Depakin crono 500 codice atx. Depakine crono istruzioni per l'uso, controindicazioni, effetti collaterali, recensioni

dentro.

Questo farmaco è destinato solo ad adulti e bambini di età superiore ai 6 anni di peso superiore a 17 kg!

Depakine ® chrono è una forma di rilascio ritardato del principio attivo del gruppo di farmaci Depakine ®. Il rilascio prolungato evita forti aumenti della concentrazione di acido valproico nel sangue dopo l'assunzione del farmaco e mantiene una concentrazione costante di acido valproico nel sangue per un periodo di tempo più lungo.

Depakine ® chrono 300/500 mg compresse a rilascio prolungato possono essere divise per facilitare la somministrazione di una dose adattata individualmente.

Le compresse vengono assunte senza schiacciarle o masticarle.

Regime di dosaggio per l'epilessia

Deve essere selezionata la dose minima efficace per prevenire lo sviluppo di crisi epilettiche (soprattutto durante la gravidanza). La dose giornaliera deve essere aggiustata in base all'età e al peso corporeo. Si raccomanda un aumento graduale (graduale) della dose fino al raggiungimento della dose minima efficace. Non è stata stabilita una chiara relazione tra dose giornaliera, concentrazione plasmatica ed effetto terapeutico. Pertanto, la dose ottimale deve essere determinata principalmente dalla risposta clinica. La determinazione del livello di acido valproico nel plasma può servire come aggiunta all'osservazione clinica se l'epilessia non è controllata o si sospetta lo sviluppo di effetti collaterali. L'intervallo di concentrazione terapeutica nel sangue è solitamente di 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).

Con la monoterapia, la dose iniziale è solitamente di 5-10 mg/kg, che viene poi gradualmente aumentata ogni 4-7 giorni alla velocità di 5 mg di acido valproico per kg di peso corporeo fino alla dose necessaria per ottenere il controllo delle crisi epilettiche.

Dosi giornaliere medie (con uso prolungato):

Per i bambini di età compresa tra 6 e 14 anni (peso corporeo 20-30 kg) - 30 mg di acido valproico / kg (600-1200 mg);

Per adolescenti (peso corporeo 40-60 kg) - 25 mg di acido valproico / kg (1000-1500 mg);

Per adulti e pazienti anziani (peso corporeo da 60 kg e oltre) - una media di 20 mg di acido valproico / kg (1200-2100 mg).

Sebbene la dose giornaliera sia determinata in base all'età e al peso corporeo del paziente; deve essere presa in considerazione un'ampia gamma di sensibilità individuale al valproato.

Se l'epilessia non è controllata a tali dosi, possono essere aumentate sotto il controllo delle condizioni del paziente e della concentrazione di acido valproico nel sangue.

In alcuni casi, l'effetto terapeutico completo dell'acido valproico non appare immediatamente, ma si sviluppa entro 4-6 settimane. Pertanto, non aumentare la dose giornaliera al di sopra della dose giornaliera media raccomandata prima di questo momento.

La dose giornaliera può essere suddivisa in 1-2 dosi, preferibilmente ai pasti.

L'uso one-shot è possibile con l'epilessia ben controllata.

La maggior parte dei pazienti che stanno già assumendo una forma di dosaggio di Depakine ® a rilascio non prolungato può essere trasferita alla forma di dosaggio di questo farmaco con un'azione prolungata immediatamente o entro diversi giorni, mentre i pazienti devono continuare ad assumere la dose giornaliera precedentemente selezionata.

Per i pazienti che hanno precedentemente assunto farmaci antiepilettici, il passaggio al farmaco Depakine ® chrono deve essere effettuato gradualmente, raggiungendo la dose ottimale del farmaco entro circa 2 settimane. Allo stesso tempo, la dose del farmaco antiepilettico precedentemente assunto, in particolare il fenobarbital, viene immediatamente ridotta. Se un farmaco antiepilettico precedentemente assunto viene annullato, la sua cancellazione deve essere eseguita gradualmente.

Poiché altri farmaci antiepilettici possono indurre in modo reversibile gli enzimi epatici microsomiali, i livelli ematici di acido valproico devono essere monitorati entro 4-6 settimane dall'assunzione dell'ultima dose di questi farmaci antiepilettici e, se necessario (poiché l'effetto di induzione del metabolismo di questi farmaci diminuisce), la dose giornaliera di acido valproico deve essere ridotta. Se necessario, la combinazione di acido valproico con altri farmaci antiepilettici deve essere aggiunta gradualmente al trattamento (vedere "Interazione").

Regime di dosaggio per episodi maniacali nei disturbi bipolari

adulti

La dose quotidiana è scelta dal medico generico essente presente individualmente.

La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici, anche la dose iniziale di 20 mg di valproato di sodio per kg di peso corporeo ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile.

Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere assunte una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile fino al raggiungimento della dose terapeutica minima che produce l'effetto clinico desiderato. Il valore medio della dose giornaliera è compreso tra 1000 e 2000 mg di valproato di sodio. I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg/die devono essere sotto stretto controllo medico.

Il proseguimento del trattamento degli episodi maniacali nel disturbo bipolare deve essere effettuato assumendo una dose minima efficace adattata individualmente.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento degli episodi maniacali nei disturbi bipolari in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state valutate.

L'uso del farmaco in pazienti di gruppi speciali

Nei pazienti con insufficienza renale e/o ipoproteinemia deve essere presa in considerazione la possibilità di aumentare la concentrazione della frazione libera (terapeuticamente attiva) di acido valproico nel siero del sangue e, se necessario, ridurre la dose di acido valproico, concentrandosi sulla selezione della dose, principalmente sull'aspetto clinico quadro, e non sul contenuto totale di acido valproico nel siero del sangue (frazione libera e frazione associata alle proteine ​​plasmatiche) per evitare possibili errori nella scelta della dose.

APPROVATO

Per ordine del presidente

Medico e

Attività farmaceutiche

ministero della Salute

Repubblica del Kazakistan

Da "__" ____________ 20

№ ____________

Istruzioni per uso medico

medicinale

DEPAKIN® CRONO

Nome depositato

Depakin Crono

Denominazione internazionale non proprietaria

Acido valproico

Forma di dosaggio

Compresse rivestite con film, a rilascio prolungato, divise, 500 mg

Composto

Una compressa contiene

principi attivi: sodio valproato 333 mg

acido valproico 145 mg,

Eccipienti: ipromellosa 4000 (3000 mPa.s), etilcellulosa 20 mPa.s, sodio saccarinato, biossido di silicio colloidale anidro, biossido di silicio colloidale acquoso,

Composizione guscio: ipromellosa (6 mPa.s), macrogol 6000, talco, biossido di titanio (E171), poliacrilato dispersione 30% o estratto secco.

Descrizione

Compresse di forma oblunga con bordi emisferici, di colore quasi bianco con superficie biconvessa, rivestite con film, rigate su entrambi i lati, praticamente inodore o con leggero odore.

Gruppo farmacoterapeutico

Farmaci antiepilettici. Derivati ​​degli acidi grassi.

Codice ATC N03AG01

Proprietà farmacologiche

Farmacocinetica

La biodisponibilità del valproato nel sangue se assunto per via orale è vicina al 100%. Il farmaco è distribuito principalmente nella circolazione sistemica e nel liquido extracellulare. Il valproato penetra nel liquido cerebrospinale e nel tessuto cerebrale. L'emivita è di 15-17 ore Per un effetto terapeutico è necessaria una concentrazione sierica minima di 40-50 mg / l, compresa tra 40-100 mg / l. Se è necessaria una concentrazione plasmatica più elevata, il beneficio deve essere soppesato rispetto al rischio di effetti avversi, in particolare quelli dose-dipendenti. Nonostante ciò, quando le concentrazioni persistono a livelli superiori a 150 mg/l, la dose deve essere ridotta. La concentrazione plasmatica allo stato stazionario viene raggiunta in 3-4 giorni. Il legame con le proteine ​​del sangue è dose-dipendente e saturabile. Il valproato viene metabolizzato dalla coniugazione del glucurone e dalla beta-ossidazione, quindi escreto principalmente nelle urine. Può essere dializzato, tuttavia, l'emodialisi è efficace solo contro la frazione libera di valproato nel sangue (circa il 10%). Il valproato non induce enzimi coinvolti nel sistema metabolico del citocromo P450. A differenza della maggior parte degli altri farmaci antiepilettici, non accelera la propria degradazione, né quella di altre sostanze come gli estrogeni-progestinici e gli anticoagulanti orali.

Rispetto alla formulazione gastroresistente di valproato, la formulazione a rilascio prolungato alle stesse dosi è caratterizzata dalla scomparsa del periodo di ritardo di assorbimento, assorbimento prolungato, biodisponibilità identica, concentrazione massima totale inferiore e concentrazione di sostanza libera nel plasma (Cmax inferiore di circa 25% con un plateau relativamente stabile 4-14 ore dopo l'iniezione); questo “effetto appiattimento” fornisce una concentrazione di acido valproico più costante e più uniformemente distribuita nell'arco delle 24 ore: dopo la somministrazione della stessa dose due volte al giorno, l'ampiezza delle fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche si dimezza, una relazione lineare tra dose e la concentrazione plasmatica (sostanza totale e libera) è più pronunciata.

