Trisomia sulla diciannovesima coppia di cromosomi. Anomalie cromosomiche nei bambini

I cromosomi sono strutture nucleari contenenti una molecola di DNA e progettate per memorizzare e trasmettere informazioni genetiche. Nelle cellule somatiche umane, ciascuna di queste strutture è rappresentata da due copie. La trisomia è un tipo di patologia genetica in cui nelle cellule sono presenti tre cromosomi omologhi anziché due. Tale violazione si verifica durante la fecondazione e porta alla morte del feto o allo sviluppo di gravi sindromi ereditarie. Poiché oggi non esistono metodi efficaci per curare tali malattie, un ruolo estremamente importante è dato alla diagnosi prenatale.

Delle 23 coppie di cromosomi, 22 sono identiche in entrambi i sessi, sono chiamate autosomi. La 23a coppia è rappresentata dai cromosomi sessuali e differisce negli uomini (XY) e nelle donne (XX). La malattia autosomica più comune è la trisomia 21, 13 e 18. Le restanti patologie non sono vitali e portano all'aborto spontaneo nelle prime fasi della gravidanza.

Le ragioni

• Nella maggior parte dei casi, le trisomie si verificano accidentalmente a causa di una violazione della divergenza dei cromosomi nel processo di divisione cellulare durante la formazione delle cellule germinali dei genitori (l'85% dei casi è associato all'uovo e il 15% agli spermatozoi) . In una delle fasi della meiosi (anafase), invece di separarsi, entrambi i cromosomi vanno allo stesso polo. Di conseguenza, si forma una cellula germinale contenente un insieme diploide di cromosomi. Tale anomalia porta allo sviluppo di forme complete di aneuploidia, cioè ogni cellula del corpo avrà un cariotipo anormale.
• La seconda causa di trisomia è una mutazione avvenuta dopo la fecondazione, nelle prime fasi dell'embriogenesi. In questo caso, solo una parte delle cellule avrà un insieme anormale di cromosomi. Questa condizione è chiamata mosaicismo e procede in modo più favorevole rispetto alla sindrome da trisomia completa. È difficile diagnosticare questa patologia, soprattutto nell'ambito della diagnosi prenatale.

Lo sviluppo delle trisomie è di natura casuale ed è debolmente associato a fattori ambientali, allo stato di salute umana.

Cosa sono le trisomie?

1. Sindrome della trisomia del 21° cromosoma. La trisomia 21 è chiamata sindrome di Down. Si manifesta con una combinazione di varie patologie, la principale delle quali è una violazione dello sviluppo intellettuale, malformazioni dell'apparato cardiovascolare e digerente, nonché un aspetto specifico.
   Le possibilità della medicina moderna e della pedagogia consentono a queste persone di integrarsi nella società e condurre uno stile di vita attivo. Allo stesso tempo, la loro aspettativa di vita media è di circa 60 anni.
2. Trisomia del 18° cromosoma. La sindrome della trisomia sul cromosoma 18 è chiamata sindrome di Edwards. Questa è una patologia grave, che nella maggior parte dei casi porta a parto prematuro o aborto spontaneo. Anche se un bambino nasce a termine, l'aspettativa di vita raramente supera l'anno.
3. Si manifesta clinicamente con malformazioni del sistema nervoso centrale, dello scheletro e degli organi interni. A questi bambini viene diagnosticato un grave ritardo mentale, microcefalia, labbro leporino, palatoschisi e molti altri disturbi.
4. Sindrome di Patau. La sindrome di Patau è causata dalla trisomia del 13° cromosoma. Si manifesta clinicamente con microcefalia, alterato sviluppo del sistema nervoso centrale, grave ritardo mentale, difetti cardiaci, trasposizione vascolare e malformazioni multiple degli organi interni. L'aspettativa di vita dipende dalla forma della sindrome. In media, non supera un anno, sebbene il 2-3% di questi bambini viva fino a dieci anni.
5. Trisomia dei cromosomi sessuali. Le sindromi della trisomia dei cromosomi sessuali hanno una manifestazione più lieve, senza pericolo di vita e malformazioni invalidanti. Di norma, in tali pazienti la funzione riproduttiva è compromessa e può essere diagnosticata una carenza intellettiva di vario grado. A questo proposito, potrebbero avere problemi di comportamento e di socializzazione.

Diagnostica

Ad oggi, non ci sono metodi per curare le malattie cromosomiche. L'aiuto per questi pazienti consiste nel trattamento sintomatico e nella creazione di condizioni per il loro massimo sviluppo possibile. A questo proposito, sorge la domanda sui metodi di diagnosi precoce (prenatale) delle patologie genetiche in modo che i genitori possano valutare le loro opzioni per la riabilitazione di un tale bambino e prendere una decisione sul suo destino.

In generale, i metodi di diagnosi prenatale possono essere suddivisi in invasivi e non invasivi. I metodi non invasivi includono:

• determinazione di marcatori biochimici;
• Ricerca sul DNA.

Metodi diagnostici invasivi (amniocentesi, biopsia dei villi coriali) consentono di prelevare il materiale genetico del feto per lo studio e infine di determinare la diagnosi. Tali metodi di ricerca comportano determinati rischi, pertanto sono prescritti solo in base alle indicazioni.

Qualche tempo fa, lo studio del cariotipo delle cellule fetali era l'unico metodo per rilevare anomalie cromosomiche. Ora ci sono metodi diagnostici più delicati, ma non meno affidabili, basati sullo studio del DNA fetale che circola liberamente nel sangue della madre. Questo è un test del DNA prenatale non invasivo - NIPT. È caratterizzato da un'elevata sensibilità e specificità, consente di determinare la presenza di patologia nel 99,9% dei casi. Si basa sull'uso di metodi genetici molecolari ad alta tecnologia per isolare il DNA fetale dal sangue della madre ed esaminarlo per la presenza di varie mutazioni. Il test è assolutamente sicuro: è sufficiente che il paziente doni il sangue da una vena.

Vantaggi del NIPT presso il centro di genetica medica "Genomed":

• versatilità. Il test è adatto a un'ampia gamma di pazienti, comprese madri surrogate, gravidanze multiple e gravidanze con una donatrice di ovuli;
• disponibilità. Vengono utilizzati sistemi di test russi. Ciò consente di ridurne il costo senza perdere la qualità dello studio. Il prezzo relativamente basso rispetto agli analoghi consente a un'ampia gamma di clienti di studiare;
• affidabilità - i risultati dei nostri test sono confermati da studi clinici e possono rilevare anomalie genetiche nel 99,9% dei casi;
• velocità di analisi - i termini sono 7-10 giorni. Questo accorcia il periodo di attesa, salva le risorse emotive dei genitori e dà loro più tempo per prendere una decisione sulla gravidanza.

L'importanza di una diagnosi tempestiva delle anomalie cromosomiche attualmente incurabili non può essere sopravvalutata. I genitori dovrebbero avere informazioni complete sulle prospettive di sviluppo di tali bambini, sulle possibilità di riabilitazione, integrazione nella società e, sulla base di questi dati, prendere una decisione sul parto o sull'interruzione della gravidanza. Il test NIPT consente di ottenere i dati necessari nel più breve tempo possibile con elevata accuratezza diagnostica senza rischi per la salute della madre e del nascituro.

Oltre a diagnosticare le comuni sindromi da trisomia, la nostra clinica offre la diagnostica di altre patologie genetiche:

• autosomica recessiva - fenilchetonuria, fibrosi cistica, eterocromatosi, ecc.;
• microdelezioni - sindrome di Smith-Magenis, sindrome di Wolf-Hirshhorn, delezione 22q, 1p36;
• aneuploidia per cromosomi sessuali - Turner, Klinefelter, sindrome di Jacobs, sindrome dell'X triploide.

La scelta del pannello necessario viene effettuata dopo aver consultato un genetista.

Uno dei problemi più urgenti della moderna genetica medica è la determinazione dell'eziologia e della patogenesi delle malattie ereditarie. Gli studi citogenetici e molecolari sono altamente informativi e preziosi per risolvere questo problema, poiché le anomalie cromosomiche si verificano con una frequenza dal 4 al 34% in varie sindromi ereditarie.

Le sindromi tAU cromosomiche sono un ampio gruppo di condizioni patologiche risultanti da un'anomalia nel numero e/o nella struttura dei cromosomi umani. Le manifestazioni cliniche nei disturbi cromosomici si osservano dalla nascita e non hanno un decorso progressivo, quindi è più corretto chiamare queste condizioni sindromi piuttosto che malattie.

La frequenza delle sindromi cromosomiche è 5-7 per 1000 neonati. Abbastanza spesso si verificano anomalie dei cromosomi, sia nel sesso che nelle cellule somatiche di una persona.

L'articolo tratta delle sindromi ereditarie causate da mutazioni numeriche dei cromosomi della trisomia tAU (trisomia 21 tAU sindrome di Down, trisomia 18 tAU sindrome di Edwards, trisomia 13 tAU sindrome di Patau, trisomia 8 tAU sindrome di Varkani, trisomia X 947, XXX).

Lo scopo del lavoro è: studiare le manifestazioni citogenetiche e cliniche delle trisomie, i possibili rischi e le metodiche diagnostiche.

causa manifestazione di trisomia uomo

CAPITOLO 1 MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE

L'aneuploidia (altro prefisso negativo greco ἀν- tAF + εὖ tAF completamente + πλόος tentativo tAF + vista εἶδος tAF) tAF è un cambiamento ereditario in cui il numero di cromosomi nelle cellule non è un multiplo dell'insieme principale. Può essere espresso, ad esempio, in presenza di un cromosoma aggiuntivo (n + 1, 2n + 1, ecc.) o in mancanza di qualsiasi cromosoma (n tAF 1, 2n tAF 1, ecc.). L'aneuploidia può verificarsi se, nell'anafase I della meiosi, i cromosomi omologhi di una o più coppie non si disperdono.

In questo caso, entrambi i membri della coppia vengono inviati allo stesso polo della cellula, e quindi la meiosi porta alla formazione di gameti contenenti uno o più cromosomi più o meno del normale. Questo fenomeno è noto come non disgiunzione.

Quando un gamete con un cromosoma mancante o extra si fonde con un normale gamete aploide, si forma uno zigote con un numero dispari di cromosomi: invece di due omologhi qualsiasi in tale zigote, possono essercene tre o solo uno.

Uno zigote in cui il numero di autosomi è inferiore al normale diploide di solito non si sviluppa, ma a volte sono in grado di svilupparsi zigoti con cromosomi extra. Tuttavia, da tali zigoti, nella maggior parte dei casi, si sviluppano individui con anomalie pronunciate.

Forme di aneuploidia:

Monosomia tAF è la presenza di uno solo di una coppia di cromosomi omologhi. Un esempio di monosomia nell'uomo è la sindrome di Turner, che si esprime in presenza di un solo cromosoma sessuale (X). Il genotipo di una tale persona è X0, il sesso di tAF è femminile. Tali donne mancano delle solite caratteristiche sessuali secondarie, sono caratterizzate da bassa statura e capezzoli stretti. L'incidenza tra la popolazione dell'Europa occidentale è dello 0,03%.

Nel caso di un'ampia cancellazione in qualsiasi cromosoma, a volte si parla di monosomia parziale, ad esempio la sindrome del pianto di un gatto.

Trisomia tAF La trisomia è la comparsa di un cromosoma in più nel cariotipo. L'esempio più noto di trisomia è la malattia di Down, spesso chiamata trisomia 21. La trisomia 13 provoca la sindrome di Patau e la trisomia 18 provoca la sindrome tAF Edwards. Tutte queste trisomie tAF sono autosomiche. Altri trisomici autosomici non sono vitali, muoiono in utero e, a quanto pare, si perdono sotto forma di aborti spontanei. Gli individui con cromosomi sessuali extra sono vitali. Inoltre, le manifestazioni cliniche di ulteriori cromosomi X o Y possono essere piuttosto lievi.

Altri casi di non disgiunzione autosomica:

Trisomia 16 aborto spontaneo

Trisomia 9 Trisomia 8 (sindrome di Varkani).

Casi di non disgiunzione dei cromosomi sessuali:

XXX (donne senza caratteristiche fenotipiche, il 75% ha un ritardo mentale di vario grado, alia. Spesso, sviluppo insufficiente dei follicoli ovarici, infertilità prematura e menopausa precoce (è necessaria l'osservazione endocrinologica). XXX portatrici sono fertili, anche se il rischio di aborti spontanei e anomalie cromosomiche nella prole sono leggermente aumentate rispetto alla media; la frequenza della manifestazione è 1:700)

XXY, Sindrome di Klinefelter (maschi con alcune caratteristiche sessuali femminili secondarie; sterili; testicoli poco sviluppati, peli sul viso scarsi, seni a volte sviluppati; di solito ritardo mentale)

XYY: uomini alti con diversi livelli di sviluppo mentale.

tetrasomia e pentasomia

La tetrasomia (4 cromosomi omologhi invece di una coppia nell'insieme diploide) e la pentasomia (5 invece di 2) sono estremamente rare. Esempi di tetrasomia e pentasomia nell'uomo sono i cariotipi XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY e XXYYY. Di norma, con un aumento del numero di cromosomi "extra", aumentano la gravità e la gravità dei sintomi clinici.

La natura e la gravità dei sintomi clinici in vari tipi di riarrangiamenti cromosomici sono determinate dal grado di violazione dell'equilibrio genetico e, di conseguenza, dall'omeostasi nel corpo umano. Si possono notare solo alcuni modelli generali delle manifestazioni cliniche delle sindromi cromosomiche.

La mancanza di materiale cromosomico porta a manifestazioni cliniche più pronunciate rispetto al suo eccesso. Le monosomie parziali (delezioni) in alcune regioni dei cromosomi sono accompagnate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto alle trisomie parziali (duplicazioni), dovute alla perdita di un numero di geni necessari per la crescita e la differenziazione cellulare. In questo caso, i riarrangiamenti strutturali e quantitativi dei cromosomi, in cui sono localizzati i geni espressi nell'embriogenesi precoce, si rivelano spesso letali e si trovano negli aborti e nei nati morti. La monosomia completa per gli autosomi e la trisomia per i cromosomi 1, 5, 6, 11 e 19 portano alla morte di un embrione in una fase iniziale di sviluppo. Le trisomie più comuni sono sui cromosomi 8, 13, 18 e 21.

La maggior parte delle sindromi cromosomiche causate da anomalie degli augosomi sono caratterizzate da malnutrizione prenatale (basso peso del bambino durante la gravidanza a termine), malformazioni di due o più organi e sistemi, nonché un ritardo nel tasso di sviluppo psicomotorio precoce, oligofrenia e una diminuzione dello sviluppo fisico del bambino. Nei bambini con patologia cromosomica viene spesso rilevato un aumento del numero dei cosiddetti stigmi di disembriogenesi o anomalie dello sviluppo minori. Nel caso di cinque o più di questi stigmi, parlano di un aumento della soglia di stigmatizzazione in una persona. Gli stigmi della disembriogenesi includono la presenza di uno spazio simile a un sandalo tra il primo e il secondo dito, il diastema (un aumento della distanza tra gli incisivi anteriori), la scissione della punta del naso e altri.

Per le anomalie dei cromosomi sessuali, a differenza delle sindromi autosomiche, la presenza di un ritardo mentale pronunciato non è caratteristica, alcuni pazienti hanno uno sviluppo mentale normale o addirittura superiore alla media. La maggior parte dei pazienti con anomalie dei cromosomi sessuali sperimenta infertilità e aborto spontaneo. Va notato che l'infertilità e l'aborto spontaneo in caso di anomalie dei cromosomi sessuali e degli augosomi hanno varie cause. Con anomalie degli autosomi, l'interruzione della gravidanza è spesso dovuta alla presenza di riarrangiamenti cromosomici incompatibili con il normale sviluppo embrionale, o all'eliminazione di zigoti, embrioni e feti che sono sbilanciati in termini di materiale cromosomico. Con anomalie dei cromosomi sessuali, nella maggior parte dei casi, l'inizio della gravidanza e il suo portamento è impossibile a causa di anomalie degli spermatozoi o aplasia o grave ipoplasia, sia degli organi genitali esterni che interni. In generale, le anomalie dei cromosomi sessuali danno luogo a sintomi clinici meno gravi rispetto alle anomalie autosomiche.

La gravità delle manifestazioni cliniche dipende dal rapporto tra cloni cellulari normali e anormali.

Le forme complete di anomalie cromosomiche sono caratterizzate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto a quelle a mosaico.

Pertanto, tenendo conto di tutti i dati clinici, genetici e genealogici dei pazienti con sindromi cromosomiche, le indicazioni per lo studio del cariotipo nei bambini e negli adulti sono le seguenti:

tAv basso peso del neonato durante la gravidanza a termine;

tAv malformazioni congenite di due o più organi e apparati;

TAV malformazioni congenite di due o più organi e apparati in combinazione con oligofrenia;

TAV oligofrenia indifferenziata;

tAV infertilità e aborto spontaneo abituale;

sAv la presenza di un riarrangiamento cromosomico equilibrato nei genitori o fratelli dei probandi.

CAPITOLO 2CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLA TRISOMIA

Il tipo più comune di anomalie cromosomiche quantitative sono la trisomia e la tetrasomia in una delle coppie. Nei nati vivi, le trisomie di 8, 9, 13, 18, 21 e 22 autosomi sono più comuni. Quando la trisomia si verifica in altri augosomi (soprattutto metacentrici e submetacentrici grandi), l'embrione non è vitale e muore nelle prime fasi dello sviluppo intrauterino. Anche le monosomie in tutti gli augosomi hanno un effetto letale.

Esistono due varianti ontogenetiche delle trisomie: traslocazione e regolare. La prima variante agisce raramente come fattore eziologico e rappresenta non più del 5% di tutti i casi di trisomie autosomiche. Varianti di traslocazione delle sindromi da trisomia cromosomica possono comparire nella progenie di portatori di riarrangiamenti cromosomici bilanciati (il più delle volte, traslocazioni e inversioni Robertsonian o reciproche) e si verificano anche de novo.

Il restante 95% dei casi di trisomie autosomiche è rappresentato da trisomie regolari. Esistono due forme principali di trisomie regolari: complete e a mosaico. Nella stragrande maggioranza dei casi (fino al 98%) si trovano forme complete, il cui verificarsi può essere dovuto sia a mutazioni gametiche (non disgiunzione o ritardo anafase del cromosoma durante la divisione meiotica di un singolo gamete) sia alla presenza di riarrangiamenti cromosomici bilanciati in tutte le cellule dei genitori.

In rari casi, l'eredità dei riarrangiamenti cromosomici quantitativi avviene da genitori che hanno una forma completa di trisomia (ad esempio, sul cromosoma X o 21).

Le forme a mosaico di trisomia rappresentano circa il 2% di tutti i casi e sono caratterizzate da un diverso rapporto di cloni cellulari normali e trisomici, che determina la variabilità delle manifestazioni cliniche.

Presentiamo le principali caratteristiche cliniche e citogenetiche delle tre varianti più comuni di trisomie complete per autosomi nell'uomo.

Di solito, la trisomia si verifica a causa di una violazione della divergenza dei cromosomi omologhi nell'anafase della meiosi I. Di conseguenza, entrambi i cromosomi omologhi entrano in una cellula figlia e nessuno dei cromosomi bivalenti entra nella seconda cellula figlia (tale cellula si chiama nulisomiale). Occasionalmente, tuttavia, la trisomia può essere il risultato di un difetto nella segregazione dei cromatidi fratelli nella meiosi II. In questo caso, due cromosomi completamente identici cadono in un gamete, che, se fecondato da spermatozoi normali, darà uno zigote trisomico. Questo tipo di mutazione cromosomica che porta alla trisomia è chiamata non disgiunzione cromosomica. Le differenze nei risultati della compromissione della segregazione cromosomica nella meiosi I e II sono illustrate in Fig. 1. Le trisomie autosomiche si verificano a causa della non disgiunzione dei cromosomi, che si osserva principalmente nell'oogenesi, ma la non disgiunzione degli autosomi può verificarsi anche nella spermatogenesi. La non disgiunzione cromosomica può verificarsi anche nelle prime fasi della scissione di un uovo fecondato. In questo caso, nel corpo è presente un clone di cellule mutanti, che può catturare una parte più o meno grande degli organi e dei tessuti e talvolta dare manifestazioni cliniche simili a quelle osservate con la trisomia ordinaria.

Le ragioni della non disgiunzione dei cromosomi rimangono poco chiare. Il fatto noto della connessione tra la non disgiunzione dei cromosomi (soprattutto il cromosoma 21) e l'età della madre non ha ancora un'interpretazione univoca. Alcuni ricercatori ritengono che ciò possa essere dovuto a un intervallo di tempo significativo tra la coniugazione dei cromosomi e la formazione dei chiasmi, che si verificano nel feto femminile, ad es. abbastanza precoce e con segregazione cromosomica nella diacinesia osservata nelle donne in età fertile. La conseguenza dell'invecchiamento degli ovociti può essere una violazione della formazione del fuso e altre violazioni dei meccanismi di completamento della meiosi I. Viene anche considerata una versione sull'assenza di formazione di chiasma nella meiosi I nei feti femminili, che sono necessari per la successiva normale segregazione dei cromosomi.

Non disgiunzione nella meiosi I Non disgiunzione nella meiosi II

Riso. 1. Non disgiunzione meiotica

CAPITOLO 3

3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down

La trisomia 21, o sindrome di Down, è la più comune delle trisomie e, in generale, una delle malattie ereditarie più comuni. La natura citogenetica della sindrome di Down è stata stabilita da J. Lejeune nel 1959. La sindrome si verifica in media con una frequenza di 1 su 700 nati vivi, ma la frequenza della sindrome dipende dall'età delle madri e aumenta con il suo aumento. Nelle donne di età superiore ai 45 anni, la frequenza di nascita dei pazienti con sindrome di Down raggiunge il 4%.

Le cause citogenetiche della sindrome di Down sono trisomia regolare tAF 95%, traslocazione del cromosoma 21 ad altri cromosomi tAF 3% e mosaicismo tAF 2%. Studi di genetica molecolare hanno rivelato la regione critica del cromosoma 21 responsabile delle principali manifestazioni cliniche della sindrome di Down, tAF 21q22.

La sindrome di Down può anche essere causata da una traslocazione Robertsoniana. Se sono coinvolti i cromosomi 21 e 14, il che non è raro, il risultato può essere uno zigote con trisomia 21, che risulterà in un bambino con la malattia di Down. Per le traslocazioni Robertsoniane che coinvolgono il cromosoma 21, il rischio di avere un tale figlio è del 13% se la madre è portatrice della traslocazione e del 3% se il padre è portatore di tAF. Va sempre tenuta presente la possibilità di avere un figlio con malattia di Down nei genitori con traslocazione robertsoniana, in cui è coinvolto il cromosoma 2 /, poiché il rischio di rinascita di un bambino malato è diverso con la trisomia 21 regolare per non disgiunzione dei cromosomi e trisomia 21 associata al portatore a causa della traslocazione Robertsoniana da parte di uno dei genitori. Nel caso in cui la traslocazione robertsoniana sia il risultato della fusione dei bracci lunghi dei cromosomi 21, tutti i gameti saranno sbilanciati: il 50% avrà due cromosomi 21 e il 50% sarà nullo sul cromosoma 21. In una famiglia in cui uno dei genitori è portatore di tale traslocazione, tutti i bambini avranno la malattia di Down.

Il rischio di recidiva per la trisomia 21 regolare è di circa 1:100 e dipende dall'età della madre. Nella traslocazione familiare, i tassi di rischio variano dall'1 al 3% se il padre è il portatore della traslocazione e dal 10 al 15% se la madre è la portatrice della traslocazione. Come già notato, in rari casi di traslocazione 21q21q, il rischio di recidiva è del 100%.

Riso. 2 Rappresentazione schematica del cariotipo di un uomo con sindrome di Down. La non disgiunzione dei cromosomi G21 in uno dei gameti ha portato alla trisomia su questo cromosoma

Pertanto, le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono varie. Tuttavia, la proporzione principale (94mAF95%) sono casi di trisomia 21 completa semplice come risultato della non disgiunzione cromosomica durante la meiosi. Allo stesso tempo, il contributo materno della non disgiunzione a queste forme gametiche della malattia è dell'80% e la tAF paterna è solo del 20%. Le ragioni di questa differenza non sono chiare: una piccola percentuale (circa il 2%) di bambini con sindrome di Down ha forme a mosaico (47+21/46). Circa il 3mAF4% dei pazienti con sindrome di Down presenta una forma di traslocazione di grisomia secondo il tipo di traslocazioni Robertsoniane tra acroientrici (D/21 e G/21). Quasi il 50% delle forme di traslocazione sono ereditate da genitori portatori e il 50% delle traslocazioni tAF sono de novo.

