Morbo di Bruton: eziologia, cause, sintomi e caratteristiche del trattamento. Agammaglobulinemia - trattamento, prognosi, segni e sintomi
CAPITOLO 3. CONDIZIONI DI IMMUNODEFICIENZA
Definizione, manifestazioni cliniche e classificazione degli stati di immunodeficienza. Classificazioni degli IDS primari. IDS primari di immunità adattativa con una lesione predominante del collegamento dei linfociti B. IDS primari di immunità adattativa con una lesione predominante del collegamento dei linfociti T. Immunodeficienze combinate T e B. Deficit primari del legame fagocitico dell'immunità innata. Carenze primarie del sistema del complemento. Diagnosi preliminare di IDS primaria. Definizione, le principali cause della formazione di immunodeficienze secondarie. Immunodeficienze fisiologiche (correlate all'età). Il ruolo di malattie preesistenti, fattori iatrogeni, fattori ambientali avversi e fattori di rischio dello stile di vita nell'insorgenza di IDS secondari.
Nel funzionamento del sistema immunitario, come qualsiasi altro sistema del corpo, possono verificarsi disturbi che portano allo sviluppo di malattie che sono principalmente caratteristiche di questo sistema. Una delle varianti più comuni di tali disturbi sono gli stati di immunodeficienza (IDS), caratterizzati dall'incapacità del sistema immunitario di sviluppare una normale risposta immunitaria.
Gli stati di immunodeficienza (IDS) sono una diminuzione dell'attività funzionale dei componenti principali del sistema immunitario, che porta a una violazione della risposta immunologica, a una diminuzione o alla formazione di una risposta immunitaria innata o adattativa inadeguata a un'ampia varietà di patogeni e antigeni, principalmente quelli infettivi.
È necessario distinguere il concetto di immunodeficienza dal concetto di tolleranza immunologica, in cui anche la risposta immunitaria è ridotta o assente. A differenza dell'immunodeficienza, la tolleranza immunologica è sempre specifica, cioè si forma solo contro un particolare antigene o gruppo di antigeni. Negli stati di immunodeficienza, di regola, la reattività immunologica in generale diminuisce.
La presenza di IDS porta principalmente a una diminuzione della difesa antinfettiva dell'organismo, che si manifesta clinicamente con un aumento della morbilità infettiva.
Per IDS con una lesione predominante del collegamento dei linfociti B dell'immunità adattativa caratterizzato dall'insorgenza di infezioni ricorrenti, comprese quelle causate da stafilococchi, streptococchi, pneumococchi, patogeni di infezioni intestinali, ecc.
In IDS con una lesione predominante del collegamento dei linfociti T dell'immunità adattativa oltre a molte infezioni batteriche, ci sono malattie infettive causate da flora opportunistica come funghi Candida, virus (herpes, citomegalovirus, adenovirus), pneumocisti, batteri intracellulari (micobatteri, ureaplasmi, ecc.). È anche caratteristica una tendenza alla generalizzazione dell'infezione da tubercolosi e la frequenza delle elmintiasi è aumentata.
L'IDS primario può anche essere dovuto a difetti nei componenti dell'immunità innata. Questi difetti possono interessare varie parti del sistema immunitario innato: componenti e inibitori del sistema del complemento, difetti nelle cellule fagocitiche, cellule NK, recettori e molecole di trasporto (TAR) coinvolte nell'elaborazione dell'antigene. In connessione con un'intensa ricerca in questo settore, che viene condotta utilizzando moderni metodi genetici e biologici molecolari, vengono identificate sempre più nuove varianti di IDS primari dell'immunità innata, nonché IDS combinati di immunità innata e adattativa. Di norma, l'IDS primario dell'immunità innata si manifesta sotto forma di un'ampia varietà di malattie infettive, ad esempio:
· Carenza di componenti del complemento(C1, C4, C2; C3, C5-9, ecc.) porta a infezioni generalizzate ricorrenti causate da microrganismi incapsulati (Neisseria meningitidis, pneumococcus, Haemophilus influenzae). Il lupus eritematoso sistemico è comune.
· Difetti nel sistema fagocitario clinicamente più spesso manifestato sotto forma di lesioni infettive della pelle e degli organi parenchimali, ad esempio causate da stafilococchi e Klebsiella nella malattia granulomatosa cronica.
Le manifestazioni cliniche dell'IDS includono anche disturbi ematologici (linfoadenopatia, leucemia), è caratteristica la comparsa di lesioni del tratto gastrointestinale, che è in gran parte dovuta a una violazione dell'immunità locale del tratto gastrointestinale. Spesso, l'IDS è accompagnato dall'insorgenza di malattie autoimmuni e allergiche. Un posto speciale appartiene alle malattie oncologiche. Molto spesso nei pazienti con IDS ci sono emoblastosi, malattie linfoproliferative, sarcoma di Kaposi.
Tutte le immunodeficienze sono generalmente suddivise in primarie o congenite e secondarie o acquisite. IDS secondari non sono geneticamente determinati, tali difetti del sistema immunitario si acquisiscono durante la vita e sono il risultato di eventuali effetti dannosi sul sistema immunitario o della presenza di altre malattie.
Stati di immunodeficienza primaria
IDS primari sono disturbi ereditari del sistema immunitario innato e/o adattativo associati a difetti genetici in uno o più componenti. IDS primari del sistema immunitario adattativo a causa di difetti predominanti nel suo collegamento dei linfociti B e T, in molti casi ci sono lesioni combinate di entrambi i collegamenti. più studiato IDS primari dell'immunità innata sono IDS causati da difetti genetici nel sistema del complemento e nel sistema fagocitico.
Nel normale corso della gravidanza nel periodo di sviluppo intrauterino, il bambino è in condizioni sterili. Subito dopo la nascita, il suo corpo inizia a popolarsi di microrganismi. Poiché la microflora che circonda la persona non è patogena, questa colonizzazione non causa malattie. Successivamente, un incontro con microrganismi patogeni che il bambino non ha ancora incontrato provoca lo sviluppo della corrispondente malattia infettiva. Ogni contatto con un agente patogeno porta all'espansione della memoria immunologica e forma un'immunità a lungo termine.
Due componenti principali della difesa immunitaria innata, la fagocitosi e il complemento, nonché due componenti della difesa adattativa, i linfociti B (anticorpi) e i linfociti T, sono coinvolti nella protezione dell'organismo dai continui attacchi di virus patogeni, batteri, funghi, e protozoi. Ciascuno di questi componenti può funzionare in modo indipendente, ma il più delle volte lavorano in stretta interazione complessa. I difetti congeniti di uno di questi collegamenti portano a una violazione delle difese dell'organismo nel suo insieme e si manifestano clinicamente sotto forma di varie varianti di immunodeficienze primarie.
Allo stato attuale, grazie all'identificazione di disordini molecolari alla base della patogenesi di molte immunodeficienze primarie, e per la grande variabilità del quadro clinico, è diventato chiaro che questo tipo di patologia è molto più comune di quanto si pensasse.
Una diagnosi precoce e un trattamento adeguato sono essenziali per i pazienti con molte forme di immunodeficienza primaria. Senza una diagnosi tempestiva e corretta e un trattamento adeguato, il bambino muore, di regola, durante il primo anno di vita. Ogni tipo di immunodeficienza ha le sue tattiche di trattamento già sviluppate e la maggior parte dei difetti primari del sistema immunitario sono attualmente soggetti a correzione. La diagnosi e il trattamento tempestivi delle immunodeficienze primarie è una delle riserve non sfruttate per ridurre morbilità, mortalità e disabilità nella popolazione nel suo insieme.
I CID primari di solito lo hanno natura ereditaria, quindi sono anche chiamati IDS geneticamente determinati. Molto spesso, i CID primari vengono ereditati da tipo recessivo. Nei casi in cui i difetti genetici influiscono su fattori immunitari specifici (formazione di anticorpi, forme cellulari della risposta immunitaria adattativa), sono anche chiamati IDS specifici, in contrasto con i difetti nei componenti di difesa aspecifici (innati) (fagocitosi, sistema del complemento, ecc.).
A volte il termine "congenito" viene utilizzato in relazione all'IDS primario, il che implica la possibilità di una malattia sulla base di difetti ereditari sorti nel periodo embrionale, ad esempio un deficit selettivo di IgA a causa della rosolia intrauterina del morbillo.
Le immunodeficienze primarie sono diverse e la loro descrizione e classificazione nella letteratura è in continua evoluzione. Una delle prime classificazioni delle immunodeficienze del sistema immunitario adattativo è proposta nel 1974 da Yu.M. Lopukhin e RV Classificazione Petrov, che si basa sui livelli di blocchi genetici in diversi stadi di differenziazione dei linfociti T e B.
Secondo questa classificazione, l'intera varietà di forme di IDS del sistema immunitario adattativo è divisa in tre gruppi:
1. IDS primario con lesione predominante del sistema T (blocco II, VI).
2. IDS primaria con una lesione predominante del sistema B (blocco III, IV, V).
3. IDS primari combinati con danni simultanei ai sistemi T e B (blocco I, blocchi V + VI, ecc.).
io
Stelo III
ematopoietico
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Figura 42. Schema patogenetico per la classificazione degli IDS primari dei sistemi T e B dell'immunità
(RV Petrov, Yu.M. Lopukhin)
Blocco I. Non ci sono praticamente cellule staminali ematopoietiche. Caratteristica è l'aplasia generalizzata del tessuto ematopoietico e linfoide. Non si formano né linfociti T né B.
Questo blocco includeva un grave deficit immunologico combinato (SCID), che si manifesta in varie forme.
Blocco II. Blocco nelle prime fasi di sviluppo dei linfociti T intratimici. Arresto completo dell'immunità adattativa cellulare. Tali pazienti sono caratterizzati dall'insorgenza di gravi infezioni virali ricorrenti, che portano alla morte in età precoce (fino a 1 anno); alta frequenza di anomalie congenite dello sviluppo; 100-1000 volte più alto rischio di tumori maligni; il corpo del paziente non rifiuta il trapianto estraneo.
Questo blocco è rappresentato, in particolare, da aplasia o ipoplasia del timo (sindrome di DiGeorge).
Blocco III. Questo blocco è caratterizzato da agammaglobulinemia legata al cromosoma X (i ragazzi si ammalano). In questi bambini, gli anticorpi non vengono praticamente prodotti, il che porta principalmente a frequenti e gravi infezioni batteriche. Questa variante di immunodeficienza è chiamata morbo di Bruton, viene solitamente diagnosticata nella seconda metà della vita, poiché durante i primi mesi il corpo del bambino è protetto dagli anticorpi materni che sono passati attraverso la placenta e sono contenuti nel latte materno.
Blocco IV. Il numero di linfociti B è leggermente ridotto. Ipogammaglobulinemia con macroglobulinemia, poiché la sintesi di IgM è preservata o addirittura aumentata, mentre il livello di IgG e IgA è nettamente ridotto.
Blocco V. Deficit selettivo di IgA. A causa della mancanza della principale immunoglobulina secretoria, questi bambini sviluppano principalmente malattie infettive associate alle membrane mucose del rinofaringe, del tratto respiratorio, del tratto gastrointestinale e del tratto urogenitale.
Blocco VI. Colpisce i processi di maturazione e rilascio dei linfociti T negli organi linfoidi periferici e nel flusso sanguigno. È caratteristica la patologia combinata con una lesione predominante delle funzioni dell'immunità dei linfociti T.
Attualmente sono stati identificati più di 70 difetti alla nascita sia del sistema immunitario innato che adattativo. Probabilmente, con il miglioramento dei metodi di immunodiagnostica molecolare, il loro numero aumenterà. Di norma, i difetti endogeni geneticamente determinati in uno dei componenti del sistema immunitario portano a una violazione dell'intero sistema di difesa del corpo e sono clinicamente rilevati come una delle forme dello stato di immunodeficienza primaria. Poiché molti tipi di cellule e centinaia di molecole sono coinvolti nella complessa risposta immunitaria durante il normale funzionamento del sistema immunitario, la patogenesi delle forme cliniche dell'IDS primario si basa su numerosi tipi di difetti.