Farmacodinamica

Depakine Chrono agisce principalmente sul sistema nervoso centrale. L'effetto anticonvulsivante di Depakine Chrono si manifesta in relazione a vari tipi di crisi epilettiche convulsive nell'uomo.

Depakine Chrono ha due tipi di azione anticonvulsivante: il primo tipo è un effetto farmacologico diretto associato alle concentrazioni di Depakine Chrono nel plasma e nei tessuti cerebrali, il secondo tipo di azione è indiretta ed è probabilmente associato ai metaboliti del valproato localizzati nei tessuti cerebrali, o con cambiamenti neurotrasmettitori o azione diretta sulla membrana. L'ipotesi più ampiamente accettata è relativa al livello di acido gamma-aminobutirrico (GABA), che aumenta dopo l'uso di Depakine Chrono.

Depakine Chrono riduce la durata della fase intermedia del sonno con un contestuale aumento della sua componente ad onde lente.

Indicazioni per l'uso

Trattamento dell'epilessia negli adulti e nei bambini in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici sia nelle crisi epilettiche generalizzate (crisi cloniche, toniche, tono-cloniche, assenze, miocloniche e atoniche; sindrome di Lennox-Gastaut) che nell'epilessia focale (crisi focali con generalizzazione secondaria o senza di essa)

Trattamento negli adulti della sindrome maniacale nei disturbi bipolari e prevenzione delle ricadute, episodi maniacali in cui suscettibili di trattamento con Depakine Chrono.

Dosaggio e somministrazione

Depakine Chrono è una forma di dosaggio di Depakine a rilascio prolungato con una concentrazione plasmatica massima ridotta, che fornisce una concentrazione plasmatica più uniforme in un periodo di 24 ore.

In base alla quantità di principio attivo, questo medicinale è destinato all'uso da parte di adulti e bambini di peso superiore a 17 kg.

Questa forma di dosaggio non è adatta a bambini di età inferiore a 6 anni (rischio di inalazione).

Modalità di applicazione

Per ingestione. La dose giornaliera va assunta 1 volta al giorno o divisa in 2 dosi al giorno, preferibilmente durante i pasti.

Una singola dose al giorno è possibile se l'epilessia è ben controllata.

La compressa viene deglutita intera, senza mordere o masticare.

Dosaggio per epilessia generalizzata e focale

La dose giornaliera iniziale è di 10-15 mg/kg, quindi la dose viene aumentata al livello ottimale (vedere "Inizio del trattamento"). Dose media: 20 - 30 mg/kg al giorno. Tuttavia, se le convulsioni non rispondono a queste dosi, con una stretta supervisione del paziente, la dose può essere aumentata.

Per bambini dai 6 anni in su: La dose media è di 30 mg/kg al giorno.

Per adulti: la dose media è di 20 - 30 mg/kg al giorno.

Nei pazienti anziani, la dose deve essere aggiustata in base alle condizioni cliniche.

La dose giornaliera deve essere prescritta in base all'età e al peso corporeo, tenendo conto dell'ampia gamma di sensibilità individuale al valproato.

Non è stata stabilita l'esatta relazione tra dose giornaliera, concentrazione ematica ed effetto terapeutico: la dose viene scelta in base alla risposta clinica. In caso di convulsioni che non possono essere controllate o se si sospettano reazioni avverse, insieme al monitoraggio clinico, può essere necessaria la misurazione dei livelli plasmatici di acido valproico. L'effetto terapeutico è generalmente osservato a concentrazioni di 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).

Inizio del trattamento

Nei pazienti in cui viene fornito un adeguato controllo delle crisi con l'ausilio di forme di dosaggio di Depakine a rilascio immediato, la dose giornaliera rimane invariata quando viene sostituita con Depakine® Chrono.

Ai pazienti già in trattamento e che assumono un altro farmaco antiepilettico, Depakine® Chrono viene somministrato gradualmente in modo da raggiungere la dose ottimale dopo circa 2 settimane; quindi - se necessario - ridurre il trattamento concomitante a seconda dell'efficacia del trattamento.

Nei pazienti che non assumono altri farmaci antiepilettici, si consiglia di aumentare la dose per gradi, ogni 2-3 giorni per raggiungere la dose ottimale in circa una settimana.

Se necessario, la nomina aggiuntiva di altri farmaci antiepilettici viene eseguita gradualmente.

Dosaggio per il trattamento della sindrome maniacale nei disturbi bipolari

La dose iniziale raccomandata è di 20 mg/kg/die. Questa dose deve essere aumentata il prima possibile per raggiungere la dose terapeutica minima che fornirà l'effetto clinico desiderato. Questo effetto può essere generalmente ottenuto a livelli plasmatici di valproato compresi tra 45 e 125 µg/ml. La dose di mantenimento raccomandata per il disturbo bipolare è di 1000-2000 mg al giorno. In casi eccezionali, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 3000 mg al giorno. La dose viene selezionata in base alla risposta clinica individuale. La durata del corso è determinata individualmente dal medico.

Dosaggio per prevenire la ricaduta della sindrome maniacale nei disturbi bipolari

Al fine di evitare ricadute, la dose da somministrare deve essere la dose più bassa che fornisce un adeguato controllo dei sintomi acuti della mania nel singolo paziente. Non superare la dose massima giornaliera di 3000 mg.

Effetti collaterali

Disturbi congeniti, familiari o genetici dovuti a rischio teratogeno (vedere paragrafo "Istruzioni speciali")

Aplasia del midollo osseo e vera aplasia eritrocitaria

Agranulocitosi

Trombocitopenia dose-dipendente osservata senza conseguenze cliniche

Per la trombocitopenia asintomatica, la riduzione della dose di questo farmaco da solo, se possibile, sulla base della conta piastrinica e in condizioni di efficace controllo dell'epilessia, risolve solitamente la trombocitopenia.

Effetti collaterali temporanei e/o dose-dipendenti: tremore posturale fine e sonnolenza

Confusione o convulsioni

Stupore o letargia, che a volte portano a un coma temporaneo (encefalopatia), isolato o associato a un aumento paradossale delle crisi convulsive con valproato, che regrediscono con l'interruzione del trattamento o dopo la riduzione della dose

Tali condizioni si verificano più spesso con la politerapia farmacologica (soprattutto con fenobarbital o topiramato) o dopo un forte aumento della dose di valproato.

Iperammoniemia, che si manifesta con sintomi neurologici (fino al coma) e richiede ulteriori test

Male alla testa

La comparsa di disturbi gastrointestinali all'inizio del trattamento (nausea, vomito, mal di stomaco, diarrea), che di solito si risolvono dopo pochi giorni senza interruzione del farmaco

Caduta dei capelli temporanea e/o dose-dipendente

Reazioni cutanee come eruzione cutanea esantematica

Sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIAH)

Aumento di peso, che è un fattore di rischio per la sindrome dell'ovaio policistico: è necessario un attento monitoraggio del peso corporeo dei pazienti

Angioedema, sindrome da rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome LSESS) o sindrome da ipersensibilità

Malattia del fegato

Amenorrea, irregolarità mestruali

In particolare, con la politerapia farmacologica, l'iperammoniemia moderata isolata senza alterazioni nei test di laboratorio della funzionalità epatica, che non richiede l'interruzione del farmaco

Atassia

Sindrome di Parkinson reversibile

Molto raramente

Compromissione cognitiva con esordio latente e progressivo che può progredire fino al completamento della demenza ed è reversibile settimane o mesi dopo l'interruzione del trattamento

Pancreatite che richiede l'interruzione anticipata del trattamento, a volte fatale

Enuresi e incontinenza urinaria

Iponatremia

Edema periferico in forma lieve

In casi eccezionali

Perdita dell'udito reversibile e irreversibile

Sindrome di Lyell, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme

Danno ai reni

Una diminuzione del livello di fibrinogeno o un aumento del tempo di sanguinamento, solitamente senza sintomi clinici associati, quando si assumono grandi dosi di Depakine® Chrono, ha un effetto inibitorio sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica. Meno frequentemente sono stati segnalati casi di anemia, macrocitosi, leucopenia e, in casi eccezionali, pancitopenia.

Controindicazioni

Ipersensibilità al valproato, divalproato, valpromide o ad uno qualsiasi dei componenti del farmaco nella storia

Epatite acuta e cronica

Casi di epatite grave nella storia personale o familiare del paziente, compresi quelli causati da farmaci

Porfiria epatica

Abbinamento con meflochina

Ricezione combinata con erba di San Giovanni

Età da bambini fino a 6 anni

Interazioni farmacologiche

L'uso concomitante di farmaci che provocano convulsioni o farmaci che abbassano la soglia di eccitabilità del cervello deve essere preso in considerazione con tutta serietà vista la gravità del potenziale pericolo. Questi includono la maggior parte degli antidepressivi (imipramine, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), antipsicotici (fenotiazine e butirrofenoni), meflochina, clorochina, bupropione e tramadolo.

Abbinamenti controindicati

La meflochina (un farmaco antimalarico) aumenta il metabolismo dell'acido valproico e può causare convulsioni. Pertanto, durante la terapia combinata possono verificarsi crisi epilettiche.