Il rapporto tra maschi e femmine tra i neonati con sindrome di Down è 1:1.

3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down

La sindrome di Down, trisomia 21, tAF è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è 1:700-AF1:800, non ha alcuna differenza temporale, etnica o geografica nei genitori della stessa età. La frequenza delle nascite dei bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 3).

Con l'età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, all'età di 45 anni, è di circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono presto (fino a 18 anni di età). Pertanto, per confrontare la popolazione del tasso di natalità dei bambini con sindrome di Down, è necessario tenere conto della distribuzione delle donne che partoriscono per età (la percentuale di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni di età tra tutte quelle che partoriscono) . Questa distribuzione a volte cambia nell'arco di 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, quando la situazione economica nel paese cambia drasticamente). A causa di una diminuzione di 2 volte del numero di donne che partoriscono dopo 35 anni, negli ultimi 15 anni in Bielorussia e Russia, il numero di bambini con sindrome di Down è diminuito del 17-20%. L'aumento della frequenza con l'aumentare dell'età materna è noto, ma allo stesso tempo bisogna capire che la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto al gruppo più anziano.

Riso. 3 Dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive il "Vluchkovnost" della nascita di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province).

Questi casi possono essere spiegati più da fluttuazioni stocastiche nel livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di fattori eziologici presunti (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

I sintomi clinici della sindrome di Down sono diversi: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso e immunodeficienza secondaria, ecc.

I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma con ipoplasia prenatale moderatamente grave (8mAF10% sotto la media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato fa una diagnosi corretta di sindrome di Down almeno in un ospedale di maternità

Riso. 4 Bambini di diverse età con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, macroglossia del viso tondo ed epicanto a bocca aperta, ipertelorismo, dorso del naso largo, strabismo)

90% dei casi. Dalle dismorfie craniofacciali si nota un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), una faccia tonda appiattita, una parte posteriore del naso piatta, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente), brachicefalia e padiglioni auricolari deformati (Fig. 4).

Le tre figure mostrano fotografie di bambini di età diverse, e tutte presentano tratti caratteristici e segni di disembriogenesi.

L'ipotonia muscolare è caratteristica in combinazione con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5). Spesso ci sono difetti cardiaci congeniti, clinodattilia, cambiamenti caratteristici nei dermatoglifici (quattro dita, o VlobezyanyaV, una piega sul palmo del TAF Fig. 5.6, due pieghe cutanee invece di tre sul mignolo, una posizione alta del triradius , eccetera.). I disturbi gastrointestinali sono rari. La frequenza di qualsiasi sintomo nel 100% dei casi, fatta eccezione per la bassa statura, non è stata rilevata. In tavola. 5.2 e 5.3 mostrano la frequenza dei segni esterni della sindrome di Down e le principali malformazioni congenite degli organi interni.

La diagnosi della sindrome di Down si basa sulla frequenza di una combinazione di diversi sintomi (Tabelle 1 e 2). I seguenti 10 segni sono i più importanti per fare una diagnosi, la presenza di 4mAF5 dei quali indica in modo affidabile la sindrome di Down: 1) appiattimento del profilo del viso (90%); 2) nessun riflesso di suzione (85%); 3) ipotensione muscolare (80%); 4) Sezione dell'occhio mongoloide (80%); 5) eccesso di pelle sul collo (80%); 6) giunti allentati (80%); 7) bacino displastico (70%); 8) padiglioni auricolari displastici (deformati) (40%); 9) clinodattilia del mignolo (60%); 10) piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) sul palmo (40%). Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino. Con la sindrome di Down, entrambi sono ritardati. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm al di sotto della media. Il ritardo mentale raggiunge l'imbecillità se non vengono applicati metodi di insegnamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. Il QI (10) nei diversi bambini varia ampiamente (da 25 a 75). La reazione dei bambini con sindrome di Down ai fattori ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, dell'insufficiente produzione di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensative di tutti i sistemi. Per questo motivo, i bambini con sindrome di Down soffrono spesso di polmonite e sono difficili da tollerare le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, l'avitaminosi è espressa.

Tavolo 1. I segni esterni più comuni della sindrome di Down (secondo G.I. Lazyuk con add.)

Vice i.sh segno	Frequenza, % del numero totale di pazienti
Cranio e viso del cervello	98,3
brachicefalia	81,1
Sezione mongoloide delle fessure palpebrali	79,8
epicante	51,4
Ponte nasale piatto	65,9
palato stretto	58,8
Grande lingua sporgente	9
Orecchie deformate	43,2
Muscoloscheletrico. sistema, arti	100,0
bassa statura	100,0
Deformità toracica	26,9
Pennelli corti e larghi	64,4
Clinodattilia del mignolo	56,3
Falange media accorciata del quinto dito con una piega di flessione	?
Piega a quattro dita sul palmo	40,0
spacco del sandalo	?
Occhi	72,1
Macchie di Brushfield	68,4
Cataratta	32,2
Strabismo	9

Tavolo 2. Le principali malformazioni congenite degli organi interni nella sindrome di Down (secondo G. I. Lazyuk con aggiunte)

Sistema e vizio interessati	Frequenza % del numero totale di pazienti
Il sistema cardiovascolare	53,2
Difetto del setto ventricolare	31,4
Difetto interatriale	24,3
Aprire il canale atrioventricolare	9
Anomalie dei grandi vasi	23,1
Organi digestivi	15,3
Atresia o stenosi del duodeno	6,6
Atresia esofagea	0,9
Atresia del retto e dell'ano	1,1
Megacolon	1,1
Sistema urinario (ipoplasia renale, idrouretere, idronefrosi)	5,9

Malformazioni congenite degli organi interni, ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni.

La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) sono le leucemie, che si riscontrano spesso nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. Uno studio citogenetico nei bambini è indicato sia per sospetta sindrome di Down che per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini dai genitori e dai loro parenti.

Le questioni etiche nella sindrome di Down sono sfaccettate. Nonostante l'aumento del rischio di dare alla luce un bambino con sindrome di Down e altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette per pianificare una gravidanza nelle donne della fascia di età più avanzata, poiché il rischio di età rimane piuttosto basso, soprattutto tenendo conto delle possibilità di diagnosi prenatale.

L'insoddisfazione nei pazienti è spesso causata dalla forma di segnalazione della sindrome di Down in un bambino. Una diagnosi di sindrome di Down basata sulle caratteristiche fenotipiche di solito può essere fatta immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante comunicare ai tuoi genitori almeno i tuoi sospetti il ​​prima possibile dopo il parto. Non è pratico informare completamente i genitori di un bambino con sindrome di Down subito dopo il parto. Dovrebbero essere fornite informazioni sufficienti per rispondere alle loro domande immediate e farle andare avanti fino al giorno in cui sarà possibile una discussione più dettagliata. Le informazioni immediate dovrebbero includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare appieno la salute del bambino.

Una discussione completa della diagnosi dovrebbe aver luogo non appena i genitori si sono ripresi almeno in parte dallo stress del parto, di solito entro 1 giorno. A questo punto, hanno una serie di domande a cui è necessario rispondere in modo accurato e definitivo. Entrambi i genitori sono invitati a questo incontro. Durante questo periodo, è ancora troppo presto per caricare i genitori con tutte le informazioni sulla malattia, poiché questi concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere assorbiti.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Miti antichi come "almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È importante notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è sfaccettata e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati prontamente. Il trattamento di rafforzamento generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddori, infezioni). Molti pazienti con trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare semplici professioni, creare famiglie.

CAPITOLO 3. SINDROME DI EDWARDS TAU TRISOMIA 18

I test citogenetici di solito rivelano una trisomia 18 regolare. Come per la sindrome di Down, esiste un'associazione tra la frequenza della trisomia 18 e l'età materna. Nella maggior parte dei casi, il cromosoma in più è di origine materna. Circa il 10% della trisomia 18 è dovuta a mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, più spesso traslocazioni Robertsoniane.

Riso. 7 Trisomia del cariotipo 18

Non ci sono differenze cliniche tra forme di trisomia citogeneticamente distinte.

L'incidenza della sindrome di Edwards è di 1:5000mAF1:7000 neonati. Il rapporto tra maschi e femmine è 1:3. Le ragioni della predominanza delle ragazze malate non sono ancora chiare.

Con la sindrome di Edwards, c'è un pronunciato ritardo nello sviluppo prenatale con l'intera durata della gravidanza (parto a termine). Sulla fig. 8-9 sono presentate le malformazioni caratteristiche di una sindrome di Edwards. Prima di tutto, si tratta di molteplici malformazioni congenite della parte facciale del cranio, del cuore, dell'apparato scheletrico e degli organi genitali.

Riso. 8 Neonato con Wah-Wah-Wah-Varis. 9 Caratteristica della sindrome di Edwards. sindrome di Edwards occipite prominente; la posizione delle dita di Vamicrogenia; posizione della mano flessore (bambino di 2 mesi).

Il cranio è dolicocefalico; mascella inferiore e apertura della bocca piccola; fessure palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e posizionati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede sviluppato in modo anomalo (il tallone sporge, si abbassa in modo consolidato), il primo dito è più corto del secondo. L'ernia spinale e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente compaiono solo parzialmente. La frequenza delle singole malformazioni congenite è riportata nella tabella. 3.

Tabella 3. Le principali malformazioni congenite nella sindrome di Edwards (secondo G. I. Lazyuk)

PROBLEMI GENERALI

Le malattie cromosomiche sono un ampio gruppo di malattie ereditarie con molteplici malformazioni congenite. Si basano su mutazioni cromosomiche o genomiche. Questi due diversi tipi di mutazioni sono indicati collettivamente come "anomalie cromosomiche" per brevità.

L'identificazione nosologica di almeno tre malattie cromosomiche come sindromi cliniche di disturbi congeniti dello sviluppo è stata effettuata prima che fosse stabilita la loro natura cromosomica.

La malattia più comune, la trisomia 21, fu descritta clinicamente nel 1866 dal pediatra inglese L. Down e fu chiamata "sindrome di Down". In futuro, la causa della sindrome è stata ripetutamente sottoposta ad analisi genetiche. Sono stati fatti suggerimenti su una mutazione dominante, su un'infezione congenita, su una natura cromosomica.

La prima descrizione clinica della sindrome da monosomia del cromosoma X come forma separata della malattia è stata fatta dal clinico russo N.A. Shereshevsky nel 1925 e nel 1938 G. Turner descrisse anche questa sindrome. Con il nome di questi scienziati, la monosomia sul cromosoma X è chiamata sindrome di Shereshevsky-Turner. Nella letteratura straniera viene utilizzato principalmente il nome "sindrome di Turner", sebbene nessuno contesti il ​​merito di N.A. Shereshevsky.

Le anomalie nel sistema dei cromosomi sessuali negli uomini (trisomia XXY) come sindrome clinica furono descritte per la prima volta da G. Klinefelter nel 1942.

Queste malattie divennero oggetto dei primi studi clinici e citogenetici condotti nel 1959. Decifrare l'eziologia della sindrome di Down, Shereshevsky-Turner e Klinefelter aprirono un nuovo capitolo della medicina: le malattie cromosomiche.

Negli anni '60 del XX secolo. Grazie all'ampio dispiegamento di studi citogenetici nella clinica, la citogenetica clinica ha completamente preso forma come specialità. Il ruolo del cro-

* Corretto e integrato con la partecipazione del Dr. Biol. Scienze I.N. Lebedev.

mutazioni mosomiche e genomiche nella patologia umana, è stata decifrata l'eziologia cromosomica di molte sindromi di malformazioni congenite, è stata determinata la frequenza delle malattie cromosomiche tra i neonati e gli aborti spontanei.

Insieme allo studio delle malattie cromosomiche come condizioni congenite, è iniziata un'intensa ricerca citogenetica in oncologia, in particolare nella leucemia. Il ruolo dei cambiamenti cromosomici nella crescita del tumore si è rivelato molto significativo.

Con il miglioramento dei metodi citogenetici, in particolare come la colorazione differenziale e la citogenetica molecolare, si sono aperte nuove opportunità per rilevare sindromi cromosomiche precedentemente non descritte e stabilire una relazione tra cariotipo e fenotipo con piccoli cambiamenti nei cromosomi.

Come risultato dello studio intensivo dei cromosomi umani e delle malattie cromosomiche per 45-50 anni, si è sviluppata una dottrina della patologia cromosomica, che è di grande importanza nella medicina moderna. Questa direzione in medicina include non solo le malattie cromosomiche, ma anche la patologia prenatale (aborti spontanei, aborti spontanei), nonché la patologia somatica (leucemia, malattia da radiazioni). Il numero di tipi descritti di anomalie cromosomiche si avvicina a 1000, di cui diverse centinaia di forme hanno un quadro clinicamente definito e sono chiamate sindromi. La diagnosi di anomalie cromosomiche è necessaria nella pratica di medici di varie specialità (genetista, ostetrico-ginecologo, pediatra, neuropatologo, endocrinologo, ecc.). Tutti i moderni ospedali multidisciplinari (più di 1000 posti letto) nei paesi sviluppati dispongono di laboratori citogenetici.

L'importanza clinica della patologia cromosomica può essere giudicata dalla frequenza delle anomalie presentate in Tabella. 5.1 e 5.2.

Tabella 5.1. Frequenza approssimativa di neonati con anomalie cromosomiche

Tabella 5.2. Esiti alla nascita per 10.000 gravidanze

Come si evince dalle tabelle, le sindromi citogenetiche sono responsabili di una quota importante delle perdite riproduttive (50% tra gli aborti spontanei del primo trimestre), delle malformazioni congenite e del sottosviluppo mentale. In generale, le anomalie cromosomiche si verificano nello 0,7-0,8% dei nati vivi e nelle donne che partoriscono dopo i 35 anni la probabilità di avere un figlio con una patologia cromosomica aumenta al 2%.

EZIOLOGIA E CLASSIFICAZIONE

I fattori eziologici della patologia cromosomica sono tutti i tipi di mutazioni cromosomiche e alcune mutazioni genomiche. Sebbene le mutazioni genomiche nel mondo animale e vegetale siano diverse, nell'uomo sono stati trovati solo 3 tipi di mutazioni genomiche: tetraploidia, triploidia e aneuploidia. Di tutte le varianti di aneuploidia, si trovano solo la trisomia per gli autosomi, la polisomia per i cromosomi sessuali (tri-, tetra- e pentasomie) e solo la monosomia X si verifica dalla monosomia.

Per quanto riguarda le mutazioni cromosomiche, tutti i loro tipi (delezioni, duplicazioni, inversioni, traslocazioni) sono stati trovati nell'uomo. Da un punto di vista clinico e citogenetico cancellazione in uno dei cromosomi omologhi si intende la mancanza di un sito o una monosomia parziale per questo sito, e duplicazione- trisomia in eccesso o parziale. I moderni metodi di citogenetica molecolare consentono di rilevare piccole delezioni a livello genico.

Reciproco(reciproco) traslocazione senza perdita di parti dei cromosomi coinvolti in esso è chiamato equilibrato. Come l'inversione, non porta a manifestazioni patologiche nel portatore. Tuttavia

a seguito di complessi meccanismi di attraversamento e riduzione del numero di cromosomi durante la formazione dei gameti, possono formarsi portatori di traslocazioni bilanciate e inversioni gameti sbilanciati, quelli. gameti con disomia parziale o con nullisomia parziale (normalmente ogni gamete è monosomico).

La traslocazione tra due cromosomi acrocentrici, con la perdita delle loro braccia corte, provoca la formazione di un cromosoma meta o submetacentrico invece di due cromosomi acrocentrici. Tali traslocazioni sono chiamate Robertsoniano. Formalmente, i loro portatori hanno la monosomia sulle braccia corte di due cromosomi acrocentrici. Tuttavia, tali portatori sono sani perché la perdita delle braccia corte di due cromosomi acrocentrici è compensata dal lavoro degli stessi geni nei restanti 8 cromosomi acrocentrici. I portatori di traslocazioni Robertsoniane possono formare 6 tipi di gameti (Fig. 5.1), ma i gameti nullosomi dovrebbero portare alla monosomia per gli autosomi nello zigote e tali zigoti non si sviluppano.

Riso. 5.1. Tipi di gameti nei portatori della traslocazione Robertsoniana 21/14: 1 - monosomia 14 e 21 (normale); 2 - monosomia 14 e 21 con traslocazione Robertsoniana; 3 - disomia 14 e monosomia 21; 4 - disomia 21, monosomia 14; 5 - nullisomia 21; 6 - nullisomia 14

Il quadro clinico delle forme semplici e di traslocazione della trisomia per i cromosomi acrocentrici è lo stesso.

In caso di delezioni terminali in entrambi i bracci del cromosoma, cromosoma ad anello. Un individuo che eredita un cromosoma ad anello da uno dei genitori avrà una monosomia parziale alle due estremità del cromosoma.

Riso. 5.2. Isocromosomi X lungo il braccio lungo e corto

A volte una rottura cromosomica passa attraverso il centromero. Ogni braccio, reciso dopo la replicazione, ha due cromatidi fratelli collegati dal resto del centromero. Sorelle cromatidi dello stesso braccio diventano braccia dello stesso crono

mosomi (Fig. 5.2). Dalla successiva mitosi, questo cromosoma inizia a replicarsi e ad essere trasmesso da cellula a cellula come un'unità indipendente insieme al resto dell'insieme di cromosomi. Tali cromosomi sono chiamati isocromosomi. Hanno lo stesso insieme di spalle geniche. Qualunque sia il meccanismo di formazione degli isocromosomi (non è stato ancora del tutto chiarito), la loro presenza provoca patologia cromosomica, perché si tratta sia di monosomia parziale (per il braccio mancante) che di trisomia parziale (per il braccio attuale).

La classificazione della patologia cromosomica si basa su 3 principi che consentono di caratterizzare con precisione la forma della patologia cromosomica e le sue varianti nel soggetto.

Il primo principio è caratterizzazione di una mutazione cromosomica o genomica(triploidia, trisomia semplice sul cromosoma 21, monosomia parziale, ecc.) tenendo conto di uno specifico cromosoma. Questo principio può essere chiamato eziologico.

Il quadro clinico della patologia cromosomica è determinato dal tipo di mutazione genomica o cromosomica, da un lato, e

cromosoma individuale sull'altro. La suddivisione nosologica della patologia cromosomica si basa quindi sul principio eziologico e patogenetico: per ogni forma di patologia cromosomica si stabilisce quale struttura è coinvolta nel processo patologico (cromosoma, segmento) e in cosa consiste il disturbo genetico (mancanza o eccesso di materiale cromosomico). La differenziazione della patologia cromosomica sulla base del quadro clinico non è significativa, poiché diverse anomalie cromosomiche sono caratterizzate da un'ampia comunanza di disturbi dello sviluppo.

Il secondo principio è determinazione del tipo di cellule in cui si è verificata la mutazione(in gameti o zigote). Le mutazioni gametiche portano a forme complete di malattie cromosomiche. In tali individui, tutte le cellule portano un'anomalia cromosomica ereditata dal gamete.

Se si verifica un'anomalia cromosomica nello zigote o nelle prime fasi della scissione (tali mutazioni sono chiamate somatiche, in contrasto con gametiche), allora un organismo si sviluppa con cellule di diverse costituzioni cromosomiche (due o più tipi). Tali forme di malattie cromosomiche sono chiamate mosaico.

Per la comparsa di forme a mosaico, che coincidono con le forme complete nel quadro clinico, è necessario almeno il 10% di cellule con un insieme anormale.

Il terzo principio è identificazione della generazione in cui si è verificata la mutazione:è sorto di nuovo nei gameti di genitori sani (casi sporadici) o i genitori avevano già una tale anomalia (forme ereditarie, o familiari).

o malattie cromosomiche ereditarie dicono quando la mutazione è presente nelle cellule del genitore, comprese le gonadi. Può anche essere un caso di trisomia. Ad esempio, gli individui con sindrome di Down e triplo-X producono gameti normali e disomici. Questa origine dei gameti disomici è una conseguenza della non disgiunzione secondaria, cioè non disgiunzione cromosomica in un individuo con trisomia. La maggior parte dei casi ereditari di malattie cromosomiche sono associati a traslocazioni Robertsoniane, traslocazioni reciproche bilanciate tra due (raramente di più) cromosomi e inversioni nei genitori sani. Anomalie cromosomiche clinicamente significative in questi casi sono sorte in connessione con complessi riarrangiamenti dei cromosomi durante la meiosi (coniugazione, crossing over).

Pertanto, per una diagnosi accurata della malattia cromosomica, è necessario determinare:

tipo di mutazione;

Il cromosoma coinvolto nel processo;

Forma (completa o mosaico);

L'occorrenza in un albero genealogico è sporadica o ereditaria.

Tale diagnosi è possibile solo con un esame citogenetico del paziente e talvolta dei suoi genitori e fratelli.

EFFETTI DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE NELL'ONTOGENESI

Le anomalie cromosomiche causano una violazione dell'equilibrio genetico generale, del coordinamento nel lavoro dei geni e della regolazione sistemica che si sono sviluppate durante l'evoluzione di ciascuna specie. Non sorprende che gli effetti patologici delle mutazioni cromosomiche e genomiche si manifestino in tutte le fasi dell'ontogenesi e, possibilmente, anche a livello dei gameti, incidendo sulla loro formazione (soprattutto negli uomini).

Gli esseri umani sono caratterizzati da un'elevata frequenza di perdite riproduttive nelle prime fasi dello sviluppo post-impianto a causa di mutazioni cromosomiche e genomiche. Informazioni dettagliate sulla citogenetica dello sviluppo embrionale umano possono essere trovate nel libro di V.S. Baranova e T.V. Kuznetsova (vedi letteratura consigliata) o nell'articolo di I.N. Lebedev "Citogenetica dello sviluppo embrionale umano: aspetti storici e concetto moderno" su CD.

Lo studio degli effetti primari delle anomalie cromosomiche iniziò all'inizio degli anni '60 poco dopo la scoperta delle malattie cromosomiche e continua ancora oggi. I principali effetti delle anomalie cromosomiche si manifestano in due varianti interconnesse: letalità e malformazioni congenite.

Mortalità

Vi sono prove convincenti che gli effetti patologici delle anomalie cromosomiche iniziano a manifestarsi già dallo stadio zigote, essendo uno dei principali fattori di morte intrauterina, che è piuttosto elevata nell'uomo.

È difficile identificare completamente il contributo quantitativo delle anomalie cromosomiche alla morte di zigoti e blastocisti (le prime 2 settimane dopo la fecondazione), poiché durante questo periodo la gravidanza non viene diagnosticata né clinicamente né in laboratorio. Tuttavia, alcune informazioni sulla diversità delle malattie cromosomiche nelle prime fasi dello sviluppo embrionale possono essere ottenute dai risultati della diagnosi genetica preimpianto delle malattie cromosomiche, effettuata nell'ambito delle procedure di inseminazione artificiale. Utilizzando metodi di analisi citogenetica molecolare, è stato dimostrato che la frequenza dei disturbi cromosomici numerici negli embrioni preimpianto varia entro il 60-85% a seconda dei gruppi di pazienti esaminati, della loro età, delle indicazioni per la diagnosi e del numero di cromosomi analizzati durante ibridazione fluorescente. sul posto(FISH) sui nuclei interfase dei singoli blastomeri. Fino al 60% degli embrioni allo stadio di morula a 8 cellule ha una costituzione cromosomica a mosaico e dall'8 al 17% degli embrioni, secondo l'ibridazione genomica comparativa (CGH), ha un cariotipo caotico: diversi blastomeri in tali embrioni portano varianti diverse di disordini cromosomici numerici. Tra le anomalie cromosomiche negli embrioni pre-impianto, la trisomia, la monosomia e persino la nullosomia degli autosomi, sono state rilevate tutte le possibili varianti di violazioni del numero di cromosomi sessuali, nonché casi di tri- e tetraploidia.

Un livello così alto di anomalie del cariotipo e la loro diversità, ovviamente, influiscono negativamente sul successo delle fasi pre-impianto dell'ontogenesi, interrompendo i processi morfogenetici chiave. Circa il 65% degli embrioni con anomalie cromosomiche interrompe il proprio sviluppo già allo stadio di compattazione della morula.