Negli ultimi anni è arrivata la consapevolezza del fatto che le manifestazioni cliniche dell'IDS primario possono essere osservate non solo nei neonati, ma anche in età avanzata. Ciò è dovuto al fatto che un difetto in uno dei collegamenti dell'immunità potrebbe non manifestarsi clinicamente per qualche tempo sotto forma di aumento della morbilità infettiva, poiché tutti gli altri componenti dell'immunità vengono preservati e compensano questo difetto fino a quando le loro capacità di riserva non sono esaurito.
Le CID primarie sono malattie relativamente rare, con un'incidenza media di 1/25.000 - 1/100.000, sebbene il deficit selettivo di IgA sia molto più comune: 1/500 - 1/700 persone. Secondo il registro europeo dei CID primari per il 1997, la frequenza dei CDI primari registrati in Europa era in media di 1/96.000 della popolazione, mentre in alcuni paesi era significativamente più alta: 1/38.000 (Regno Unito); 1/12500 (Svizzera); 1/10000 (Svezia). Molto probabilmente, tali differenze sono dovute al livello di sviluppo della medicina nei diversi paesi e la frequenza reale delle IDS primarie è significativamente superiore ai dati medi pubblicati.
Attualmente, è generalmente accettata la seguente classificazione semplificata dei CID primari:
I. IDS primaria con una lesione predominante dell'immunità adattativa umorale
1. Globulinemia agamma legata all'X (ipogamma) - Malattia di Bruton.
2. Deficit immunologico variabile comune (CVID) - ipogammaglobulinemia variabile comune.
3. Ipogammaglobulinemia transitoria nei bambini (inizio immunologico lento).
4. Deficit selettivo di immunoglobuline (deficit selettivo di IgA).
II. IDS primario con una lesione predominante dell'immunità adattativa dei linfociti T
1. Sindrome di DiGeorge (ipo-, aplasia del timo).
2. Candidosi mucocutanea cronica.
III. Immunodeficienze combinate T e B dell'immunità adattativa
1. Deficit immunologico combinato grave (SCID):
a) legato all'X;
b) autosomica recessiva.
2. Atassia - telangiectasia (sindrome di Louis-Barr).
3. Sindrome di Wiskott-Aldrich.
4. Immunodeficienza con livelli elevati di IgM (legati al cromosoma X).
5. Immunodeficienza con nanismo.
IV. Deficit del sistema fagocitico
1. Linfogranulomatosi cronica.
2. Sindrome di Chediak-Higassi.
3. Sindrome da iper-IgE (sindrome di Job).
V. Carenze del sistema del complemento
1. IDS primaria causata da carenza di componenti del complemento.
2. IDS primaria causata da carenza di inattivatori del sistema del complemento.
IDS primaria con una lesione predominante
immunità adattativa umorale
morbo di Brutone
Per la prima volta nel 1952, il pediatra americano Bruton (Bruton) descrisse un bambino di 8 anni che soffriva di varie malattie infettive, che all'età di 4 anni aveva la polmonite 14 volte, ripetutamente otite, sinusite, soffriva di sepsi e meningite. Durante lo studio, non sono stati trovati anticorpi nel siero del suo sangue. Questa è stata la prima descrizione di immunodeficienza primaria nella letteratura medico scientifica, individuata come una forma nosologica indipendente.
La malattia di Bruton è recessiva legata all'X e colpisce solo i ragazzi. La malattia viene anche definita agammaglobulinemia legata all'X. Si verifica con una frequenza di 1/1000000 della popolazione. Nel Regno Unito, l'incidenza di questa immunodeficienza è 1/100.000.
La malattia di Bruton si basa su un difetto dell'enzima tirosin-chinasi citoplasmatico, che trasmette un segnale al nucleo dei linfociti B per la sua attivazione con successiva trasformazione in plasmacellula. Pertanto, la sintesi delle immunoglobuline diventa impossibile.
I primi segni della malattia compaiono da 7-8 mesi a 2-3 anni. Il trasferimento transplacentare di immunoglobuline di solito fornisce ai bambini con questa malattia anticorpi sufficienti per evitare infezioni durante i primi mesi di vita. In futuro, la mancanza di sintesi anticorpale porta, di regola, al verificarsi di infezioni batteriche ricorrenti, principalmente delle vie respiratorie e della pelle. Di solito gli agenti patogeni sono streptococchi, stafilococchi e batteri gram-negativi. Le infezioni tendono a diffondersi, portando a setticemia e meningite. Tuttavia, questi bambini rimangono resistenti alle infezioni virali, poiché l'immunità cellulare non è compromessa.
All'esame obiettivo trova tonsille insolitamente piccole e lisce, piccoli linfonodi, la milza non è ingrandita. Presta particolare attenzione al fatto che i linfonodi, il fegato e la milza non rispondono con un aumento del processo infettivo e infiammatorio nel corpo, che è un importante segno diagnostico.
Nella mucosa intestinale, le plasmacellule scompaiono completamente, anche se normalmente vi sono contenute in una quantità abbastanza grande. A questo proposito, si osservano disturbi dell'assorbimento, spesso si sviluppa un'enterite cronica. Nell'intestino, gli ascessi vengono spesso rilevati con un accumulo di leucociti in decomposizione nelle cripte dell'intestino.
Durante l'esame di laboratorio nel sangue periferico vi è una forte diminuzione o assenza di linfociti B, bassi livelli o assenza di tutte le classi di immunoglobuline.
Trattamento: terapia sostitutiva permanente con immunoglobuline. I preparati di immunoglobuline vengono somministrati per via endovenosa alla dose di 200-600 mg/kg al mese. In caso di malattia infettiva vengono inoltre somministrate immunoglobuline specifiche (antistafilococciche, antistreptococciche, antimorbillo, ecc.).
Previsione: con una diagnosi corretta e un trattamento tempestivo, è relativamente favorevole.
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Abstract sull'argomento:
"Malattia e sindrome di Bruton"
INTRODUZIONE
1. CONDIZIONI DI IMMUNODEFICIENZA
2. IMMUNODEFICIENZA PRIMARIA
4. MALATTIA DI BRUTON
4.1 Ragioni
4.2 Fisiopatologia
4.3 Sintomi e manifestazioni
4.4 Diagnostica
4.5 Trattamento
4.6 Complicazioni
4.7 Prevenzione
CONCLUSIONE
BIBLIOGRAFIA
INTRODUZIONE
Gli stati di immunodeficienza (IDS) sono cambiamenti persistenti o temporanei nello stato immunitario causati da un difetto in uno o più meccanismi della risposta immunitaria all'esposizione antigenica.
1. CONDIZIONI DI IMMUNODEFICIENZA
Classificazione degli stati di immunodeficienza (IDS)
I. Per origine, gli IDS sono classificati come segue:
1) primario (ereditario)
2) secondario (acquisito)
A) fisiologico
B) patologico
II. Secondo i meccanismi di sviluppo, si distinguono i seguenti gruppi di IDS:
Il primo meccanismo è dovuto
1) l'assenza o la diminuzione del numero di cellule ausiliarie (ASC), cioè cellule mononucleate - macrofagi;
2) assenza o diminuzione del numero di linfociti del sistema B;
3) l'assenza o la diminuzione del numero dei linfociti T e delle loro sottopopolazioni del sistema T;
4) l'assenza o la diminuzione del numero di celle di tutte le categorie elencate di ICS, ovverosia. forme combinate di IDS;
5) l'assenza o la riduzione di cellule precursori di ICS a causa del blocco della loro maturazione o distruzione.
Il secondo meccanismo è associato a disturbi nei processi di regolazione della differenziazione cellulare dei sistemi B e T, nonché alla loro cooperazione e ad altre cellule nell'attuazione della risposta immunitaria.
III. In base al danno predominante alle cellule di vari sistemi ICS, si distinguono:
1) IDS B-dipendente o umorale;
2) IDS T-dipendente o cellulare;
3) IDS fagocitici (“A-dipendenti”);
4) IDS combinato - danno ai meccanismi cellulari e umorali dell'immunità (ad esempio linfociti B e T).
IV. I sintomi di un'immunità ridotta possono essere associati a:
con l'assenza, il numero insufficiente e / o la funzione limitata delle cellule ICS, nonché la fagocitosi alterata e i componenti del complemento. Varie forme di IDS si incontrano in modo diverso: molto spesso i meccanismi dell'immunità umorale sono danneggiati, meno spesso si riscontrano violazioni delle forme cellulari e combinate di immunità; altri disturbi, chiamati stati di immunodeficienza aspecifica (difetti del sistema del complemento e fagocitosi), sono estremamente rari:
Disturbi umorali 75%
Forme combinate di IDS 10-25%
Difetti dell'immunità cellulare 5-10%
Disfunzione della fagocitosi 1-2%
Difetto proteico del complemento
2. IMMUNODEFICIENZA PRIMARIA
Le immunodeficienze primarie (difetti ereditari e congeniti del sistema immunitario) si manifestano con lo sviluppo di lesioni infettive del corpo subito dopo la nascita, ma potrebbero non avere manifestazioni cliniche fino a tarda età.
Difetti genici e cromosomici (numerose immunodeficienze di diverse classi).
Immunodeficienze secondarie o stati di immunodeficienza: l'immunodeficienza si sviluppa a causa di effetti endo ed esogeni sul normale sistema immunitario (ad esempio, circa il 90% di tutte le infezioni virali è accompagnato da immunosoppressione transitoria).
Le cause degli stati di immunodeficienza sono diverse, includono:
Farmaci immunosoppressori (tra cui fenitoina, penicillamina, glucocorticoidi).
Malnutrizione, digestione cavitaria e di membrana, nonché assorbimento intestinale.
Droghe e sostanze tossiche.
Esposizione alle radiazioni, farmaci chemioterapici.
La crescita dei tumori maligni.
Virus (ad esempio, HIV).
Condizioni che portano alla perdita di proteine (p. es., sindrome nefrosica).
Ipossia.
Ipotiroidismo.
Asplenia.
Immunodeficienze primarie
Secondo la nomenclatura dell'OMS, il deficit immunologico di origine primaria è comunemente inteso come un'incapacità geneticamente determinata dell'organismo di realizzare l'uno o l'altro collegamento della risposta immunitaria.
Secondo la classificazione proposta dall'OMS, a seconda della lesione predominante dei collegamenti B e T del sistema immunitario, si distinguono i seguenti stati di immunodeficienza specifica primaria:
Combinato, con simultaneo, allo stesso o diverso grado di gravità, danno alle parti cellulare (T) e umorale (B) del sistema immunitario;
Con danno predominante al collegamento cellulare (T) del sistema immunitario;
Con danno predominante al legame umorale (B) del sistema immunitario (patologia della produzione di anticorpi).
Gli stati di immunodeficienza primaria sono, di regola, rari. Secondo la classificazione internazionale delle malattie, si distinguono diverse varietà.
L'immunodeficienza combinata T e B grave è caratterizzata dallo sviluppo di un difetto nelle strutture immunocompetenti nelle prime fasi di sviluppo dell'organismo. Clinicamente è il più grave. La morte dell'organismo può avvenire in utero, nei primi giorni dopo la nascita per l'assenza o la forte inibizione delle cellule staminali e ematopoietiche impegnate, nonché per l'assenza o la forte inibizione del timo e di altri organi del sistema immunitario , con una diminuzione simultanea e pronunciata del numero di entrambi i linfociti T, B e plasmacellule. Si manifesta clinicamente con una forte diminuzione della reattività e della resistenza del corpo all'azione di vari fattori patogeni, inclusi virus, batteri, funghi.