L'erba di San Giovanni comporta il rischio di ridurre la concentrazione di acido valproico nel plasma sanguigno e la sua efficacia terapeutica.

Lamotrigina: aumento del rischio di gravi reazioni cutanee (sindrome di Lyell).

Inoltre, è possibile aumentare la concentrazione di lamotrigina nel plasma sanguigno (il suo metabolismo è rallentato dal valproato di sodio). Se la combinazione si rivela necessaria, è necessario un attento monitoraggio clinico.

Combinazioni che richiedono precauzioni speciali

Aztreonam, imipenem, meropenem causano il rischio di convulsioni, a causa della diminuzione della concentrazione di acido valproico nel siero del sangue. Sono necessarie l'osservazione clinica, la determinazione della concentrazione di farmaci nel plasma sanguigno ed, eventualmente, una revisione del dosaggio di acido valproico durante il trattamento con farmaci antibatterici e dopo la loro sospensione.

Carbamazepina: Depakine Chrono provoca un aumento delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo della carbamazepina con segni di sovradosaggio. Inoltre, è possibile una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico come risultato della stimolazione del metabolismo epatico da parte della carbamazepina. Si raccomanda il monitoraggio clinico, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche e, se necessario, l'aggiustamento della dose di entrambi gli anticonvulsivanti.

Felbamato provoca un aumento della concentrazione di acido valproico nel siero del sangue, il rischio di sovradosaggio. Sono necessari il monitoraggio clinico e di laboratorio ed eventualmente una revisione del dosaggio di Depakine® Chrono durante il trattamento con felbamato e dopo la sua sospensione.

Fenobarbital (e per esprapolazione - primidone): aumento del fenobarbital nel plasma sanguigno con segni di sovradosaggio nei bambini. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche di acido valproico sono ridotte a causa dell'aumento del metabolismo epatico sotto l'influenza del fenobarbital.

Pertanto, si raccomanda il monitoraggio clinico durante i primi 15 giorni di trattamento combinato con un'immediata riduzione della dose di fenobarbital quando compaiono segni di sonnolenza. Se necessario, determinare il livello di entrambi i farmaci nel plasma nel sangue.

Fenitoina (e per estrapolazione - fosfenitoina): variazione della concentrazione di fenitoina nel plasma sanguigno. Inoltre, il rischio di una diminuzione della concentrazione di acido valproico nel plasma sanguigno a causa di un aumento del suo metabolismo da parte della fenitoina nel fegato. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio clinico, la misurazione delle concentrazioni plasmatiche e gli aggiustamenti della dose di entrambi gli anticonvulsivanti.

Topiramato: rischio di sviluppare iperammoniemia o encefalopatia, solitamente associate all'acido valproico, se somministrato contemporaneamente al topiramato. È necessario rafforzare il controllo clinico e di laboratorio dell'ammonemia all'inizio del trattamento in caso di comparsa di sintomi che lo indicano.

Rifampicina: rischio di convulsioni dovuto all'aumento del metabolismo epatico del valproato da parte della rifampicina. Si raccomanda il monitoraggio clinico e di laboratorio ed è possibile un aggiustamento della dose del farmaco anticonvulsivante durante il trattamento con rifampicina e dopo la sua sospensione.

Zidovudina: rischio di aumento delle reazioni avverse alla zidovudina, in particolare effetti ematologici, a causa di una diminuzione del metabolismo sotto l'influenza dell'acido valproico. È necessario un monitoraggio clinico e di laboratorio regolare. Il quadro del sangue per la rilevazione dell'anemia deve essere controllato durante i primi due mesi di utilizzo della combinazione.

Combinazioni da considerare

Nimodipina (per via orale e, per estrapolazione, per iniezione):

Il rischio di aumentare l'effetto ipotensivo della nimodipina a causa dell'aumento della sua concentrazione nel plasma sanguigno (l'acido valproico ne inibisce il metabolismo).

Altre forme di interazione

Contraccettivi orali: Depakine Chrono non ha un effetto enzimatico e, quindi, non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali estroprogestinici.

istruzioni speciali

In rari casi (indipendentemente dalle fluttuazioni spontanee osservate in alcuni tipi di epilessia), dopo l'assunzione di un farmaco antiepilettico può verificarsi un aumento delle convulsioni o lo sviluppo di un nuovo tipo di convulsioni. Questo può essere il risultato di un'interazione farmacocinetica di due o più farmaci antiepilettici usati contemporaneamente, una manifestazione di tossicità (dovuta a funzionalità epatica compromessa o encefalopatia) o un sovradosaggio.

Poiché questo farmaco viene convertito nell'organismo in acido valproico, non deve essere usato in concomitanza con altri farmaci che subiscono la stessa trasformazione per evitare un sovradosaggio di acido valproico (p. es., divalproato, valpromide).

Disfunzione epatica

Condizioni di insorgenza: esistono casi eccezionali di danno epatico con esito grave e talvolta fatale. I neonati ei bambini di età inferiore ai 3 anni con epilessia grave associata a danno cerebrale, ritardo mentale e/o disordini metabolici congeniti o malattie degenerative sono maggiormente a rischio. All'età di oltre 3 anni, la frequenza di tali complicanze diminuisce in modo significativo.

Nella stragrande maggioranza dei casi, questo danno epatico si verifica nei primi 6 mesi di trattamento, di solito tra le settimane 2 e 12, e di solito durante la politerapia con farmaci antiepilettici.

Segni precursori: la diagnosi precoce si basa principalmente sul quadro clinico della malattia. In particolare, dovresti prestare attenzione a due tipi di sintomi che possono precedere lo sviluppo dell'ittero, soprattutto nei pazienti a rischio (vedi "Condizioni"):

In primo luogo, segni sistemici aspecifici, solitamente ad esordio improvviso, come astenia, anoressia, perdita di forza, sonnolenza, talvolta accompagnati da vomito ripetuto e dolore addominale;

In secondo luogo, le ricadute delle crisi epilettiche, nonostante l'esatta aderenza al trattamento.

Si raccomanda di informare il paziente o la sua famiglia, se si tratta di un bambino, di consultare immediatamente un medico se si sviluppa questo tipo di quadro clinico. Oltre all'esame obiettivo, deve essere eseguita immediatamente un'analisi di laboratorio della funzionalità epatica.

Rilevazione: durante i primi 6 mesi di trattamento è necessario un monitoraggio periodico della funzionalità epatica.

Tra i test standard, i più importanti sono le analisi che riflettono lo stato della sintesi proteica e, in particolare, il tempo di protrombina (PT). Se vengono confermati valori di PT patologicamente bassi, soprattutto se si verificano anche altre anomalie di laboratorio (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione, aumento della bilirubina, aumento dell'attività delle transaminasi), è necessario interrompere il trattamento (e, per precauzione, interrompere il trattamento con derivati ​​salicilati , se somministrati contemporaneamente, poiché il loro metabolismo si svolge allo stesso modo).

Pancreatite

Sono noti casi estremamente rari di pancreatite, a volte con esito fatale. La pancreatite può verificarsi indipendentemente dall'età del paziente e dalla durata del trattamento, con i bambini piccoli a più alto rischio.

La pancreatite con esito negativo si osserva solitamente nei bambini piccoli e nei pazienti con epilessia grave, con danno cerebrale o sullo sfondo della politerapia con farmaci antiepilettici.

Il rischio di morte è maggiore con la pancreatite associata a insufficienza epatica.

Con la comparsa di dolore addominale acuto, nausea, vomito e/o anoressia, deve essere considerata la possibilità di sviluppare pancreatite; in caso di aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, il trattamento deve essere interrotto e devono essere prescritti altri trattamenti necessari.

Rischio suicidio

Per alcune indicazioni sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidi in pazienti trattati con farmaci antiepilettici. Anche una meta-analisi dei dati di studi clinici randomizzati e controllati con placebo sui farmaci antiepilettici ha mostrato un leggero aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Le ragioni di questo rischio sono sconosciute e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio associato all'uso di valproato.

Pertanto, è necessario un attento monitoraggio dei segni di pensieri e comportamenti suicidi nei pazienti e può essere necessario un trattamento appropriato. I pazienti (e i loro caregiver) devono consultare un medico se si verificano pensieri e comportamenti suicidi.

Interazione con altri farmaci

La co-somministrazione di questo farmaco con lamotrigina non è raccomandata.

Precauzioni per l'uso

Prima di iniziare il trattamento deve essere effettuata un'analisi di laboratorio della funzionalità epatica, poi, durante i primi 6 mesi, ripetuta periodicamente, soprattutto nei pazienti a rischio.

Come con la maggior parte dei farmaci antiepilettici, si possono osservare aumenti isolati, transitori e lievi delle transaminasi senza alcun sintomo clinico, specialmente all'inizio del trattamento.

In questi casi si raccomanda di effettuare un esame di laboratorio più completo (in particolare la determinazione del tempo di protrombina) al fine di rivedere il dosaggio se necessario; le analisi vengono ripetute in base ai risultati ottenuti.

