“Ogni decimo gene colpisce il sistema riproduttivo umano. Sintomi della malattia - disturbi riproduttivi

Un certo ruolo è svolto dalla condensazione anormale degli omologhi cromosomici, che porta al mascheramento e alla scomparsa dei punti di inizio della coniugazione e, di conseguenza, agli errori di meiosi che si verificano in una qualsiasi delle sue fasi e fasi. Una parte insignificante dei disturbi è dovuta a difetti sinaptici nella profase della prima divisione in

sotto forma di mutazioni asinaptiche che inibiscono la spermatogenesi fino allo stadio del pachitene in profase I, che porta ad un eccesso del numero di cellule in leptoteno e zigote, l'assenza della vescicola genitale nel pachitene, determina la presenza di un segmento bivalente coniugato e un complesso sinaptonemico non completamente formato.

Più frequenti sono le mutazioni desinaptiche che bloccano la gametogenesi fino allo stadio della metafase I, causando difetti SC, inclusa la sua frammentazione, completa assenza o irregolarità e asimmetria di coniugazione cromosomica.

Allo stesso tempo, si possono osservare complessi bi- e multisinaptonemici parzialmente sinaptonici, le loro associazioni con XY-bivalenti sessuali, che non si spostano alla periferia del nucleo, ma si "ancorano" nella sua parte centrale. I corpi sessuali non si formano in tali nuclei e le cellule con questi nuclei vengono selezionate allo stadio del pachitene: questo è il cosiddetto fallo arresto.

Classificazione delle cause genetiche di infertilità

1. Sindromi gonosomiche (comprese le forme a mosaico): sindromi di Klinefelter (cariotipi: 47,XXY e 47,XYY); YY-aneuploidia; inversioni di sesso (46,XX e 45,X - uomini); mutazioni strutturali del cromosoma Y (delezioni, inversioni, cromosomi ad anello, isocromosomi).

2. Sindromi autosomiche causate da: traslocazioni reciproche e Robertsoniane; altri riarrangiamenti strutturali (compresi i cromosomi marcatori).

3. Sindromi causate da trisomia del cromosoma 21 (malattia di Down), duplicazioni parziali o delezioni.

4. Eteromorfismi cromosomici: inversione del cromosoma 9, o Ph (9); inversione familiare del cromosoma Y; aumento dell'eterocromatina del cromosoma Y (Ygh+); eterocromatina costitutiva pericentromerica aumentata o diminuita; satelliti ingranditi o duplicati di cromosomi acrocentrici.

5. Aberrazioni cromosomiche negli spermatozoi: testicolopatia primaria grave (conseguenze della radioterapia o della chemioterapia).

6. Mutazioni di geni legati all'Y (ad esempio una microdelezione nel locus AZF).

7. Mutazioni dei geni legati all'X: sindrome da insensibilità agli androgeni; Sindromi di Kalman e Kennedy. Considera la sindrome di Kalman, un disturbo congenito (spesso familiare) della secrezione di gonadotropine in entrambi i sessi. La sindrome è causata da un difetto nell'ipotalamo, manifestato da una carenza dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, che porta a una diminuzione della produzione di gonadotropine da parte della ghiandola pituitaria e allo sviluppo di ipogonadismo ipogonadotropo secondario. È accompagnato da un difetto nei nervi olfattivi e si manifesta con anosmia o iposmia. Negli uomini malati si osserva eunucoidismo (i testicoli rimangono a livello puberale in termini di dimensioni e consistenza), non c'è visione dei colori, ci sono sordità congenita, labbro leporino e palatoschisi, criptorchidismo e patologia ossea con accorciamento dell'osso metacarpale IV. A volte c'è la ginecomastia. L'esame istologico rivela tubuli seminiferi immaturi rivestiti di cellule di Sertoli, spermatogoni o spermatociti primari. Le cellule di Leydig sono assenti; invece, i precursori mesenchimali si sviluppano in cellule di Leydig dopo la somministrazione di gonadotropine. La forma legata all'X della sindrome di Kalman è causata da una mutazione nel gene KAL1 che codifica per l'anosmina. Questa proteina svolge un ruolo chiave nella migrazione delle cellule secernenti e nella crescita dei nervi olfattivi all'ipotalamo. È stata anche descritta l'eredità autosomica dominante e autosomica recessiva di questa malattia.

8. Sindromi genetiche in cui l'infertilità è il sintomo principale: mutazioni nel gene della fibrosi cistica, accompagnate dall'assenza di vasi deferenti; sindromi CBAVD e CUAVD; mutazioni nei geni che codificano per la subunità beta di LH e FSH; mutazioni nei geni che codificano per i recettori per LH e FSH.

9. Sindromi genetiche in cui l'infertilità non è un sintomo principale: mancanza di attività degli enzimi di steroidogenesi (21-beta-idrossilasi, ecc.); insufficienza dell'attività reduttasi; Anemia di Fanconi, emocromatosi, betatalassemia, distrofia miotonica, atassia cerebellare con ipogonadismo ipogonadotropo; Sindromi di Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi e Prune-Belli.

L'infertilità nelle donne avviene con le seguenti violazioni. 1. Sindromi gonosomiche (comprese le forme a mosaico): sindrome di Shereshevsky-Turner; disgenesia gonadica di bassa statura -

cariotipi: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-isocromosoma; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgenesia gonadica con una linea cellulare portante un cromosoma Y: disgenesia gonadica mista (45,X/46,XY); disgenesia gonadica con cariotipo 46,XY (sindrome di Swyer); disgenesia gonadica con vero ermafroditismo con una linea cellulare che porta un cromosoma Y o che ha traslocazioni tra il cromosoma X e gli autosomi; disgenesia gonadica nella sindrome triplo-X (47,XXX), comprese le forme a mosaico.

3. Sindromi autosomiche causate da inversioni o traslocazioni reciproche e Robertsoniane.

4. Aberrazioni cromosomiche negli ovociti di donne di età superiore ai 35 anni, nonché negli ovociti di donne con un cariotipo normale, in cui il 20% o più degli ovociti può presentare anomalie cromosomiche.

5. Mutazioni nei geni legati all'X: forma completa di femminilizzazione testicolare; sindrome dell'X fragile (FRAXA, sindrome fraX); La sindrome di Kalman (vedi sopra).

6. Sindromi genetiche in cui l'infertilità è il sintomo principale: mutazioni nei geni che codificano per la subunità FSH, per i recettori LH e FSH e per il recettore del GnRH; Sindromi BPES (blefarofimosi, ptosi, epicanto), Denis-Drash e Frazier.

7. Sindromi genetiche in cui l'infertilità non è il sintomo principale: mancanza di attività aromatica; insufficienza di enzimi di steroidogenesi (21-beta-idrossilasi, 17-beta-idrossilasi); beta-talassemia, galattosemia, emocromatosi, distrofia miotonica, fibrosi cistica, mucopolisaccaridosi; mutazioni nel gene DAX1; Sindrome di Prader-Willi.

Tuttavia, questa classificazione non tiene conto di una serie di malattie ereditarie associate all'infertilità maschile e femminile. In particolare non comprendeva un gruppo eterogeneo di malattie accomunate dal nome comune "sindrome di Kartagener autosomica recessiva", ovvero la sindrome dell'immobilità delle ciglia delle cellule dell'epitelio ciliato delle prime vie respiratorie, flagelli degli spermatozoi, fibrie del villi degli ovidotti. Ad esempio, ad oggi sono stati identificati più di 20 geni che controllano la formazione dei flagelli spermatici, tra cui una serie di mutazioni genetiche

DNA11 (9p21-p13) e DNAH5 (5p15-p14). Questa sindrome è caratterizzata dalla presenza di bronchiectasie, sinusiti, reversione completa o parziale degli organi interni, malformazioni delle ossa del torace, cardiopatie congenite, insufficienza poliendocrina, infantilismo polmonare e cardiaco. Uomini e donne con questa sindrome sono spesso, ma non sempre, sterili, poiché la loro infertilità dipende dal grado di danno all'attività motoria dei flagelli spermatici o delle fibrie dei villi ovidotti. Inoltre, i pazienti hanno sviluppato anosmia secondaria, perdita dell'udito moderata e polipi nasali.

CONCLUSIONE

In quanto parte integrante del programma genetico generale di sviluppo, l'ontogenesi degli organi del sistema riproduttivo è un processo multi-link estremamente sensibile all'azione di un'ampia gamma di fattori mutageni e teratogeni che causano lo sviluppo di fattori ereditari e malattie congenite, disturbi riproduttivi e infertilità. Pertanto, l'ontogenesi degli organi dell'apparato riproduttivo è la dimostrazione più chiara della comunanza delle cause e dei meccanismi per lo sviluppo e la formazione di funzioni sia normali che patologiche associate ai principali sistemi regolatori e protettivi dell'organismo.

È caratterizzato da una serie di caratteristiche.

Nella rete genica coinvolta nell'ontogenesi del sistema riproduttivo umano, ci sono: nel corpo femminile - 1700 + 39 geni, nel corpo maschile - 2400 + 39 geni. È possibile che nei prossimi anni l'intera rete genica degli organi del sistema riproduttivo passi al secondo posto per numero di geni dopo la rete di neuroontogenesi (dove sono presenti 20mila geni).

L'azione dei singoli geni e dei complessi genetici all'interno di questa rete genica è strettamente correlata all'azione degli ormoni sessuali e dei loro recettori.

Sono stati identificati numerosi disturbi cromosomici della differenziazione sessuale associati alla non disgiunzione dei cromosomi nell'anafase della mitosi e nella profase della meiosi, anomalie numeriche e strutturali dei gonosomi e degli autosomi (o delle loro varianti a mosaico).

Sono stati identificati disturbi nello sviluppo del sesso somatico associati a difetti nella formazione dei recettori degli ormoni sessuali nei tessuti bersaglio e allo sviluppo di un fenotipo femminile con un cariotipo maschile - sindrome da femminilizzazione testicolare completa (sindrome di Morris).

Sono state identificate le cause genetiche dell'infertilità ed è stata pubblicata la loro classificazione più completa.

Pertanto, negli ultimi anni, si sono verificati cambiamenti significativi negli studi sull'ontogenesi del sistema riproduttivo umano e si è ottenuto successo, la cui implementazione migliorerà sicuramente i metodi di trattamento e prevenzione dei disturbi riproduttivi, nonché maschili e femminili infertilità.

La popolazione di molti paesi sviluppati si trova ad affrontare il problema acuto dell'infertilità maschile e femminile. Nel 15% delle coppie sposate nel nostro paese vi è una violazione della funzione riproduttiva. Alcuni calcoli statistici dicono che la percentuale di tali famiglie è ancora più alta. Nel 60% dei casi, la ragione di ciò è l'infertilità femminile e nel 40% dei casi l'infertilità maschile.

Cause dei disturbi riproduttivi maschili

Disturbo secretorio (parenchimale)., in cui la produzione di sperma è compromessa nei tubuli seminiferi dei testicoli, che si manifesta in aspermia (non ci sono cellule di spermatogenesi nell'eiaculato, così come direttamente spermatozoi), azoospermia (non ci sono spermatozoi, ma sono presenti cellule di spermatogenesi) , oligozoospermia (la struttura e la mobilità degli spermatozoi sono cambiate).

1. disfunzione testicolare.
2. Disturbo ormonale. L'ipogonadismo ipogonadotropo è una carenza degli ormoni ipofisari, vale a dire luteinizzante e follicolo-stimolante, coinvolti nella formazione di spermatozoi e testosterone.
3. Disturbo autoimmune. Le proprie cellule immunitarie producono anticorpi contro gli spermatozoi, distruggendoli in tal modo.

disturbo escretore. Violazione della pervietà (ostruzione, otturazione) del dotto deferente, a seguito della quale l'uscita dei componenti dello sperma nell'uretra attraverso il tratto genitale è disturbata. Può essere permanente o temporanea, unilaterale o bilaterale. La composizione dello sperma comprende gli spermatozoi, il segreto della ghiandola prostatica e il segreto delle vescicole seminali.

Violazione mista. Escretorio-infiammatorio o escretore-tossico. Si verifica a causa del danno indiretto all'epitelio spermatogeno da parte delle tossine, del metabolismo alterato e della sintesi degli ormoni sessuali, nonché dell'effetto dannoso diretto delle tossine batteriche e del pus sullo sperma, portando a un deterioramento delle sue caratteristiche biochimiche.