Le varianti degli stati di immunodeficienza combinata sono causate da difetti genetici che interessano varie linee di differenziazione dei linfociti, nonché dalle prime fasi del loro sviluppo, comuni alle popolazioni T e B.
Principi di trattamento di IDS primari
Il trattamento dipende dal tipo di deficit immunologico primario e comprende una terapia sostitutiva mirata (trapianto di tessuti immunocompetenti, trapianto di timo embrionale, midollo osseo, somministrazione di immunoglobuline pronte - gglobuline, anticorpi concentrati, trasfusione diretta di sangue da donatori immunizzati, somministrazione di timo ormoni).
L'immunizzazione attiva viene utilizzata contro le infezioni frequenti con l'aiuto di vaccini uccisi, vengono somministrati sulfonamidi.
3. IMMUNODEFICIENZA SECONDARIA (ACQUISITA).
Le immunodeficienze secondarie o acquisite sono una violazione della difesa immunitaria dell'organismo, che si verifica nel periodo postnatale a causa dell'azione di fattori esterni o interni, non associati a una lesione primaria dell'apparato genetico.
Le immunodeficienze secondarie sono abbastanza comuni.
Elenco delle principali malattie accompagnate da immunodeficienza secondaria proposto dagli esperti dell'OMS.
1. Malattie infettive:
a) malattie da protozoi ed elminti - malaria, toxoplasmosi, leishmaniosi, schistosomiasi, ecc.;
b) infezioni batteriche - lebbra, tubercolosi, sifilide, infezioni da pneumococco, meningococco;
c) infezioni virali - morbillo, rosolia, influenza, parotite, varicella, epatite acuta e cronica, ecc.;
d) infezioni fungine - candidosi, coccidioidomicosi, ecc.
2. Disturbi nutrizionali - malnutrizione, cachessia, disturbi dell'assorbimento intestinale, ecc.
3. Intossicazioni esogene ed endogene - con insufficienza renale ed epatica, con avvelenamento da erbicidi, ecc.
4. Tumori del tessuto linforeticolare (linfoleucemia, timoma, linfogranulomatosi), neoplasie maligne di qualsiasi localizzazione.
5. Malattie metaboliche (diabete mellito, ecc.).
6. Perdita di proteine nelle malattie intestinali, sindrome nefrosica, malattie da ustione, ecc.
7. L'azione di vari tipi di radiazioni, in particolare le radiazioni ionizzanti.
8. Effetti di stress forti e prolungati.
9. L'azione dei farmaci (immunosoppressori, corticosteroidi, antibiotici, sulfamidici, salicilati, ecc.).
10. Blocco da parte di immunocomplessi e anticorpi dei linfociti in alcune malattie allergiche e autoimmuni.
I CID secondari possono essere suddivisi in 2 forme principali:
1) sistemico, che si sviluppa a seguito di danno sistemico all'immunogenesi (con lesioni da radiazioni, tossiche, infettive, da stress);
2) locale, caratterizzato da danno regionale alle cellule immunocompetenti (disturbi locali dell'apparato immunitario della mucosa, della pelle e di altri tessuti, sviluppati a seguito di disturbi infiammatori, atrofici e ipossici locali).
Le immunodeficienze fisiologiche sono associate a cause specifiche.
L'insufficienza del sistema immunitario dei neonati è caratterizzata dall'inferiorità dei collegamenti cellulari e umorali, nonché da fattori di resistenza aspecifica.
Un gran numero di linfociti nel sangue periferico dei neonati è combinato con una diminuzione dell'attività funzionale dei linfociti T e B. La sintesi degli anticorpi contro l'antigene avviene principalmente a causa delle IgM, il contenuto di IgG e IgA si riduce e raggiunge i livelli degli adulti solo all'età di 11-14 anni. C'è un'attività fagocitica bassa e una capacità opsonizzante del sangue. Il livello del complemento si riduce e si normalizza entro il 3-6° mese di vita.
Lo stato immunitario delle donne in gravidanza è caratterizzato da una diminuzione del numero e delle funzioni dei linfociti T e B, che può essere spiegato da un aumento del contenuto e dell'attività dei T-soppressori. Ciò è necessario per sopprimere la risposta immunitaria agli alloantigeni fetali.
L'insufficienza del sistema immunitario durante l'invecchiamento si manifesta in una diminuzione dell'attività dei legami sia umorali che cellulari. I livelli di anticorpi normali nel sangue diminuiscono, la capacità di sintetizzare anticorpi per la stimolazione antigenica diminuisce. Questi sono principalmente anticorpi IgM a bassa avidità; la produzione di anticorpi IgG e IgA è significativamente ridotta.
La sintesi degli anticorpi lgE è inibita, quindi la gravità delle reazioni allergiche è mitigata. Il legame cellulare del sistema immunitario soffre in modo significativo. Il numero totale dei linfociti del sangue periferico diminuisce, così come il numero relativo e assoluto dei linfociti T e B e la loro attività funzionale. L'attività fagocitica dei macrofagi, dei granulociti neutrofili, dell'attività del complemento, del lysoim e dell'attività battericida del siero del sangue sono ridotti. Le reazioni autoimmuni diventano più frequenti e diventano più intense con l'età.
Le immunodeficienze patologiche, oltre che primarie (ereditari), sono caratterizzate da un aumento della frequenza (decine e anche centinaia di volte) di tumori maligni (reticolosarcoma, linfosarcoma, ecc.), in particolare leucemia, linfomi. Con le immunodeficienze secondarie, come con quelle primarie, anche l'immunità umorale o cellulare può soffrire di più. Pertanto, le malattie accompagnate dalla perdita di proteine spesso portano allo sviluppo di immunodeficienze secondarie umorali: ustioni, sindrome nefrosica, nefrite cronica, ecc.
Gravi infezioni virali (morbillo, influenza), malattie fungine (candidosi esterna ed interna) portano allo sviluppo di immunodeficienza cellulare secondaria.
Lo sviluppo dell'immunodeficienza può avvenire anche per colpa di medici che da tempo utilizzano il trapianto di organi e il trattamento di varie malattie gravi, in particolare tumori, immunosoppressori autoimmuni (artrite reumatoide), immunosoppressori infiammatori:
Preparati ormonali a base di corticosteroidi;
inibitori della sintesi proteica;
antibiotici;
Citostatici antitumorali; antimetaboliti purinici e pirimidinici;
Esposizione ai raggi X, ecc.
Principi di trattamento delle IDS secondarie
1. Terapia sostitutiva - l'uso di vari preparati immunitari (preparati di g-globuline, sieri antitossici, antinfluenzali, antistafilococcici, ecc.).
2. Correzione del collegamento effettore. Include l'impatto sul sistema immunitario di farmaci che ne correggono il lavoro (decaris, diucefon, imuran, ciclofosfamide, ecc.), Ormoni e mediatori del sistema immunitario (farmaci del timo - timosina, timalina, T-attivina, interferoni leucocitari) .
3. Rimozione dei fattori inibitori che legano gli anticorpi e bloccano l'effetto dell'immunocorrezione (emosorbimento, plasmaferesi, emodialisi, linfoferesi, ecc.).
La sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) è diventata sempre più importante tra le immunodeficienze secondarie nell'ultimo decennio. Quest'ultimo è stato descritto per la prima volta nella letteratura scientifica nel 1981 da scienziati americani.
Secondo l'OMS, negli ultimi anni il numero di persone con casi di AIDS registrati è raddoppiato ogni sei mesi.
Se prima il numero di persone con infezione da HIV era 50-100 volte superiore al numero di casi, già nel 2001 il numero di persone infette ha raggiunto i 130 milioni, di cui 35 milioni di persone che avevano manifestazioni cliniche dell'AIDS.
4. MALATTIA DI BRUTON
O l'agammaglobulinemia di Bruton, è un'immunodeficienza ereditaria causata da mutazioni nel gene che codifica per la tirosina chinasi di Bruton. La malattia fu descritta per la prima volta da Bruton nel 1952, da cui prese il nome il gene difettoso. Le tirosin-chinasi di Bruton sono fondamentali nella maturazione delle cellule pre-B per la differenziazione delle cellule B mature. Il gene della tirosina chinasi di Bruton è stato trovato sul braccio lungo del cromosoma X nella banda da Xq21.3 a Xq22; è costituito da 37,5 kilobasi con 19 esoni che codificano 659 aminoacidi; sono questi aminoacidi che completano la formazione del citosol tirosina chinasi. In questo gene sono già stati registrati 341 eventi molecolari unici. Oltre alle mutazioni, è stato trovato un gran numero di varianti o polimorfismi.
Sindrome da immunodeficienza infettiva di Bruton
4.1 Ragioni
Le mutazioni nel gene che sono alla base della malattia di Bruton interferiscono con lo sviluppo e la funzione dei linfociti B e della loro progenie. L'idea di base è che in una persona sana, i linfociti pre-B maturano in linfociti. E nelle persone con questa malattia, i linfociti pre-B sono in numero limitato o potrebbero avere problemi di funzionalità.
4.2 Fisiopatologia
In assenza di una proteina normale, i linfociti B non si differenziano o non maturano completamente. Senza linfociti B maturi, anche le plasmacellule che producono anticorpi saranno assenti. Di conseguenza, gli organi reticoloendoteliali e linfoidi in cui queste cellule proliferano, si differenziano e si immagazzinano sono poco sviluppati. La milza, le tonsille, le adenoidi, l'intestino ei linfonodi periferici possono essere tutti di dimensioni ridotte o del tutto assenti nei soggetti con agammaglobulinemia legata all'X.
Le mutazioni in ciascuna delle regioni geniche possono portare a questa malattia. L'evento genetico più comune è la mutazione missenso. La maggior parte delle mutazioni provoca il troncamento delle proteine. Queste mutazioni interessano i residui critici nella proteina citoplasmatica e sono altamente variabili e distribuite uniformemente in tutta la molecola. Tuttavia, la gravità della malattia non può essere prevista utilizzando mutazioni specifiche. Circa un terzo delle mutazioni puntiformi colpisce i siti CGG, che in genere contengono il codice per i residui di arginina.
Questa importante proteina è essenziale per la proliferazione e la differenziazione dei linfociti B. Gli uomini con anomalie proteiche hanno un'assenza completa o quasi completa di linfociti nelle loro plasmacellule.
4.3 Sintomi e manifestazioni
Le infezioni ricorrenti iniziano nella prima infanzia e persistono per tutta l'età adulta.
La manifestazione più comune della malattia di Bruton o dell'agammaglobulinemia di Bruton è un aumento della suscettibilità ai batteri purulenti incapsulati, come le infezioni da Haemophilus influenzae e alcune specie di Pseudomonas. Le infezioni cutanee nei pazienti con la malattia sono principalmente causate da streptococchi e stafilococchi di gruppo A e possono presentarsi come impetigine, cellulite, ascessi o foruncoli.
Può essere evidente una forma di eczema che ricorda la dermatite atopica, insieme a un aumento dei casi di pioderma gangrenoso, vitiligine, alopecia e sindrome di Stevens-Johnson (a causa dell'aumento dell'uso di droghe). Altre infezioni che sono comunemente presenti in questa malattia includono infezioni da enterovirus, sepsi, meningite e diarrea batterica. I pazienti possono anche avere malattie autoimmuni, trombocitopenia, neutropenia, anemia emolitica e artrite reumatoide. Le infezioni persistenti da enterovirus molto raramente portano a encefalite fatale o sindrome da dermatomiosite-meningoencefalite. Oltre ai cambiamenti neurologici, le manifestazioni cliniche di questa sindrome includono edema e un'eruzione cutanea eritematosa sulla pelle sopra le articolazioni degli estensori.
Gli uomini possono sviluppare otite media e polmonite insolitamente gravi e/o ricorrenti. L'agente patogeno più comune è la polmonite S, seguita dal virus dell'influenza B, dagli stafilococchi, dai meningococchi e dalla moraxella catarrhalis.
