Teorie sulla patogenesi della crescita tumorale. Fasi della cancerogenesi

Università statale di medicina e odontoiatria di Mosca dal nome. A.I. Evdokimova

Dipartimento di Oncologia e Radioterapia

Capo del Dipartimento: Dottore in Scienze Mediche, prof Il gallese Leonid Zinovievich

Insegnante: Candidato di Scienze Mediche, Professore Associato Gens Gelena Petrovna

Abstract sull'argomento:

Cancerogenesi.

Completato da: studente del 5° anno,

Facoltà di Medicina (Dip.),

Menshchikova E.V.

Mosca 2013

Secondo la teoria di Virchow, la patologia cellulare è alla base di qualsiasi malattia. La cancerogenesi è un processo coerente a più fasi di accumulo da parte di una cellula di cambiamenti nelle funzioni e caratteristiche chiave, che portano alla sua malignità. I cambiamenti cellulari comprendono la disregolazione della proliferazione, della differenziazione, dell'apoptosi e delle reazioni morfogenetiche. Di conseguenza, la cellula acquisisce nuove qualità: immortalizzazione (“immortalità”, cioè la capacità di divisione illimitata), assenza di inibizione da contatto e capacità di crescita invasiva. Inoltre, le cellule tumorali acquisiscono la capacità di evitare l'azione di fattori immunitari antitumorali specifici e non specifici dell'organismo ospite. Attualmente, il ruolo principale nell'induzione e nella promozione della cancerogenesi spetta alle malattie genetiche. Circa l’1% dei geni umani sono associati alla cancerogenesi.

4 fasi della cancerogenesi:

Stadio di inizio (cambiamenti negli oncogeni cellulari, disattivazione dei geni soppressori)

Fase di attivazione metabolica (conversione dei procarcinogeni in cancerogeni)

Fase di interazione del DNA (effetto genotossico diretto e indiretto)

Fase di fissazione dei cambiamenti indotti (il danno al DNA dovrebbe apparire nella progenie delle cellule bersaglio in grado di produrre un pool proliferativo).

Fase di promozione

La fase I (precoce) è una ristrutturazione del fenotipo che si verifica a seguito di cambiamenti epigenetici (cioè espressione genica) indotti dal promotore del tumore.

Un cambiamento nell’espressione genica, che consente alla cellula di funzionare in condizioni di ridotta sintesi dei prodotti genici.

II (tardiva) fase - rappresenta cambiamenti qualitativi e quantitativi che coprono il periodo di funzionamento cellulare in condizioni di commutazione dell'attività genetica, che termina con la formazione di cellule trasformate neoplasticamente (trasformazione neoplastica - la manifestazione di segni che caratterizzano la capacità delle cellule di proliferazione illimitata e ulteriore professione, cioè accumulo di potenziale maligno

Stadio di progressione: sviluppato da L. Foulds nel 1969. C'è una crescita progressiva e graduale del tumore con il suo passaggio attraverso una serie di stadi qualitativamente diversi nella direzione dell'aumento della sua malignità. Durante la progressione del tumore, può verificarsi la sua evoluzione clonale; nuovi cloni di cellule tumorali compaiono come risultato di mutazioni secondarie. Il tumore è in continua evoluzione: si verifica una progressione, solitamente verso un aumento della sua malignità, che si manifesta con una crescita invasiva e lo sviluppo di metastasi. Palcoscenico tumore invasivo caratterizzato dalla presenza di crescita infiltrante. Nel tumore compaiono una rete vascolare sviluppata e uno stroma, espressi a vari livelli. Non ci sono confini con il tessuto non tumorale adiacente a causa della crescita delle cellule tumorali al suo interno. L'invasione tumorale avviene in tre fasi ed è assicurata da alcuni riarrangiamenti genetici. Prima fase dell'invasione tumorale caratterizzato da un indebolimento dei contatti tra le cellule, come evidenziato da una diminuzione del numero di contatti intercellulari, una diminuzione della concentrazione di alcune molecole di adesione della famiglia CD44 e altre e, al contrario, un aumento dell'espressione di altre che assicurano la mobilità delle cellule tumorali e il loro contatto con la matrice extracellulare. La concentrazione di ioni calcio sulla superficie cellulare diminuisce, il che porta ad un aumento della carica negativa delle cellule tumorali. L'espressione dei recettori dell'integrina aumenta, garantendo l'attaccamento cellulare ai componenti della matrice extracellulare: laminina, fibronectina, collagene. Nella seconda fase la cellula tumorale secerne enzimi proteolitici e i loro attivatori, che assicurano la degradazione della matrice extracellulare, aprendo così la strada all'invasione. Allo stesso tempo, i prodotti di degradazione della fibronectina e della laminina sono chemiotattici per le cellule tumorali che migrano nella zona di degradazione durante terza fase invasione, e poi il processo si ripete di nuovo.

Lo stadio delle metastasi è lo stadio finale della morfogenesi del tumore, accompagnato da alcuni riarrangiamenti geno- e fenotipici del tumore. Il processo di metastasi è associato alla diffusione delle cellule tumorali dal tumore primario ad altri organi attraverso i vasi linfatici e sanguigni, perineuralmente e all'impianto, che è diventato la base per distinguere i tipi di metastasi. Il processo di metastasi è spiegato dalla teoria della cascata metastatica, secondo la quale una cellula tumorale subisce una catena (cascata) di riarrangiamenti che assicurano la diffusione ad organi distanti. Durante il processo di metastasi, una cellula tumorale deve avere le seguenti qualità:

penetrare nei tessuti adiacenti e nei lumi dei vasi sanguigni (piccole vene e vasi linfatici);

separato dallo strato tumorale nel flusso sanguigno (linfa) sotto forma di singole cellule o piccoli gruppi di esse;

mantenere la vitalità dopo il contatto nel flusso sanguigno (linfatico) con fattori di difesa immunitaria specifici e non specifici;

migrano verso le venule (vasi linfatici) e si attaccano al loro endotelio in alcuni organi;

invadere i microvasi e crescere in un nuovo posto in un nuovo ambiente.

La cascata metastatica può essere approssimativamente suddivisa in quattro fasi:

formazione di un subclone tumorale metastatico;

invasione nel lume della nave;

circolazione dell'embolo tumorale nel flusso sanguigno (flusso linfatico);

stabilirsi in un nuovo posto con la formazione di un tumore secondario.

Attualmente esistono diversi concetti di oncogenesi, ognuno dei quali colpisce prevalentemente lo stadio 1 e (o) lo stadio 2 della cancerogenesi

Teoria della mutazione della cancerogenesi Una cellula normale si trasforma in una cellula tumorale come risultato di cambiamenti strutturali nel materiale genetico, ad es. mutazioni. Il concetto di un processo di cancerogenesi in più fasi, il cui prerequisito decisivo è l'espressione non regolata di un gene trasformante - un oncogene, preesistente nel genoma, è diventato un assioma.

La trasformazione di un proto-oncogene in un oncogene ad azione attiva è assicurata dai seguenti meccanismi. 1. Attaccamento di un promotore al proto-onocgene– una sezione di DNA a cui si lega la RNA polimerasi, iniziando la trascrizione di un gene, incluso un oncogene situato direttamente dietro di esso. Questi tipi di regioni (promotori) sono contenuti in ripetizioni terminali grandi (LTR) Copie del DNA dei virus a RNA. Il ruolo di promotore può essere svolto da trasposizione degli elementi del genoma– elementi genetici mobili in grado di spostarsi lungo il genoma e di integrarsi nelle sue varie parti

2. Inserimento di un potenziatore nel genoma cellulare(incantatore - amplificatore) - una sezione di DNA in grado di attivare il lavoro di un gene strutturale situato non solo nelle immediate vicinanze di esso, ma anche a una distanza di molte migliaia di coppie di nucleotidi o addirittura incorporato nel cromosoma dopo di esso . I geni mobili hanno proprietà amplificatrici, LTR Copie del DNA.

3. Aberrazioni cromosomiche con fenomeni di traslocazione, il cui ruolo nei meccanismi di trasformazione tumorale delle cellule può essere illustrato dal seguente esempio. Nel linfoma di Burkitt, l'estremità del braccio q del cromosoma 8, essendosi separata da esso, si sposta sul cromosoma 14: un frammento omologo di quest'ultimo si sposta sul cromosoma 8; e un gene inattivo Qui(proto-oncogene), situato nel segmento che cade sul cromosoma 14, si inserisce dopo i geni attivi che codificano per le catene pesanti delle molecole di immunoglobuline e viene attivato. I fenomeni di traslocazione reciproca tra il 9° e il 22° cromosoma si verificano nel 95% dei casi di leucemia mielocitica. Il cromosoma 22, con un braccio accorciato a causa di tale traslocazione, fu chiamato Filadelfia.

4. Mutazioni puntiformi del proto-oncogene, Per esempio, C-H-raS, secondo quanto riferito, diverso dal gene normale (C-H-raS) con un solo amminoacido, ma provoca comunque una diminuzione dell’attività della guanosina trifosfatasi nella cellula, che può causare il cancro alla vescica nell’uomo.

5. Amplificazione (moltiplicazione) di proto-oncogeni, che normalmente hanno una piccola attività in tracce, provocano un aumento della loro attività totale ad un livello sufficiente per avviare la trasformazione del tumore. È noto che ci sono circa 5 milioni di copie del gene nell'uovo di rana artigliata tu. Dopo la fecondazione e l'ulteriore divisione dell'uovo, il loro numero diminuisce progressivamente. Ogni cellula del futuro girino durante il periodo embrionale di sviluppo non contiene più di 20-50 copie del gene myc, che garantiscono una rapida divisione cellulare e una crescita dell'embrione. Nelle cellule di una rana adulta vengono rilevati solo pochi geni tu, mentre nelle cellule tumorali della stessa rana il loro numero raggiunge nuovamente 20-50. 6. Trasduzione di geni cellulari inattivi (proto-oncogeni) nel genoma di un retrovirus e loro successivo ritorno alla cellula: si ritiene che l'oncogene di un virus tumorale sia di origine cellulare; Quando gli animali o gli esseri umani vengono infettati da un tale virus, il gene da esso “rubato” finisce in un’altra parte del genoma, che garantisce l’attivazione del gene un tempo “silenzioso”.