Altri motivi:

• Sexy. Disfunzione erettile, disturbi dell'eiaculazione.
• Psicologico. Aneiaculazione (mancanza di eiaculazione).
• Neurologico (a causa di danni al midollo spinale).

Cause di violazione della funzione riproduttiva femminile

• Ormonale
• Tumori dei testicoli (cistoma)
• Conseguenze dei processi infiammatori nella piccola pelvi. Questi includono la formazione di aderenze, il fattore tuba-peritoneale o, in altre parole, l'ostruzione delle tube di Falloppio.
• endometriosi
• Tumori dell'utero (miomi)

Trattamento dell'infertilità femminile

Sulla base dei risultati dei test, il medico prescrive alcuni metodi per trattare l'infertilità. Di solito, le forze principali sono finalizzate alla corretta diagnosi delle cause dell'infertilità.

Nel caso della patologia endocrina, il trattamento consiste nella normalizzazione del background ormonale, nonché nell'uso di farmaci stimolanti le ovaie.

Con l'ostruzione dei tubi, la laparoscopia è inclusa nel trattamento.

Anche l'endometriosi viene trattata mediante laparoscopia.

I difetti nello sviluppo dell'utero vengono eliminati utilizzando le possibilità della chirurgia ricostruttiva.

La causa immunologica dell'infertilità viene eliminata dall'inseminazione artificiale con lo sperma del marito.

È più difficile trattare l'infertilità se le cause non possono essere identificate con precisione. Di norma, in questa forma di realizzazione vengono utilizzate le tecnologie IVF: l'inseminazione artificiale.

Trattamento dell'infertilità maschile

Se un uomo ha infertilità, che è di natura secretoria, cioè associata a una violazione della spermatogenesi, l'inizio del trattamento consiste nell'eliminare le cause. Le malattie infettive vengono trattate, i processi infiammatori vengono eliminati, gli agenti ormonali vengono utilizzati per riportare la spermatogenesi alla normalità.

Se un uomo ha malattie come ernia inguinale, criptorchidismo, varicocele e altri, viene prescritto un trattamento chirurgico. L'intervento chirurgico è indicato anche nei casi in cui un uomo è sterile a causa dell'ostruzione dei vasi deferenti. La difficoltà maggiore è il trattamento dell'infertilità maschile in caso di esposizione a fattori autoimmuni, quando la motilità degli spermatozoi è compromessa, agiscono i corpi antispermatozoi. In questa forma di realizzazione vengono prescritti farmaci ormonali, viene utilizzata la terapia laser, nonché la plasmaferesi e altro ancora.

Recentemente, nella medicina riproduttiva, è stata attivamente studiata l'influenza dei fattori biologici del corpo maschile sulla sua fertilità (fertilità), nonché sulla salute della prole. Proviamo a rispondere ad alcune domande relative a questo argomento: la capacità di riprodursi, o riprodursi, è la principale caratteristica distintiva degli esseri viventi. Nell'uomo, per la corretta attuazione di questo processo, è necessaria la conservazione della funzione riproduttiva, sia da parte della donna che da parte dell'uomo. La combinazione di vari fattori che influenzano la capacità riproduttiva (fertilità) negli uomini è chiamata fattore "maschile". Sebbene nella maggior parte dei casi questo termine sia inteso come varie circostanze che influiscono negativamente sulla fertilità maschile, ovviamente il fattore "maschile" dovrebbe essere considerato come un concetto più ampio.

L'infertilità nel matrimonio, l'inefficacia del suo trattamento, anche con l'aiuto di metodi di riproduzione assistita (fecondazione in vitro, ecc.), Varie forme di aborto spontaneo (aborto spontaneo ricorrente), come aborto spontaneo, aborti spontanei, possono essere associate all'influenza negativa del fattore "maschile" a. Se consideriamo il contributo genetico dei genitori alla salute della prole, in generale, è più o meno lo stesso sia per le donne che per gli uomini. È stato stabilito che la causa dell'infertilità nel matrimonio in circa un terzo dei casi è una violazione della funzione riproduttiva in una donna, in un terzo - in un uomo, e in un terzo dei casi si nota una combinazione di tali disturbi in entrambi i coniugi.

Cause di infertilità maschile

L'infertilità negli uomini è spesso associata a una violazione della pervietà dei vasi deferenti e / o alla formazione di spermatozoi (spermatogenesi). Quindi, in circa la metà dei casi di infertilità negli uomini, viene rilevata una diminuzione dei parametri quantitativi e / o qualitativi dello sperma. Ci sono un numero enorme di cause di disfunzione riproduttiva negli uomini, nonché fattori che possono predisporre al loro verificarsi. Per loro natura, questi fattori possono essere fisici (esposizione a temperature alte o basse, radiazioni radioattive e altri tipi di radiazioni, ecc.), Chimici (esposizione a varie sostanze tossiche, un effetto collaterale di farmaci, ecc.), Biologici (sessualmente trasmissibili infezioni, malattie varie degli organi interni) e sociali (stress cronico). La causa dell'infertilità negli uomini può essere associata alla presenza di malattie ereditarie, malattie del sistema endocrino, malattie autoimmuni: la produzione di anticorpi nel corpo di un uomo contro le proprie cellule, ad esempio gli spermatozoi.

La causa dei problemi riproduttivi negli uomini può essere disordini genetici, in particolare cambiamenti nei geni coinvolti nel controllo di tutti i processi che si verificano nel corpo.

In larga misura, dipende dallo stato della funzione riproduttiva negli uomini sviluppo degli organi del sistema genito-urinario, pubertà. I processi che controllano lo sviluppo del sistema riproduttivo iniziano a funzionare anche nel periodo prenatale. Anche prima della deposizione delle ghiandole sessuali, le cellule germinali primarie vengono isolate all'esterno dei tessuti dell'embrione, che si spostano nell'area dei futuri testicoli. Questa fase è molto importante per la futura fertilità, poiché l'assenza o l'insufficienza di cellule germinali primarie nei testicoli in via di sviluppo può causare gravi disturbi della spermatogenesi, come l'assenza di spermatozoi nel liquido seminale (azoospermia) o una grave oligozoospermia (conta spermatozoi inferiore a 5 milioni/ml). Vari disturbi nello sviluppo delle gonadi e di altri organi del sistema riproduttivo sono spesso dovuti a cause genetiche e possono portare a un deterioramento dello sviluppo sessuale e, in futuro, a infertilità o ridotta fertilità. Un ruolo importante nello sviluppo e nella maturazione del sistema riproduttivo è svolto dagli ormoni, principalmente gli ormoni sessuali. Vari disturbi endocrini associati a carenza o eccesso di ormoni, ridotta sensibilità a qualsiasi ormone che controlla lo sviluppo degli organi del sistema riproduttivo, spesso portano a insufficienza riproduttiva.

Il posto centrale nella sfera riproduttiva maschile è occupato da spermatogenesi. Questo è un complesso processo a più stadi di sviluppo e maturazione degli spermatozoi da cellule germinali immature. In media, la durata della maturazione degli spermatozoi dura circa due mesi e mezzo. Il normale decorso della spermatogenesi richiede l'influenza coordinata di numerosi fattori (genetici, cellulari, ormonali e altri). Questa complessità rende la spermatogenesi un "bersaglio facile" per tutti i tipi di influenze negative. Varie malattie, fattori ambientali sfavorevoli, stile di vita malsano (bassa attività fisica, cattive abitudini, ecc.), situazioni di stress cronico, comprese quelle legate al lavoro, possono portare all'interruzione della spermatogenesi e, di conseguenza, ad una diminuzione della fertilità.

Negli ultimi decenni è stato notato un chiaro deterioramento degli indicatori della qualità dello sperma. A questo proposito, gli standard per la qualità del liquido seminale sono stati più volte rivisti. La barra per la quantità normale (concentrazione) di spermatozoi è stata ridotta più volte e ora si attesta a 20 milioni/ml. Si ritiene che la ragione di una tale "caduta" della qualità dello sperma sia principalmente associata al deterioramento della situazione ambientale. Naturalmente, con l'età, c'è una diminuzione della quantità e della qualità degli spermatozoi (il numero, la motilità e la proporzione degli spermatozoi normali), così come altri parametri spermatici che possono influenzare la fertilità maschile. Tuttavia, va notato che lo stato della spermatogenesi è in gran parte determinato da fattori genetici, dalla presenza di malattie e/o da fattori che influiscono negativamente sulla formazione degli spermatozoi.

Nonostante l'uso di numerosi metodi diagnostici moderni, la causa dell'infertilità rimane inspiegabile in quasi la metà dei casi. I risultati di numerosi studi mostrano che le cause genetiche occupano uno dei primi posti tra le cause sia di infertilità che di aborto spontaneo ricorrente. Inoltre, i fattori genetici possono essere la causa principale delle anomalie nello sviluppo sessuale, nonché di numerose malattie endocrinologiche, immunologiche e di altro tipo che portano all'infertilità.

Mutazioni cromosomiche (cambiamento del numero e/o della struttura dei cromosomi), così come i disturbi dei geni che controllano la funzione riproduttiva negli uomini possono causare infertilità o aborto spontaneo. Quindi, molto spesso l'infertilità maschile associata a una grave violazione della spermatogenesi è causata da anomalie numeriche dei cromosomi sessuali. I disturbi del cromosoma Y in una determinata area sono una delle cause genetiche più comuni (circa il 10%) di infertilità negli uomini associata ad azoospermia e oligozoospermia grave. La frequenza di questi disturbi raggiunge 1 ogni 1000 uomini. La violazione della pervietà del dotto deferente può essere dovuta alla presenza di una malattia genetica così frequente come la fibrosi cistica (fibrosi cistica pancreatica) o le sue forme atipiche.

Negli ultimi anni, l'influenza di fattori epigenetici (sopragenetici). sulla funzione riproduttiva e il loro ruolo nella patologia ereditaria. Vari cambiamenti supramolecolari nel DNA che non sono associati a una violazione della sua sequenza possono determinare in gran parte l'attività dei geni e persino essere la causa di una serie di malattie ereditarie (le cosiddette malattie dell'imprinting). Alcuni ricercatori indicano più volte un aumento del rischio di tali malattie genetiche dopo l'uso di metodi di fecondazione in vitro. Indubbiamente, i disturbi epigenetici possono causare disturbi riproduttivi, ma il loro ruolo in quest'area rimane poco compreso.

È importante notare che le cause genetiche non si manifestano sempre come infertilità primaria (quando la gravidanza non è mai avvenuta). In un certo numero di casi di infertilità secondaria, ad es. quando non si verificano gravidanze ricorrenti, la causa potrebbe essere dovuta a fattori genetici. Sono descritti casi in cui uomini che hanno già avuto figli hanno successivamente avuto una grave violazione della spermatogenesi e, di conseguenza, infertilità. Pertanto, i test genetici per pazienti o coppie con problemi riproduttivi vengono eseguiti indipendentemente dal fatto che abbiano figli o meno.

Modi per superare l'infertilità

Superare l'infertilità, comprese in alcuni casi forme così gravi di disturbi riproduttivi negli uomini come azoospermia (assenza di spermatozoi nell'eiaculato), oligozoospermia (diminuzione del numero di spermatozoi) e astenozoospermia (diminuzione del numero di forme mobili, nonché il velocità di movimento degli spermatozoi nello sperma) grado grave, è diventato possibile grazie allo sviluppo di metodi di fecondazione in vitro (IVF). Più di dieci anni fa è stato sviluppato un metodo di fecondazione in vitro come la fecondazione di un ovulo con un singolo spermatozoo (ICSI, ICSI-Intracytoplasmic Sperm Injection). Come la fecondazione in vitro convenzionale, questa tecnica è ampiamente utilizzata nelle cliniche di fecondazione in vitro. Tuttavia, va ricordato che l'uso delle tecnologie di riproduzione assistita può non solo risolvere il problema della gravidanza, ma anche trasmettere malattie genetiche, aumentando il rischio di ereditare mutazioni associate alla patologia riproduttiva. Pertanto, tutti i pazienti, così come i donatori di cellule germinali, devono sottoporsi a test genetici medici e consulenza prima dei programmi di fecondazione in vitro.

Uno studio citogenetico (analisi di un insieme di cromosomi) è prescritto per tutte le coppie con infertilità o aborto spontaneo ricorrente. Se indicato, sono raccomandati ulteriori studi genetici.

