizzato un analogo strutturale completo di una sostanza biologica endogena, ma un composto chimico vicino ad essa nella struttura. In questo caso, a volte la molecola dell'analogo sintetizzato viene modificata in modo tale da conferirle alcune nuove proprietà. Ad esempio, l'analogo strutturale della sostanza endogena biologicamente attiva norepinefrina, il farmaco fenilefrina, ha un effetto vasocostrittore simile ad esso, tuttavia, a differenza della norepinefrina, la fenilefrina nel corpo non viene praticamente distrutta dall'enzima catecol-O-metiltransferasi, quindi, agisce per un tempo più lungo. È anche possibile un altro modo di sintesi mirata di farmaci: un cambiamento nella loro solubilità nei grassi o nell'acqua, ad es. cambiamenti nella lipofilia o idrofilia dei farmaci. Ad esempio, il noto acido acetilsalicilico è insolubile in acqua. L'attaccamento alla molecola dell'acido acetilsalicilico lisina (farmaco acetilsalicilato lisina) rende questo composto facilmente solubile. Essendo assorbito nel sangue, questo farmaco viene idrolizzato ad acido acetilsalicilico e lisina. Si possono citare molti esempi di sintesi di farmaci mirati. Composti biologicamente attivi possono essere ottenuti anche da microrganismi, tessuti vegetali e animali, ad es. modo biotecnologico. Biotecnologie - una branca della scienza biologica in cui vengono utilizzati vari processi biologici per produrre materiali, compresi i farmaci. Ad esempio, la produzione di antibiotici naturali si basa sulla capacità di un certo numero di funghi e batteri di produrre sostanze biologicamente attive che hanno un'azione batteriolitica (causando la morte dei batteri) o batteriostatica (causando la perdita della capacità delle cellule batteriche di riprodursi ) azione. Inoltre, con l'aiuto della biotecnologia, è possibile coltivare una coltura cellulare di piante medicinali che, in termini di attività biologica, sono vicine alle piante naturali. Un ruolo importante nella creazione di nuovi farmaci altamente efficaci appartiene a una tale direzione della biotecnologia come Ingegneria genetica. Recenti scoperte in quest'area, che hanno dimostrato che i geni umani vengono clonati (la clonazione è il processo per ottenere artificialmente cellule con le proprietà desiderate, ad esempio trasferendo un gene umano nei batteri, dopo di che iniziano a produrre sostanze biologicamente attive con le proprietà desiderate ), hanno consentito di procedere ad una vasta produzione industriale di ormoni, vaccini, interferoni e altri farmaci altamente efficaci con proprietà predeterminate. Ad esempio, il trapianto di un gene umano responsabile della produzione di insulina nel suo corpo in un microrganismo non patogeno - Escherichia coli (E.coli), ha permesso di produrre insulina umana su scala industriale. Recentemente, un'altra direzione è apparsa nella creazione di nuovi farmaci altamente efficaci, basati sullo studio delle caratteristiche del loro metabolismo (trasformazione) nel corpo. Ad esempio, è noto che il parkinsonismo si basa su una carenza del neurotrasmettitore dopamina nel sistema extrapiramidale del cervello. Sarebbe naturale utilizzare la dopamina esogena per curare il parkinsonismo, che compenserebbe la mancanza di dopamina endogena. Tali tentativi sono stati fatti, ma si è scoperto che a causa delle peculiarità della struttura chimica, la dopamina esogena non è in grado di penetrare nella barriera ematoencefalica (la barriera tra sangue e tessuto cerebrale). Successivamente è stata sintetizzata la droga levodopa che, a differenza della dopamina, penetra facilmente attraverso la barriera ematoencefalica nel tessuto cerebrale, dove viene metabolizzata (decarbossilata) e convertita in dopamina. Un altro esempio di tali farmaci può essere alcuni inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori) - perindopril, ramipril, enalapril, ecc. Quindi, l'enalapril biologicamente inattivo, essendo metabolizzato (idrolizzato) nel fegato, forma un metabolita biologicamente altamente attivo enalaprilato con ipotensivo (abbassamento della pressione sanguigna). Tali farmaci sono chiamati profarmaci o bioprecursori(precursori metabolici). C'è un altro modo per creare farmaci basato sullo studio del loro metabolismo: la creazione di complessi "sostanza portatrice - sostanza biologicamente attiva. Ad esempio, è noto che un antibiotico semisintetico del gruppo delle penicilline - l'ampicillina - è scarsamente assorbito nel tratto gastrointestinale (GIT) - non più del 30-40% della quantità del farmaco assunto. Per aumentare l'assorbimento (biodisponibilità) dell'ampicillina, è stata sintetizzata una penicillina semisintetica di terza generazione: la bicampicillina, che non ha un effetto antimicrobico, ma è quasi completamente assorbita nell'intestino (90 - 99%). Una volta nel sangue, la bicampicillina viene metabolizzata (idrolizzata) entro 30-45 minuti in ampicillina, che ha un pronunciato effetto antimicrobico. I farmaci correlati ai bioprecursori e alle sostanze