farmaci nefrotossici. Antibiotici tossici per i reni

Kushnirenko S.V. ., K. miele. n., Professore Associato del Dipartimento di Nefrologia, NMAPE intitolato a N.I. PL Shupyk, Kiev, Ucraina

La corretta scelta di un farmaco antibatterico e la tattica della terapia antibiotica determinano in gran parte il successo della lotta contro le infezioni nei pazienti nefrologici.

Le principali indicazioni per l'uso di antibiotici in nefrologia sono

Infezioni delle vie urinarie superiori e inferiori

Fluorochinoloni

Cefalosporine 3 generazioni

Prevenzione dei fattori di rischio nei pazienti con malattia renale cronica, compresi quelli in dialisi

Aggressione streptococcica (penicilline)

Diarrea (fluorochinoloni)

Processi microbici somatici in tutte le categorie di pazienti, comprese sia la glomerulonefrite che la pielonefrite, e la prevenzione delle complicanze infettive nei pazienti con insufficienza renale.

Pielonefrite.

Per il trattamento della pielonefrite oggi ci sono tre possibilità:

In ospedale - terapia graduale antibiotica
Peros antibiotico ambulatoriale
Ospedale/domicilio - per via endovenosa in ospedale, peros in regime ambulatoriale.

I farmaci di scelta nel trattamento della pielonefrite negli adulti e nei bambini sono le cefalosporine (Tabella 1). La preferenza è data alla 3a generazione, in misura minore alla 2a e 4a. Parlando di terapia graduale, si intende la somministrazione parenterale di un antibiotico: si parte con la somministrazione endovenosa (è necessario abbandonare la somministrazione intramuscolare!!!) e, non appena si raggiungono dinamiche positive sotto forma di normalizzazione della temperatura per 24 ore, si procede alla regressione dei sintomi di intossicazione, tendenza alla normalizzazione dei parametri ematici e urinari, abbiamo il diritto di trasferire il paziente alla somministrazione orale.

La tepapia senza gradini è più spesso utilizzata nella pratica ambulatoriale di pediatri, internisti e medici di famiglia. In questo caso, un farmaco (cefutil o cefix, leflocina o ciprofloxacina) viene somministrato per via orale per 10 giorni. Va notato che con la flora gram-positiva, l'amoxicillina in combinazione con l'acido clavulanico può essere considerata il farmaco di scelta.

Generazione	Orale	parenterale
	Cefuroxima axetil (cefutil)	Cefuroxima (cefumax)
	Cefixima (cefix)
	Ceftibuten (Cedex)
	Cefpodoxima (cefodox)
			x3r, 3–5 giorni	resistenza
Co-amoxicillina/clavulanato 500 mg	x2r, 3–5 giorni
Cefalexina 500 mg	x3r, 3–5 giorni	resistenza
	una volta
Trimetoprim-sulfametossazolo	x2r, 3–5 giorni	Non utilizzare trimetoprim nel 1o trimestre e sulfametossazolo nel 3o trimestre

Tabella 2. Trattamento della batteriuria e della cistite nelle donne in gravidanza.

Trattamento della pielonefrite nelle donne in gravidanza

La pielonefrite nelle donne in gravidanza, ovviamente, dovrebbe essere considerata un complicato processo infettivo e infiammatorio. Per il trattamento della pielonefrite vengono utilizzate cefalosporine, piperacillina, ampicillina (Tabella 3). Attualmente la durata del trattamento per le donne in gravidanza, al ricevimento della dinamica positiva, è stata ridotta da 14 a 10 giorni con successivo passaggio obbligatorio al trattamento preventivo.

Antibiotico	Dose
	1-2 g EV o IM al giorno
	1 g iv x2-3p
Piperacillina-tazobactam	3,375–4,5 g IV x4p

Imipenem-cilastatina	500 mg EV x4
Gentamicina (possibile effetto ototossico sul feto!!!)	3–5 mg/kg/giorno e.v. x 3p

Tabella 3. Trattamento della pielonefrite nelle donne in gravidanza.

Riassumendo quanto sopra, voglio sottolinearlo

per il trattamento dell'infezione delle basse vie urinarie, è preferibile utilizzare le cefalosporine (trattamento per il primo episodio - 3 giorni, per la ricaduta - 7 giorni)
per il trattamento della pielonefrite, il più razionale oggi è uno schema terapeutico graduale (disintossicazione in combinazione con la somministrazione endovenosa di una cefalosporina di 3a generazione, seguita da un passaggio alla somministrazione orale di Cefix per 10 giorni)
in futuro è necessario passare al trattamento profilattico (dose profilattica del farmaco, canephron N).

Glomerulonefrite

Viene eseguita una terapia antibiotica nei pazienti con glomerulonefrite

in presenza di una chiara connessione tra l'agente infettivo e la manifestazione del processo

in presenza di focolai di infezione cronica

in caso di permanenza prolungata del catetere succlavio.

La terapia antibiotica etiotropica si effettua per 10-14 giorni con cefalosporine di seconda e terza generazione (si può utilizzare cefadox 10 mg/kg, per il suo tropismo per l'apparato respiratorio; ceftil, per il suo ampio spettro di azione sui gram- flora positiva e gram-negativa, macrolidi).

Nei casi in cui è presente un accesso vascolare, è meglio somministrare antibiotici per via endovenosa per prevenire l'infezione associata al catetere.

Se un paziente ha titoli positivi di antistreptoloisina O o è portatore di streptococco β-emolitico, dopo la fine di un ciclo di 14 giorni di terapia antibiotica, deve essere trasferito a forme adiuvanti di penicillina (ad esempio bicillina 5). Se indicato, la terapia antibiotica può essere continuata. Quando si esegue la prevenzione delle infezioni associate al catetere, la dose di antibiotici deve essere del 30-50% della dose terapeutica.

Malattia renale cronica (CKD).

Secondo esperti di diversi paesi, dal 13 al 17,6% dei pazienti con insufficienza renale cronica muore per complicazioni infettive. Ad oggi, le complicanze infettive nei pazienti in dialisi sono la terza causa di morte dopo le malattie cardiovascolari e oncologiche.

Il gruppo di rischio è costituito da pazienti con malattia del rene policistico, diabete mellito, urolitiasi, reflusso vescico-ureterale, disturbi urinari neurogeni, che si preparano o si sottopongono a trapianto di rene.

Voglio attirare la vostra attenzione sul fatto che la maggior parte degli antibiotici non richiede un aggiustamento della dose a una velocità di filtrazione glomerulare di almeno 20-30 ml/min (che equivale al terzo stadio dell'insufficienza renale), ad eccezione di quelli potenzialmente nefrotossici farmaci (aminoglicosidi, glicopeptidi). Questo vale non solo per l'insufficienza renale cronica, ma anche per l'insufficienza renale acuta.

Ricorda che la combinazione di diuretici dell'ansa con cefalosporine, aminoglicosidi è nefrotossica!

Emodialisi

Gli antibiotici nei pazienti in emodialisi vengono somministrati per via endovenosa per evitare il verificarsi di infezioni associate al ristoratore (CAI) dopo la procedura di dialisi. Il rischio di CAI aumenta significativamente con la permanenza prolungata del catetere (più di 10 giorni).

La prevenzione della CAI è la creazione di un accesso vascolare permanente e la profilassi antibiotica (cefoperazone, cefotaxime, ceftriaxone 1,0 g per via endovenosa dopo emodialisi).

Se il paziente presenta segni di infezione associata al catetere ma non è possibile rimuovere il catetere, vengono utilizzati fluorochinoloni (leflocina a una dose di saturazione di 500 mg, poi 250 mg ogni 48 ore; vancomicina 1 g per 710 giorni; imipenem 250500 mg ogni 12 ore).

trapianto renale

La batteriuria dopo trapianto di rene si osserva nel 3580% dei pazienti e il rischio è più alto nel primo periodo postoperatorio. Infezioni ricorrenti del tratto urinario si osservano nel 42% dei pazienti.

A questo proposito, le seguenti tattiche sono utilizzate nel trattamento dei pazienti con trapianto di rene:

trattamento obbligatorio delle infezioni nel ricevente prima del trapianto
profilassi antibiotica preoperatoria
profilassi con trimetoprim/sulfametossazolo 480 mg al giorno per i successivi 6 mesi dopo il trapianto
nitrofurantoina e tetracicline sono controindicate!!!
trattamento empirico di infezioni conclamate con cefalosporine, fluorochinoloni, trimetoprim/sulfametossazolo per 10-14 giorni.

Effetti negativi degli antibiotici

1. Effetto tossico

Effetto nefrotossico degli aminoglicosidi (ridotta funzione di concentrazione dei reni, proteinuria, azotemia). 72 ore dopo la nomina degli aminoglicosidi, è necessario monitorare la creatinina nel sangue: un aumento della creatinina del 25% indica l'inizio di un effetto nefrotossico, il 50% o più è un'indicazione per l'interruzione del farmaco.

Ototossicità, vestibolotossicità (aminoglicosidi, vancomicina). Pertanto, questi farmaci non sono prescritti alle donne in gravidanza.

Parestesie, vertigini (colistimetato di sodio).

2. Modifica della composizione qualitativa dell'urina:

Glucosuria (transitoria) per effetto delle cefalosporine, che disabilitano temporaneamente le proteine trasportatrici di membrana responsabili del riassorbimento del glucosio nei tubuli prossimali.

Cilindruria, nefrite interstiziale può provocare trimetoprim con sulfametossazolo, glicopeptidi, carbapenemi.

La cristalluria può essere provocata dall'assunzione di fluorochinoloni, a causa dell'aumento dell'escrezione di acido urico.

3. Disturbi della funzione del tratto gastrointestinale

Quasi tutti i farmaci possono causare diarrea e sintomi dispeptici (nausea, vomito). Ma è già stato dimostrato che la frequenza della diarrea associata all'assunzione di antibiotici non dipende dalla via di somministrazione del farmaco (parenterale o orale). La presenza più frequente di feci liquide quando i bambini assumono antibiotici per via orale sotto forma di sciroppo può essere spesso spiegata dall'effetto lassativo del sorbitolo, che fa parte del farmaco. Lo stesso accade con i macrolidi, che, a causa dell'effetto su tali recettori, aumentano la frequenza della defecazione.