Nei bambini di età inferiore a 3 anni, l'uso di sodio valproato è raccomandato solo in monoterapia dopo aver valutato il beneficio/rischio terapeutico di danno epatico e pancreatite in pazienti di questa fascia di età. Inoltre, non tutte le forme di dosaggio sono applicabili nei bambini: vedere la sezione "Modalità di somministrazione e dosi".

Prima di iniziare il trattamento, così come prima di qualsiasi intervento chirurgico e in caso di ematomi o emorragie spontanee, si consiglia di eseguire un esame del sangue (emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica, tempo di sanguinamento e parametri di coagulazione del sangue).

Evitare la somministrazione concomitante di derivati ​​del salicilato nei bambini a causa della possibile epatotossicità e del rischio di sanguinamento.

Nell'insufficienza renale deve essere preso in considerazione un aumento della concentrazione di acido valproico nel sangue e, pertanto, è necessario ridurre la dose.

I pazienti con una carenza di enzimi del ciclo dell'urea non sono raccomandati per l'assunzione di questo farmaco. In tali pazienti sono stati descritti diversi casi di iperammoniemia che si verificano con stupore o coma.

Nei bambini con una storia di disturbi epatici e gastrointestinali di eziologia sconosciuta (anoressia, vomito, casi di citolisi) con episodi di letargia o coma, ritardo mentale o con una storia familiare di morte di un neonato o di un neonato, prima di iniziare il trattamento con valproato, è necessario condurre un esame metabolico, in particolare la presenza di ammonemia a stomaco vuoto e dopo aver mangiato.

Nonostante il riconoscimento che questo farmaco causi disturbi del sistema immunitario solo in casi eccezionali, nei pazienti con lupus eritematoso sistemico, il beneficio deve essere valutato rispetto al rischio.

All'inizio del trattamento, il paziente deve essere informato del possibile aumento di peso e delle misure appropriate, principalmente dietetiche, che dovrebbe adottare per ridurre al minimo questo effetto. È inoltre necessario escludere una gravidanza nelle donne in età fertile e utilizzare un metodo contraccettivo efficace prima di iniziare il trattamento.

Il rischio di malformazioni causate dal valproato è 3-4 volte maggiore nelle donne in gravidanza che assumono questo farmaco rispetto al rischio riscontrato nella popolazione generale, che è del 3%. Le malformazioni più comunemente osservate sono difetti di chiusura del tubo neurale (circa 2-3%), dismorfie facciali, schisi facciali, craniostenosi, malformazioni cardiache, malformazioni renali e delle vie urinarie e deformità degli arti.

Dosi superiori a 1000 mg/die e l'associazione con altri anticonvulsivanti sono importanti fattori di rischio per le malformazioni fetali.

Gli attuali dati epidemiologici non indicano una diminuzione del fattore di intelligenza globale dei bambini con esposizione al valproato di sodio in utero.

Tuttavia, è stato descritto che questi bambini hanno una certa riduzione delle capacità verbali e/o visite più frequenti a logopedisti o attività extrascolastiche. Inoltre, sono stati segnalati diversi casi di autismo e disturbi correlati in bambini esposti al valproato di sodio in utero. Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare o confutare questi risultati.

Quando si pianifica una gravidanza

Se hai intenzione di rimanere incinta, dovresti assolutamente decidere sull'uso di altri farmaci.

Se l'uso del valproato di sodio è inevitabile (cioè non ci sono altre alternative), si raccomanda di prescrivere la dose giornaliera minima efficace. Devono essere utilizzate forme di dosaggio a rilascio prolungato o, se ciò non è possibile, la dose giornaliera deve essere suddivisa in più dosi. Ciò è necessario per evitare il picco di concentrazione plasmatica di acido valproico.

Al momento non ci sono dati a sostegno dell'efficacia della supplementazione di acido folico nelle donne esposte al valproato di sodio durante la gravidanza. Tuttavia, dato il suo effetto benefico in altre condizioni, l'integrazione di acido folico alla dose di 5 mg/die può essere suggerita 1 mese prima del concepimento e per 2 mesi dopo il concepimento. Un esame finalizzato all'identificazione delle malformazioni dovrebbe essere uguale per tutti, indipendentemente dal fatto che la donna incinta stia assumendo o meno acido folico.

Durante la gravidanza:

Se la scelta di un altro farmaco è assolutamente impossibile ed è necessario continuare il trattamento con sodio valproato, si raccomanda di prescrivere la dose minima efficace. Quando possibile, devono essere evitate dosi superiori a 1000 mg/die. Indipendentemente dall'assunzione di acido folico, lo screening per le malformazioni fetali è essenziale per tutte le donne in gravidanza.

Prima del parto deve essere eseguito un coagulogramma, in particolare il numero di piastrine, il livello di fibrinogeno e il tempo di coagulazione del sangue (tempo di tromboplastina parziale attivata, APTT).

neonati

Depakine Chrono può causare lo sviluppo della sindrome emorragica nei neonati, non associata a carenza di vitamina K.

I normali indicatori di emostasi materna non escludono la possibilità di patologia nel neonato. Pertanto, il neonato dovrebbe avere una conta piastrinica, livello di fibrinogeno e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT). I neonati hanno anche riportato casi di ipoglicemia nella prima settimana di vita.

Allattamento

Il valproato viene escreto nel latte materno in piccole quantità. Tuttavia, in relazione ai dati sulle ridotte capacità verbali nei bambini piccoli, le pazienti devono essere informate di interrompere l'allattamento al seno.

La particolarità dell'influenza sulla capacità di guidare un veicolo o meccanismi potenzialmente pericolosi

Il paziente deve essere avvertito del rischio di sonnolenza, soprattutto in caso di terapia anticonvulsivante combinata o l'associazione di Depakine® Chrono con farmaci che possono aumentare la sonnolenza.

Overdose

Sintomi: coma con ipotensione muscolare, iporeflessia, miosi, ridotta funzionalità respiratoria e acidosi metabolica. Sono stati descritti rari casi di ipertensione endocranica causata da edema cerebrale.

Terapia: lavanda gastrica, mantenimento efficace della diuresi, monitoraggio dello stato dell'apparato cardiovascolare e respiratorio. In casi molto gravi, se necessario, può essere eseguita la dialisi extrarenale.

Di norma, la prognosi di tale avvelenamento è favorevole. Nonostante ciò, sono stati segnalati diversi decessi.

dentro.

Questo farmaco è destinato solo ad adulti e bambini di età superiore ai 6 anni di peso superiore a 17 kg!

Depakine ® chrono è una forma di rilascio ritardato del principio attivo del gruppo di farmaci Depakine ®. Il rilascio prolungato evita forti aumenti della concentrazione di acido valproico nel sangue dopo l'assunzione del farmaco e mantiene una concentrazione costante di acido valproico nel sangue per un periodo di tempo più lungo.

Depakine ® chrono 300/500 mg compresse a rilascio prolungato possono essere divise per facilitare la somministrazione di una dose adattata individualmente.

Le compresse vengono assunte senza schiacciarle o masticarle.

Regime di dosaggio per l'epilessia

Deve essere selezionata la dose minima efficace per prevenire lo sviluppo di crisi epilettiche (soprattutto durante la gravidanza). La dose giornaliera deve essere aggiustata in base all'età e al peso corporeo. Si raccomanda un aumento graduale (graduale) della dose fino al raggiungimento della dose minima efficace. Non è stata stabilita una chiara relazione tra dose giornaliera, concentrazione plasmatica ed effetto terapeutico. Pertanto, la dose ottimale deve essere determinata principalmente dalla risposta clinica. La determinazione del livello di acido valproico nel plasma può servire come aggiunta all'osservazione clinica se l'epilessia non è controllata o si sospetta lo sviluppo di effetti collaterali. L'intervallo di concentrazione terapeutica nel sangue è solitamente di 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).

Con la monoterapia, la dose iniziale è solitamente di 5-10 mg/kg, che viene poi gradualmente aumentata ogni 4-7 giorni alla velocità di 5 mg di acido valproico per kg di peso corporeo fino alla dose necessaria per ottenere il controllo delle crisi epilettiche.

Dosi giornaliere medie (con uso prolungato):

Per i bambini di età compresa tra 6 e 14 anni (peso corporeo 20-30 kg) - 30 mg di acido valproico / kg (600-1200 mg);

Per adolescenti (peso corporeo 40-60 kg) - 25 mg di acido valproico / kg (1000-1500 mg);

Per adulti e pazienti anziani (peso corporeo da 60 kg e oltre) - una media di 20 mg di acido valproico / kg (1200-2100 mg).

Sebbene la dose giornaliera sia determinata in base all'età e al peso corporeo del paziente; deve essere presa in considerazione un'ampia gamma di sensibilità individuale al valproato.

Se l'epilessia non è controllata a tali dosi, possono essere aumentate sotto il controllo delle condizioni del paziente e della concentrazione di acido valproico nel sangue.

In alcuni casi, l'effetto terapeutico completo dell'acido valproico non appare immediatamente, ma si sviluppa entro 4-6 settimane. Pertanto, non aumentare la dose giornaliera al di sopra della dose giornaliera media raccomandata prima di questo momento.

La dose giornaliera può essere suddivisa in 1-2 dosi, preferibilmente ai pasti.