Le oncoproteine ​​possono:

imitare l’azione dei fattori di crescita del percorso (sindrome del circuito auto-stringente)

possono modificare i recettori dei fattori di crescita

agire sui principali processi intracellulari

Teoria tissutale della cancerogenesi

La cellula diventa autonoma, perché il sistema tissutale per il controllo della proliferazione delle cellule clonogeniche con oncogeni attivati ​​viene interrotto. Il fatto principale che conferma il meccanismo basato sulla rottura dell'omeostasi tissutale è la capacità delle cellule tumorali di normalizzarsi durante la differenziazione.Lo studio del carcinoma cheratinizzante continuo dei ratti mediante analisi autografica ha mostrato (Pierce, Wallace, 1971) che le cellule tumorali, quando si dividono, possono produrre prole normale, cioè la malignità non è fissata geneticamente e non è ereditata dalle cellule figlie, come ipotizzato dall'ipotesi della mutazione e dalla teoria della genetica molecolare. Sono ben noti gli esperimenti sul trapianto di nuclei di cellule tumorali in cellule germinali precedentemente enucleate: in questo caso si sviluppa un organismo a mosaico sano. Pertanto, contrariamente all'idea della presunta conservazione degli oncogeni trasformati nelle cellule tumorali normali durante la differenziazione, c'è motivo di mettere in dubbio la connessione dei disordini genetici con il meccanismo di trasformazione come causa diretta.

Teoria virale della cancerogenesi

Per diventare maligna, una cellula deve acquisire almeno 6 proprietà a seguito della mutazione dei geni responsabili della divisione cellulare, dell'apoptosi, della riparazione del DNA, dei contatti intracellulari, ecc. In particolare, nel percorso verso l'acquisizione della malignità, una cellula, di regola, è: 1) autosufficiente in termini di segnali di proliferazione (che possono essere ottenuti mediante l'attivazione di alcuni oncogeni, ad esempio H-Ras); 2) insensibile ai segnali che ne sopprimono la crescita (che si verifica quando il gene soppressore del tumore Rb viene inattivato); 3) è in grado di indebolire o evitare l'apoptosi (che si verifica a seguito dell'attivazione di geni che codificano per fattori di crescita); 4) la formazione del tumore è accompagnata da un'aumentata angiogenesi (che può essere ottenuta mediante l'attivazione del gene VEGF, che codifica per i fattori di crescita dell'endotelio vascolare; 5) geneticamente instabile; 6) non subisce differenziazione cellulare; 7) non invecchia; 8) è caratterizzato da un cambiamento nella morfologia e nella locomozione, che è accompagnato dall'acquisizione di proprietà di invasione e metastasi. Poiché le mutazioni genetiche sono eventi casuali e piuttosto rari, il loro accumulo per avviare la trasformazione cellulare può durare decenni. La trasformazione cellulare può avvenire molto più velocemente nel caso di un elevato carico mutageno e/o di meccanismi di protezione del genoma difettosi (deboli) (p53, Rb, geni di riparazione del DNA e alcuni altri). Se una cellula viene infettata da virus oncogeni, le proteine ​​codificate dal genoma virale che hanno potenziale di trasformazione interrompono le normali connessioni di segnalazione cellulare, fornendo le condizioni per la proliferazione cellulare attiva.

È noto che circa il 15-20% delle neoplasie umane sono di origine virale. Tra i tumori più comuni indotti da virus ci sono il cancro al fegato, il cancro cervicale, il cancro rinofaringeo, il linfoma di Burkitt, il linfoma di Hodgkin e molti altri. Attualmente gli esperti dell’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) considerano oncogenici per l’uomo i seguenti virus:

Virus dell’epatite B e virus dell’epatite C, HBV/HCV, causando il cancro al fegato; Come risultato di riarrangiamenti genetici, si verifica la cancellazione del gene X e alcuni dei geni PreS2 , nel qual caso le cellule epatiche diventano HBsAg-negative e alla fine sfuggono al controllo immunologico. Successivamente, c'è una selezione di cellule in cui è integrato il DNA dell'HBV e che contengono 3 principali trans-attivatori, vale a dire: HBx, LHB e/o MHB(t). I trans-attivatori attivano i geni cellulari responsabili della proliferazione cellulare, della sintesi di citochine (IL-6), ecc. Le citochine secrete dalle cellule contenenti trans-attivatori creano un microambiente di fibroblasti adiacenti, cellule endoteliali, ecc., che a loro volta secernono altri fattori di crescita che stimolano la proliferazione paracrina degli epatociti. L'aumento della proliferazione degli epatociti può portare a danni genetici, che contribuiranno alla selezione di cellule con proliferazione accelerata e alla loro acquisizione di segni di trasformazione maligna. Nelle cellule tumorali del fegato si verifica spesso l'inattivazione dei soppressori tumorali p53, Rb, BRCA2 ed E-caderina. Sono state inoltre notate l'attivazione della telomerasi nelle cellule del fegato nella fase della loro trasformazione in cellule maligne e l'interruzione del funzionamento di numerosi importanti sistemi di segnalazione.

Alcuni tipi (16 e 18) di papillomavirus umano (HPV)- essere l'agente eziologico del cancro della cervice e di alcuni tumori dell'area anogenitale; È stato stabilito che i geni trasformanti sono principalmente geni E6 e E7, meno E5. Meccanismo di funzionamento dei geni E6 e E7 si riduce all'interazione dei prodotti di questi geni con i prodotti di 2 geni soppressori p53 e Rb e alla successiva inattivazione di quest'ultimo, che porta alla crescita incontrollata delle cellule infette.Gli studi hanno dimostrato che ciascuno dei 3 geni sopra menzionati dell’infezione latente da HPV, che ha potenze trasformatrici, contribuisce all’interruzione delle vie di segnalazione cellulare, ad un aumento della sua attività proliferativa e all’accumulo di ulteriori cambiamenti genetici. Vale la pena notare che sono stati creati vaccini terapeutici e preventivi contro l'HPV. Che stimolano il sistema immunitario contro le proteine ​​virali precoci E6 e/o E7 (antigeni tumorali), che impediscono alle cellule infette di entrare nell'apoptosi e nella fase di senescenza e generano inoltre anticorpi neutralizzanti il ​​virus specifici per il capside dell'HPV.

Virus di Epstein-Barr (EBV)), prendendo parte alla comparsa di numerose neoplasie maligne; Il meccanismo della cancerogenesi è complesso e poco studiato. In particolare la proteina LMP1, localizzata nella membrana, imita la funzione del recettore CD40 costitutivamente attivato e sostituisce parzialmente tale funzione. Reclutando molecole adattatrici TRAF attraverso i domini di attivazione CTAR1 e CTAR2 attiva i fattori di trascrizione AP-1 e NFkB e induce quindi l'espressione di geni regolati da questi fattori (recettore del fattore di crescita epidermico, EGFR, CD40, marcatori di attivazione superficiale, molecole di adesione, ecc. .). Inoltre, LMP1 interagisce con la chinasi Jak3 e quindi attiva le vie di segnalazione STAT che stimolano la proliferazione e il movimento cellulare. LMP2A attiva la chinasi Akt/PBK, provocando una serie di effetti, il più sorprendente dei quali è la soppressione dell'apoptosi. EBNA2 imita la funzione trascrizionale della forma elaborata di Notch (una proteina transmembrana che converte i contatti con le cellule circostanti in programmi genetici che regolano il destino cellulare), la cui attività costitutiva porta allo sviluppo di tumori linfoidi ed epiteliali. La funzione principale di EBNA1 è garantire la replicazione e il mantenimento dello stato episomiale del genoma dell'EBV.

Herpesvirus umano di tipo 8 (HHV-8), che svolge un ruolo importante nella comparsa del sarcoma di Kaposi, del linfoma primario da effusione, della malattia di Castleman e di alcune altre condizioni patologiche;

Virus della leucemia umana a cellule T (HTLV-1), che è l'agente eziologico della leucemia a cellule T negli adulti, nonché della paraparesi spastica tropicale e di una serie di altre malattie non oncologiche.Il meccanismo di trans-attivazione della trascrizione di un numero di geni virali e cellulari (citochine, loro recettori, cicline, ecc.) associati alla proliferazione cellulare e alla promozione della crescita delle cellule HTLV-1 infette. La proteina Tax può anche trans-reprimere la trascrizione di alcuni geni, agendo attraverso il coattivatore trascrizionale p300. Tach inattiva anche i punti di controllo del ciclo cellulare e la DNA polimerasi (DNApol), riducendo l'attività di tutti e 3 i sistemi di riparazione del DNA e causando così instabilità genetica, che alla fine porta alla comparsa di una cellula tumorale.

Virus dell’immunodeficienza umana (HIV)- non ha geni trasformanti, ma crea le condizioni necessarie (immunodeficienza) per l'insorgenza del cancro.