4. Sviluppo di insufficienza renale acuta. Quasi tutti gli antibiotici possono potenzialmente causare insufficienza renale acuta:

Quando si utilizzano aminoglicosidi, l'effetto nefrotossico si sviluppa nel 10-15% dei pazienti dopo 710 giorni di trattamento, a causa del danno ai segmenti S1, S2 dei tubuli prossimali.

Amfotericina B

Cefalosporine (localizzazione del danno tossico - interstizio)

Fluorochinoloni, penicilline, polimixine, rifampicina, sulfamidici, tetraciclina, vancomicina

conclusioni

1. Ad oggi, le cefalosporine sono il gruppo più diffuso di antibiotici utilizzati per tutte le nosologie nefrologiche (infezioni delle vie urinarie, glomerulonefrite, insufficienza renale acuta, malattia renale cronica).

2. I fluorochinoloni sono più comunemente usati per le infezioni del tratto urinario.

3. L'aminopenicillina/clavulanato è usato nella malattia renale infiammatoria microbica gram-positiva e come profilassi negli studi invasivi in pazienti con insufficienza renale cronica.

4. I carbapenemi, i glicopeptidi, il colistimetato di sodio sono farmaci di riserva e sono usati nel trattamento delle infezioni associate al catetere.

Protocollo per il trattamento dei bambini con infezioni del sistema sich e nefrite tubulointerstiziale n. 627 del 3.11.2008

Protocollo per il trattamento dei bambini con deficit cronico di nirk n. 365 del 20.07.2005

· Protocollo di assistenza medica ai malati di pielonefrite n. 593 del 2.12.2004.

La relazione è stata presentata al seminario scientifico-pratico "Protecting the renals - save the heart" (11.02.2011), dedicato alla Giornata Mondiale del Rene, svoltosi presso il NMAPE intitolato a N.I. PL Shupyk a Kiev. Portale Internet medico nazionale LICAR. INFO ha agito come sponsor informativo dell'evento.

(API) raggiunge 2000-3500 pazienti / milione, ovvero nel corso dell'anno circa lo 0,2-0,3% della popolazione totale soffre di danno renale acuto di varia eziologia. Il danno renale acuto può essere riscontrato da medici di tutte le specialità, sia mediche che chirurgiche. L'AKI di per sé è una sindrome piuttosto grave, che può essere associata sia a una minaccia a breve termine per la vita del paziente sia a un rischio a lungo termine di sviluppare insufficienza renale cronica. Il danno renale acuto provoca anche un peggioramento della malattia sottostante, può portare allo sviluppo della sindrome cardiorenale di tipo 3 ed è associato a un costo elevato dell'assistenza al paziente. Allo stesso tempo, in alcuni pazienti, lo sviluppo di danno renale acuto può essere evitato, principalmente riducendo al minimo l'uso di farmaci nefrotossici.

Esistono diverse classi principali di farmaci che hanno un effetto potenzialmente nefrotossico. Naturalmente, questo elenco non è limitato ai medicinali mostrati nella diapositiva e discussi di seguito, è molto più ampio. I gruppi di farmaci elencati contengono classi di farmaci di uso comune, alcuni dei quali, inoltre, possono essere acquistati senza prescrizione medica presso qualsiasi farmacia.

Va detto in modo specifico sull'uso di farmaci potenzialmente nefrotossici nei pazienti con insufficienza renale cronica. I risultati del follow-up a lungo termine nello studio AASK mostrano che quasi l'8,5% dei pazienti con insufficienza renale cronica sperimenta episodi di una forte diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, ad es. c'è una stratificazione del danno renale acuto sull'insufficienza renale cronica. Pertanto, nei pazienti con malattia renale cronica, è necessaria una particolare attenzione ai potenziali effetti nefrotossici dei farmaci, alle interazioni farmacologiche e, se necessario, all'eliminazione dell'ipovolemia prima di prescrivere studi diagnostici o prescrivere farmaci che influiscono sull'emodinamica intrarenale. Inoltre, poiché molti farmaci potenzialmente nefrotossici sono disponibili da banco, il paziente dovrebbe essere a conoscenza dell'elenco di questi farmaci e prima di iniziare qualsiasi nuovo farmaco (compresi i preparati a base di erbe e gli integratori alimentari), consultare un nefrologo.

ξ Principi generali per la prescrizione di farmaci potenzialmente nefrotossici:

Valutare attentamente i rischi ei benefici dell'assunzione del farmaco in questo paziente. Un certo numero di farmaci potenzialmente nefrotossici hanno analoghi in termini di efficacia senza effetti collaterali sui reni.
Un paziente con malattia renale cronica dovrebbe consultare un medico prima di assumere qualsiasi farmaco, compresi i farmaci da banco e gli integratori alimentari.
Quando si prescrivono farmaci, è necessario tenere conto della velocità di filtrazione glomerulare e, a seconda di essa, ridurre la dose e/o la frequenza di somministrazione per un certo numero di farmaci (quindi, prima di assumere farmaci potenzialmente nefrotossici, è necessario determinare il livello di creatinina nel sangue in tutti i pazienti).
Dopo un breve ciclo di assunzione di farmaci potenzialmente nefrotossici, è necessario rideterminare il livello di creatinina nel sangue e assicurarsi che il paziente non abbia un danno renale acuto.
Nei pazienti che assumono per lungo tempo farmaci potenzialmente nefrotossici, è necessario determinare regolarmente il potassio plasmatico. È necessario monitorare attentamente il livello del farmaco nel sangue (inibitori della calcineurina, litio).
Se è necessario assumere l'uno o l'altro farmaco potenzialmente nefrotossico, è necessario considerare la possibilità di annullare temporaneamente i farmaci già prescritti al paziente, che possono influenzare l'emodinamica intrarenale (inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, bloccanti del recettore dell'angiotensina II, inibitori della renina, inibitori dell'aldosterone, farmaci antinfiammatori non steroidei) o causare ipovolemia (diuretici)

ξ Fattori di rischio per lo sviluppo di danno renale acuto:

Età anziana
malattia renale cronica
Arresto cardiaco
Aterosclerosi
Malattia del fegato
Diabete
ipovolemia
Assunzione di farmaci nefrotossici

ξ Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

I FANS sono una delle classi di farmaci più comunemente utilizzate nella medicina generale. Poiché i FANS sono disponibili da banco, il paziente deve essere sempre informato dei loro possibili effetti nefrotossici e della necessità di ridurne al minimo l'uso. Inoltre, va ricordato che non sempre il paziente ha conoscenze sufficienti per classificare il farmaco prescritto (o semplicemente un farmaco antidolorifico “buono” o “antinfluenzale” consigliato da amici) nella classe dei FANS. Pertanto, prima di acquistare o assumere farmaci, il paziente deve leggere il foglio illustrativo per sapere se un determinato farmaco appartiene alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei. Va notato che assolutamente tutti i FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi di tipo 2, hanno un effetto potenzialmente nefrotossico.

Il principale meccanismo di nefrotossicità per i FANS è una diminuzione della sintesi delle prostaglandine (che hanno un effetto vasodilatatore) nel tessuto renale, che può portare ad un aumento del tono dell'arteriola afferente del glomerulo renale e, di conseguenza, una diminuzione nel flusso sanguigno nel glomerulo e una diminuzione della produzione di urina. In questo caso, può svilupparsi un danno renale acuto. Anche con un uso a breve termine a causa dell'inibizione della sintesi delle prastostaglandine vasodilatatrici, i FANS possono portare ad un aumento della pressione sanguigna e una diminuzione dell'efficacia dei farmaci antipertensivi, ritenzione di liquidi con edema e sviluppo di insufficienza cardiaca. Con l'uso a lungo termine dei FANS, può svilupparsi nefropatia analgesica, che in alcuni paesi svolge un ruolo molto significativo nella struttura dell'insufficienza renale cronica terminale.

Poiché l'indicazione principale per l'assunzione di FANS è il dolore, va detto che il dolore può avere vari meccanismi di insorgenza e non richiede sempre l'uso di FANS. Inoltre, è possibile ridurre il dosaggio dei FANS grazie alla loro combinazione con farmaci di altre classi per la terapia del dolore. C'è molta letteratura sulla patogenesi e sul trattamento del dolore, incluso un numero speciale del Russian Medical Journal sulla sindrome del dolore.

Se la situazione clinica non consente di evitare l'uso di analgesici e FANS, è opportuno ricordare lo schema graduale della loro prescrizione (e per i pazienti con malattia renale cronica - le caratteristiche rispetto alla popolazione generale), che è rivolto principalmente a minimizzando lo sviluppo di reazioni avverse.

Lo schema graduale per la prescrizione di analgesici prevede diversi livelli:

Nella prima fase, se possibile, è necessario iniziare con l'uso di gel o creme topici con FANS, che evita effetti sistemici, compreso lo sviluppo di nefrotossicità.
Se la sindrome del dolore è grave o l'uso di gel/creme con FANS non è abbastanza efficace, il passo successivo è la nomina del paracetamolo (paracetamolo). Il paracetamolo ha un effetto predominante sul metabolismo delle prostaglandine nel sistema nervoso centrale, mentre l'effetto sugli altri sistemi è minimo rispetto ad altri analgesici. Per i pazienti con malattia renale cronica, va ricordato che la dose di paracetamolo non deve superare i 650 mg * 4 volte al giorno. Inoltre, come con qualsiasi farmaco, l'assunzione di paracetamolo richiede un'adeguata assunzione di liquidi per garantire un'idratazione sufficiente e mantenere la normale emodinamica intrarenale.
Con un'efficacia insufficiente dei farmaci locali e del paracetamolo, i FANS possono essere prescritti con effetti collaterali minimi (sia in termini di nefrotossicità che). Per la popolazione generale senza malattia renale cronica, questi farmaci sono ibuprofene o naprossene. Per i pazienti con malattia renale cronica, solo l'ibuprofene è raccomandato come farmaco con una breve emivita. Va anche notato che anche l'assunzione di ibuprofene è raccomandata a dosaggio ridotto e la dose giornaliera totale non deve superare 1200 mg per 3-4 ricevimenti. Durante l'assunzione di ibuprofene, deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea di altri farmaci prescritti che influiscono sull'emodinamica intrarenale (inclusi ACE-inibitori, ARB, inibitori della renina, bloccanti dell'aldosterone) o diuretici che potenzialmente portano a ipovolemia, per ridurre il rischio di sviluppare un effetto nefrotossico dei FANS.
Con un'efficacia insufficiente del trattamento di cui sopra, dovresti passare a farmaci di altre classi per il trattamento del dolore. Va notato in particolare che l'uso di rappresentanti abbastanza diffusi di FANS come diclofenac e indometacina, nonché altri FANS con una lunga emivita (cioè con una frequenza di dosaggio 1 o 2 volte al giorno) in pazienti con rene cronico la malattia dovrebbe essere evitata.

Nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min/m2, qualsiasi FANS dovrebbe essere evitato, utilizzando farmaci di altre classi per la gestione del dolore.

Va inoltre ricordato che l'uso simultaneo di preparati al litio e FANS è controindicato, poiché in questo caso il rischio di nefrotossicità è notevolmente aumentato.

ξ Agenti di radiocontrasto

I mezzi di contrasto utilizzati in numerosi studi radiografici possono portare allo sviluppo di danno renale acuto, principalmente tra i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di AKI (vedi sopra). Va ricordato che anche nei pazienti senza malattia renale cronica (cioè tutti i pazienti), è necessaria un'adeguata idratazione- orale o endovenosa, a seconda della valutazione del rischio di sviluppare nefropatia da contrasto. Le raccomandazioni sull'uso dei mezzi di contrasto e le misure per prevenire lo sviluppo della nefropatia indotta dal mezzo di contrasto sono state incluse sia in ufficiale che (tradotto in russo).

In particolare, per i pazienti con GFR inferiore a 60 ml/min/m2 quando si utilizzano agenti radiopachi, è necessario:

Valutare attentamente i rischi ei benefici dello studio
Evitare l'uso di agenti radiopachi ad alta osmolarità
Utilizzare la dose più bassa possibile di mezzo di contrasto
Se possibile, interrompere i farmaci potenzialmente nefrotossici prima e dopo lo studio
Garantire un'adeguata idratazione prima, durante e dopo lo studio
48-96 ore dopo la somministrazione del mezzo di contrasto

Per quanto riguarda l'uso di prodotti contenenti gadolinio:

L'uso di farmaci contenenti gadolinio nella GFR è fortemente sconsigliato<15 мл/мин/1,73м 2
Se è necessario utilizzare farmaci contenenti gadolinio per GFR< 30 мл/мин/1,73м 2 рекомендуется использовать макроциклические хелированые формы

ξ Antibiotici

Un certo numero di antibiotici ha un potenziale effetto nefrotossico e può portare allo sviluppo di danno renale acuto. Prima di tutto, questo vale per aminoglicosidi, amfotericina B e sulfamidici.. Se possibile, dovrebbero essere scelti analoghi di questi farmaci con efficacia antibatterica comparabile senza effetto nefrotossico. In questo caso, come con la nomina di qualsiasi altro farmaco, dovrebbe essere preso in considerazione nel paziente per correggere la frequenza e / o la dose di somministrazione del farmaco.

Le raccomandazioni limitano fortemente l'uso dell'amfotericina B nei pazienti con GFR< 60 мл/мин/1,73м 2 , и предлагают назначать его больным с хронической почечной недостаточность только если нет другого выхода. В отношении аминогликозидов такой рекомендации в KDIGO нет, однако частое развитие нефротоксического и ототоксического эффектов при применении аминогликозидов в общей популяции делают этот класс антибиотиков препаратами запаса, которые должны использоваться только в исключительных клинических ситуациях.

Per quanto riguarda i sulfamidici e la combinazione di trimetoprim / sulfametaxazolo, che è abbastanza popolare in Russia (cotrimoxazolo, biseptolo, bactrim e altri marchi), va detto che ha praticamente perso il suo significato nel trattamento delle infezioni - sia a causa di frequenti reazioni nefrotossiche ed effetti collaterali di altri organi, sia per una percentuale abbastanza alta di resistenza di E. coli al cotrimossazolo.

ξ Inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori) e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ARB) sono le classi principali farmaci nefroprotettivi, cioè. mirato a rallentare la progressione della disfunzione renale, riducendo la diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare e la gravità della proteinuria. Il loro effetto nefroprotettivo è stato dimostrato in numerosi studi con un'ampia gamma di nefropatie..

Allo stesso tempo, va notato che queste classi di farmaci possono portare allo sviluppo di danno renale acuto a causa dell'effetto sull'emodinamica intrarenale. Pertanto, dovresti assolutamente ricordare le controindicazioni assolute alla nomina degli inibitori del RAAS: stenosi bilaterale dell'arteria renale (o stenosi dell'arteria di un singolo rene), gravidanza, iperkaliemia non corretta, intolleranza individuale. Con cautela, gli inibitori RAAS devono essere prescritti per l'aterosclerosi diffusa, con diabete di tipo 2, negli anziani, con disidratazione, durante l'assunzione di FANS (se non possono essere cancellati) e altre condizioni in cui è possibile una significativa diminuzione della GFR intraglomerulare. Alcuni giorni prima dell'inizio di un ACE-inibitore o ARB, devono essere annotati i farmaci con un possibile effetto nefrotossico e, se possibile, anche i diuretici devono essere temporaneamente sospesi per ridurre al minimo il rischio di ipovolemia.

Assicurati di misurare la creatinina nel sangue prima di iniziare a prendere ACE-inibitori o ARB, e anche 7-10 giorni dopo l'inizio dell'assunzione, per determinare il contenuto di potassio plasmatico. Se l'aumento della creatinina o la diminuzione della GFR è del 30% o più rispetto al basale, queste classi di farmaci vengono sospese.

Il trattamento deve essere iniziato a basse dosi e dopo ogni aumento della dose di ACE inibitori o ARB (e periodicamente durante l'assunzione di dosi stabili di questi farmaci), deve essere misurata la creatinina e calcolato il GFR e deve essere determinato il potassio plasmatico per escludere lo sviluppo di danno renale. L'ipovolemia deve essere evitata (o corretta se sospettata) sia durante l'uso iniziale che durante l'uso a lungo termine di un ACE-inibitore o di un ARB. Per ridurre al minimo il rischio di sviluppare nefrotossicità, il paziente deve essere informato che durante l'assunzione di un ACE inibitore o ARB, i farmaci potenzialmente nefrotossici sopra descritti (principalmente analgesici antinfiammatori non steroidei) devono essere evitati.

Va sottolineato in particolare che, nonostante la possibile nefrotossicità degli ACE-inibitori e degli ARB, per la stragrande maggioranza dei pazienti, sono un farmaco di base obbligatorio per la nefroprotezione, rispetto al quale i benefici della loro assunzione superano significativamente i possibili rischi.

ξ Farmaci di altre classi

Un certo numero di farmaci elencati nella prima diapositiva (immunosoppressori, antineoplastici) e altri farmaci possono potenzialmente portare a danno renale acuto, ma il loro uso in una percentuale significativa di pazienti non ha alternative. Pertanto, per ridurre al minimo la probabilità di sviluppare nefrotossicità, è necessario seguire i principi generali di prescrizione sopra elencati, nonché assicurare un'adeguata idratazione del paziente, e monitorare la funzionalità renale (sia prima di iniziare la somministrazione per aggiustare la dose e/o molteplicità a seconda della GFR e per la diagnosi tempestiva di AKI).

ξ Farmaci senza effetto nefrotossico

Esistono numerosi farmaci che non hanno un effetto nefrotossico, ma hanno una finestra terapeutica ristretta e sono completamente o in gran parte eliminati dai reni. Questo vale in particolare per la digossina e la metformina. Per tali farmaci, il rischio di sovradosaggio e reazioni avverse associate aumenta significativamente con lo sviluppo di danno renale acuto e, di conseguenza, una diminuzione della loro escrezione nelle urine. Pertanto, le raccomandazioni consigliano nello sviluppo di gravi malattie intercorrenti che aumentano il rischio di sviluppare danno renale acuto, o se è necessario prescrivere farmaci potenzialmente nefrotossici, interrompere temporaneamente la digossina, la metformina e altri farmaci con eliminazione prevalentemente renale.

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MANGIARE. Lukyanova
Università medica statale russa, Mosca

L'uso di farmaci antibatterici è la principale causa di malattia per tutte le età. Il danno renale si manifesta attraverso due meccanismi principali, in particolare direttamente e con l'ausilio di mediatori immunologici. Per alcuni antibiotici (aminoglicosidi e vancomicina), la nefrotossicità, reversibile dopo la sospensione del farmaco, è un effetto collaterale molto comune, fino all'esordio dell'insufficienza renale acuta, la cui incidenza è attualmente in aumento. I farmaci antibatterici sono molto comunemente usati nel periodo neonatale, specialmente nei neonati di peso alla nascita molto basso.

La determinazione dei marcatori precoci non invasivi di danno renale (microglobuline urinarie, proteine e fattori di crescita) è molto importante purché i valori dei tradizionali parametri di laboratorio di nefrotossicità si discostino dalla norma solo in presenza di danno renale significativo.

Attualmente, gli aminoglicosidi e i glicopeptidi sono spesso usati in monoterapia o in combinazione, nonostante il loro basso indice terapeutico. La nefrotossicità può essere causata da (beta-lattamici e composti correlati. Il potenziale di nefrotossicità è distribuito in relazione ai farmaci come segue: carbapenemi > cefalosporine > penicilline > monobattami. Le cefalosporine di terza generazione sono spesso utilizzate nei neonati.

La nefrotossicità di altre classi di farmaci antibatterici non viene discussa, sia perché vengono somministrati ai neonati in circostanze eccezionali, come il cloramfenicolo o il cotrimossazolo (trimetoprim-sulfametossazolo), sia perché non sono associati a nefrotossicità significativa, come i macrolidi, clindamicina, chinoloni, rifampicina e metronidazolo.

Quando si sceglie la terapia antibiotica nei neonati, devono essere presi in considerazione i seguenti parametri:

Nefrotossicità antibiotica, spettro di attività antibatterica, farmacocinetica, effetto post-applicazione, efficacia clinica, profilo degli effetti collaterali principali e costo del trattamento.