Nei bambini di età inferiore ai 12 anni, le infezioni tipiche sono causate da batteri incapsulati. Le infezioni comuni in questo gruppo di età includono polmonite ricorrente, sinusite e otite media causate da polmonite S e virus dell'influenza B, che sono difficili da trattare a questa età.
Nell'età adulta, le manifestazioni cutanee diventano più comuni, di solito a causa dello stafilococco aureo e dello streptococco di gruppo A. L'otite media è sostituita da sinusite cronica e le malattie polmonari diventano un problema costante, sia in forma restrittiva che ostruttiva.
Sia i bambini che gli adulti possono avere malattie autoimmuni. Tipicamente, questi disturbi includono artrite, anemie emolitiche autoimmuni, trombocitopenia autoimmune, neutropenia autoimmune e malattie infiammatorie intestinali. Le malattie infiammatorie intestinali possono essere molto difficili da controllare e spesso contribuiscono alla perdita di peso cronica e alla malnutrizione. La diarrea è comune ed è causata dalle specie Giardia o Campylobacter. I pazienti sono inclini alle infezioni da enterovirus, incluso il poliovirus.
Esame fisico
I bambini maschi con agammaglobulinemia di Bruton possono essere fisicamente più piccoli dei maschi senza la malattia a causa della crescita e dello sviluppo stentati a causa di infezioni ricorrenti.
All'esame, i linfonodi, le tonsille e altri tessuti linfoidi possono essere molto piccoli o assenti.
La malattia viene diagnosticata quando il bambino si ammala ripetutamente in presenza di varie infezioni, otite media o infezioni cutanee da stafilococco e congiuntivite che non rispondono alla terapia antibiotica. Queste infezioni gravi possono essere associate a neutropenia.
In alcuni pazienti si può osservare anche il pioderma gangrenoso, ad esempio sotto forma di ulcere e cellulite degli arti inferiori.
4.4 Diagnostica
La diagnosi e la diagnosi precoci sono essenziali per prevenire la morbilità precoce e la morte per infezioni sistemiche e polmonari. La diagnosi è confermata da livelli anormalmente bassi o assenza di linfociti B maturi e espressione di catena pesante m bassa o nulla sulla superficie dei linfociti. D'altra parte, il livello dei linfociti T sarà elevato. Il determinante ultimo della malattia è l'analisi molecolare. L'analisi molecolare viene utilizzata anche per la diagnosi prenatale, che può essere eseguita con il campionamento dei villi coriali o l'amniocentesi quando la madre è nota per essere portatrice del gene difettoso. Livelli di IgG inferiori a 100 mg/dl supportano la diagnosi.
Raramente, la diagnosi può essere fatta negli adulti nella loro seconda decade di vita. Si ritiene che ciò sia dovuto a una mutazione nella proteina piuttosto che alla sua completa assenza.
Test di laboratorio
Il primo passo è quantificare IgG, IgM, immunoglobuline E (IgE) e immunoglobuline A (IgA). I livelli di IgG devono essere misurati per primi, preferibilmente dopo i 6 mesi di età, quando i livelli di IgG materne iniziano a diminuire. In secondo luogo, livelli di IgG inferiori a 100 mg/dL sono generalmente indicativi della malattia di Bruton. Di norma, le IgM e le IgA non vengono rilevate.
Una volta che il livello di anticorpi è stato determinato come anormalmente basso, la conferma della diagnosi sarà ottenuta mediante l'analisi dei marcatori dei linfociti B e dei linfociti T. Livelli di cellule CD19+ B inferiori a 100 mg/dL. I valori del test delle cellule T (CD4+ e CD8+) tendono ad aumentare.
Ulteriori analisi possono essere effettuate rilevando le risposte IgG agli antigeni T-dipendenti e T-indipendenti mediante immunizzazione, ad esempio dopo la somministrazione di vaccino pneumococcico 23-valente non coniugato o vaccini di tipo B per difterite, tetano e influenza H.
I test genetici molecolari possono stabilire una conferma precoce della diagnosi di agammaglobulinemia congenita.
Altri test
Gli studi sulla funzionalità polmonare sono fondamentali per il monitoraggio delle malattie polmonari. Dovrebbero essere eseguiti ogni anno nei bambini che possono eseguire il test (di solito dai 5 anni di età).
Procedure
L'endoscopia e la colonscopia possono essere utilizzate per valutare l'estensione e la progressione della malattia infiammatoria intestinale. La broncoscopia può essere utile nella diagnosi e nel monitoraggio di malattie e infezioni polmonari croniche.
4.5 Trattamento
L'introduzione dell'immunoglobulina è il metodo principale per controllare la malattia. Dosi tipiche di 400-600 mg/kg/mese devono essere somministrate ogni 3-4 settimane. Le dosi e gli intervalli possono essere aggiustati in base alle risposte cliniche individuali. La terapia dovrebbe iniziare a 10-12 settimane di età. La terapia con IgG dovrebbe iniziare con un livello minimo di 500-800 mg/dL. La terapia dovrebbe iniziare a 10-12 settimane di età.
Terapia antibatterica Gli episodi di complicanze infettive batteriche nell'HHHG richiedono una terapia antibiotica, di solito per via parenterale. Un prerequisito per il successo della terapia antimicrobica per HHHH è il suo utilizzo simultaneo con la terapia sostitutiva, tuttavia, in questo caso, la durata della terapia antibiotica è 2-3 volte superiore alla durata della terapia antibiotica standard per le corrispondenti lesioni infiammatorie nei pazienti immunocompetenti . I dosaggi di antibiotici rimangono legati all'età, ma si concentrano su infezioni gravi e moderate.
Il ceftriaxone può essere usato per trattare infezioni croniche, polmonite o sepsi. Se possibile, i medici dovrebbero ottenere colture di sensibilità agli antibiotici, poiché molti organismi stanno già mostrando resistenza a molti antibiotici. Le infezioni da streptococco, in particolare, possono richiedere ceftriaxone, cefotaxime o vancomicina.
Broncodilatatori, inalatori di steroidi e regolari test di funzionalità polmonare (almeno 3-4 volte l'anno) possono essere una parte necessaria della terapia oltre agli antibiotici.
Le manifestazioni dermatologiche croniche della dermatite atopica e dell'eczema sono controllate dall'idratazione quotidiana della pelle con lozioni e steroidi speciali.
Chirurgia
La chirurgia può essere limitata alle infezioni acute gravi. Le procedure più comuni includono quelle utilizzate per il trattamento di pazienti con otite media ricorrente e quelli con sinusite cronica.
4.6 Complicazioni
Le complicanze includono infezioni croniche, infezioni enterovirali del sistema nervoso centrale, maggiore incidenza di malattie autoimmuni e infezioni della pelle. I pazienti hanno un rischio maggiore di sviluppare linfoma.
4.7 Prevenzione
Poiché l'agammaglobulinemia di Bruton è di natura genetica, la sua prevenzione non è possibile. È consigliabile condurre una consulenza genetica quando si pianifica una gravidanza per le coppie con una storia familiare di questa malattia.
CONCLUSIONE
La malattia di Bruton ha una prognosi favorevole con la somministrazione continua di immunoglobuline e un'adeguata terapia antibiotica. L'uso prematuro di agenti antibatterici durante l'esacerbazione di malattie infettive può portare a una rapida progressione del processo patologico e alla morte.
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Questo enzima partecipa alla maturazione e alla differenziazione dei linfociti B (cellule che producono anticorpi). Con il suo difetto, i linfociti B maturi sono assenti nel sangue e le cellule plasmacitiche (un tipo di linfociti B che producono anticorpi) e le immunoglobuline (anticorpi) sono quasi completamente assenti.
La malattia fu scoperta da Ogden Bruton, un pediatra statunitense, nel 1952 come una delle prime malattie da immunodeficienza. Il paziente era un bambino di 8 anni con immunosoppressione, che nell'arco di 4 anni soffriva di 14 casi di polmonite, meningite, soffriva costantemente di sinusite, otite e soffriva di sepsi. Non c'erano praticamente anticorpi nel suo plasma sanguigno.
Nel 1993, gli scienziati hanno scoperto il meccanismo genetico molecolare della patologia, la cui essenza era la mutazione del gene che codifica per l'enzima tirosin-chinasi. Questo enzima fa parte di molte cellule di origine midollare (monociti, eritroblasti, basofili, neutrofili), ma il suo difetto provoca alterazioni solo nei linfociti B. Pertanto, ha ricevuto il nome di "tirosina chinasi di Bruton".
Eredità
L'agammaglobulinemia di Bruton è caratterizzata da un tipo di ereditarietà recessiva legata all'X: solo i maschi sono malati. Le ragazze non sono soggette alla malattia, anche se eterozigoti (un gene sano compensa un gene recessivo X mutato). L'incidenza della patologia è 10:25.000.
Quadro clinico
La malattia si manifesta nella prima infanzia, il più delle volte a 3-4 mesi, ed è associata a una diminuzione della concentrazione di anticorpi materni nel sangue del bambino. Le manifestazioni caratteristiche della malattia sono infezioni costantemente ricorrenti provocate da Haemophilus influenzae, streptococchi o pneumococchi. Quando viene vaccinato contro la poliomielite con un vaccino vivo, è possibile lo sviluppo della forma clinica della poliomielite. La vaccinazione contro l'epatite B può provocare lo sviluppo della sua forma fulminante (eccessiva). Le infezioni intestinali acute trasferite possono provocare lo sviluppo della sindrome da malassorbimento - malassorbimento nell'intestino tenue, che si manifesta con diarrea cronica. Lesioni primarie si verificano nei polmoni, nei seni paranasali.
- tratto gastrointestinale;
- polmoni e vie respiratorie superiori;
- articolazioni;
- pelle.
Spesso ci sono episodi delle seguenti malattie:
- diarrea cronica (dovuta allo sviluppo di malassorbimento);
- congiuntivite;
- infiammazione dell'orecchio medio;
- dermatite, piodermite;
- bronchite, faringite;
- sinusite cronica (infiammazione dei seni paranasali);
Ci sono lesioni caratteristiche del sistema nervoso centrale sotto forma di encefalite, meningite, tendenza a malattie autoimmuni, neoplasie maligne. Un'altra malattia comune nell'agammaglobulinemia legata all'X sono le manifestazioni reumatiche con una caratteristica sindrome articolare. Le artralgie colpiscono le grandi articolazioni, sono di natura migratoria e anche con un lungo decorso non provocano lo sviluppo di alterazioni radiografiche delle articolazioni.
Diagnosi
La diagnosi precoce è essenziale per prevenire lo sviluppo di infezioni secondarie e ridurre il tasso di mortalità per malattia. La diagnosi è confermata da un livello anormalmente basso di cellule B mature della serie linfocitaria. Non ci sono gamma globuline nel proteinogramma. Le plasmacellule sono gravemente ridotte o assenti nel midollo osseo. Nell'analisi del sangue generale, leucopenia o leucocitosi. I livelli di IgA, IgM e IgG nel plasma sanguigno sono notevolmente ridotti. In uno studio di genetica molecolare, viene determinato un difetto nel braccio lungo del cromosoma X. Questo esame è raccomandato a tutte le donne della famiglia per determinare il portatore della patologia.
I cambiamenti morfologici colpiscono principalmente la milza e i linfonodi (la palla corticale è ristretta nei linfonodi e i follicoli sono sottosviluppati). Il tessuto linfoide dell'intero corpo è sottosviluppato o assente e anche le tonsille sono assenti.
In rari casi, la diagnosi di agammaglobulinemia di Bruton viene stabilita nella seconda decade di vita di una persona. In questi casi, non si tratta dell'assenza di tirosin-chinasi, ma di mutazioni nella sua struttura. L'immunosoppressione non è completa.