A differenza delle donne (soprattutto di età superiore ai 35 anni), gli uomini non sperimentano un serio aumento del numero di cellule germinali con l'insieme sbagliato di cromosomi con l'età. Pertanto, si ritiene che l'età di un uomo non influisca sulla frequenza delle anomalie cromosomiche nella prole. Questo fatto è spiegato dalle peculiarità della gametogenesi femminile e maschile: la maturazione delle cellule germinali. Nelle donne, per nascita, le ovaie contengono il numero finale di cellule germinali (circa 450-500), che viene utilizzato solo con l'inizio della pubertà. La divisione delle cellule germinali e la maturazione degli spermatozoi persiste negli uomini fino alla vecchiaia. La maggior parte delle mutazioni cromosomiche si verificano nelle cellule germinali. In media, il 20% di tutti gli ovociti (uova) di giovani donne sane sono portatori di anomalie cromosomiche. Negli uomini, il 5-10% di tutti gli spermatozoi presenta anomalie cromosomiche. La loro frequenza può essere maggiore se ci sono cambiamenti (anomalie cromosomiche numeriche o strutturali) nel set cromosomico maschile. Gravi disturbi della spermatogenesi possono anche portare ad un aumento del numero di spermatozoi con un insieme anormale di cromosomi. È possibile valutare il livello di mutazioni cromosomiche nelle cellule germinali maschili utilizzando uno studio citogenetico molecolare (analisi FISH) degli spermatozoi. Tale studio sugli embrioni ottenuti dopo la fecondazione in vitro consente di selezionare embrioni privi di anomalie cromosomiche, nonché di selezionare il sesso del nascituro, ad esempio, nel caso di malattie ereditarie legate al sesso.

Indipendentemente dall'età, le coppie che pianificano una gravidanza e sono preoccupate per la salute della futura prole, in particolare per la nascita di bambini con malattie genetiche, possono chiedere un aiuto adeguato alle consultazioni genetiche mediche. L'esecuzione di un esame genetico rivela la presenza di fattori che non favoriscono la nascita di una prole sana.

A meno che non ci sia motivo di essere preoccupati per questo, non c'è una preparazione speciale per una futura gravidanza. E se necessario, data la durata della maturazione degli spermatozoi, tale preparazione dovrebbe iniziare con almeno tre mesi di anticipo, e preferibilmente da sei mesi a un anno. Durante questo periodo, è consigliabile non usare droghe forti. Un uomo dovrebbe astenersi o sbarazzarsi delle cattive abitudini, se possibile, escludere o ridurre l'influenza di fattori professionali e altri fattori dannosi. Un ragionevole equilibrio tra attività fisica e riposo è molto utile. È importante ricordare che l'umore psico-emotivo non è di poca importanza per una coppia sposata che pianifica una gravidanza.

Indubbiamente, le componenti biologiche trasmesse al bambino dai genitori sono piuttosto importanti. Tuttavia, anche i fattori sociali hanno un impatto significativo sulla salute e sullo sviluppo del bambino. Numerosi studi hanno dimostrato che il livello delle capacità intellettuali e il carattere di una persona sono in una certa misura determinati da fattori genetici. Tuttavia, va notato che il grado di sviluppo delle capacità mentali è in gran parte determinato da fattori sociali: l'istruzione. L'età dei genitori da sola non può influenzare il livello di sviluppo dei figli. Pertanto, la convinzione diffusa che i geni nascano più spesso da padri più anziani è infondata.

Riassumendo, vorrei sottolineare che la salute del bambino dipende in egual modo dalla salute di entrambi i genitori. Ed è positivo se il futuro papà e la futura mamma avranno in mente questo.

Uno studio completo che consente di determinare le principali cause genetiche dell'infertilità maschile e scegliere le tattiche appropriate per la gestione del paziente.

Lo studio ha incluso le cause genetiche più comuni di infertilità maschile: rilevamento di delezioni nella regione del locus AZF che influenzano la spermatogenesi, determinazione del numero di ripetizioni CAG nel gene AR associato a cambiamenti nella sensibilità agli androgeni e alla ricerca di mutazioni nel gene CFTR, responsabile dello sviluppo della malattia, la cui manifestazione clinica è l'azoospermia ostruttiva.

Quale biomateriale può essere utilizzato per la ricerca?

Epitelio buccale (buccale), sangue venoso.

Come prepararsi adeguatamente per la ricerca?

Nessuna preparazione richiesta.

Informazioni generali sullo studio

L'infertilità maschile (MB) è una condizione patologica grave che richiede una diagnostica completa complessa, una correzione urgente e, in alcuni casi, la prevenzione.

L'infertilità colpisce il 15-20% delle coppie in età riproduttiva. Nella metà dei casi è associato al "fattore maschile", manifestato da deviazioni nei parametri dell'eiaculato.

La complessità della diagnosi di MB risiede nel gran numero di ragioni che la causano. Questi includono anomalie del sistema genito-urinario, tumori, infezioni del tratto urogenitale, disturbi endocrini, fattori immunologici, mutazioni genetiche, ecc. A differenza di quanto sopra, quelli genetici non hanno sempre manifestazioni cliniche, ma sono estremamente importanti per la diagnosi di MB in il soggetto.

È importante capire che può mettere la diagnosi di "MB" e le sue forme solo medico specialista sulla base di dati anamnestici, dati di esame, risultati di studi strumentali e di laboratorio. I seguenti motivi possono essere la ragione per visitare un medico:

• l'impossibilità di concepire un figlio entro un anno, a condizione che il partner non presenti segni di infertilità femminile;
• violazioni delle funzioni erettili ed eiaculatorie;
• malattie concomitanti dell'area urogenitale (infiammatorie, tumorali, autoimmuni, congenite, ecc.);
• assunzione di farmaci ormonali e citostatici;
• disagio nella regione urogenitale.

Le cause frequenti dell'infertilità maschile sono le violazioni della struttura e della quantità degli spermatozoi, che influiscono sulla loro mobilità e capacità di fertilizzare.

Le principali cause genetiche dello sviluppo di MB sono:

1) delezioni (rimozione di frammenti genetici) del locus AZF;

2) polimorfismo (aumento delle ripetizioni del frammento genetico - CAG) del gene AR;

3)m mutazioni (violazione della sequenza) del gene CFTR .

Attualmente, questi marcatori sono parte integrante dei criteri standard per la diagnosi complessa delle manifestazioni genetiche della MB, che si verificano in un gruppo di pazienti nel 10-15% dei casi.

Delezioni del locus AZF e del gene SRY

Un ruolo importante nello sviluppo di patologie come l'oligozoospermia e l'azoospermia è svolto dalle deviazioni in una specifica regione del cromosoma Y - AZF- locus (fattore di azoospermia). Incluso in lui determinare il normale decorso della spermatogenesi e in violazione della struttura genetica AZF-la formazione del locus di cellule germinali maschili può essere seriamente disturbata.

AZF- il locus si trova sul braccio lungo del cromosoma Y (q11). I geni situati in questo locus svolgono un ruolo importante nel processo di spermatogenesi.

La microdelezione del cromosoma Y è la perdita di alcune aree, si riscontra in media nel 10-15% dei casi di azoospermia e nel 5-10% dei casi di oligozoospermia grave e provoca spermatogenesi alterata e infertilità negli uomini.

Località AZF diviso in 3 sezioni: AZFa, AZFb e AZF c. In ognuno di essi sono stati identificati i geni coinvolti nel controllo della spermatogenesi. Possono esserci eliminazioni nel locus AZF completare, cioè. rimuovendone completamente uno AZF-regioni o più, e parziale quando non catturano completamente nessuna delle sue tre regioni.

A pieno AZF-delezioni, esiste una dipendenza abbastanza chiara del grado di spermatogenesi alterata dalla dimensione e dalla localizzazione delle delezioni, che possono essere di valore prognostico nell'ottenere spermatozoi adatti a programmi di fecondazione in vitro.

• Assenza dell'intero locus AZF, nonché eliminazioni che acquisiscono completamente le regioni AZFa e/o AZFb indicare l'impossibilità di ottenere spermatozoi.
• Quasi tutti i pazienti con delezioni AZFb o AZFb+c si noti l'azoospermia dovuta a gravi disturbi della spermatogenesi (sindrome "solo cellule del Sertoli").
• Con cancellazioni complete della regione AZFc le manifestazioni vanno dall'azoospermia all'oligozoospermia. In media, il 50-70% dei pazienti con una delezione che cattura completamente AZF c-regione, è possibile ottenere spermatozoi adatti all'inseminazione artificiale.
• Con parziale AZF nelle delezioni c, le manifestazioni vanno dall'azoospermia alla normozoospermia.

Ricerca di Stato AZF- locus del cromosoma Y in pazienti con azoospermia e oligozoospermia grave consente di stabilire la causa genetica dei disturbi della spermatogenesi, di condurre una diagnosi differenziale di infertilità negli uomini e di adattare il trattamento, di verificare la possibilità di ottenere spermatozoi durante la biopsia testicolare e la possibilità di ottenere spermatozoi per ICSI (iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi).

Va tenuto presente che in caso di utilizzo efficace delle tecnologie di riproduzione assistita, la delezione del cromosoma Y viene trasmessa attraverso la linea maschile. Ciò mostra la necessità del monitoraggio in dispensario dei ragazzi nati dopo l'ICSI da padri con microdelezioni nel cromosoma Y per valutare il loro stato fertile.

Indicazioni di screening AZF-le delezioni si basano sulla conta spermatica e comprendono azoospermia e oligozoospermia grave (

Il gene è particolarmente importante nel controllo genetico dello sviluppo di tipo maschile. SRY(Regione Y determinante il sesso). È stato in esso che è stato riscontrato il maggior numero di mutazioni associate alla disgenesia gonadica e/o all'inversione sessuale. Se non vi è alcuna parte del cromosoma contenente il gene SRY, il fenotipo sarà femminile con un cariotipo 46XY maschile.

Questo studio genetico include l'analisi AZF-locus cromosomico - 13 delezioni clinicamente significative: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY242, oltre a determinare la delezione del gene SRY.

Gene del recettore degli androgeni AR

Un altro fattore determinante nell'infertilità maschile è una violazione della regolazione ormonale della spermatogenesi, in cui gli ormoni sessuali maschili androgeni svolgono un ruolo chiave. Interagiscono con specifici recettori degli androgeni, determinando lo sviluppo dei caratteri sessuali maschili e attivando la spermatogenesi. I recettori si trovano nelle cellule dei testicoli, della prostata, della pelle, delle cellule del sistema nervoso e di altri tessuti. Il gene del recettore degli androgeni è caratterizzato dalla presenza di una sequenza di ripetizioni CAG (citosina-adenina-guanina), il cui numero può variare significativamente (da 8 a 25). La tripletta CAG codifica per l'amminoacido glutammina e quando il numero di nucleotidi CAG si ripete cambia, la quantità dell'amminoacido glutammina nella proteina cambia di conseguenza. Il numero di ripetizioni in un gene AR dipende dalla sensibilità del recettore a , e la relazione è inversamente proporzionale: più ripetizioni, meno sensibile è il recettore. Un aumento del numero di ripetizioni CAG nei recettori riduce la loro attività, diventano meno sensibili al testosterone, che può portare a una ridotta spermatogenesi e aumenta il rischio di sviluppare oligozoospermia e azoospermia. Ci sono anche prove che con un numero ridotto di ripetizioni CAG (AR), c'è una maggiore sensibilità agli androgeni e un aumento del rischio negli uomini.Un aumento del numero di ripetizioni CAG a 38-62 porta all'atrofia muscolare spinobulbare, tipo Kennedy .

Il risultato del test consente di valutare l'attività della spermatogenesi e, se necessario, adottare misure adeguate per compensare la patologia.

L'infertilità maschile nella fibrosi cistica

ormone luteinizzante (LH)

Ormone follicolo-stimolante (FSH)

Antigene prostatico specifico comune (PSA comune)

Studio del cariotipo

Note importanti

Per tutta la vita, questi marcatori genetici non cambiano, lo studio viene eseguito una volta.