Nonostante la diversa organizzazione dei virus oncogeni umani e lo spettro ineguale delle loro cellule bersaglio, hanno una serie di proprietà biologiche comuni, vale a dire: 1) i virus avviano solo il processo patologico, aumentando la proliferazione e l'instabilità genetica delle cellule che infettano; 2) negli individui infetti da virus oncogeni, l'insorgenza di un tumore è, di regola, un evento poco frequente: un caso di tumore si verifica tra centinaia, talvolta migliaia di persone infette; 3) dopo l'infezione, prima che compaia il tumore, c'è un lungo periodo di latenza, che dura anni, talvolta decenni; 4) nella maggior parte degli individui infetti l'insorgenza di un tumore non è necessaria, ma essi possono costituire un gruppo a rischio con una maggiore possibilità di insorgenza; 5) per la trasformazione maligna delle cellule infette sono necessari ulteriori fattori e condizioni che portino alla selezione del clone tumorale più aggressivo.

Teoria della cancerogenesi chimica.

La maggior parte degli agenti cancerogeni “forti” hanno sia proprietà iniziatrici che promotrici e tutti i promotori, con rare eccezioni, mostrano attività cancerogena se usati in dosi elevate e per un tempo sufficientemente lungo. La divisione in iniziatori e promotori corrisponde in una certa misura alla divisione degli agenti cancerogeni 1. Genotossico

Agenti cancerogeni azione diretta si dissolve quando disciolto

la formazione di derivati ​​altamente attivi contenenti una carica positiva in eccesso, che interagisce con i gruppi caricati negativamente (nucleofili) della molecola di DNA, formando un legame covalente stabile. Durante la replicazione, un nucleotide legato a un residuo cancerogeno può essere interpretato erroneamente dalla DNA polimerasi, provocando una mutazione (es: N-nitrosoalchil urea, senape azotata, diepossibutano, beta-propiolattone, etilenimina).

Agenti cancerogeni azione indiretta sono composti poco reattivi attivati ​​dall'azione degli enzimi.

DETOSSIFICAZIONE DI CANCEROGENI CHIMICI (ossidazione del procancerogeno da parte delle isoforme del citocromo P-450)

ATTIVAZIONE METABOLICA (Alcuni procarcinogeni vengono attivati, trasformandosi in cancerogeni diretti - derivati ​​​​altamente reattivi che sono legati covalentemente da proteine ​​cellulari e acidi nucleici.

2. Non genotossico

Questi includono composti di vari prodotti chimici

struttura e diverso meccanismo d'azione: promotori di cancerogenesi a due stadi, pesticidi, ormoni, materiali fibrosi, altri composti (è bene notare che sia i pesticidi che gli ormoni possono essere promotori di cancerogenesi). Gli agenti cancerogeni non genotossici sono spesso chiamati cancerogeni di tipo promotore. I promotori, come già accennato, devono agire in dosi elevate, per lungo tempo e, soprattutto, in modo continuo. È accompagnata da una pausa più o meno lunga nel loro utilizzo

l'arresto della carcinogenesi (non compaiono più nuovi tumori) o addirittura la regressione dei tumori esistenti. Causano la proliferazione cellulare, inibiscono l’apoptosi e interrompono l’interazione tra le cellule. Sono noti i seguenti meccanismi d'azione degli agenti cancerogeni non genotossici:

a) promozione dell'iniziazione spontanea;

b) citotossicità con proliferazione cellulare persistente (effetto mitogenico);

c) stress ossidativo;

d) formazione di un complesso cancerogeno-recettore;

e) inibizione dell'apoptosi;

g) interruzione delle giunzioni intercellulari.

CLASSI CANCEROGENE DEI COMPOSTI CHIMICI:

Idrocarburi policiclici aromatici.

Ammine aromatiche.

Composti aminoazoici.

Nitroareni.

Composti nitroso.

Aflatossine.

Metalli (nichel, cromo, berillio, cadmio, cobalto, arsenico, piombo, mercurio.)

Silicati fibrosi e non fibrosi.

Teoria ormonale della cancerogenesi L'esistenza indipendente della cancerogenesi ormonale nell'uomo è stata negata per molto tempo. Si credeva che gli ormoni svolgessero il ruolo di fattori di rischio che predispongono allo sviluppo delle principali malattie non trasmissibili, comprese le neoplasie maligne.

Con lo studio dei cosiddetti addotti - complessi di DNA con il composto corrispondente, compresi quelli di natura ormonale negli esperimenti in vivo La natura dei risultati ottenuti, e di conseguenza le conclusioni, hanno cominciato a cambiare. Un ruolo significativo nel riconoscere la capacità di alcuni ormoni (come il dietilstilbestrolo e gli estrogeni naturali) di causare danni al DNA è stato giocato dalle ricerche del gruppo di I. Liir insieme a J. Weiss, uno dei massimi esperti nel campo dello studio dei metaboliti degli estrogeni classici - catecoli estrogeni, in particolare 2 e 4-idrossiestrone e 2- e 4-idrossiestradiolo. Il risultato di questo lavoro a lungo termine è stato un concetto originale, la cui essenza è la seguente: gli estrogeni classici possono, in un modo o nell'altro, essere convertiti in estrogeni catecoli, che sono coinvolti nelle reazioni del ciclo di riduzione metabolica con la formazione di chinoni, semichinoni e altri metaboliti dei radicali liberi che possono danneggiare il DNA, formarne addotti, portare a mutazioni e quindi avviare la trasformazione neoplastica. Le principali obiezioni a questo concetto sono che gli estrogeni catecoli sono molto instabili, la loro concentrazione nel sangue e nei tessuti è relativamente bassa e che il modello citato non tiene conto dell'aumento della proliferazione indotta dagli ormoni. Tuttavia, esperimenti diretti hanno dimostrato che tra tutti i derivati ​​estrogenici studiati, i più cancerogeni sono i derivati ​​4-idrossi, che sono anche i più genotossici. I metaboliti 2-idrossi non hanno quasi alcun effetto blastomogenico, ma possono sopprimere l'attività della catecol-O-metiltransferasi (COMT) e, di conseguenza, prevenire l'inattivazione dei derivati ​​4-idrossi, che è anche di grande importanza pratica. Secondo i dati del gruppo di H. Adlerkreutz, ottenuti mediante gascromatografia e spettrometria di massa, il livello degli estrogeni catecoli nel sangue e soprattutto la loro escrezione nelle urine è lungi dall'essere così basso. È interessante notare che, sulla base di questi risultati, sono state stabilite differenze significative tra le popolazioni asiatiche e caucasiche, che differiscono anche nella frequenza di rilevamento del cancro del sistema riproduttivo.

Ci sono tutte le ragioni per credere che siano possibili due tipi principali di carcinogenesi ormonale: promotrice o fisiologica, quando l'effetto degli ormoni è ridotto al ruolo di peculiari cofattori che migliorano la divisione cellulare (fase di promozione); e genotossico, quando gli ormoni o i loro derivati ​​hanno un effetto diretto sul DNA, promuovendo l'induzione di mutazioni e l'avvio della crescita del tumore. La realtà della prima è evidenziata dalle osservazioni classiche, dall'idea dei fattori di rischio e della predisposizione ormonale-metabolica allo sviluppo di tumori, e da numerosi dati epidemiologici e di laboratorio. La seconda è supportata da un numero crescente di studi che dimostrano la capacità degli ormoni (per ora - principalmente estrogeni) di danneggiare il DNA: formare addotti, favorire lo scioglimento delle sue catene, formare rotture, ecc., che possono portare ad altri, più cambiamenti specifici (problastomogenici) a livello del genoma cellulare.

Resistenza agli antiblastomi La resistenza anti-blastoma è la resistenza del corpo alla crescita del tumore. Esistono tre gruppi di meccanismi di resistenza agli antiblastomi.

Meccanismi anticancerogeni agendo nella fase di interazione di un agente cancerogeno con le cellule: inattivazione di agenti cancerogeni chimici nel sistema microsomiale; la loro eliminazione dal corpo nella composizione di bile, urina, feci; produzione di anticorpi contro agenti cancerogeni rilevanti; inibizione dei processi dei radicali liberi e della perossidazione lipidica (reazioni antiradicali e antiperossido), forniti dalla vitamina E, selenio, superossido dismutasi, ecc.; interazione con virus oncogeni, interferone, anticorpi, ecc. Meccanismi anti-trasformazione: mantenimento dell'omeostasi genetica attraverso processi di riparazione del DNA; sintesi di inibitori della crescita tumorale, che forniscono la soppressione della proliferazione cellulare e la stimolazione della loro differenziazione (funzione degli antioncogeni).

Meccanismi anticellulari mirato a inibire e distruggere le singole cellule tumorali, prevenendo la formazione della loro colonia, ad es. tumori. Questi includono meccanismi immunogenici - non specifici (reazione EC) e specifici (reazione dei T-killer immunitari; macrofagi immunitari), - fattori e meccanismi non immunogenici (fattore di necrosi tumorale, interleuchina-1, allogenico, contatto, inibizione di ke-lon - fattori regolatori influenza neurotrofica e ormonale – ecc.).

Pertanto, lo studio dei processi di cancerogenesi è un punto chiave sia per comprendere la natura dei tumori sia per trovare metodi nuovi ed efficaci per il trattamento del cancro.

1. L'induzione (inizio) consiste in una mutazione in uno dei geni che regolano la riproduzione cellulare (il proto-oncogene si trasforma in oncogene) → la cellula diventa potenzialmente capace di divisione illimitata; i fattori scatenanti sono vari agenti cancerogeni .

2. Promozione (accelerazione) - stimolazione della divisione cellulare da parte dei promotori, grazie ai quali viene creata una massa critica di cellule iniziate. I promotori sono sostanze chimiche che non causano danni al DNA e non sono cancerogene. Gli oncogeni iniziano la loro attività → le oncoproteine ​​vengono sintetizzate → il numero di cellule iniziate aumenta.