La diagnosi differenziale è importante per l'agammaglobulinemia di tipo svizzero. Nella malattia di Bruton, solo i linfociti B saranno assenti nel sangue e nell'agammaglobulinemia di tipo svizzero, sono assenti sia i linfociti T che quelli B.
Trattamento
Il trattamento patogenetico dell'agammaglobulinemia è la terapia sostitutiva. Ai pazienti vengono somministrate iniezioni endovenose o intramuscolari di immunoglobuline, preparati contenenti anticorpi che le cellule del paziente non sono in grado di sintetizzare. Questo trattamento viene eseguito per tutta la vita. La terapia sintomatica consiste nell'introduzione di antibiotici e, se necessario, nella terapia di disintossicazione.
Previsione
La prognosi dell'agammaglobulinemia non trattata è infausta, la malattia finisce con la morte per gravi infezioni. Se viene eseguita la terapia necessaria, questi pazienti rimangono inclini allo sviluppo di malattie autoimmuni, ricadute di infezioni, formazione di focolai cronici di infezioni e un alto rischio di sviluppare patologie oncologiche.
Prevenzione
La causa della malattia di Bruton è un difetto genetico nell'enzima, quindi è impossibile prevenire l'insorgenza della malattia. Le principali misure preventive mirano ad evitare frequenti recidive di infezioni secondarie e complicanze della malattia. Questi includono:
Agammaglobulinemia
L'agammaglobulinemia è una malattia ereditaria in cui si sviluppa una grave immunodeficienza primaria (un difetto della difesa immunitaria del corpo) con una pronunciata diminuzione del livello di gamma globuline nel sangue. La malattia di solito si manifesta nei primi mesi e anni di vita di un bambino, quando iniziano a svilupparsi ripetute infezioni batteriche: otite media, sinusite, polmonite, piodermite, meningite, sepsi. Quando esaminate nel sangue periferico e nel midollo osseo, le immunoglobuline sieriche e le cellule B sono praticamente assenti. Il trattamento per l'agammaglobulinemia è una terapia sostitutiva per tutta la vita.
Agammaglobulinemia
L'agammaglobulinemia (ipogammaglobulinemia ereditaria, malattia di Bruton) è un difetto congenito dell'immunità umorale causato da mutazioni nel genoma cellulare, che porta a una sintesi insufficiente dei linfociti B. Di conseguenza, la formazione di immunoglobuline di tutte le classi viene interrotta e il loro contenuto nel sangue viene drasticamente ridotto fino a quando non è completamente assente. La bassa reattività del sistema immunitario porta allo sviluppo di gravi malattie infiammatorie purulente ricorrenti del tratto respiratorio superiore, dei bronchi e dei polmoni, del tratto gastrointestinale e delle meningi. La malattia di Bruton si manifesta esclusivamente nei maschi e si manifesta in circa 1-5 su un milione di neonati, indipendentemente dalla razza o dal gruppo etnico.
Esistono tre forme di agammaglobulinemia ereditaria:
- legato al cromosoma X (85% di tutti i casi di ipogammaglobulinemia congenita, sono colpiti solo i maschi)
- tipo svizzero sporadico autosomico recessivo (si verifica nei maschi e nelle femmine)
- agammaglobulinemia legata al cromosoma X e deficit dell'ormone della crescita (molto raro e solo nei ragazzi)
Cause di agammaglobulinemia
La forma legata all'X di agammaglobulinemia ereditaria si verifica a causa del danno a uno dei geni del cromosoma X (situato su Xq21.3-22.2). Questo gene è responsabile della sintesi dell'enzima tirosina chinasi, che è coinvolto nella formazione e differenziazione dei linfociti B. Come risultato delle mutazioni in questo gene e del blocco della sintesi della tirosina chinasi di Bruton, la formazione dell'immunità umorale viene interrotta. Nell'agammaglobulinemia, le forme giovani (cellule pre-B) sono presenti nel midollo osseo e la loro ulteriore differenziazione e ingresso nel flusso sanguigno è compromessa. Di conseguenza, la produzione di tutte le classi di immunoglobuline non viene praticamente prodotta e il corpo del bambino diventa indifeso quando penetrano i batteri patogeni (il più delle volte si tratta di streptococchi, stafilococchi e Pseudomonas aeruginosa).
Un meccanismo simile di disturbi si nota nel caso di un'altra forma di agammaglobulinemia ereditaria, legata al cromosoma X e al deficit dell'ormone della crescita. La forma autosomica recessiva si sviluppa a seguito di mutazioni in diversi geni (catene µ-pesanti, gene λ5/14.1, gene della proteina adattatrice e gene della molecola segnale IgA).
Sintomi di agammaglobulinemia
La ridotta reattività dell'immunità umorale nell'agammaglobulinemia porta allo sviluppo di ripetute malattie purulente-infiammatorie già nel primo anno di vita di un bambino (di norma, dopo la cessazione dell'allattamento al seno - a 6-8 mesi). Allo stesso tempo, gli anticorpi protettivi della madre non entrano più nel corpo del bambino e le proprie immunoglobuline non vengono prodotte.
All'età di 3-4 anni, i processi infiammatori diventano cronici con tendenza alla generalizzazione. L'infezione purulenta con agammaglobulinemia può colpire vari organi e sistemi.
Da parte degli organi ENT, la sinusite purulenta, l'etmoidite, l'otite media sono più comuni e l'otite media purulenta si sviluppa spesso nel primo anno di vita di un bambino e la sinusite - in 3-5 anni. Delle malattie del sistema broncopolmonare si osservano bronchiti ripetute, polmonite, ascessi polmonari.
Spesso c'è una lesione del tratto gastrointestinale con diarrea persistente (diarrea) causata da enterocolite infettiva cronica (i principali patogeni sono campylobacter, giardia, rotavirus). Sulla pelle si trovano spesso impetigine, eczema microbico, foruncolosi ricorrente, ascessi e flemmone.
Spesso sono presenti danni agli occhi (congiuntivite purulenta), al cavo orale (stomatite ulcerosa, gengivite), all'apparato muscolo-scheletrico (osteomielite, artrite purulenta). Il decorso della malattia può essere complicato dallo sviluppo di meningite, encefalomielite virale, poliomielite paralitica post-vaccinazione e sepsi.
Il quadro clinico dell'agammaglobulinemia è caratterizzato da una combinazione di sintomi generali osservati durante un'infezione purulenta (temperatura corporea elevata, brividi, dolore muscolare e mal di testa, debolezza generale, disturbi del sonno e dell'appetito, ecc.) E segni di danno a un organo specifico ( tosse, mancanza di respiro, difficoltà respiratoria nasale, secrezione purulenta, diarrea, ecc.). Qualsiasi malattia infettiva e somatica in un paziente con agammaglobulinemia è grave, prolungata e accompagnata da complicanze.
Diagnosi di agammaglobulinemia
Durante un esame clinico di un paziente con agammaglobulinemia da parte di un allergologo-immunologo, vengono rilevati segni di una lesione purulento-infiammatoria di un particolare organo (tessuto) e sintomi che confermano una ridotta reattività del sistema immunitario: ipoplasia delle tonsille, diminuzione della linfonodi periferici. Vengono espressi anche i segni di un ritardo nello sviluppo fisico del bambino.
Un esame del sangue di laboratorio rivela una pronunciata diminuzione del livello di immunoglobuline nell'immunogramma (l'esame istologico di IgA e IgM del tessuto linfoide, i centri germinali (embrionali) e le plasmacellule sono assenti.
La diagnosi differenziale dell'agammaglobulinemia ereditaria viene effettuata con altre condizioni di immunodeficienza primaria e secondaria (disturbi genetici, infezione da HIV e citomegalovirus, rosolia e toxoplasmosi congenita, neoplasie maligne e disturbi sistemici, immunodeficienza dovuta a intossicazione da farmaci, ecc.).
Trattamento dell'agammaglobulinemia
È necessaria una terapia sostitutiva permanente con farmaci contenenti anticorpi. Di solito viene utilizzata l'immunoglobulina per via endovenosa e, in sua assenza, plasma nativo da donatori permanenti sani. Quando l'agammaglobulinemia viene diagnosticata per la prima volta, il trattamento sostitutivo viene effettuato in modalità di saturazione fino a quando il livello di immunoglobuline IgG raggiunge più di 400 mg / dl, dopodiché, in assenza di un processo infiammatorio purulento attivo negli organi e nei tessuti, uno può procedere alla terapia di mantenimento con l'introduzione di dosi profilattiche di farmaci contenenti immunoglobuline.
Qualsiasi episodio di infezione batterica purulenta, indipendentemente dalla posizione del processo infiammatorio, richiede un'adeguata terapia antibiotica, che viene eseguita contemporaneamente al trattamento sostitutivo. Più spesso, con l'agammaglobulinemia, vengono utilizzati agenti antibatterici del gruppo delle cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e antibiotici della penicillina. La durata del trattamento in questo caso è diverse volte superiore allo standard per questa malattia.
Il trattamento sintomatico viene effettuato tenendo conto della lesione specifica di un particolare organo (lavaggio dei seni paranasali con antisettici, esecuzione di un massaggio vibratorio del torace e drenaggio posturale per bronchiti e polmoniti, ecc.).
Prognosi per agammaglobulinemia
Se l'agammaglobulinemia viene rilevata in tenera età prima dell'insorgenza di gravi complicanze e viene avviata tempestivamente una terapia sostitutiva adeguata alle condizioni del paziente, è possibile mantenere uno stile di vita normale per molti anni. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, la diagnosi dei disturbi ereditari dell'immunità umorale viene eseguita troppo tardi, quando si sono già sviluppate malattie infiammatorie purulente croniche irreversibili degli organi e dei sistemi del corpo. In questo caso, la prognosi dell'agammaglobulinemia è sfavorevole.
Agammaglobulinemia o morbo di Bruton
Il pediatra americano Ogden Bruton descrisse per la prima volta la malattia nel 1952. Era un ragazzo affetto dal morbo di Bruton che era malato di varie malattie infettive. Da qualche parte dall'età di 4 anni, ha avuto la polmonite circa 14 volte, è stato curato per otite media, meningite e sepsi. L'analisi non ha rivelato anticorpi. Un gruppo di scienziati ha condotto in modo indipendente un esperimento nel 1993, a seguito del quale è stato dimostrato che il cromosoma legato all'X è sorto a causa di una mutazione nel gene per una tirosina chinasi non recettoriale, che in seguito divenne nota come tirosina di Bruton chinasi.
L'agammaglobulinemia (malattia di Bruton) è una malattia piuttosto rara che colpisce principalmente gli uomini, in rari casi può essere una donna. È provocata a livello genetico, questa malattia è vincolata al cromosoma X, determinando un blocco nella crescita di cellule pre-B immunitarie perfettamente sane, i cosiddetti linfociti B. Questo è direttamente correlato al verificarsi di un difetto tirosin-chinasi. Partecipa alla trasduzione della maturazione dei linfociti B. Il gene con il difetto si trova al limite del cromosoma Xq21. Affinché le immunoglobuline proteggano completamente il corpo da una varietà di virus e batteri, è necessaria una loro sufficiente produzione nel sangue. Ma a causa di questa malattia, la produzione di immunoglobuline rallenta o si ferma del tutto. Di norma la malattia si manifesta quando il bambino ha più di sei mesi e ha il carattere di una malattia cronica e ricorrente dell'apparato broncopolmonare. Spesso si verificano reazioni allergiche ai farmaci.
Le persone che sono esposte a questa malattia hanno un rischio molto elevato di infezione da batteri come: Haemophilus influenzae, streptococchi, pneumococchi. Molto spesso, a causa di infezioni concomitanti, vengono colpiti il tratto gastrointestinale, i polmoni, la pelle, le vie respiratorie superiori e le articolazioni. C'è un'alta probabilità che anche i parenti del paziente possano essere colpiti da questa malattia, poiché la malattia di Bruton è ereditaria.