Letteratura

1. Naina Kumar e Amit Kant Singh Tendenze dell'infertilità maschile, un'importante causa di infertilità: una revisione della letteratura J Hum Reprod Sci. 2015 ottobre-dicembre; 8(4): 191–196.

dati comuni

Il processo riproduttivo o la riproduzione di una persona è svolta da un sistema multi-link di organi riproduttivi, che garantisce la capacità dei gameti di fertilizzare, concepire, preimpianto e impianto di uno zigote, lo sviluppo intrauterino dell'embrione, dell'embrione e del feto, il funzione riproduttiva di una donna, oltre a preparare il corpo di un neonato per soddisfare le nuove condizioni di esistenza nell'ambiente esterno.

L'ontogenesi degli organi riproduttivi è parte integrante del programma genetico dello sviluppo complessivo dell'organismo, volto a fornire condizioni ottimali per la riproduzione della prole, a partire dalla formazione delle gonadi e dei gameti da esse prodotti, alla loro fecondazione e per finire con il nascita di un bambino sano.

Attualmente viene identificata una rete genica comune responsabile dell'ontogenesi e della formazione degli organi del sistema riproduttivo. Comprende: 1200 geni coinvolti nello sviluppo dell'utero, 1200 geni della prostata, 1200 geni testicolari, 500 geni ovarici e 39 geni che controllano la differenziazione delle cellule germinali. Tra questi, sono stati identificati i geni che determinano la direzione di differenziazione delle cellule bipotenziali a seconda del tipo maschile o femminile.

Tutte le parti del processo riproduttivo sono estremamente sensibili all'impatto negativo dei fattori ambientali, che portano a disfunzioni riproduttive, infertilità maschile e femminile e alla comparsa di malattie genetiche e non genetiche.

ONTOGENESI DEGLI ORGANI DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO

Ontogenesi precoce

L'ontogenesi degli organi riproduttivi inizia con la comparsa di cellule germinali primarie o gonociti, che sono già rilevati su

stadio di un embrione di due settimane. I gonociti migrano dall'area dell'ectoderma intestinale attraverso l'endoderma del sacco vitellino all'area dei rudimenti delle gonadi o delle pieghe genitali, dove si dividono per mitosi, formando un pool di future cellule germinali (fino a 32 giorni di embriogenesi). La cronologia e la dinamica dell'ulteriore differenziazione dei gonociti dipendono dal sesso dell'organismo in via di sviluppo, mentre l'ontogenesi delle gonadi è associata all'ontogenesi degli organi del sistema urinario e delle ghiandole surrenali, che insieme formano il sesso.

All'inizio dell'ontogenesi, in un embrione di tre settimane, nella regione del cordone nefrogenico (un derivato del mesoderma intermedio), un rudimento dei tubuli del rene primario (pronefro) o pronefro. A 3-4 settimane di sviluppo, caudalmente ai tubuli del pronefro (l'area del nefrotomo), il rudimento del rene primario o mesonefro. Entro la fine di 4 settimane, sul lato ventrale del mesonefro, iniziano a formarsi i rudimenti delle gonadi, che si sviluppano dal mesotelio e rappresentano formazioni cellulari indifferenti (bipotenziali), e i tubuli pronefrotici (dotti) sono collegati ai tubuli del mesonefro, che sono chiamati condotti del lupo. A sua volta, paramesonephric, o dotti mulleriani sono formati da sezioni del mesoderma intermedio, che sono isolate sotto l'influenza del dotto di Wolff.

All'estremità distale di ciascuno dei due dotti del lupo, nella zona del loro ingresso nella cloaca, si formano escrescenze sotto forma di rudimenti degli ureteri. A 6-8 settimane di sviluppo, germinano nel mesoderma intermedio e formano tubuli. metanefro- questo è un rene secondario o finale (definitivo), formato da cellule derivate dalle parti posteriori dei canali del lupo e da tessuto nefrogenico del mesonefro posteriore.

Consideriamo ora l'ontogenesi del sesso biologico umano.

Formazione del sesso maschile

La formazione del sesso maschile inizia a 5-6 settimane di sviluppo dell'embrione con la trasformazione dei dotti del lupo e termina entro il 5° mese di sviluppo fetale.

A 6-8 settimane di sviluppo dell'embrione, dai derivati ​​delle parti posteriori dei canali del lupo e dal tessuto nefrogenico della parte posteriore del mesonefro, il mesenchima cresce lungo il bordo superiore del rene primario, formando il cordone sessuale (cordone) , che si divide, collegandosi con i tubuli del rene primario, che scorre nel suo dotto, e dà

l'inizio dei tubi seminali dei testicoli. I percorsi escretori sono formati dai dotti del lupo. La parte centrale dei dotti del lupo si allunga e si trasforma in dotti efferenti e dalla parte inferiore si formano vescicole seminali. La parte superiore del dotto del rene primario diventa un'appendice del testicolo (epididimo) e la parte inferiore del dotto diventa il canale efferente. Dopodiché, i dotti mulleriani sono ridotti (atrofizzati) e di essi rimangono solo le estremità superiori (battere le palpebre dell'idatide) e le estremità inferiori (l'utero maschile). Quest'ultimo si trova nello spessore della ghiandola prostatica (prostata) alla confluenza del dotto deferente nell'uretra. La prostata, i testicoli e le ghiandole del bottaio (bulboretrale) si sviluppano dall'epitelio della parete del seno urogenitale (uretra) sotto l'influenza del testosterone, il cui livello nel sangue di un feto di 3-5 mesi raggiunge quello in il sangue di un maschio maturo, che assicura la mascolinizzazione degli organi genitali.

Sotto il controllo del testosterone, le strutture degli organi genitali maschili interni si sviluppano dai dotti e dai tubuli del lupo del mesonefro superiore e, sotto l'influenza del diidrotestosterone (un derivato del testosterone), si formano gli organi genitali maschili esterni. Gli elementi muscolari e del tessuto connettivo della prostata si sviluppano dal mesenchima e il lume della prostata si forma dopo la nascita nel periodo puberale. Il pene è formato dal rudimento della testa del pene nel tubercolo genitale. Allo stesso tempo, le pieghe genitali si uniscono e formano la parte della pelle dello scroto, in cui crescono le sporgenze del peritoneo attraverso il canale inguinale, in cui vengono quindi spostati i testicoli. Lo spostamento dei testicoli nella pelvi fino al sito dei futuri canali inguinali inizia nell'embrione di 12 settimane. Dipende dall'azione degli androgeni e dell'ormone corionico e si verifica a causa dello spostamento delle strutture anatomiche. I testicoli passano attraverso i canali inguinali e raggiungono lo scroto solo a 7-8 mesi di sviluppo. In caso di ritardo nell'abbassamento dei testicoli nello scroto (a causa di vari motivi, compresi quelli genetici), si sviluppa criptorchidismo unilaterale o bilaterale.

Formazione della femmina

La formazione del sesso femminile avviene con la partecipazione dei dotti mulleriani, dai quali, per 4-5 settimane di sviluppo, si formano i rudimenti degli organi genitali femminili interni: l'utero, le tube di Falloppio,

due terzi superiori della vagina. La rete fognaria della vagina, la formazione di una cavità, un corpo e una cervice si verificano solo in un feto di 4-5 mesi attraverso lo sviluppo del mesenchima dalla base del corpo del rene primario, che contribuisce alla distruzione del rene libero estremità dei cordoni sessuali.

Il midollo delle ovaie è formato dai resti del corpo del rene primario e dalla cresta genitale (il rudimento dell'epitelio), continua la crescita interna dei cordoni sessuali nella parte corticale delle future ovaie. Come risultato di un'ulteriore germinazione, queste corde sono divise in follicoli primordiali, ognuno dei quali è costituito da un gonocita circondato da uno strato di epitelio follicolare: questa è una riserva per la formazione di futuri ovociti maturi (circa 2 mila) durante l'ovulazione. I cordoni sessuali incarniti continuano dopo la nascita di una ragazza (fino alla fine del primo anno di vita), ma i nuovi follicoli primordiali non si formano più.

Alla fine del primo anno di vita, il mesenchima separa l'inizio dei cordoni genitali dalle creste genitali e questo strato forma la membrana del tessuto connettivo (proteina) dell'ovaio, sulla quale rimangono i resti delle creste genitali sotto forma di epitelio rudimentale inattivo.

Livelli di differenziazione sessuale e loro violazioni

Il genere di una persona è strettamente correlato alle caratteristiche dell'ontogenesi e della riproduzione. Esistono 8 livelli di differenziazione sessuale:

Sesso genetico (molecolare e cromosomico), o sesso a livello di geni e cromosomi;

Sesso gametico, o struttura morfogenetica dei gameti maschili e femminili;

Sesso gonadico, o struttura morfogenetica dei testicoli e delle ovaie;

Sesso ormonale o equilibrio degli ormoni sessuali maschili o femminili nel corpo;

Sesso somatico (morfologico), o dati antropometrici e morfologici sui genitali e sui caratteri sessuali secondari;

Genere mentale, ovvero l'autodeterminazione mentale e sessuale dell'individuo;

Genere sociale, ovvero la definizione del ruolo dell'individuo nella famiglia e nella società;

Sesso civile o sesso registrato al momento del rilascio del passaporto. È anche chiamato il genere genitoriale.

Con la coincidenza di tutti i livelli di differenziazione sessuale e la normalizzazione di tutte le parti del processo riproduttivo, una persona si sviluppa con un normale sesso biologico maschile o femminile, normali potenze sessuali e generative, autocoscienza sessuale, orientamento e comportamento psicosessuale.

Lo schema delle relazioni tra i diversi livelli di differenziazione sessuale nell'uomo è mostrato in Fig. 56.

L'inizio della differenziazione sessuale dovrebbe essere considerato 5 settimane di embriogenesi, quando il tubercolo genitale si forma attraverso la crescita del mesenchima, che potenzialmente rappresenta o il rudimento del glande o il rudimento del clitoride - questo dipende dalla formazione del futuro sesso biologico. Da questo momento, le pieghe genitali si trasformano nello scroto o nelle labbra. Nel secondo caso, l'apertura genitale primaria si apre tra il tubercolo genitale e le pieghe genitali. Qualsiasi livello di differenziazione sessuale è strettamente associato alla formazione sia della normale funzione riproduttiva che dei suoi disturbi, accompagnati da infertilità completa o incompleta.

sesso genetico

Livello genico

Il livello genico della differenziazione sessuale è caratterizzato dall'espressione di geni che determinano la direzione della differenziazione sessuale delle formazioni cellulari bipotenziali (vedi sopra) a seconda del tipo maschile o femminile. Stiamo parlando di un'intera rete genica, compresi i geni situati sia sui gonosomi che sugli autosomi.

Alla fine del 2001, 39 geni sono stati assegnati ai geni che controllano l'ontogenesi degli organi riproduttivi e la differenziazione delle cellule germinali (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). A quanto pare, ora ce ne sono ancora di più. Consideriamo il più importante di loro.

Indubbiamente, il posto centrale nella rete di controllo genetico della differenziazione sessuale maschile appartiene al gene SRY. Questo gene a copia singola, privo di introni, si trova sul braccio corto distale del cromosoma Y (Yp11.31-32). Produce il fattore di determinazione testicolare (TDF), che si trova anche nei maschi XX e nelle femmine XY.

Riso. 56. Schema di relazioni tra diversi livelli di differenziazione sessuale negli esseri umani (secondo Chernykh V.B. e Kurilo LF, 2001). Geni coinvolti nella differenziazione gonadica e nell'ontogenesi degli organi genitali: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Ormoni e recettori ormonali: FSH (ormone follicolo-stimolante), LH (ormone luteinizzante), AMH (ormone antimulleriano), AMHR (gene del recettore AMHR), T, AR (gene del recettore degli androgeni), GnRH (gene dell'ormone di rilascio delle gonadotropine ), GnRH-R (gene del recettore del GnRH), LH-R (gene del recettore dell'LH), FSH-R (gene del recettore dell'FSH). Segni: "-" e "+" indicano l'assenza e la presenza dell'effetto

Inizialmente, l'attivazione del gene SRY avviene nelle cellule del Sertoli, che producono l'ormone antimulleriano, che agisce sulle cellule di Leydig sensibili, che induce lo sviluppo dei tubuli seminiferi e la regressione dei dotti mulleriani nel corpo maschile emergente. Questo gene ha un gran numero di mutazioni puntiformi associate a disgenesia gonadica e/o inversione sessuale.