3. Progressione - insieme ad un aumento della massa tumorale, acquisisce costantemente nuove proprietà, "diventa maligna" - crescente autonomia dalle influenze regolatorie del corpo, crescita distruttiva, invasività, capacità di formare metastasi (di solito assenti nelle fasi iniziali ) e, infine, l'adattabilità al cambiamento delle condizioni.

Un tumore è una progenie (clone) di una cellula primaria che, come risultato di un processo in più fasi, ha acquisito la capacità di crescere in modo incontrollato. La cellula primaria trasformata trasmette le sue proprietà solo ai suoi discendenti, cioè "verticalmente". In questo caso le cellule normali che circondano il tumore non sono coinvolte nel processo di degenerazione. Questa idea è chiamata la disposizione su origine clonale del tumore.

Eterogeneità clonale del tumore si sviluppa a causa dell'instabilità genetica della cellula tumorale. Ciò porta alla nascita di nuovi cloni che differiscono genotipicamente e fenotipicamente. Come risultato della selezione, i cloni più maligni vengono selezionati e sopravvivono. Dopo la chemioterapia rimane solo lo 0,1% delle cellule tumorali, ma poiché il ciclo cellulare è di 24 ore, il tumore può riprendersi dopo 10 giorni ed essere resistente alla chemioterapia precedente.

Proprietà della crescita tumorale. Atipismi. L'effetto di un tumore sul corpo.

Atipismo(da a + greco typicos - esemplare, tipico) - un insieme di caratteristiche che distinguono il tessuto tumorale dal tessuto normale e costituiscono le caratteristiche biologiche della crescita del tumore.

Anaplasia O cataplasia(da ana - rovescio, opposto, kata - giù + greco plasis - formazione) - un cambiamento nella struttura e nelle proprietà biologiche del tumore, rendendolo simile al tessuto indifferenziato.

Il termine è stato introdotto a causa di una certa somiglianza formale tra le cellule tumorali e le cellule embrionali (riproduzione intensiva, glicolisi anaerobica potenziata). Allo stesso tempo, le cellule tumorali sono fondamentalmente diverse da quelle embrionali. Non maturano, sono capaci di migrazione e crescita invasiva nei tessuti vicini circostanti, distruggendoli, ecc.

Lezione di fisiologia patologica

argomento Cancerogenesi.

La cancerogenesi è il processo di sviluppo di tumori di qualsiasi tipo. L'ultimo stadio della crescita del tumore, con manifestazioni visibili, è chiamato malignità (malignità). Segni generali di malignità:

1. La cellula acquisisce la capacità di riproduzione e divisione incontrollata e sfrenata

2. Iperplasia parallela alla divisione cellulare incontrollata, si osserva una violazione della differenziazione, rimane immaturo, giovane (questa proprietà è chiamata anaplasia).

3. Autonomia (indipendente dal corpo), dagli stimoli che controllano e regolano i processi vitali. Quanto più velocemente il tumore cresce, tanto meno differenziate sono di norma le cellule e tanto più pronunciata è l'autonomia del tumore.

4. Un tumore benigno è caratterizzato da una violazione della proliferazione, non vi è alcuna violazione della differenziazione, con la crescita di un tumore benigno, le cellule semplicemente aumentano di numero, allontanando o comprimendo i tessuti circostanti. E i tumori maligni sono caratterizzati dalla cosiddetta crescita infiltrativa, le cellule tumorali germinano (come le cellule tumorali) distruggendo i tessuti circostanti.

5. Capacità di metastatizzare. Le metastasi sono cellule che possono diffondersi in tutto il corpo attraverso vie ematogene e linfogene e formare focolai del processo tumorale. Le metastasi sono un segno di un tumore maligno.

6. Il tessuto tumorale ha un effetto negativo sul corpo nel suo insieme: intossicazione causata dai prodotti del metabolismo tumorale e decadimento del tumore. Inoltre, il tumore priva il corpo dei nutrienti necessari, dei substrati energetici e dei componenti plastici. La combinazione di questi fattori è chiamata cachessia tumorale (esaurimento di tutti i sistemi di supporto vitale). Il processo tumorale è caratterizzato da proliferazione patologica (divisione cellulare incontrollata), alterata differenziazione cellulare e atipia morfologica, biochimica e funzionale.

L'atipia delle cellule tumorali è caratterizzata da un ritorno al passato, cioè una transizione verso vie metaboliche più antiche e più semplici. Ci sono molte caratteristiche che distinguono le cellule normali dalle cellule tumorali:

1. Atipie morfologiche. La cosa principale è il cambiamento nella membrana cellulare:

Nelle cellule tumorali, la superficie di contatto diminuisce, il numero di nessi - contatti che garantiscono l'adesività delle membrane cellulari - diminuisce, la composizione delle glicoproteine ​​di membrana cambia - le catene di carboidrati si accorciano. Le proteine ​​embrionali, insolite per le cellule mature, iniziano a essere sintetizzate nella cellula e la quantità di fosfotirosine aumenta. Tutto ciò porta ad una violazione delle proprietà di inibizione del contatto, aumentando la labilità e la fluidità della membrana. Normalmente, le cellule che entrano in contatto tra loro smettono di dividersi (avviene l'autoregolazione del processo di divisione). Nelle cellule tumorali, la mancanza di inibizione da contatto porta ad una proliferazione incontrollata.

Atipie biochimiche. L'atipia del metabolismo energetico si manifesta nella predominanza della glicolisi, una via metabolica più antica. Nelle cellule tumorali si osserva un effetto Pasteur negativo, cioè un'intensa glicolisi anaerobica quando si cambiano le condizioni da anaerobiche a aerobiche non diminuisce, ma rimane (l'aumento della glicolisi nelle cellule tumorali determina il loro alto tasso di sopravvivenza in condizioni ipossiche). Il tumore assorbe attivamente i nutrienti. Si osserva il fenomeno delle trappole del substrato, che consiste nell'aumentare l'affinità dell'enzima per il substrato (glucosio), nelle cellule tumorali l'attività delle esochinasi aumenta di 1000 volte. Le cellule tumorali sono anche trappole proteiche, il che porta anche alla cachessia.

La predominanza della glicolisi porta ad un aumento della concentrazione di acido lattico nelle cellule tumorali; l'acidosi è caratteristica, portando all'interruzione delle funzioni vitali della cellula stessa (la zona di necrosi si trova solitamente al centro del tumore).

Atipie nella regolazione della crescita e della differenziazione delle cellule tumorali. I processi di crescita e differenziazione sono normalmente sotto il controllo della regolazione endocrina centrale, che viene effettuata dall'ormone somatotropo, dagli ormoni tiroidei e dall'insulina. Oltre a questi fattori generali, ogni tessuto possiede i propri fattori di crescita e differenziazione (fattore di crescita epidermico, fattore piastrinico, interleuchina). L'induzione della crescita e della differenziazione inizia con l'interazione di un fattore di crescita con un recettore del fattore di crescita sulla membrana cellulare (questa fase può essere interrotta in una cellula tumorale). Nella fase successiva, si formano messaggeri secondari: adenosina ciclica e guanosina monofosfato, e la normale crescita e differenziazione sono caratterizzate dalla predominanza dell'adenosina monofosfato ciclico (cAMP). La formazione di guanosina monofosfato ciclico è combinata con un aumento della proliferazione. Questo è un segno tipico nelle cellule tumorali. Nella fase successiva si formano le proteine ​​chinasi attive, la cui funzione è la fosforilazione delle proteine ​​cellulari. Normalmente, le proteine ​​chinasi fosforilano le proteine ​​in serina, treonina e istidina. Nel tessuto tumorale, le proteine ​​chinasi sono tirosina-dipendenti, cioè la fosforilazione delle proteine ​​avviene sulla tirosina. La stimolazione della proliferazione è associata alla formazione di proteine ​​fosforilate a tirosina.

La regolazione della crescita e della differenziazione delle cellule tumorali è anche associata alla proteina chinasi calcio-dipendente. Normalmente, la proteina chinasi calcio-dipendente funziona come un modulatore e bilancia i processi di crescita e differenziazione. Una cellula tumorale è sempre caratterizzata da un'iperreattività della proteina chinasi calcio-dipendente, che mentre agisce come induttore della proliferazione, stimola la formazione di fosfotirosina e favorisce la proliferazione cellulare incontrollata.

Teorie dello sviluppo del processo tumorale.

Nel 1755, gli scienziati inglesi pubblicarono uno studio "Sul cancro della pelle dello scroto negli spazzacamini". In questo lavoro il cancro è stato considerato una malattia professionale che colpiva gli spazzacamini all'età di 30-35 anni (la questione della localizzazione del tumore nello scroto rimane ancora poco chiara).Durante la pulizia dei camini, gli spazzacamini si strofinavano la fuliggine sulla pelle e dopo 10-15 anni svilupparono il cancro della pelle. La spiegazione dei meccanismi di sviluppo di questa forma di cancro ha segnato l'inizio di una nuova era nello studio del processo tumorale. Sono stati identificati 2 fattori principali che causano lo sviluppo del cancro: irritazione costante, danno; l'effetto di alcune sostanze (fuliggine) che sono state definite cancerogene. Sono ormai note molte sostanze cancerogene. Questo modello della malattia è stato riprodotto da scienziati giapponesi che hanno strofinato la fuliggine nell'orecchio di un coniglio per un anno e hanno ottenuto prima un tumore benigno (papilloma) e poi un tumore maligno.