La malattia può essere accompagnata da una serie dei seguenti sintomi: malattie del tratto respiratorio superiore, lesioni cutanee, congiuntivite (infiammazione del bulbo oculare), bronchite, polmonite, ecc. Molto spesso, questi sintomi si osservano nei bambini di età compresa tra 4 anni. Può anche essere notato in una serie di sintomi di bronchiectasie - dilatazione bronchiale e attacchi di asma e senza motivo. Durante il periodo di malattia, i pazienti non hanno un aumento dei linfonodi, non soffrono di iperplasia delle tonsille, adenoidi. L'agammaglobulinemia si verifica a causa di una mutazione del gene del cromosoma X che codifica per la tirosina chinasi di Bruton (tkB, Btk - Brutontyrosinekinase). TKB svolge un ruolo molto importante nello sviluppo e nella maturazione dei linfociti B. Anticorpi e linfociti B non possono formarsi senza TKB, quindi i ragazzi possono avere tonsille e linfonodi molto piccoli che non si sviluppano. Questa malattia è solitamente soggetta a infezioni purulente ricorrenti dei polmoni, dei seni paranasali, della pelle con batteri incapsulati (Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae) e c'è anche un'alta probabilità di danni al sistema nervoso centrale, a causa della vaccinazione con poliomielite orale viva vaccino, virus Echo e Coxsackie. Queste infezioni di solito si verificano come dermatomiosite progressiva, che può essere accompagnata o meno da encefalite.
Diagnosticare mediante citometria a flusso per misurare il numero di linfociti B che circolano nel sangue. L'immunoelettroforesi sierica viene eseguita, utilizzando la nefelometria, viene misurata la quantità di immunoglobuline contenute nel sangue.
Durante il trattamento, al paziente vengono somministrati preparati immunoglobulinici per via endovenosa 400 mg per 1 kg di peso corporeo per rafforzare e mantenere il sistema immunitario nel suo insieme e vengono utilizzati anche antibiotici, che inibiscono e rallentano la diffusione e lo sviluppo di vari batteri. Di particolare importanza è la conduzione tempestiva della terapia antibiotica, se si verifica improvvisamente la progressione del processo infettivo e, con la sostituzione degli antibiotici, è desiderabile trattare le bronchiectasie. Con il trattamento endovenoso, il benessere dei pazienti affetti da agammaglobulinemia migliora sufficientemente. La prognosi per la guarigione sarà favorevole se viene prescritto un trattamento adeguato e appropriato nelle prime fasi della malattia. Ma se il trattamento non viene iniziato in tempo, c'è un'alta probabilità che gravi malattie concomitanti possano portare alla morte del paziente.
L'ipogammaglobulinemia ereditaria richiede una terapia antimicrobica parenterale. Per ottenere i migliori risultati, dovrebbe essere eseguito contemporaneamente alla terapia concomitante o sostitutiva. La durata del trattamento antibiotico è di circa giorni, ma può aumentare fino a 21 giorni. I farmaci antimicrobici più comuni utilizzati nel trattamento sono le cefalosporine, gli aminoglicosidi, i sulfamidici e gli antibiotici penicillina.
Dalla storia medica
Un caso che è stato registrato nel 1985. È nato un bambino maschio con un peso normale di 3500 ge un'altezza di 53 cm, il parto è andato a buon fine senza deviazioni dalla norma. La madre, essendo incinta, ha sofferto di ARVI a 4 mesi. Nel primo mese di vita il ragazzo ha avuto una congiuntivite. Dopo 1 anno, il ragazzo diventa un paziente normale con una diagnosi di infezioni respiratorie acute, bronchite con tosse soffocante, con enterocolite stabile. A 2 anni, il bambino soffre di meningite pneumococcica. E dovrà affrontare edema generalizzato all'età di 5 anni, c'è anche un aumento della mancanza di respiro, cianosi. Ha dolore alle articolazioni e al cuore. Il fegato e la milza sono stati esaminati e le loro dimensioni sono aumentate più volte, il bambino è stato ricoverato d'urgenza. Dopo un approfondito esame in laboratorio, sono stati effettuati test in cui hanno riscontrato una grave linfocitopenia, nonché tracce di immunoglobuline di tutte le classi. Prima del ricovero, è stato effettuato un trattamento antibiotico per eliminare il focolaio delle infezioni. In vista di questa malattia, è stata utilizzata l'immunoglobulina per via endovenosa, inclusa la terapia antibiotica. Le condizioni del paziente sono migliorate dopo un trattamento appropriato, non c'erano quasi focolai di infezioni rimasti nel corpo. E un anno dopo la malattia, il paziente è stato nuovamente ricoverato in ospedale, ma con congiuntivite bilaterale e broncopolmonite. Il trattamento è stato ripetuto con gammaglobuline per via endovenosa, contemporaneamente alla terapia antibiotica. Dopo il trattamento, il paziente è stato dimesso con le seguenti raccomandazioni: assunzione continua di gammaglobuline sotto attento monitoraggio dei livelli ematici. Allo stesso tempo, i genitori del ragazzo sono assolutamente sani.
morbo di Brutone
Una delle malattie ereditarie è caratterizzata dall'agammaglobulinemia. Conosciuto anche come agammaglobulinemia, morbo di Bruton. Questo è uno dei tipi di immunodeficienza. La malattia è causata da una mutazione nel gene che codifica per la tirosina chinasi di Bruton. L'agammaglobulinemia è caratterizzata dall'assenza quasi completa di anticorpi nel sangue che proteggono il corpo umano da vari batteri e infezioni virali.
Un po' di storia
La prima menzione della malattia agammaglobulinemia, che è stata registrata negli Stati Uniti dal pediatra Ogden Bruton, risale al 1952. Il medico ha incontrato per caso un bambino di otto anni che, negli ultimi quattro anni della sua vita, era stato malato di polmonite quattordici volte, sinusite e otite media non lo aggiravano, soffriva di meningite e sepsi sanguigna. Dopo una visita medica, non sono stati trovati anticorpi nel plasma sanguigno del bambino.
Nel 1993, gli scienziati, dopo aver condotto ricerche, hanno annunciato le cause di questa malattia. Si è scoperto che l'agammaglobulinemia legata all'X è dovuta a mutazioni nel gene della tirosina chinasi non recettoriale, che in seguito fu chiamata tirosina chinasi di Bruton. Sono state presentate anche foto della malattia di Bruton.
Mutazioni genetiche rare
Caratteristiche caratteristiche della malattia
Qual è la sua particolarità, come si caratterizza la malattia di Bruton? La presenza di una proteina mutata nel gene è la causa della malattia. La malattia di Bruton è ereditata da un tipo recessivo legato all'X. L'agammaglobulinemia viene diagnosticata solo nei ragazzi, poiché hanno un cromosoma XY nel loro DNA. Avendo cromosomi XX, le ragazze non possono ammalarsi. Anche se le femmine sono eterozigoti, il gene con la presenza della mutazione viene sostituito da quello normale.
La malattia di Bruton può essere rilevata in un ragazzo su 250 mila Le donne possono solo essere portatrici di un tale gene e trasmetterlo ai loro figli.
I primi sintomi della malattia di Bruton iniziano prima dell'età di 1 anno, a circa 3-6 mesi. Durante questo periodo, il livello di anticorpi ricevuti dalla madre nel sangue del bambino diminuisce. Quali saranno le manifestazioni ei segni dell'agammaglobulinemia?
Uno dei principali segni della malattia di Bruton è la presenza di infezioni croniche e ricorrenti causate da batteri piogeni. Questi possono essere microrganismi di pneumococchi, stafilococchi, Haemophilus influenzae e altri. Hanno la capacità di causare infiammazioni purulente.
La malattia del bambino è associata agli organi ENT, il bambino può avere problemi con la pelle e il grasso sottocutaneo, disturbi del tratto gastrointestinale, delle vie respiratorie.
Un ragazzo con la malattia di Bruton può essere fisicamente più piccolo dei suoi coetanei sani. Ciò è provocato da una crescita lenta e da infezioni ricorrenti.
Può avere polmonite, otite media, sinusite, meningite, encefalite. In un bambino affetto da agammaglobulinemia, sono spesso presenti allergie, malattie autoimmuni, patologie oncologiche, disturbi nella struttura del tessuto connettivo (artrite delle grandi articolazioni). La vaccinazione contro la poliomielite o l'epatite B porta allo sviluppo di queste malattie. Durante l'esame si possono rilevare le piccole dimensioni dei linfonodi e delle tonsille o la loro completa assenza.
Diagnostica
Per identificare la malattia di Bruton, è necessario condurre una serie di studi. La diagnosi di agammaglobulinemia è raccomandata il prima possibile per prevenire lo sviluppo di infezioni secondarie e ridurre il numero di decessi per malattia. Esame obbligatorio del paziente, esami di laboratorio, radiografie.
I risultati degli esami del sangue effettuati in condizioni di laboratorio mostrano che nel proteinogramma non sono presenti gammaglobuline. C'è una diminuzione di cento volte nei livelli di Ig A e Ig e Ig G - dieci volte. Meno della norma e del numero di linfociti B. Nella fase di pianificazione della gravidanza, si raccomanda di condurre un esame genetico molecolare, che rileverà la presenza di un gene difettoso che codifica per la tirosin-chinasi non recettoriale.
La radiografia può rivelare l'assenza di tonsille o il loro sottosviluppo, la patologia dei linfonodi e i cambiamenti nella milza. I bambini di età superiore ai cinque anni devono sottoporsi a test di funzionalità polmonare (broncoscopia) per diagnosticare in tempo una violazione nel loro lavoro. L'endoscopia e la colonscopia vengono utilizzate anche per valutare l'estensione e la progressione della malattia infiammatoria intestinale.
Trattamento e prognosi
L'intera essenza del trattamento della malattia di Bruton è la terapia di supporto, ovvero i preparati di gamma globuline vengono somministrati al paziente. La dose viene selezionata individualmente, ma il risultato dovrebbe essere una concentrazione sierica di 3 grammi / litro.
Per tutta la vita, i farmaci vengono utilizzati per mantenere il funzionamento del sistema immunitario. Cioè, al paziente vengono iniettati anticorpi che il suo corpo non può produrre. La terapia dovrebbe iniziare tra le 9 e le 12 settimane di età. Con le esacerbazioni di malattie infettive, gli antibiotici vengono utilizzati per rimuovere i sintomi della malattia di Bruton. Possono essere utilizzati preparati a base di penicilline, cefalosporine, sulfamidici.
Con una terapia costante con immunoglobuline e antibiotici, l'agammaglobulinemia ha una prognosi favorevole. Se si viola la modalità di somministrazione delle gamma globuline e l'uso prematuro di farmaci antibatterici, ciò può portare a gravi conseguenze. Esiste la possibilità dello sviluppo di un processo patologico o dell'inizio della morte.
Prevenzione dell'agammaglobulinemia
La malattia di Bruton è caratterizzata da una natura genetica, quindi la prevenzione non è possibile qui. Se esiste una storia familiare di questa malattia, si raccomanda alle coppie, durante la pianificazione del concepimento, di sottoporsi a un esame e di consultare un genetista.
Se un bambino ha l'agammaglobulinemia, devono essere prese misure per prevenire complicazioni e il ripetersi di infezioni.
- utilizzare solo il vaccino inattivato;
- rispetto di un trattamento adeguato delle malattie;
- terapia antibiotica profilattica a lungo termine.