In particolare, il gene SRY può essere deleto sul cromosoma Y e, durante la coniugazione cromosomica nella profase della prima divisione meiotica, può traslocarsi nel cromosoma X o in qualsiasi autosoma, il che porta anche a disgenesia gonadica e/o inversione sessuale.

Nel secondo caso, si sviluppa il corpo di una donna XY, che presenta gonadi striate con genitali esterni femminili e femminilizzazione del fisico (vedi sotto).

Allo stesso tempo, la formazione di un organismo XX-maschio, caratterizzato da un fenotipo maschile con un cariotipo femminile, è probabilmente la sindrome di de la Chapelle (vedi sotto). La traslocazione del gene SRY nel cromosoma X durante la meiosi negli uomini si verifica con una frequenza del 2% ed è accompagnata da una grave compromissione della spermatogenesi.

Negli ultimi anni, è stato notato che un certo numero di geni situati al di fuori della zona del locus SRY (ce ne sono diverse dozzine) sono coinvolti nel processo di differenziazione sessuale di tipo maschile. Ad esempio, la normale spermatogenesi richiede non solo la presenza di gonadi differenziate maschili, ma anche l'espressione geni che controllano lo sviluppo delle cellule germinali. Questi geni includono il gene del fattore azoospermia AZF (Yq11), le cui microdelezioni causano disturbi nella spermatogenesi; con loro si notano sia un numero di spermatozoi quasi normali che un'oligozoospermia. Un ruolo importante appartiene ai geni localizzati sul cromosoma X e sugli autosomi.

Nel caso di localizzazione sul cromosoma X, questo è il gene DAX1. Si trova in Xp21.2-21.3, il cosiddetto locus di inversione sessuale dose-sensibile (DDS). Si ritiene che questo gene sia normalmente espresso negli uomini e sia coinvolto nel controllo dello sviluppo dei loro testicoli e delle ghiandole surrenali, che possono portare alla sindrome adrenogenitale (AGS). Ad esempio, è stato riscontrato che la duplicazione del DDS è associata all'inversione del sesso negli individui XY e la sua perdita è associata a un fenotipo maschile e a un'insufficienza surrenalica congenita legata all'X. In totale, sono stati identificati tre tipi di mutazioni nel gene DAX1: grandi delezioni, delezioni di singoli nucleotidi e sostituzioni di basi. Tutti portano all'ipoplasia della corteccia surrenale e all'ipoplasia dei testicoli a causa della ridotta differenziazione.

cellule steroidogeniche renirovanie durante l'ontogenesi delle ghiandole surrenali e delle gonadi, che si manifesta con AGS e ipogonadismo ipogonadotropo a causa di una carenza di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e testosterone. In tali pazienti si osservano gravi violazioni della spermatogenesi (fino al suo blocco completo) e displasia della struttura cellulare dei testicoli. E sebbene i pazienti sviluppino caratteristiche sessuali secondarie, tuttavia, si osserva spesso criptorchidismo a causa della carenza di testosterone durante la migrazione dei testicoli nello scroto.

Un altro esempio di localizzazione genica sul cromosoma X è il gene SOX3, che appartiene alla famiglia SOX e appartiene ai geni del primo sviluppo (vedi capitolo 12).

Nel caso della localizzazione del gene sugli autosomi, questo è, in primo luogo, il gene SOX9, che è correlato al gene SRY e contiene la scatola HMG. Il gene si trova sul braccio lungo del cromosoma 17 (17q24-q25). Le sue mutazioni causano displasia campomelica, che si manifesta con molteplici anomalie dello scheletro e degli organi interni. Inoltre, le mutazioni nel gene SOX9 portano all'inversione del sesso XY (pazienti con un fenotipo femminile e un cariotipo maschile). In tali pazienti, i genitali esterni sono sviluppati secondo il tipo femminile o hanno una struttura doppia, e le loro gonadi disgenetiche possono contenere singole cellule germinali, ma sono più spesso rappresentate da strutture striate (filamenti).

I seguenti geni sono un gruppo di geni che regolano la trascrizione durante la differenziazione cellulare e sono coinvolti nell'ontogenesi gonadica. Tra questi ci sono i geni WT1, LIM1, SF1 e GATA4. Inoltre, i primi 2 geni sono coinvolti nella determinazione del sesso primario e i secondi due nella determinazione del sesso secondario.

Determinazione primaria delle gonadi per sesso inizia a 6 settimane di età dell'embrione e la differenziazione secondaria è dovuta agli ormoni prodotti dai testicoli e dalle ovaie.

Diamo un'occhiata ad alcuni di questi geni. In particolare il gene WT1, localizzato sul braccio corto del cromosoma 11 (11p13) e associato al tumore di Wilms. La sua espressione si trova nel mesoderma intermedio, differenziando metanephros mesenchima e gonadi. È stato dimostrato il ruolo di questo gene come attivatore, coattivatore o anche repressore della trascrizione, necessario già allo stadio delle cellule bipotenziali (prima dello stadio di attivazione del gene SRY).

Si presume che il gene WT1 sia responsabile dello sviluppo del tubercolo pudendo e regoli l'uscita delle cellule dall'epitelio celomico, che dà origine alle cellule del Sertoli.

Si ritiene inoltre che le mutazioni nel gene WT1 possano causare l'inversione del sesso quando vi è una carenza di fattori regolatori coinvolti nella differenziazione sessuale. Spesso queste mutazioni sono associate a sindromi caratterizzate da ereditarietà autosomica dominante, tra cui la sindrome WAGR, la sindrome di Denis-Drash e la sindrome di Frazier.

Ad esempio, la sindrome WAGR è causata da una delezione del gene WT1 ed è accompagnata da tumore di Wilms, aniridia, malformazioni congenite del sistema genito-urinario, ritardo mentale, disgenesia gonadica e predisposizione ai gonadoblastomi.

La sindrome di Denis-Drash è causata da una mutazione missenso nel gene WT1 ed è solo talvolta associata al tumore di Wilms, ma è quasi sempre caratterizzata da una manifestazione precoce di grave nefropatia con perdita di proteine ​​e alterato sviluppo sessuale.

La sindrome di Frazier è causata da una mutazione nel sito donatore di splicing dell'esone 9 del gene WT1 e si manifesta con disgenesia gonadica (fenotipo femminile con cariotipo maschile), nefropatia a esordio tardivo e sclerosi focale dei glomeruli dei reni.

Consideriamo anche il gene SF1 localizzato sul cromosoma 9 e che funge da attivatore (recettore) della trascrizione dei geni coinvolti nella biosintesi degli ormoni steroidei. Il prodotto di questo gene attiva la sintesi del testosterone nelle cellule di Leydig e regola l'espressione degli enzimi che controllano la biosintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali. Inoltre, il gene SF1 regola l'espressione del gene DAX1, in cui il sito SF1 si trova nel promotore. Si presume che durante la morfogenesi ovarica, il gene DAX1 impedisca la trascrizione del gene SOX9 attraverso la repressione della trascrizione del gene SF1. Infine, il gene CFTR, noto come gene della fibrosi cistica, viene ereditato con modalità autosomica recessiva. Questo gene si trova sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q31) e codifica per una proteina responsabile del trasporto transmembrana degli ioni cloruro. La considerazione di questo gene è appropriata, poiché i maschi portatori dell'allele mutante del gene CFTR hanno spesso l'assenza bilaterale dei vasi deferenti e anomalie dell'epididimo, che portano a azoospermia ostruttiva.

Livello cromosomico

Come sapete, l'uovo porta sempre un cromosoma X, mentre lo sperma porta un cromosoma X o un cromosoma Y (il loro rapporto è approssimativamente lo stesso). Se l'uovo è fecondato

viene rubato da uno spermatozoo con il cromosoma X, quindi il sesso femminile si forma nel futuro organismo (cariotipo: 46, XX; contiene due gonosomi identici). Se l'uovo viene fecondato da uno spermatozoo con un cromosoma Y, si forma un sesso maschile (cariotipo: 46,XY; contiene due diversi gonosomi).

Pertanto, la formazione del sesso maschile dipende normalmente dalla presenza di un cromosoma X e di un cromosoma Y nel set cromosomico. Nella differenziazione sessuale, il cromosoma Y gioca un ruolo decisivo. Se è assente, la differenziazione sessuale segue il tipo femminile, indipendentemente dal numero di cromosomi X. Attualmente sono stati identificati 92 geni sul cromosoma Y. Oltre ai geni che formano il sesso maschile, sul braccio lungo di questo cromosoma sono localizzati:

GBY (gene del gonadoblastoma) o oncogene cancerogeno in gonadi disgenetiche che si sviluppano in forme a mosaico con un cariotipo 45,X/46,XY in individui con fenotipo maschile e femminile;

GCY (locus di controllo della crescita) situato prossimale alla parte Yq11; la sua perdita o violazione delle sequenze causa bassa statura;

SHOX (locus della regione pseudoautosomica I) coinvolto nel controllo della crescita;

Il gene della proteina della membrana cellulare o antigene H-Y dell'istocompatibilità, precedentemente erroneamente considerato il fattore principale nella determinazione del sesso.

Consideriamo ora le violazioni del sesso genetico a livello cromosomico. Tali disturbi sono solitamente associati a una non corretta segregazione cromosomica nell'anafase della mitosi e profase della meiosi, nonché a mutazioni cromosomiche e genomiche, per cui, invece di avere due gonosomi e autosomi identici o due diversi, possono esserci:

Anomalie cromosomiche numeriche, in cui nel cariotipo vengono rilevati uno o più gonosomi o autosomi aggiuntivi, l'assenza di uno dei due gonosomi o le loro varianti a mosaico. Esempi di tali disturbi includono: sindromi di Klinefelter - polisomia sul cromosoma X negli uomini (47, XXY), polisomia sul cromosoma Y negli uomini (47, XYY), sindrome triplo-X (polisomi sul cromosoma X nelle donne (47, XXX ), sindrome di Shereshevsky-Turner (monosomia sul cromosoma X nelle donne, 45, X0), casi a mosaico di aneuploidia sui gonosomi; marker

Oppure mini-cromosomi originati da uno dei gonosomi (i suoi derivati), nonché sindromi da trisomia autosomica, tra cui la sindrome di Down (47, XX, +21), la sindrome di Patau (47, XY, +13) e la sindrome di Edwards ( 47, XX, +18)). Anomalie strutturali dei cromosomi, in cui una parte di un gonosoma o autosoma viene rilevata nel cariotipo, che è definito come micro e macrodelezioni di cromosomi (perdita rispettivamente di singoli geni e intere sezioni). Le microdelezioni includono: delezione del braccio lungo del cromosoma Y (locus Yq11) e perdita associata del locus AZF o del fattore di azoospermia, nonché delezione del gene SRY, con conseguente alterazione della spermatogenesi, differenziazione gonadica e inversione sessuale XY. In particolare, il locus AZF contiene una serie di geni e famiglie di geni responsabili di alcune fasi della spermatogenesi e della fertilità negli uomini. Ci sono tre sottoregioni attive nel locus: a, b e c. Il locus è presente in tutte le cellule tranne gli eritrociti. Tuttavia, il locus è attivo solo nelle cellule del Sertoli.

Si ritiene che il tasso di mutazione del locus AZF sia 10 volte superiore al tasso di mutazione negli autosomi. La causa dell'infertilità maschile è l'alto rischio di trasmettere le delezioni Y che colpiscono questo locus ai figli. Negli ultimi anni lo studio del locus è diventato una regola obbligatoria nella fecondazione in vitro (IVF), così come negli uomini con una conta spermatica inferiore a 5 milioni/ml (azoospermia e oligospermia grave).

Le macrodelezioni includono: sindrome di de la Chapelle (46, XX-maschio), sindrome di Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), sindrome del grido di gatto (46, XY, 5p-), sindrome da monosomia parziale del cromosoma 9 ( 46, XX, 9p-). Ad esempio, la sindrome di de la Chapelle è ipogonadismo con fenotipo maschile, orientamento psicosociale maschile e genotipo femminile. Clinicamente, è simile alla sindrome di Klinefelter, combinata con ipoplasia testicolare, azoospermia, ipospadia (carenza di testosterone dovuta all'insufficienza intrauterina della sua sintesi da parte delle cellule di Leydig), ginecomastia moderatamente grave, sintomi oculari, ridotta conduzione cardiaca e ritardo della crescita. I meccanismi patogenetici sono strettamente correlati ai meccanismi del vero ermafroditismo (vedi sotto). Entrambe le patologie si sviluppano sporadicamente, spesso nelle stesse famiglie; la maggior parte dei casi di SRY sono negativi.