Le sostanze cancerogene che si trovano nell'ambiente esterno sono chiamate agenti cancerogeni esogeni: benzpireni, fenantreni, idrocarburi policiclici, composti aminoazoici, coloranti all'anilina, composti aromatici, amianto, agenti di guerra chimica e molti altri. Esiste un gruppo di agenti cancerogeni endogeni: questi sono sostanze che svolgono una certa funzione utile nel corpo, ma in determinate condizioni possono causare il cancro. Si tratta di ormoni steroidei (soprattutto estrogeni), colesterolo, vitamina D e prodotti di conversione del triptofano. Il cancro è stato addirittura ottenuto somministrando in determinate condizioni sostanze come glucosio e acqua distillata. I processi tumorali appartengono al gruppo delle malattie polietilologiche, cioè non esiste un fattore principale che possa contribuire allo sviluppo del tumore. Si verifica attraverso una combinazione di molteplici condizioni e fattori, tra cui la predisposizione ereditaria o la resistenza naturale. Sono state allevate linee di animali nulli che non si ammalano mai di cancro.

L'azione delle sostanze cancerogene è molto spesso combinata con l'azione di fattori fisici - irritazione meccanica, fattori di temperatura (in India, cancro alla pelle tra i portatori di tini di carbone caldo, tra le popolazioni settentrionali si registra una maggiore incidenza di cancro esofageo dovuto al consumo di cibo molto caldo: pesce caldo. Nei fumatori contribuiscono allo sviluppo del cancro ai polmoni i seguenti fattori - alta temperatura, creata dal fumo, bronchite cronica - che causano una proliferazione attiva, e il tabacco contiene metilcolantreni - forti agenti cancerogeni. Una malattia professionale tra i marinai è il cancro della pelle del viso (esposizione al vento, all'acqua, alle radiazioni ultraviolette del sole), i radiologi hanno una maggiore incidenza di leucemia.

Il terzo gruppo eziologico sono i virus. Una delle principali conferme della teoria virale del cancro è l'inoculazione del filtrato non cellulare di un animale con un tumore in uno sano. Il filtrato non cellulare conteneva il virus e l’animale sano si ammalò. La leucemia è stata trasferita da polli malati a polli sani ed è stato possibile indurre la leucemia in quasi il 100% dei polli. Sono stati descritti oltre il 20% dei diversi virus in grado di causare diverse forme del processo tumorale in quasi tutti gli animali da esperimento. Scoperta la trasmissione di virus cancerogeni attraverso il latte. La prole di topi a basso cancro è stata messa con una femmina ad alto cancro (i topi appartenevano a linee a basso cancro e ad alto cancro. Le linee a basso cancro non sviluppavano spontaneamente il cancro; le linee ad alto cancro sviluppavano cancro in quasi il 100% dei casi). casi). È così che è stato scoperto il fattore latte di natura virale, è stato scoperto un virus che causa malattie negli esseri umani: il virus Epstein-Barr (causiamo il linfoma).

Sono state quindi formulate 3 principali teorie sulla cancerogenesi, corrispondenti a tre principali gruppi eziologici:

1. sostanze cancerogene

2. fattori fisici

3. fattori biologici - virus.

Le principali teorie che spiegano la patogenesi del cancro sono:

· teoria della mutazione della cancerogenesi, che spiega lo sviluppo del processo tumorale come conseguenza della mutazione. Le sostanze cancerogene e le radiazioni provocano un processo di mutazione: il genoma cambia, la struttura delle cellule cambia e si verifica la neoplasia.

· Teoria epigenomica della cancerogenesi. Le strutture ereditarie non vengono modificate, la funzione del genoma viene interrotta. Il meccanismo epigenomico si basa sulla derepressione dei geni normalmente inattivi e sulla depressione dei geni attivi. La base del processo tumorale, secondo questa teoria, è la derepressione dei geni antichi.

· Teoria virale. I virus possono persistere a lungo nelle cellule, essendo in uno stato latente, vengono attivati ​​sotto l'influenza di agenti cancerogeni e fattori fisici. Il virus si integra nel genoma cellulare, introducendo ulteriori informazioni nella cellula, causando la distruzione del genoma e l'interruzione delle funzioni vitali della cellula.

Tutte queste teorie hanno costituito la base del moderno concetto di oncogeni. Questa è la teoria dell’espressione degli oncogeni. Gli oncogeni sono geni che contribuiscono allo sviluppo del processo tumorale. Sono stati scoperti oncogeni nei virus - oncogeni virali e simili scoperti nelle cellule - oncogeni cellulari (src, myc, sis, ha-ras). Gli oncogeni sono geni strutturali che codificano per proteine. Normalmente sono inattivi e repressi, motivo per cui vengono chiamati protoncogeni. In determinate condizioni, si verifica l'attivazione o l'espressione degli oncogeni, vengono sintetizzate oncoproteine ​​che eseguono il processo di trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale (malignizzazione). Gli oncogeni sono designati dalla lettera P, seguita dal nome del gene, ad esempio ras, e da un numero: il peso molecolare della proteina in microdalton (ad esempio Pras21).

Lezione di fisiologia patologica.

Argomento della lezione: cancerogenesi (parte 2).

Classificazione delle oncoproteine.

Le oncoproteine ​​sono classificate in base alla localizzazione nei seguenti gruppi: 1. Nucleari, 2. Proteine ​​di membrana, 3. Proteine ​​citoplasmatiche.

Localizzazione stabile delle sole oncoproteine ​​nucleari, mentre quelle di membrana e citoplasmatiche possono cambiare: le proteine ​​di membrana si spostano nel citoplasma e viceversa. In base alla loro funzione, esistono 5 gruppi di oncoproteine:

1. Proteine ​​nucleari che legano il DNA: mitogeni. Svolgono la funzione di stimolare la divisione cellulare. Questo gruppo comprende i prodotti degli oncogeni myc, myt.

2. Oncoproteine ​​leganti la guanosina trifosfato. Questo gruppo comprende prodotti della famiglia degli oncogeni ras. Le oncoproteine ​​leganti la guanosina fosfato promuovono l'accumulo di guanosina monofosfato ciclico nella cellula, che contribuisce all'orientamento della cellula verso la crescita del tumore.

3. Proteine ​​chinasi tirosina-dipendenti. Promuovere la fosforilazione della tirosina delle proteine, aumentare il contenuto di fosfotirosine nella cellula. I bersagli delle oncoproteine ​​sono la vinculina e il fibrinogeno. Quando l'oncoproteina agisce su questi bersagli, il contenuto di fosfotirosina in essi aumenta di 6-8 volte. Con un aumento delle fosfotirosine in queste proteine ​​di membrana, le proprietà della membrana cellulare cambiano. Innanzitutto viene ridotta la proprietà adesiva e viene compromessa l'inibizione del contatto.

4. Omologhi dei fattori di crescita e recettori dei fattori di crescita. I fattori di crescita si formano all'esterno della cellula, vengono trasferiti per via ematogena e interagiscono con recettori specifici. Se si forma un'oncoproteina che svolge la funzione di un fattore di crescita, si forma nella cellula stessa come risultato dell'espressione di oncogeni, quindi interagisce con i recettori, portando alla stimolazione della crescita (il meccanismo di stimolazione della crescita autocrina). Un esempio di tale oncoproteina è il prodotto dell'oncogene sis. L'oncoproteina P28sis non è altro che un fattore di crescita di derivazione piastrinica, ovvero nei tessuti normali stimola la formazione di piastrine; i suoi bersagli sono le cellule precursori delle piastrine. In questo caso, il gene sis è debolmente espresso, ma se si verifica l'espressione dell'oncogene, il fattore di crescita derivato dalle piastrine inizia a formarsi all'interno delle cellule e stimola la crescita cellulare.

Le oncoproteine ​​possono funzionare come recettori della crescita; si formano anche nella cellula a seguito dell'espressione di oncogeni e sono localizzate nella membrana cellulare, ma a differenza di un normale recettore. Il recettore dell'oncoproteina inizia a interagire con qualsiasi fattore di crescita, perde specificità e stimola la proliferazione cellulare.

5. Recettori di membrana modificati (pseudorecettori). Questo gruppo contiene proteine ​​appartenenti al gruppo delle proteine ​​chinasi tirosina-dipendenti, ma ce ne sono altre. Lo pseudorecettore combina due funzioni: la funzione del fattore di crescita e quella del recettore del fattore di crescita. Affinché le proteine ​​inizino a svolgere la loro funzione, è necessaria l'espressione dei proto-oncogeni in oncogeni.

Meccanismo di espressione dei proto-oncogeni.

L'espressione dei proto-oncogeni è associata all'azione di vari fattori cancerogeni: radiazioni ionizzanti, agenti cancerogeni chimici, virus. Esistono 2 tipi di influenza dei virus:

1. Nella struttura del virus, l'oncogene solitamente non svolge alcuna funzione. Quando un oncogene virale viene introdotto nel genoma cellulare, viene attivato (il meccanismo di inserimento stesso attiva l'oncogene) e viene sintetizzata l'oncoproteina.

2. Il virus può trasportare nella cellula non un oncogene, ma un gene promotore. Un promotore è un fattore che non ha effetto cancerogeno, ma in determinate condizioni può favorire questo processo. In questo caso il promotore deve essere incorporato vicino al proto-oncogene cellulare.

Fattori cancerogeni chimici e fisici stimolano il meccanismo mutazionale dell'espressione degli oncogeni. Il meccanismo della mutazione si basa su mutazioni somatiche, cioè mutazioni che si verificano in tessuti e organi non ereditari. Per loro natura possono essere cromosomici o genetici. Le mutazioni cromosomiche includono aberrazioni cromosomiche, delezioni, traslocazioni, inversioni: tutte opzioni quando si verifica una rottura cromosomica, che porta all'espressione di oncogeni nel sito della rottura mentre l'oncogene viene rilasciato dall'influenza compensativa del genoma. Nel processo di aberrazioni cromosomiche, può essere rivelata l'influenza di un gene promotore, che può essere trasferito da un cromosoma all'altro, a un'altra parte del cromosoma. Nella leucemia mieloide cronica, un cromosoma Philadelphia 22 alterato si trova con grande costanza nei leucociti. È caratterizzato dalla perdita di parte della spalla. È stato stabilito che questa mutazione è una conseguenza della traslocazione reciproca dei cromosomi 9 e 22, con il 9° cromosoma che riceve un eccesso di materiale e il 22° che perde parte del braccio. Durante il processo di traslocazione reciproca dal cromosoma 9 al cromosoma 22 viene trasferito un promotore che viene inserito accanto all'oncogene. La conseguenza è la stimolazione dell'oncogene myc, che produce un'oncoproteina legante il DNA, il mitogeno.