Agammaglobulinemia Bruton. Sintomi, diagnosi, trattamento
La malattia di Bruton, o agammaglobulinemia di Bruton, è un'immunodeficienza ereditaria causata da mutazioni nel gene che codifica per la tirosin-chinasi di Bruton. La malattia fu descritta per la prima volta da Bruton nel 1952, da cui prese il nome il gene difettoso. Le tirosin-chinasi di Bruton sono fondamentali nella maturazione delle cellule pre-B per la differenziazione delle cellule B mature. Il gene della tirosina chinasi di Bruton è stato trovato sul braccio lungo del cromosoma X nella banda da Xq21.3 a Xq22; è costituito da 37,5 kilobasi con 19 esoni che codificano 659 aminoacidi; sono questi aminoacidi che completano la formazione del citosol tirosina chinasi. In questo gene sono già stati registrati 341 eventi molecolari unici. Oltre alle mutazioni, è stato trovato un gran numero di varianti o polimorfismi.
Agammaglobulinemia Bruton. Le ragioni
Le mutazioni nel gene che sono alla base della malattia di Bruton interferiscono con lo sviluppo e la funzione dei linfociti B e della loro progenie. L'idea di base è che in una persona sana, i linfociti pre-B maturano in linfociti. E nelle persone con questa malattia, i linfociti pre-B sono in numero limitato o potrebbero avere problemi di funzionalità.
Agammaglobulinemia Bruton. Fisiopatologia
In assenza di una proteina normale, i linfociti B non si differenziano o non maturano completamente. Senza linfociti B maturi, anche le plasmacellule che producono anticorpi saranno assenti. Di conseguenza, gli organi reticoloendoteliali e linfoidi in cui queste cellule proliferano, si differenziano e si immagazzinano sono poco sviluppati. La milza, le tonsille, le adenoidi, l'intestino ei linfonodi periferici possono essere tutti di dimensioni ridotte o del tutto assenti nei soggetti con agammaglobulinemia legata all'X.
Le mutazioni in ciascuna delle regioni geniche possono portare a questa malattia. L'evento genetico più comune è la mutazione missenso. La maggior parte delle mutazioni provoca il troncamento delle proteine. Queste mutazioni interessano i residui critici nella proteina citoplasmatica e sono altamente variabili e distribuite uniformemente in tutta la molecola. Tuttavia, la gravità della malattia non può essere prevista utilizzando mutazioni specifiche. Circa un terzo delle mutazioni puntiformi colpisce i siti CGG, che in genere contengono il codice per i residui di arginina.
Questa importante proteina è essenziale per la proliferazione e la differenziazione dei linfociti B. Gli uomini con anomalie proteiche hanno un'assenza completa o quasi completa di linfociti nelle loro plasmacellule.
Agammaglobulinemia Bruton. Sintomi e manifestazioni
Le infezioni ricorrenti iniziano nella prima infanzia e persistono per tutta l'età adulta.
La manifestazione più comune della malattia di Bruton o dell'agammaglobulinemia di Bruton è un aumento della suscettibilità ai batteri purulenti incapsulati, come le infezioni da Haemophilus influenzae e alcune specie di Pseudomonas. Le infezioni cutanee nei pazienti con la malattia sono principalmente causate da streptococchi e stafilococchi di gruppo A e possono presentarsi come impetigine, cellulite, ascessi o foruncoli.
Può essere evidente una forma di eczema che ricorda la dermatite atopica, insieme a un aumento dei casi di pioderma gangrenoso, vitiligine, alopecia e sindrome di Stevens-Johnson (a causa dell'aumento dell'uso di droghe). Altre infezioni che sono comunemente presenti in questa malattia includono infezioni da enterovirus, sepsi, meningite e diarrea batterica. I pazienti possono anche avere malattie autoimmuni, trombocitopenia, neutropenia, anemia emolitica e artrite reumatoide. Le infezioni persistenti da enterovirus molto raramente portano a encefalite fatale o sindrome da dermatomiosite-meningoencefalite. Oltre ai cambiamenti neurologici, le manifestazioni cliniche di questa sindrome includono edema e un'eruzione cutanea eritematosa sulla pelle sopra le articolazioni degli estensori.
Gli uomini possono sviluppare otite media e polmonite insolitamente gravi e/o ricorrenti. L'agente patogeno più comune è la polmonite S, seguita dal virus dell'influenza B, dagli stafilococchi, dai meningococchi e dalla moraxella catarrhalis.
Nei bambini di età inferiore ai 12 anni, le infezioni tipiche sono causate da batteri incapsulati. Le infezioni comuni in questo gruppo di età includono polmonite ricorrente, sinusite e otite media causate da polmonite S e virus dell'influenza B, che sono difficili da trattare a questa età.
Nell'età adulta, le manifestazioni cutanee diventano più comuni, di solito a causa dello stafilococco aureo e dello streptococco di gruppo A. L'otite media è sostituita da sinusite cronica e le malattie polmonari diventano un problema costante, sia in forma restrittiva che ostruttiva.
Sia i bambini che gli adulti possono avere malattie autoimmuni. Tipicamente, questi disturbi includono artrite, anemie emolitiche autoimmuni, trombocitopenia autoimmune, neutropenia autoimmune e malattie infiammatorie intestinali. Le malattie infiammatorie intestinali possono essere molto difficili da controllare e spesso contribuiscono alla perdita di peso cronica e alla malnutrizione. La diarrea è comune ed è causata dalle specie Giardia o Campylobacter. I pazienti sono inclini alle infezioni da enterovirus, incluso il poliovirus.
I bambini maschi con agammaglobulinemia di Bruton possono essere fisicamente più piccoli dei maschi senza la malattia a causa della crescita e dello sviluppo stentati a causa di infezioni ricorrenti.
All'esame, i linfonodi, le tonsille e altri tessuti linfoidi possono essere molto piccoli o assenti.
La malattia viene diagnosticata quando il bambino si ammala ripetutamente in presenza di varie infezioni, otite media o infezioni cutanee da stafilococco e congiuntivite che non rispondono alla terapia antibiotica. Queste infezioni gravi possono essere associate a neutropenia.
In alcuni pazienti si può osservare anche il pioderma gangrenoso, ad esempio sotto forma di ulcere e cellulite degli arti inferiori.
Agammaglobulinemia Bruton. Diagnostica
La diagnosi e la diagnosi precoci sono essenziali per prevenire la morbilità precoce e la morte per infezioni sistemiche e polmonari. La diagnosi è confermata da livelli anormalmente bassi o assenza di linfociti B maturi e espressione di catena pesante μ bassa o assente sulla superficie dei linfociti. D'altra parte, il livello dei linfociti T sarà elevato. Il determinante ultimo della malattia è l'analisi molecolare. L'analisi molecolare viene utilizzata anche per la diagnosi prenatale, che può essere eseguita con il campionamento dei villi coriali o l'amniocentesi quando la madre è nota per essere portatrice del gene difettoso. Livelli di IgG inferiori a 100 mg/dl supportano la diagnosi.
Raramente, la diagnosi può essere fatta negli adulti nella loro seconda decade di vita. Si ritiene che ciò sia dovuto a una mutazione nella proteina piuttosto che alla sua completa assenza.
Il primo passo è quantificare IgG, IgM, immunoglobuline E (IgE) e immunoglobuline A (IgA). I livelli di IgG devono essere misurati per primi, preferibilmente dopo i 6 mesi di età, quando i livelli di IgG materne iniziano a diminuire. In secondo luogo, livelli di IgG inferiori a 100 mg/dL sono generalmente indicativi della malattia di Bruton. Di norma, le IgM e le IgA non vengono rilevate.
Una volta che il livello di anticorpi è stato determinato come anormalmente basso, la conferma della diagnosi sarà ottenuta mediante l'analisi dei marcatori dei linfociti B e dei linfociti T. Livelli di cellule CD19+ B inferiori a 100 mg/dL. I valori del test delle cellule T (CD4+ e CD8+) tendono ad aumentare.
Ulteriori analisi possono essere effettuate rilevando le risposte IgG agli antigeni T-dipendenti e T-indipendenti, mediante immunizzazione, ad esempio dopo la somministrazione di vaccino pneumococcico 23-valente non coniugato o vaccini di tipo B per difterite, tetano e influenza H.
I test genetici molecolari possono stabilire una conferma precoce della diagnosi di agammaglobulinemia congenita.
Gli studi sulla funzionalità polmonare sono fondamentali per il monitoraggio delle malattie polmonari. Dovrebbero essere eseguiti ogni anno nei bambini che possono eseguire il test (di solito dai 5 anni di età).
L'endoscopia e la colonscopia possono essere utilizzate per valutare l'estensione e la progressione della malattia infiammatoria intestinale. La broncoscopia può essere utile nella diagnosi e nel monitoraggio di malattie e infezioni polmonari croniche.
Agammaglobulinemia Bruton. Trattamento
Non esiste una cura per questa malattia. L'introduzione dell'immunoglobulina è il metodo principale per controllare la malattia. Le dosi tipiche di mg/kg/mese devono essere somministrate ogni 3-4 settimane. Le dosi e gli intervalli possono essere aggiustati in base alle risposte cliniche individuali. La terapia dovrebbe iniziare all'età di settimane. La terapia con IgG dovrebbe iniziare con un livello minimo di mg/dl. La terapia dovrebbe iniziare all'età di settimane.
Il ceftriaxone può essere usato per trattare infezioni croniche, polmonite o sepsi. Se possibile, i medici dovrebbero ottenere colture di sensibilità agli antibiotici, poiché molti organismi stanno già mostrando resistenza a molti antibiotici. Le infezioni da streptococco, in particolare, possono richiedere ceftriaxone, cefotaxime o vancomicina.
Broncodilatatori, inalatori di steroidi e regolari test di funzionalità polmonare (almeno 3-4 volte l'anno) possono essere una parte necessaria della terapia oltre agli antibiotici.
Le manifestazioni dermatologiche croniche della dermatite atopica e dell'eczema sono controllate dall'idratazione quotidiana della pelle con lozioni e steroidi speciali.
La chirurgia può essere limitata alle infezioni acute gravi. Le procedure più comuni includono quelle utilizzate per il trattamento di pazienti con otite media ricorrente e quelli con sinusite cronica.
Agammaglobulinemia Bruton. Complicazioni
Le complicanze includono infezioni croniche, infezioni enterovirali del sistema nervoso centrale, maggiore incidenza di malattie autoimmuni e infezioni della pelle. I pazienti hanno un rischio maggiore di sviluppare linfoma.
Agammaglobulinemia Bruton. Previsione
La maggior parte dei pazienti può sopravvivere fino alla fine della quarta decade di vita. La prognosi è buona fintanto che i pazienti vengono diagnosticati e trattati precocemente con una regolare terapia con gammaglobuline per via endovenosa.
Infezioni gravi da enterovirus e malattie polmonari croniche sono spesso fatali in età adulta.
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- Questa è una malattia ereditaria in cui si sviluppa una grave immunodeficienza primaria (un difetto della difesa immunitaria del corpo) con una pronunciata diminuzione del livello di gamma globuline nel sangue. La malattia di solito si manifesta nei primi mesi e anni di vita di un bambino, quando iniziano a svilupparsi ripetute infezioni batteriche: otite media, sinusite, polmonite, piodermite, meningite, sepsi. Quando esaminate nel sangue periferico e nel midollo osseo, le immunoglobuline sieriche e le cellule B sono praticamente assenti. Il trattamento per l'agammaglobulinemia è una terapia sostitutiva per tutta la vita.
ICD-10
D80 Immunodeficienze con deficit anticorpale predominante
Informazione Generale
L'agammaglobulinemia (ipogammaglobulinemia ereditaria, malattia di Bruton) è un difetto congenito dell'immunità umorale causato da mutazioni nel genoma cellulare, che porta a una sintesi insufficiente dei linfociti B. Di conseguenza, la formazione di immunoglobuline di tutte le classi viene interrotta e il loro contenuto nel sangue diminuisce drasticamente fino a quando non è completamente assente e si sviluppa l'immunodeficienza primaria. La bassa reattività del sistema immunitario porta allo sviluppo di gravi malattie infiammatorie purulente ricorrenti del tratto respiratorio superiore, dei bronchi e dei polmoni, del tratto gastrointestinale e delle meningi. La malattia di Bruton si manifesta esclusivamente nei maschi e si manifesta in circa 1-5 su un milione di neonati, indipendentemente dalla razza o dal gruppo etnico.