Oltre alle micro e macrodelezioni si distinguono le inversioni peri e paracentriche (una sezione del cromosoma ruota di 180° all'interno del cromosoma con il coinvolgimento del centromero o all'interno del braccio senza coinvolgere il centromero). Secondo l'ultima nomenclatura cromosomica, l'inversione è indicata dal simbolo Ph. I pazienti con infertilità e aborto spontaneo hanno spesso spermatogenesi a mosaico e oligospermia associate alle inversioni dei seguenti cromosomi:

cromosoma 1; spesso osservato Ph 1p34q23, causando un blocco completo della spermatogenesi; meno spesso viene rilevato Ph 1p32q42, che porta a un blocco della spermatogenesi allo stadio del pachitene;

Cromosomi 3, 6, 7, 9, 13, 20 e 21.

Traslocazioni reciproche e non reciproche (scambio reciproco uguale e disuguale tra cromosomi non omologhi) si verificano tra i cromosomi di tutti i gruppi classificati. Un esempio di traslocazione reciproca è una traslocazione autosomica Y, accompagnata da una violazione della differenziazione sessuale, della riproduzione e dell'infertilità negli uomini a causa dell'aplasia dell'epitelio spermatogeno, dell'inibizione o del blocco della spermatogenesi. Un altro esempio sono le rare traslocazioni tra i gonosomi X-Y, Y-Y. Il fenotipo in questi pazienti può essere femminile, maschile o doppio. Nei maschi con una traslocazione Y-Y, si osserva oligo o azoospermia a seguito di un blocco parziale o completo della spermatogenesi nella fase di formazione dello spermatocita I.

Una classe speciale sono le traslocazioni di tipo Robertson tra cromosomi acrocentrici. Si verificano più frequentemente negli uomini con spermatogenesi alterata e/o infertilità rispetto alle traslocazioni reciproche. Ad esempio, la traslocazione robertsoniana tra i cromosomi 13 e 14 porta o alla completa assenza di spermatogoni nei tubuli seminiferi oa lievi modifiche nel loro epitelio. Nel secondo caso, gli uomini possono mantenere la fertilità, anche se il più delle volte hanno un blocco nella spermatogenesi allo stadio degli spermatociti. La classe delle traslocazioni comprende anche cromosomi policentrici o dicentrici (con due centromeri) e cromosomi ad anello (anelli centrici). I primi sorgono a seguito dello scambio di due frammenti centrici di cromosomi omologhi, vengono rilevati in pazienti con riproduzione ridotta. Queste ultime sono strutture chiuse ad anello con il coinvolgimento del centromero. La loro formazione è associata a danni a entrambe le braccia del cromosoma, a seguito del quale le estremità libere del suo frammento,

sesso dei gameti

Per illustrare le possibili cause ei meccanismi dei disturbi del livello dei gameti della differenziazione sessuale, consideriamo, sulla base dei dati della microscopia elettronica, il processo di formazione dei gameti durante la normale meiosi. Sulla fig. La Figura 57 mostra un modello del complesso sinaptonemico (SC), che riflette la sequenza di eventi durante la sinapsi e la desinapsi dei cromosomi coinvolti nell'incrocio.

Nella fase iniziale della prima divisione della meiosi, corrispondente alla fine dell'interfase (stadio del proleptotene), i cromosomi parentali omologhi vengono decondensati e in essi sono visibili elementi assiali che iniziano a formarsi. Ciascuno dei due elementi include due cromatidi fratelli (rispettivamente 1 e 2, nonché 3 e 4). In questo e nel successivo (secondo) stadio - leptotene - si verifica la formazione diretta di elementi assiali di cromosomi omologhi (sono visibili anse di cromatina). L'inizio del terzo stadio - zigotene - è caratterizzato dalla preparazione per l'assemblaggio dell'elemento centrale del SC, e alla fine dello zigotene, sinapsi o coniugazione(attaccandosi

Riso. 57. Modello del complesso sinaptonemico (secondo Preston D., 2000). I numeri 1, 2 e 3, 4 denotano cromatidi fratelli di cromosomi omologhi. Altre spiegazioni sono fornite nel testo.

lunghezza) di due elementi laterali del SC, formanti congiuntamente un elemento centrale, o un bivalente, comprendente quattro cromatidi.

Durante il passaggio dello zigote, i cromosomi omologhi sono orientati con le loro estremità telomeriche verso uno dei poli del nucleo. La formazione dell'elemento centrale del SC è completamente completata nella fase successiva (quarta) - pachitene, quando si forma un numero aploide di bivalenti sessuali come risultato del processo di coniugazione. Ogni bivalente ha quattro cromatidi: questa è la cosiddetta struttura cromomerica. A partire dallo stadio pachitenico, il bivalente sessuale si sposta gradualmente alla periferia del nucleo cellulare, dove si trasforma in un corpo sessuale denso. Nel caso della meiosi maschile, questo sarà lo spermatozoo del primo ordine. Nella fase successiva (quinta) - diplotene - la sinapsi dei cromosomi omologhi è completata e si verifica la loro desinapsi o repulsione reciproca. Allo stesso tempo, il SC si riduce gradualmente e si conserva solo nelle aree o zone del chiasma in cui avviene direttamente lo scambio di attraversamento o ricombinazione di materiale ereditario tra cromatidi (vedi Capitolo 5). Tali zone sono chiamate noduli di ricombinazione.

Quindi, il chiasma è una sezione del cromosoma in cui due dei quattro cromatidi del bivalente sessuale entrano in incrocio l'uno con l'altro. Sono i chiasmi che mantengono i cromosomi omologhi in una coppia e assicurano la divergenza degli omologhi a poli diversi nell'anafase I. La repulsione che si verifica nel diplotene continua allo stadio successivo (sesto) - diacinesi, quando gli elementi assiali vengono modificati con separazione degli assi cromatidi. La diacinesia termina con la condensazione dei cromosomi e la distruzione della membrana nucleare, che corrisponde al passaggio delle cellule alla metafase I.

Sulla fig. 58 mostra una rappresentazione schematica degli elementi assiali o di due trefoli laterali (ovali) - aste dello spazio centrale dell'SC con la formazione di sottili linee trasversali tra di loro. Nello spazio centrale del SC tra le aste laterali è visibile una fitta zona di sovrapposizione di linee trasversali e sono visibili anse di cromatina che si estendono dalle aste laterali. Un'ellisse più chiara nello spazio centrale del SC è un nodo di ricombinazione. Nel corso di un'ulteriore meiosi (ad esempio, maschio) all'inizio dell'anafase II, quattro cromatidi divergono, formando univalenti in gonosomi X e Y separati, e quindi quattro cellule sorelle, o spermatidi, si formano da ciascuna cellula in divisione. Ogni spermatide ha un insieme aploide

cromosomi (ridotto della metà) e contiene materiale genetico ricombinato.

Nel periodo della pubertà del corpo maschile, gli spermatidi entrano nella spermatogenesi e, grazie ad una serie di trasformazioni morfofisiologiche, si trasformano in spermatozoi funzionalmente attivi.

I disturbi sessuali gametici sono il risultato di un alterato controllo genetico della migrazione delle cellule germinali primarie (PPC) nell'anlage delle gonadi, che porta a una diminuzione del numero o addirittura alla completa assenza di cellule di Sertoli (sindrome delle cellule di Sertoli), oppure il risultato del verificarsi di mutazioni meiotiche che causano una violazione della coniugazione dei cromosomi omologhi nello zigotene.

Di norma, i disturbi sessuali dei gameti sono causati da anomalie cromosomiche nei gameti stessi, che, ad esempio, nel caso della meiosi maschile si manifestano con oligo-, azoospermia e teratozoospermia, che influiscono negativamente sulla capacità riproduttiva maschile.

È stato dimostrato che anomalie cromosomiche nei gameti portano alla loro eliminazione, morte dello zigote, dell'embrione, del feto e del neonato, causano infertilità maschile e femminile assoluta e relativa, sono le cause di aborti spontanei, aborti spontanei, nati morti, nascite di bambini con malformazioni e mortalità infantile precoce.

Sesso gonadico

La differenziazione del sesso gonadico comporta la creazione nel corpo di una struttura morfogenetica delle gonadi: i testicoli o le ovaie (vedi Fig. 54 sopra).

Con i cambiamenti nel sesso gonadico causati dall'azione di fattori genetici e ambientali, i principali disturbi sono:

Riso. 58. Rappresentazione schematica dello spazio centrale del complesso sinaptonemico (secondo Sorokina TM, 2006)

nesia o disgenesia gonadica (anche di tipo misto) e vero ermafroditismo. Il sistema riproduttivo di entrambi i sessi si sviluppa all'inizio dell'ontogenesi intrauterina secondo un unico piano in parallelo con lo sviluppo del sistema escretore e delle ghiandole surrenali - il cosiddetto stadio indifferente. La prima deposizione del sistema riproduttivo sotto forma di epitelio celomico si verifica nell'embrione sulla superficie del rene primario: il corpo del lupo. Quindi arriva lo stadio dei gonoblasti (epitelio delle creste genitali), da cui si sviluppano i gonociti. Sono circondati da cellule epiteliali follicolari che forniscono trofismo.

Nello stroma del rene primario dalle pieghe genitali vanno i fili costituiti da gonociti e cellule follicolari, e allo stesso tempo dal corpo del rene primario alla cloaca va il dotto mulleriano (paramesonefrico). Poi viene lo sviluppo separato delle gonadi maschili e femminili. Succede quanto segue.

MA. Genere maschile. Il mesenchima cresce lungo il bordo superiore del rene primario, formando il cordone sessuale (cordone), che si divide, collegandosi con i tubuli del rene primario, che scorrono nel suo dotto, e dà origine ai tubuli seminiferi dei testicoli. In questo caso, i tubuli efferenti si formano dai tubuli renali. In futuro, la parte superiore del dotto del rene primario diventa un'appendice del testicolo e la parte inferiore si trasforma nel dotto deferente. I testicoli e la prostata si sviluppano dalla parete del seno urogenitale.

L'azione degli ormoni delle gonadi maschili (androgeni) dipende dall'azione degli ormoni della ghiandola pituitaria anteriore. La produzione di androgeni è fornita dalla secrezione articolare delle cellule interstiziali dei testicoli, dell'epitelio spermatogeno e delle cellule di supporto.

La prostata è un organo ghiandolare-muscolare costituito da due lobuli laterali e un istmo (lobulo medio). Ci sono circa 30-50 ghiandole nella prostata, il loro segreto viene rilasciato nel dotto deferente al momento dell'eiaculazione. Ai prodotti secreti dalle vescicole seminali e dalla prostata (sperma primario), mentre si muovono attraverso i vasi deferenti e l'uretra, si aggiungono mucoidi e prodotti simili delle ghiandole bulbouretrali o cellule di rame (nella parte superiore dell'uretra). Tutti questi prodotti vengono miscelati e fuoriescono sotto forma di sperma definitivo - un liquido con una reazione leggermente alcalina, in cui si trovano gli spermatozoi e contengono le sostanze necessarie per il loro funzionamento: fruttosio, acido citrico,

zinco, calcio, ergotonina, numerosi enzimi (proteinasi, glucosidasi e fosfatasi).

B. Femmina. Il mesenchima si sviluppa alla base del corpo del rene primario, che porta alla distruzione delle estremità libere dei cordoni sessuali. In questo caso, il dotto del rene primario si atrofizza e il dotto mulleriano, al contrario, si differenzia. Le sue parti superiori diventano le tube uterine (di Falloppio), le cui estremità si aprono sotto forma di imbuti e coprono le ovaie. Le parti inferiori dei dotti mulleriani si fondono e danno origine all'utero e alla vagina.

I resti del corpo del rene primario diventano la parte cerebrale delle ovaie e dalla cresta genitale (il rudimento dell'epitelio), continua la crescita dei cordoni sessuali nella parte corticale delle future ovaie. I prodotti delle gonadi femminili sono l'ormone follicolo-stimolante (estrogeni) o follicolina e progesterone.