veicolanti hanno ricevuto il nome generico: profarmaci. Oltre allo studio di composti chimici farmacologicamente attivi ottenuti per sintesi mirata o modifica della struttura di farmaci noti, è possibile ricercare sostanze biologicamente attive tra varie classi di composti chimici o prodotti di origine vegetale e animale, che prima non erano studiati come potenziali farmaci. In questo caso, utilizzando vari test, tra questi composti si selezionano le sostanze con la massima attività biologica. Tale empirico(dal greco. empiria - esperienza) viene chiamato approccio selezione farmaci farmacologici. Proiezione (dall'inglese. selezione) - selezione, selezione, smistamento. Nel caso in cui, nello studio dei composti, si valuti l'intero spettro della loro attività farmacologica, di cui parlano screening su vasta scala e nel caso di ricerca di sostanze con una certa attività farmacologica, ad esempio anticonvulsivanti, si parla di screening diretto di sostanze medicinali. Successivamente, negli esperimenti sugli animali (in vivo) e/o esperimenti effettuati al di fuori del corpo, ad esempio in coltura cellulare (in vitro), si stanno muovendo verso uno studio sistematico dello spettro e delle caratteristiche dell'attività farmacologica di composti di nuova sintesi o selezionati empiricamente. Allo stesso tempo, lo studio dell'attività biologica dei composti viene effettuato sia su animali sani che in esperimenti modello. Ad esempio, lo studio dello spettro dell'attività farmacologica di sostanze con attività antiaritmica viene effettuato su modelli di aritmie cardiache e composti antipertensivi (abbassamento della pressione sanguigna - pressione sanguigna) - in esperimenti su ratti spontaneamente ipertesi (una linea di ratti appositamente allevati con ipertensione congenita - ipertensione). Dopo aver rivelato un'elevata attività specifica nei composti studiati, che non è inferiore, almeno, all'attività di farmaci (di riferimento) già noti, si procede allo studio delle caratteristiche del loro meccanismo d'azione, ovvero lo studio delle caratteristiche dell'influenza di questi composti su determinati processi biologici nel corpo, per mezzo dei quali si realizza il loro specifico effetto farmacologico. Ad esempio, l'azione anestetica locale (antidolorifica) degli anestetici locali si basa sulla loro capacità di ridurre la permeabilità delle membrane delle fibre nervose per gli ioni Na + e quindi bloccare la conduzione degli impulsi efferenti attraverso di essi, o l'effetto di b-adrenergici bloccanti sul muscolo cardiaco è dovuto alla loro capacità di bloccare i recettori b 1 -adrenergici, situati sulla membrana cellulare delle cellule del miocardio. Oltre ai farmacologi stessi, prendono parte a questi studi biochimici, morfologi, elettrofisiologi, ecc. Al completamento degli studi farmacologici e dopo aver determinato i meccanismi d'azione dei composti studiati, inizia una nuova fase: la valutazione della tossicità dei potenziali farmaci. Tossicità(dal greco. toxikon - veleno) - l'azione di un farmaco dannoso per l'organismo, che può essere espresso in un disturbo delle funzioni fisiologiche e / o una violazione della morfologia di organi e tessuti fino alla loro morte. La tossicità dei composti di nuova sintesi viene studiata in appositi laboratori tossicologici, dove, oltre alla tossicità propriamente detta, vengono determinate la mutagenicità, la teratogenicità e l'oncogenicità di tali composti. Mutagenicità(dal lat. mutazione - cambia, greco. geni - generativa) - un tipo di tossicità che caratterizza la capacità di una sostanza di causare cambiamenti nello spettro genetico di una cellula, portando alla trasmissione delle sue proprietà alterate per via ereditaria. Teratogenicità(dal greco. tera - mostro, mostro, greco. geni - generativa) - un tipo di tossicità che caratterizza la capacità di una sostanza di avere un effetto dannoso sul feto. Oncogenicità(dal greco. onkoma - tumore, greco geni - generativa) - un tipo di tossicità che caratterizza la capacità di una sostanza di provocare il cancro. Parallelamente allo studio della tossicità di una sostanza, gli ingegneri di processo sviluppano una forma di dosaggio della sostanza in studio, determinano i metodi per la conservazione della forma di dosaggio e, insieme ai chimici di sintesi, sviluppano la documentazione tecnica per la produzione industriale della sostanza. Sostanza(principio attivo, principio attivo) - un componente di un medicinale che ha un proprio effetto terapeutico, profilattico o diagnostico. La forma di dosaggio (data al farmaco, stato conveniente per l'uso nella pratica clinica, in cui si ottiene l'effetto desiderato) comprende anche eccipienti (zucchero, gesso, solventi, stabilizzanti, ecc.), che non hanno attività farmacologica sulla loro possedere. Nei casi in cui, dopo studi tossicologici, è stata dimostrata la sicurezza della sostanza studiata per l'organismo, vengono riassunti i risultati degli studi farmacologici e tossicologici, viene compilato