Tali casi di arresto precoce dello sviluppo possono essere spiegati dal fatto che l'interruzione dell'equilibrio genomico dovuta allo sviluppo di qualche particolare forma di anomalia cromosomica porta alla disordinazione dell'accensione e spegnimento dei geni nella corrispondente fase di sviluppo (fattore temporale ) o nel luogo corrispondente della blastocisti (fattore spaziale). Questo è abbastanza comprensibile: poiché circa 1000 geni localizzati in tutti i cromosomi sono coinvolti nei processi di sviluppo nelle fasi iniziali, l'anomalia cromosomica

La malia interrompe l'interazione dei geni e inattiva alcuni specifici processi di sviluppo (interazioni intercellulari, differenziamento cellulare, ecc.).

Numerosi studi citogenetici sul materiale di aborti spontanei, aborti spontanei e nati morti consentono di giudicare oggettivamente gli effetti di vari tipi di anomalie cromosomiche nel periodo prenatale dello sviluppo individuale. L'effetto letale o dismorfogenetico delle anomalie cromosomiche si riscontra in tutte le fasi dell'ontogenesi intrauterina (impianto, embriogenesi, organogenesi, crescita e sviluppo del feto). Il contributo totale delle anomalie cromosomiche alla morte intrauterina (dopo l'impianto) nell'uomo è del 45%. Inoltre, prima si interrompe la gravidanza, più è probabile che sia dovuto ad anomalie nello sviluppo dell'embrione causate da uno squilibrio cromosomico. Negli aborti di 2-4 settimane (embrione e membrane) si riscontrano anomalie cromosomiche nel 60-70% dei casi. Nel primo trimestre di gestazione si verificano anomalie cromosomiche nel 50% degli aborti. Nei feti di aborti spontanei del II trimestre, tali anomalie si riscontrano nel 25-30% dei casi e nei feti che muoiono dopo la 20a settimana di gestazione, nel 7% dei casi.

Tra i feti morti perinatali, la frequenza delle anomalie cromosomiche è del 6%.

Le forme più gravi di squilibrio cromosomico si trovano negli aborti precoci. Si tratta di poliploidie (25%), trisomie complete per autosomi (50%). Le trisomie per alcuni autosomi (1; 5; 6; 11; 19) sono estremamente rare anche negli embrioni e nei feti eliminati, il che indica il grande significato morfogenetico dei geni in questi autosomi. Queste anomalie interrompono lo sviluppo nel periodo pre-impianto o interrompono la gametogenesi.

L'alto significato morfogenetico degli autosomi è ancora più pronunciato nella monosomia autosomica completa. Questi ultimi si trovano raramente anche nel materiale degli aborti spontanei precoci a causa dell'effetto letale di un tale squilibrio.

Malformazioni congenite

Se un'anomalia cromosomica non dà un effetto letale nelle prime fasi dello sviluppo, le sue conseguenze si manifestano sotto forma di malformazioni congenite. Quasi tutte le anomalie cromosomiche (tranne quelle bilanciate) portano a malformazioni congenite

sviluppo, le cui combinazioni sono note come forme nosologiche di malattie e sindromi cromosomiche (sindrome di Down, sindrome di Wolf-Hirshhorn, grido di gatto, ecc.).

Gli effetti causati dai disomogenei uniparentali possono essere trovati più in dettaglio sul CD nell'articolo di S.A. Nazarenko "Malattie ereditarie determinate da disomogeneità uniparentali e loro diagnostica molecolare".

Effetti delle anomalie cromosomiche nelle cellule somatiche

Il ruolo delle mutazioni cromosomiche e genomiche non si limita alla loro influenza sullo sviluppo di processi patologici nei primi periodi dell'ontogenesi (non concepimento, aborto spontaneo, natimortalità, malattie cromosomiche). I loro effetti possono essere rintracciati per tutta la vita.

Le anomalie cromosomiche che si verificano nelle cellule somatiche nel periodo postnatale possono causare varie conseguenze: rimanere neutrali per la cellula, causare la morte cellulare, attivare la divisione cellulare, cambiare funzione. Le anomalie cromosomiche si verificano nelle cellule somatiche costantemente con una bassa frequenza (circa il 2%). Normalmente, tali cellule vengono eliminate dal sistema immunitario se si manifestano come estranee. Tuttavia, in alcuni casi (attivazione di oncogeni durante traslocazioni, delezioni), anomalie cromosomiche causano una crescita maligna. Ad esempio, una traslocazione tra i cromosomi 9 e 22 provoca la leucemia mieloide. L'irradiazione e i mutageni chimici inducono aberrazioni cromosomiche. Tali cellule muoiono, il che, insieme all'azione di altri fattori, contribuisce allo sviluppo della malattia da radiazioni e dell'aplasia del midollo osseo. Ci sono prove sperimentali per l'accumulo di cellule con aberrazioni cromosomiche durante l'invecchiamento.

PATOGENESI

Nonostante la buona conoscenza della clinica e della citogenetica delle malattie cromosomiche, la loro patogenesi, anche in termini generali, è ancora poco chiara. Non è stato sviluppato uno schema generale per lo sviluppo di complessi processi patologici causati da anomalie cromosomiche e che portano alla comparsa dei fenotipi più complessi di malattie cromosomiche. Un collegamento chiave nello sviluppo della malattia cromosomica in qualsiasi

modulo non è stato trovato. Alcuni autori suggeriscono che questo legame sia uno squilibrio nel genotipo o una violazione dell'equilibrio genetico generale. Tuttavia, una tale definizione non fornisce nulla di costruttivo. Lo squilibrio genotipico è una condizione, non un collegamento nella patogenesi; deve essere realizzato attraverso alcuni specifici meccanismi biochimici o cellulari nel fenotipo (quadro clinico) della malattia.

La sistematizzazione dei dati sui meccanismi dei disturbi nelle malattie cromosomiche mostra che in qualsiasi trisomia e monosomia parziale si possono distinguere 3 tipi di effetti genetici: specifici, semispecifici e non specifici.

Specifico gli effetti dovrebbero essere associati ad una variazione del numero di geni strutturali che codificano per la sintesi proteica (con la trisomia il loro numero aumenta, con la monosomia diminuisce). Numerosi tentativi di trovare effetti biochimici specifici hanno confermato questa posizione solo per pochi geni o per i loro prodotti. Spesso, con disordini cromosomici numerici, non vi è alcun cambiamento strettamente proporzionale nel livello di espressione genica, che è spiegato dallo squilibrio dei complessi processi regolatori nella cellula. Pertanto, gli studi su pazienti con sindrome di Down hanno permesso di identificare 3 gruppi di geni localizzati sul cromosoma 21, a seconda dei cambiamenti nel livello della loro attività durante la trisomia. Il primo gruppo includeva geni, il cui livello di espressione supera significativamente il livello di attività nelle cellule disomiche. Si presume che siano questi geni a determinare la formazione dei principali segni clinici della sindrome di Down, registrati in quasi tutti i pazienti. Il secondo gruppo era costituito da geni il cui livello di espressione si sovrappone parzialmente al livello di espressione in un cariotipo normale. Si ritiene che questi geni determinino la formazione di segni variabili della sindrome, che non si osservano in tutti i pazienti. Infine, il terzo gruppo includeva geni il cui livello di espressione nelle cellule disomiche e trisomiche era praticamente lo stesso. Apparentemente, questi geni hanno meno probabilità di essere coinvolti nella formazione delle caratteristiche cliniche della sindrome di Down. Va notato che solo il 60% dei geni localizzati sul cromosoma 21 ed espressi nei linfociti e il 69% dei geni espressi nei fibroblasti appartenevano ai primi due gruppi. Alcuni esempi di tali geni sono riportati nella tabella. 5.3.

Tabella 5.3. Geni dose-dipendenti che determinano la formazione dei segni clinici della sindrome di Down nella trisomia 21

Fine della tabella 5.3

Lo studio biochimico del fenotipo delle malattie cromosomiche non ha ancora portato a una comprensione delle vie patogenetiche dei disturbi congeniti della morfogenesi derivanti da anomalie cromosomiche nel senso ampio del termine. Le anomalie biochimiche rilevate sono ancora difficili da associare alle caratteristiche fenotipiche delle malattie a livello di organi e sistemi. Un cambiamento nel numero di alleli di un gene non provoca sempre un cambiamento proporzionale nella produzione della proteina corrispondente. Nella malattia cromosomica, l'attività di altri enzimi o la quantità di proteine, i cui geni sono localizzati su cromosomi non coinvolti nello squilibrio, cambiano sempre in modo significativo. In nessun caso è stata trovata una proteina marker nelle malattie cromosomiche.

Effetti semispecifici nelle malattie cromosomiche possono essere dovute a un cambiamento nel numero di geni che normalmente si presentano sotto forma di numerose copie. Questi geni includono geni per rRNA e tRNA, istoni e proteine ​​ribosomiali, proteine ​​contrattili actina e tubulina. Queste proteine ​​normalmente controllano le fasi chiave del metabolismo cellulare, i processi di divisione cellulare e le interazioni intercellulari. Quali sono gli effetti fenotipici di uno squilibrio in questo

gruppi di geni, come viene compensata la loro carenza o eccesso, è ancora sconosciuto.

Effetti non specifici anomalie cromosomiche sono associate a cambiamenti nell'eterocromatina nella cellula. L'importante ruolo dell'eterocromatina nella divisione cellulare, nella crescita cellulare e in altre funzioni biologiche è fuori dubbio. Pertanto, gli effetti aspecifici e parzialmente semispecifici ci avvicinano ai meccanismi cellulari della patogenesi, che certamente svolgono un ruolo importante nelle malformazioni congenite.

Una grande quantità di materiale fattuale consente di confrontare il fenotipo clinico della malattia con i cambiamenti citogenetici (correlazioni fenocariotipiche).

Comune a tutte le forme di malattie cromosomiche è la molteplicità delle lesioni. Si tratta di dismorfie craniofacciali, malformazioni congenite degli organi interni ed esterni, crescita e sviluppo intrauterino e postnatale lenti, ritardo mentale, disfunzioni del sistema nervoso, endocrino e immunitario. Con ogni forma di malattie cromosomiche si osservano 30-80 diverse deviazioni, parzialmente sovrapposte (coincidenti) con diverse sindromi. Solo un piccolo numero di malattie cromosomiche si manifesta con una combinazione rigorosamente definita di anomalie dello sviluppo, che viene utilizzata nella diagnostica clinica e patologico-anatomica.

La patogenesi delle malattie cromosomiche si sviluppa nel primo periodo prenatale e continua nel periodo postnatale. Molteplici malformazioni congenite come principale manifestazione fenotipica delle malattie cromosomiche si formano all'inizio dell'embriogenesi, pertanto, nel periodo dell'ontogenesi postnatale, sono già presenti tutte le principali malformazioni (ad eccezione delle malformazioni degli organi genitali). I danni precoci e multipli ai sistemi corporei spiegano alcune comunanze del quadro clinico di varie malattie cromosomiche.

Manifestazione fenotipica di anomalie cromosomiche, ad es. La formazione del quadro clinico dipende dai seguenti fattori principali:

L'individualità del cromosoma o la sua sezione coinvolta nell'anomalia (un insieme specifico di geni);

Tipo di anomalia (trisomia, monosomia; completa, parziale);

La dimensione del materiale mancante (con eliminazione) o in eccesso (con trisomia parziale);

Il grado di mosaicità del corpo nelle cellule aberranti;

Il genotipo dell'organismo;

Condizioni ambientali (intrauterine o postnatali).

Il grado di deviazioni nello sviluppo dell'organismo dipende dalle caratteristiche qualitative e quantitative dell'anomalia cromosomica ereditaria. Nello studio dei dati clinici nell'uomo, il valore biologico relativamente basso delle regioni eterocromatiche dei cromosomi, dimostrato in altre specie, è pienamente confermato. Le trisomie complete nei nati vivi si osservano solo negli autosomi ricchi di eterocromatina (8; 9; 13; 18; 21). Spiega anche la polisomia (fino alla pentasomia) sui cromosomi sessuali, in cui il cromosoma Y ha pochi geni e i cromosomi X aggiuntivi sono eterocromatinizzati.

Il confronto clinico delle forme complete e a mosaico della malattia mostra che le forme a mosaico sono in media più facili. Apparentemente, ciò è dovuto alla presenza di cellule normali, che compensano parzialmente lo squilibrio genetico. In una prognosi individuale, non esiste una relazione diretta tra la gravità del decorso della malattia e il rapporto tra cloni anormali e normali.

Poiché le correlazioni feno e cariotipiche sono studiate per diverse lunghezze di una mutazione cromosomica, risulta che le manifestazioni più specifiche per una particolare sindrome sono dovute a deviazioni nel contenuto di segmenti relativamente piccoli di cromosomi. Uno squilibrio in una quantità significativa di materiale cromosomico rende il quadro clinico più aspecifico. Pertanto, i sintomi clinici specifici della sindrome di Down si manifestano nella trisomia lungo il segmento del braccio lungo del cromosoma 21q22.1. Per lo sviluppo della sindrome del "grido di gatto" nelle delezioni del braccio corto dell'autosoma 5, la parte centrale del segmento (5p15) è la più importante. I tratti caratteristici della sindrome di Edwards sono associati alla trisomia del segmento cromosomico 18q11.

Ogni malattia cromosomica è caratterizzata da polimorfismo clinico, dovuto al genotipo dell'organismo e alle condizioni ambientali. Le variazioni nelle manifestazioni della patologia possono essere molto ampie: da un effetto letale a lievi anomalie dello sviluppo. Quindi, il 60-70% dei casi di trisomia 21 finisce con la morte nel periodo prenatale, nel 30% dei casi i bambini nascono con la sindrome di Down, che ha varie manifestazioni cliniche. Monosomia sul cromosoma X tra i neonati (Shereshevsky-

Turner) - questo è il 10% di tutti gli embrioni monosomici del cromosoma X (il resto muore) e se prendiamo in considerazione la morte pre-impianto degli zigoti X0, i nati vivi con la sindrome di Shereshevsky-Turner costituiscono solo l'1%.

Nonostante l'insufficiente comprensione dei modelli di patogenesi delle malattie cromosomiche in generale, alcuni anelli della catena generale di eventi nello sviluppo delle singole forme sono già noti e il loro numero è in costante aumento.

CARATTERISTICHE CLINICHE E CITOGENETICHE DELLE PIU' COMUNI MALATTIE CROMOSOMICHE

Sindrome di Down

La sindrome di Down, trisomia 21, è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è 1:700-1:800, non ha alcuna differenza temporale, etnica o geografica con la stessa età dei genitori. La frequenza delle nascite dei bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 5.3).

Con l'età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, nelle donne di 45 anni, è di circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono presto (fino a 18 anni di età). Pertanto, per il confronto tra la popolazione del tasso di natalità dei bambini con sindrome di Down, è necessario tenere conto della distribuzione delle donne che partoriscono per età (la proporzione di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni di età sul numero totale delle donne dando vita). Questa distribuzione a volte cambia entro 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, con un forte cambiamento nella situazione economica del paese). È noto un aumento della frequenza della sindrome di Down con l'aumentare dell'età materna, ma la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce ancora da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto alle donne anziane.

Riso. 5.3. La dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive il "raggruppamento" delle nascite di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province). Questi casi possono essere spiegati più da fluttuazioni stocastiche nel livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di presunti fattori eziologici (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

Le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono diverse. Tuttavia, la maggior parte (fino al 95%) sono casi di trisomia 21 completa a causa della non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi. Il contributo della non disgiunzione materna a queste forme gametiche della malattia è dell'85-90%, mentre quello del padre è solo del 10-15%. Allo stesso tempo, circa il 75% delle violazioni si verifica nella prima divisione della meiosi nella madre e solo il 25% nella seconda. Circa il 2% dei bambini con sindrome di Down presenta forme a mosaico di trisomia 21 (47, + 21/46). Circa il 3-4% dei pazienti presenta una forma di traslocazione di trisomia a seconda del tipo di traslocazione robertsoniana tra acrocentrici (D/21 e G/21). Circa 1/4 delle forme di traslocazione sono ereditate dai genitori portatori, mentre si verificano 3/4 delle traslocazioni de novo. I principali tipi di disturbi cromosomici riscontrati nella sindrome di Down sono presentati nella tabella. 5.4.

Tabella 5.4. I principali tipi di anomalie cromosomiche nella sindrome di Down

Il rapporto tra ragazzi e ragazze con sindrome di Down è 1:1.

Sintomi clinici La sindrome di Down è varia: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso e immunodeficienza secondaria, ecc. I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma con ipoplasia prenatale moderatamente grave (8-10% al di sotto della media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato stabilisce la corretta diagnosi della sindrome di Down in maternità in almeno il 90% dei casi. Delle dismorfie craniofacciali si nota un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo, la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), brachicefalia, una faccia tonda appiattita, una parte posteriore del naso piatta, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente) , e padiglioni auricolari deformati (Fig. 5.4). Ipoto-

Riso. 5.4.Bambini di diverse età con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, viso tondo, macroglossia e bocca aperta, epicanto, ipertelorismo, ponte nasale largo, bocca della carpa, strabismo)

nia è combinato con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5.5). Spesso sono presenti cardiopatie congenite, clinodattilia, alterazioni tipiche dei dermatoglifici (piega a quattro dita, o "scimmia", nel palmo (Fig. 5.6), due pieghe cutanee invece di tre sul mignolo, posizione alta del triraggio, eccetera.). I disturbi gastrointestinali sono rari.

Riso. 5.5.Grave ipotensione in un paziente con sindrome di Down

Riso. 5.6.Palmi di un maschio adulto con sindrome di Down (aumento delle rughe, sulla mano sinistra una piega a quattro dita, o "scimmia")

La sindrome di Down viene diagnosticata sulla base di una combinazione di diversi sintomi. I seguenti 10 segni sono più importanti per stabilire una diagnosi, la presenza di 4-5 di essi indica fortemente la sindrome di Down:

Appiattimento del profilo del viso (90%);

Mancanza di riflesso di suzione (85%);

Ipotensione muscolare (80%);

Incisione mongoloide delle rime palpebrali (80%);

Eccesso di pelle sul collo (80%);

Giunti sciolti (80%);

Bacino displastico (70%);

Padiglioni auricolari displastici (deformati) (60%);

Clinodattilia del mignolo (60%);

Piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) del palmo (45%).

Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino - con la sindrome di Down è ritardata. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm al di sotto della media. Il ritardo mentale può raggiungere il livello di imbecillità senza metodi di allenamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. QI (QI) in bambini diversi può essere da 25 a 75.

La reazione dei bambini con sindrome di Down alle influenze ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, della produzione insufficiente di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensative di tutti i sistemi. Per questo motivo, i bambini con sindrome di Down soffrono spesso di polmonite e sono difficili da tollerare le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, l'ipovitaminosi è espressa.

Malformazioni congenite degli organi interni, ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni. La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) è la leucemia, che si verifica spesso nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. Un esame citogenetico dei bambini è indicato non solo per la sospetta sindrome di Down, ma anche per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini dai genitori e dai loro parenti.

Le questioni etiche nella sindrome di Down sono sfaccettate. Nonostante l'aumento del rischio di avere un bambino con la sindrome di Down e altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette.

raccomandazioni per limitare la gravidanza nelle donne della fascia di età più avanzata, poiché il rischio per età rimane piuttosto basso, soprattutto date le possibilità di diagnosi prenatale.

L'insoddisfazione tra i genitori è spesso causata dalla forma di segnalazione da parte di un medico della diagnosi della sindrome di Down in un bambino. Di solito è possibile diagnosticare la sindrome di Down in base alle caratteristiche fenotipiche subito dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante informare i genitori il prima possibile dopo la nascita del bambino, almeno, dei tuoi sospetti, ma non dovresti informare completamente i genitori del bambino sulla diagnosi. Dovrebbero essere fornite informazioni sufficienti rispondendo a domande immediate e contattando i genitori fino al giorno in cui sarà possibile una discussione più dettagliata. Le informazioni immediate dovrebbero includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare appieno la salute del bambino.

Una discussione completa della diagnosi dovrebbe aver luogo non appena il puerperale si è più o meno ripreso dallo stress del parto, di solito il 1° giorno dopo il parto. A questo punto, le madri hanno molte domande a cui è necessario rispondere in modo preciso e definitivo. È importante fare ogni sforzo per avere entrambi i genitori presenti a questo incontro. Il bambino diventa oggetto di discussione immediata. Durante questo periodo, è troppo presto per caricare i genitori con tutte le informazioni sulla malattia, poiché i concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere compresi.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Miti antichi come "Almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È necessario presentare un'immagine dipinta a grandi linee e notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

L'85% dei bambini con sindrome di Down nati in Russia (a Mosca - 30%) viene lasciato dai genitori alle cure dello stato. I genitori (e spesso i pediatri) non sanno che con una formazione adeguata, questi bambini possono diventare membri della famiglia a tutti gli effetti.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è sfaccettata e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati prontamente.

Il trattamento di rafforzamento generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddori, infezioni). Un grande successo nel salvare la vita dei bambini con sindrome di Down e il loro sviluppo è fornito da metodi speciali di educazione, rafforzamento della salute fisica fin dalla prima infanzia, alcune forme di terapia farmacologica volte a migliorare le funzioni del sistema nervoso centrale. Molti pazienti con trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare semplici professioni, creare famiglie. L'aspettativa di vita media di tali pazienti nei paesi industrializzati è di 50-60 anni.

Sindrome di Patau (trisomia 13)

La sindrome di Patau è stata individuata come forma nosologica indipendente nel 1960 a seguito di un esame citogenetico di bambini con malformazioni congenite. La frequenza della sindrome di Patau tra i neonati è 1: 5000-7000. Esistono varianti citogenetiche di questa sindrome. La trisomia completa 13 semplice come risultato della non disgiunzione dei cromosomi nella meiosi in uno dei genitori (principalmente nella madre) si verifica nell'80-85% dei pazienti. I restanti casi sono principalmente dovuti al trasferimento di un cromosoma aggiuntivo (più precisamente, il suo braccio lungo) nelle traslocazioni Robertsoniane dei tipi D/13 e G/13. Sono state trovate anche altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non Robertsoniane), ma sono estremamente rare. Il quadro clinico e patologico-anatomico delle forme trisomiche semplici e delle forme di traslocazione non differisce.

Il rapporto tra i sessi nella sindrome di Patau è vicino a 1: 1. I bambini con sindrome di Patau nascono con una vera ipoplasia prenatale (25-30% al di sotto della media), che non può essere spiegata da una leggera prematurità (età gestazionale media 38,3 settimane). Una complicanza caratteristica della gravidanza quando si trasporta un feto con la sindrome di Patau è il polidramnios: si verifica in quasi il 50% dei casi. La sindrome di Patau è accompagnata da molteplici malformazioni congenite del cervello e del viso (Fig. 5.7). Questo è un gruppo patogeneticamente unico di disturbi precoci (e quindi gravi) nella formazione del cervello, dei bulbi oculari, delle ossa del cervello e delle parti facciali del cranio. La circonferenza del cranio è solitamente ridotta e si verifica la trigonocefalia. Fronte inclinata, bassa; le rime palpebrali sono strette, il dorso del naso è infossato, i padiglioni auricolari sono bassi e deformati.

Riso. 5.7. Neonati con sindrome di Patau (trigonocefalia (b); labioschisi bilaterale e palatoschisi (b); rime palpebrali strette (b); padiglioni auricolari bassi (b) e deformati (a); microgenia (a); posizione dei flessori delle mani)

militato. Un sintomo tipico della sindrome di Patau è il labbro leporino e il palato (di solito bilaterale). I difetti di diversi organi interni si trovano sempre in diverse combinazioni: difetti nei setti del cuore, rotazione incompleta dell'intestino, cisti renali, anomalie degli organi genitali interni, difetti del pancreas. Di norma si osservano la polidattilia (più spesso bilaterale e sulle mani) e la posizione dei flessori delle mani. La frequenza dei diversi sintomi nei bambini con sindrome di Patau a seconda dei sistemi è la seguente: parte del viso e del cervello del cranio - 96,5%, sistema muscolo-scheletrico - 92,6%, sistema nervoso centrale - 83,3%, bulbo oculare - 77,1%, sistema cardiovascolare - 79,4%, organi digestivi - 50,6%, sistema urinario - 60,6%, organi genitali - 73,2%.

La diagnosi clinica della sindrome di Patau si basa su una combinazione di malformazioni caratteristiche. Se si sospetta la sindrome di Patau, è indicata l'ecografia di tutti gli organi interni.

A causa di gravi malformazioni congenite, la maggior parte dei bambini con sindrome di Patau muore nelle prime settimane o mesi di vita (il 95% muore prima di 1 anno). Tuttavia, alcuni pazienti vivono per diversi anni. Inoltre, nei paesi sviluppati si tende ad aumentare l'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Patau fino a 5 anni (circa il 15% dei pazienti) e anche fino a 10 anni (2-3% dei pazienti).