Le mutazioni puntiformi possono anche portare all'espressione di oncogeni e le mutazioni puntiformi sono tipiche di alcuni oncogeni (oncogeni della famiglia ras). Potrebbe esserci una mutazione nell'oncogene stesso o nel gene regolatore con un cambiamento nel repressore, che regola l'attività dell'oncogene, e l'oncogene viene attivato. Il successivo meccanismo di espressione degli oncogeni è associato all'azione dei trasposoni. I trasposoni sono geni che si muovono, vagano o saltano. Si muovono lungo il DNA e possono essere inseriti in qualsiasi sito. La loro funzione fisiologica è quella di potenziare l'attività di un particolare gene. I trasposoni possono funzionare ed esprimere oncogeni fungendo da promotori. È stato notato che durante il processo di cancerogenesi, l'attività del processo di mutazione e l'attività dei trasposoni aumenta bruscamente e i meccanismi di riparazione diminuiscono bruscamente.

L'amplificazione è anche un meccanismo fisiologico per la regolazione dell'attività del genoma. Si tratta di un aumento delle copie del gene ottenute per potenziare l'attività del gene, fino a 5, fino a un massimo di 10 copie. In condizioni cancerogene, il numero di copie di oncogeni raggiunge le centinaia (500-700 o più; questo è il meccanismo epigenomico dell'espressione degli oncogeni.

Un altro meccanismo epigenomico è la demetilazione del DNA. Sotto l'influenza di agenti cancerogeni chimici e radicali attivi, si verifica il processo di demetilazione del DNA. il sito demetilato diventa attivo.

Affinché una cellula normale si trasformi in una cellula tumorale, deve essere attivato un gruppo di oncogeni (da 2 a 6-8 o più oncogeni. I meccanismi di interazione degli oncogeni sono attualmente allo studio. È noto che l'attivazione reciproca di Gli oncogeni sono una reazione a catena, cioè il prodotto di un oncogene attiva un nuovo oncogene, ecc.

Fasi della cancerogenesi:

1. Iniziazione

2. Trasformazione

3. Aggressione tumorale

Sotto l'influenza di agenti cancerogeni, un certo gruppo di oncogeni viene attivato nella cellula. Nella fase di inizio, si osserva più spesso l'espressione degli oncogeni myc e mut (i prodotti di questi oncogeni sono mitogeni che legano il DNA) e viene stimolata la proliferazione incontrollata. la differenziazione non avviene, la funzione viene preservata. Questa è una fase a lungo nascosta e latente. La durata della fase iniziale è circa il 5% della durata della specie (nell'uomo, a seconda del tipo di tumore - 5, 10, 12 anni, a volte molto più breve). Nella fase di inizio, il limite di Hayflick viene rimosso. È tipico che una cellula che si sviluppa normalmente non esegua più di 30-50 mitosi, poi la divisione si interrompe e la cellula muore. Questa limitazione sul numero di mitosi è chiamata limite di Hayflick. Questo non è il caso di una cellula tumorale; la cellula si divide continuamente e in modo incontrollabile. Una cellula nella fase di iniziazione è detta immortale (immortale) poiché si riproduce continuamente; la fase di iniziazione è chiamata fase di immortalizzazione. Una cellula in questa fase può ritornare sul percorso dello sviluppo normale oppure può passare alla fase successiva di sviluppo: la fase di trasformazione.

La trasformazione avviene se la cellula iniziata continua ad essere influenzata da un fattore cancerogeno e si verifica l'espressione di un nuovo gruppo di oncogeni. Nella coltura cellulare, l'espressione degli oncogeni della famiglia ras caratteristici di questa fase si osserva con la massima costanza; i prodotti di questi oncogeni si legano alla guanosina trifosfato. Durante questa fase avviene anche l'espressione dell'oncogene sis. L'espressione di questi oncogeni porta alla malignità finale della cellula: la differenziazione e la proliferazione sono compromesse. La formazione di singole cellule tumorali non porta ancora ad un processo tumorale. Le cellule tumorali hanno la proprietà di essere estranee (antigeni) al corpo. Si ritiene che le cellule tumorali si formino costantemente, ma con un controllo immunitario sufficiente vengono distrutte. Il passaggio allo stadio di progressione del tumore dipende dallo stato di reattività immunologica.

Le proprietà antigeniche di una cellula tumorale si manifestano attraverso diversi meccanismi:

1. semplificazione antigenica. Il cambiamento qualitativo nelle glicoproteine ​​è particolarmente importante: le catene di carboidrati vengono accorciate.

2. Complicazione antigenica - comparsa di componenti insoliti - aumento delle fosfotirosine.

3. Reversione (ritorno al passato) - comparsa di proteine ​​embrionali nella membrana della cellula tumorale. Proteine ​​embrionali - alfa-chetoproteina, ecc.

4. Divergenza.

I componenti antigenici compaiono in tessuti insoliti per il tessuto. La divergenza è come uno scambio di frammenti antigenici. Pertanto non esiste un antigene assolutamente estraneo; tutti gli antigeni sono modifiche dei tessuti propri del corpo; questi sono antigeni del mosaico deboli.

Esistono diversi livelli di protezione contro l’antigene tumorale:

1. funzione delle cellule natural killer (cellule natural killer): creano la principale protezione antitumorale. Riconoscono una cellula tumorale in base a informazioni negative: l'assenza di glicoproteine ​​lunghe, ecc. l'assassino contatta la cellula tumorale e la distrugge.

2. Le cellule T killer sensibilizzate distruggono anche le cellule estranee. Il ruolo dell’immunità umorale è controverso. Si ritiene che un complesso di anticorpi sulla superficie delle cellule tumorali prevenga l'effetto killer.

È stato dimostrato che con le immunodeficienze il rischio di sviluppare tumori aumenta di 1000 volte, e talvolta di 10.000 volte, così come con l'uso a lungo termine di immunosoppressori, gliocorticoidi.

Lo stadio di progressione del tumore è già caratterizzato da manifestazioni cliniche: la massa del tumore aumenta, si osservano crescita infiltrativa e metastasi e termina con la cachessia del cancro.

Il processo di sviluppo vascolare in un tumore è controllato dall'oncoproteina angiogenina (attualmente stanno cercando di utilizzare bloccanti di questa proteina per trattare il tumore).

Un segno costante della crescita del tumore è un aumento del numero di T-soppressori rispetto ai T-helper (non è chiaro se si tratti di un meccanismo primario o secondario).

È noto che i tumori sono capaci di ricrescere. Nelle lucertole e nei tritoni, nella zona di rigenerazione attiva (coda) si formano spesso tumori che sono in grado di risolversi da soli. Sono stati descritti casi di riassorbimento del tumore nell'uomo, ma il meccanismo di questo fenomeno non è stato ancora studiato.

È ormai accertato che il cancro, o neoplasia maligna, è una malattia dell'apparato genetico della cellula, caratterizzata da processi patologici cronici a lungo termine, o, più semplicemente, cancerogenesi, che si sviluppano nell'organismo per decenni. Le idee obsolete sulla transitorietà del processo tumorale hanno lasciato il posto a teorie più moderne.

Il processo di trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale è causato dall'accumulo di mutazioni causate da danni nel genoma. Il verificarsi di questi danni avviene sia a causa di cause endogene, come errori di replicazione, instabilità chimica delle basi del DNA e loro modificazione sotto l'influenza dei radicali liberi, sia sotto l'influenza di fattori causali esterni di natura chimica e fisica.

Teorie della cancerogenesi

Lo studio dei meccanismi di trasformazione delle cellule tumorali ha una lunga storia. Fino ad ora sono stati proposti molti concetti che cercano di spiegare la cancerogenesi e i meccanismi di trasformazione di una cellula normale in una cellula cancerosa. La maggior parte di queste teorie sono di solo interesse storico o sono incluse come parte integrante della teoria universale della cancerogenesi attualmente accettata dalla maggior parte dei patologi: la teoria degli oncogeni. La teoria oncogenica della cancerogenesi ha permesso di avvicinarsi alla comprensione del motivo per cui vari fattori eziologici causano essenzialmente una malattia. È stata la prima teoria unificata sull'origine dei tumori, che includeva progressi nel campo della carcinogenesi chimica, radioattiva e virale.

Le principali disposizioni della teoria degli oncogeni furono formulate all'inizio degli anni '70. R. Huebner e G. Todaro, i quali suggerirono che l'apparato genetico di ogni cellula normale contenga geni che, se attivati ​​​​o prematuramente, possono trasformare una cellula normale in una cellula cancerosa.

Negli ultimi dieci anni, la teoria oncogenica della cancerogenesi e del cancro ha acquisito una forma moderna e può essere ridotta a diversi postulati fondamentali:

• oncogeni: geni che si attivano nei tumori, causando un aumento della proliferazione e della riproduzione e la soppressione della morte cellulare; gli oncogeni mostrano proprietà trasformanti negli esperimenti di trasfezione;
• gli oncogeni non mutati agiscono nelle fasi chiave dei processi di proliferazione, differenziazione e morte cellulare programmata, essendo sotto il controllo dei sistemi di segnalazione dell'organismo;
• il danno genetico (mutazioni) negli oncogeni porta al rilascio della cellula da influenze regolatorie esterne, che sono alla base della sua divisione incontrollata;
• una mutazione in un oncogene è quasi sempre compensata, quindi il processo di trasformazione maligna richiede disturbi combinati in diversi oncogeni.