L'uso one-shot è possibile con l'epilessia ben controllata.

La maggior parte dei pazienti che stanno già assumendo una forma di dosaggio di Depakine ® a rilascio non prolungato può essere trasferita alla forma di dosaggio di questo farmaco con un'azione prolungata immediatamente o entro diversi giorni, mentre i pazienti devono continuare ad assumere la dose giornaliera precedentemente selezionata.

Per i pazienti che hanno precedentemente assunto farmaci antiepilettici, il passaggio al farmaco Depakine ® chrono deve essere effettuato gradualmente, raggiungendo la dose ottimale del farmaco entro circa 2 settimane. Allo stesso tempo, la dose del farmaco antiepilettico precedentemente assunto, in particolare il fenobarbital, viene immediatamente ridotta. Se un farmaco antiepilettico precedentemente assunto viene annullato, la sua cancellazione deve essere eseguita gradualmente.

Poiché altri farmaci antiepilettici possono indurre in modo reversibile gli enzimi epatici microsomiali, i livelli ematici di acido valproico devono essere monitorati entro 4-6 settimane dall'assunzione dell'ultima dose di questi farmaci antiepilettici e, se necessario (poiché l'effetto di induzione del metabolismo di questi farmaci diminuisce), la dose giornaliera di acido valproico deve essere ridotta. Se necessario, la combinazione di acido valproico con altri farmaci antiepilettici deve essere aggiunta gradualmente al trattamento (vedere "Interazione").

Regime di dosaggio per episodi maniacali nei disturbi bipolari

adulti

La dose quotidiana è scelta dal medico generico essente presente individualmente.

La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici, anche la dose iniziale di 20 mg di valproato di sodio per kg di peso corporeo ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile.

Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere assunte una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile fino al raggiungimento della dose terapeutica minima che produce l'effetto clinico desiderato. Il valore medio della dose giornaliera è compreso tra 1000 e 2000 mg di valproato di sodio. I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg/die devono essere sotto stretto controllo medico.

Il proseguimento del trattamento degli episodi maniacali nel disturbo bipolare deve essere effettuato assumendo una dose minima efficace adattata individualmente.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento degli episodi maniacali nei disturbi bipolari in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state valutate.

L'uso del farmaco in pazienti di gruppi speciali

Nei pazienti con insufficienza renale e/o ipoproteinemia deve essere presa in considerazione la possibilità di aumentare la concentrazione della frazione libera (terapeuticamente attiva) di acido valproico nel siero del sangue e, se necessario, ridurre la dose di acido valproico, concentrandosi sulla selezione della dose, principalmente sull'aspetto clinico quadro, e non sul contenuto totale di acido valproico nel siero del sangue (frazione libera e frazione associata alle proteine ​​plasmatiche) per evitare possibili errori nella scelta della dose.