Le principali cause di danno renale sono la significativa nefrotossicità di alcuni farmaci antibatterici, l'escrezione renale predominante della maggior parte degli antibiotici, l'alto flusso sanguigno renale e un alto grado di specializzazione delle cellule tubulari. Gli antibiotici possono danneggiare i reni attraverso due meccanismi. Il tipo diretto di danno (il più comune) è dose-dipendente, spesso ad esordio insidioso (spesso non si rilevano sintomi nelle fasi iniziali), ed è caratterizzato dalla necrosi di una parte delle cellule dei tubuli prossimali del rene . Le alterazioni patologiche nei casi gravi corrispondono al quadro della necrosi tubulare acuta, che è tipica dei danni derivanti dall'esposizione ad aminoglicosidi e glicopeptidi. Nei neonati si nota questo tipo di danno.

Il tipo di danno immunologicamente mediato non dipende dalla dose del farmaco e di solito si manifesta in modo acuto, accompagnato da manifestazioni allergiche. Istologicamente è caratterizzato dalla presenza di infiltrati costituiti da cellule mononucleate, plasmacellule e immunoglobuline IgE [3]. La reazione di ipersensibilità può verificarsi attraverso meccanismi cellulari (il più delle volte), con conseguente nefrite tubulo-interstiziale acuta, o attraverso meccanismi umorali (meno frequentemente), con conseguente glomerulonefrite focale. Tale danno è tipico delle penicilline ed è molto raro nei neonati. Le cefalosporine possono potenziare il danno sia diretto che immunologicamente mediato.

Va notato che lo sviluppo della nefropatia farmaco-indotta è completamente diverso da quello della nefropatia idiopatica. In effetti, il danno renale di solito scompare quando il farmaco viene interrotto [I]. Tuttavia, il danno alla funzione renale può interferire con la farmacocinetica degli antibiotici, riducendo l'escrezione renale e creando un pericoloso circolo vizioso. Una possibile conseguenza può essere il coinvolgimento di altri organi, come l'organo dell'udito, lo sviluppo di insufficienza renale acuta.

In un terzo dei casi negli adulti, l'insufficienza renale acuta è causata dall'assunzione di farmaci antibatterici. In assenza di dati epidemiologici sistematici sull'insorgenza di AKI nei neonati, l'incidenza è aumentata di 8 volte negli ultimi 10 anni sia nei neonati che nei bambini di tutte le età. Il ruolo degli antibiotici nel causare nefrotossicità rimane poco chiaro, poiché gli antibiotici vengono somministrati a neonati che sono spesso gravemente malati, che presentano disturbi emodinamici e/o elettrolitici, che sono fattori concomitanti nell'insorgenza di disturbi renali.

I farmaci antibatterici sono abbastanza spesso usati nel periodo neonatale. Nei neonati con peso alla nascita molto basso, l'uso di antibiotici è molto comune, fino al 98,8% dei neonati, e questo gruppo di pazienti può essere eccezionalmente soggetto a sviluppare danni renali. Pertanto, l'età neonatale può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di nefrotossicità indotta da antibiotici e diventa tanto più importante quanto maggiore è il grado di prematurità. Molti ricercatori sostengono che il danno renale causato dall'assunzione di farmaci antibatterici (soprattutto aminoglicosidi o glicopeptidi) è meno comune e meno grave nei neonati rispetto agli adulti.

Attualmente, ci sono tre ipotesi generalmente accettate: (1) il rapporto tra "volume renale e volume corporeo" è maggiore nei neonati; (2) i neonati ottengono un minore assorbimento di antibiotici da parte dei tubuli prossimali a causa della maturazione tubulare incompleta; (3) i reni immaturi sono meno sensibili all'agente tossico. È importante sottolineare che l'aggiustamento della dose deve essere sempre eseguito nei pazienti con funzionalità renale compromessa prima che l'accumulo di antibiotici possa portare ad un aumento degli effetti collaterali renali ed extrarenali.

Definizione e valutazione di nefrotossicità

La definizione di nefrotossicità è ben consolidata per gli aminoglicosidi e può essere utilizzata per altri antibiotici. La nefrotossicità indotta da aminoglicoside è stata inizialmente definita clinicamente come un aumento della creatinina sierica superiore al 20% rispetto al basale. Successivamente, la nefrotossicità è stata definita in modo più dettagliato: un aumento della creatinina sierica di >44,2 micromol/l (0,5 mg/dl) nei pazienti con creatinina basale<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 µmol/l in pazienti con livelli basali di creatinina >265 µmol/l (3 mg/dl) è stato considerato un indicatore dell'effetto nefrotossico del farmaco prescritto.

Tuttavia, i parametri di laboratorio tradizionali di nefrotossicità, come la creatinina sierica, l'azoto ureico e l'analisi delle urine, erano anormali solo in presenza di un danno renale significativo. Recentemente, nei neonati è stato isolato un nuovo indicatore della cistatina C, che è un marker della funzione glomerulare durante il periodo di assenza di aumento della creatinina. I biomarcatori di nefrotossicità nelle urine (microglobuline, proteine e fattori di crescita) sono utilizzati in neonatologia per l'identificazione precoce non invasiva del danno tubulare renale che si verifica quando viene utilizzata la terapia antibiotica. Inoltre, aiutano a determinare il grado di danno e a monitorare il tempo di transito.

Danno funzionale ai tubuli. Le microglobuline urinarie (beta 2-microglobulina, alfa 1-microglobulina e proteina legante il retinolo sono proteine a basso peso molecolare (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Danno strutturale ai tubuli. Il danno strutturale viene diagnosticato misurando i livelli di enzimi urinari, prossimali (come la proteina legante l'adenosina deaminasi) e distali degli antigeni tubulari e dei fosfolipidi (totale e fosfatidilinositolo).

Gli enzimi più importanti sono la N-acetil-beta-D-glucosaminidasi (EC: 3.2.1.30), presente nei lisosomi, e l'alanina aminopeptidasi (EC: 3.4.11.2), che si trova nel bordo a spazzola delle cellule dei tubuli. A causa del loro grande peso molecolare (rispettivamente 136.000 e 240.000 D), non vengono filtrati dai glomeruli. In presenza di funzione glomerulare intatta, alti livelli di alanina aminopeptidasi e attività della N-acetil-beta-D-glucosaminidasi nelle urine compaiono esclusivamente con danno al parenchima renale.

Eliminazione dell'insufficienza renale. L'eliminazione dell'insufficienza renale è svolta da fattori di crescita, che sono polipeptidi o proteine che regolano i principali punti di proliferazione cellulare attraverso meccanismi autocrini e/o paracrini. Di particolare importanza è il fattore di crescita epidermico (peso molecolare - 6045 D), prodotto dalle cellule dell'ansa di Henle e dai tubuli distali. I livelli del fattore di crescita epidermico urinario diminuiscono nell'insufficienza renale acuta o cronica e il loro aumento dopo un danno renale è predittivo del livello e del grado di recupero della funzione renale. Altri fattori importanti sono il fattore di crescita simile all'insulina (IGF)-1 e IGF-2, il fattore di crescita trasformante (TGF)-alfa e TGF-beta e la proteina Tam-Horsfall.

Aminoglicosidi

Gli aminoglicosidi continuano ad essere utilizzati nonostante il loro basso indice terapeutico. In neonatologia, la combinazione di ampicillina più un aminoglicoside è attualmente proposta come terapia di prima scelta per il trattamento empirico all'esordio di un'infezione batterica e un gran numero di neonati è in terapia con aminoglicoside. Ad esempio, circa l'85% di tutti i neonati ha ricevuto l'antibiotico netilmicina.

Circa il 50% dei casi di insufficienza renale acuta che si sono verificati in ospedale durante l'assunzione di farmaci in pazienti di tutte le età rappresentano l'uso di aminoglicosidi. Il 6-26% dei pazienti ha sviluppato insufficienza renale acuta durante l'assunzione di gentamicina. Nella struttura dell'insufficienza renale acuta che si è verificata durante l'assunzione di antibiotici, l'80% ha rappresentato l'insufficienza che si è verificata durante l'assunzione di aminoglicosidi (60% se trattato con un farmaco e 20% se combinato con cefalosporine).

Il danno glomerulare durante la terapia con aminoglicoside si è verificato nel 3-10% dei pazienti adulti (e fino al 70% nei pazienti ad alto rischio) e nello 0-10% dei neonati [1]. Il danno tubolare è stato osservato nel 50-100% sia degli adulti che dei neonati trattati con aminoglicosidi nonostante il monitoraggio del farmaco terapeutico individuale. E i livelli urinari di M-acetil-beta-D-glucosaminidasi sono aumentati fino a 20 volte i livelli basali negli adulti e fino a 10 volte nei neonati.

Gli aminoglicosidi sono quasi completamente escreti per filtrazione glomerulare. Nelle cellule dei tubuli prossimali, gli aminoglicosidi interagiscono con il bordo della spazzola, causando una violazione del normale riassorbimento delle proteine nei tubuli. In particolare, gli aminoglicosidi si legano alla glicoproteina 330, un recettore sulle cellule tubulari prossimali che media l'assorbimento cellulare e la tossicità degli aminoglicosidi. Clinicamente, la nefrotossicità indotta da aminoglicoside è caratterizzata da un aumento asintomatico della creatinina sierica che si verifica dopo 5-10 giorni di trattamento e ritorna alla normalità entro pochi giorni dall'interruzione della terapia. I pazienti di solito non mostrano oliguria, sebbene disturbi più gravi possano essere meno comuni, specialmente in presenza di un danno renale concomitante. La comparsa di proteine ed enzimi a basso peso molecolare nelle urine è un reperto che può anticipare un aumento della creatinina sierica. In particolare, un aumento del livello di proteine nelle urine è il primo indicatore rilevabile nello sviluppo dell'insufficienza renale causata dall'azione degli aminoglicosidi.

Nelle cellule tubulari prossimali, gli aminoglicosidi si accumulano nei lisosomi, dove si legano ai fosfolipidi. I fosfolipidi lisosomiali vengono rilasciati quando il lisosoma si rompe, la respirazione mitocondriale viene disturbata, la sintesi proteica da parte del reticolo endoplasmatico viene interrotta e la pompa sodio-potassio viene inibita. Il successivo danno strutturale può portare alla necrosi cellulare, che può essere osservata con la luce (accumulo di strutture di membrane multistrato: corpi mieloidi) o con la microscopia elettronica.