un articolo temporaneo di Farmacopea e i materiali vengono presentati all'Istituto statale federale "Centro scientifico per Expertise of Medicinal Products" (FGU "SCESMP") del Ministero della Salute e dello sviluppo sociale della Federazione Russa per ottenere l'autorizzazione a condurre studi clinici di fase I. Articolo di farmacopea - standard statale per i farmaci, contenente un elenco di indicatori e metodi per monitorarne la qualità. L'istituzione statale federale "NTsESMP" è un organismo esperto del Ministero della salute e dello sviluppo sociale della Federazione Russa, che si occupa di questioni relative all'uso pratico di agenti medicinali, preventivi, diagnostici e fisioterapici nazionali ed esteri, nonché di eccipienti. La questione principale che decide FGU "NTsESMP" è la preparazione di raccomandazioni al Ministero della Salute e dello Sviluppo Sociale della Federazione Russa per l'approvazione dell'uso medico di nuovi farmaci. Dopo la ricezione dei documenti da parte dell'Istituto statale federale "NTsESMP", tutti i materiali dello studio preclinico dei farmaci vengono esaminati in dettaglio da uno speciale consiglio di esperti, che comprende i principali specialisti del paese (farmacologi, tossicologi, farmacologi clinici, clinici) e in caso di valutazione positiva dei materiali presentati, si decide di condurre studi clinici di Fase I. test. In caso di ottenimento dell'autorizzazione dall'Istituto statale federale "NTsESMP", il farmaco testato viene trasferito ai farmacologi clinici per lo svolgimento di studi clinici di fase I, che vengono eseguiti su un numero limitato di pazienti. In alcuni paesi vengono condotti studi clinici di fase I su soggetti sani - volontari (20 - 80 persone). In questo caso, particolare attenzione è rivolta allo studio della sicurezza e tollerabilità di dosi singole e multiple del farmaco in esame e alle caratteristiche della sua farmacocinetica. La sperimentazione clinica di fase II di un nuovo farmaco viene effettuata su pazienti (200 - 600 persone) affetti da una malattia per la quale si suppone l'uso del farmaco in studio. L'obiettivo principale degli studi clinici di Fase II è dimostrare l'efficacia clinica del farmaco studiato. Nel caso in cui gli studi clinici di fase II abbiano dimostrato l'efficacia del farmaco, si procede agli studi di fase III, che vengono condotti su un numero maggiore (più di 2.000) di pazienti. L'obiettivo principale degli studi clinici di fase III è determinare l'efficacia e la sicurezza del farmaco studiato in condizioni il più vicino possibile a quelle in cui verrà utilizzato in caso di ottenimento dell'autorizzazione per l'uso medico diffuso del farmaco. In caso di completamento con successo di questa fase degli studi clinici, tutta la documentazione disponibile viene riassunta, viene tratta una conclusione appropriata e i materiali vengono trasferiti al Ministero della Salute e dello Sviluppo Sociale della Federazione Russa per ottenere l'autorizzazione finale per l'uso clinico diffuso del farmaco. L'ultima fase (fase IV) degli studi clinici viene eseguita dopo aver ottenuto l'autorizzazione dal Ministero della salute e dello sviluppo sociale della Federazione Russa per l'uso clinico di un nuovo farmaco; Gli studi clinici di fase IV sono chiamati ricerca post-marketing. - post marketing prove). L'obiettivo degli studi clinici di Fase IV è:
- miglioramento degli schemi di dosaggio del farmaco;
- analisi comparativa dell'efficacia del trattamento con i farmaci studiati ei farmaci di riferimento utilizzati per la farmacoterapia di questa patologia;
- identificazione delle differenze tra il farmaco studiato e altri farmaci di questa classe;
- identificazione delle caratteristiche dell'interazione del farmaco studiato con il cibo e / o altri farmaci;
- identificare le caratteristiche dell'uso del farmaco studiato in pazienti di diverse fasce di età;
- identificazione dei risultati a lungo termine del trattamento, ecc.
Lo sviluppo di nuovi farmaci prevede una serie di successivi fasi.
Primo stadio teso a ricerca di composti promettenti possibilmente avere un effetto medicinale. I percorsi principali sono descritti sopra.
Seconda fase- questo è studio preclinico dell'attività biologica sostanze designate per ulteriori indagini. Lo studio preclinico di una sostanza si divide in: farmacologico e tossicologico.
Obbiettivo ricerca farmacologica- determinazione non solo dell'efficacia terapeutica del farmaco e del suo effetto sui sistemi corporei, ma anche di eventuali reazioni avverse associate all'attività farmacologica.
In studi tossicologici stabilire la natura e i possibili effetti dannosi sul corpo degli animali da esperimento. Assegna tre fasi studi tossicologici: 1) lo studio della tossicità del farmaco con una singola iniezione; 2) determinazione della tossicità cronica di una sostanza dopo somministrazione ripetuta per 1 anno o più; 3) stabilire l'effetto specifico del composto (oncogenicità, mutagenicità, effetti sul feto, ecc.).