Altre sindromi di malformazioni congenite (sindromi di Meckel e di Mohr, trigonocefalia di Opitz) coincidono per alcuni aspetti con la sindrome di Patau. Il fattore decisivo nella diagnosi è lo studio dei cromosomi. Uno studio citogenetico è indicato in tutti i casi, anche nei bambini deceduti. Una diagnosi citogenetica accurata è necessaria per prevedere la salute dei futuri figli della famiglia.

L'assistenza terapeutica per i bambini con sindrome di Patau non è specifica: operazioni per malformazioni congenite (secondo indicazioni vitali), cure riparative, cure attente, prevenzione di raffreddori e malattie infettive. I bambini con la sindrome di Patau sono quasi sempre dei profondi idioti.

Sindrome di Edwards (trisomia 18)

In quasi tutti i casi, la sindrome di Edwards è causata da una semplice forma trisomica (una mutazione gametica in uno dei genitori). Ci sono anche forme a mosaico (non disgiunzione nelle prime fasi della frantumazione). Le forme traslocative sono estremamente rare e, di regola, si tratta di trisomie parziali piuttosto che complete. Non ci sono differenze cliniche tra forme di trisomia citogeneticamente distinte.

La frequenza della sindrome di Edwards tra i neonati è 1:5000-1:7000. Il rapporto tra ragazzi e ragazze è 1: 3. Le ragioni della predominanza delle ragazze tra i pazienti non sono ancora chiare.

Con la sindrome di Edwards, c'è un pronunciato ritardo nello sviluppo prenatale con una normale durata della gravidanza (parto a termine). Sulla fig. 5.8-5.11 mostra difetti nella sindrome di Edwards. Si tratta di molteplici malformazioni congenite della parte facciale del cranio, del cuore, del sistema scheletrico e degli organi genitali. Il cranio è dolicocefalico; mascella inferiore e apertura della bocca piccola; fessure palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e posizionati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede anormale (il tallone sporge, l'arco si abbassa), il primo dito è più corto del secondo dito. midollo spinale

Riso. 5.8. Neonato con sindrome di Edwards (occipite sporgente, microgenia, posizione dei flessori della mano)

Riso. 5.9. La posizione delle dita caratteristica della sindrome di Edwards (età del bambino 2 mesi)

Riso. 5.10. Piede oscillante (il tallone sporge, l'arco si abbassa)

Riso. 5.11. Ipogenitalismo in un ragazzo (criptorchidismo, ipospadia)

l'ernia e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente si manifestano solo parzialmente: la parte del viso e del cervello del cranio - 100%, il sistema muscolo-scheletrico - 98,1%, il sistema nervoso centrale - 20,4%, gli occhi - 13,61%, il sistema cardiovascolare - 90,8%, organi digestivi - 54,9%, sistema urinario - 56,9%, organi genitali - 43,5%.

Come si può vedere dai dati presentati, i cambiamenti più significativi nella diagnosi della sindrome di Edwards sono i cambiamenti nel cranio e nella faccia del cervello, il sistema muscolo-scheletrico e le malformazioni del sistema cardiovascolare.

I bambini con sindrome di Edwards muoiono in tenera età (90% prima di 1 anno) per complicazioni causate da malformazioni congenite (asfissia, polmonite, ostruzione intestinale, insufficienza cardiovascolare). La diagnosi differenziale clinica e persino patologico-anatomica della sindrome di Edwards è difficile, pertanto, in tutti i casi, è indicato uno studio citogenetico. Le indicazioni per esso sono le stesse della trisomia 13 (vedi sopra).

Trisomia 8

Il quadro clinico della sindrome della trisomia 8 è stato descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Dal punto di vista citogenetico, è stato accertato il mosaicismo su un cromosoma del gruppo C o D, poiché all'epoca non esisteva l'identificazione individuale dei cromosomi. La trisomia 8 completa è generalmente fatale. Si trova spesso in embrioni e feti morti prenatalmente. Tra i neonati, la trisomia 8 si verifica con una frequenza non superiore a 1: 5000, predominano i ragazzi (il rapporto tra ragazzi e ragazze è 5: 2). La maggior parte dei casi descritti (circa il 90%) sono relativi a forme musive. La conclusione sulla trisomia completa nel 10% dei pazienti si basa sullo studio di un tessuto, che in senso stretto non è sufficiente per escludere il mosaicismo.

La trisomia 8 è il risultato di una nuova mutazione (non disgiunzione dei cromosomi) nelle prime fasi della blastula, ad eccezione di rari casi di una nuova mutazione nella gametogenesi.

Non ci sono state differenze nel quadro clinico delle forme complete e a mosaico. La gravità del quadro clinico varia ampiamente.

Riso. 5.12. Trisomia 8 (mosaicismo) (labbro inferiore invertito, epicanto, pinna anormale)

Riso. 5.13. Bambino di 10 anni con trisomia 8 (deficit mentale, grandi orecchie sporgenti con schema semplificato)

Riso. 5.14. Contratture delle articolazioni interfalangee nella trisomia 8

Le ragioni di queste variazioni sono sconosciute. Non sono state trovate correlazioni tra la gravità della malattia e la proporzione di cellule trisomiche.

I bambini con trisomia 8 nascono a termine. L'età dei genitori non si distingue dal campione generale.

Per la malattia, le deviazioni nella struttura del viso, i difetti del sistema muscolo-scheletrico e del sistema urinario sono i più caratteristici (Fig. 5.12-5.14). Si tratta di fronte sporgente (nel 72%), strabismo, epicanto, occhi infossati, ipertelorismo degli occhi e dei capezzoli, palato alto (a volte una fessura), labbra spesse, labbro inferiore rovesciato (nell'80,4%), grande padiglioni auricolari con lobo spesso, contratture articolari (nel 74%), camptodattilia, aplasia della rotula (nel 60,7%), solchi profondi tra i cuscinetti interdigitali (nell'85,5%), piega a quattro dita, anomalie dell'ano. L'ecografia rivela anomalie della colonna vertebrale (vertebre aggiuntive, chiusura incompleta del canale spinale), anomalie nella forma e posizione delle costole o costole aggiuntive.

Il numero di sintomi nei neonati varia da 5 a 15 o più.

Con la trisomia 8, la prognosi dello sviluppo fisico, mentale e della vita è sfavorevole, sebbene siano stati descritti pazienti di età pari o superiore a 17 anni. Nel tempo i pazienti sviluppano ritardo mentale, idrocefalo, ernia inguinale, nuove contratture, aplasia del corpo calloso, cifosi, scoliosi, anomalie dell'articolazione dell'anca, bacino stretto, spalle strette.

Non ci sono trattamenti specifici. Gli interventi chirurgici vengono eseguiti secondo le indicazioni vitali.

Polisomia sui cromosomi sessuali

Questo è un grande gruppo di malattie cromosomiche, rappresentato da varie combinazioni di cromosomi X o Y aggiuntivi e, nei casi di mosaicismo, da combinazioni di diversi cloni. La frequenza complessiva della polisomia sui cromosomi X o Y tra i neonati è 1,5: 1000-2: 1000. Fondamentalmente, si tratta di polisomia XXX, XXY e XYY. Le forme del mosaico costituiscono circa il 25%. La tabella 5.5 mostra i tipi di polisomi per cromosomi sessuali.

Tabella 5.5. Tipi di polisomia sui cromosomi sessuali nell'uomo

I dati riassunti sulla frequenza dei bambini con anomalie nei cromosomi sessuali sono presentati nella tabella. 5.6.

Tabella 5.6. Frequenza approssimativa di bambini con anomalie sui cromosomi sessuali

Sindrome Triplo-X (47,XXX)

Tra le neonate, la frequenza della sindrome è 1: 1000. Le donne con un cariotipo XXX in forma completa o a mosaico hanno uno sviluppo fisico e mentale sostanzialmente normale, di solito vengono rilevate casualmente durante l'esame. Ciò è spiegato dal fatto che nelle cellule due cromosomi X sono eterocromatinizzati (due corpi di cromatina sessuale) e solo uno funziona, come in una donna normale. Di norma, una donna con un cariotipo XXX non ha anomalie nello sviluppo sessuale, ha una fertilità normale, sebbene sia aumentato il rischio di anomalie cromosomiche nella prole e il verificarsi di aborti spontanei.

Lo sviluppo intellettuale è normale o al limite inferiore della normalità. Solo alcune donne con triplo-X hanno disturbi riproduttivi (amenorrea secondaria, dismenorrea, menopausa precoce, ecc.). Le anomalie nello sviluppo degli organi genitali esterni (segni di disembriogenesi) vengono rilevate solo con un esame approfondito, sono espresse in modo insignificante e non servono come motivo per consultare un medico.

Le varianti della sindrome della polisomia X senza un cromosoma Y con più di 3 cromosomi X sono rare. Con un aumento del numero di cromosomi X aggiuntivi, le deviazioni dalla norma aumentano. Nelle donne con tetra e pentasomia sono descritti ritardo mentale, dismorfia craniofacciale, anomalie dei denti, dello scheletro e degli organi genitali. Tuttavia, le donne, anche con tetrasomia sul cromosoma X, hanno una prole. È vero, queste donne hanno un rischio maggiore di dare alla luce una ragazza con triplo-X o un ragazzo con la sindrome di Klinefelter, perché l'oogonia triploide forma cellule monosomiche e disomiche.

Sindrome di Klinefelter

Include casi di polisomia del cromosoma sessuale, in cui sono presenti almeno due cromosomi X e almeno un cromosoma Y. La sindrome clinica più comune e tipica è la sindrome di Klinefelter con un insieme di 47,XXY. Questa sindrome (nella versione completa ea mosaico) si verifica con una frequenza di 1: 500-750 neonati. Le varianti della polisomia con un gran numero di cromosomi X e Y (vedi Tabella 5.6) sono rare. Clinicamente, sono anche indicati come sindrome di Klinefelter.

La presenza del cromosoma Y determina la formazione del sesso maschile. Prima della pubertà, i ragazzi si sviluppano quasi normalmente, con solo un leggero ritardo nello sviluppo mentale. Lo squilibrio genetico dovuto al cromosoma X extra si manifesta clinicamente durante la pubertà sotto forma di sottosviluppo testicolare e caratteristiche sessuali maschili secondarie.

I pazienti sono alti, di corporatura femminile, ginecomastia, peli facciali deboli, ascelle e pube (Fig. 5.15). I testicoli sono ridotti, istologicamente, si rileva la degenerazione dell'epitelio germinale e la ialinosi dei cordoni spermatici. I pazienti sono sterili (azoospermia, oligospermia).

Sindrome di disomia

sul cromosoma Y (47,XYY)

Si verifica con una frequenza di 1:1000 neonati. La maggior parte degli uomini con questo set di cromosomi sono leggermente diversi da quelli con un set di cromosomi normale in termini di sviluppo fisico e mentale. Sono leggermente più alti della media, mentalmente sviluppati, non dismorfici. Non ci sono deviazioni evidenti né nello sviluppo sessuale, né nello stato ormonale, né nella fertilità nella maggior parte degli individui XYY. Non vi è alcun aumento del rischio di avere figli cromosomicamente anormali negli individui XYY. Quasi la metà dei ragazzi di 47 anni, XYY necessita di ulteriore assistenza pedagogica a causa del ritardo nello sviluppo del linguaggio, delle difficoltà di lettura e pronuncia. Il QI (QI) è in media 10-15 punti inferiore. Tra le caratteristiche comportamentali si notano deficit di attenzione, iperattività e impulsività, ma senza grave aggressività o comportamento psicopatologico. Negli anni '60 e '70 è stato evidenziato che la proporzione di maschi XYY è aumentata nelle carceri e negli ospedali psichiatrici, soprattutto tra quelli alti. Queste ipotesi sono attualmente considerate errate. Tuttavia, l'impossibilità

Riso. 5.15. Sindrome di Klinefelter. Pelo pubico alto, ginecomastia, di tipo femminile

La previsione dell'esito dello sviluppo nei singoli casi rende l'identificazione del feto XYY uno dei compiti più difficili nella consulenza genetica nella diagnosi prenatale.

Sindrome di Shereshevsky-Turner (45,X)

Questa è l'unica forma di monosomia nei nati vivi. Almeno il 90% dei concepimenti con un cariotipo 45,X vengono abortiti spontaneamente. La monosomia X rappresenta il 15-20% di tutti i cariotipi abortivi anormali.

La frequenza della sindrome di Shereshevsky-Turner è 1: 2000-5000 neonate. La citogenetica della sindrome è diversa. Insieme alla vera monosomia in tutte le cellule (45, X), ci sono altre forme di anomalie cromosomiche nei cromosomi sessuali. Si tratta di delezioni del braccio corto o lungo del cromosoma X, isocromosomi, cromosomi ad anello e vari tipi di mosaicismo. Solo il 50-60% dei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner presenta una monosomia completa semplice (45,X). L'unico cromosoma X nell'80-85% dei casi è di origine materna e solo nel 15-20% di origine paterna.

In altri casi, la sindrome è causata da una varietà di mosaicismo (30-40% in generale) e varianti più rare di delezioni, isocromosomi e cromosomi ad anello.

Ipogonadismo, sottosviluppo degli organi genitali e caratteri sessuali secondari;

Malformazioni congenite;

Vita bassa.

Da parte del sistema riproduttivo mancano le gonadi (agenesia gonadica), ipoplasia dell'utero e delle tube di Falloppio, amenorrea primaria, scarsa crescita dei peli pubici e ascellari, sottosviluppo delle ghiandole mammarie, carenza di estrogeni e un eccesso di gonadotropine ipofisarie. I bambini con la sindrome di Shereshevsky-Turner spesso (fino al 25% dei casi) hanno vari difetti cardiaci e renali congeniti.

L'aspetto dei pazienti è piuttosto peculiare (anche se non sempre). Neonati e lattanti hanno collo corto con pelle in eccesso e pieghe pterigoidee, edema linfatico dei piedi (Fig. 5.16), stinchi, mani e avambracci. A scuola e soprattutto nell'adolescenza, si rivela un ritardo di crescita, in

Riso. 5.16. Linfedema del piede in un neonato con sindrome di Shereshevsky-Turner. Piccoli chiodi sporgenti

Riso. 5.17. Una ragazza con la sindrome di Shereshevsky-Turner (pieghe pterigoidee cervicali, capezzoli ampiamente distanziati e sottosviluppati delle ghiandole mammarie)

sviluppo dei caratteri sessuali secondari (Fig. 5.17). Negli adulti, disturbi scheletrici, dismorfie craniofacciali, deviazione in valgo delle articolazioni del ginocchio e del gomito, accorciamento delle ossa metacarpali e metatarsali, osteoporosi, torace a botte, bassa crescita dei peli sul collo, incisione antimongoloide delle rime palpebrali, ptosi, epicanto, retrogenesi , posizione bassa dei gusci auricolari. La crescita dei pazienti adulti è di 20-30 cm al di sotto della media. La gravità delle manifestazioni cliniche (fenotipiche) dipende da molti fattori ancora sconosciuti, incluso il tipo di patologia cromosomica (monosomia, delezione, isocromosoma). Le forme a mosaico della malattia, di regola, hanno manifestazioni più deboli a seconda del rapporto tra cloni 46XX:45X.

La tabella 5.7 presenta i dati sulla frequenza dei sintomi principali nella sindrome di Shereshevsky-Turner.

Tabella 5.7. Sintomi clinici della sindrome di Shereshevsky-Turner e loro insorgenza

Il trattamento dei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner è complesso:

Chirurgia ricostruttiva (malformazioni congenite degli organi interni);

Chirurgia plastica (rimozione delle pieghe pterigoidee, ecc.);

Trattamento ormonale (estrogeni, ormone della crescita);

Psicoterapia.

L'uso tempestivo di tutti i metodi di trattamento, compreso l'uso dell'ormone della crescita geneticamente modificato, offre ai pazienti l'opportunità di raggiungere una crescita accettabile e condurre una vita piena.

Sindromi da aneuploidia parziale

Questo ampio gruppo di sindromi è causato da mutazioni cromosomiche. Qualunque sia il tipo di mutazione cromosomica originariamente (inversione, traslocazione, duplicazione, delezione), l'insorgenza di una sindrome cromosomica clinica è determinata o da un eccesso (trisomia parziale) o da una carenza (monosomia parziale) di materiale genetico, o entrambi dall'effetto di diverse parti alterate del set cromosomico. Ad oggi sono state scoperte circa 1000 diverse varianti di mutazioni cromosomiche, ereditate dai genitori o insorte nella prima embriogenesi. Tuttavia, solo quei riarrangiamenti (ce ne sono circa 100) sono considerati forme cliniche di sindromi cromosomiche, secondo le quali

Sono stati descritti diversi probandi con una corrispondenza tra la natura dei cambiamenti citogenetici e il quadro clinico (correlazione di cariotipo e fenotipo).

Le aneuploidie parziali si verificano principalmente a causa di incroci imprecisi nei cromosomi con inversioni o traslocazioni. Solo in un piccolo numero di casi è possibile la comparsa primaria di delezioni nel gamete o nella cellula nelle prime fasi della scissione.

L'aneuploidia parziale, come l'aneuploidia completa, provoca forti deviazioni nello sviluppo, quindi appartengono al gruppo delle malattie cromosomiche. La maggior parte delle forme di trisomie e monosomie parziali non ripetono il quadro clinico delle aneuploidie complete. Sono forme nosologiche indipendenti. Solo in un ristretto numero di pazienti il ​​fenotipo clinico nell'aneuploidia parziale coincide con quello nelle forme complete (sindrome di Shereshevsky-Turner, sindrome di Edwards, sindrome di Down). In questi casi si tratta di aneuploidie parziali nelle cosiddette regioni dei cromosomi che sono critiche per lo sviluppo della sindrome.

Non vi è alcuna dipendenza dalla gravità del quadro clinico della sindrome cromosomica dalla forma di aneuploidia parziale o dal singolo cromosoma. La dimensione della parte del cromosoma coinvolta nel riarrangiamento può essere importante, ma casi di questo tipo (di lunghezza minore o maggiore) dovrebbero essere considerati come sindromi diverse. È difficile identificare schemi generali di correlazione tra il quadro clinico e la natura delle mutazioni cromosomiche, poiché molte forme di aneuploidie parziali vengono eliminate nel periodo embrionale.

Le manifestazioni fenotipiche di eventuali sindromi da delezione autosomica consistono in due gruppi di anomalie: reperti non specifici comuni a molte diverse forme di aneuploidie autosomiche parziali (ritardo dello sviluppo prenatale, microcefalia, ipertelorismo, epicanto, orecchie marcatamente basse, micrognazia, clinodattilia, ecc. .); combinazioni di reperti tipici della sindrome. La spiegazione più appropriata per le cause di reperti non specifici (la maggior parte dei quali non hanno significato clinico) sono gli effetti non specifici dello squilibrio autosomico di per sé, piuttosto che i risultati di delezioni o duplicazioni di loci specifici.

Le sindromi cromosomiche causate da aneuploidia parziale hanno proprietà comuni a tutte le malattie cromosomiche:

disturbi congeniti della morfogenesi (malformazioni congenite, dismorfie), alterata ontogenesi postnatale, gravità del quadro clinico, ridotta aspettativa di vita.

Sindrome del "grido di gatto"

Questa è una monosomia parziale sul braccio corto del cromosoma 5 (5p-). La sindrome della monosomia 5p- è stata la prima sindrome descritta causata da una mutazione cromosomica (delezione). Questa scoperta è stata fatta da J. Lejeune nel 1963.

I bambini con questa anomalia cromosomica hanno un grido insolito, che ricorda il miagolio o il pianto esigente di un gatto. Per questo motivo, la sindrome è stata definita sindrome del "gatto che piange". La frequenza della sindrome è piuttosto alta per le sindromi da delezione - 1: 45.000 Sono state descritte diverse centinaia di pazienti, quindi la citogenetica e il quadro clinico di questa sindrome sono stati ben studiati.

Citogeneticamente, nella maggior parte dei casi, viene rilevata una delezione con la perdita da 1/3 a 1/2 della lunghezza del braccio corto del cromosoma 5. La perdita dell'intero braccio corto o, al contrario, di un'area insignificante è rara. Per lo sviluppo del quadro clinico della sindrome 5p, non è la dimensione dell'area persa che conta, ma il frammento specifico del cromosoma. Solo una piccola area nel braccio corto del cromosoma 5 (5p15.1-15.2) è responsabile dello sviluppo della sindrome completa. Oltre a una semplice delezione, in questa sindrome sono state riscontrate altre varianti citogenetiche: cromosoma 5 ad anello (ovviamente con una delezione della corrispondente sezione del braccio corto); mosaicismo per eliminazione; traslocazione reciproca del braccio corto del cromosoma 5 (con perdita di una regione critica) con un altro cromosoma.

Il quadro clinico della sindrome 5p varia molto nei singoli pazienti in termini di combinazione di malformazioni congenite degli organi. Il segno più caratteristico - "grido di gatto" - è dovuto a un cambiamento nella laringe (restringimento, morbidezza della cartilagine, riduzione dell'epiglottide, piegatura insolita della mucosa). Quasi tutti i pazienti presentano alcune alterazioni nella parte cerebrale del cranio e del viso: viso a forma di luna, microcefalia, ipertelorismo, microgenia, epicanto, incisione anti-mongoloide degli occhi, palato alto, dorso piatto del naso (Fig. 5.18 , 5.19). I padiglioni auricolari sono deformati e situati in basso. Inoltre, ci sono difetti cardiaci congeniti e alcuni

Riso. 5.18. Un bambino con segni pronunciati della sindrome del "grido di gatto" (microcefalia, viso a forma di luna, epicanto, ipertelorismo, ponte nasale largo e piatto, padiglioni auricolari bassi)

Riso. 5.19. Un bambino con lievi segni di sindrome del "grido di gatto".

altri organi interni, alterazioni del sistema muscolo-scheletrico (sindattilia dei piedi, clinodattilia del quinto dito, piede torto). Rivela l'ipotensione muscolare e talvolta la diastasi dei muscoli retto dell'addome.

La gravità dei singoli segni e il quadro clinico nel suo insieme cambiano con l'età. Quindi, il "grido del gatto", l'ipotensione muscolare, il viso a forma di luna scompaiono quasi completamente con l'età e la microcefalia viene alla luce più chiaramente, il sottosviluppo psicomotorio, lo strabismo diventano più evidenti. L'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome 5p- dipende dalla gravità delle malformazioni congenite degli organi interni (in particolare il cuore), dalla gravità del quadro clinico nel suo insieme, dal livello di assistenza medica e dalla vita quotidiana. La maggior parte dei pazienti muore nei primi anni, circa il 10% dei pazienti raggiunge i 10 anni di età. Esistono singole descrizioni di pazienti di età pari o superiore a 50 anni.

In tutti i casi, ai pazienti e ai loro genitori viene mostrato un esame citogenetico, perché uno dei genitori può avere una traslocazione reciproca equilibrata, che, passando attraverso lo stadio della meiosi, può causare una delezione del sito

5r15.1-15.2.

Sindrome di Wolf-Hirschhorn (monosomia parziale 4p-)

È causata da una delezione di un segmento del braccio corto del cromosoma 4. Clinicamente, la sindrome di Wolf-Hirshhorn si manifesta con numerose malformazioni congenite, seguite da un forte ritardo nello sviluppo fisico e psicomotorio. Già in utero si nota ipoplasia fetale. Il peso corporeo medio dei bambini alla nascita da una gravidanza a termine è di circa 2000 g, cioè l'ipoplasia prenatale è più pronunciata rispetto ad altre monosomie parziali. I bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn presentano i seguenti segni (sintomi): microcefalia, naso coracoideo, ipertelorismo, epicanto, anormali padiglioni auricolari (spesso con pieghe preauricolari), labioschisi e palatoschisi, anomalie dei bulbi oculari, incisione anti-mongoloide degli occhi, piccolo

Riso. 5.20. Bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn (microcefalia, ipertelorismo, epicanto, padiglione auricolare anormale, strabismo, microgenia, ptosi)

bocca di spunto, ipospadia, criptorchidismo, fossa sacrale, deformità dei piedi, ecc. (Fig. 5.20). Insieme alle malformazioni degli organi esterni, oltre il 50% dei bambini presenta malformazioni degli organi interni (cuore, reni, tratto gastrointestinale).

La vitalità dei bambini è drasticamente ridotta, la maggior parte muore prima dell'età di 1 anno. È stato descritto solo 1 paziente di età pari o superiore a 25 anni.