Istruzioni per l'uso Depakin Chrono
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Forme di dosaggio
compresse rivestite con film a rilascio prolungato 500 mg
Produttori
Sanofi Winthrop Industry (Francia)
Gruppo
Anticonvulsivanti - valproati
Composto
Principi attivi: sodio valproato - 199,8 mg, acido valproico - 87,0 mg.
Denominazione internazionale non proprietaria
Acido valproico
Sinonimi
Acediprol, Valparin XP, Depakine, Depakine Chronosphere, Depakine Enteric 300, Konvuleks, Konvulsofin, Enkorat
effetto farmacologico
Farmacodinamica. Un farmaco antiepilettico che ha un effetto miorilassante centrale e sedativo. Mostra attività antiepilettica in vari tipi di epilessia. Il principale meccanismo d'azione sembra essere associato all'effetto dell'acido valproico sul sistema GABAergico: aumento del contenuto di acido gamma-aminobutirrico (GABA) nel sistema nervoso centrale (SNC) e attivazione della trasmissione GABAergica. Farmacocinetica. Assorbimento. La biodisponibilità del valproato di sodio e dell'acido valproico se assunti per via orale è vicina al 100%. Quando si assumono compresse alla dose di 1000 mg / die, la concentrazione plasmatica minima è 44,7 ± 9,8 μg / ml e la concentrazione plasmatica massima è 81,6 ± 15,8 μg / ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è di 6,58±2,23 ore. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta entro 3-4 giorni dalla regolare somministrazione del farmaco. L'intervallo terapeutico medio delle concentrazioni sieriche di acido valproico è 50-100 mg/l. Se vi è una ragionevole necessità di raggiungere concentrazioni plasmatiche più elevate, il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio di effetti collaterali, in particolare quelli dose-dipendenti, deve essere attentamente valutato, poiché a concentrazioni superiori a 100 mg / l, un aumento degli effetti collaterali è previsto fino allo sviluppo di intossicazione. A concentrazioni plasmatiche superiori a 150 mg/l, è necessaria una riduzione della dose. Distribuzione. Il volume di distribuzione dipende dall'età ed è solitamente di 0,13-0,23 l/kg di peso corporeo o nei giovani di 0,13-0,19 l/kg di peso corporeo. La comunicazione con le proteine ​​plasmatiche del sangue (principalmente con l'albumina) è elevata (90-95%), dose-dipendente e saturabile. Nei pazienti anziani, pazienti con insufficienza renale ed epatica, la relazione con le proteine ​​plasmatiche del sangue diminuisce. Nell'insufficienza renale grave, la concentrazione della frazione libera (terapeuticamente attiva) di acido valproico può aumentare fino all'8,5-20%. Con l'ipoproteinemia, la concentrazione totale di acido valproico (frazione libera + legata alle proteine ​​plasmatiche) può non cambiare, ma può anche diminuire a causa di un aumento del metabolismo della frazione libera (non legata alle proteine ​​plasmatiche) dell'acido valproico. L'acido valproico penetra nel liquido cerebrospinale e nel cervello. La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è il 10% della corrispondente concentrazione nel siero del sangue. L'acido valproico passa nel latte materno delle madri che allattano. Nello stato di raggiungimento della concentrazione di equilibrio di acido valproico nel siero del sangue, la sua concentrazione nel latte materno va dall'1% al 10% della sua concentrazione nel siero del sangue. Metabolismo. Il metabolismo è effettuato nel fegato dalla glucuronidazione, così come dall'ossidazione di beta, omega e omega-1. Sono stati identificati più di 20 metaboliti, i metaboliti dopo l'ossidazione degli omega hanno un effetto epatotossico. L'acido valproico non ha un effetto inducente sugli enzimi che fanno parte del sistema metabolico del citocromo P450: a differenza della maggior parte degli altri farmaci antiepilettici, l'acido valproico non influenza il grado sia del proprio metabolismo che del grado di metabolismo di altre sostanze, come gli estrogeni , progestinici e anticoagulanti indiretti. Ritiro. L'acido valproico viene escreto prevalentemente dai reni dopo coniugazione con acido glucuronico e beta-ossidazione. Meno del 5% dell'acido valproico viene escreto immodificato dai reni. La clearance plasmatica dell'acido valproico nei pazienti con epilessia è di 12,7 ml/min. L'emivita è di 15-17 ore. Quando combinato con farmaci antiepilettici che inducono gli enzimi epatici microsomiali, la clearance plasmatica dell'acido valproico aumenta e l'emivita diminuisce, il grado del loro cambiamento dipende dal grado di induzione degli enzimi epatici microsomiali da parte di altri farmaci antiepilettici. I valori dell'emivita nei bambini di età superiore ai 2 mesi sono vicini a quelli degli adulti. Nei pazienti con malattia epatica, l'emivita dell'acido valproico è aumentata. In caso di sovradosaggio è stato osservato un aumento dell'emivita fino a 30 ore. Solo la frazione libera di acido valproico nel sangue (10%) viene sottoposta a emodialisi. Caratteristiche della farmacocinetica durante la gravidanza. Con un aumento del volume di distribuzione dell'acido valproico nel terzo trimestre di gravidanza, aumenta la sua clearance renale. Allo stesso tempo, nonostante l'assunzione del farmaco a una dose costante, è possibile una diminuzione delle concentrazioni sieriche di acido valproico. Inoltre, durante la gravidanza, il rapporto dell'acido valproico con le proteine ​​plasmatiche può cambiare, il che può portare ad un aumento del contenuto della frazione libera (terapeuticamente attiva) di acido valproico nel siero del sangue. Rispetto alla forma con rivestimento enterico, la forma a rilascio prolungato a dosi equivalenti è caratterizzata da quanto segue: nessun ritardo di assorbimento dopo l'ingestione; assorbimento prolungato; identica biodisponibilità; concentrazione massima inferiore, (diminuzione della concentrazione massima di circa il 25%), ma con una fase di plateau più stabile da 4 a 14 ore dopo l'ingestione; correlazione più lineare tra dose e concentrazione plasmatica del farmaco.
Indicazioni per l'uso
Negli adulti. Per il trattamento delle crisi epilettiche generalizzate: cloniche, toniche, tonico-cloniche, assenze, mioconiche, atoniche; Sindrome di Lennox-Gastaut (in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici). Per il trattamento delle crisi epilettiche parziali: crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (in monoterapia o in associazione con altri farmaci antiepilettici). Per il trattamento e la prevenzione dei disturbi affettivi bipolari. Nei bambini. Per il trattamento delle crisi epilettiche generalizzate: cloniche, toniche, tonico-cloniche, assenze, mioconiche, atoniche; Sindrome di Lennox-Gastaut (in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici). Per il trattamento delle crisi epilettiche parziali: crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (in monoterapia o in associazione con altri farmaci antiepilettici).
Controindicazioni
Ipersensibilità a valproato, sodio, acido valproico, seminatrium valproato, valpromide o uno qualsiasi dei componenti del farmaco; epatite acuta; epatite cronica; grave malattia del fegato (soprattutto epatite indotta da farmaci) nell'anamnesi del paziente e dei suoi parenti stretti; grave danno epatico con esito fatale quando si utilizza acido valproico in parenti stretti del paziente; gravi violazioni del fegato o del pancreas; porfiria epatica; combinazione con meflochina; combinazione con l'erba di San Giovanni; bambini di età inferiore a 6 anni (rischio di penetrazione della compressa nelle vie respiratorie durante la deglutizione).
Effetto collaterale
Malattie congenite, ereditarie e genetiche. Rischio teratogeno. Disturbi ematici e linfatici. Frequente: trombocitopenia; raro: pancitopenia, anemia, leucopenia, disturbi dell'emopoiesi del midollo osseo, inclusa aplasia isolata dei globuli rossi; agranulocitosi. Sono stati segnalati una diminuzione isolata del contenuto di fibrinogeno nel sangue e un prolungamento del tempo di protrombina, generalmente non accompagnati da manifestazioni cliniche, soprattutto quando si utilizzano dosi elevate (l'acido valproico ha un effetto inibitorio sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica). Disturbi del sistema nervoso. Non comune: atassia; molto raro: demenza associata ad atrofia cerebrale, reversibile entro poche settimane o mesi dall'interruzione del farmaco. Diversi casi di stupore e letargia, che a volte portano a coma/encefalopatia transitoria. Possono essere isolati o combinati con un aumento della frequenza delle convulsioni (nonostante il trattamento), che diminuisce quando si interrompe il farmaco o si riduce la dose. Questi casi sono stati osservati principalmente durante la terapia di associazione (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un forte aumento della dose di acido valproico. Disturbi extrapiramidali, che possono essere irreversibili, compreso il parkinsonismo reversibile. Tremore posturale lieve transitorio e/o dose-dipendente e sonnolenza. Iperammoniemia, combinata con sintomi neurologici (in questo caso, il paziente richiede un esame aggiuntivo). Disturbi dell'udito e disturbi del labirinto. Raro: sordità reversibile o irreversibile. Violazioni dell'organo della vista. Frequenza sconosciuta: diplopia, nistagmo, "mosche" lampeggianti davanti agli occhi. Disordini gastrointestinali; frequente: all'inizio del trattamento, nausea, vomito, dolore epigastrico, diarrea, che, con l'uso continuato del farmaco, di solito scompaiono dopo pochi giorni; molto raro: pancreatite, a volte fatale. Patologie renali e delle vie urinarie. Molto raro: enuresi. Ci sono stati diversi rapporti separati sullo sviluppo della sindrome di Fanconi reversibile, il cui meccanismo non è ancora chiaro. Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo. Frequente: alopecia transitoria o dose-dipendente; Molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, eruzione cutanea. Disturbi metabolici e nutrizionali. Frequente: iperammoniemia isolata e moderata in assenza di alterazioni dei test di funzionalità epatica e manifestazioni neurologiche, che non richiedono l'interruzione del farmaco; molto raro: iponatriemia. Sindrome da alterata secrezione dell'ormone antidiuretico. Patologie vascolari. Vasculite. Disturbi generali. Molto raro: lieve edema periferico. Aumento del peso corporeo. Poiché l'obesità è un fattore di rischio per lo sviluppo della sindrome dell'ovaio policistico, i pazienti devono essere attentamente monitorati con l'aumento di peso. Disturbi del sistema immunitario. Angioedema, sindrome da rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), reazioni allergiche come orticaria. Patologie del fegato e delle vie biliari. Raro: danno epatico. Violazioni degli organi genitali e della ghiandola mammaria. Frequenza non nota: amenorrea e dismenorrea. infertilità maschile. Disordini mentali. Infrequenti: irritabilità, iperattività, confusione, soprattutto all'inizio del trattamento; raro: cambiamenti nel comportamento, umore, depressione, affaticamento, aggressività, psicosi, agitazione insolita, irrequietezza, disartria. Frequenza sconosciuta. allucinazioni.
Interazione