La terza fase - studi clinici nuova sostanza medicinale. Tenuto valutazione dell'efficacia terapeutica o profilattica, tollerabilità, stabilendo dosi e regimi per l'uso del farmaco, nonché caratteristiche comparative con altri farmaci. Durante gli studi clinici, quattro fasi.
A fase I determinare la tollerabilità e l'effetto terapeutico del farmaco in studio numero limitato di pazienti (5-10 persone), così come nei volontari sani.
A fase II vengono effettuati studi clinici su un gruppo di pazienti (100-200 persone), così come nel gruppo di controllo. Per ottenere dati affidabili, utilizzare metodo "doppio cieco". quando né il paziente né il medico, ma solo il capo del processo, sanno quale farmaco viene utilizzato. Efficacia e tollerabilità di un nuovo farmaco farmacologico rispetto a quelli di un placebo o di un farmaco di azione simile.
scopo fase III il test serve per ottenere ulteriori informazioni sull'agente farmacologico in studio. Allo stesso tempo, la ricerca è in corso centinaia o addirittura migliaia di pazienti sia in regime di ricovero che ambulatoriale. Dopo studi clinici completi, il comitato farmacologico fornisce una raccomandazione per l'uso pratico.
Fase IV la ricerca studia l'effetto pratico di un medicinale in una varietà di situazioni, con particolare attenzione alla raccolta e all'analisi dei dati sugli effetti collaterali dei medicinali sperimentali.
Ogni farmaco, prima di essere utilizzato nella medicina pratica, deve essere sottoposto ad una certa procedura di studio e registrazione, che garantirebbe, da un lato, l'efficacia del farmaco nel trattamento di questa patologia, e dall'altro, la sua sicurezza.
Lo studio del farmaco è diviso in due fasi: preclinica e clinica.
Nella fase preclinica, viene creata la sostanza del farmaco e il farmaco viene testato sugli animali al fine di determinare il profilo farmacologico del farmaco, determinare la tossicità acuta e cronica, teratogenicità (difetti non ereditari nella prole), mutageno (difetti ereditari nella prole ) ed effetti cancerogeni (trasformazione delle cellule tumorali) . Gli studi clinici sono condotti su volontari e sono suddivisi in tre fasi. La prima fase viene effettuata su un piccolo numero di persone sane e serve a determinare la sicurezza del farmaco. La seconda fase viene svolta su un numero limitato di pazienti (100-300 persone). Determinare la tollerabilità delle dosi terapeutiche da parte di una persona malata e gli effetti indesiderati attesi. La terza fase viene eseguita su un gran numero di pazienti (almeno 1.000-5.000 persone). Viene determinato il grado di gravità dell'effetto terapeutico, chiariti gli effetti indesiderati. Nello studio, parallelamente al gruppo che assume il farmaco in studio, viene reclutato un gruppo che riceve un farmaco di confronto standard (controllo positivo) o un farmaco inattivo che imita il farmaco in studio (controllo placebo). Ciò è necessario per eliminare l'elemento dell'autoipnosi nel trattamento di questo medicinale. Allo stesso tempo, non solo il paziente stesso, ma anche il medico e persino il capo dello studio potrebbero non sapere se il paziente sta assumendo un farmaco di controllo o un nuovo farmaco. Parallelamente all'inizio delle vendite di un nuovo farmaco, l'azienda farmaceutica organizza la quarta fase degli studi clinici (studi post-marketing). Lo scopo di questa fase è identificare gli effetti collaterali rari ma potenzialmente pericolosi del farmaco. I partecipanti a questa fase sono tutti i medici che prescrivono il farmaco e il paziente che lo utilizza. Se vengono riscontrate gravi carenze, il medicinale può essere ritirato dalla preoccupazione. In generale, il processo di sviluppo di un nuovo farmaco richiede dai 5 ai 15 anni.
Durante lo svolgimento di studi clinici, è aumentata l'intensità della comunicazione e della cooperazione di specialisti nel campo della farmacologia fondamentale e clinica, della tossicologia, della medicina clinica, della genetica, della biologia molecolare, della chimica e della biotecnologia.
I parametri farmacocinetici e farmacodinamici hanno iniziato a essere determinati sia nella fase degli studi farmacologici e tossicologici preclinici, sia nella fase degli studi clinici. La scelta delle dosi iniziò a basarsi su una valutazione delle concentrazioni dei farmaci e dei loro metaboliti nell'organismo. L'arsenale della tossicologia include la ricerca in vitro e esperimenti su animali transgenici, che hanno permesso di avvicinare i modelli di malattia alle malattie umane della vita reale.