Le ragioni
La forma legata all'X di agammaglobulinemia ereditaria si verifica a causa del danno a uno dei geni del cromosoma X (situato su Xq21.3-22.2). Questo gene è responsabile della sintesi dell'enzima tirosina chinasi, che è coinvolto nella formazione e differenziazione dei linfociti B. Come risultato delle mutazioni in questo gene e del blocco della sintesi della tirosina chinasi di Bruton, la formazione dell'immunità umorale viene interrotta. Nell'agammaglobulinemia, le forme giovani (cellule pre-B) sono presenti nel midollo osseo e la loro ulteriore differenziazione e ingresso nel flusso sanguigno è compromessa. Di conseguenza, la produzione di tutte le classi di immunoglobuline non viene praticamente prodotta e il corpo del bambino diventa indifeso quando penetrano i batteri patogeni (il più delle volte si tratta di streptococchi, stafilococchi e Pseudomonas aeruginosa).
Un meccanismo simile di disturbi si nota nel caso di un'altra forma di agammaglobulinemia ereditaria, legata al cromosoma X e al deficit dell'ormone della crescita. La forma autosomica recessiva si sviluppa a seguito di mutazioni in diversi geni (catene µ-pesanti, gene λ5/14.1, gene della proteina adattatrice e gene della molecola segnale IgA).
Classificazione
Esistono tre forme di agammaglobulinemia ereditaria:
- legato al cromosoma X (85% di tutti i casi di ipogammaglobulinemia congenita, sono colpiti solo i maschi)
- tipo svizzero sporadico autosomico recessivo (si verifica nei maschi e nelle femmine)
- agammaglobulinemia legata al cromosoma X e deficit dell'ormone della crescita (molto raro e solo nei ragazzi)
Sintomi di agammaglobulinemia
La ridotta reattività dell'immunità umorale nell'agammaglobulinemia porta allo sviluppo di ripetute malattie purulente-infiammatorie già nel primo anno di vita di un bambino (di norma, dopo la cessazione dell'allattamento al seno - a 6-8 mesi). Allo stesso tempo, gli anticorpi protettivi della madre non entrano più nel corpo del bambino e le proprie immunoglobuline non vengono prodotte. All'età di 3-4 anni, i processi infiammatori diventano cronici con tendenza alla generalizzazione. L'infezione purulenta con agammaglobulinemia può colpire vari organi e sistemi.
Da parte degli organi ENT, sinusite purulenta, etmoidite, otite media non sono rari e l'otite media purulenta si sviluppa spesso nel primo anno di vita di un bambino e sinusite - in 3-5 anni. Delle malattie del sistema broncopolmonare si osservano bronchiti ripetute, polmonite, ascessi polmonari.
Spesso c'è una lesione del tratto gastrointestinale con diarrea persistente (diarrea) causata da enterocolite infettiva cronica (i principali patogeni sono campylobacter, giardia, rotavirus). Sulla pelle si trovano impetigine, eczema microbico, foruncolosi ricorrente, ascessi e flemmone.
Spesso sono presenti danni agli occhi (congiuntivite purulenta), al cavo orale (stomatite ulcerosa, gengivite), all'apparato muscolo-scheletrico (osteomielite, artrite purulenta). In generale, il quadro clinico dell'agammaglobulinemia è caratterizzato da una combinazione di sintomi generali osservati con un'infezione purulenta (temperatura corporea elevata, brividi, dolori muscolari e mal di testa, debolezza generale, disturbi del sonno e dell'appetito, ecc.) e segni di danno a un organo specifico (tosse, mancanza di respiro, difficoltà nella respirazione nasale, secrezione purulenta, diarrea, ecc.).
Complicazioni
Qualsiasi malattia infettiva e somatica in un paziente con immunodeficienza è grave, prolungata e accompagnata da complicazioni. Il decorso grave dell'agammaglobulinemia può essere complicato dallo sviluppo di meningite, encefalomielite virale, poliomielite paralitica post-vaccinazione e sepsi. Sullo sfondo della malattia, aumenta la probabilità di sviluppare malattie autoimmuni e oncologiche. La morte dei pazienti si verifica spesso per shock tossico-infettivo.
Diagnostica
Durante un esame clinico del paziente da parte di un allergologo-immunologo, vengono rilevati segni di una lesione purulenta-infiammatoria dell'uno o dell'altro organo (tessuto) e sintomi che confermano la ridotta reattività del sistema immunitario: ipoplasia delle tonsille, diminuzione delle linfonodi. Vengono espressi anche i segni di un ritardo nello sviluppo fisico del bambino.
Un esame del sangue di laboratorio rivela una pronunciata diminuzione del livello di immunoglobuline nell'immunogramma (IgA e IgM< 20 мг/дл – снижение в сто раз, IgG < 200 мг/дл – в десять раз) или их полное отсутствие. В периферической крови обнаруживается глубокий дефицит B-клеток (менее 1%), в костном мозге практически отсутствуют плазмоциты. Что касается клеточного иммунитета, то содержание T-лимфоцитов может быть в норме. При гистологическом исследовании лимфоидной ткани герминативные (зародышевые) центры и плазматические клетки отсутствуют.
La diagnosi differenziale dell'agammaglobulinemia ereditaria viene effettuata con altre condizioni di immunodeficienza primaria e secondaria (disturbi genetici, infezione da HIV e citomegalovirus, rosolia e toxoplasmosi congenita, neoplasie maligne e disturbi sistemici, immunodeficienza dovuta a intossicazione da farmaci, ecc.).
Trattamento dell'agammaglobulinemia
È necessaria una terapia sostitutiva permanente con farmaci contenenti anticorpi. Di solito viene utilizzata l'immunoglobulina per via endovenosa e, in sua assenza, plasma nativo da donatori permanenti sani. Quando l'agammaglobulinemia viene diagnosticata per la prima volta, il trattamento sostitutivo viene effettuato in modalità di saturazione fino a quando il livello di immunoglobuline IgG raggiunge più di 400 mg / dl, dopodiché, in assenza di un processo infiammatorio purulento attivo negli organi e nei tessuti, uno può procedere alla terapia di mantenimento con l'introduzione di dosi profilattiche di farmaci contenenti immunoglobuline.
Qualsiasi episodio di infezione batterica purulenta, indipendentemente dalla posizione del processo infiammatorio, richiede un'adeguata terapia antibiotica, che viene eseguita contemporaneamente al trattamento sostitutivo. Più spesso, con l'agammaglobulinemia, vengono utilizzati agenti antibatterici del gruppo delle cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e antibiotici della penicillina. La durata del trattamento in questo caso è diverse volte superiore allo standard per questa malattia.
Il trattamento sintomatico viene effettuato tenendo conto della lesione specifica di un particolare organo (lavaggio dei seni paranasali con antisettici, esecuzione di un massaggio vibratorio del torace e drenaggio posturale per bronchiti e polmoniti, ecc.).
Previsione
Se l'agammaglobulinemia viene rilevata in tenera età prima dell'insorgenza di gravi complicanze e viene avviata tempestivamente una terapia sostitutiva adeguata alle condizioni del paziente, è possibile mantenere uno stile di vita normale per molti anni. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, la diagnosi dei disturbi ereditari dell'immunità umorale viene eseguita troppo tardi, quando si sono già sviluppate malattie infiammatorie purulente croniche irreversibili degli organi e dei sistemi del corpo. In questo caso, la prognosi dell'agammaglobulinemia è sfavorevole.
La malattia di Bruton è una variante dell'immunodeficienza umorale primaria causata da mutazioni nel gene che codifica per la tirosina chinasi di Bruton. La malattia è caratterizzata da una ridotta maturazione dei linfociti B e da un'assenza quasi completa di plasmacellule e immunoglobuline.
Clinica. I primi sintomi della malattia compaiono, di regola, all'età di meno di 1 anno, il più delle volte dopo 3-4 mesi di vita. Ciò è dovuto a una graduale diminuzione della quantità di anticorpi ricevuti dalla madre. I pazienti soffrono di infezioni ricorrenti causate da pneumococchi, stafilococchi e altri batteri piogeni. La vaccinazione contro la poliomielite può essere complicata dalla poliomielite, ecc. I polmoni, i seni paranasali sono principalmente colpiti. Il quadro clinico mostra febbre, sindrome da malassorbimento, congiuntivite, lesioni del SNC (encefalite), malattie autoimmuni e neoplasie maligne.
Diagnostica di laboratorio. Un esame del sangue di laboratorio rivela l'assenza di una frazione di gamma globuline nel proteinogramma. Il livello di Ig A e Ig M è ridotto di 100 volte e il livello di Ig G - di 10 volte. Il numero di linfociti B è ridotto. Il numero di plasmacellule nel midollo osseo è ridotto al punto di completa assenza. Nel sangue periferico si notano leucopenia o leucocitosi. Il timo non è cambiato, ma la struttura dei linfonodi e della milza è disturbata.
Trattamento - terapia sostitutiva con gammaglobulina, plasma. Le gammaglobuline devono essere somministrate per tutta la vita. Durante i periodi di esacerbazione vengono utilizzati antibiotici, più spesso penicilline e cefalosporine a dosaggi normali.
4. Carenza selettiva di IgA
Patogenesi. Il deficit selettivo di IgA viene diagnosticato in pazienti di età superiore a 4 anni il cui livello sierico di IgA è inferiore a 0,07 g/l con livelli sierici normali di IgG e IgM. Il deficit parziale di IgA viene rilevato se il livello di IgA viene ridotto di oltre 2 volte rispetto alla norma di età. Il difetto si verifica a causa dell'interruzione del passaggio dell'isotipo a IgA o della maturazione dei produttori di IgA. È stato dimostrato che con il deficit di IgA vi è una violazione dei processi di differenziazione terminale dei linfociti B che sintetizzano le IgA, ma non sono in grado di secernerle.
Manifestazioni cliniche. Le malattie ricorrenti e croniche delle vie respiratorie e degli organi ENT (otite media, sinusite, bronchite, polmonite) e la sensibilità dei pazienti alle malattie infettive virali piuttosto che batteriche è più pronunciata. Le infezioni respiratorie raramente diventano croniche. Una caratteristica di questo tipo di immunodeficienza è la presenza di malattie dell'apparato digerente.
Trattamento. I pazienti con trattamento permanente asintomatico non sono richiesti. Ai pazienti con manifestazioni di malattie infettive vengono prescritti antibiotici a scopo profilattico. Le misure terapeutiche si riducono alla terapia sintomatica delle malattie infettive, allergiche e autoimmuni. I farmaci immunotropici sono prescritti principalmente in relazione alla manifestazione di una maggiore morbilità infettiva.
5. Sindrome da iper-igm.
Patogenesi. Secondo il quadro clinico, la sindrome è simile alla sindrome dell'ipogammaglobulinemia. La differenza sta nell'aumento del contenuto di IgM in tali pazienti sullo sfondo di basse concentrazioni di IgG e IgA o della loro completa assenza. La sindrome è legata al cromosoma X. Il suo sviluppo è associato a una mutazione nel gene che codifica per la produzione di una specifica proteina CD40L sui linfociti T attivati.
Clinica. I pazienti sono ipersensibili alle infezioni opportunistiche, in particolare alla polmonite da pneumocystis e all'enterite causate da Criptosporidium. I pazienti sono soggetti a malattie autoimmuni: anemia emolitica, porpora trombocitopenica, neutropenia.
Trattamento. Sintomatico. Terapia antimicrobica. L'uso di preparati immunoglobulinici per somministrazione endovenosa. Terapia sostitutiva permanente con farmaci contenenti anticorpi.