La crescita follicolare, l'ovulazione, i cambiamenti ciclici nel corpo luteo, l'alternanza di produzione di estrogeni e progesterone sono determinati dai rapporti (spostamenti) tra gli ormoni gonadotropici della ghiandola pituitaria e attivatori specifici della zona adrenoipofisotropica dell'ipotalamo, che controlla la ghiandola pituitaria . Pertanto, le violazioni dei meccanismi regolatori a livello dell'ipotalamo, della ghiandola pituitaria e delle ovaie, che si sono sviluppate, ad esempio, a seguito di tumori, lesioni craniocerebrali, infezioni, intossicazioni o stress psico-emotivo, sconvolgono la funzione sessuale e diventano le cause di pubertà prematura o irregolarità mestruali.

Genere ormonale

Il sesso ormonale è il mantenimento di un equilibrio nel corpo degli ormoni sessuali maschili e femminili (androgeni ed estrogeni). Due ormoni androgeni servono come inizio determinante dello sviluppo del corpo secondo il tipo maschile: l'ormone antimulleriano, o AMH (fattore MIS), che provoca la regressione dei dotti mulleriani, e il testosterone. Il fattore MIS viene attivato sotto l'azione del gene GATA4, situato in 19p13.2-33 e codificante per una glicoproteina. Il suo promotore contiene un sito che riconosce il gene SRY, al quale si lega la sequenza consenso, AACAAT/A.

La secrezione dell'ormone AMN inizia a 7 settimane di embriogenesi e continua fino alla pubertà, per poi diminuire drasticamente negli adulti (mantenendo un livello molto basso).

Si ritiene che l'AMN sia necessario per lo sviluppo testicolare, la maturazione degli spermatozoi e l'inibizione della crescita delle cellule tumorali. Sotto il controllo del testosterone, gli organi riproduttivi maschili interni sono formati dai dotti del lupo. Questo ormone viene convertito in 5-alfatestosterone e, con il suo aiuto, gli organi genitali maschili esterni si formano dal seno urogenitale.

La biosintesi del testosterone viene attivata nelle cellule di Leydig sotto l'azione di un attivatore di trascrizione codificato dal gene SF1 (9q33).

Entrambi questi ormoni hanno un effetto sia locale che generale sulla mascolinizzazione dei tessuti bersaglio extragenitali, che porta al dismorfismo sessuale del sistema nervoso centrale, degli organi interni e delle dimensioni corporee.

Pertanto, un ruolo importante nella formazione finale degli organi genitali maschili esterni appartiene agli androgeni prodotti nelle ghiandole surrenali e nei testicoli. Inoltre, non solo è necessario un livello normale di androgeni, ma anche i loro recettori normalmente funzionanti, poiché altrimenti si sviluppa la sindrome da insensibilità agli androgeni (ATS).

Il recettore degli androgeni è codificato dal gene AR situato in Xq11. In questo gene sono state identificate oltre 200 mutazioni puntiformi (per lo più sostituzioni di singoli nucleotidi) associate all'inattivazione del recettore. A loro volta, gli estrogeni ei loro recettori svolgono un ruolo importante nella determinazione secondaria del sesso negli uomini. Sono necessari per migliorare la loro funzione riproduttiva: la maturazione degli spermatozoi (migliorando i loro indicatori di qualità) e del tessuto osseo.

I disturbi sessuali ormonali si verificano a causa di difetti nella biosintesi e nel metabolismo di androgeni ed estrogeni coinvolti nella regolazione della struttura e del funzionamento degli organi del sistema riproduttivo, che porta allo sviluppo di una serie di malattie congenite ed ereditarie, come l'AGS , ipogonadismo ipergonadotropico, ecc. Ad esempio, i genitali esterni negli uomini si formano secondo il tipo femminile con carenza o completa assenza di androgeni, indipendentemente dalla presenza o assenza di estrogeni.

Genere somatico

I disturbi sessuali somatici (morfologici) possono essere causati da difetti nella formazione dei recettori degli ormoni sessuali nei tessuti bersaglio (organi), che è associato allo sviluppo di un fenotipo femminile con un cariotipo maschile o alla sindrome della femminilizzazione testicolare completa (sindrome di Morris).

La sindrome è caratterizzata da un tipo di eredità legata all'X ed è la causa più comune di falso ermafroditismo maschile, che si manifesta in forme complete e incomplete. Questi sono pazienti con un fenotipo femminile e un cariotipo maschile. I loro testicoli si trovano intraperitonealmente o lungo i canali inguinali. I genitali esterni hanno vari gradi di mascolinizzazione. I derivati ​​dei dotti mulleriani - l'utero, le tube di Falloppio - sono assenti, il processo vaginale si accorcia e termina alla cieca.

I derivati ​​dei dotti del lupo - i vasi deferenti, le vescicole seminali e l'epididimo - sono ipoplastici in varia misura. Nella pubertà, i pazienti hanno uno sviluppo normale delle ghiandole mammarie, ad eccezione del pallore e una diminuzione del diametro delle areole dei capezzoli, una scarsa crescita dei peli pubici e ascellari. A volte non c'è una crescita secondaria dei capelli. Nei pazienti, l'interazione degli androgeni e dei loro recettori specifici è interrotta, quindi gli uomini genetici si sentono donne (a differenza dei transessuali). L'esame istologico rivela l'iperplasia delle cellule di Leydig e delle cellule di Sertoli, nonché l'assenza di spermatogenesi.

Un esempio di femminilizzazione testicolare incompleta è la sindrome di Reifenstein. È tipicamente un fenotipo maschile con ipospadia, ginecomastia, cariotipo maschile e infertilità. Tuttavia, potrebbe esserci un fenotipo maschile con difetti di mascolinizzazione significativi (micropene, ipospadia perineale e criptorchidismo), così come un fenotipo femminile con cliteromegalia moderata e leggera fusione labiale. Inoltre, negli uomini fenotipici con mascolinizzazione completa, viene isolata una forma lieve di sindrome da femminilizzazione testicolare con ginecomastia, oligozoospermia o azoospermia.

Genere mentale, sociale e civile

La considerazione delle violazioni del sesso mentale, sociale e civile in una persona non è compito di questo libro di testo, poiché tali violazioni si riferiscono a deviazioni nell'autocoscienza sessuale e nell'autoeducazione, nell'orientamento sessuale e nel ruolo di genere dell'individuo e simili , psicologici e altri fattori socialmente significativi dello sviluppo sessuale.

Consideriamo un esempio di transessualismo (una delle frequenti violazioni del sesso mentale), accompagnato dal desiderio patologico di un individuo di cambiare genere. Spesso questa sindrome

chiamato inversione sessuale-estetica (eolismo) o ermafroditismo mentale.

L'autoidentificazione e il comportamento sessuale di un individuo sono stabiliti anche nel periodo prenatale di sviluppo dell'organismo attraverso la maturazione delle strutture dell'ipotalamo, che in alcuni casi può portare allo sviluppo della transessualità (intersessualità), ad es. dualità della struttura dei genitali esterni, ad esempio, con AGS. Tale dualità porta a una registrazione errata del sesso civile (passaporto). Sintomi principali: inversione dell'identità di genere e socializzazione della personalità, manifestata nel rifiuto del proprio genere, disadattamento psicosociale e comportamenti autodistruttivi. L'età media dei pazienti, di regola, è di 20-24 anni. Il transessualismo maschile è molto più comune del transessualismo femminile (3:1). Sono descritti casi familiari e casi di transessualismo tra gemelli monozigoti.

La natura della malattia non è chiara. Le ipotesi psichiatriche generalmente non sono supportate. In una certa misura, la differenziazione ormono-dipendente del cervello, che si verifica parallelamente allo sviluppo dei genitali, può essere una spiegazione. Ad esempio, è stato dimostrato che il livello degli ormoni sessuali e dei neurotrasmettitori durante i periodi critici dello sviluppo del bambino è associato all'identità di genere e all'orientamento psicosociale. Inoltre, si presume che il prerequisito genetico per il transessualismo femminile possa essere la mancanza di 21-idrossilasi nella madre o nel feto, causata da stress prenatale, la cui frequenza è molto più alta nei pazienti rispetto alla popolazione generale.

Le cause del transessualismo possono essere viste da due prospettive.

Prima posizione- questa è una violazione della differenziazione del sesso mentale a causa di una discrepanza tra la differenziazione dei genitali esterni e la differenziazione del centro sessuale del cervello (che guida la prima e in ritardo rispetto alla seconda differenziazione).

Seconda posizione- questa è una violazione della differenziazione del sesso biologico e della formazione di un successivo comportamento sessuale a causa di un difetto nei recettori degli ormoni sessuali o della loro espressione anormale. È possibile che questi recettori possano essere localizzati nelle strutture cerebrali necessarie per la formazione del successivo comportamento sessuale. Va anche notato che il transessualismo è l'opposto della sindrome testicolare.

femminilizzazione, in cui le pazienti non hanno mai dubbi sulla loro appartenenza al sesso femminile. Inoltre, questa sindrome dovrebbe essere distinta dalla sindrome da travestitismo come problema psichiatrico.

Classificazioni dei disordini genetici della riproduzione

Attualmente, ci sono molte classificazioni dei disturbi genetici della riproduzione. Di norma, tengono conto delle caratteristiche della differenziazione sessuale, del polimorfismo genetico e clinico nei disturbi dello sviluppo sessuale, dello spettro e della frequenza dei disturbi genetici, cromosomici e ormonali e di altre caratteristiche. Si consideri una delle classificazioni più recenti e complete (Grumbach M. et al., 1998). Evidenzia quanto segue.

IO. Disturbi della differenziazione delle gonadi.

Vero ermafroditismo.

La disgenesia gonadica nella sindrome di Klinefelter.

Sindrome da disgenesia gonadica e sue varianti (sindrome di Shereshevsky-Turner).

Forme complete e incomplete di disgenesia XX e disgenesia XY-gonadica. Ad esempio, si consideri la disgenesia gonadica nel cariotipo 46,XY: se il gene SRY determina la differenziazione delle gonadi in testicoli, le sue mutazioni portano alla disgenesia gonadica negli embrioni XY. Si tratta di individui con fenotipo femminile, alta statura, fisico maschile e cariotipo. Hanno una struttura femminile o duale dei genitali esterni, nessuno sviluppo delle ghiandole mammarie, amenorrea primaria, scarsa crescita dei peli sessuali, ipoplasia dell'utero e delle tube di Falloppio e delle stesse gonadi, che sono rappresentate da filamenti di tessuto connettivo situati in alto nella piccolo bacino. Spesso questa sindrome è chiamata una forma pura di disgenesia gonadica con un cariotipo 46,XY.

II. Falso ermafroditismo femminile.

Indotto da androgeni.

Ipoplasia congenita della corteccia surrenale o AHS. Si tratta di una comune malattia autosomica recessiva, che nel 95% dei casi è il risultato di un deficit dell'enzima 21-idrossilasi (citocromo P45 C21). Si suddivide nella forma "classica" (frequenza nella popolazione 1:5000-10000 nati) e nella forma "non classica" (frequenza 1:27-333) a seconda della manifestazione clinica. gene 21-idrossilasi

(CYP21B) è mappato al braccio corto del cromosoma 6 (6p21.3). In questo locus sono stati isolati due geni localizzati in tandem: un gene CYP21B funzionalmente attivo e uno pseudogene CYP21A, inattivo a causa di una delezione nell'esone 3 o di un inserimento frameshift nell'esone 7 o di una mutazione senza senso nell'esone 8. La presenza di uno pseudogene porta a una compromissione dell'accoppiamento dei cromosomi nella meiosi e, di conseguenza, alla conversione genica (spostando un frammento del gene attivo in uno pseudogene) o alla cancellazione di una parte del gene senso, che interrompe la funzione del gene attivo. La conversione genica rappresenta l'80% delle mutazioni e le delezioni rappresentano il 20% delle mutazioni.

Il deficit dell'aromatasi o la mutazione del gene CYP 19, ARO (gene P450 - aromatasi), è localizzato nel segmento 15q21.1.

L'assunzione di androgeni e progestinici sintetici dalla madre.

Non indotto da androgeni, causato da fattori teratogeni e associato a malformazioni dell'intestino e delle vie urinarie.