Gli aminoglicosidi inibiscono anche i processi di riparazione cellulare in caso di danno. È stata riscontrata una diminuzione dei livelli del fattore di crescita epidermico nei neonati trattati con tobramicina in assenza di monitoraggio terapeutico del farmaco.

È stato ipotizzato che il rene neonatale abbia una bassa suscettibilità allo sviluppo di nefrotossicità indotta da aminoglicoside. Tuttavia, gli effetti transplacentari della gentamicina sulle cellule dei tubuli prossimali del rene nei ratti a cui è stata somministrata la gentamicina per via intrauterina (riduzione del 20% del numero finale di nefroni, ritardata maturazione della barriera di filtrazione nei glomeruli e proteinuria) suggeriscono che si deve prestare attenzione è richiesto nella prescrizione di aminoglicosidi a cui sono esposti i bambini immaturi reni, soprattutto nei primi giorni di vita.

Fattori di rischio associati agli aminoglicosidi.

grado di tossicità. Gli aminoglicosidi possono essere classificati nel seguente ordine in base alla loro tendenza ad avere un effetto tossico sui glomeruli: gentamicina > tobramicina > amikacina > netilmicina. Un'elevata tolleranza tubulare renale alla netilmicina negli adulti è stata osservata anche nei neonati quando il grado di danno strutturale del rene è stato misurato dai livelli di proteine urinarie, ma non quando i fosfolipidi urinari sono stati utilizzati come indicatore. Tuttavia, nessuno degli aminoglicosidi è risultato essere meno nefrotossico degli altri.

Regimi di dosaggio. Sebbene gli aminoglicosidi vengano generalmente somministrati quotidianamente in due o tre dosi, una serie di dati suggerisce che l'uso una volta al giorno a un dosaggio più elevato offre benefici in termini di efficacia, sicurezza per l'organismo nel suo insieme e separatamente per i reni. Sperimentalmente, i regimi aminoglicosidici (infusione continua o intermittente) influenzano la cinetica dell'accumulo di aminoglicosidi nonostante la loro nefrotossicità. Gentamicina e netilmicina possono accumularsi nei reni. L'accumulo di gentamicina e netilmicina nel midollo renale è significativamente inferiore se la dose del farmaco viene somministrata a lunghi intervalli, preferibilmente una volta al giorno. Prins et al. in uno studio di popolazione su 1250 pazienti ha mostrato una differenza di 5 volte nella nefrotossicità della gentamicina tra i regimi una e tre volte al giorno (il 5% dei pazienti ha ricevuto l'intera dose a una dose al giorno e il 24% dei pazienti più volte al giorno) . In altri 12 studi su 1250 pazienti trattati con vari aminoglicosidi non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa, anche se con la somministrazione del farmaco una volta al giorno è emersa una tendenza alla diminuzione della nefrotossicità.

La tobramicina, al contrario, non si accumula nei reni. La cinetica di accumulo di amikacina nei reni è mista, accumulandosi a basse concentrazioni sieriche e non accumulandosi ad alte, il che è confermato da studi clinici. Al contrario, in 105 neonati a termine e pretermine nei primi 3 mesi di vita che hanno ricevuto gentamicina per infusione continua o intermittente, assumendo la stessa dose giornaliera, non sono state riscontrate differenze significative in termini di fermementuria (alanina aminopeptidasi e N-acetil-beta -D-glucosaminidasi) . Inoltre, non sono state riscontrate differenze significative per l'escrezione urinaria di alanina aminopeptidasi in 20 neonati a termine (nei primi 3 mesi di vita) che hanno ricevuto la stessa dose di aminoglicoside due o una volta al giorno.

Negli adulti, i risultati di una recente serie di meta-analisi che hanno confrontato il regime una volta al giorno con il regime multi-giornaliero hanno mostrato che il primo regime era anche efficace e potenzialmente meno tossico del secondo. Al contrario, i risultati di una recente revisione dei regimi aminoglicosidici una volta al giorno negli adulti hanno rilevato che questo regime non è risultato essere più efficace o meno tossico. Secondo gli autori di questa recensione, l'importanza della somministrazione una volta al giorno di aminoglicosidi nel ridurre gli effetti tossici di questi farmaci nel periodo neonatale richiede ulteriori studi.

Elevate concentrazioni residue e di picco. Attualmente è in discussione la questione della possibilità di ridurre la nefrotossicità con l'ausilio del monitoraggio dei farmaci terapeutici. È più probabile che il verificarsi di concentrazioni sieriche residue elevate per un periodo prolungato (ottenuto con un regime multi-giornaliero) causi nefrotossicità (e ototossicità) rispetto al verificarsi di livelli di picco transitori ed elevati raggiunti dopo un regime una volta al giorno. Sebbene alte concentrazioni di picco e minimo sembrino essere correlate con la tossicità, possono comunque essere deboli predittori di nefrotossicità in molti pazienti. Molti ricercatori attribuiscono la nefrotossicità ad elevate concentrazioni residue (misurate immediatamente dopo l'assunzione della precedente dose di aminoglicoside).

terapia prolungata. Negli studi sugli adulti, l'incidenza della nefrotossicità indotta da aminoglicoside può variare da un minimo del 2-4% fino a circa il 55% dei pazienti, a seconda della durata del trattamento. È stato osservato un aumento del rischio di nefrotossicità con un aumento della durata del trattamento (più di 10 giorni).

Fattori di rischio associati a comorbidità

Le condizioni cliniche più comunemente osservate nei neonati possono esacerbare la nefrotossicità indotta da aminoglicoside. L'ipossia neonatale causa distress renale nel 50% dei neonati. Nei neonati con asfissia, il livello di proteina legante il retinolo nelle urine è un indicatore che anticipa lo sviluppo di insufficienza renale acuta. Gli studi con la beta 2-microglobulina dimostrano che l'anossia neonatale e l'uso di aminoglicosidi hanno un effetto di potenziamento reciproco.

La sindrome da distress respiratorio e la ventilazione meccanica hanno un noto effetto negativo sui reni. Questi effetti sono potenziati dall'uso di aminoglicosidi. Nei neonati con iperbilirubinemia, la bilirubina e i suoi fotoderivati, così come l'uso di aminoglicosidi, portano ad un aumento dell'effetto dannoso sui reni (concentrandosi sulla fermentazione). Questi effetti dannosi sono attesi come conseguenza dell'influenza di ciascun fattore separatamente, probabilmente interessando le stesse cellule bersaglio (fosforilazione ossidativa).

La sepsi Gram-negativa è associata a danno renale indotto da aminoglicoside, specialmente nel contesto di ipoperfusione renale, febbre ed endotossiemia.

Disturbi elettrolitici (ipercalcemia o deplezione di potassio e magnesio) nei neonati possono rappresentare un rischio aggiuntivo di nefrotossicità indotta da aminoglicoside. D'altra parte, la terapia con aminoglicosidi nei neonati pretermine può avviare un circolo vizioso, provocando un aumento dell'escrezione di sodio e magnesio.

Non è chiaro se l'insufficienza renale sottostante predisponga effettivamente alla nefrotossicità indotta da aminoglicoside o se ne renda più facile l'identificazione. L'ipotesi di cui sopra non è stata confermata.

Fattori di rischio farmacologico

La nefrotossicità derivante dall'uso combinato di aminoglicosidi e cefalosporine è stata ampiamente riportata in letteratura, ma non si è raggiunta alcuna conclusione definitiva.

L'uso dell'indometacina potrebbe aumentare la nefrotossicità indotta dagli aminoglicosidi in due modi: (1) aumentando le concentrazioni di aminoglicosidi sia di picco che di valle, (2) bloccando la sintesi urinaria della prostaglandina E2 e (3) bloccando un vasodilatatore normalmente prodotto durante lo sviluppo di nefrotossicità indotta da aminoglicoside. Nei ratti trattati con aminoglicosidi, il livello di M-acetil-beta-D-glucosio deaminasi nelle urine era inversamente proporzionale al livello di PGE 2 nelle urine.

La furosemide, il diuretico più comunemente usato nel periodo neonatale, esacerba la nefrotossicità indotta da aminoglicoside, specialmente nei casi di deplezione del BCC. Altre nefrotossine sono amfotericina e agenti di contrasto. Entrambi i gruppi devono essere evitati durante il trattamento con aminoglicosidi.

Nel discutere questo problema, deve essere prima considerata la logica dell'uso degli aminoglicosidi. Ad esempio, il basso potenziale nefrotossico delle cefalosporine di terza generazione e dell'aztreonam è un argomento significativo per un uso più ampio di questi farmaci rispetto, ad esempio, agli aminoglicosidi nella maggior parte dei bambini con infezioni gravi. In particolare, l'uso di aminoglicosidi deve essere evitato in pazienti con un potenziale rischio di sviluppare fattori quali ipovolemia, ridotta perfusione renale, ridotta funzionalità renale. Da un punto di vista pratico, in presenza di elevata escrezione urinaria di N-acetil-beta-D-glucosio deaminasi prima del trattamento (maggiore di 99°: >2 U/die nelle prime 2 settimane di vita), terapia antibiotica alternativa per il trattamento empirico dell'infezione può essere necessario. Allo stesso modo, il marcato aumento della N-acetil-beta-D-glucosio deaminasi durante il trattamento suggerisce che la terapia con aminoglicoside deve essere proseguita con cautela.

Se si decide di effettuare la terapia con aminoglicosidi, è necessario utilizzare meno sostanze nefrotossiche (netilmicina, amikacina).

In ogni caso, la dose empirica iniziale deve essere: 2,5 mg/kg ogni 12 ore per gentamicina, tobramicina e netilmicina a 1 settimana di età, poi ogni 8 ore o ogni 18 ore per neonati di peso molto basso per l'intero primo mese vita e 7,5 mg/kg ogni 12 ore quando si usa amikadin a 1 settimana di vita (o a un peso alla nascita molto basso), poi da 7,5 a 10 mg/kg ogni 8-12 ore in seguito.