Gli scienziati nazionali hanno dato un grande contributo allo sviluppo della farmacologia. Ivan Petrovich Pavlov (1849 - 1936) dirigeva il laboratorio sperimentale presso la clinica di S.P. Botkin (1879 - 1890), dirigeva il dipartimento di farmacologia presso l'Accademia medica militare di San Pietroburgo (1890 -1895). In precedenza, nel 1890, fu eletto capo del dipartimento di farmacologia dell'Università Imperiale di Tomsk. L'attività di I.P. Pavlov come farmacologo si è distinta per un'ampia portata scientifica, esperimenti brillanti e una profonda analisi fisiologica.
dati farmacologici. I metodi fisiologici creati da I. P. Pavlov hanno permesso di studiare l'effetto terapeutico dei glicosidi cardiaci (mughetto, adone, elleboro) sul cuore e sulla circolazione sanguigna, per stabilire il meccanismo dell'effetto antipiretico antipiretico, per studiare l'effetto degli alcaloidi (pilocarpina, nicotina, atropina, morfina), acidi, alcali e amarezza per la digestione.
L'ingegnoso completamento del lavoro scientifico di IP Pavlov è stato il lavoro sulla fisiologia e sulla farmacologia dell'attività nervosa superiore. Utilizzando il metodo dei riflessi condizionati, è stato scoperto per la prima volta il meccanismo d'azione dell'alcol etilico, dei bromuri e della caffeina sul sistema nervoso centrale. Nel 1904, una ricerca di I.P. Pavlov sono stati insigniti del Premio Nobel.
Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924) - il fondatore generalmente riconosciuto della moderna fase di sviluppo della farmacologia domestica, il creatore di una grande scuola scientifica, capo del dipartimento dell'Accademia medica militare (1899 - 1924). Ha aperto una nuova direzione patologica sperimentale in farmacologia, ha introdotto il metodo degli organi isolati nella pratica sperimentale, ha proposto e, insieme al chirurgo S.P. Fedorov, ha eseguito l'anestesia endovenosa con edonal in clinica. N. P. Kravkov è il fondatore della tossicologia industriale domestica, della farmacologia evolutiva e comparativa, è stato il primo a studiare l'effetto dei farmaci sul sistema endocrino. La guida in due volumi di N. P. Kravkov "Fondamenti di farmacologia" è stata pubblicata 14 volte. In memoria dell'eminente scienziato sono stati istituiti un premio e una medaglia per le opere che hanno dato un contributo significativo allo sviluppo della farmacologia.
Gli studenti di N. P. Kravkov Sergey Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) e Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986) hanno condotto ricerche fondamentali sui farmaci sinaptotropici e sui farmaci che regolano le funzioni del sistema nervoso centrale.
Le tendenze progressive in farmacologia sono state create da M. P. Nikolaev (che ha studiato l'effetto dei farmaci nelle malattie del sistema cardiovascolare), V. I. Skvortsov (che ha studiato la farmacologia dei farmaci sinaptotropici e ipnotici) e N. V. Vershinin (che ha proposto preparati medicinali siberiani per la pratica medica ). piante e canfora levogira semisintetica), A. I. Cherkes (autore di opere fondamentali sulla tossicologia e farmacologia biochimica dei glicosidi cardiaci), N. V. Lazarev (sviluppato modelli di malattia per valutare l'effetto dei farmaci, specialista di spicco nel campo della tossicologia industriale ), A. V. Valdman (creatore di farmaci psicotropi efficaci), M. D. Mashkovsky (creatore di antidepressivi originali, autore di una guida popolare alla farmacoterapia per medici), E. M. Dumenova (creato farmaci efficaci per il trattamento dell'epilessia), A. S. Saratikov ( proposto per la clinica, preparati di canfora, psicostimolanti-adattogeni, farmaci epatotropi, induttori di inter ferrone).
Algoritmo per la creazione di un nuovo farmaco
Lo sviluppo di un nuovo farmaco prevede solitamente i seguenti passaggi:
1. idea;
2. sintesi di laboratorio;
3. bioscreening;
4. sperimentazioni cliniche;
La ricerca di nuovi farmaci si sta sviluppando nelle seguenti aree:
IO. Sintesi chimica di farmaci
A. Sintesi direzionale:
1) riproduzione dei nutrienti;
2) creazione di antimetaboliti;
3) modifica di molecole di composti con attività biologica nota;
4) studio della struttura del substrato con cui il farmaco interagisce;
5) combinazione di frammenti strutturali di due composti con le proprietà richieste;
6) sintesi basata sullo studio delle trasformazioni chimiche delle sostanze nell'organismo (profarmaci; agenti che influenzano i meccanismi di biotrasformazione delle sostanze).
B. Modo empirico:
1) reperti casuali; 2) screening.
II. Ottenere preparati da materie prime medicinali e isolamento di singole sostanze:
1) origine animale;
2) origine vegetale;
3) dai minerali.