La citogenetica della sindrome è piuttosto caratteristica, come molte sindromi da delezione. In circa l'80% dei casi, il probando ha una delezione di una parte del braccio corto del cromosoma 4 ei genitori hanno cariotipi normali. I restanti casi sono dovuti a combinazioni di traslocazione o cromosomi ad anello, ma c'è sempre una perdita del frammento 4p16.

L'esame citogenetico del paziente e dei suoi genitori è indicato per chiarire la diagnosi e la prognosi della salute dei futuri bambini, poiché i genitori possono avere traslocazioni equilibrate. La frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn è bassa (1: 100.000).

Sindrome della trisomia parziale sul braccio corto del cromosoma 9 (9p+)

Questa è la forma più comune di trisomia parziale (sono state pubblicate circa 200 segnalazioni di tali pazienti).

Il quadro clinico è vario e comprende disturbi dello sviluppo intrauterino e postnatale: ritardo della crescita, ritardo mentale, microbrachicefalia, fessura antimongoloide degli occhi, enoftalmo (occhi infossati), ipertelorismo, punta arrotondata del naso, angoli della bocca bassi, - padiglioni auricolari sporgenti sdraiati con andamento appiattito, ipoplasia (talvolta displasia) delle unghie (Fig. 5.21). Difetti cardiaci congeniti sono stati trovati nel 25% dei pazienti.

Meno comuni sono altre anomalie congenite comuni a tutte le malattie cromosomiche: epicanto, strabismo, micrognazia, palato arcuato alto, seno sacrale, sindattilia.

I pazienti con sindrome 9p+ nascono a termine. L'ipoplasia prenatale è moderatamente espressa (il peso corporeo medio dei neonati è 2900-3000 g). La prognosi della vita è relativamente favorevole. I pazienti vivono fino all'età avanzata.

La citogenetica della sindrome 9p+ è diversa. La maggior parte dei casi è il risultato di traslocazioni sbilanciate (familiari o sporadiche). Sono state anche descritte duplicazioni semplici, isocromosomi 9p.

Riso. 5.21. Sindrome da trisomia 9p+ (ipertelorismo, ptosi, epicanto, naso bulboso, filtro corto, orecchiette larghe e basse, labbra carnose, collo corto): a - bambino di 3 anni; b - donna di 21 anni

Le manifestazioni cliniche della sindrome sono le stesse in diverse varianti citogenetiche, il che è abbastanza comprensibile, poiché in tutti i casi esiste un triplo insieme di geni per una parte del braccio corto del cromosoma 9.

Sindromi dovute ad aberrazioni microstrutturali dei cromosomi

Questo gruppo include sindromi causate da delezioni o duplicazioni minori, fino a 5 milioni di bp, di sezioni di cromosomi rigorosamente definite. Di conseguenza, sono chiamate sindromi da microdelezione e microduplicazione. Molte di queste sindromi sono state originariamente descritte come malattie dominanti (mutazioni puntiformi), ma in seguito, utilizzando moderni metodi citogenetici ad alta risoluzione (soprattutto citogenetica molecolare), è stata stabilita la vera eziologia di queste malattie. Con l'uso del CGH sui microarray, è diventato possibile rilevare eliminazioni e duplicazioni di cromosomi fino a un gene con regioni adiacenti, il che ha reso possibile non solo ampliare significativamente l'elenco delle sindromi da microdelezione e microduplicazione, ma anche avvicinarsi

comprensione delle correlazioni genofenotipiche in pazienti con aberrazioni microstrutturali dei cromosomi.

È sull'esempio della decifrazione dei meccanismi di sviluppo di queste sindromi che si può vedere la reciproca penetrazione dei metodi citogenetici nell'analisi genetica, dei metodi di genetica molecolare nella citogenetica clinica. Ciò consente di decifrare la natura di malattie ereditarie precedentemente incomprensibili, nonché di chiarire le relazioni funzionali tra i geni. Ovviamente, lo sviluppo delle sindromi da microdelezione e microduplicazione si basa su variazioni della dose di geni nella regione del cromosoma interessata dal riarrangiamento. Tuttavia, non è stato ancora stabilito quale sia esattamente la base per la formazione della maggior parte di queste sindromi: l'assenza di un gene strutturale specifico o una regione più estesa contenente diversi geni. Si propone che le malattie che insorgono a seguito di microdelezioni di una regione cromosomica contenente diversi loci genici siano chiamate sindromi geniche adiacenti. Per la formazione del quadro clinico di questo gruppo di malattie è di fondamentale importanza l'assenza del prodotto di più geni affetti da microdelezione. Per loro natura, le sindromi geniche adiacenti sono al confine tra le malattie monogeniche mendeliane e le malattie cromosomiche (Fig. 5.22).

Riso. 5.22. Dimensioni dei riarrangiamenti genomici in vari tipi di malattie genetiche. (Secondo Stankiewicz P., Lupski J.R. Architettura del genoma, riarrangiamenti e disturbi genomici // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Un tipico esempio di tale malattia è la sindrome di Prader-Willi, risultante da una microdelezione di 4 milioni di bp. nella regione q11-q13 sul cromosoma 15 di origine paterna. La microdelezione nella sindrome di Prader-Willi colpisce 12 geni impressi (SNRPN, NDN, MAGEL2 e un certo numero di altri), che sono normalmente espressi solo dal cromosoma paterno.

Non è inoltre chiaro come lo stato del locus nel cromosoma omologo influenzi la manifestazione clinica delle sindromi da microdelezione. Apparentemente, la natura delle manifestazioni cliniche di diverse sindromi è diversa. Il processo patologico in alcune di esse si svolge attraverso l'inattivazione di oncosoppressori (retinoblastoma, tumori di Wilms), la clinica di altre sindromi è dovuta non solo alle delezioni in quanto tali, ma anche ai fenomeni di imprinting cromosomico e disomie uniparentali (Prader-Willi , sindromi di Angelman, Beckwith-Wiedemann). Le caratteristiche cliniche e citogenetiche delle sindromi da microdelezione vengono costantemente perfezionate. La Tabella 5.8 fornisce esempi di alcune sindromi causate da microdelezioni o microduplicazioni di piccoli frammenti di cromosomi.

Tabella 5.8. Panoramica delle sindromi dovute a microdelezioni o microduplicazioni di regioni cromosomiche

Continuazione della tabella 5.8

Fine della tabella 5.8

La maggior parte delle sindromi da microdelezione/microduplicazione sono rare (1:50.000-100.000 neonati). Il loro quadro clinico è generalmente chiaro. La diagnosi può essere fatta dalla combinazione di sintomi. Tuttavia, in connessione con la prognosi della salute dei futuri figli della famiglia, compresi i parenti

Riso. 5.23. Sindrome di Langer-Gideon. Esostosi multiple

Riso. 5.24. Ragazzo con sindrome di Prader-Willi

Riso. 5.25. Ragazza con la sindrome di Angelman

Riso. 5.26. Bambino con sindrome di DiGeorge

genitori del probando, è necessario condurre uno studio citogenetico ad alta risoluzione del probando e dei suoi genitori.

Riso. 5.27. Le tacche trasversali sul lobo dell'orecchio sono un sintomo tipico della sindrome di Beckwith-Wiedemann (indicata da una freccia)

Le manifestazioni cliniche delle sindromi variano notevolmente a causa della diversa entità della delezione o della duplicazione, nonché per l'affiliazione genitoriale del microriarrangiamento, sia esso ereditato dal padre o dalla madre. In quest'ultimo caso si parla di imprinting a livello cromosomico. Questo fenomeno è stato scoperto nello studio citogenetico di due sindromi clinicamente distinte (Prader-Willi e Angelman). In entrambi i casi, la microdelezione si osserva nel cromosoma 15 (sezione q11-q13). Solo i metodi citogenetici molecolari hanno stabilito la vera natura delle sindromi (vedi Tabella 5.8). La regione q11-q13 sul cromosoma 15 dà un effetto così pronunciato

imprinting che le sindromi possono essere causate da disomie uniparentali (Fig. 5.28) o mutazioni con effetto imprinting.

Come si vede in fig. 5.28, la disomia materna 15 provoca la sindrome di Prader-Willi (perché manca la regione q11-q13 del cromosoma paterno). Lo stesso effetto è prodotto da una delezione dello stesso sito o da una mutazione nel cromosoma paterno con un cariotipo normale (biparentale). La situazione esattamente opposta si osserva nella sindrome di Angelman.

Informazioni più dettagliate sull'architettura del genoma e sulle malattie ereditarie causate da disturbi microstrutturali dei cromosomi possono essere trovate nell'articolo omonimo di S.A. Nazarenko su CD.

Riso. 5.28. Tre classi di mutazioni nella sindrome di Prader-Willi (PWV) e (SA) Angelman: M - madre; O - padre; ORD - disomia uniparentale

AUMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO PER LA NASCITA DI BAMBINI CON MALATTIE CROMOSOMICHE

Negli ultimi decenni, molti ricercatori si sono rivolti alle cause delle malattie cromosomiche. Non c'era dubbio che la formazione di anomalie cromosomiche (sia cromosomiche che genomiche) avvenga spontaneamente. I risultati della genetica sperimentale sono stati estrapolati e si è ipotizzata la mutagenesi indotta nell'uomo (radiazioni ionizzanti, mutageni chimici, virus). Tuttavia, le vere ragioni per il verificarsi di mutazioni cromosomiche e genomiche nelle cellule germinali o nelle prime fasi dello sviluppo dell'embrione non sono state ancora decifrate.

Sono state testate molte ipotesi di non disgiunzione dei cromosomi (stagionalità, origine razziale ed etnica, età della madre e del padre, ritardata fecondazione, ordine di nascita, accumulo familiare, trattamento farmacologico delle madri, cattive abitudini, contraccezione non ormonale e ormonale, fluridine, malattie virali nelle donne). Nella maggior parte dei casi queste ipotesi non sono state confermate, ma non si esclude una predisposizione genetica alla malattia. Sebbene nella maggior parte dei casi la non disgiunzione dei cromosomi negli esseri umani sia sporadica, si può presumere che sia determinata geneticamente in una certa misura. Lo testimoniano i seguenti fatti:

La prole con trisomia compare ripetutamente nelle stesse donne con una frequenza di almeno l'1%;

I parenti di un probando con trisomia 21 o altra aneuploidia hanno un rischio leggermente aumentato di avere un figlio aneuploide;

La consanguineità dei genitori può aumentare il rischio di trisomia nella prole;

La frequenza dei concepimenti con doppia aneuploidia può essere maggiore del previsto in base alla frequenza dell'aneuploidia individuale.

L'età materna è uno dei fattori biologici che aumentano il rischio di non disgiunzione cromosomica, sebbene i meccanismi di questo fenomeno non siano chiari (Tabella 5.9, Figura 5.29). Come si può vedere dalla Tabella. 5.9, il rischio di avere un figlio affetto da una malattia cromosomica da aneuploidia aumenta gradualmente con l'età della madre, ma soprattutto dopo i 35 anni. Nelle donne sopra i 45 anni, ogni 5a gravidanza termina con la nascita di un bambino con una malattia cromosomica. La dipendenza dall'età si manifesta più chiaramente per il triso-

Riso. 5.29. La dipendenza della frequenza delle anomalie cromosomiche dall'età della madre: 1 - aborti spontanei nelle gravidanze registrate; 2 - frequenza complessiva delle anomalie cromosomiche nel II trimestre; 3 - Sindrome di Down nel II trimestre; 4 - Sindrome di Down tra i nati vivi

mi 21 (malattia di Down). Per le aneuploidie sui cromosomi sessuali, l'età dei genitori o non ha alcuna importanza o il suo ruolo è molto insignificante.

Tabella 5.9. La dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con malattie cromosomiche dall'età della madre

Sulla fig. 5.29 mostra che con l'età aumenta anche la frequenza degli aborti spontanei, che all'età di 45 anni aumenta di 3 volte o più. Questa situazione può essere spiegata dal fatto che gli aborti spontanei sono in gran parte dovuti (fino al 40-45%) ad anomalie cromosomiche, la cui frequenza dipende dall'età.

Sopra, sono stati considerati i fattori di aumento del rischio di aneuploidia nei bambini provenienti da genitori cariotipicamente normali. Infatti, dei tanti fattori putativi, solo due sono rilevanti per la pianificazione della gravidanza, o meglio, sono forti indicazioni per la diagnosi prenatale. Questa è la nascita di un bambino con aneuploidia autosomica e l'età della madre oltre i 35 anni.

Lo studio citogenetico nelle coppie sposate rivela fattori di rischio cariotipici: aneuploidie (principalmente in forma a mosaico), traslocazioni robertsoniane, traslocazioni reciproche bilanciate, cromosomi ad anello, inversioni. L'aumento del rischio dipende dal tipo di anomalia (da 1 a 100%): ad esempio, se uno dei genitori ha cromosomi omologhi coinvolti nella traslocazione robertsoniana (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), quindi un portatore di tali riarrangiamenti non può avere una prole sana. Le gravidanze termineranno sia con aborti spontanei (in tutti i casi di traslocazioni 14/14, 15/15, 22/22 e parzialmente con traslocazioni

sedi 13/13, 21/21), o la nascita di bambini con sindrome di Patau (13/13) o sindrome di Down (21/21).

Sono state compilate tabelle di rischio empiriche per calcolare il rischio di avere un bambino con una malattia cromosomica nel caso di un cariotipo anormale nei genitori. Ora non ce n'è quasi più bisogno. I metodi di diagnostica citogenetica prenatale hanno permesso di passare dalla valutazione del rischio all'instaurazione di una diagnosi in un embrione o in un feto.

PAROLE CHIAVE E CONCETTI

isocromosomi

Imprinting a livello cromosomico

Storia della scoperta delle malattie cromosomiche

Classificazione delle malattie cromosomiche

Cromosomi ad anello

Correlazione feno e cariotipo

Sindromi da microdelezione

Caratteristiche cliniche comuni delle malattie cromosomiche

Disomie uniparentali

La patogenesi delle malattie cromosomiche

Indicazioni per la diagnosi citogenetica

Traslocazioni Robertsoniane

Traslocazioni reciproche equilibrate

Tipi di mutazioni cromosomiche e genomiche

Fattori di rischio per malattie cromosomiche

Anomalie cromosomiche e aborti spontanei

Monosomia parziale

Trisomia parziale

Frequenza delle malattie cromosomiche

Effetti delle anomalie cromosomiche

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Sindrome di Edwards o trisomia 18è una grave malattia congenita causata da anomalie cromosomiche. È una delle patologie più comuni in questa categoria ( seconda solo alla sindrome di Down per frequenza). La malattia è caratterizzata da numerosi disturbi nello sviluppo di vari organi e sistemi. La prognosi per un bambino è solitamente sfavorevole, ma molto dipende dalle cure che i genitori sono in grado di fornirgli.

La prevalenza della sindrome di Edwards nel mondo varia dallo 0,015 allo 0,02%. Non c'è una chiara dipendenza dalla località o dalla razza. Statisticamente, le ragazze si ammalano 3-4 volte più spesso dei ragazzi. Una spiegazione scientifica per questa proporzione non è stata ancora identificata. Tuttavia, sono stati notati numerosi fattori che possono aumentare il rischio di questa patologia.

Come altre mutazioni cromosomiche, la sindrome di Edwards è, in linea di principio, una malattia incurabile. I metodi più moderni di trattamento e cura possono solo mantenere in vita il bambino e contribuire a qualche progresso nel suo sviluppo. Non ci sono raccomandazioni uniformi per la cura di questi bambini a causa dell'enorme varietà di possibili disturbi e complicazioni.

Fatti interessanti

• La descrizione dei principali sintomi di questa malattia è stata fatta all'inizio del XX secolo.
• Fino alla metà del 1900 non era possibile raccogliere informazioni sufficienti su questa patologia. In primo luogo, ciò richiedeva un livello adeguato di sviluppo tecnologico che consentisse il rilevamento di un cromosoma in più. In secondo luogo, la maggior parte dei bambini è morta nei primi giorni o settimane di vita a causa del basso livello di assistenza medica.
• La prima descrizione completa della malattia e della sua causa sottostante ( la comparsa di un 18° cromosoma in più) fu fatta solo nel 1960 dal medico John Edward, da cui poi prese il nome la nuova patologia.
• La frequenza reale della sindrome di Edwards è di 1 caso ogni 2,5 - 3 mila concepimenti ( 0,03 – 0,04% ), ma le cifre ufficiali sono molto più basse. Ciò è dovuto al fatto che quasi la metà degli embrioni con questa anomalia non sopravvive e la gravidanza si conclude con l'aborto spontaneo o la morte intrauterina del feto. Raramente viene eseguita una diagnosi dettagliata della causa di un aborto spontaneo.
• La trisomia è una variante di una mutazione cromosomica in cui le cellule di una persona contengono non 46, ma 47 cromosomi. Ci sono solo 3 sindromi in questo gruppo di malattie. Oltre alla sindrome di Edwards, queste sono sindromi di Down ( trisomia 21 cromosomi) e Patau ( trisomia 13 cromosomi). In presenza di altri cromosomi extra, la patologia è incompatibile con la vita. Solo in questi tre casi è possibile avere un figlio vivo e il suo ulteriore ( anche se lento) crescita e sviluppo.

Cause di patologia genetica

La sindrome di Edwards è malattia genetica che è caratterizzato dalla presenza di un cromosoma in più nel genoma umano. Per comprendere le ragioni che causano le manifestazioni visibili di questa patologia, è necessario scoprire quali sono i cromosomi stessi e il materiale genetico nel suo insieme.

Ogni cellula umana ha un nucleo, che è responsabile della memorizzazione e dell'elaborazione delle informazioni genetiche. Il nucleo contiene 46 cromosomi ( 23 coppie), che sono una molecola di DNA a impaccamento multiplo ( Acido desossiribonucleico). Questa molecola contiene alcune sezioni chiamate geni. Ogni gene è il prototipo di una specifica proteina nel corpo umano. Se necessario, la cellula legge le informazioni da questo prototipo e produce la proteina appropriata. I difetti genetici portano alla produzione di proteine ​​anormali, che sono responsabili dell'insorgenza di malattie genetiche.

Una coppia cromosomica è costituita da due molecole di DNA identiche ( uno è paterno, l'altro è materno), che sono collegati tra loro da un ponticello ( centromero). Il luogo di adesione di due cromosomi in una coppia determina la forma dell'intera connessione e il suo aspetto al microscopio.

Tutti i cromosomi memorizzano diverse informazioni genetiche (su diverse proteine) e sono divisi nei seguenti gruppi:

• gruppo A include 1 - 3 coppie di cromosomi, che sono grandi e a forma di X;
• gruppo B comprende 4-5 paia di cromosomi, anch'essi grandi, ma il centromero si trova più lontano dal centro, motivo per cui la forma ricorda la lettera X con il centro spostato verso il basso o verso l'alto;
• gruppo C include 6 - 12 coppie di cromosomi, che assomigliano alla forma dei cromosomi del gruppo B, ma sono di dimensioni inferiori a loro;
• gruppo D include 13 - 15 coppie di cromosomi, che sono caratterizzati da dimensioni medie e posizione del centromero all'estremità delle molecole, che assomigliano alla lettera V;
• gruppo E comprende 16 - 18 coppie di cromosomi, caratterizzati da piccole dimensioni e posizione mediana del centromero ( Forma a X);
• gruppo F include 19-20 coppie di cromosomi, che sono leggermente più piccole dei cromosomi del gruppo E e di forma simile;
• gruppo G comprende 21 - 22 paia di cromosomi, caratterizzati da una forma a V e dimensioni molto piccole.

Le 22 coppie di cromosomi sopra sono chiamate somatiche o autosomi. Inoltre, ci sono cromosomi sessuali, che costituiscono la 23a coppia. Non sono simili nell'aspetto, quindi ognuno di essi è designato separatamente. Il cromosoma sessuale femminile è designato X ed è simile al gruppo C. Il cromosoma sessuale maschile è designato Y ed è simile per forma e dimensioni al gruppo G. Se il bambino ha entrambi i cromosomi femminili ( tipo XX), poi nasce una ragazza. Se uno dei cromosomi sessuali è femmina e l'altro maschio, allora nasce un maschio ( digitare XY). La formula cromosomica è chiamata cariotipo e può essere designata come segue: 46,XX. Qui il numero 46 indica il numero totale di cromosomi ( 23 coppie), e XX è la formula dei cromosomi sessuali, che dipende dal sesso ( l'esempio mostra il cariotipo di una donna normale).

La sindrome di Edwards si riferisce alle cosiddette malattie cromosomiche, quando il problema non è un difetto genetico, ma un difetto dell'intera molecola del DNA. Per essere più precisi, la forma classica di questa malattia implica la presenza di un 18° cromosoma in più. Il cariotipo in questi casi è designato come 47,XX, 18+ ( per ragazza) e 47,XY, 18+ ( per ragazzo). L'ultima cifra indica il numero del cromosoma in più. Un eccesso di informazioni genetiche nelle cellule porta alla comparsa delle corrispondenti manifestazioni della malattia, che sono combinate sotto il nome di "sindrome di Edwards". La presenza di un ulteriore Terzo) il cromosoma numero 18 ne ha dato un altro ( più scientifico) il nome della malattia è trisomia 18.

A seconda della forma del difetto cromosomico, si distinguono tre tipi di questa malattia:

• Completa la trisomia 18. La forma completa o classica della sindrome di Edwards suggerisce che tutte le cellule del corpo hanno un cromosoma in più. Questa variante della malattia si verifica in oltre il 90% dei casi ed è la più grave.
• Trisomia parziale 18. La trisomia parziale 18 è un fenomeno molto raro ( non più del 3% di tutti i casi di sindrome di Edwards). Con esso, le cellule del corpo non contengono un intero cromosoma in più, ma solo un frammento di esso. Un tale difetto può essere il risultato di una divisione impropria del materiale genetico, ma è molto raro. A volte una parte del diciottesimo cromosoma è attaccata a un'altra molecola di DNA ( penetra nella sua struttura, allungando la molecola, o semplicemente “si aggrappa” con l'aiuto di un ponte). La successiva divisione cellulare porta al fatto che il corpo ha 2 cromosomi normali numero 18 e un'altra parte dei geni di questi cromosomi ( frammento conservato di una molecola di DNA). In questo caso, il numero di difetti alla nascita sarà molto più basso. C'è un eccesso non di tutte le informazioni genetiche codificate nel 18° cromosoma, ma solo di una parte di esso. Per i pazienti con trisomia parziale 18, la prognosi è migliore rispetto ai bambini con la forma completa, ma rimane comunque sfavorevole.
• forma a mosaico. La forma a mosaico della sindrome di Edwards si verifica nel 5-7% dei casi di questa malattia. Il meccanismo del suo aspetto differisce dalle altre specie. Il fatto è che qui il difetto si è formato dopo la fusione dello spermatozoo e dell'uovo. Entrambi i gameti ( cellule sessuali) inizialmente aveva un cariotipo normale e portava un cromosoma di ciascuna specie. Dopo la fusione si è formata una cella con una formula normale 46,XX o 46,XY. Durante il processo di divisione di questa cella, si è verificato un errore. Durante il raddoppio del materiale genetico, uno dei frammenti ha ricevuto un ulteriore 18° cromosoma. Così, ad un certo stadio, si è formato un embrione, alcune delle cui cellule hanno un cariotipo normale ( ad esempio 46,XX), e parte è il cariotipo della sindrome di Edwards ( 47,XX, 18+). La proporzione di cellule patologiche non supera mai il 50%. Il loro numero dipende dallo stadio di divisione della cellula iniziale in cui si è verificato il guasto. Più tardi ciò accade, minore sarà la proporzione di cellule difettose. La forma ha preso il nome dal fatto che tutte le cellule del corpo sono una specie di mosaico. Alcuni di loro sono sani e alcuni hanno una grave patologia genetica. Allo stesso tempo, non ci sono schemi nella distribuzione delle cellule nel corpo, cioè tutte le cellule difettose non possono essere localizzate in un solo punto in modo che possano essere rimosse. La condizione generale del paziente è più facile rispetto alla forma classica di trisomia 18.

La presenza di un cromosoma in più nel genoma umano presenta molti problemi. Il fatto è che le cellule umane sono programmate per leggere le informazioni genetiche e duplicare solo il numero di molecole di DNA dato dalla natura. Le violazioni anche nella struttura di un gene possono portare a gravi malattie. In presenza di un'intera molecola di DNA, si sviluppano molteplici disturbi anche nella fase dello sviluppo intrauterino prima della nascita di un bambino.