III. Falso ermafroditismo maschile.

1. Insensibilità del tessuto testicolare all'hCG e all'LH (agenesia e ipoplasia cellulare).

2. Difetti congeniti nella biosintesi del testosterone.

2.1. Difetti degli enzimi che influenzano la biosintesi dei corticosteroidi e del testosterone (varianti dell'iperplasia surrenalica congenita):

■ difetto STAR (forma lipoide di iperplasia surrenalica congenita);

■ carenza di 3 beta-HSD (3 betaidrocorticoide deidrogenasi);

■ Deficit del gene CYP 17 (gene del citocromo P450C176) o 17alfa-idrossilasi-17,20-liasi.

2.2. Difetti enzimatici che interrompono principalmente la biosintesi del testosterone nei testicoli:

■ Deficit di CYP 17 (gene del citocromo P450C176);

■ carenza di 17 beta-idrosteroide deidrogenasi, tipo 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Difetti nella sensibilità dei tessuti bersaglio agli androgeni.

■ 2.3.1. Insensibilità (resistenza) agli androgeni:

sindrome da completa femminilizzazione testicolare (sindrome

Morris);

sindrome da femminilizzazione testicolare incompleta (morbo di Reifenstein);

insensibilità agli androgeni nei maschi fenotipicamente normali.

■ 2.3.2. Difetti nel metabolismo del testosterone nei tessuti periferici - carenza di 5 gamma reduttasi (SRD5A2) o ipospadia perineoscrotale pseudovaginale.

■ 2.3.3. Pseudoermafroditismo maschile disgenetico:

disgenesia XY incompleta delle gonadi (mutazione del gene WT1) o sindrome di Frazier;

Mosaicismo X/XY e anomalie strutturali (Xp+, 9p-,

mutazione missenso del gene WT1 o sindrome di Denis-Drash; delezione del gene WT1 o sindrome WAGR; mutazione del gene SOX9 o displasia campomelica; mutazione del gene SF1;

Femminizzazione testicolare legata all'X o sindrome di Morris.

■ 2.3.4. Difetti nella sintesi, secrezione e risposta all'ormone anti-mulleriano - sindrome da persistenza del dotto mulleriano

■ 2.3.5. Pseudoermafroditismo maschile disgenetico causato da progestinici ed estrogeni materni.

■ 2.3.6. Pseudoermafroditismo maschile disgenetico causato dall'esposizione a fattori ambientali chimici.

IV. Forme non classificate di anomalie dello sviluppo sessuale negli uomini: ipospadia, doppio sviluppo dei genitali negli uomini XY con mCD.

CAUSE GENETICHE DI INFERTILITÀ

Le cause genetiche dell'infertilità sono: mutazioni sinaptiche e desinaptiche, sintesi anormale e assemblaggio di componenti SC (vedi sesso gametico sopra).

Un certo ruolo è svolto dalla condensazione anormale degli omologhi cromosomici, che porta al mascheramento e alla scomparsa dei punti di inizio della coniugazione e, di conseguenza, agli errori di meiosi che si verificano in una qualsiasi delle sue fasi e fasi. Una parte insignificante dei disturbi è dovuta a difetti sinaptici nella profase della prima divisione in

sotto forma di mutazioni asinaptiche che inibiscono la spermatogenesi fino allo stadio del pachitene in profase I, che porta ad un eccesso del numero di cellule in leptoteno e zigote, l'assenza della vescicola genitale nel pachitene, determina la presenza di un segmento bivalente coniugato e un complesso sinaptonemico non completamente formato.

Più frequenti sono le mutazioni desinaptiche che bloccano la gametogenesi fino allo stadio della metafase I, causando difetti SC, inclusa la sua frammentazione, completa assenza o irregolarità e asimmetria di coniugazione cromosomica.

Allo stesso tempo, si possono osservare complessi bi- e multisinaptonemici parzialmente sinaptonici, le loro associazioni con XY-bivalenti sessuali, che non si spostano alla periferia del nucleo, ma si "ancorano" nella sua parte centrale. I corpi sessuali non si formano in tali nuclei e le cellule con questi nuclei vengono selezionate allo stadio del pachitene: questo è il cosiddetto fallo arresto.

Classificazione delle cause genetiche di infertilità

1. Sindromi gonosomiche (comprese le forme a mosaico): sindromi di Klinefelter (cariotipi: 47,XXY e 47,XYY); YY-aneuploidia; inversioni di sesso (46,XX e 45,X - uomini); mutazioni strutturali del cromosoma Y (delezioni, inversioni, cromosomi ad anello, isocromosomi).

2. Sindromi autosomiche causate da: traslocazioni reciproche e Robertsoniane; altri riarrangiamenti strutturali (compresi i cromosomi marcatori).

3. Sindromi causate da trisomia del cromosoma 21 (malattia di Down), duplicazioni parziali o delezioni.

4. Eteromorfismi cromosomici: inversione del cromosoma 9, o Ph (9); inversione familiare del cromosoma Y; aumento dell'eterocromatina del cromosoma Y (Ygh+); eterocromatina costitutiva pericentromerica aumentata o diminuita; satelliti ingranditi o duplicati di cromosomi acrocentrici.

5. Aberrazioni cromosomiche negli spermatozoi: testicolopatia primaria grave (conseguenze della radioterapia o della chemioterapia).

6. Mutazioni di geni legati all'Y (ad esempio una microdelezione nel locus AZF).

7. Mutazioni dei geni legati all'X: sindrome da insensibilità agli androgeni; Sindromi di Kalman e Kennedy. Considera la sindrome di Kalman, un disturbo congenito (spesso familiare) della secrezione di gonadotropine in entrambi i sessi. La sindrome è causata da un difetto nell'ipotalamo, manifestato da una carenza dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, che porta a una diminuzione della produzione di gonadotropine da parte della ghiandola pituitaria e allo sviluppo di ipogonadismo ipogonadotropo secondario. È accompagnato da un difetto nei nervi olfattivi e si manifesta con anosmia o iposmia. Negli uomini malati si osserva eunucoidismo (i testicoli rimangono a livello puberale in termini di dimensioni e consistenza), non c'è visione dei colori, ci sono sordità congenita, labbro leporino e palatoschisi, criptorchidismo e patologia ossea con accorciamento dell'osso metacarpale IV. A volte c'è la ginecomastia. L'esame istologico rivela tubuli seminiferi immaturi rivestiti di cellule di Sertoli, spermatogoni o spermatociti primari. Le cellule di Leydig sono assenti; invece, i precursori mesenchimali si sviluppano in cellule di Leydig dopo la somministrazione di gonadotropine. La forma legata all'X della sindrome di Kalman è causata da una mutazione nel gene KAL1 che codifica per l'anosmina. Questa proteina svolge un ruolo chiave nella migrazione delle cellule secernenti e nella crescita dei nervi olfattivi all'ipotalamo. È stata anche descritta l'eredità autosomica dominante e autosomica recessiva di questa malattia.

8. Sindromi genetiche in cui l'infertilità è il sintomo principale: mutazioni nel gene della fibrosi cistica, accompagnate dall'assenza di vasi deferenti; sindromi CBAVD e CUAVD; mutazioni nei geni che codificano per la subunità beta di LH e FSH; mutazioni nei geni che codificano per i recettori per LH e FSH.

9. Sindromi genetiche in cui l'infertilità non è un sintomo principale: mancanza di attività degli enzimi di steroidogenesi (21-beta-idrossilasi, ecc.); insufficienza dell'attività reduttasi; Anemia di Fanconi, emocromatosi, betatalassemia, distrofia miotonica, atassia cerebellare con ipogonadismo ipogonadotropo; Sindromi di Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi e Prune-Belli.

L'infertilità nelle donne avviene con le seguenti violazioni. 1. Sindromi gonosomiche (comprese le forme a mosaico): sindrome di Shereshevsky-Turner; disgenesia gonadica di bassa statura -

cariotipi: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-isocromosoma; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgenesia gonadica con una linea cellulare portante un cromosoma Y: disgenesia gonadica mista (45,X/46,XY); disgenesia gonadica con cariotipo 46,XY (sindrome di Swyer); disgenesia gonadica con vero ermafroditismo con una linea cellulare che porta un cromosoma Y o che ha traslocazioni tra il cromosoma X e gli autosomi; disgenesia gonadica nella sindrome triplo-X (47,XXX), comprese le forme a mosaico.

3. Sindromi autosomiche causate da inversioni o traslocazioni reciproche e Robertsoniane.

4. Aberrazioni cromosomiche negli ovociti di donne di età superiore ai 35 anni, nonché negli ovociti di donne con un cariotipo normale, in cui il 20% o più degli ovociti può presentare anomalie cromosomiche.

5. Mutazioni nei geni legati all'X: forma completa di femminilizzazione testicolare; sindrome dell'X fragile (FRAXA, sindrome fraX); La sindrome di Kalman (vedi sopra).

6. Sindromi genetiche in cui l'infertilità è il sintomo principale: mutazioni nei geni che codificano per la subunità FSH, per i recettori LH e FSH e per il recettore del GnRH; Sindromi BPES (blefarofimosi, ptosi, epicanto), Denis-Drash e Frazier.

7. Sindromi genetiche in cui l'infertilità non è il sintomo principale: mancanza di attività aromatica; insufficienza di enzimi di steroidogenesi (21-beta-idrossilasi, 17-beta-idrossilasi); beta-talassemia, galattosemia, emocromatosi, distrofia miotonica, fibrosi cistica, mucopolisaccaridosi; mutazioni nel gene DAX1; Sindrome di Prader-Willi.

Tuttavia, questa classificazione non tiene conto di una serie di malattie ereditarie associate all'infertilità maschile e femminile. In particolare non comprendeva un gruppo eterogeneo di malattie accomunate dal nome comune "sindrome di Kartagener autosomica recessiva", ovvero la sindrome dell'immobilità delle ciglia delle cellule dell'epitelio ciliato delle prime vie respiratorie, flagelli degli spermatozoi, fibrie del villi degli ovidotti. Ad esempio, ad oggi sono stati identificati più di 20 geni che controllano la formazione dei flagelli spermatici, tra cui una serie di mutazioni genetiche

DNA11 (9p21-p13) e DNAH5 (5p15-p14). Questa sindrome è caratterizzata dalla presenza di bronchiectasie, sinusiti, reversione completa o parziale degli organi interni, malformazioni delle ossa del torace, cardiopatie congenite, insufficienza poliendocrina, infantilismo polmonare e cardiaco. Uomini e donne con questa sindrome sono spesso, ma non sempre, sterili, poiché la loro infertilità dipende dal grado di danno all'attività motoria dei flagelli spermatici o delle fibrie dei villi ovidotti. Inoltre, i pazienti hanno sviluppato anosmia secondaria, perdita dell'udito moderata e polipi nasali.

CONCLUSIONE

In quanto parte integrante del programma genetico generale di sviluppo, l'ontogenesi degli organi del sistema riproduttivo è un processo multi-link estremamente sensibile all'azione di un'ampia gamma di fattori mutageni e teratogeni che causano lo sviluppo di fattori ereditari e malattie congenite, disturbi riproduttivi e infertilità. Pertanto, l'ontogenesi degli organi dell'apparato riproduttivo è la dimostrazione più chiara della comunanza delle cause e dei meccanismi per lo sviluppo e la formazione di funzioni sia normali che patologiche associate ai principali sistemi regolatori e protettivi dell'organismo.

È caratterizzato da una serie di caratteristiche.

Nella rete genica coinvolta nell'ontogenesi del sistema riproduttivo umano, ci sono: nel corpo femminile - 1700 + 39 geni, nel corpo maschile - 2400 + 39 geni. È possibile che nei prossimi anni l'intera rete genica degli organi del sistema riproduttivo passi al secondo posto per numero di geni dopo la rete di neuroontogenesi (dove sono presenti 20mila geni).

L'azione dei singoli geni e dei complessi genetici all'interno di questa rete genica è strettamente correlata all'azione degli ormoni sessuali e dei loro recettori.

Sono stati identificati numerosi disturbi cromosomici della differenziazione sessuale associati alla non disgiunzione dei cromosomi nell'anafase della mitosi e nella profase della meiosi, anomalie numeriche e strutturali dei gonosomi e degli autosomi (o delle loro varianti a mosaico).

Sono stati identificati disturbi nello sviluppo del sesso somatico associati a difetti nella formazione dei recettori degli ormoni sessuali nei tessuti bersaglio e allo sviluppo di un fenotipo femminile con un cariotipo maschile - sindrome da femminilizzazione testicolare completa (sindrome di Morris).