III. Isolamento di sostanze medicinali che sono i prodotti di scarto di funghi e microrganismi; biotecnologie (ingegneria cellulare e genetica)
Attualmente, i farmaci si ottengono principalmente attraverso la sintesi chimica. Uno dei modi importanti di sintesi mirata è la riproduzione di sostanze biogene formate negli organismi viventi o nei loro antagonisti. Ad esempio, sono stati sintetizzati epinefrina, norepinefrina, acido y-aminobutirrico, prostaglandine, un certo numero di ormoni e altri composti fisiologicamente attivi. Uno dei modi più comuni per trovare nuovi farmaci è la modifica chimica di composti con attività biologica nota. Recentemente, è stata utilizzata attivamente la modellazione al computer dell'interazione di una sostanza con un substrato come recettori, enzimi e così via, poiché la struttura delle varie molecole nel corpo è ben consolidata. La modellazione al computer delle molecole, l'uso di sistemi grafici e metodi statistici appropriati consentono di avere un quadro abbastanza completo della struttura tridimensionale delle sostanze farmacologiche e della distribuzione dei loro campi elettronici. Tali informazioni riassuntive sulle sostanze fisiologicamente attive e sul substrato dovrebbero facilitare la progettazione efficiente di potenziali ligandi con elevata complementarità e affinità. Oltre alla sintesi diretta, conserva ancora un certo valore il percorso empirico per ottenere i farmaci. Una delle varietà della ricerca empirica è lo screening (un test piuttosto laborioso dell'effetto di un farmaco nei ratti, quindi negli esseri umani).
Nello studio farmacologico dei potenziali farmaci viene studiata in dettaglio la farmacodinamica delle sostanze: la loro attività specifica, la durata dell'effetto, il meccanismo e la localizzazione dell'azione. Un aspetto importante dello studio è la farmacocinetica delle sostanze: assorbimento, distribuzione e trasformazione nell'organismo, nonché vie di escrezione. Particolare attenzione è rivolta agli effetti collaterali, alla tossicità con uso singolo ea lungo termine, alla teratogenicità, alla cancerogenicità, alla mutagenicità. È necessario confrontare nuove sostanze con farmaci noti degli stessi gruppi. Nella valutazione farmacologica dei composti viene utilizzata una varietà di metodi di ricerca fisiologici, biochimici, biofisici, morfologici e di altro tipo.
Di grande importanza è lo studio dell'efficacia delle sostanze in condizioni patologiche appropriate (farmacoterapia sperimentale). Pertanto, l'effetto terapeutico delle sostanze antimicrobiche viene testato su animali infetti da agenti patogeni di determinate infezioni, farmaci antiblastoma - su animali con tumori sperimentali e spontanei.
I risultati dello studio di sostanze promettenti come farmaci vengono presentati al Comitato farmacologico del Ministero della Salute della Federazione Russa, che comprende esperti di varie specialità (principalmente farmacologi e clinici). Se il Comitato Farmacologico ritiene esaurienti gli studi sperimentali effettuati, il composto proposto viene trasferito a cliniche con la necessaria esperienza nello studio delle sostanze medicinali.
Sperimentazione clinica: uno studio scientifico sull'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità dei prodotti medici (compresi i medicinali) nell'uomo. Esiste uno standard internazionale "Buona pratica clinica". Lo standard nazionale della Federazione Russa GOSTR 52379-2005 "Buona pratica clinica" contiene un sinonimo completo per questo termine: una sperimentazione clinica, che, tuttavia, è meno preferibile a causa di considerazioni etiche.
La base per la conduzione di studi clinici (trials) è il documento dell'organizzazione internazionale "International Conference on Harmonization" (ICG). Questo documento è chiamato "Linee guida per la buona pratica clinica" ("Descrizione dello standard GCP"; Buona pratica clinica si traduce come "Buona pratica clinica").
Oltre ai medici, di solito ci sono altri specialisti della ricerca clinica che lavorano nel campo della ricerca clinica.
La ricerca clinica deve essere condotta in conformità con i principi etici fondanti della Dichiarazione di Helsinki, lo standard GCP e i requisiti normativi applicabili. Prima di iniziare una sperimentazione clinica, dovrebbe essere effettuata una valutazione della relazione tra il rischio prevedibile e il beneficio atteso per il soggetto e la società. In primo piano c'è il principio della priorità dei diritti, della sicurezza e della salute del soggetto rispetto agli interessi della scienza e della società. Il soggetto può essere incluso nello studio solo sulla base del consenso informato volontario (CI), ottenuto dopo un'approfondita conoscenza dei materiali dello studio. Tale consenso è certificato dalla firma del paziente (soggetto, volontario).
La sperimentazione clinica deve essere scientificamente giustificata e descritta in dettaglio e in modo chiaro nel protocollo di studio. La valutazione dell'equilibrio tra rischi e benefici, nonché la revisione e l'approvazione del protocollo di studio e di altra documentazione relativa alla conduzione delle sperimentazioni cliniche, sono responsabilità del Consiglio di esperti dell'Organizzazione/Comitato etico indipendente (IEC/IEC). Una volta approvato dall'IRB/IEC, la sperimentazione clinica può procedere.
Nella maggior parte dei paesi, le sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci di solito attraversano 4 fasi.
1a fase. Viene effettuato su un piccolo gruppo di volontari sani. Vengono stabiliti dosaggi ottimali che provocano l'effetto desiderato. Sono inoltre consigliabili studi di farmacocinetica sull'assorbimento delle sostanze, sulla loro emivita e sul metabolismo. Si raccomanda che tali studi siano eseguiti da farmacologi clinici.