La cancerogenesi ha anche un altro aspetto del problema, che riguarda i meccanismi di freno della trasformazione maligna ed è associato alla funzione dei cosiddetti antioncogeni (geni soppressori), che normalmente hanno un effetto inattivante sulla proliferazione e favoriscono l'induzione dell'apoptosi. Gli antioncogeni sono in grado di causare la reversione del fenotipo maligno negli esperimenti di trasfezione. Quasi tutti i tumori contengono mutazioni negli antioncogeni, sia sotto forma di delezioni che di micromutazioni, e l'inattivazione del danno ai geni soppressori è molto più comune dell'attivazione delle mutazioni negli oncogeni.

La cancerogenesi presenta cambiamenti genetici molecolari che costituiscono le seguenti tre componenti principali: mutazioni attivanti negli oncogeni, mutazioni inattivanti negli antioncogeni e instabilità genetica.

In generale, la cancerogenesi è considerata a livello moderno come conseguenza di una violazione della normale omeostasi cellulare, espressa nella perdita del controllo sulla riproduzione e nel rafforzamento dei meccanismi di protezione cellulare dall'azione dei segnali di apoptosi, cioè morte cellulare programmata . Come risultato dell'attivazione degli oncogeni e della disattivazione della funzione dei geni soppressori, una cellula tumorale acquisisce proprietà insolite, manifestate nell'immortalizzazione (immortalità) e nella capacità di superare il cosiddetto invecchiamento replicativo. I disordini mutazionali in una cellula tumorale riguardano gruppi di geni responsabili del controllo della proliferazione, dell'apoptosi, dell'angiogenesi, dell'adesione, dei segnali transmembrana, della riparazione del DNA e della stabilità del genoma.

Quali sono le fasi della cancerogenesi?

La cancerogenesi, cioè lo sviluppo del cancro, avviene in più fasi.

Cancerogenesi del primo stadio - lo stadio di trasformazione (iniziazione) - il processo di trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale (cancerosa). La trasformazione è il risultato dell'interazione di una cellula normale con un agente trasformante (cancerogeno). Durante lo stadio I della cancerogenesi, si verifica un danno irreversibile al genotipo di una cellula normale, a seguito della quale passa in uno stato predisposto alla trasformazione (cellula latente). Durante la fase iniziale, la sostanza cancerogena o il suo metabolita attivo interagisce con gli acidi nucleici (DNA e RNA) e le proteine. Il danno a una cellula può essere di natura genetica o epigenetica. I cambiamenti genetici si riferiscono a qualsiasi modifica nelle sequenze di DNA o nei numeri dei cromosomi. Questi includono danni o riarrangiamenti della struttura primaria del DNA (ad esempio, mutazioni genetiche o aberrazioni cromosomiche) o cambiamenti nel numero di copie genetiche o nell’integrità cromosomica.

La cancerogenesi del secondo stadio è lo stadio di attivazione, o promozione, la cui essenza è la moltiplicazione della cellula trasformata, la formazione di un clone di cellule tumorali e di un tumore. Questa fase della cancerogenesi, a differenza della fase di inizio, è reversibile, almeno nella fase iniziale del processo neoplastico. Durante la promozione, la cellula iniziata acquisisce le proprietà fenotipiche di una cellula trasformata a seguito dell'alterata espressione genica (meccanismo epigenetico). La comparsa di una cellula tumorale nel corpo non porta inevitabilmente allo sviluppo di una malattia tumorale e alla morte del corpo. L'induzione del tumore richiede un'esposizione a lungo termine e relativamente continua al promotore.

I promotori hanno una varietà di effetti sulle cellule. Influenzano lo stato delle membrane cellulari che hanno recettori specifici per i promotori, in particolare attivano la proteina chinasi di membrana, influenzano la differenziazione cellulare e bloccano le comunicazioni intercellulari.

Un tumore in crescita non è una formazione congelata e stazionaria con proprietà invariate. Durante il processo di crescita, le sue proprietà cambiano costantemente: alcune caratteristiche si perdono, altre compaiono. Questa evoluzione delle proprietà del tumore è chiamata “progressione del tumore”. La progressione è la terza fase della crescita del tumore. Infine, la quarta fase è l’esito del processo tumorale.

La cancerogenesi non solo provoca cambiamenti persistenti nel genotipo cellulare, ma ha anche un impatto diversificato a livello di tessuti, organi e organismi, creando in alcuni casi condizioni che favoriscono la sopravvivenza della cellula trasformata, nonché la successiva crescita e progressione dei tumori . Secondo alcuni scienziati, queste condizioni derivano da profonde disfunzioni del sistema neuroendocrino e immunitario. Alcuni di questi cambiamenti possono variare a seconda delle caratteristiche degli agenti cancerogeni, il che può essere dovuto, in particolare, a differenze nelle loro proprietà farmacologiche. Le reazioni più comuni alla carcinogenesi, essenziali per la comparsa e lo sviluppo di un tumore, sono cambiamenti nel livello e nel rapporto delle amine biogene nel sistema nervoso centrale, in particolare nell'ipotalamo, che influenzano, tra le altre cose, un aumento mediato dagli ormoni delle proliferazione cellulare, nonché disturbi nel metabolismo dei carboidrati e dei grassi, cambiamenti nella funzione di varie parti del sistema immunitario.

Domanda

Tumore - Si tratta di un tipico disturbo della crescita dei tessuti, che si manifesta nella proliferazione incontrollata delle cellule, caratterizzate da atipia o anaplasia.

Sotto atipismi comprendere l'insieme delle caratteristiche che distinguono il tessuto tumorale dal tessuto normale e che costituiscono le caratteristiche biologiche della crescita tumorale.

Anaplasia - un termine che sottolinea la somiglianza di una cellula tumorale con una cellula embrionale (aumento della riproduzione, processo intensivo di glicolisi, ecc.). Ma le cellule tumorali non sono identiche a quelle embrionali: crescono, ma non maturano (non si differenziano), sono capaci di crescita invasiva nei tessuti circostanti con distruzione di questi ultimi, ecc.

Le cause dello sviluppo del tumore sono vari fattori che possono causare la trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale. Sono chiamati cancerogeni o blastomogenici. Si tratta di agenti di natura chimica, fisica e biologica e la condizione principale che contribuisce all'attuazione della loro azione (fattore di rischio) è una diminuzione dell'efficacia dei meccanismi di difesa antitumorale dell'organismo. Ciò è in gran parte determinato dalla predisposizione genetica. Le proprietà dei fattori cancerogeni che assicurano la trasformazione tumorale delle cellule sono la mutagenicità (la capacità di influenzare direttamente o indirettamente il genoma cellulare, che alla fine porta a mutazioni), la capacità di penetrare attraverso barriere esterne ed interne e il dosaggio dell'azione, che garantisce una minore danno alla cellula, che le consente di sopravvivere.

Insieme ai fattori cancerogeni, esistono numerose sostanze che, senza causare mutazioni, partecipano obbligatoriamente alla cancerogenesi: cocarcinogeni E sincarcinogeni. I cocarcinogeni sono fattori non mutageni (promotori) che potenziano l'effetto degli agenti cancerogeni. La cocarcinogenesi è il potenziamento dell'effetto mutageno di un agente cancerogeno da parte di composti che stimolano la proliferazione cellulare inattivando i prodotti proteici degli antioncogeni o migliorando la trasmissione di segnali di stimolazione della crescita. I sincarcinogeni sono fattori cancerogeni che causano un aumento della formazione di tumori attraverso l’azione combinata di diversi agenti cancerogeni noti.

CANCEROGENI CHIMICI

Secondo l’OMS, oltre il 75% dei tumori maligni umani sono causati dall’esposizione a fattori chimici ambientali. Le sostanze potenzialmente cancerogene da sole non causano la crescita del tumore. Pertanto, sono chiamati procancerogeni o precancerogeni. Nel corpo subiscono trasformazioni fisiche e chimiche, a seguito delle quali diventano veri e propri agenti cancerogeni per eccellenza. Gli agenti cancerogeni finali sono composti alchilanti, epossidi, diolepossidi, forme di radicali liberi di una serie di sostanze.

I tumori sono causati prevalentemente da fattori di combustione del tabacco (circa il 40%); agenti chimici presenti negli alimenti (25-30%) e composti utilizzati nei vari ambiti produttivi (circa 10%). È noto che più di 1.500 composti chimici hanno effetti cancerogeni. Di questi, almeno 20 sono sicuramente causa di tumori nell’uomo. Gli agenti cancerogeni più pericolosi appartengono a diverse classi di sostanze chimiche (Fig. 1).

Riso. 1 Principali classi di cancerogeni chimici.

Cancerogeni chimici organici

Idrocarburi policiclici aromatici.

Tra questi, il 3,4-benzpirene, il 20-metilcolantrene e il dimetilbenzantracene hanno la maggiore attività cancerogena. Ogni anno centinaia di tonnellate di queste e sostanze simili vengono rilasciate nell'atmosfera delle città industriali.

Idrocarburi aromatici eterociclici.

Questo gruppo comprende dibenzacridina, dibenzcarbazolo e altri composti.

Ammine e ammidi aromatiche.

Questi includono 2-naftilammina, 2-amminofluorene, benzidina, ecc.

Composti nitroso. I più pericolosi tra questi sono la dietilnitrosamina, la dimetilnitrosamina e la nitrosometilurea.

Composti aminoazoici.