Secondo studi recenti, il cromosoma numero 18 contiene 557 geni che codificano per almeno 289 diverse proteine. In termini percentuali, si tratta di circa il 2,5% del materiale genetico totale. I disturbi che provoca un così grande squilibrio sono molto gravi. Una quantità errata di proteine ​​predetermina molte anomalie nello sviluppo di vari organi e tessuti. Nel caso della sindrome di Edwards, le ossa del cranio, alcune parti del sistema nervoso, il sistema cardiovascolare e genito-urinario soffrono più spesso di altri. Apparentemente, ciò è dovuto al fatto che i geni situati su questo cromosoma sono legati allo sviluppo di questi organi e sistemi.

Pertanto, la principale e unica causa della sindrome di Edwards è la presenza di una molecola di DNA aggiuntiva. più frequentemente ( nella forma classica della malattia) è ereditato da uno dei genitori. Normalmente, ogni gamete ( sperma e uovo) contengono 22 cromosomi somatici spaiati, più un cromosoma sessuale. Una donna invia sempre a un bambino un set standard di 22+X e un uomo può inviare 22+X o 22+Y. Questo determina il sesso del bambino. Le cellule germinali dei genitori si formano a seguito della divisione delle cellule ordinarie in due serie. Normalmente, la cellula madre si divide in due parti uguali, ma a volte non tutti i cromosomi si dividono a metà. Se la 18a coppia non si è dispersa lungo i poli della cellula, allora una delle uova ( o uno degli spermatozoi) sarà difettoso in anticipo. Non avrà 23, ma 24 cromosomi. Se è questa cellula che partecipa alla fecondazione, il bambino riceverà un 18° cromosoma aggiuntivo.

I seguenti fattori possono influenzare la divisione cellulare impropria:

• Età dei genitori. È stato dimostrato che la probabilità di anomalie cromosomiche aumenta in proporzione diretta con l'età della madre. Nella sindrome di Edwards, questa relazione è meno pronunciata che in altre patologie simili ( ad esempio la sindrome di Down). Ma per le donne sopra i 40 anni, il rischio di avere un figlio con questa patologia è in media 6-7 volte superiore. Una dipendenza simile dall'età del padre si osserva in misura molto minore.
• Fumo e alcol. Tali cattive abitudini come il fumo e l'abuso di alcol possono influenzare il sistema riproduttivo umano, influenzando la divisione delle cellule germinali. Pertanto, l'uso regolare di queste sostanze ( così come altri farmaci) aumenta il rischio di allocazione errata del materiale genetico.
• Assunzione di medicinali. Alcuni farmaci, se assunti in modo errato nel primo trimestre, possono influenzare la divisione delle cellule germinali e provocare una forma a mosaico della sindrome di Edwards.
• Malattie dell'area genitale. Le infezioni passate con danni agli organi riproduttivi possono influenzare la corretta divisione delle cellule. Aumentano il rischio di malattie cromosomiche e genetiche in generale, sebbene tali studi non siano stati condotti specificamente per la sindrome di Edwards.
• radiazione radiante. L'esposizione degli organi genitali ai raggi X o ad altre radiazioni ionizzanti può causare mutazioni genetiche. Tale influenza esterna è particolarmente pericolosa nell'adolescenza, quando la divisione cellulare è più attiva. Le particelle che formano la radiazione penetrano facilmente nei tessuti ed espongono la molecola di DNA a una sorta di “bombardamento”. Se ciò accade al momento della divisione cellulare, il rischio di mutazione cromosomica è particolarmente alto.

In generale, non si può dire che le cause dello sviluppo della sindrome di Edwards siano finalmente note e ben studiate. I suddetti fattori aumentano solo il rischio di sviluppare questa mutazione. Non è esclusa la predisposizione congenita di alcune persone alla non corretta distribuzione del materiale genetico nelle cellule germinali. Ad esempio, si ritiene che in una coppia sposata che ha già partorito un bambino con la sindrome di Edwards, la probabilità di avere un secondo figlio con una patologia simile sia pari al 2-3% ( circa 200 volte superiore alla prevalenza media di questa malattia).

Che aspetto hanno i neonati con la sindrome di Edwards?

Come sapete, la sindrome di Edwards può essere diagnosticata prima della nascita, ma nella maggior parte dei casi questa malattia viene rilevata immediatamente dopo la nascita di un bambino. I neonati con questa patologia hanno una serie di pronunciate anomalie dello sviluppo, che a volte consentono di sospettare immediatamente la diagnosi corretta. La conferma viene effettuata in seguito con l'aiuto di un'analisi genetica speciale.

I neonati con sindrome di Edwards hanno le seguenti anomalie dello sviluppo caratteristiche:

• cambiamento nella forma del cranio;
• cambiamento nella forma delle orecchie;
• anomalie nello sviluppo del cielo;
• sedia a dondolo;
• lunghezza anormale delle dita;
• cambiamento nella forma della mascella inferiore;
• fusione delle dita;
• anomalie nello sviluppo degli organi genitali;
• posizione dei flessori delle mani;
• caratteristiche dermatoglifiche.

Cambiare la forma del cranio

Un sintomo tipico della sindrome di Edwards è la dolicocefalia. Questo è il nome di un cambiamento caratteristico nella forma della testa di un neonato, che si verifica anche in alcune altre malattie genetiche. Nei dolicocefali ( bambini con questo sintomo) un cranio più lungo e più stretto. La presenza di questa anomalia è confermata con precisione da apposite misurazioni. Determina il rapporto tra la larghezza del cranio a livello delle ossa parietali e la lunghezza del cranio ( dalla sporgenza sopra il ponte del naso all'occipite). Se il rapporto risultante è inferiore al 75%, questo bambino appartiene ai dolicocefali. Di per sé, questo sintomo non è una grave violazione. Questo è solo un tipo di forma del cranio che si trova anche nelle persone completamente normali. I bambini con sindrome di Edwards nell'80-85% dei casi sono pronunciati dolicocefali, in cui la sproporzione nella lunghezza e nella larghezza del cranio può essere vista anche senza misurazioni speciali.

Un'altra variante di un'anomalia nello sviluppo del cranio è la cosiddetta microcefalia, in cui la dimensione della testa nel suo insieme è troppo piccola rispetto al resto del corpo. Prima di tutto, questo non si applica al cranio facciale ( mascelle, zigomi, orbite), vale a dire il cranio, in cui si trova il cervello. La microcefalia è meno comune nella sindrome di Edwards rispetto alla dolicocefalia, ma si verifica anche con una frequenza maggiore rispetto alle persone sane.

Modificare la forma dell'orecchio

Se la dolicocefalia può essere una variante della norma, la patologia dello sviluppo del padiglione auricolare nei bambini con sindrome di Edwards è molto più grave. In una certa misura, questo sintomo si osserva in oltre il 95% dei bambini con la forma completa di questa malattia. Con una forma a mosaico, la sua frequenza è leggermente inferiore. Il padiglione auricolare si trova solitamente più in basso rispetto alle persone normali ( a volte sotto il livello degli occhi). I caratteristici rigonfiamenti della cartilagine che formano il padiglione auricolare sono poco definiti o assenti. Il lobo dell'orecchio o il trago possono anche essere assenti ( una piccola area sporgente di cartilagine davanti al canale uditivo). Il condotto uditivo stesso è solitamente ristretto e in circa il 20-25% è completamente assente.

Anomalie nello sviluppo del cielo

I processi palatini della mascella superiore si fondono durante lo sviluppo dell'embrione, formando un palato duro. Nei bambini con sindrome di Edwards, questo processo rimane spesso incompleto. Nel punto in cui si trova la sutura mediana nelle persone normali ( può essere sentito nel mezzo del palato duro con la lingua) hanno uno spazio longitudinale.

Esistono diverse varianti di questo difetto:

• non occlusione del palato molle ( dorso, parte profonda del palato che pende sopra la faringe);
• parziale non chiusura del palato duro ( lo spazio non si estende su tutta la mascella superiore);
• completa non chiusura del palato duro e molle;
• completa non chiusura del palato e delle labbra.

In alcuni casi, la divisione del cielo è bilaterale. Due angoli sporgenti del labbro superiore sono l'inizio di crepe patologiche. Il bambino non può chiudere completamente la bocca a causa di questo difetto. Nei casi più gravi è ben visibile la comunicazione delle cavità orale e nasale ( anche a bocca chiusa). I denti anteriori potrebbero mancare o crescere lateralmente in futuro.

Questi difetti dello sviluppo sono noti anche come palatoschisi, palatoschisi e labbro leporino. Tutti possono verificarsi al di fuori della sindrome di Edwards, tuttavia, nei bambini con questa patologia, la loro frequenza è particolarmente alta ( quasi il 20% dei neonati). Molto più frequentemente ( fino al 65% dei neonati) hanno una caratteristica diversa nota come cielo alto o gotico. Può essere attribuito alle varianti della norma, poiché si trova anche nelle persone sane.

La presenza di palatoschisi o labbro superiore non conferma ancora la sindrome di Edwards. Questa malformazione può verificarsi con una frequenza abbastanza elevata e indipendentemente senza disturbi concomitanti da altri organi e sistemi. Esistono numerosi interventi chirurgici standard per correggere questa anomalia.

Piede a dondolo

Questo è il nome di un cambiamento caratteristico nel piede, che si verifica principalmente nel quadro della sindrome di Edwards. La sua frequenza in questa malattia raggiunge il 75%. Il difetto risiede nella posizione errata dell'astragalo, del calcagno e delle ossa dello scafoide. Appartiene alla categoria delle deformità a valgo piatto del piede nei bambini.

Esternamente, il piede di un neonato assomiglia a questo. Il tubercolo calcaneare, su cui poggia la parte posteriore del piede, sporge all'indietro. In questo caso, il caveau potrebbe essere completamente assente. Questo è facile da vedere guardando il piede dall'interno. Normalmente, lì appare una linea concava, che va dal tallone alla base dell'alluce. Con uno stop a dondolo, questa linea è assente. Il piede è piatto o addirittura convesso. Questo gli conferisce una somiglianza con le gambe di una sedia a dondolo.

Lunghezza anormale delle dita

Nei bambini con sindrome di Edwards, sullo sfondo dei cambiamenti nella struttura del piede può essere osservata una proporzione anormale nella lunghezza delle dita dei piedi. In particolare si tratta del pollice, che normalmente è il più lungo. Nei neonati con questa sindrome, è di lunghezza inferiore al secondo dito. Questo difetto può essere visto solo quando si raddrizzano le dita e le si esamina attentamente. Con l'età, man mano che il bambino cresce, diventa più evidente. Poiché l'accorciamento dell'alluce si verifica principalmente con il piede a dondolo, la prevalenza di questi sintomi nei neonati è più o meno la stessa.

Negli adulti, l'accorciamento dell'alluce non ha un tale valore diagnostico. Tale difetto può essere una caratteristica individuale in una persona sana o una conseguenza di altri fattori ( deformità articolare, malattie ossee, indossare scarpe che non si adattano correttamente). A questo proposito, questo segno è da considerarsi come un possibile sintomo solo nei neonati in presenza di altre anomalie dello sviluppo.

Modifica della forma della mascella inferiore

I cambiamenti nella forma della mascella inferiore nei neonati si verificano in quasi il 70% dei casi. Normalmente il mento nei bambini non sporge in avanti come negli adulti, ma nei pazienti con sindrome di Edwards è troppo retratto. Ciò è dovuto al sottosviluppo della mascella inferiore, che si chiama micrognazia ( microgenia). Questo sintomo si trova anche in altre malattie congenite. Non è raro trovare adulti con caratteristiche facciali simili. In assenza di patologie concomitanti, questa è considerata una variante della norma, sebbene porti ad alcune difficoltà.


I neonati con micrognazia di solito sviluppano rapidamente i seguenti problemi:

• incapacità di tenere la bocca chiusa a lungo ( sbavando);
• difficoltà di alimentazione;
• sviluppo tardivo dei denti e loro posizione errata.

Lo spazio tra la mascella inferiore e quella superiore può essere superiore a 1 cm, il che è molto, date le dimensioni della testa del bambino.

Fusione delle dita

La fusione delle dita, o scientificamente sindattilia, si verifica in circa il 45% dei neonati. Molto spesso, questa anomalia colpisce le dita dei piedi, ma si trova anche la sindattilia sulle mani. Nei casi lievi, la fusione è formata da una piega cutanea simile a una breve membrana. Nei casi più gravi si osserva la fusione con ponti di tessuto osseo.

La sindattilia si verifica non solo nella sindrome di Edwards, ma anche in molte altre malattie cromosomiche. Ci sono anche casi in cui questa malformazione era l'unica, e per il resto il paziente non differiva in alcun modo dai bambini normali. A questo proposito, la fusione delle dita è solo uno dei possibili segni della sindrome di Edwards, che aiuta a sospettare la diagnosi, ma non la conferma.

Anomalie nello sviluppo degli organi genitali

Immediatamente dopo il parto nei neonati con sindrome di Edwards, a volte si possono osservare anomalie nello sviluppo degli organi genitali esterni. Di norma, sono combinati con difetti nello sviluppo dell'intero apparato genito-urinario, ma questo non può essere stabilito senza misure diagnostiche speciali. Le anomalie più comuni, visibili esternamente, sono il sottosviluppo del pene nei ragazzi e l'ipertrofia ( aumento di dimensioni) clitoride nelle ragazze. Si verificano in circa il 15-20% dei casi. Un po' meno spesso, si può osservare una posizione anormale dell'uretra ( ipospadia) o assenza di testicoli nello scroto nei ragazzi ( criptorchidismo).

Posizione flessore delle mani

La posizione dei flessori delle mani è una disposizione speciale delle dita, causata non tanto da disturbi strutturali nell'area della mano quanto da un aumento del tono muscolare. I flessori delle dita e delle mani sono costantemente tesi, motivo per cui il pollice e il mignolo sembrano coprire il resto delle dita, che sono premute sul palmo. Questo sintomo si osserva in molte patologie congenite e non è caratteristico della sindrome di Edwards. Tuttavia, se viene trovato un pennello di forma simile, questa patologia deve essere assunta. Con esso, la posizione dei flessori delle dita si osserva in quasi il 90% dei neonati.

Caratteristiche dermatoglifiche

Con molte anomalie cromosomiche, i neonati hanno caratteristici cambiamenti dermatoglifici ( modelli e pieghe anormali sulla pelle dei palmi). Con la sindrome di Edwards, alcuni segni possono essere trovati in quasi il 60% dei casi. Sono importanti principalmente per la diagnosi preliminare in caso di forma a mosaico o parziale della malattia. Con la trisomia 18 completa, non si ricorre ai dermatoglifici, poiché ci sono abbastanza altre anomalie dello sviluppo più evidenti per sospettare la sindrome di Edwards.


Le principali caratteristiche dermatoglifiche della sindrome di Edwards sono:

• gli archi sulla punta delle dita si trovano più frequentemente che nelle persone sane;
• piega cutanea tra l'ultimo ( chiodo) e penultimo ( mezzo) le falangi delle dita sono assenti;
• Il 30% dei neonati ha un cosiddetto solco trasversale nel palmo ( linea scimmia, linea scimmia).

Studi speciali possono rivelare altre deviazioni dalla norma, ma subito dopo la nascita, senza il coinvolgimento di specialisti ristretti, questi cambiamenti sono sufficienti per i medici.

Oltre ai segni di cui sopra, ci sono una serie di possibili anomalie dello sviluppo che possono aiutare nella diagnosi preliminare della sindrome di Edwards. Secondo alcuni dati, con un esame esterno dettagliato si possono rilevare fino a 50 segni esterni. La combinazione dei sintomi più comuni presentati sopra indica con un'alta probabilità che il bambino abbia questa grave patologia. Con una variante a mosaico della sindrome di Edwards, potrebbero non esserci più anomalie, ma la presenza anche di una sola di esse è un'indicazione per uno speciale test genetico.

Che aspetto hanno i bambini con la sindrome di Edwards?

I bambini con la sindrome di Edwards di solito sviluppano una varietà di comorbidità man mano che invecchiano. I loro sintomi iniziano a comparire entro poche settimane dalla nascita. Questi sintomi possono essere la prima manifestazione della sindrome, poiché con una variante a mosaico, in rari casi, la malattia può passare inosservata subito dopo la nascita. Quindi la diagnosi della malattia diventa più complicata.

La maggior parte delle manifestazioni esteriori della sindrome osservate alla nascita rimangono e diventano più evidenti. Stiamo parlando della forma del cranio, del piede dondolante, della deformità del padiglione auricolare, ecc. A poco a poco, altre manifestazioni esterne iniziano ad aggiungersi a loro che non potevano essere notate subito dopo la nascita. In questo caso si tratta di segni che possono comparire nei bambini nel primo anno di vita.

I bambini con la sindrome di Edwards hanno le seguenti caratteristiche esterne:

• ritardo nello sviluppo fisico;
• piede equino;
• tono muscolare anormale;
• reazioni emotive anomale.

Ritardo nello sviluppo fisico

Il ritardo nello sviluppo fisico è spiegato dal basso peso corporeo del bambino alla nascita ( solo 2000 - 2200 g a una normale età gestazionale). Anche un difetto genetico gioca un ruolo significativo, che non consente a tutti i sistemi corporei di svilupparsi normalmente e armoniosamente. I principali indicatori con cui si valuta la crescita e lo sviluppo del bambino sono notevolmente ridotti.

Puoi notare l'arretrato di un bambino dai seguenti indicatori antropometrici:

• altezza del bambino;
• peso del bambino;
• circonferenza del torace;
• Circonferenza della testa ( questo indicatore può essere normale o addirittura aumentato, ma non si può fare affidamento a causa della deformità congenita del cranio).

Piede equino

Il piede torto è il risultato della deformazione delle ossa e delle articolazioni dei piedi, nonché della mancanza di un normale controllo da parte del sistema nervoso. I bambini hanno difficoltà a camminare la maggior parte non sopravvive a questo stadio a causa di malformazioni congenite). Esternamente, la presenza del piede torto può essere giudicata dalla deformità dei piedi, dalla posizione anormale delle gambe a riposo.

Tono muscolare anormale

Il tono anomalo, che alla nascita provoca una posizione flessoria della mano, inizia a manifestarsi in altri gruppi muscolari man mano che cresce. Molto spesso, nei bambini con sindrome di Edwards, la forza muscolare è ridotta, sono lenti e mancano di tono normale. A seconda della natura del danno al sistema nervoso centrale, alcuni gruppi possono avere un tono aumentato, che si manifesta con contrazioni spastiche di questi muscoli ( ad esempio flessori del braccio o estensori delle gambe). Esternamente, questo si manifesta con la mancanza di una coordinazione minima dei movimenti. A volte le contrazioni spastiche portano a piegamenti anormali degli arti o addirittura a lussazioni.

Reazioni emotive anomale

L'assenza o la manifestazione anormale di qualsiasi emozione è il risultato di anomalie nello sviluppo di alcune parti del cervello ( più spesso cervelletto e corpo calloso). Questi cambiamenti portano a un grave ritardo mentale, che si osserva in tutti, senza eccezioni, i bambini con sindrome di Edwards. Esternamente, un basso livello di sviluppo si manifesta con una caratteristica espressione facciale "assente", mancanza di una risposta emotiva agli stimoli esterni. Il bambino non è in grado di mantenere il contatto visivo non segue un dito che si muove davanti agli occhi, ecc.). La mancanza di risposta a suoni acuti può essere il risultato di danni sia al sistema nervoso che all'apparecchio acustico. Tutti questi segni si riscontrano man mano che il bambino cresce nei primi mesi di vita.

Che aspetto hanno gli adulti con la sindrome di Edwards?

Nella stragrande maggioranza dei casi, i bambini nati con la sindrome di Edwards non sopravvivono fino all'età adulta. Nella forma completa di questa malattia, quando un cromosoma in più è presente in ogni cellula del corpo, il 90% dei bambini muore prima dell'età di 1 anno a causa di gravi anomalie nello sviluppo degli organi interni. Anche con la correzione chirurgica di possibili difetti e cure di qualità, il loro corpo è più suscettibile alle malattie infettive. Ciò è facilitato dai disturbi alimentari che si verificano nella maggior parte dei bambini. Tutto questo spiega la mortalità più alta nella sindrome di Edwards.

Con una forma a mosaico più lieve, quando solo una frazione delle cellule del corpo contiene un insieme anormale di cromosomi, il tasso di sopravvivenza è leggermente maggiore. Tuttavia, anche in questi casi, solo pochi pazienti sopravvivono fino all'età adulta. Il loro aspetto è determinato da anomalie congenite che erano presenti alla nascita ( labbro leporino, padiglione auricolare deformato, ecc.). Il sintomo principale, presente in tutti i bambini senza eccezioni, è un grave ritardo mentale. Avendo vissuto fino all'età adulta, un bambino con la sindrome di Edwards è un oligofrenico profondo ( QI inferiore a 20, che corrisponde al grado più grave di ritardo mentale). In generale, nella letteratura medica sono descritti casi isolati in cui i bambini con la sindrome di Edwards sono sopravvissuti fino all'età adulta. Per questo motivo, sono stati accumulati troppo pochi dati oggettivi per parlare dei segni esterni di questa malattia negli adulti.

Diagnosi di patologia genetica

Attualmente, ci sono tre fasi principali nella diagnosi della sindrome di Edwards, ognuna delle quali include diversi metodi possibili. Poiché questa malattia è incurabile, i genitori dovrebbero prestare attenzione alle possibilità di questi metodi e usarli. La maggior parte degli esami viene effettuata in appositi centri di diagnosi prenatale, dove è presente tutta l'attrezzatura necessaria per la ricerca di malattie genetiche. Tuttavia, anche un consulto con un genetista o un neonatologo può essere utile.

La diagnosi della sindrome di Edwards è possibile nelle seguenti fasi:

• diagnosi prima del concepimento;
• diagnosi durante lo sviluppo fetale;
• diagnosi dopo la nascita.

Diagnosi prima del concepimento

La diagnosi prima del concepimento di un bambino è un'opzione ideale, ma, sfortunatamente, allo stadio attuale di sviluppo della medicina, le sue possibilità sono molto limitate. I medici possono utilizzare diversi metodi per suggerire una maggiore possibilità di avere un figlio con una malattia cromosomica, ma non di più. Il fatto è che con la sindrome di Edwards, in linea di principio, non è possibile rilevare violazioni nei genitori. Una cellula sessuale difettosa con 24 cromosomi è solo una delle molte migliaia. Pertanto, è impossibile dire con certezza fino al momento del concepimento se un bambino nascerà con questa malattia.

I principali metodi diagnostici prima del concepimento sono:

• Storia famigliare. Una storia familiare è una domanda dettagliata di entrambi i genitori sui loro antenati. Il medico è interessato a tutti i casi di ereditarietà ( e soprattutto cromosomica) malattie in famiglia. Se almeno uno dei genitori ricorda un caso di trisomia ( Sindrome di Edwards, sindrome di Down, Patau), che aumenta notevolmente la probabilità di avere un figlio malato. Tuttavia, il rischio è ancora inferiore all'1%. Con ripetuti casi di queste malattie negli antenati, il rischio aumenta molte volte. In effetti, l'analisi si riduce a una consultazione con un neonatologo o un genetista. In precedenza, i genitori possono provare a raccogliere informazioni più dettagliate sui loro antenati ( preferibilmente 3-4 ginocchia). Ciò migliorerà la precisione di questo metodo.
• Rilevazione dei fattori di rischio. Il principale fattore di rischio che aumenta oggettivamente il rischio di anomalie cromosomiche è l'età della madre. Come accennato in precedenza, nelle madri dopo i 40 anni, la probabilità di avere un figlio con la sindrome di Edwards aumenta molte volte. Secondo alcuni rapporti, dopo 45 anni ( l'età della madre) quasi ogni quinta gravidanza è accompagnata da una patologia cromosomica. La maggior parte di loro finisce con un aborto spontaneo. Altri fattori sono malattie infettive passate, malattie croniche, cattive abitudini. Tuttavia, il loro ruolo nella diagnosi è molto più basso. Anche questo metodo non fornisce una risposta esatta alla domanda se verrà concepito un bambino con la sindrome di Edwards.
• Analisi genetica dei genitori. Se i metodi precedenti si limitavano all'intervista dei genitori, l'analisi genetica è uno studio completo che richiede attrezzature speciali, reagenti e specialisti qualificati. Il sangue viene prelevato dai genitori, da cui i leucociti vengono isolati in laboratorio. Dopo il trattamento con sostanze speciali in queste cellule, i cromosomi nella fase di divisione diventano chiaramente visibili. Pertanto, viene compilato il cariotipo dei genitori. Nella maggior parte dei casi è normale con disordini cromosomici che possono essere trovati qui, la probabilità di procreazione è trascurabile). Inoltre, con l'ausilio di appositi pennarelli ( frammenti di catene molecolari) è possibile rilevare sezioni di DNA con geni difettosi. Tuttavia, qui non verranno trovate anomalie cromosomiche, ma mutazioni genetiche che non influenzano direttamente la probabilità della sindrome di Edwards. Pertanto, anche l'analisi genetica dei genitori prima del concepimento, nonostante la complessità e l'alto costo, non fornisce una risposta univoca riguardo alle previsioni per questa patologia.