Effetto dell'acido valproico su altri farmaci. Antipsicotici, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), antidepressivi, benzodiazepine. L'acido valproico può potenziare l'azione di altri farmaci psicotropi come antipsicotici, inibitori delle MAO, antidepressivi e benzodiazepine; pertanto, quando vengono utilizzati contemporaneamente al farmaco, si raccomanda un attento controllo medico e, se necessario, un aggiustamento della dose. preparati al litio. L'acido valproico non influenza le concentrazioni sieriche di litio. fenobarbitale. L'acido valproico aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (riducendone il metabolismo epatico), e quindi è possibile lo sviluppo di un effetto sedativo di quest'ultimo, soprattutto nei bambini. Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio medico del paziente durante i primi 15 giorni di terapia di associazione, con un'immediata riduzione della dose di fenobarbital in caso di effetto sedativo e, se necessario, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche di fenobarbital. Primidone. L'acido valproico aumenta le concentrazioni plasmatiche di primidone con un aumento dei suoi effetti collaterali (come la sedazione); con un trattamento prolungato, questi sintomi scompaiono. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico del paziente, soprattutto all'inizio della terapia di associazione con aggiustamento della dose di primidone, se necessario. Fenitoina. L'acido valproico riduce le concentrazioni plasmatiche totali di fenitoina. Inoltre, l'acido valproico aumenta la concentrazione della frazione libera di fenitoina con possibilità di sviluppare sintomi da sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dalla sua associazione con le proteine ​​plasmatiche e ne rallenta il metabolismo epatico). Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio clinico del paziente e la determinazione delle concentrazioni di fenitoina e della sua frazione libera nel sangue. Carbamazepina. Con l'uso simultaneo di acido valproico e carbamazepina, sono state riportate manifestazioni cliniche di tossicità da carbamazepina, poiché l'acido valproico può potenziare gli effetti tossici della carbamazepina. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico di tali pazienti, soprattutto all'inizio della terapia di associazione con correzione, se necessario, della dose di carbamazepina. Lamotrigina. L'acido valproico rallenta il metabolismo della lamotrigina nel fegato e aumenta l'emivita della lamotrigina di quasi 2 volte. Questa interazione può portare a un aumento della tossicità della lamotrigina, in particolare allo sviluppo di gravi reazioni cutanee, inclusa la necrolisi epidermica tossica. Pertanto, si raccomanda un'attenta osservazione clinica e, se necessario, un aggiustamento (riduzione) della dose di lamotrigina. Zidovudina. L'acido valproico può aumentare le concentrazioni plasmatiche di zidovudina, con conseguente aumento della tossicità della zidovudina. Felbamat. L'acido valproico può ridurre del 16% la clearance media del felbammato. Nimodipina (per somministrazione orale e, per estrapolazione, una soluzione per somministrazione parenterale). Rafforzamento dell'effetto ipotensivo della nimodipina a causa dell'aumento della sua concentrazione plasmatica (inibizione del metabolismo della nimodipina da parte dell'acido valproico). Effetto di altri farmaci sull'acido valproico. I farmaci antiepilettici che possono indurre gli enzimi epatici microsomiali (inclusi fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) riducono le concentrazioni plasmatiche di acido valproico. In caso di terapia combinata, le dosi di acido valproico devono essere aggiustate in base alla risposta clinica e alla concentrazione di acido valproico nel sangue. Felbamat. Con la combinazione di felbamato e acido valproico, la clearance dell'acido valproico si riduce del 22-50% e, di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di acido valproico aumentano. Le concentrazioni plasmatiche di acido valproico devono essere monitorate. meflochina. La meflochina accelera il metabolismo dell'acido valproico ed è essa stessa in grado di causare convulsioni, pertanto, con il loro uso simultaneo, è possibile lo sviluppo di una crisi epilettica. Preparati all'erba di San Giovanni. Con l'uso simultaneo di acido valproico e preparati di erba di San Giovanni, è possibile una diminuzione dell'efficacia anticonvulsivante dell'acido valproico. Farmaci che hanno una connessione alta e forte con le proteine ​​​​del plasma sanguigno (acido acetilsalicilico). In caso di uso simultaneo di acido valproico e farmaci che hanno un legame elevato e forte con le proteine ​​plasmatiche del sangue (acido acetilsalicilico), è possibile aumentare la concentrazione della frazione libera di acido valproico. Anticoagulanti indiretti. Con l'uso simultaneo di acido valproico e anticoagulanti indiretti, è necessario un attento monitoraggio dell'indice di protrombina. Pimetidina, eritromicina. Le concentrazioni sieriche di acido valproico possono aumentare in caso di uso simultaneo di cimetidina o eritromicina (come risultato del rallentamento del suo metabolismo epatico). Carbapenemi (panipenem, meropenem, imipenem). Diminuzione della concentrazione di acido valproico nel sangue quando viene utilizzato contemporaneamente ai carbapenemi, portando a una diminuzione del 60-100% della concentrazione di acido valproico nel sangue in due giorni di terapia articolare, che a volte è stata combinata con l'insorgenza di convulsioni. L'uso simultaneo di carbapenemi in pazienti con una dose selezionata di acido valproico deve essere evitato a causa della loro capacità di ridurre rapidamente e intensamente la concentrazione di acido valproico nel sangue. Se non è possibile evitare il trattamento con carbapenemi, i livelli ematici di acido valproico devono essere attentamente monitorati. Rifampicina. La rifampicina può ridurre la concentrazione di acido valproico nel sangue, il che porta alla perdita dell'effetto terapeutico del farmaco. Pertanto, potrebbe essere necessario aumentare la dose del farmaco durante l'utilizzo di rifampicina. Altre interazioni. Con topiramato. L'uso simultaneo di acido valproico e topiramato è stato associato a encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti che ricevono questi due farmaci contemporaneamente devono essere sotto stretto controllo medico per lo sviluppo dei sintomi dell'encefalopatia iperammoniemica. Con farmaci estroprogestinici. L'acido valproico non ha la capacità di indurre gli enzimi epatici e, di conseguenza, l'acido valproico non riduce l'efficacia dei farmaci estroprogestinici nelle donne che utilizzano metodi contraccettivi ormonali. Con etanolo e altri farmaci potenzialmente epatotossici. Quando vengono utilizzati contemporaneamente all'acido valproico, è possibile aumentare l'effetto epatotossico dell'acido valproico. con clonazepam. L'uso simultaneo di clonazepam con acido valproico può portare in casi isolati ad un aumento della gravità dello stato di assenza. Con farmaci mielotossici. Con il loro uso simultaneo con acido valproico, aumenta il rischio di inibizione dell'ematopoiesi del midollo osseo.
Modalità di applicazione e dosaggio
Questo farmaco è destinato solo ad adulti e bambini di età superiore ai 6 anni di peso superiore a 17 kg. Questa forma di dosaggio non è raccomandata per i bambini di età inferiore ai 6 anni (rischio di inalazione della compressa in caso di ingestione). Il farmaco è una forma di rilascio ritardato del principio attivo dal gruppo di farmaci Depakine. Il rilascio prolungato evita forti aumenti della concentrazione di acido valproico nel sangue dopo l'assunzione del farmaco e mantiene una concentrazione costante di acido valproico nel sangue per un periodo di tempo più lungo. Le compresse a rilascio prolungato possono essere divise per facilitare l'aggiustamento della dose individuale. Regime di dosaggio per l'epilessia. La dose quotidiana è scelta dal medico generico essente presente individualmente. Deve essere selezionata la dose minima efficace per prevenire lo sviluppo di crisi epilettiche (soprattutto durante la gravidanza). La dose giornaliera deve essere aggiustata in base all'età e al peso corporeo. Si raccomanda un aumento graduale (graduale) della dose fino al raggiungimento della dose minima efficace. Non è stata stabilita una chiara relazione tra dose giornaliera, concentrazione plasmatica ed effetto terapeutico. Pertanto, la dose ottimale deve essere determinata principalmente dalla risposta clinica. La determinazione del livello di acido valproico nel plasma può servire come aggiunta all'osservazione clinica se l'epilessia non è controllata o si sospetta lo sviluppo di effetti collaterali. L'intervallo di concentrazione terapeutica nel sangue è solitamente di 40 - 100 mg/l (300 - 700 µmol/l). In monoterapia, la dose iniziale è solitamente di 5-10 mg di acido valproico per kg di peso corporeo, che viene poi gradualmente aumentata ogni 4-7 giorni alla velocità di 5 mg di acido valproico per kg di peso corporeo fino alla dose necessaria per ottenere il controllo delle crisi epilettiche. Dosi giornaliere medie (con uso a lungo termine): per bambini 6-14 anni (peso corporeo 20-30 kg) - 30 mg di acido valproico / kg di peso corporeo (600-1200 mg); per adolescenti (peso corporeo 40-60 kg) - 25 mg di acido valproico / kg di peso corporeo (1000-1500 mg); per adulti e pazienti anziani (peso corporeo da 60 kg e oltre) - una media di 20 mg di acido valproico / kg di peso corporeo (1200-2100 mg). Sebbene la dose giornaliera sia determinata in base all'età e al peso corporeo del paziente; deve essere presa in considerazione un'ampia gamma di sensibilità individuale al valproato. Se l'epilessia non è controllata a tali dosi, possono essere aumentate sotto il controllo delle condizioni del paziente e della concentrazione di acido valproico nel sangue. In alcuni casi, l'effetto terapeutico completo dell'acido valproico non appare immediatamente, ma si sviluppa entro 4-6 settimane. Pertanto, non aumentare la dose giornaliera al di sopra della dose giornaliera media raccomandata prima di questo momento. La dose giornaliera può essere suddivisa in 1-2 dosi, preferibilmente ai pasti. La maggior parte dei pazienti che stanno già assumendo la forma farmaceutica del farmaco Depakine ("ad azione prolungata" può essere trasferita alla forma farmaceutica di questo farmaco ad azione prolungata immediatamente o entro pochi giorni, mentre i pazienti devono continuare ad assumere la dose giornaliera precedentemente selezionata Per i pazienti che hanno precedentemente assunto fondi antiepilettici, il trasferimento al farmaco Depakine chrono deve essere effettuato gradualmente, raggiungendo la dose ottimale del farmaco entro circa 2 settimane.Allo stesso tempo, la dose del farmaco antiepilettico precedentemente assunto, in particolare il fenobarbital , viene immediatamente ridotto.Se il farmaco antiepilettico precedentemente assunto viene annullato, la sua cancellazione deve essere eseguita gradualmente.Poiché altri farmaci antiepilettici possono indurre in modo reversibile gli enzimi epatici microsomiali, i livelli ematici di acido valproico devono essere monitorati entro 4-6 settimane dall'assunzione l'ultima dose di questi farmaci antiepilettici e se necessario (poiché l'effetto di induzione del metabolismo di questi farmaci diminuisce), ridurre la dose giornaliera di acido valproico. Se necessario, la combinazione di acido valproico con altri farmaci antiepilettici deve essere aggiunta gradualmente al trattamento. Regime di dosaggio per episodi maniacali nei disturbi bipolari. Adulti. La dose quotidiana è scelta dal medico generico essente presente individualmente. La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici, anche la dose iniziale di 20 mg di valproato di sodio per kg di peso corporeo ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere assunte una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile fino al raggiungimento della dose terapeutica minima che produce l'effetto clinico desiderato. Il valore medio della dose giornaliera è compreso tra 1000 e 2000 mg di valproato di sodio. I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg/die devono essere sotto stretto controllo medico. Il proseguimento del trattamento degli episodi maniacali nel disturbo bipolare deve essere effettuato assumendo una dose minima efficace adattata individualmente. Bambini e adolescenti. L'efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento degli episodi maniacali nei disturbi bipolari in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state valutate. L'uso del farmaco in pazienti di gruppi speciali. Nei pazienti con insufficienza renale e/o ipoproteinemia, deve essere considerata la possibilità di aumentare la concentrazione della frazione libera (terapeuticamente attiva) di acido valproico nel siero del sangue e, se necessario, ridurre la dose di acido valproico, concentrandosi sulla selezione della dose , principalmente sul quadro clinico, e non sul contenuto totale di acido valproico nel siero (frazione libera e frazione associata alle proteine ​​plasmatiche) per evitare possibili errori nella selezione della dose.