Tra questi, il 4-dimetilamminoazobenzene e l'ortoamminoazotoluene sono considerati agenti cancerogeni altamente efficaci.

Le aflatossine sono prodotti metabolici (derivati ​​cumarinici) di muffe, principalmente Aspergillus flavus (da cui il nome delle sostanze che producono).

Altre sostanze organiche con attività cancerogena: epossidi, plastiche, uretano, tetracloruro di carbonio, cloretilammine e altre.

Cancerogeni inorganici

Esogeno: cromati, arsenico e suoi composti, cobalto, ossido di berillio, amianto e numerosi altri.

Endogeno. Questi composti si formano nel corpo come risultato della modifica fisico-chimica dei normali prodotti metabolici. Si ritiene che tali sostanze potenzialmente cancerogene siano acidi biliari, estrogeni, alcuni aminoacidi (tirosina, triptofano), composti di lipoperossido.

Domanda

FATTORI FISICI CANCEROGENI

I principali agenti cancerogeni di natura fisica sono:

1. Radiazione ionizzante

UN). Radiazioni α, β e γ, la cui fonte sono isotopi radioattivi (P 32, I 131, Sr 90, ecc.),

B). radiazioni a raggi X,

V). flusso di neutroni,

1. radiazioni ultraviolette.

Gli individui cronicamente, periodicamente o una volta esposti a questi agenti spesso sviluppano varie neoplasie maligne. Nei pazienti trattati con farmaci contenenti sostanze radioattive, le neoplasie si verificano con una frequenza più elevata rispetto alla popolazione generale (ad esempio, tumori al fegato in pazienti a cui è stato iniettato ripetutamente il mezzo di contrasto radioattivo Thorotrast). L’incidenza del cancro alla tiroide è aumentata notevolmente negli individui esposti allo iodio radioattivo durante l’incidente della centrale nucleare di Chernobyl.

Domanda

Tipi di virus oncogeni

In base al tipo di acido nucleico virale, i virus oncogeni sono suddivisi in contenenti DNA e contenenti RNA.

Virus del DNA

I geni degli oncovirus a DNA sono in grado di inserirsi direttamente nel genoma della cellula bersaglio. Una sezione del DNA dell'oncovirus (l'oncogene stesso), integrata con il genoma cellulare, può effettuare la trasformazione tumorale della cellula. È anche possibile che uno dei geni dell'oncovirus possa svolgere il ruolo di promotore di un proto-oncogene cellulare.

Gli oncogeni virali e i geni cellulari che controllano il ciclo cellulare e la proliferazione presentano sia somiglianze che importanti differenze. A questo proposito si parla di proto-oncogeni e di oncogeni.

Proto-oncogene- gene del genoma umano normale; partecipa alla regolazione della proliferazione cellulare. I prodotti di espressione dei proto-oncogeni sono in molti casi importanti per la normale differenziazione cellulare e per le interazioni cellula-cellula. A seguito di mutazioni somatiche, un proto-oncogene può diventare oncogenico. In questo caso al nome del proto-oncogene si può aggiungere il prefisso c- (da cellulare), mentre gli omologhi virali vengono contrassegnati con il prefisso v- (da virale).

Oncogene- uno dei geni che, in condizioni normali (cioè come proto-oncogene), codifica una proteina che garantisce la proliferazione e la differenziazione delle popolazioni cellulari (protein chinasi, proteine ​​nucleari, fattori di crescita). Nei virus a DNA tumorale, gli oncogeni codificano per le normali proteine ​​virali; Gli oncogeni, tuttavia, possono provocare, se mutati o attivati ​​dai retrovirus, una crescita maligna. Sono stati identificati numerosi oncogeni (p. es., ras [tumori della vescica]); p53, un gene mutante sul cromosoma 17 (normalmente coinvolto nella riparazione dei difetti genetici indotti dai raggi ultravioletti). Le mutazioni di p53 sono responsabili dello sviluppo del cancro al seno, alla cervice, alle ovaie e ai polmoni; gli effetti maligni degli oncogeni possono essere potenziati dai retrovirus, dai cosiddetti geni saltatori, dalle mutazioni. Gli oncogeni si trovano in alcuni virus tumorali a DNA. Sono necessari per la replicazione del virus (gene trasformante). Gli oncogeni includono anche geni virali o retrovirali che causano la degenerazione maligna della cellula ospite, ma non sono necessari per la replicazione virale.

Soppressori tumorali

Le cellule trasformate (tumorali) si dividono in modo incontrollabile e indefinito. Gli oncosoppressori o gli antioncogeni (ad esempio p53) ne inibiscono la proliferazione. Codificato da questo gene proteina p53- uno dei regolatori più importanti del ciclo cellulare. Questa proteina si lega specificamente al DNA e inibisce la crescita cellulare nella fase G1.

La proteina p53 registra diversi segnali sotto l'influenza della cellula (infezione virale, ipossia) e dello stato del suo genoma (attivazione di oncogeni, danno al DNA). Quando si hanno informazioni sfavorevoli sullo stato della cellula, p53 blocca il ciclo cellulare finché il disturbo non viene corretto. Nelle cellule danneggiate aumenta il contenuto di p53. Ciò dà alla cellula la possibilità di riparare il DNA bloccando il ciclo cellulare. Quando gravemente danneggiato, p53 avvia il suicidio cellulare: l'apoptosi. I tumori (quasi il 50%) sono accompagnati da mutazioni del gene p53. Inoltre, nonostante i possibili disturbi genomici (compresi i cambiamenti nel numero di cromosomi), le cellule non entrano nell'apoptosi, ma entrano in un ciclo cellulare continuo. Il repertorio delle mutazioni del gene p53 è ampio. Portano alla proliferazione incontrollata di cellule nel cancro del colon, del fegato, del polmone, dell'esofago, della mammella, dei tumori gliali del cervello, dei tumori del sistema linfoide. Nella sindrome di Li-Fromeny, un difetto congenito in p53 è responsabile dell'elevata incidenza di carcinomi.

Svolge anche un importante ruolo normativo proteina p27 si lega alla ciclina e alle proteine ​​chinasi ciclina-dipendenti e impedisce alla cellula di entrare nella fase S del ciclo. Una diminuzione dei livelli di p27 è un segno prognosticamente sfavorevole. La determinazione di p27 viene utilizzata nella diagnosi del cancro al seno.

Fasi della cancerogenesi chimica. Le sostanze potenzialmente cancerogene di per sé non causano la crescita del tumore. Pertanto, sono chiamati procancerogeni o precancerogeni. Nel corpo subiscono trasformazioni fisiche e chimiche, a seguito delle quali diventano veri e propri agenti cancerogeni per eccellenza.
Gli agenti cancerogeni definitivi sono considerati:
♦ composti alchilanti;
♦ epossidi;
♦ diolepossidi;
♦ forme di radicali liberi di numerose sostanze.
Apparentemente causano cambiamenti nel genoma di una cellula normale che portano alla sua trasformazione in una cellula tumorale.
Esistono 2 fasi correlate della cancerogenesi chimica:
1) iniziazione;
2) promozioni.
Fase di iniziazione. In questa fase, l'agente cancerogeno finale interagisce con i loci del DNA contenenti i geni che controllano la divisione e la maturazione cellulare (tali loci sono anche chiamati proto-oncogeni).
Sono disponibili 2 opzioni di interazione:
1) il meccanismo genomico consiste in una mutazione puntiforme del proto-oncogene;
2) il meccanismo epigenomico è caratterizzato dalla derepressione di un proto-oncogene inattivo. Sotto l'influenza di agenti cancerogeni chimici, il proto-oncogene viene convertito in un oncogene, che successivamente garantisce il processo di trasformazione tumorale della cellula. E sebbene tale cellula non abbia ancora un fenotipo tumorale (è chiamata cellula tumorale latente), il processo di iniziazione è già irreversibile.
La cellula iniziata diventa immortale (immortale, dall'inglese immortality - eternità, immortalità). È privato del cosiddetto limite di Hayflick: un numero strettamente limitato di divisioni (di solito circa 50 nelle colture cellulari di mammifero).
Fase di promozione. Il processo di promozione è indotto da vari agenti cancerogeni, nonché da fattori di crescita cellulare. Nella fase di promozione:
1) si verifica l'espressione dell'oncogene;
2) si verifica una proliferazione illimitata della cellula, divenuta genotipicamente e fenotipicamente tumorale;
3) si forma una neoplasia.
Cancerogeni biologici. Questi includono virus oncogeni (correlati al tumore). Il ruolo dei virus nella cancerogenesi attira l'attenzione, da un lato, come problema indipendente e, dall'altro, perché un gran numero di proto-oncogeni cellulari sono simili agli oncogeni retrovirali.

Fasi della cancerogenesi fisica

Anche il bersaglio degli agenti cancerogeni di natura fisica è il DNA. È consentito sia il loro effetto diretto sul DNA, sia attraverso intermediari - peculiari mediatori della cancerogenesi. Questi ultimi comprendono i radicali liberi dell'ossigeno, i lipidi e altre sostanze organiche e inorganiche.

Il primo stadio della cancerogenesi fisica è l’inizio della crescita del tumore. Consiste nell'impatto diretto o indiretto di agenti di natura fisica sul DNA. Ciò provoca danni alla sua struttura (mutazioni genetiche, aberrazioni cromosomiche) o cambiamenti epigenomici. Sia il primo che il secondo possono portare all'attivazione di proto-oncogeni e alla successiva trasformazione tumorale della cellula.

La seconda fase sono le promozioni. In questa fase della cancerogenesi, avviene l'espressione di oncogeni e la modifica di una cellula normale in una cellula cancerosa. Come risultato di successivi cicli di proliferazione, si forma un tumore.