2a fase. Viene effettuato su un piccolo numero di pazienti (di solito fino a 100-200) con la malattia per la quale viene offerto il farmaco. La farmacodinamica (compreso il placebo) e la farmacocinetica delle sostanze vengono studiate in dettaglio e vengono registrati gli effetti collaterali che si verificano. Si consiglia di eseguire questa fase di test in centri clinici specializzati.
3a fase. Studio clinico (controllato randomizzato) su un ampio contingente di pazienti (fino a diverse migliaia). L'efficacia (compreso il "controllo in doppio cieco") e la sicurezza delle sostanze sono studiate in dettaglio. Particolare attenzione è rivolta agli effetti collaterali, comprese le reazioni allergiche e la tossicità dei farmaci. Il confronto con altri farmaci di questo gruppo è effettuato. Se i risultati dello studio sono positivi, i materiali vengono inviati all'organizzazione ufficiale, che autorizza la registrazione e il rilascio del farmaco per uso pratico. Nel nostro paese, questo è il Comitato Farmacologico del Ministero della Salute della Federazione Russa, le cui decisioni sono approvate dal Ministro della Salute.
4a fase. Ampio studio del farmaco sul maggior numero possibile di pazienti. I più importanti sono i dati sugli effetti collaterali e sulla tossicità, che richiedono un follow-up particolarmente a lungo termine, attento e su larga scala. Inoltre, vengono valutati i risultati a lungo termine del trattamento. I dati ottenuti sono redatti sotto forma di un rapporto speciale, che viene inviato all'organizzazione che ha autorizzato il rilascio del farmaco. Questa informazione è importante per l'ulteriore destino del farmaco (il suo uso in un'ampia pratica medica).
La qualità dei farmaci prodotti dall'industria chimico-farmaceutica viene solitamente valutata con metodi chimici e fisico-chimici specificati nella Farmacopea di Stato. In alcuni casi, se la struttura delle sostanze attive è sconosciuta oi metodi chimici non sono sufficientemente sensibili, si ricorre alla standardizzazione biologica. Questo si riferisce alla determinazione dell'attività dei farmaci su oggetti biologici (dagli effetti più tipici).
Secondo la risorsa di informazioni di fama mondiale "Wikipedia", in Russia, al momento, vengono ricercati nuovi farmaci principalmente nel campo della cura del cancro, il secondo posto è il trattamento delle malattie del sistema endocrino. Così, ai nostri giorni, la creazione di nuovi farmaci è completamente controllata dallo Stato e dalle istituzioni che gestisce.
Lo sviluppo di nuovi farmaci è realizzato grazie agli sforzi congiunti di molti rami della scienza, con il ruolo principale svolto da specialisti nel campo della chimica, della farmacologia e della farmacia. La creazione di un nuovo farmaco è una serie di fasi successive, ognuna delle quali deve soddisfare determinate disposizioni e standard approvati dalle istituzioni statali: il Comitato di farmacopea, il Comitato farmacologico, il Dipartimento del Ministero della Salute della Federazione Russa per l'introduzione di nuovi farmaci.
Il processo di creazione di nuovi farmaci viene effettuato in conformità con gli standard internazionali GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) e GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).
Un segno della conformità di un nuovo farmaco in fase di sviluppo a questi standard è l'approvazione ufficiale del processo di ulteriore ricerca IND (Investigation New Drug).
L'ottenimento di un nuovo principio attivo (principio attivo o complesso di sostanze) va in tre direzioni principali.
Modi per creare nuovi farmaci I. Sintesi chimica di sintesi diretta di farmaci; percorso empirico. II. Ottenere preparati da materie prime medicinali e isolamento di singole sostanze: origine animale; origine vegetale; dai minerali. III. Isolamento di sostanze medicinali che sono i prodotti di scarto di microrganismi e funghi. Biotecnologia.
Sintesi chimica di farmaci Sintesi diretta Riproduzione di sostanze biogene Adrenalina, noradrenalina, acido γ-aminobutirrico, ormoni, prostaglandine e altri composti fisiologicamente attivi. Creazione di antimetaboliti Sintesi di analoghi strutturali di metaboliti naturali con effetto opposto. Ad esempio, gli agenti antibatterici sulfamidici hanno una struttura simile all'acido para-aminobenzoico, necessario per l'attività vitale dei microrganismi, e sono i suoi antimetaboliti:
Sintesi chimica di farmaci sintesi diretta Modifica chimica di composti con attività nota Il compito principale è creare nuovi farmaci che si confrontino favorevolmente con quelli già noti (più attivi, meno tossici). 1. Sulla base dell'idrocortisone prodotto dalla corteccia surrenale sono stati sintetizzati molti glucocorticoidi molto più attivi, che hanno un effetto minore sul metabolismo acqua-sale. 2. Si conoscono centinaia di sulfamidici sintetizzati, di cui solo pochi sono stati introdotti nella pratica medica. Lo studio di serie di composti ha lo scopo di chiarire la relazione tra la loro struttura, le proprietà fisico-chimiche e l'attività biologica. Stabilire tali regolarità consente di effettuare la sintesi di nuovi farmaci in modo più mirato. Allo stesso tempo, si scopre quali gruppi chimici e caratteristiche strutturali determinano i principali effetti dell'azione delle sostanze.