Overdose
Le manifestazioni cliniche di un sovradosaggio acuto massiccio di solito si manifestano sotto forma di coma con ipotensione muscolare, iporeflessia, miosi, depressione respiratoria, acidosi metabolica. Sono stati descritti casi di ipertensione endocranica associata ad edema cerebrale. Con un sovradosaggio massiccio, è possibile un esito fatale, ma la prognosi per un sovradosaggio è generalmente favorevole. I sintomi da sovradosaggio possono variare; sono state riportate convulsioni a concentrazioni plasmatiche di acido valproico molto elevate. Le cure di emergenza per sovradosaggio in ospedale dovrebbero essere le seguenti: lavanda gastrica, che è efficace per 10-12 ore dopo l'assunzione del farmaco, monitoraggio dello stato del sistema cardiovascolare e respiratorio e mantenimento di un'efficace diuresi. Il naloxone è stato utilizzato con successo in alcuni casi. Nei casi molto gravi di sovradosaggio massiccio, l'emodialisi e l'emoperfusione si sono rivelate efficaci.
istruzioni speciali
Con attenzione. Con malattie del fegato e del pancreas nella storia. Durante la gravidanza. Con fermentazione congenita. Con oppressione dell'emopoiesi del midollo osseo (leucopenia, trombocitopenia, anemia). Con insufficienza renale (è necessario un aggiustamento della dose). Con ipoproteinemia. Nei pazienti che ricevono più anticonvulsivanti a causa di un aumentato rischio di danno epatico. Uso concomitante di farmaci che provocano convulsioni o abbassano la soglia convulsiva, come antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, derivati ​​della fenotiazine, derivati ​​del buterofenone, clorochina, bupropione, tramadolo (rischio di provocare convulsioni). Con l'uso simultaneo di antipsicotici, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), antidepressivi, benzodiazepine (possibilità di potenziarne gli effetti). Con la somministrazione simultanea di fenobarbital, primidone, fenitoina, lamotrigina, zidovudina, felbamato, acido acetilsalicilico, anticoagulanti indiretti, cimetidina, eritromicina, carbapenemi, rifampicina, nimodipina (a causa di interazioni farmacocinetiche a livello del metabolismo o del legame con le proteine ​​plasmatiche, concentrazioni plasmatiche o di questi farmaci e/o acido valproico, per maggiori dettagli vedere la sezione "Interazione con altri farmaci"). Con l'uso simultaneo di carbamazepina, il rischio di potenziare gli effetti tossici della carbamazepina e di ridurre la concentrazione plasmatica di acido valproico). Con l'uso simultaneo di topiramato (rischio di sviluppare encefalopatia). Gravidanza e periodo di allattamento. Gravidanza. Il rischio associato allo sviluppo di crisi epilettiche durante la gravidanza. Durante la gravidanza, lo sviluppo di crisi tonico-cloniche generalizzate, lo stato epilettico con lo sviluppo di ipossia può rappresentare un rischio particolare sia per la madre che per il feto a causa della possibilità di morte. Il rischio associato all'uso del farmaco durante la gravidanza. Studi sperimentali di tossicità riproduttiva su topi, ratti e conigli hanno dimostrato che l'acido valproico è teratogeno. I dati clinici disponibili confermano che i bambini nati da madri con epilessia trattate con acido valproico hanno un'aumentata incidenza di disturbi dello sviluppo intrauterino di varia gravità (malformazioni del tubo neurale; deformità craniofacciali; malformazioni delle estremità, sistema cardiovascolare; anche multiple malformazioni intrauterine che interessano diversi organi sistemi) rispetto alla frequenza della loro comparsa quando le donne in gravidanza assumono altri farmaci antiepilettici. I dati disponibili suggeriscono un'associazione tra l'esposizione intrauterina all'acido valproico e il rischio di ritardo dello sviluppo (soprattutto lo sviluppo del linguaggio) nei bambini nati da madri con epilessia che hanno assunto acido valproico. Il ritardo dello sviluppo è spesso combinato con malformazioni e fenomeni dismorfici. Tuttavia, nei casi di ritardo dello sviluppo in tali bambini, è difficile stabilire con precisione una relazione causale con l'uso di acido valproico a causa della possibilità di influenza simultanea di altri fattori, come il basso livello di intelligenza della madre o di entrambi i genitori ; fattori genetici, sociali, fattori ambientali; insufficiente efficacia del trattamento volto a prevenire le crisi epilettiche nella madre durante la gravidanza. Vari disturbi autistici sono stati segnalati anche in bambini esposti all'acido valproico in utero. Sia la monoterapia con acido valproico che la terapia di combinazione con l'inclusione di acido valproico sono associate a scarsi esiti della gravidanza, ma è stato riportato che la terapia antiepilettica di combinazione con acido valproico è associata a un rischio più elevato di esiti avversi della gravidanza rispetto alla monoterapia con acido valproico. In relazione a quanto sopra, il farmaco non deve essere utilizzato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile se non in caso di assoluta necessità. Il suo utilizzo è possibile, ad esempio, in situazioni in cui altri farmaci antiepilettici sono inefficaci o il paziente non li tollera. La questione della necessità di utilizzare il farmaco o la possibilità di rifiutarsi di usarlo dovrebbe essere decisa prima di iniziare l'uso del farmaco o riconsiderata se la donna che riceve il farmaco sta pianificando una gravidanza. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con il farmaco. Le donne in età fertile devono essere informate sui rischi e sui benefici dell'uso di acido valproico durante la gravidanza. Se una donna sta pianificando una gravidanza o le viene diagnosticata una gravidanza, la necessità di un trattamento con acido valproico deve essere rivalutata in base alle indicazioni. Se è indicato il disturbo bipolare, si dovrebbe prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con acido valproico. Quando è indicata l'epilessia, la questione della prosecuzione del trattamento con acido valproico o della sua sospensione viene decisa dopo una rivalutazione del rapporto rischi/benefici. Se, dopo una rivalutazione del rapporto beneficio-rischio, il trattamento con il farmaco deve essere continuato durante la gravidanza, si consiglia di utilizzarlo nella dose giornaliera minima efficace, suddivisa in più dosi. Va notato che durante la gravidanza è preferibile l'uso di forme di dosaggio a lento rilascio del farmaco. Un mese prima del concepimento ed entro 2 mesi dopo di esso, al trattamento antiepilettico deve essere aggiunto acido folico (alla dose di 5 mg al giorno), poiché questo può ridurre al minimo il rischio di difetti del tubo neurale. Dovrebbe essere effettuato un monitoraggio prenatale speciale continuo per identificare possibili malformazioni del tubo neurale o altre malformazioni del feto. rischio per i neonati. È stato segnalato lo sviluppo di casi isolati di sindrome emorragica nei neonati le cui madri hanno assunto acido valproico durante la gravidanza. Questa sindrome emorragica è associata a ipofibrinogenemia ed è probabilmente dovuta a una diminuzione del contenuto di fattori di coagulazione del sangue. È stata anche segnalata afibrinogenemia fatale. Questa sindrome emorragica dovrebbe essere distinta dalla carenza di vitamina K causata dal fenobarbital e da altri induttori degli enzimi epatici microsomiali. Pertanto, nei neonati nati da madri trattate con acido valproico, è indispensabile determinare il numero di piastrine nel sangue, la concentrazione plasmatica di fibrinogeno, i fattori di coagulazione del sangue e un coagulogramma. Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto acido valproico durante il terzo trimestre di gravidanza. periodo di allattamento al seno. L'escrezione di acido valproico nel latte materno è bassa, la sua concentrazione nel latte è dell'1-10% della sua concentrazione nel siero del sangue. Sulla base dei dati della letteratura e della scarsa esperienza clinica, le madri possono pianificare di allattare al seno in monoterapia con il farmaco, ma si dovrebbe tenere conto del profilo degli effetti collaterali del farmaco, in particolare dei disturbi ematologici da esso causati. Grave danno epatico. fattori predisponenti. L'esperienza clinica mostra che i pazienti a rischio sono pazienti che ricevono più farmaci antiepilettici contemporaneamente, bambini di età inferiore ai tre anni con gravi crisi epilettiche, soprattutto sullo sfondo di danno cerebrale, ritardo mentale e/o malattie metaboliche o degenerative congenite. Dopo i tre anni di età, il rischio di danno epatico è significativamente ridotto e diminuisce progressivamente con l'aumentare dell'età del paziente. Nella maggior parte dei casi, il danno epatico si è verificato entro i primi 6 mesi di trattamento. Sintomi indicativi di danno epatico. Per la diagnosi precoce del danno epatico, l'osservazione clinica dei pazienti è obbligatoria. In particolare occorre prestare attenzione alla comparsa dei seguenti sintomi, che possono precedere l'insorgenza dell'ittero, soprattutto nei pazienti a rischio: sintomi aspecifici, specie quelli ad esordio improvviso, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, che sono talvolta accompagnati da vomito ricorrente e dolore addominale; recidiva di convulsioni in pazienti con epilessia. I pazienti oi loro familiari (quando usano il farmaco nei bambini) devono essere avvertiti che devono immediatamente segnalare l'insorgenza di uno qualsiasi dei sintomi al medico curante. Se si verificano, i pazienti devono essere immediatamente sottoposti a esame clinico e test di laboratorio per i test di funzionalità epatica. Identificazione. La determinazione dei test di funzionalità epatica deve essere effettuata prima di iniziare il trattamento e poi periodicamente durante i primi 6 mesi di trattamento. Tra gli studi convenzionali, gli studi più informativi riflettono lo stato della funzione proteina-sintetica del fegato, in particolare l'indice di protrombina. Conferma di una deviazione dalla norma dell'indice di protrombina, soprattutto in combinazione con deviazioni dalla norma di altri parametri di laboratorio (una significativa diminuzione del contenuto di fibrinogeno e fattori di coagulazione del sangue, un aumento della concentrazione di bilirubina e un aumento della attività delle transaminasi) richiede l'interruzione del farmaco. Per precauzione, se i pazienti hanno ricevuto salicilati contemporaneamente, anche la loro assunzione deve essere interrotta, poiché sono metabolizzati lungo la stessa via metabolica dell'acido valproico. Pancreatite. I bambini corrono un rischio maggiore di sviluppare pancreatite, con l'aumentare dell'età del bambino il rischio diminuisce. Convulsioni gravi, disturbi neurologici o terapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio per lo sviluppo della pancreatite. L'insufficienza epatica associata alla pancreatite aumenta il rischio di morte. I pazienti che sviluppano dolore addominale grave, nausea, vomito e/o anoressia devono essere valutati immediatamente.