Diagnosi durante lo sviluppo fetale

Durante lo sviluppo fetale, ci sono diversi modi che possono confermare direttamente o indirettamente la presenza di una patologia cromosomica nell'embrione. L'accuratezza di questi metodi è molto più alta, poiché i medici non hanno a che fare con i genitori, ma con il feto stesso. Sia l'embrione stesso che le sue cellule con il proprio DNA sono disponibili per lo studio. Questa fase è anche chiamata diagnosi prenatale ed è la più importante. In questo momento, puoi confermare la diagnosi, avvertire i genitori della presenza di patologie e, se necessario, interrompere la gravidanza. Se la donna decide di partorire e il neonato è vivo, i medici potranno prepararsi in anticipo per fornirgli l'assistenza necessaria.

I principali metodi di ricerca nell'ambito della diagnosi prenatale sono:

• Procedura ad ultrasuoni ( ultrasuoni) . Questo metodo non è invasivo, cioè non comporta danni ai tessuti della madre o del feto. È completamente sicuro ed è raccomandato a tutte le donne in gravidanza come parte della diagnosi prenatale ( indipendentemente dalla loro età o dall'aumento del rischio di malattie cromosomiche). Il programma standard suggerisce che l'ecografia dovrebbe essere eseguita tre volte ( a 10 - 14, 20 - 24 e 32 - 34 settimane di gravidanza). Se il medico curante presume la possibilità di malformazioni congenite, può essere eseguita anche un'ecografia non pianificata. La sindrome di Edwards può essere indicata dal ritardo del feto in termini di dimensioni e peso, una grande quantità di liquido amniotico, anomalie dello sviluppo visibili ( microcefalia, deformità ossea). È molto probabile che questi disturbi indichino gravi malattie genetiche, ma la sindrome di Edwards non può essere confermata in modo definitivo.
• Amniocentesi. L'amniocentesi è una procedura citologica ( cellulare) analisi del liquido amniotico. Il medico inserisce delicatamente un ago speciale sotto il controllo di una macchina ad ultrasuoni. La puntura viene eseguita in un punto in cui non ci sono anelli del cordone ombelicale. Con l'aiuto di una siringa, viene prelevata la quantità di liquido amniotico necessaria per lo studio. La procedura può essere eseguita in tutti i trimestri di gravidanza, ma il momento ottimale per la diagnosi dei disturbi cromosomici è il periodo successivo alla 15a settimana di gravidanza. Tasso di complicanze ( fino all'aborto spontaneo) è fino all'1%, quindi la procedura non deve essere eseguita in assenza di indicazioni. Dopo aver prelevato il liquido amniotico, il materiale ottenuto viene elaborato. Contengono cellule liquide dalla superficie della pelle del bambino, che contengono campioni del suo DNA. Sono loro che vengono testati per la presenza di malattie genetiche.
• Cordocentesi. La cordocentesi è il metodo più informativo di diagnosi prenatale. Dopo l'anestesia e sotto il controllo di una macchina ad ultrasuoni, il medico perfora un vaso che passa attraverso il cordone ombelicale con un ago speciale. Pertanto, si ottiene un campione di sangue ( fino a 5 ml) di un bambino in via di sviluppo. La tecnica di analisi è simile a quella degli adulti. Questo materiale può essere esaminato con elevata precisione per varie anomalie genetiche. Ciò include il cariotipo fetale. In presenza di un ulteriore 18° cromosoma, possiamo parlare di sindrome di Edwards confermata. Questa analisi è consigliata dopo la 18a settimana di gravidanza ( ottimale 22 - 25 settimane). La frequenza delle possibili complicanze dopo la cordocentesi è dell'1,5 - 2%.
• Biopsia corionica. Il corion è una delle membrane germinali contenenti cellule con l'informazione genetica del feto. Questo studio prevede la puntura dell'utero in anestesia attraverso la parete addominale anteriore. Utilizzando una pinza speciale per biopsia, viene prelevato un campione di tessuto per l'analisi. Quindi viene eseguito uno studio genetico standard del materiale ottenuto. Il cariotipo viene eseguito per diagnosticare la sindrome di Edwards. Il momento ottimale per una biopsia del corion è considerato 9-12 settimane di gravidanza. La frequenza delle complicanze è del 2 - 3%. Il principale vantaggio che lo distingue dagli altri metodi è la velocità di ottenimento del risultato ( entro 2-4 giorni).

Diagnosi dopo la nascita

La diagnosi della sindrome di Edwards dopo la nascita è la più semplice, veloce e precisa. Sfortunatamente, in questo momento, è già nato un bambino con una grave patologia genetica, per la quale non esiste un trattamento efficace nel nostro tempo. Se la malattia non è stata rilevata nella fase della diagnosi prenatale ( o non sono stati condotti studi pertinenti), il sospetto di sindrome di Edwards compare subito dopo la nascita. Il bambino è solitamente a termine o addirittura post-termine, ma il suo peso è ancora al di sotto della media. Inoltre, alcuni dei difetti alla nascita sopra menzionati attirano l'attenzione. Se vengono notati, viene eseguita l'analisi genetica per confermare la diagnosi. Il bambino prende il sangue per l'analisi. Tuttavia, in questa fase, la conferma della presenza della sindrome di Edwards non è il problema principale.

Il compito principale alla nascita di un bambino con questa patologia è il rilevamento di anomalie nello sviluppo degli organi interni, che di solito portano alla morte nei primi mesi di vita. È sulla loro ricerca che la maggior parte delle procedure diagnostiche sono dirette immediatamente dopo la nascita.

Per rilevare i difetti nello sviluppo degli organi interni, vengono utilizzati i seguenti metodi di ricerca:

• esame ecografico della cavità addominale;
• amniocentesi, cordocentesi, ecc.) comportano un certo rischio di complicanze e non vengono eseguite senza particolari indicazioni. Le principali indicazioni sono la presenza di casi di malattie cromosomiche in famiglia e l'età della madre oltre i 35 anni. Il programma di diagnostica e gestione del paziente in tutte le fasi della gravidanza può essere modificato dal medico curante, se necessario.

  Prognosi per bambini con sindrome di Edwards

  Dati i molteplici disturbi dello sviluppo inerenti alla sindrome di Edwards, la prognosi per i neonati con questa diagnosi è quasi sempre sfavorevole. Dati statistici ( da vari studi indipendenti) afferma che più della metà dei bambini ( 50 – 55% ) non vivono oltre i 3 mesi di età. Meno del dieci percento dei bambini riesce a festeggiare il primo compleanno. Quei bambini che sopravvivono fino all'età avanzata hanno seri problemi di salute e hanno bisogno di cure costanti. Per prolungare la vita, sono spesso necessarie complesse operazioni chirurgiche su cuore, reni o altri organi interni. La correzione dei difetti alla nascita e la costante assistenza qualificata sono, infatti, l'unico trattamento. Nei bambini con la forma classica della sindrome di Edwards ( trisomia completa 18) non ci sono praticamente possibilità di un'infanzia normale o di una lunga vita.

  Con trisomia parziale o forma a mosaico della sindrome, la prognosi è leggermente migliore. In questo caso, l'aspettativa di vita media aumenta a diversi anni. Ciò è spiegato dal fatto che le anomalie dello sviluppo nelle forme più lievi non portano così rapidamente alla morte del bambino. Tuttavia, il problema principale, vale a dire un grave ritardo mentale, è inerente a tutti i pazienti senza eccezioni. Al raggiungimento dell'adolescenza, non vi è alcuna possibilità di continuare la prole ( la pubertà di solito non si verifica), né la possibilità di lavoro ( anche meccanico, che non richiede abilità speciali). Esistono centri speciali per la cura dei bambini con malattie congenite, dove vengono assistiti i pazienti con sindrome di Edwards e, se possibile, ne promuovono lo sviluppo intellettuale. Con uno sforzo sufficiente da parte di medici e genitori, un bambino che ha vissuto per più di un anno può imparare a sorridere, rispondere ai movimenti, mantenere la posizione del corpo o mangiare in modo indipendente ( in assenza di malformazioni dell'apparato digerente). Pertanto, si osservano ancora segni di sviluppo.

  L'elevata mortalità infantile dovuta a questa malattia è spiegata da un gran numero di malformazioni degli organi interni. Sono invisibili direttamente alla nascita, ma sono presenti in quasi tutti i pazienti. Nei primi mesi di vita i bambini di solito muoiono per arresto cardiaco o respiratorio.

  Molto spesso, si osservano malformazioni nei seguenti organi e sistemi:

  • sistema muscoloscheletrico ( ossa e articolazioni, compreso il cranio);
  • il sistema cardiovascolare;
  • sistema nervoso centrale;
  • apparato digerente;
  • sistema urinario;
  • altre violazioni.

  Sistema muscoloscheletrico

  Le principali malformazioni nello sviluppo dell'apparato muscolo-scheletrico sono la posizione anormale delle dita e la curvatura dei piedi. Nell'articolazione dell'anca, le gambe sono unite in modo tale che le ginocchia quasi si tocchino e i piedi guardino leggermente ai lati. Non è raro che i bambini con la sindrome di Edwards abbiano uno sterno insolitamente corto. Questo deforma il torace nel suo insieme e crea problemi respiratori che peggiorano con la crescita, anche se i polmoni stessi non sono colpiti.

  Le malformazioni del cranio sono per lo più estetiche. Tuttavia, vizi come palatoschisi, labbro leporino e palato alto creano serie difficoltà nell'alimentazione del bambino. Spesso, prima di un intervento chirurgico per correggere questi difetti, il bambino viene trasferito alla nutrizione parenterale ( sotto forma di contagocce con soluzioni nutritive). Un'altra opzione è utilizzare una gastrostomia, un tubo speciale attraverso il quale il cibo entra direttamente nello stomaco. La sua istituzione richiede un intervento chirurgico separato.

  In generale, le malformazioni dell'apparato muscolo-scheletrico non rappresentano una minaccia diretta per la vita del bambino. Tuttavia, ne influenzano indirettamente la crescita e lo sviluppo. La frequenza di tali cambiamenti nei pazienti con sindrome di Edwards è di circa il 98%.

  Il sistema cardiovascolare

  Le malformazioni del sistema cardiovascolare sono la principale causa di morte nella prima infanzia. Il fatto è che tali violazioni si verificano in quasi il 90% dei casi. Molto spesso, interrompono gravemente il processo di trasporto del sangue attraverso il corpo, portando a una grave insufficienza cardiaca. La maggior parte delle patologie cardiache può essere corretta chirurgicamente, ma non tutti i bambini possono sottoporsi a un'operazione così complessa.

  Le anomalie più comuni del sistema cardiovascolare sono:

  • non chiusura del setto interatriale;
  • non chiusura del setto interventricolare;
  • fusione dei lembi valvolari ( o, al contrario, il loro sottosviluppo);
  • coartazione ( costrizione) aorta.
  Tutti questi difetti cardiaci portano a gravi disturbi circolatori. Il sangue arterioso non scorre nel giusto volume verso i tessuti, motivo per cui le cellule del corpo iniziano a morire.

  sistema nervoso centrale

  Il difetto più caratteristico dal lato del sistema nervoso centrale è il sottosviluppo del corpo calloso e del cervelletto. Questa è la causa di un'ampia varietà di disturbi, incluso il ritardo mentale, che si osserva nel 100% dei bambini. Inoltre, i disturbi a livello del cervello e del midollo spinale causano un tono muscolare anormale e una predisposizione a convulsioni o contrazioni muscolari spastiche.

  Apparato digerente

  La frequenza delle malformazioni dell'apparato digerente nella sindrome di Edwards arriva fino al 55%. Molto spesso, queste anomalie dello sviluppo rappresentano una seria minaccia per la vita del bambino, perché non gli consentono di assorbire correttamente i nutrienti. Mangiare bypassando gli organi digestivi naturali indebolisce notevolmente il corpo e aggrava le condizioni del bambino.

  Le malformazioni più comuni dell'apparato digerente sono:

  • diverticolo di Meckel cieco nell'intestino tenue);
  • atresia esofagea crescita eccessiva del suo lume, a causa della quale il cibo non passa nello stomaco);
  • atresia biliare ( accumulo di bile nella vescica).
  Tutte queste patologie richiedono una correzione chirurgica. Nella maggior parte dei casi, l'operazione aiuta solo leggermente a prolungare la vita del bambino.

  sistema genito-urinario

  Le malformazioni più gravi del sistema genito-urinario sono associate a una violazione dei reni. In alcuni casi si osserva atresia degli ureteri. Il rene su un lato può essere duplicato o fuso con i tessuti adiacenti. Se c'è una violazione della filtrazione, i prodotti di scarto tossici iniziano ad accumularsi nel corpo nel tempo. Inoltre, potrebbe esserci un aumento della pressione sanguigna e disturbi nel lavoro del cuore. Gravi anomalie nello sviluppo dei reni rappresentano una minaccia diretta per la vita.

  Altre violazioni

  Altri possibili disturbi dello sviluppo sono le ernie ( ombelicale, inguinale). Possono anche essere rilevate ernie del disco della colonna vertebrale, che porteranno a problemi neurologici. Dal lato degli occhi, a volte si osserva la microftalmia ( piccoli occhi).

  La combinazione di queste malformazioni predetermina un'elevata mortalità infantile. Nella maggior parte dei casi, se la sindrome di Edwards viene diagnosticata all'inizio della gravidanza, i medici consigliano un aborto per motivi medici. Tuttavia, la decisione finale è presa dalla paziente stessa. Nonostante la gravità della malattia e la prognosi infausta, molte persone preferiscono sperare per il meglio. Ma, sfortunatamente, nel prossimo futuro, a quanto pare, non sono previsti grandi cambiamenti nei metodi di diagnosi e trattamento della sindrome di Edwards.

L'articolo è basato sul lavoro del prof. Bu.

L'arresto dello sviluppo dell'embrione porta ulteriormente all'espulsione dell'uovo fetale, che si manifesta sotto forma di aborto spontaneo. Tuttavia, in molti casi, l'arresto dello sviluppo si verifica in una fase molto precoce e il fatto stesso del concepimento rimane sconosciuto alla donna. In un'ampia percentuale di casi, tali aborti sono associati ad anomalie cromosomiche nel feto.

Aborto spontaneo

Gli aborti spontanei, definiti come "interruzione spontanea della gravidanza tra il termine del concepimento e la vitalità del feto", in molti casi sono molto difficili da diagnosticare: un gran numero di aborti spontanei si verifica molto presto: non c'è ritardo nelle mestruazioni, o questo il ritardo è così piccolo che la donna non è a conoscenza della gravidanza.

Dati clinici

L'espulsione dell'ovulo può avvenire improvvisamente o può essere preceduta da sintomi clinici. Più spesso rischio di aborto spontaneo manifestato da secrezione sanguinolenta e dolore nell'addome inferiore, trasformandosi in contrazioni. Segue l'espulsione dell'uovo fetale e la scomparsa dei segni di gravidanza.

L'esame clinico può rivelare una discrepanza tra l'età gestazionale stimata e le dimensioni dell'utero. I livelli ormonali nel sangue e nelle urine possono essere drasticamente ridotti, indicando una mancanza di feto vitale. L'ecografia consente di chiarire la diagnosi, rivelando l'assenza di un embrione ("uovo fetale vuoto"), o il ritardo dello sviluppo e la mancanza di battito cardiaco

Le manifestazioni cliniche dell'aborto spontaneo variano considerevolmente. In alcuni casi, un aborto spontaneo passa inosservato, in altri è accompagnato da sanguinamento e può richiedere il curettage della cavità uterina. La cronologia dei sintomi può indicare indirettamente la causa dell'aborto spontaneo: spotting dall'inizio della gravidanza, arresto della crescita uterina, scomparsa dei segni di gravidanza, un periodo "silenzioso" per 4-5 settimane e quindi l'espulsione dell'uovo fetale il più delle volte indicano anomalie cromosomiche dell'embrione e la corrispondenza del termine dello sviluppo dell'embrione al termine dell'aborto parla a favore delle cause materne dell'aborto spontaneo.

Dati anatomici

L'analisi del materiale degli aborti spontanei, la cui raccolta è iniziata all'inizio del XX secolo presso la Carnegie Institution, ha rivelato un'enorme percentuale di anomalie dello sviluppo tra gli aborti precoci.

Nel 1943, Hertig e Sheldon pubblicarono uno studio post mortem su 1.000 aborti precoci. Hanno escluso cause materne di aborto spontaneo in 617 casi. I dati attuali indicano che gli embrioni macerati in membrane apparentemente normali possono anche essere associati ad anomalie cromosomiche, che in totale rappresentano circa 3/4 di tutti i casi in questo studio.

Studio morfologico di 1000 aborti (secondo Hertig e Sheldon, 1943)
Disturbi patologici grossolani dell'uovo fetale: ovulo fecondato senza embrione o con embrione indifferenziato	489
Anomalie locali degli embrioni	32
anomalie della placenta	96	617
Un uovo fecondato senza anomalie grossolane
con germi macerati	146
		763
con embrioni non macerati	74
Anomalie uterine	64
Altre violazioni	99

Ulteriori studi di Mikamo e Miller e Polland hanno permesso di chiarire la relazione tra il termine di aborto spontaneo e la frequenza dei disturbi dello sviluppo dell'embrione. Si è scoperto che più breve è il periodo di aborto spontaneo, maggiore è la frequenza delle anomalie. Nei materiali degli aborti avvenuti prima della 5a settimana dopo il concepimento, nel 90% dei casi si verificano anomalie morfologiche macroscopiche dell'uovo fetale, con un periodo di aborto spontaneo da 5 a 7 settimane dopo il concepimento - nel 60%, con un periodo superiore a 7 settimane dopo il concepimento - meno del 15-20%.

L'importanza di fermare lo sviluppo dell'embrione nei primi aborti spontanei è stata dimostrata principalmente dalla ricerca fondamentale di Arthur Hertig, che nel 1959 pubblicò i risultati di uno studio sui feti umani fino a 17 giorni dopo il concepimento. Era il frutto dei suoi 25 anni di lavoro.

In 210 donne di età inferiore ai 40 anni sottoposte a isterectomia (asportazione dell'utero), la data dell'operazione è stata confrontata con la data dell'ovulazione (possibile concepimento). Dopo l'operazione, l'utero è stato sottoposto al più approfondito esame istologico per identificare una possibile gravidanza a breve termine. Delle 210 donne, solo 107 sono state mantenute nello studio a causa della scoperta di segni di ovulazione e dell'assenza di gravi violazioni delle tube e delle ovaie, che impediscono l'inizio della gravidanza. Sono stati trovati trentaquattro sacchi gestazionali, di cui 21 sacchi gestazionali esteriormente normali e 13 (38%) avevano segni evidenti di anomalie che, secondo Hertig, avrebbero necessariamente portato ad aborto spontaneo nella fase dell'impianto o subito dopo l'impianto. Poiché a quel tempo non era possibile condurre uno studio genetico degli ovuli fetali, le cause dei disturbi dello sviluppo degli embrioni rimanevano sconosciute.

Durante l'esame di donne con fertilità confermata (tutti i pazienti hanno avuto diversi figli), è stato riscontrato che uno dei tre ovuli fetali presenta anomalie e subisce un aborto spontaneo prima dell'inizio dei segni di gravidanza.

Dati epidemiologici e demografici

I sintomi clinici confusi dei primi aborti spontanei portano al fatto che una percentuale abbastanza grande di aborti a breve termine passa inosservata dalle donne.

Nel caso di gravidanze clinicamente confermate, circa il 15% di tutte le gravidanze termina con un aborto spontaneo. La maggior parte degli aborti spontanei (circa l'80%) si verifica nel primo trimestre di gravidanza. Tuttavia, se teniamo conto del fatto che gli aborti spontanei spesso si verificano 4-6 settimane dopo l'interruzione della gravidanza, possiamo dire che oltre il 90% di tutti gli aborti spontanei sono associati al primo trimestre.

Studi demografici speciali hanno permesso di chiarire la frequenza della mortalità intrauterina. Quindi, francese e birmano nel 1953-1956. ha registrato tutte le gravidanze nelle donne Kanai e ha dimostrato che su 1000 gravidanze diagnosticate dopo 5 settimane, 237 non hanno dato vita a un bambino vitale.

L'analisi dei risultati di diversi studi ha permesso a Leridon di compilare una tabella della mortalità intrauterina, che include i fallimenti della fecondazione (rapporti sessuali al momento ottimale - entro un giorno dall'ovulazione).

Tabella completa sulla mortalità uterina (per 1000 uova a rischio di fecondazione) (secondo Leridon, 1973)
settimane dopo il concepimento	Arresto dello sviluppo seguito da espulsione	Percentuale di gravidanze continue
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* - fallimento del concepimento

Tutti questi dati indicano un'enorme frequenza di aborti spontanei e l'importante ruolo dei disturbi dello sviluppo dell'uovo fetale in questa patologia.

Questi dati riflettono la frequenza complessiva dei disturbi dello sviluppo, senza distinguere tra di essi specifici fattori esogeni ed endogeni (immunologici, infettivi, fisici, chimici, ecc.).

È importante notare che, indipendentemente dalla causa dell'effetto dannoso, lo studio del materiale dell'aborto rivela un'altissima frequenza di malattie genetiche (aberrazioni cromosomiche (oggi le più studiate) e mutazioni genetiche) e anomalie dello sviluppo, come il tubo neurale difetti.

Anomalie cromosomiche responsabili dell'arresto dello sviluppo della gravidanza

Gli studi citogenetici sul materiale degli aborti hanno permesso di chiarire la natura e la frequenza di alcune anomalie cromosomiche.

Frequenza comune

Quando si valutano i risultati di un'ampia serie di analisi, è necessario tenere presente quanto segue. I risultati di studi di questo tipo possono essere significativamente influenzati dai seguenti fattori: il metodo di raccolta del materiale, la frequenza relativa di aborti precoci e successivi, la percentuale di materiale abortivo indotto nello studio, che spesso non è suscettibile di una valutazione accurata, il successo della coltura di colture cellulari abortus e l'analisi cromosomica del materiale, metodi sottili di elaborazione del materiale macerato.

La stima complessiva della frequenza delle aberrazioni cromosomiche nell'aborto spontaneo è di circa il 60% e nel primo trimestre di gravidanza - dall'80 al 90%. Come verrà mostrato di seguito, un'analisi basata sulle fasi di sviluppo dell'embrione consente di trarre conclusioni molto più accurate.

Frequenza relativa

Quasi tutti i grandi studi sulle aberrazioni cromosomiche nel materiale degli aborti hanno dato risultati sorprendentemente simili per quanto riguarda la natura delle violazioni. Anomalie quantitative costituiscono il 95% di tutte le aberrazioni e sono distribuite come segue:

Anomalie cromosomiche quantitative

Vari tipi di aberrazioni cromosomiche quantitative possono derivare da:

• fallimento della divisione meiotica: stiamo parlando di casi di "non disgiunzione" (non separazione) di cromosomi appaiati, che porta alla comparsa o della trisomia o della monosomia. La non separazione può verificarsi sia durante la prima che la seconda divisione meiotica e può coinvolgere sia gli ovuli che lo sperma.
• guasti che si verificano durante la fecondazione:: casi di fecondazione di un ovulo da parte di due spermatozoi (dispermia), con conseguente embrione triploide.
• fallimenti che si verificano durante le prime divisioni mitotiche: la tetraploidia completa si verifica quando la prima divisione ha comportato un raddoppio dei cromosomi, ma nessuna separazione del citoplasma. I mosaici sorgono in caso di tali fallimenti nella fase delle successive divisioni.

monosomia

La monosomia X (45,X) è una delle anomalie più comuni nel materiale degli aborti spontanei. Alla nascita corrisponde alla sindrome di Shereshevsky-Turner e alla nascita è meno comune di altre anomalie quantitative dei cromosomi sessuali. Questa sorprendente differenza tra l'incidenza relativamente alta di cromosomi X extra nei neonati e il rilevamento relativamente raro di X monosomico nei neonati indica l'alto tasso di mortalità dell'X monosomico nel feto. Inoltre, l'altissima frequenza dei mosaici nei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner attira l'attenzione. Nel materiale degli aborti, invece, i mosaici con monosomia X sono estremamente rari. I dati della ricerca hanno dimostrato che solo meno dell'1% di tutte le monosomie X raggiungono il termine. La monosomia degli autosomi nel materiale degli aborti è piuttosto rara. Ciò contrasta notevolmente con l'alta frequenza delle corrispondenti trisomie.