È necessario condurre il monitoraggio del farmaco terapeutico: le concentrazioni di picco e residue devono essere misurate dopo la somministrazione della 5a dose di aminoglicoside se il farmaco viene utilizzato due volte al giorno.

Ogni due giorni di trattamento è obbligatoria la determinazione della creatinina plasmatica e degli elettroliti e devono essere corretti i disturbi elettrolitici. Se la creatinina plasmatica sale a >44,2 mmol/l (0,5 mg/dl), la terapia con aminoglicosidi deve essere interrotta, anche se la concentrazione è subtossica e non si riscontrano altre fonti di danno renale. Se è stata raggiunta la concentrazione residua tossica, è necessario aggiustare la dose e/o l'intervallo tra le dosi di somministrazione.

Glicopeptidi

Attualmente, l'uso dei glicopeptidi, in particolare della vancomicina, nei neonati è molto diffuso. Infatti, la vancomicina è attualmente l'antibiotico d'elezione per il trattamento di gravi infezioni da stafilococco. Inoltre, la combinazione di vancomicina e ceftazidima può essere raccomandata per il trattamento empirico della sepsi tardiva neonatale, specialmente nelle unità di terapia intensiva neonatale dove vi è una significativa resistenza alla meticillina negli stafilococchi coagulasi negativi. In alcune unità di terapia intensiva neonatale, la resistenza alla meticillina può raggiungere il 70%. Tuttavia, l'uso della vancomicina è molto spesso accompagnato dalla comparsa di reazioni anafilattoidi ed effetti tossici sull'organo dell'udito e sui reni. L'uso della teicoplanina implica vantaggi nel regime del farmaco ed è associato a minori effetti collaterali.

Vancomicina. Attualmente, non esiste una comprensione completa del meccanismo della nefrotossicità della vancomicina. Tuttavia, numerosi studi sperimentali e clinici hanno evidenziato alcuni aspetti di questo problema:

L'accumulo di vancomicina nei lisosomi delle cellule tubulari prossimali non è simile a quello degli aminoglicosidi;

Gli aminoglicosidi sono associati a una maggiore nefrotossicità rispetto ai glicopeptidi. La tobramicina è risultata significativamente più tossica della vancomicina e la combinazione dei due farmaci era molto più tossica del singolo farmaco. Gli stessi risultati sono stati ottenuti per vancomicina e gentamicina;

La tossicità, che si verifica qualche tempo dopo la somministrazione di vancomicina, è valutata dallo stato del bordo a spazzola e degli enzimi lisosomiali. Inoltre, le dosi mattutine del farmaco sono associate a meno effetti collaterali rispetto a quelle serali;

Da un punto di vista farmacodinamico, la nefrotossicità della vancomicina è associata all'effetto combinato di un'ampia area sotto la curva concentrazione-tempo e durata della terapia;

Nella maggior parte dei casi, la nefrotossicità associata alla vancomicina è reversibile anche dopo alte dosi del farmaco;

Il meccanismo principale della nefrotossicità della vancomicina è attraverso due processi distinti: (1) trasporto tubulare dipendente dall'energia dei glicopeptidi dal sangue alle cellule tubulari attraverso la membrana basolaterale (basale), come accade con la saturazione di alcuni aminoglicosidi da questo trasporto, che si verifica ad una certa concentrazione; (2) riassorbimento tubulare, sebbene questo meccanismo sia probabilmente coinvolto. Tuttavia, non sembra essere così fortemente associato al verificarsi di nefrotossicità.

I risultati degli studi clinici pubblicati sulla nefrotossicità della vancomicina sono contrastanti. Infatti, i risultati di questi studi variano notevolmente in funzione dei seguenti fattori: periodo di osservazione, popolazione trattata, regime posologico utilizzato, durata della terapia, determinazione della nefrotossicità, sensibilità dei metodi utilizzati per determinare il danno renale, tipo di infezione trattata e presenza di patologie concomitanti e/o farmaci.

La nefrotossicità con il trattamento con vancomicina è classificata come moderata e si verifica in meno del 5% dei pazienti in tutte le fasce di età; tuttavia, alcuni studi suggeriscono una maggiore frequenza quando co-somministrati con aminoglicosidi. Più il farmaco è altamente purificato, meno comuni sono gli effetti collaterali. L'incidenza della tossicità glomerulare in 460 pazienti adulti trattati con vancomicina come terapia farmacologica singola è stata dell'8,2%. Al contrario, i valori dei principali biomarcatori nelle urine sono rimasti stabili nei volontari sani che hanno ricevuto vancomicina per 3 giorni.

Sebbene l'argomento sia controverso, i reni neonatali sono generalmente meno sensibili alla tossicità della vancomicina rispetto ai reni adulti, come evidenziato da un gran numero di osservazioni sperimentali. L'immaturità delle cellule tubulari prossimali può spiegare un minore assorbimento di vancomicina rispetto ad altre età pediatriche. L'incidenza di nefrotossicità è stata dell'11% nei bambini trattati con la sola vancomicina. In un altro studio, neonati e bambini piccoli trattati con vancomicina sono risultati ben tollerati senza anomalie nei test di funzionalità renale. Tuttavia, i livelli di azotemia e creatinina sierica devono essere misurati 2 o 3 volte a settimana o settimanalmente nei neonati che ricevono la terapia con vancomicina.

Fattori di rischio associati alla vancomicina. C'è ancora controversia sulla necessità del monitoraggio terapeutico della vancomicina. Sebbene la farmacocinetica della vancomicina sia molto variabile nei neonati, si raccomanda vivamente il monitoraggio terapeutico del farmaco per mantenere concentrazioni adeguate ed evitare effetti collaterali. La situazione rimane poco chiara perché in diversi studi, il tempo di campionamento dopo l'infusione varia da 15 minuti a 3 ore o più. Le concentrazioni plasmatiche devono essere misurate 30 minuti prima e 30 minuti dopo l'infusione, specialmente dopo la terza dose di vancomicina. Inoltre, non c'è consenso sulla frequenza con cui tali determinazioni debbano essere ripetute: dipende dalla presenza di vari fattori di rischio.

Elevati valori residui. Concentrazioni residue di vancomicina superiori a 10 mg/l sono associate a un aumento di 7,9 volte del rischio di nefrotossicità. Inoltre, elevate concentrazioni residue del farmaco possono indicare un profilo farmacodinamico anomalo con un aumentato rischio sia di nefrotossicità che di ototossicità. Se il monitoraggio del farmaco terapeutico non è praticabile, il dosaggio suggerito deve essere calcolato a 1 settimana di età in base all'età gestazionale e alla funzionalità renale dopo 1 settimana di età. La tabella fornisce le linee guida per il dosaggio della vancomicina.

Il 78% dei pazienti trattati secondo queste linee guida aveva concentrazioni ottimali e di picco e residue di vancomicina. Anche l'assunzione del farmaco per infusione continua è considerata ben tollerata dai reni.

Alte concentrazioni residue. Non ci sono prove confermate che elevate concentrazioni residue transitorie (>40 mg/l) siano associate al verificarsi di tossicità. Pertanto, alcuni autori ritengono che il monitoraggio continuo del medicinale possa garantire la disponibilità di tutte le informazioni necessarie.

terapia prolungata. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento per più di 3 settimane e, di conseguenza, hanno ricevuto una dose totale elevata, erano più a rischio di sviluppare nefrotossicità. Nel periodo neonatale, la terapia è estremamente raramente prolungata per più di 2 settimane.

Tavolo

Dosaggio di vancomicina nei neonati

Fattori di rischio associati a comorbidità, Un'elevata creatinina sierica basale e la presenza di malattie del fegato, neutropenia e peritonite sono considerati fattori di rischio significativi per lo sviluppo di nefrotossicità.

Fattori di rischio farmacologico. Quando la vancomicina viene combinata con altri farmaci nefrotossici come aminoglicosidi, amfotericina o furosemide, il rischio di nefrotossicità può essere molto alto, con un'incidenza fino al 43%. Si ritiene che la combinazione di un aminoglicoside con vancomicina aumenti il rischio di nefrotossicità di un fattore 7; nei pazienti pediatrici, l'incidenza di nefrotossicità è stata del 22%. Al contrario, un attento monitoraggio terapeutico sia del glicopeptide che dell'aminoglicoside ha ridotto al minimo la nefrotossicità in 60 bambini e 30 neonati. Inoltre, la vancomicina non è stata trovata per potenziare la nefrotossicità tubulare indotta da amikacina nei bambini con leucemia, febbre e neutropenia. Tuttavia, l'associazione aminoglicoside più vancomicina deve essere usata con cautela in combinazioni alternative dove il monitoraggio terapeutico di entrambi i farmaci non è fattibile e nei neonati di peso alla nascita molto basso.

L'uso di indometacina in combinazione con vancomicina è stato associato a un duplice aumento dell'emivita del glicopeptide. Risultati simili sono stati descritti in pazienti trattati con vancomicina e ossigenazione extracorporea della membrana.

Teicoplanina. In una meta-analisi di 11 studi comparativi negli adulti, l'incidenza complessiva degli effetti collaterali è stata significativamente inferiore nei pazienti che hanno ricevuto teicoplanina piuttosto che vancomicina (14 vs 22%). Inoltre, la nefrotossicità da teicoplanina era meno comune (4,8%) quando somministrata in combinazione con qualsiasi aminoglicoside rispetto a quando la vancomicina era combinata con un aminoglicoside (10,7%).

In un ampio studio di popolazione su 3377 adulti ospedalizzati trattati con teicoplanina, l'incidenza di nefrotossicità (in questo caso, definita come un aumento transitorio della creatinina sierica) è stata dello 0,6%. Nei pazienti pediatrici, l'incidenza di nefrotossicità è risultata simile o inferiore.