Modifica chimica di composti con attività nota: modifica di sostanze di origine vegetale Tubocurarina (curaro velenoso da freccia) e suoi analoghi sintetici Rilassa i muscoli scheletrici. La distanza tra due centri cationici (N+ - N+) è importante.
Sintesi chimica della sintesi diretta di farmaci Studio della struttura del substrato con cui il farmaco interagisce La base non è una sostanza biologicamente attiva, ma il substrato con cui interagisce: recettore, enzima, acido nucleico. L'implementazione di questo approccio si basa sui dati sulla struttura tridimensionale delle macromolecole che sono i bersagli del farmaco. Approccio moderno utilizzando la modellazione al computer; analisi di diffrazione di raggi X; spettroscopia basata sulla risonanza magnetica nucleare; metodi statistici; Ingegneria genetica.
Sintesi chimica di farmaci sintesi diretta Sintesi basata sullo studio delle trasformazioni chimiche di una sostanza nel corpo. Profarmaci. 1. Complessi "portatori di sostanze - principio attivo" Forniscono il trasporto diretto alle cellule bersaglio e la selettività dell'azione. Il principio attivo viene rilasciato nel sito d'azione sotto l'influenza degli enzimi. La funzione dei vettori può essere svolta da proteine, peptidi e altre molecole. I vettori possono facilitare il passaggio delle barriere biologiche: l'ampicillina è scarsamente assorbita nell'intestino (~ 40%). Il profarmaco bacampicillina è inattivo, ma assorbito del 9899%. Nel siero, sotto l'influenza delle esterasi, l'ampicillina attiva viene scissa.
Sintesi chimica di farmaci sintesi diretta Sintesi basata sullo studio delle trasformazioni chimiche di una sostanza nel corpo. Profarmaci. 2. Bioprecursori Si tratta di singole sostanze chimiche che di per sé sono inattive. Nel corpo si formano altre sostanze da esse - metaboliti, che esibiscono attività biologica: prontosil - sulfanilamide L-DOPA - dopamina
Sintesi chimica di farmaci sintesi diretta Sintesi basata sullo studio delle trasformazioni chimiche di una sostanza nel corpo. Mezzi che influenzano la biotrasformazione. Basato sulla conoscenza dei processi enzimatici che assicurano il metabolismo delle sostanze, consente di creare farmaci che modificano l'attività degli enzimi. Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (prozerin) potenziano e prolungano l'azione del mediatore naturale acetilcolina. Induttori della sintesi di enzimi coinvolti nei processi di detossificazione dei composti chimici (fenobarbital).
Sintesi chimica di farmaci in modo empirico Reperti casuali. La diminuzione dei livelli di zucchero nel sangue riscontrata con l'uso di sulfamidici ha portato alla creazione di loro derivati con spiccate proprietà ipoglicemizzanti (butamide). Sono ampiamente utilizzati nel diabete. Per caso è stato scoperto l'effetto del teturam (antabuse), che viene utilizzato nella fabbricazione della gomma. È usato nel trattamento dell'alcolismo. Selezione. Controllo dei composti chimici per tutti i tipi di attività biologica. Modo laborioso e inefficiente. Tuttavia, è inevitabile quando si studia una nuova classe di sostanze chimiche, le cui proprietà sono difficili da prevedere in base alla struttura.
Preparati e singole sostanze da materie prime medicinali Vengono utilizzati vari estratti, tinture, preparati più o meno purificati. Ad esempio, il laudano è una tintura di oppio grezzo.
Preparati e singole sostanze da materie prime medicinali Sostanze individuali: Digossina - glicoside cardiaco della digitale Atropina - M-anticolinergico bloccante della belladonna (belladonna) Acido salicilico - sostanza antinfiammatoria del salice Colchicina - alcaloide del colchicum, utilizzato nel trattamento della gotta.
Fasi di sviluppo del farmaco Preparazione del farmaco Sperimentazione animale Fonti naturali Efficacia Selettività Meccanismi d'azione Metabolismo Valutazione della sicurezza ~ 2 anni Sostanza farmacologica (composto attivo) Sintesi chimica ~ 2 anni Sperimentazione clinica La fase 1 è il farmaco sicuro? Fase 2 Il farmaco è efficace? Fase 3 Il farmaco è efficace nel controllo in doppio cieco? Metabolismo Valutazione della sicurezza ~ 4 anni Marketing INTRODUZIONE DEL FARMACO 1 anno Sorveglianza post-marketing di Fase 4 Avvento dei Genetisti 17 anni dopo l'approvazione Scadenza del brevetto