Trisomia

Nel materiale degli aborti spontanei, la trisomia rappresenta più della metà di tutte le aberrazioni cromosomiche quantitative. È interessante notare che nei casi di monosomia, il cromosoma mancante è solitamente il cromosoma X e, in caso di cromosomi in eccesso, il cromosoma in più è spesso un autosoma.

L'identificazione accurata del cromosoma in più è stata resa possibile dal metodo G-banding. Gli studi hanno dimostrato che tutti gli autosomi possono partecipare alla non disgiunzione (vedi tabella). È interessante notare che i tre cromosomi che si trovano più spesso nelle trisomie neonatali (15, 18 e 21) si trovano più spesso nelle trisomie letali negli embrioni. Le variazioni nelle frequenze relative di varie trisomie negli embrioni riflettono in gran parte il momento in cui si verifica la morte degli embrioni, poiché più letale è la combinazione di cromosomi, prima si interrompe lo sviluppo, meno spesso verrà rilevata tale aberrazione nel materiali di aborti spontanei (più breve è lo sviluppo del periodo di arresto, più difficile è rilevare un tale embrione).

Cromosoma extra nella trisomia letale nel feto (dati da 7 studi: Bue (Francia), Carr (Canada), Creasy (UK), Dill (Canada), Kaji (Svizzera), Takahara (Giappone), Terkelsen (Danimarca))
Autosoma aggiuntivo		Numero di osservazioni
UN	1
	2	15
	3	5
B	4	7
	5
C	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
D	13	15
	14	36
	15	35
e	16	128
	17	1
	18	24
F	19	1
	20	5
G	21	38
	22	47

triploidia

Estremamente rara nei nati morti, la triploidia è la quinta anomalia cromosomica più comune nell'aborto spontaneo. A seconda del rapporto tra i cromosomi sessuali, possono esserci 3 varianti di triploidia: 69XYY (la più rara), 69, XXX e 69, XXY (la più frequente). L'analisi della cromatina sessuale mostra che nella configurazione 69, XXX, viene rilevato più spesso un solo grumo di cromatina e nella configurazione 69, XXY, la cromatina sessuale molto spesso non viene rilevata.

La figura seguente illustra i vari meccanismi che portano allo sviluppo della triploidia (diandry, digyny, dispermia). Utilizzando metodi speciali (marcatori cromosomici, antigeni di compatibilità tissutale), è stato possibile stabilire il ruolo relativo di ciascuno di questi meccanismi nello sviluppo della triploidia nell'embrione. Si è scoperto che su 50 casi di osservazione, la triploidia era il risultato di diginia in 11 casi (22%), deandria o dispermia in 20 casi (40%), dispermia in 18 casi (36%).

tetraploidia

La tetraploidia si verifica in circa il 5% dei casi di aberrazioni cromosomiche quantitative. La tetraploidia più comune 92, XXXX. Tali cellule contengono sempre 2 ciuffi di cromatina sessuale. Le cellule con tetraploidia 92,XXYY non mostrano mai la cromatina sessuale, ma hanno 2 cromosomi Y fluorescenti.

doppie aberrazioni

L'elevata frequenza di anomalie cromosomiche nel materiale degli aborti spiega l'alta frequenza di anomalie combinate nello stesso feto. Al contrario, nei neonati, le anomalie combinate sono estremamente rare. Di solito in questi casi ci sono combinazioni di anomalie del cromosoma sessuale e anomalie dell'autosoma.

A causa della maggiore frequenza di trisomie autosomiche nel materiale degli aborti, con anomalie cromosomiche combinate negli aborti, le doppie trisomie autosomiche sono le più comuni. È difficile dire se tali trisomie siano dovute alla doppia non disgiunzione nello stesso gamete o all'incontro di due gameti anormali.

La frequenza delle combinazioni di diverse trisomie nello stesso zigote è casuale, il che suggerisce che il verificarsi di doppie trisomie è indipendente l'una dall'altra.

La combinazione di due meccanismi che portano alla comparsa di doppie anomalie può spiegare la comparsa di altre anomalie del cariotipo che si verificano negli aborti spontanei. La "non disgiunzione" nella formazione di uno dei gameti in combinazione con i meccanismi di formazione della poliploidia spiega la comparsa di zigoti con 68 o 70 cromosomi. Il fallimento della prima divisione mitotica in uno zigote trisomico può causare cariotipi come 94,XXXX,16+,16+.

Anomalie cromosomiche strutturali

Secondo gli studi classici, la frequenza delle aberrazioni cromosomiche strutturali nel materiale degli aborti è del 4-5%. Tuttavia, molti studi sono stati condotti prima dell'uso diffuso del metodo G-banding. La ricerca moderna indica una maggiore frequenza di anomalie cromosomiche strutturali negli aborti. Si riscontrano diverse anomalie strutturali. In circa la metà dei casi, queste anomalie sono ereditate dai genitori, in circa la metà dei casi si verificano de novo.

L'influenza delle anomalie cromosomiche sullo sviluppo dello zigote

Le anomalie cromosomiche dello zigote di solito compaiono già nelle prime settimane di sviluppo. Scoprire le manifestazioni specifiche di ciascuna anomalia è associato a una serie di difficoltà.

In molti casi, è estremamente difficile determinare l'età gestazionale quando si analizza il materiale degli aborti spontanei. Di solito, il 14° giorno del ciclo è considerato il termine del concepimento, ma le donne con aborto spontaneo hanno spesso ritardi del ciclo. Inoltre, è molto difficile stabilire la data di "morte" dell'uovo fetale, poiché dal momento della morte all'aborto spontaneo può passare molto tempo. In caso di triploidia, questo periodo può essere di 10-15 settimane. L'uso di farmaci ormonali può allungare ulteriormente questo tempo.

Fatte queste riserve, possiamo dire che minore è l'età gestazionale al momento della morte dell'uovo fetale, maggiore è la frequenza delle aberrazioni cromosomiche. Secondo gli studi di Creasy e Loritsen, con aborti prima delle 15 settimane di gestazione, la frequenza delle aberrazioni cromosomiche è di circa il 50%, con un periodo di 18-21 settimane - circa il 15%, con un periodo di oltre 21 settimane - circa 5 -8%, che corrisponde approssimativamente alla frequenza delle aberrazioni cromosomiche negli studi sulla mortalità perinatale.

Manifestazioni fenotipiche di alcune aberrazioni cromosomiche letali

Monosomia X di solito smettono di svilupparsi entro 6 settimane dal concepimento. In due terzi dei casi, la vescica fetale, di 5-8 cm di dimensione, non contiene un embrione, ma c'è una formazione simile a un cordone con elementi di tessuto embrionale, resti del sacco vitellino e la placenta contiene trombi subamniotici . In un terzo dei casi la placenta presenta le stesse alterazioni, ma si riscontra un embrione morfologicamente inalterato morto all'età di 40-45 giorni dopo il concepimento.

Con tetraploidia lo sviluppo si interrompe entro 2-3 settimane dal concepimento; morfologicamente questa anomalia è caratterizzata da un "sacco fetale vuoto".

Con trisomia si osservano diversi tipi di anomalie dello sviluppo, a seconda di quale cromosoma è superfluo. Tuttavia, nella stragrande maggioranza dei casi, lo sviluppo si interrompe in una fase molto precoce e non vengono trovati elementi dell'embrione. Questo è un classico caso di "sacco gestazionale vuoto" (anembrionia).

La trisomia 16, anomalia molto comune, è caratterizzata dalla presenza di un piccolo uovo fetale del diametro di circa 2,5 cm, nella cavità corionale è presente una piccola vescicola amniotica di circa 5 mm di diametro e un germe embrionale di 1–2 mm di diametro taglia. Molto spesso, lo sviluppo si interrompe nella fase del disco embrionale.

Con alcune trisomie, ad esempio, con le trisomie 13 e 14, è possibile lo sviluppo dell'embrione fino a un periodo di circa 6 settimane. Gli embrioni sono caratterizzati da una forma della testa ciclocefalica con difetti nella chiusura delle collinette mascellari. Le placente sono ipoplasiche.

Gli embrioni con trisomia 21 (sindrome di Down nei neonati) non sempre presentano anomalie dello sviluppo e, se lo fanno, sono minori, che non possono causare la loro morte. Le placente in questi casi sono povere di cellule e sembrano aver interrotto lo sviluppo in una fase iniziale. La morte dell'embrione in questi casi sembra essere una conseguenza dell'insufficienza placentare.

derive. L'analisi comparativa dei dati citogenetici e morfologici permette di distinguere due tipi di nei: mola idatiforme classica e mola triploide embrionale.

Gli aborti in triploidia hanno un chiaro quadro morfologico. Ciò si esprime in una combinazione di degenerazione vescicolare completa o (più spesso) parziale della placenta e di una vescicola amniotica con un feto molto piccolo rispetto alla vescicola amniotica relativamente grande. L'esame istologico mostra non ipertrofia, ma ipotrofia del trofoblasto vescicolosamente alterato, che forma microcisti a seguito di numerose intussuscezioni.

Contro, classico scivolo a bolle non colpisce né il sacco amniotico né il feto. Nelle vescicole si riscontra un'eccessiva formazione di sinciziotrofoblasto con vascolarizzazione pronunciata. Citogeneticamente, la maggior parte delle talpe idatiformi classiche hanno un cariotipo 46,XX. Gli studi condotti ci hanno permesso di stabilire alterazioni cromosomiche coinvolte nella formazione della talpa idatiforme. I cromosomi 2 X nella classica talpa idatiforme hanno dimostrato di essere identici e di derivazione paterna. Il meccanismo più probabile per lo sviluppo della talpa idatiforme è la vera androgenesi, che si verifica a seguito della fecondazione dell'uovo da parte di uno spermatozoo diploide, risultante da un fallimento della seconda divisione meiotica e dalla successiva completa esclusione del materiale cromosomico dell'uovo. Dal punto di vista della patogenesi, tali disturbi cromosomici sono vicini ai disturbi della triploidia.

Valutazione della frequenza delle malattie cromosomiche al momento del concepimento

Puoi provare a calcolare il numero di zigoti con anomalie cromosomiche al momento del concepimento, in base alla frequenza delle anomalie cromosomiche riscontrate nel materiale degli aborti spontanei. Tuttavia, prima di tutto, va notato che la sorprendente somiglianza dei risultati degli studi sul materiale dell'aborto, condotti in diverse parti del mondo, suggerisce che le interruzioni cromosomiche al momento del concepimento sono un fenomeno molto caratteristico nella riproduzione umana. Inoltre, si può affermare che le anomalie meno comuni (ad esempio le trisomie A, B e F) sono associate all'arresto dello sviluppo in stadi molto precoci.

Un'analisi della frequenza relativa di varie anomalie che si verificano quando i cromosomi non si separano durante la meiosi ci consente di trarre le seguenti importanti conclusioni:

1. L'unica monosomia trovata nel materiale degli aborti spontanei è la monosomia X (15% di tutte le aberrazioni). Al contrario, le monosomie autosomiche non si trovano praticamente nel materiale degli aborti spontanei, anche se teoricamente dovrebbero essercene tante quante le trisomie autosomiche.

2. Nel gruppo delle trisomie autosomiche, la frequenza delle trisomie di diversi cromosomi varia in modo significativo. Gli studi eseguiti utilizzando il metodo della banda G hanno dimostrato che tutti i cromosomi possono essere coinvolti nella trisomia, ma alcune trisomie sono molto più comuni, ad esempio la trisomia 16 si verifica nel 15% di tutte le trisomie.

Da queste osservazioni, possiamo concludere che, molto probabilmente, la frequenza di non disgiunzione di diversi cromosomi è approssimativamente la stessa e la diversa frequenza di anomalie nel materiale degli aborti è dovuta al fatto che le aberrazioni cromosomiche individuali portano a un arresto dello sviluppo in fasi molto precoci e quindi sono difficili da rilevare.

Queste considerazioni ci consentono di calcolare approssimativamente la frequenza effettiva delle anomalie cromosomiche al momento del concepimento. I calcoli di Bue lo hanno mostrato ogni secondo concepimento dà uno zigote con aberrazioni cromosomiche.

Queste cifre riflettono la frequenza media delle aberrazioni cromosomiche al momento del concepimento nella popolazione. Tuttavia, queste cifre possono variare in modo significativo tra le coppie. Alcune coppie hanno maggiori probabilità di sperimentare aberrazioni cromosomiche al momento del concepimento rispetto al rischio medio nella popolazione. In tali coppie, l'aborto spontaneo a breve termine si verifica molto più spesso che in altre coppie.

Questi calcoli sono confermati da altri studi condotti con altri metodi:

1. Gli studi classici di Hertig
2. Determinazione del livello di ormone corionico (CH) nel sangue delle donne dopo 10 anni dal concepimento. Spesso questo test risulta positivo, sebbene le mestruazioni arrivino in tempo o con un leggero ritardo e la donna non si accorga soggettivamente dell'inizio della gravidanza ("gravidanza biochimica")
3. L'analisi cromosomica del materiale ottenuto durante gli aborti artificiali ha mostrato che durante gli aborti in un periodo di 6-9 settimane (4-7 settimane dopo il concepimento), la frequenza delle aberrazioni cromosomiche è di circa l'8% e durante gli aborti artificiali in un periodo di 5 settimane (3 settimane dopo il concepimento), questa frequenza aumenta al 25%.
4. È stato dimostrato che la non disgiunzione cromosomica durante la spermatogenesi è un evento molto comune. Quindi Pearson et al. ha scoperto che la probabilità di non disgiunzione nel processo di spermatogenesi per il 1° cromosoma è del 3,5%, per il 9° cromosoma - 5%, per il cromosoma Y - 2%. Se altri cromosomi hanno una probabilità di non disgiunzione più o meno dello stesso ordine, solo il 40% di tutti gli spermatozoi ha un set cromosomico normale.

Modelli sperimentali e patologia comparata

Frequenza di arresto dello sviluppo

Sebbene le differenze nel tipo di placentazione e nel numero di feti rendano difficile confrontare il rischio di aborto spontaneo negli animali domestici e nell'uomo, si possono vedere alcune analogie. Negli animali domestici, la percentuale di concepimenti letali oscilla tra il 20 e il 60%.

Uno studio sulle mutazioni letali nei primati ha prodotto cifre paragonabili a quelle negli esseri umani. Di 23 blastocisti isolate dai macachi prima del concepimento, 10 presentavano anomalie morfologiche grossolane.

Frequenza delle anomalie cromosomiche

Solo studi sperimentali consentono di effettuare un'analisi cromosomica di zigoti a diversi stadi di sviluppo e di stimare la frequenza delle aberrazioni cromosomiche. Gli studi classici di Ford hanno rivelato aberrazioni cromosomiche nel 2% dei feti di topo tra gli 8 e gli 11 giorni di età dopo il concepimento. Ulteriori studi hanno dimostrato che questo è uno stadio troppo avanzato dello sviluppo embrionale e che la frequenza delle aberrazioni cromosomiche è molto più alta (vedi sotto).

L'impatto delle aberrazioni cromosomiche sullo sviluppo

Un grande contributo a chiarire la portata del problema è stato dato dagli studi di Alfred Gropp di Lubecca e di Charles Ford di Oxford, condotti sui cosiddetti "topi del tabacco" ( Mus poschiavinus). L'incrocio di tali topi con topi normali fornisce un'ampia gamma di triploidie e monosomie, che consente di valutare l'influenza di entrambi i tipi di aberrazioni sullo sviluppo.

I dati del professor Gropp (1973) sono riportati nella tabella.

Distribuzione di embrioni euploidi e aneuploidi in topi ibridi
Fase di sviluppo	Giorno	Cariotipo			Totale
		monosomia	Euploidia	Trisomia
Prima dell'impianto	4	55	74	45	174
Dopo l'impianto	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
topi vivi			58		58

Questi studi hanno permesso di confermare l'ipotesi di un'uguale probabilità di insorgenza di monosomie e trisomie al momento del concepimento: le monosomie autosomiche si verificano con la stessa frequenza delle trisomie, ma gli zigoti con monosomie autosomiche muoiono prima dell'impianto e non si trovano nel materiale degli aborti spontanei.

Nelle trisomie, la morte degli embrioni si verifica in fasi successive, ma nessun embrione nelle trisomie autosomiche nei topi sopravvive al parto.

La ricerca del gruppo di Gropp ha permesso di dimostrare che, a seconda del tipo di trisomia, gli embrioni muoiono in tempi diversi: con le trisomie 8, 11, 15, 17 - fino a 12 giorni dopo il concepimento, con le trisomie 19 - più vicine alla data di nascita.

La patogenesi dell'arresto dello sviluppo nelle anomalie cromosomiche

Uno studio del materiale degli aborti spontanei mostra che in molti casi di aberrazioni cromosomiche, l'embriogenesi viene drasticamente interrotta, in modo che gli elementi dell'embrione non vengano affatto rilevati ("uova fetali vuote", anembrionia) (lo sviluppo si interrompe prima di 2-3 settimane dopo il concepimento). In altri casi, è possibile rilevare elementi dell'embrione, spesso non formati (arresto dello sviluppo fino a 3-4 settimane dopo il concepimento). In presenza di aberrazioni cromosomiche, l'embriogenesi è spesso o completamente impossibile, o è gravemente disturbata fin dalle prime fasi dello sviluppo. Le manifestazioni di tali disturbi sono molto più pronunciate nel caso delle monosomie autosomiche, quando lo sviluppo dello zigote si interrompe nei primi giorni dopo il concepimento, ma nel caso delle trisomie dei cromosomi, che sono di fondamentale importanza per l'embriogenesi, si interrompe anche lo sviluppo nei primi giorni dopo il concepimento. Quindi, ad esempio, la trisomia 17 si trova solo negli zigoti che hanno interrotto lo sviluppo nelle prime fasi. Inoltre, molte anomalie cromosomiche sono generalmente associate a una ridotta capacità di dividere le cellule, come dimostrato dallo studio delle colture di tali cellule. in vitro.

In altri casi, lo sviluppo può continuare fino a 5-6-7 settimane dopo il concepimento, in rari casi più a lungo. Come hanno dimostrato gli studi di Filippo, in questi casi la morte del feto non è dovuta a una violazione dello sviluppo embrionale (difetti rilevabili di per sé non possono essere la causa della morte dell'embrione), ma a una violazione della formazione e del funzionamento della placenta (lo stadio di sviluppo del feto precede lo stadio di formazione della placenta.

Studi su colture cellulari placentari con varie anomalie cromosomiche hanno dimostrato che nella maggior parte dei casi la divisione delle cellule placentari avviene molto più lentamente rispetto a un cariotipo normale. Questo spiega in gran parte perché i neonati con anomalie cromosomiche di solito hanno un peso corporeo ridotto e una massa placentare ridotta.

Si può presumere che molti disturbi dello sviluppo nelle aberrazioni cromosomiche siano associati proprio a una ridotta capacità delle cellule di dividersi. In questo caso, c'è una forte dissincronizzazione dei processi di sviluppo dell'embrione, sviluppo della placenta e induzione della differenziazione e migrazione cellulare.

La formazione insufficiente e ritardata della placenta può portare alla malnutrizione e all'ipossia del feto, nonché a una diminuzione della produzione ormonale della placenta, che può essere un ulteriore motivo per lo sviluppo di aborti spontanei.

Studi sulle linee cellulari nelle trisomie 13, 18 e 21 nei neonati hanno dimostrato che le cellule si dividono più lentamente rispetto a un cariotipo normale, che si manifesta con una diminuzione della densità cellulare nella maggior parte degli organi.

È un mistero il motivo per cui, con l'unica trisomia autosomica compatibile con la vita (trisomia 21, sindrome di Down), in alcuni casi vi sia un ritardo nello sviluppo dell'embrione nelle prime fasi e aborto spontaneo, mentre in altri - sviluppo inalterato di gravidanza e la nascita di un figlio vitale. Il confronto di colture cellulari di materiale da aborti spontanei e neonati a termine con trisomia 21 ha mostrato che le differenze nella capacità delle cellule di dividersi nel primo e nel secondo caso sono nettamente diverse, il che potrebbe spiegare il diverso destino di tali zigoti.

Cause di aberrazioni cromosomiche quantitative

Lo studio delle cause delle aberrazioni cromosomiche è estremamente difficile, soprattutto a causa dell'elevata frequenza, si potrebbe dire, dell'universalità di questo fenomeno. È molto difficile raccogliere correttamente un gruppo di controllo di donne in gravidanza, con grande difficoltà si prestano allo studio dei disturbi della spermatogenesi e dell'oogenesi. Nonostante ciò, sono stati identificati alcuni fattori eziologici che aumentano il rischio di aberrazioni cromosomiche.

Fattori direttamente correlati ai genitori

L'effetto dell'età materna sulla probabilità di avere un figlio con trisomia 21 suggerisce un possibile effetto dell'età materna sulla probabilità di aberrazioni cromosomiche letali nel feto. La tabella seguente mostra la relazione tra l'età della madre e il cariotipo del materiale dell'aborto spontaneo.

L'età media della madre con aberrazioni cromosomiche di aborti
Cariotipo	Numero di osservazioni	Età media
Normale	509	27,5
Monosomia X	134	27,6
triploidia	167	27,4
tetraploidia	53	26,8
Trisomie autosomiche	448	31,3
Trisomia D	92	32,5
Trisomia E	157	29,6
Trisomia G	78	33,2

Come si può vedere dalla tabella, non è stata trovata alcuna relazione tra l'età materna e gli aborti spontanei associati a monosomia X, triploidia o tetraploidia. È stato notato un aumento dell'età media della madre per le trisomie autosomiche in generale, ma sono stati ottenuti numeri diversi per diversi gruppi di cromosomi. Tuttavia, il numero totale di osservazioni nei gruppi non è sufficiente per giudicare con sicurezza alcun modello.

L'età materna è più associata ad un aumentato rischio di aborti spontanei con trisomie di cromosomi acrocentrici dei gruppi D (13, 14, 15) e G (21, 22), che coincide anche con le statistiche delle aberrazioni cromosomiche nei nati morti.

Per alcuni casi di trisomie (16, 21) è stata determinata l'origine del cromosoma in più. Si è scoperto che l'età materna è associata ad un aumentato rischio di trisomia solo nel caso di origine materna del cromosoma in più. Non è stata trovata alcuna relazione tra l'età paterna e un aumentato rischio di trisomia.

Alla luce degli studi sugli animali, sono stati avanzati suggerimenti su un possibile legame tra l'invecchiamento dei gameti e la ritardata fecondazione e il rischio di aberrazioni cromosomiche. L'invecchiamento dei gameti è inteso come l'invecchiamento degli spermatozoi nel tratto genitale femminile, l'invecchiamento dell'uovo, sia come conseguenza di una sovramaturità all'interno del follicolo o come risultato di un ritardo nel rilascio dell'uovo dal follicolo, oppure come un risultato di sovramaturità tubarica (fecondazione tardiva nel tubo). Molto probabilmente, leggi simili operano negli esseri umani, ma non sono state ancora ricevute prove affidabili di ciò.

fattori ambientali

È stato dimostrato che la probabilità di aberrazioni cromosomiche al momento del concepimento è aumentata nelle donne esposte a radiazioni ionizzanti. Si presume che esista una connessione tra il rischio di aberrazioni cromosomiche e l'azione di altri fattori, in particolare quelli chimici.

Conclusione

1. Non tutte le gravidanze possono essere salvate per brevi periodi. In un'ampia percentuale di casi, gli aborti sono dovuti ad anomalie cromosomiche nel feto ed è impossibile dare alla luce un bambino vivo. Il trattamento ormonale può ritardare il momento dell'aborto spontaneo, ma non può aiutare il feto a sopravvivere.

2. L'aumento dell'instabilità del genoma dei coniugi è uno dei fattori causali di infertilità e aborto spontaneo. L'esame citogenetico con l'analisi delle aberrazioni cromosomiche aiuta a identificare tali coppie sposate. In alcuni casi di maggiore instabilità genomica, una terapia antimutagena specifica può aiutare ad aumentare le possibilità di concepire un bambino sano. In altri casi, si raccomanda l'inseminazione da donatore o l'uso di un ovulo da donatore.

3. In caso di aborto spontaneo dovuto a fattori cromosomici, il corpo di una donna può "ricordare" una risposta immunologica sfavorevole a un uovo fetale (imprinting immunologico). In questi casi, è possibile sviluppare una reazione di rigetto agli embrioni concepiti dopo l'inseminazione da donatore o utilizzando un ovulo donatore. In questi casi, si raccomanda uno speciale esame immunologico.