I risultati e le revisioni di 7 studi sono stati pubblicati su questo argomento nei neonati e nessuno dei 187 partecipanti allo studio che hanno ricevuto teicoplanina ha sperimentato un aumento transitorio della creatinina sierica. I partecipanti allo studio hanno ricevuto una dose di 8-10 mg/kg dopo un regime di carico di 15-20 mg/kg/giorno. Nello stesso gruppo di pazienti, due studi hanno confrontato l'incidenza di nefrotossicità tra vancomicina e teicoplanina. Nel primo studio, che includeva 63 bambini neutropenici, non è stato osservato alcun aumento della creatinina sierica rispettivamente nell'11,4% dei pazienti trattati con vancomicina e nel 3,6% dei pazienti trattati con teicoplanina. Nel secondo studio, che includeva 36 neonati di peso alla nascita molto basso (21 hanno ricevuto teicoplanina, 15 vancomicina), è stata descritta una differenza significativa tra i livelli medi di creatinina sierica nei gruppi teicoplanina e vancomicina (60,5 e 84,4 cmol/l, rispettivamente); tuttavia, entrambi i valori rientravano nell'intervallo normale.

È stata dimostrata una buona sicurezza generale e renale per la teicoplanina nei neonati pretermine con sepsi da stafilococco tardivo e quando il farmaco è stato utilizzato a scopo profilattico in neonati di peso alla nascita molto basso. La teicoplanina ha dimostrato di essere ben tollerata dai reni anche quando la dose viene superata nei neonati; i valori di creatinina sierica, cistatina C, azoto ureico e biomarcatori nelle urine sono rimasti costantemente nel range di normalità.

Cefalosporine

Le cefalosporine e altri antibiotici di terza generazione sono molto comunemente usati nelle cure di emergenza neonatale. La bassa nefrotossicità è l'argomento principale a favore del loro uso più frequente, al posto degli aminoglicosidi, nei bambini con gravi malattie infettive. La combinazione ampicillina + cefotaxime viene utilizzata come sostituto di ampicillina + gentamicina come terapia di scelta nella sepsi e nella meningite neonatale, soprattutto quando non è possibile il monitoraggio del farmaco terapeutico.

La nefrotossicità delle cefalosporine, ampiamente studiata, dipende principalmente da due fattori:

1) concentrazione intracorticale del farmaco e

2) riattivazione interna del farmaco.

concentrazione intracorticale. L'importanza del trasporto degli acidi organici è assolutamente confermata. Infatti, la nefrotossicità causata dalle cefalosporine (principalmente (3-lattamici) è limitata ai componenti trasportati all'esterno di questo sistema. Inoltre, la prevenzione della nefrotossicità è possibile inibendo o sopprimendo tale trasporto. In definitiva, aumentando l'assorbimento intracellulare delle cefalosporine aumenta la tossicità.

reattività interna. La reattività intrinseca delle cefalosporine è suddivisa in tre livelli in base alla sua potenziale interazione negativa con i bersagli cellulari: perossidazione lipidica, acetilazione e inattivazione delle proteine cellulari e inibizione competitiva della respirazione mitocondriale. La perossidazione lipidica gioca un ruolo importante nella patogenesi del danno indotto dalle cefaloridine. L'inibizione competitiva della respirazione mitocondriale può essere una via patologica comune nell'espansione del danno in caso di terapia combinata con aminoglicosidi e cefalosporine. Cefaloridina e cefaloglicina a dosi terapeutiche sono le uniche cefalosporine che possono causare danni nel corpo di un bambino a livello di distruzione mitocondriale.

In base al grado decrescente di nefrotossicità per le cefalosporine, la distribuzione è la seguente: cefaloglicina > cefaloridina > cefaclor > cefazolina > cefalotina > cefalexina > ceftazidima. La cefalexina e la ceftazidima sono associate a una nefrotossicità molto ridotta rispetto ad altri agenti. La ceftazidima è considerata minimamente tossica nello sviluppo di danno renale se somministrata in un momento adeguato.

Cefalosporine di terza generazione. La presenza di tossicità nefrologica diretta (dipendente da un aumento pronunciato dei livelli di creatinina nel sangue) associata all'uso di cefalosporine di terza generazione è stata osservata in meno del 2% nei pazienti osservati, ad eccezione del cefaperazone, in cui questa cifra era 5 %.

Quando si misurano i livelli di creatinina nel sangue, le cefalosporine sono in grado di alterare il corso della reazione di Jaffe, che è comunemente usata negli studi di laboratorio sui livelli di creatinina nel sangue e nelle urine.

Cefalotassima.È raro che la cefalotaxima causi un danno renale significativo. Non mostra un aumento dei livelli urinari degli enzimi alanina-aminopeptidasi e N-acetil-beta-D-glucosaminidasi, solitamente causati da aminoglicosidi e furosemide.

Risultati simili si trovano con i livelli di enzimi urinari in pazienti con infezioni gravi o in pazienti sottoposti a chirurgia complessa. La cefalotaxima è utilizzata attivamente in pediatria, ben tollerata dai neonati, anche se è prescritta con netilmicina.

Un'altra caratteristica interessante della cefalotaxima è il suo basso contenuto di sodio (circa 20 e 25% di sodio rispettivamente in cefazidima e ceftriaxone), che è ottimale per i pazienti con ipernatriemia e/o alto contenuto di liquidi.

Ceftriaxone.È stata riscontrata tolleranza renale al ceftriaxone sia in tutti i bambini (una variazione dei livelli di creatinina nel sangue è stata osservata solo in 3 dei 4743 pazienti trattati con ceftriaxone) sia nei neonati, anche in associazione con gentamicina. Ceftriaxone è attraente perché viene somministrato una volta al giorno. Inoltre, può essere somministrato ai neonati, soprattutto durante la 1a settimana di vita e/o ai neonati di basso peso alla nascita, per due motivi:

con rilascio di bilirubina e albumina con diarrea osservata nel 24-40% dei bambini trattati. Va inoltre ricordato che il contenuto di sodio nel preparato è di 3,2 mmol. La dose neonatale di imipenem è di 20 mg/kg ogni 12 ore.

Meropenem ha dimostrato di avere un minor potenziale di attività epilettogena e nefrotossicità a tutte le età. Tuttavia, questi dati richiedono un'ulteriore conferma.

Monobattami

Aztreonam è il primo della classe dei monobactam. Nessuna evidenza di nefrotossicità è stata dimostrata per questo farmaco negli adulti (2388 pazienti) o nei bambini (665 pazienti). Secondo i risultati di 5 studi internazionali su 283 neonati trattati, solo in due casi si è verificato un aumento dei livelli di creatinina sierica (0,7%) e i valori di fermentauria sono rimasti entro limiti di normalità anche nei bambini con basso peso alla nascita. Pertanto, l'aztreonam è una ragionevole alternativa alla terapia con aminoglicosidi nei neonati con infezione da Gram-negativi per evitare nefro e ototossicità, o quando non è possibile il monitoraggio terapeutico degli aminoglicosidi. A 1 settimana di vita, il seguente regime è più appropriato: 30 mg/kg ogni 12 ore, poi viene somministrata la stessa dose ogni 8 ore.

conclusioni

I farmaci antibatterici sono la principale causa di malattia renale indotta da farmaci in tutte le fasce di età. Il verificarsi del danno avviene attraverso due meccanismi, vale a dire danno tossico e immunologico. Quando si parla di nefrotossicità neonatale, si tiene conto principalmente del danno tossico. In generale, la nefrotossicità è reversibile con l'interruzione della terapia. Tuttavia, può verificarsi insufficienza renale acuta e il ruolo dei farmaci nel causare danni renali è in aumento, soprattutto nei neonati che si trovano in terapia intensiva. La prevenzione degli infortuni ridurrà la mortalità e ridurrà la durata e il costo delle degenze ospedaliere.
Nei neonati, in particolare nei neonati di peso alla nascita molto basso, la suscettibilità agli antibiotici può essere diffusa. Gli aminoglicosidi (in combinazione con ampicillina) e la vancomicina (in combinazione con ceftazidima) sono ampiamente offerti come trattamento empirico per le infezioni neonatali precoci e tardive.
Gli aminoglicosidi sono gli antibiotici più nefrotossici e la vancomicina può essere associata a una significativa tossicità renale. Quanto sopra è in parte vero nei pazienti ad alto rischio. Altri antibiotici, come penicilline, cefalosporine e monobattami, sono meno nefrotossici.

I modi per prevenire il verificarsi di nefrotossicità sono i seguenti.

Ridurre al minimo l'uso di nefrotossine comprovate. Cefalosporine di terza generazione (come cefotaxime) o monobattami (come aztreonam) possono essere utilizzate al posto degli aminoglicosidi per il trattamento empirico di infezioni a esordio precoce in pazienti ad alto rischio o quando non è possibile il monitoraggio terapeutico degli aminoglicosidi. In queste circostanze, la teicoplanina può essere un'alternativa alla vancomicina nel trattamento delle infezioni a esordio tardivo.
La minimizzazione del potenziale nefrotossico degli antibiotici può essere ottenuta mediante una corretta somministrazione del farmaco: in particolare, effettuando il monitoraggio del farmaco terapeutico e mantenendo le concentrazioni residue entro il range di normalità, evitando un'eccessiva durata del trattamento e, se possibile, la somministrazione concomitante di nefrotossine.
Individuazione precoce di nefrotossicità, in particolare insufficienza renale acuta, seguita da un rapido ritiro dell'agente dannoso. L'aumento dell'escrezione urinaria di proteine ed enzimi a basso peso molecolare può precedere un aumento dei livelli di creatinina sierica. In particolare, un rapido e marcato aumento (>99° percentile) della N-acetil-beta-D-glucosaminidasi urinaria può indicare la necessità di una rivalutazione o addirittura di interrompere la terapia.

Pertanto, in considerazione dell'uso estremamente diffuso degli antibiotici in neonatologia e dei numerosi fattori potenzialmente nefrotossici nei neonati, la conoscenza dei punti trattati in questo articolo è particolarmente importante per prevenire gli effetti iatrogeni.

Astratto

I farmaci antibatterici sono una causa comune di nefrotossicità indotta da farmaci. Gli antibiotici per lo più nefrotossici sono gli aminoglicosidi e la vancomicina. Il resto dei farmaci antibatterici, come i b-lattamici, sono meno tossici per i reni. Esistono diversi modi per superare la nefrotossicità indotta da farmaci:

1. Riduzione al minimo dell'uso di farmaci con proprietà nafrotossiche sicuramente provate.

2. L'uso razionale di farmaci antibatterici potrebbe ridurre al minimo il potenziale danno renale.

3. La rivelazione di nefrotossicità nelle fasi iniziali del trattamento, particolare insufficienza renale acuta consente di interrompere lo schema di trattamento effettivo.

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Molte delle sostanze clinicamente importanti che possono causare tossicità renale. La maggior parte di essi ha un effetto tossico diretto sulle cellule in modo noto o sconosciuto. Altri possono danneggiare i reni in modo indiretto, spesso non evidente da quello che sappiamo della sostanza. L'effetto nefrotossico di molte sostanze è associato alla formazione di metaemoglobina.

Se un paziente ha una malattia renale, si dovrebbe prestare particolare attenzione ai farmaci nell'escrezione di cui i reni svolgono un ruolo importante dal corpo. Nell'insufficienza renale, il legame dei farmaci acidi alle proteine è significativamente ridotto a causa della perdita di proteine plasmatiche. L'associazione con le proteine è importante non solo per la farmacocinetica, ma anche per la tossicità cellulare in molti organi. L'insufficienza renale colpisce anche i processi di ossidazione e riduzione delle sostanze medicinali, la loro coniugazione con glucuronide, solfati e glicerolo, acetilazione e idrolisi.

Solo alcune nefrotossine possono essere considerate qui in modo più dettagliato. Negli ospedali, senza dubbio la principale causa di insufficienza renale nefrotossica (circa il 25% di tutti i casi di insufficienza acuta) è l'uso di antibiotici principalmente aminoglicosidi. La streptomicina, la kanamicina, la neomicina, la gentamicina, la tobramicina, l'amikacina e la sisomicina sono nefrotossiche. Si accumulano nelle cellule dei tubuli prossimali, provocano la formazione di citosegrosomi (organi citoplasmatici che possono fondersi con il lisosoma per rimuovere materiale non vitale) con corpi amiloidi, aumentano il contenuto di enzimi e proteine nelle urine e riducono la clearance della creatinina ; se l'effetto tossico non è molto pronunciato, di solito porta a insufficienza renale neoligure. Gli aminoglicosidi sembrano essere sinergici nella tossicità con cefaloridina, cefalotina e meticillina. A causa del cumulo, la tossicità può verificarsi con un ritardo o all'inizio di un ciclo di trattamento ripetuto. I polipeptidi come la polimixina hanno effetti nefrotossici diretti e prevedibili, così come la bacitracina e il fungicida amfotericina B. Le tetracicline scadute possono causare la sindrome di Fanconi.

Nello sviluppo della nefrite tubulointerstiziale acuta (TIN), sono coinvolti da penicilline (soprattutto meticillina), rifampicina, sulfamidici o una combinazione di trimetoprim e sulfametossazolo processi allergici.

La diagnosi di TIN acuta può essere suggerita da febbre, eosinofilia, eosinofiliuria, IgE elevate e imaging positivo del radioisotopo del gallio dei reni; una biopsia renale viene utilizzata per confermare la diagnosi.

Tutti gli agenti radiopachi alquanto nefrotossico, specialmente se somministrato per via intra-arteriosa. I fattori di rischio predisponenti (oltre all'uso frequente di queste sostanze) includono ipoperfusione tissutale, diminuzione del volume dei liquidi extracellulari, insufficienza renale, età superiore ai 60 anni, rene solitario, diabete, mieloma, iperuricemia e insufficienza cardiaca.

Nefropatia associata all'assunzione di analgesici,è responsabile di circa il 2% delle malattie renali allo stadio terminale negli Stati Uniti e del 20% o più in Australia e Sud Africa. In generale, praticamente tutti gli analgesici antinfiammatori ad azione periferica sono potenzialmente nefrotossici, mentre la maggior parte degli analgesici centrali non lo sono. I salicilati hanno un effetto nefrotossico diretto e agiscono come sinergizzanti nelle nefropatie analgesiche miste. È difficile valutare quanto ampiamente siano utilizzati nella pratica normale.

Quasi tutto analgesici antinfiammatori non steroidei(sono inibitori della prostaglandina sintetasi di varia efficacia) possono causare danno epiteliale tubulare, ipoperfusione, necrosi papillare e TIN cronica. Molti di loro sono ora prontamente disponibili.

La maggior parte dei metalli pesanti si accumula nei nefroni prossimali a causa del loro trasporto o della presenza di siti di legame, come i gruppi sulfidrilici (SH). L'effetto tossico del piombo si osserva durante le perversioni alimentari, l'esposizione industriale, l'uso di acqua contaminata, vino o altre bevande alcoliche, nelle imprese minerarie, per inalazione di fumo o prodotti della combustione di benzina con additivi al piombo. Il piombo tetraetile penetra attraverso la pelle e i polmoni intatti.

Manifestazioni avvelenamento cronico da piombo includono reni raggrinziti, uremia, ipertensione, anemia granulare basofila, encefalopatia, neuropatia periferica e sindrome di Fanconi. Con avvelenamento più acuto, sono possibili dolori spastici nell'addome (colica da piombo). L'incidenza di danno renale tossico dovuto a mercurio, bismuto e tallio sembra attualmente in diminuzione, ma la nefrotossicità associata all'esposizione a cadmio, rame, oro, uranio, arsenico e ferro è ancora comune; quest'ultimo di questi elementi può causare miopatia prossimale nell'emocromatosi e in altre forme di sovraccarico di ferro, come nei pazienti in dialisi con trasfusioni multiple.

Nefrotossicità da solventi si manifesta principalmente con l'inalazione di idrocarburi (sindrome di Goodpasture), l'azione di metanolo, glicoli e composti alogenati, come il tetracloruro di carbonio e il tricloroetilene. È prevista anche la partecipazione di anestetici contenenti alogeni (p. es., metossiflurano).

I farmaci che causano danno renale immunocomplesso, proteinuria e molte delle caratteristiche della sindrome nefrosica includono penicillamina, captopril, levamisolo e sali d'oro somministrati per via parenterale nel trattamento dell'artrite reumatoide.

ed. N. Alipov

"Cause della nefropatia tossica" - un articolo della sezione

Questi farmaci sono essenziali e possono persino salvare vite umane. Ma è stato anche dimostrato che tali medicinali influenzano direttamente l'attività dei reni.
I nostri reni svolgono la funzione di filtrare il sangue. Ciò significa che tutte le tossine nel corpo devono entrare nei reni, dove vengono trasformate ed escrete nelle urine. Tutto il sangue nel corpo viene purificato più volte al giorno da questi due piccoli organi.

La malattia renale è così difficile da rilevare che anche se perdi fino al 90% della funzionalità renale, potresti non manifestare alcun sintomo!
I farmaci che possono danneggiare gravemente i reni sono noti come farmaci nefrotossici. Questi farmaci sono velenosi e causano disfunzione renale nel 25% dei casi. Per le persone con insufficienza renale anche lieve, questo è un motivo per pensare seriamente e consultare un medico prima di assumere questi medicinali.
Questo elenco include i soliti antibiotici e analgesici che tutti prendono.
Antibiotici come "Ciprofloxacina", "Meticillina", "Vancomicina", sulfonamidi. La disfunzione renale dovuta agli antibiotici è caratterizzata da sete intensa, aumento o diminuzione della quantità di urina escreta, dolore nella regione lombare, aumento del livello di creatinina e urea nel sangue.

Analgesici, tra cui "acetaminofene" e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): "ibuprofene", "naprossene", "paracetamolo", "aspirina". Riducono l'afflusso di sangue ai reni, aumentando il rischio di danni ai reni, fino all'insufficienza renale.Gli analgesici devono essere assunti solo quando assolutamente necessario e nelle dosi più piccole possibili.
Inibitori selettivi della COX-2, tra cui Celecoxib, Meloxicam, Nimesulide, Nabumeton ed Etodolac. Quando si assumono questi farmaci, è possibile il danno renale: insufficienza renale reversibile con aumento dei livelli di creatinina, necrosi tubulare, nefrite interstiziale acuta, sindrome nefrosica.

Farmaci per il bruciore di stomaco una classe di inibitori della pompa protonica (PPI) come omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo. Secondo uno studio della Johns Hopkins University di Baltimora, l'assunzione di PPI due volte al giorno ha aumentato il rischio di malattie renali croniche del 46%.

Antivirali, inclusi Aciclovir, Indinavir e Tenofovir. Usato per trattare le infezioni virali, l'herpes e l'infezione da HIV. Queste pericolose pillole causano insufficienza renale cronica e aumentano il rischio di sviluppare malattie renali.Inoltre, è stato dimostrato che questi farmaci provocano necrosi tubulare acuta (OKN).
pillole per la pressione alta, tra cui Captopril, Lisinopril, Ramipril. Bloccanti dei recettori dell'angiotensina come Candesartan e Valsartan. In alcuni casi, possono portare a una riduzione della funzionalità renale quando vengono assunti per la prima volta e dovrebbero essere evitati nei pazienti disidratati.

Farmaci per l'artrite reumatoide compreso Infliximab. Il pericolo è rappresentato dai farmaci usati per curare la malaria e il lupus eritematoso - "clorochina" e "idrossiclorochina". In caso di danno tissutale esteso, la funzione renale si riduce, il che porta allo sviluppo di insufficienza renale cronica, che è spesso causa di morte.
Antidepressivi, in particolare i preparati al litio usati per il trattamento del disturbo bipolare. Secondo uno studio della Scuola di Medicina di Salerno, i pazienti che assumono amitriptilina, doxepina e fluoxetina hanno un rischio otto volte maggiore di sviluppare insufficienza renale acuta.

Farmaci chemioterapici come interferone, pamidronat, carboplatino, cisplatino, chinino. Così come alcuni farmaci per la tiroide, come il propiltiouracile, che sono prescritti per il trattamento di una tiroide iperattiva.

Diuretici, o diuretici come il Triamterene causano nefrite interstiziale acuta e nefropatia cristallina.

Ora sai quali pillole non puoi bere per non rovinare i reni. Se nell'elenco delle raccomandazioni vedi farmaci contenenti le sostanze di cui sopra, chiedi al tuo medico se è possibile sostituirli con altri meno tossici. Un vero specialista tratterà sempre la tua richiesta con comprensione.
I bevitori di alcol hanno un alto rischio di sviluppare insufficienza renale e epatica. Pertanto, goditi le bevande forti con moderazione o abbandonale completamente.

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